Новые методы создания и оптимизации тандемных реакций с участием изоцианидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Миронов, Максим Анатольевич

• Миронов, Максим Анатольевич
• доктор химических наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор химических наук Миронов, Максим Анатольевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. МЕТОДЫ ПОИСКА НОВЫХ МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫХ РЕАКЦИЙ ИЗОЦИАНИДОВ

1.1. Реакционная способность изоцианогруппы и ее использование в дизайне новых мультикомпонентных реакций

1.2. Нуклеофильные свойства изоцианогруппы

1.3. Двухкомпонентные реакции изоцианидов с соединениями, содержащими электрон-дефицитную двойную связь

1.4. Трехкомпонентные реакции изоцианидов с соединениями, содержащими электрон-дефицитную двойную связь, и нуклеофилами

1.5. Теория мультикомпонентных реакций

1.6. Методы поиска мультикомпонентных реакций

1.7. Мультикомпонентные реакций изоцианидов в организованных средах

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Общие принципы создания новых тандемных реакций с участием изоцианидов

и соединений с двойной связью

2.2. Трехкомпонентные реакции изоцианидов с активированными алкенами и нуклеофилами

2.3. Трехкомпонентные реакции изоцианидов с гетерокумуленами и нуклеофилами

2.4. Трехкомпонентные реакции изоцианидов с карбонильными соединениями и иминами

2.5. Реакции олигомеризации изоцианидов

2.6. Практическое использование реакций изоцианидов в воде для получения новых материалов

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые методы создания и оптимизации тандемных реакций с участием изоцианидов»

ВВЕДЕНИЕ

Одним из основных направлений развития современной органической химии в последние десятилетия становится повышение эффективности синтеза сложных структур. Целью органического синтеза становится не просто получение целевых соединений, но и разработка методологий, позволяющих делать это с минимальными затратами материальных ресурсов, труда и времени, а также минимальным вредом для окружающей среды. В этом плане подходы, основанные на простом смешении трех и более исходных реагентов, представляют особый интерес. Основное их преимущество состоит в том, что они обеспечивают возможность создания полностью конвергентных схем синтеза с минимальным числом стадий. В свою очередь это приводит к резкому сокращению числа операций по выделению и очистке синтезируемых соединений, позволяет автоматизировать многие из этих процессов. Дополнительными преимуществами подобных синтезов являются уменьшение количества отходов и побочных продуктов, снижение расхода органических растворителей, что открывает новые возможности для развития «зеленой» химии. Поэтому в последние десятилетия мы наблюдаем быстрое развитие новых синтетических стратегий, основанных на применении тандемных и домино-реакций, которым посвящены сотни статей, десятки обзоров и монографий. Среди подобных химических превращений особую роль играют мультикомпонентные реакции, включающие присоединение изоцианидов к поляризованной двойной связи. К ним относятся четырехкомпонентная конденсация Уги и ее многочисленные варианты, а также реакция Пассерини. В последние 10-15 лет эти реакции стали важным инструментом поиска новых лекарственных веществ и материалов. Однако при всем возможном разнообразии продуктов основной структурный элемент, а именно последовательность атомов, присоединенных к изоцианогруппе, остается постоянной. Поэтому, продукты реакции Уги сложнее поставить в соответствие с произвольно выбранной структурой, которую нужно получить, чем последовательность двухкомпонентных реакций. Это представляет серьезное препятствие для широкого применения мультикомпонентных, а также других типов тандемных реакций изоцианидов в органическом синтезе. Необходимо разрешить возникшую проблему путем расширения круга соединений, содержащих активированную двойную связь, в реакциях с изоцианидами. Это позволит использовать для создания новых тандемных реакций алкены и гетерокумулены в дополнение к иминам и альдегидам. В настоящей работе представлены исследования, развивающие общий подход к созданию новых

тандемных реакций с участием изоцианидов и соединений, содержащих двойную связь. Предложены пути практического использования найденных реакций в органическом синтезе.

Цель работы является направленный поиск новых тандемных реакций изоцианидов с соединениями, содержащими двойную связь, оптимизация условий проведения этих реакций и их практическое использование в органическом синтезе для получения новых соединений и материалов.

В результате проведенных исследований были достигнуты следующие результаты:

- впервые разработан оригинальный метод создания новых тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух участников в уже известных реакциях этого типа с помощью методов параллельного синтеза;

- обнаружены три новые группы реакций изоцианидов с 1,1-дицианоалкенами; с изотиоцианатами; с третичными аминами, что существенно расширяет существующие представления о реакционной способности изоцианогруппы;

- найден новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов);

- показано, что новая реакция 1,1-дицианоалкенов с изоцианидами и О-нуклеофилами позволяет получать, в зависимости от условий ее проведения, широкий спектр замещенных пропионамидов и сукцинамидов;

- получено несколько новых цвиттер-ионных гетероциклических систем, включающих имидазольный цикл, на основе обнаруженной нами новой реакции изоцианидов с ароматическими изотиоцианатами и бензаннелированными азинами;

- показано, что новая группа реакций бензаннелированных азинов с изоцианидами и 1,1-дицианоалкенами приводит к конденсированным системам: дигидропирроло[1,2-а]хинолинам, дигидропирроло[2,1-а]изохинолинам и пирроло[2,1-я]фталазинам, выявлена высокая диастереоселективность этих реакций;

- разработан новый подход к синтезу 2-аминопирролов на основе реакции активированных алкенов, изоцианидов и тиофенолов, позволяющий широко варьировать заместители в пиррольном цикле;

- обнаружена новая реакция циклоолигомеризации изоцианидов, приводящая к производным циклопентена с построением четырех углерод-углеродных связей;

- установлена закономерность протекания реакции изоцианидов с изотиоцианатами и енаминами, которая в зависимости от температуры приводит к двум различным гетероциклическим системам: дигидротиофен-2,5-дииминам и 2-имино-5-тиопирролидонам;

- показано, что новая реакция изоцианидов с изотиоцианатами и тиокарбаматами приводит к цвиттер-ионным имидазолинам;

выявлено, что использование нуклеофильных добавок (гидроксисукцинимид, гидроксибензотриазол и 4-нитрофенол) приводит к увеличению выхода целевых продуктов в реакциях Уги и Пассерини;

- найден новый метод осуществления реакций Уги и Пассерини в разбавленных водных растворах природных белков и полисахаридов, позволяющий упростить выделение больших рядов продуктов этих реакций; совместить синтез и скрининг биологически активных веществ в один процесс; проводить синтезы субмикронных гелей;

- разработаны новые методы синтеза 3,4-диаминохинолинов, изатинов и ЗН-индолов на основе обнаруженных нами реакций олигомеризации ароматических изоцианидов.

Практическая значимость работы заключается в том, что:

- разработан новый метод синтеза микрогелей на основе реакции Уги в воде, которые применяются на практике в качестве пленкообразующих веществ для получения микрокапсулированных водорастворимых солей, что подтверждено патентом США;

- наработаны ряды соединений для проведения биологических испытаний на противовирусную и антимикробную активность, выявлены перспективные соединения для более детальных исследований;

- найдены новые, препаративно-удобные методы синтеза целого ряда гетероциклических соединений: замещенных хинолинов и изохинолинов, конденсированных имидазолов, имидазолинов, изатинов и ЗН-индолов.

В работе используются методы комбинаторной химии, параллельный синтез органических соединений для поиска новых реакций и синтеза целевых соединений. Для установления структуры полученных соединений широко применяется рентгеноструктурный анализ. Для оптимизации изучаемых реакций используется вода и водные растворы в качестве среды и гетерогенного катализатора. В работе также используются методы определения размеров наночастиц с помощью динамического рассеяния света. Для всех вновь полученных соединений приводятся данные ЯМР 'Н и элементного анализа.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Новый метод создания тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух исходных реагентов с помощью методов параллельного синтеза.

2. Новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов).

3. Новые реакции изоцианидов с 1,1 -дицианоалкенами и О-, S-, и N-нуклеофилами; с изотиоцианатами и S-, N-, и С-нуклеофилами; с третичными аминами.

По теме диссертации опубликовано 46 работ, в том числе 26 статей в журналах, реферируемых международными базами данных (Scopus, Web of Science), глава в коллективной монографии издательства Wiley-VCH, патент США. За последние 7 лет эти работы получили более 100 цитирований. Материалы диссертации были представлены в виде устных докладов и лекций на 12 международных конференциях по органической химии, в том числе на 4 конференциях по мультикомпонентным реакциям (Генуя, 2003; Амстердам, 2006; Екатеринбург, 2009; Ханьчжоу, 2011) и 4 конференциях по комбинаторной химии (Лондон, 2000; Будапешт, 2001; Москва, 2004; Винчестер, 2005). Работа обсуждалась на семинарах института органического синтеза (Екатеринбург), Ecole Nationale Superieure de Techniques Avancees (Париж) и Institute of Plant Biochemistry (Галле, Германия).

п t

МЕТОДЫ ПОИСКА НОВЫХ МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫХ РЕАКЦИЙ ИЗОЦИАНИДОВ (по данным литературы)

Изоцианиды, как класс органических соединений, играли очень скромную роль в классическом органическом синтезе, пока их значение революционным образом не изменилось с открытием мультикомпонентных реакций Пассерини, Уги, Шолькопфа и Ван-Лейзена.1'2 С тех пор развитие химии изоцианидов тесно связано с прогрессом в области мультикомпонентных реакций; здесь же находится и основная сфера практического применения этого класса соединений в органическом синтезе. Усилиями многих исследователей было развито важное в практическом отношении направление органической химии - мультикомпонентные реакции изоцианидов (isocyanide based multi component reactions IMCRs).4"7 В настоящее время эта группа охватывает примерно половину всех известных мультикомпонентных реакций. Такое положение объясняется особенностями реакционной способности изоцианогруппы, которая идеально подходит на роль ключевого реагента в сложных тандемных реакциях.8

Данный обзор посвящен методам направленного поиска новых мультикомпонентных реакций изоцианидов - области, которая активно развивается только в последние десять-пятнадцать лет. Первые работы, посвященные рациональному дизайну мультикомпонентных реакций, появились в конце 90-х годов прошлого века.9,10 Таким образом, развитие нашей работы проходило вместе с общим прогрессом в данной области. Классические реакции в органической химии открывались либо при планомерном изучении реакционной способности классов органических соединений, либо методом «серендипии», то есть случайных счастливых находок. Как будет показано в нашем обзоре, оба подхода имеют значительные ограничения, в том случае, когда речь идет о мультикомпонентных реакциях. Только с появлением рациональных методов поиска арсенал органической химии стал активно пополняться новыми реакциями, что в свою очередь расширило возможности органического синтеза."

1.1. Реакционная способность изоцианогруппы и ее использование в дизайне новых

мультикомпонентных реакций

Для того, чтобы планировать синтезы с использованием изоцианидов или обнаруживать новые реакции с их участием, необходимо иметь четкое представление об основных свойствах изоцианогруппы. По своим физическим характеристикам: дипольному моменту, длине связи С-N, частоте колебаний в ИК-области спектра изоцианогруппа близка к нитрильной, что

позволяет изображать ее формулой с тройной связью C-N и неподеленной электронной парой на атоме углерода JI1-3 (Рис. 1.1). Так же, как и нитрильная группа, изоцианогруппа в зависимости от условий проведения реакций и заместителей может выступать как в качестве нуклеофила, так и электрофила. Поэтому во многих руководствах по органической химии эти две группы рассматриваются вместе, как родственные. В то же время следует отметить, что кратность связи в изоцианидах меньше, чем в нитрилах с аналогичными заместителями, а поляризуемость больше, чем у нитрильной группы. По своим физическим свойствам (например, температурам кипения и плавления) соответствующие изоцианиды и нитрилы близки, хотя изоцианиды являются менее полярными соединениями. Это свойство делает некорректным изображение изоцианогруппы с положительным и отрицательным зарядами на концах диполя Л1-1. Столь же далеким от действительности является изображение изоцианогруппы в виде карбена Л1-2, так как это противоречит всем известным данным о ее свойствах. Например, для изоцианидов не характерны реакции [2+1] циклоприсоединения, являющиеся отличительной особенностью химии карбенов. Данные рентгеноструктурного анализа убедительно показывают, что угол C-N-C близок к 180°, а длина связи значительно короче двойной (0.116 - 0.117).1

© © R

R-NEC N=C: R~N=C:

Л1-1 Л1-2 Л1-3

Рис. 1.1. Способы изображения изоцианогруппы Таким образом, совокупность химических и физических свойств изоцианогруппы позволяет принять для нее структуру с тройной связью и не поделенной электронной парой на углероде Л1-3, близкую по своему строению к нитрилам; в то же время, отвергнув структуру с двойной связью, близкую к карбенам. В чем же тогда заключается уникальность изоцианогруппы, сделавшей ее незаменимым участником многих мультикомпонентных реакций?

Теория тандемных реакций указывает на то, что идеальными реагентами для них будут

соединения, способные к обратимым взаимодействиям с широким рядом веществ, причем

12

образовавшиеся промежуточные продукты должны вступать в последующие реакции. Из этого нетрудно сделать вывод, что идеальным вариантом будут соединения с максимально ненасыщенной связью, а именно алкины, нитрилы, гетерокумулены и изоцианиды.13 Связи в этих соединениях могут раскрываться последовательно с присоединением нуклеофилов, электрофилов или радикальных частиц. Причем первичные взаимодействия с нуклеофилом или электрофилом являются, как правило, обратимыми реакциями, что позволяет осуществлять четкую последовательность взаимодействий, ведущую к одному определенному продукту. При знакомстве с химией нитрилов, легко убедиться в богатых возможностях, открывающихся при

использовании нуклеофильных свойств нитрилов в мультикомпонентной химии. Проблема здесь заключается в инертности тройной связи С-Ы в нитрилах и необходимости применения достаточно жестких условий (температуры, катализаторов) для ее раскрытия. В то же время жесткие условия проведения реакции провоцируют протекание конкурирующих реакций, снижающих общую селективность синтеза. Поэтому нитрилы не столь широко используются в мультикомпонентной химии, хотя многие варианты реакции Риттера являются весьма перспективными объектами для поиска новых мультикомпонентных реакций, что подтверждено серией работ, проведенных в институте технической химии УрО РАН.14"16 Те же самые аргументы можно использовать и при обсуждении химии алкинов; только активированные соединения этого класса, например эфиры ацетилендикарбоновой кислоты, нашли широкое применение в конструировании мультикомпонентных реакций.17"24

Таким образом, уникальность тройной связи изоцианидов заключается в относительно мягких (по сравнению с нитрилами) условиях ее раскрытия при комнатной, или даже пониженной температуре при использовании слабых кислот и оснований в качестве катализаторов. В то же время, подобно другим соединениям с тройной связью, изоцианиды способны обратимо взаимодействовать с широким кругом соединений: аминами, карбонильными соединениями, активированными алкинами и алкенами, арои л хлоридами,

I 2

литий и магний органическими соединениями. ' Мягкие условия проведения этих реакций позволяют исключить конкурирующие процессы, а легкое и необратимое присоединение

третьего реагента ведет к целевому продукту с высоким выходом (Рис. 1.2).

Ми"

Р-ЫЕС:

Рис. 1.2. Тандемные реакции изоцианидов с нуклеофилами и электрофилами Зачастую реакцией «выхода» для изоцианидов является экзотермическая реакция ацилирования или гетероциклизации, сдвигающая равновесие в мультикомпонентной системе в сторону образования только одного продукта.25'26 Важной особенностью изоцианидов является образование всех новых связей у одного атома углерода, что позволяет использовать изоцианиды в качестве своеобразного скрепляющего узла в сложных, многостадийных превращениях. При этом возможно образование до трех новых связей у углерода: своеобразный рекорд для органических соединений.

Теоретически, можно предложить и другие ненасыщенные соединения (например, активированные кумулены) на роль универсальных реагентов для построения сложных мультикомпонентных систем, однако изоцианиды обладают и многими свойствами, делающими их удобными в практическом плане. Прежде всего, следует упомянуть доступность этого класса соединений. В 1958 году И. Уги был предложен очень удобный метод получения изоцианидов путем дегидратации формамидов, которые в свою очередь могут быть легко синтезированы из соответствующих аминов.27'28 Таким образом, практически любой амин может быть легко превращен в изоцианид, что открывает доступ к огромному множеству изоцианидов с самыми разнообразными боковыми заместителями. Интересно отметить, что в природе синтез изоцианидов осуществляется сходным образом, и большое число изолированных из природных источников формамидов являются прекурсорами изоцианидов, которые в физиологических условиях могут выступать в роли комплексообразователей.29 Особенно богатыми изоцианосоединениями оказались некоторые виды морских губок.30 Это открывает перспективы для развития ферментативных методов синтеза изоцианидов.31 В настоящее время синтез изоцианида практически любого строения не представляет особых затруднений, кроме того, многие представители этого класса доступны из коммерческих источников.

Другим, практически полезным свойством является относительная устойчивость изоцианидов к полимеризации; в обычных условиях алкилизоцианиды могут храниться неопределенно долгое время, и только в присутствии солей никеля они образуют спирально построенные цепочки с повторяющимися фрагментами 32,33 Ароматические и

гетероциклические изоцианиды более подвержены спонтанной полимеризации, однако в большинстве случаев их также можно хранить продолжительное время при пониженной температуре.34 Простота получения и возможность хранения в течение длительного времени делают изоцианиды очень удобными в практическом плане соединениями. Единственным недостатком, упоминающимся во многих источниках, является неприятный запах, характерный для многих соединений этого ряда.1 При этом необходимо отметить, что запах не есть свойство присущее самой изоцианогруппе; можно привести множество примеров, когда изоцианиды либо совсем не обладают запахом, либо этот запах нельзя отнести к типичному для мягких нуклеофилов, который обычно определяется как чрезвычайно неприятный. Так как запах любого органического соединения зависит от его летучести и полярности, увеличение молекулярного веса и введение полярных групп снижает или приводит к полному его исчезновению.35 Таким образом, неприятный запах не представляет серьезного препятствия для практического использования изоцианидов, так как в большинстве случаев у исследователя

имеется большой выбор доступных соединений этого ряда с различными физико-химическими свойствами.

Подводя итоги, можно отметить, что изоцианиды обладают комплексом свойств, делающих их оптимальным объектом для исследований в области мультикомпонентных реакций. В то же время их реакционная способность и спектр известных реакций имеет многочисленные аналогии среди других соединений с тройной или кумулированной двойной связями, что позволяет распространить результаты, полученные для изоцианидов, на другие классы органических соединений. Таким образом, мультикомпонентные реакции изоцианидов представляют собой своеобразный полигон, где можно отработать общие подходы к конструированию мультикомпонентных систем и новых синтетических схем, включающих этот тип реакций. Именно в таком качестве химия изоцианидов используется во многих работах.2 Мягкие условия проведения всех реакций и доступность исходных реактивов позволяют с максимальной эффективностью развивать новую методологию органического синтеза, использующую мультикомпонентные реакции. Затем разработанные методы можно переносить на другие исходные реагенты, потому что теория мультикомпонентных реакций не основывается на каких-либо уникальных свойствах изоцианидов, а включает общие требования, подходящие для широкого ряда ненасыщенных соединений.

1.2. Нуклеофильные свойства изоцианогруппы

Вопреки широко распространенному мнению, изоцианиды являются слабыми нуклеофилами, и без дополнительной активации они достаточно инертны в реакциях с электрофильными реагентами. Причина, по которой изоцианиды считаются сильными нуклеофилами, кроется, скорее в способе отображения изоцианогруппы в виде диполя с отрицательным зарядом на атоме углерода, чем в анализе их реакционной способности. Однако недавно нуклеофильность изоцианогруппы была измерена, а результаты были нанесены на общую логарифмическую шкалу нуклеофильности.36 Данные для построения подобной шкалы были получены путем экспериментального измерения кинетики реакций различных нуклеофилов с бензгидрильными ионами в качестве С-электрофилов. Таким образом, появилась возможность сравнивать реакционную способность нуклеофилов различного типа. Согласно этим измерениям, относительная нуклеофильность (Ы) большинства алифатических и ароматических изоцианидов слабо зависит от заместителя и примерно соответствует аналогичному параметру таких относительно слабых нуклеофилов как фураны, аллилсиланы и

37

силиловые енольные эфиры (Рис. 1.3). Эти данные также хорошо согласуются с независимым исследованием, посвященным сравнительному изучению присоединению протона к изоцианогруппе.38 Таким образом, по своим нуклеофильным свойствам изоцианиды резко

отличаются от цианид иона, который имеет параметр нуклеофильности равный 16.3 по логарифмической шкале.36 Это говорит о значительных изменениях, обусловленных введением алкильных или арильных заместителей по атому азота изоцианогруппы. При этом сопряжение с электрон-акцепторными заместителями, такими как цианогруппа, ведет к дальнейшему снижению нуклеофильности изоцианогруппы.

мс-^О^мс Оьмс О -^мс

3 57 4 59 4 90 5 47

-N

Рис. 1.3. Нуклеофильность изоцианидов Ароматические изоцианиды, содержащие электрон-акцепторные заместители, являются в 10-100 раз менее реакционноспособными нуклеофилами, чем алифатические. Дальнейшее введение дополнительных акцепторов электронов ведет к полному изменению профиля реакционной способности изоцианогруппы, что выражается в усилении ее электрофильности. Такие изоцианиды могут присоединять воду, спирты и амины без какой-либо дополнительной активации и поэтому рассматриваются как электрофильные реагенты.39

Определенные параллели можно провести между химическими свойствами нитрильной и изоцианогруппы. Так, подобно нитрилам, изоцианиды легко протонируются в кислых средах, причем образовавшиеся в результате катионы легко присоединяют такие нуклеофилы как спирты, амины и сероводород.1 Таким образом, атом углерода в изоцианидах, несущий неподеленную электронную пару, напоминает атом азота в нитрилах, способный вступать в реакции с олефинами, алкилхлоридами и альдегидами.40 Значительное сходство отмечается и

41-49 г- 50-54

при рассмотрении реакции окисления и восстановления обеих групп. Следует также отметить, что изоцианиды претерпевают перегруппировку в соответствующие нитрилы при высоких температурах.55"60 Все это позволяет находить новые реакции изоцианидов путем анализа реакционной способности нитрилов, химические свойства которых были изучены более полно, чем в случае изоцианидов.61

1.3. Двухкомионентные реакции изоцианидов с соединениями, содержащими

электрон-дефицитную двойную связь

Отличительной особенностью реакций изоцианидов с соединениями, содержащими электрон-дефицитную двойную связь, является образование высоко реакционно-способных промежуточных продуктов, таких как имидоил галогениды Л2 и цвиттер-ионные соединения ЛЗ и Л4 (Рис. 1.4). Эти продукты в свою очередь претерпевают циклизации или участвуют в

дальнейших межмолекулярных реакциях, открывая возможности для синтеза большого разнообразия структур.

X Е\МЗ ©х

я п, Ж' К

Л

N \ к П1 -И' гл

л 2 ^ К л3 К Л4

К

X = о, э, ы-я

Рис. 1.4. Промежуточные продукты реакций изоцианидов с соединениями, содержащими

электрон-дефицитную двойную связь Взаимодействие электрофильных двойных связей соединений с изоцианидами могут приводить к продуктам олигомеризации или к продуктам неконтролируемых процессов полимеризации. Только тщательный подбор участников и условий проведения реакций позволяет избежать неконтролируемой полимеризации.62 Наиболее распространенным примером олигомеризации изоцианидов является реакция образования четырехчленных циклических аддуктов Л5, которые образуются при взаимодействии активированной двойной связи с двумя молекулами изоцианида (Схема 1.1).63

+ к _________i

" + С=К1—-^ "У--^^^ ^

= Аг, А1к

V ' -- X. ,с* — х М-р

Л1 У т Л5

ЛЗ, 4

Л7

X,

У

Схема 1.1

Вероятный механизм реакций образования четырехчленных циклов предполагает взаимодействие цвиттер-ионпого интермедиата ЛЗ или Л4 с нуклеофииьной изоиианогруппой. При этом присоединение изоцианидов проходит ступенчато, и в реакционной смеси возможно присутствие как исходного интермедиата, так и соединения Л6. Затем интермедиат стабилизируется за счет внутримолекулярного взаимодействия с образованием циклического устойчивого продукта Л5, что завершает рост цепи и препятствует развитию процесса полимеризации. Имеются примеры олигомеризации двух молекул субстрата, инициатором которой является нуклеофильный изоцианид. В результате таких реакций основным продуктом является пятичленный циклический аддукт Л7. Направление реакции образования того или иного олигомера зависит от активности электрофильной кратной связи и нуклеофильного

63

изоцианида.

Хлорангидриды органических кислот Л8 легко присоединяют изоцианиды Л1, давая соответствующие имидоил хлориды Л2 (Схема 1.2).64 Эта реакция, известная под именем реакции Нефа обычно отличается высокими выходами конечных продуктов, однако в некоторых случаях наблюдается последовательное присоединение изоцианидов с образованием олигомеров. Присоединение нуклеофилов, таких как вода или сероводород, позволяет выделить стабильные продукты Л9 в этой реакции.65

О R2NC 9 НоХ 9

-- Hlg^Rl -- X

R1 "Hlg И " 7 ^R1

R1, R2 = Alk, Ar r2n r2NH Выходы 72-93%

X = О, S Л8 Л2 Л9

Схема 1.2

Другим путем использования продуктов реакции Нефа является их внутримолекулярная циклизация, которая открывает целый ряд удобных методов для построения различных гетероциклических структур. Хорошим примером является синтез дигидроизохинолинов Л10 путем катализируемой солями серебра циклизации соответствующих имидоил галогенидов ЛИ (Схема 1.3).66 Этот метод рассматривается как альтернатива хорошо известному синтезу Бишлера-Напиральского. Целый ряд подобных циклизаций в настоящее время широко используется в химии гетероциклических соединений. Подробные сведения о современном состоянии этой области органического синтеза можно подчерпнуть из обзора.67

MeO^-^^NC RC0CI ^ М60^^^ соли Ад Ме0 МеО^^

R = f-Bu, i-Pr Л11 R

Схема 1.3

Например, удобные методы для синтеза азотсодержащих гетероциклов были разработаны на основе модификации этой реакции. Было показано, что 2-фенилэтил-изоцианиды Л12 могут быть заменены на производные фурана, индола и циклоолефины, что открыло новые пути синтеза фуран- и индол-аннелированных дигидропиридинов Л13, а также спироаннелированных тетрагидропиридинов Л14 и бензазепинов.68 Механизм данной реакции включает образование нитрилиевого катиона и дальнейшее внутримолекулярное присоединение по электрон-донорной двойной связи (Схема 1.4). В этом случае все синтезы проводились без выделения промежуточных продуктов, как one-pot процесс.

MetA^U"

.NC

О

R2 Cl

DCM

О

Cl

AgBF4

R2

N

-78°C

-20°C

R2v°

N©

R\

Продукты Л10, 13-17

R1 Л2

R1

R1 = Ar (Л12), CH2Ar, Het, CH=CH-Alk; R2 = f-Bu, /-Pr

Схема 1.4

Подобная методология использовалась для синтеза 2-ацилпирролов JI15, которые были использованы в качестве ключевого соединения в синтезе алкалоида дендробина JI16, выделенного из растения Dendrobinium nobile L.69 Это соединение интересно тем, что широко используется в традиционной китайской медицине как иммуностимулятор (Рис. 1.5). Присоединение изоцианидов к галогенангидридам органических кислот нашло свое применение в дизайне сложных каскадных превращений, затрагивающих ароматический цикл и двойную связь углерод-углерод. Подобные каскады реакций позволяют получать трициклические продукты Л17 с выходом 54% в одну стадию (Рис. 1.5).70

(СН2)п

R О

п = 1 (а), 2 (Ь) Л10

\__J, . ||

ыгд '

N

Л14 н п = 1,3

Л15

Рис. 1.5. Структуры, синтезированные на основе продуктов реакции Нефа Многие карбонильные соединения также способны вступать в реакции с изоцианидами. Примером таких превращений служит присоединение ацетальдегида или ацетона к циклогексилизоцианиду (Схема 1.5).71 Электрофильность связи С=0 недостаточна для взаимодействия с таким слабым нуклеофилом как изоцианогруппа, поэтому в качестве катализатора здесь используются кислоты Льюиса. Иминооксетаны Л18, являющиеся продуктами этой реакции могут быть выделены в чистом виде или использоваться в дальнейших превращениях без выделения. Эти реакционноспособные реагенты претерпевают раскрытие оксетанового цикла и дальнейшее присоединение изоцианидов, приводящее к пяти-и семичленным Л19 гетероциклам.72-74 Реакции подобного типа протекают в апротонном растворителе без доступа воды и кислорода воздуха для того, чтобы исключить гидролиз или

окисление изоцианидов в реакционной смеси.

о

H3C^R

++

C=N

BF3 Et20

-78°C

c-C6H I

N+

BFq щ -J С

o-

11

R = H , CH3

R CH3 J14

60%

H,C-

N-c-C6H

11

R -N-c-C6Hl1 -Сен/ b^N_c.c6Hl1

H3C R

Л18 Л19

Схема 1.5

Препаративное значение реакций изоцианидов с альдегидами и кетонами ограничено невысокими выходами конечных продуктов и склонностью к образованию сложных смесей олигомеров. Однако в ряде случаев они могут быть рекомендованы в качестве удобных методов синтеза природных соединений и гетероциклов. Так, 2,3-алкилиминооксетаны Л18 были использованы как ключевые соединения в синтезе (З-лактамов и аналогов адреналина.76 При применении производных ацетофенона либо бензофенона Л20 в реакции с трет-бутилизоцианидом были получены производные индолов Л21 (Схема 1.6).77 Из-за присутствия в реакционной смеси катализатора (трифторида бора) остановить реакцию и выделить соответствующий оксетановый аддукт Л18 не удается.

ВГ,

Н+

Л21

CEN-Ph

Ch

Л18

N

N-Ph

Н+

N

О

vPh Л23

Схема 1.6

Альтернативная реакция с использованием алифатического кетона Л22 и ароматического изоцианида приводит к образованию производного ЗН-индола Л23, третье положение которого формирует карбонильная группа циклогексанона (Схема 1.6).78'79 Выход целевого продукта Л23 составил 40%, что может свидетельствовать о возможности применения данного метода в качестве простого способа синтеза производных индола.80"84 Авторы отмечают, что получение целевого продукта Л23 сопровождается образованием других соединений неустановленного состава. Кроме того, серьезным ограничением для данного типа реакций является необходимость использования абсолютных растворителей и строгий контроль количества катализатора.

Прямое присоединение изоцианидов к карбонильным соединениям возможно только для

85

фторированных кетонов Л24 (Схема 1.7). Ожидаемый в таких реакциях оксетан Л18 или продукт его трансформации не образуется, что может быть объяснено присоединением еще одной молекулы кетона к предполагаемому цвиттер-ионному интермедиату Л4 с образованием производного иминодиоксолана Л25. Реакция проводится при пониженных температурах и в отсутствии каких-либо катализаторов. Это легко объяснимо высокой электрофильностью карбонильного углерода, возникающей за счет отрицательных индуктивных эффектов фторированных заместителей.

14-оСбНц

-Я

ХР2С N1—с-С6Н11

О ^ ^ - Л18

Д^ + --

: ср,Х \_/

^СР2Х \_/ 0°С А

Р3С СР2Х ХР2С

Л 24

Л4

86%

X = ? , N02

О^/ С6Н11 Л25 СР2Х

Схема 1.7

Производные иминов также способны вступать во взаимодействие с нуклеофильными изоцианидами. Наиболее широко изучены реакции иминов, которые содержат ароматический заместитель при иминогруппе. Так, ожидаемые 4-х членные циклические производные Л26 были получены при взаимодействии оснований Шиффа и шрет-бутилизоцианида (Схема 1.8).86 Взаимодействие проводилось в достаточно жестких условиях, при нагревании в запаянной ампуле при 120°С в присутствии соляной кислоты, так как в более мягких условиях реакция не идет. В то же время при использовании 1Ч-ал кил-производных иминов и алифатических

87

изоцианидов в присутствии трифторида бора были получены производные имидазолина Л27.

Ы = ^П.и С = О--М

Р — с-СеН-п , Р — СН3 Р-

Р — СН3 , Р — СН3 Р = РЬ,Р1 = Н

Н1^-Ви,Р = С2И5 «Г / Р = 4^02С6Н4,Р1 = Н

Р - с-СбНц , Р - С2Н5

N02

Л27 Л26

Схема 1.8

Реакция изоцианидов с иминами нашла практическое применение для синтеза индолов Л28 (Схема 1.9). В этом случае нитрилиевый ион, образующийся в результате присоединения изоцианидов к иминогруппе, атакует л-систему ароматического кольца в основаниях Шиффа.86 Этот метод был недавно улучшен путем замены соляной кислоты на более активные катализаторы.88

^ Н

м—i \ . _ + 100-120°С ,N\ч // Дг м

л + CEN-t-Bu ■ Ar-CH ^^ Аг ОН •*--~

ссц Ч

't-Bu

С" 41%

N t-Bu-N-

\

Н Л28

Ar = Ph , 4-N02C6H4

Схема 1.9

До начала нашего исследования было известно всего несколько примеров присоединения изоцианидов по двойной связи в олефинах, содержащих электрон-акцепторные заместители. Примером подобных превращений служит присоединение mpem-бутилизоцианида к олефину JI29, активированному двумя трифторметильными и двумя нитрильными группами, с образованием производного циклобутана JI30 (Схема 1.10).89 Для предотвращения побочных процессов полимеризации, к которым склонен этот активный олефин, реакция проводилась при пониженных температурах. Близкой по своему механизму является присоединение изоцианидов к бензохинону с образованием продуктов JI31 или JI32 в зависимости от избытка

изоцианида.90

^CF3 - + / 0°С F,C-

C=N—— - 3

X +

Л29

Jk. \ 40% NC-

NC CN

CF3 N-t-Bu

CN

N-t-Bu

Л30

_]_ _ /==^^==4 R = Ph , 4-CH3C6H4,

R W 1 " N R 4-CIC6H4,4-N02C6H4

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Миронов, Максим Анатольевич

Выводы

1. Проведено первичное определение in vitro спектра и степени антимикробной активности 8-ми образцов вновь синтезированных соединений в сравнении с рабочим стандартным образцом гентамицина сульфата методом серийных разведений в жидкой питательной среде.

2. Показана возможность объединения синтеза биологически-активных соединений с помощью реакции Уги в воде и скрининга в один процесс.

3. Величина МПК изучаемых соединений в отношении В. subtilis, S. aureus, Е. coli и С.albicans составляет более 128 мг.см" , что свидетельствует об отсутствии перспективы их использования в качестве потенциальных антибактериальных препаратов.

П.2.2. Первичное исследование биологической активности цвиттер-ионных соединений

Биологические испытания проводились в Каталическом университете г. Лёвен, Бельгия.

Для биологических испытаний были выбраны несколько цвиттер-ионных продуктов и солей.

Соединения исследовались на наличие у них противовирусной и анти-ВИЧ активности штаммы ROD и Шв). Данные результатов представлены в таблице П.45.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Миронов, Максим Анатольевич, 2013 год

литерату ры)

Примечания (для таблиц П.41-П.44)

1 "+" и . соответственно наличие и отсутствие видимого роста тест-культуры. "±" -менее интенсивный, чем в контроле, рост тест-культуры.

2 В скобках под знаком "*" приведены значения МПК для наиболее чувствительных штаммов.

3 Концентрации гентамицина сульфата приведены в пересчете на активное вещество: в 1 мг гентамицина сульфата содержится 623 мкг активного вещества без пересчета на сухое вещество.

Концен Характер роста тест-культуры в присутствии образца

трация соедине гентамицина

ния в

питател ьной 71а 71в 71д 71е 73е 73г 736 73а Концен трация, мкг.см" Харак тер

среде, роста

мкг.см 3

128 + + + + + + + + 8 -

64 + + + + + + + + 4 -

32 + + + + + + + + 2 -

16 + + + + + + + + 1 -

8 + + + + + + + + 0.5 -

4 + + + + + + + + 0.25 -

2 + + + + + + + + 0.125 ±

1 + + + + + + + + 0.06 +

0.5 + + + + + + + + 0.03 +

0.25 + + + + + + + + 0.015 +

Контроль роста + + + + + + + + 0.0 +

Величина 0.25 (0.03*-0.1-16)

МПК, мкг.см"3 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128

Концент рация соединен ия в Характер роста тест-культуры в присутствии образца

питател ьной среде, мкг.см 3 гентамицина

71а 71в 71д 71е 73е 73г 736 73а Концентр ация, мкг.см 3 Хара ктер роста

128 + + + + + + + + 8 -

64 + + + + + + + + 4 -

32 + + + + + + + + 2 -

16 + + + + + + + + 1 -

8 + + + + + + + + 0.5 +

4 + + + + + + + + 0.25 +

2 + + + + + + + + 0.125 +

1 + + + + + + + + 0.06 +

0.5 + + + + + + + + 0.03 +

0.25 + + + + + + + + 0.015 +

Контрол ь роста + + + + + + + + 0.0 +

Величина МПК, -3 мкг.см > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 1.0 (0.2**-2.0 - 10.0 и более)

Концентрация Характер роста тест-культуры в присутствии образца

соединения в

питательной среде, мкг.см"3 71а 71в 71д 71е 73е 73г 736 73а

128 + + + + + + + +

64 + + + + + + + +

32 + + + + + + + +

16 + + + + + + + +

8 + + + + + + + +

4 + + + + + + + +

2 + + + + + + + +

1 + + + + + + + +

0.5 + + + + + + + +

0.25 + + + + + + + +

Контроль роста + + + + + + + +

Величина МПК, мкг.см"3 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128

Выводы

1. Проведено первичное определение in vitro спектра и степени антимикробной активности 8-ми образцов вновь синтезированных соединений в сравнении с рабочим стандартным образцом гентамицина сульфата методом серийных разведений в жидкой питательной среде.

2. Показана возможность объединения синтеза биологически-активных соединений с помощью реакции Уги в воде и скрининга в один процесс.

3. Величина МПК изучаемых соединений в отношении В. subtilis, S. aureus, Е. coli и С.albicans составляет более 128 мг.см" , что свидетельствует об отсутствии перспективы их использования в качестве потенциальных антибактериальных препаратов.

П.2.2. Первичное исследование биологической активности цвиттер-ионных соединений

Биологические испытания проводились в Каталическом университете г. Лёвен, Бельгия.

Для биологических испытаний были выбраны несколько цвиттер-ионных продуктов и солей.

Соединения исследовались на наличие у них противовирусной и анти-ВИЧ активности

(штаммы ROD и Шв). Данные результатов представлены в таблице П.45.

Таблица П.45. Противовирусная активность некоторых мезоионных соединений _и их производных_

Номер Структура соединения Штамм ЕС5о(мкг/мл) СС50(мкг/мл) SD SI вещества

37а

н

1С*

//

IIIf

ROD

>2.28

>2.59

2.66

2.66

0.33 <1

0.30 <1

42а

W г СНз

IIIF

ROD

>2.26

>2.32

2.33

2.33

0.08 <1

0.08 <1

426

II 1 1 н

X/s

-Ph

Шв

ROD

>0.39

>0.41

0.40

0.40

0.01 <1

0.01 <1

ci

37b

h

N N..

iC*

IIIe

ROD

>5.13

>2.91

8.66

8.66

5.54 <1

5.54 <1

42д

н

i-T*

нь

ROD

>2.48

>2.52

2.54

2.54

0.08 <1

0.08 <1

н

ir*

42e Л

S4

_ ^Ph

CI

IIIf

ROD

>0.48

>0.50

0.49

0.02 <1

0.49 0.02 <1

41b

N H N. N

IT*

IIIF

ROD

>11.80

>11.90

12.43

12.43

1.01 <1

1.01 <1

Номер Структура соединения штамм ЕС50(мкг/мл) СС50(мкг/мл) вБ 81 вещества ___

43д

n н

СР,

{Г*

// -

I

сн.

ЯСЮ

>12.30

>11.60

12.53

12.53

1.07 <1

1.07 <1

43е

Ц 1 У

СР,

¿г*

//

■Р11

Ше

ясю

>0.69

>0.64

1.33

1.33

.16 <1

1.16 <1

С1

416

С1

n н

М V ^ Х''

Шр

ясю

>13.10

>12.70

14.37 2.55 <1

14.37 2.55 <1

При проведении первичных испытаний на противовирусную активность некоторых мезоионных соединений и солей они показали высокую цитотоксичность. Исследования будут продолжены для исследования противоопухолевой активности этих соединений.