Новые синтетические стратегии на основе мультикомпонентных реакций изоцианидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Красавин, Михаил Юрьевич

• Красавин, Михаил Юрьевич
• доктор химических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор химических наук Красавин, Михаил Юрьевич

СОДЕРЖАНИЕ.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ СТРАТЕГИИ РАСШИРЕНИЯ

СТРУКТУРНОГО РАЗНООБРАЗИЯ ПРОДУКТОВ, ПОЛУЧАЕМЫХ НА

ОСНОВЕ МКРИ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Использование бифункциональных реагентов в реакции Уги.

1.2 Использование «альтернативных нуклеофилов» в реакции Уги.

1.3 Реакция Гребке-Блакберна.

1.4 Другие К,1Ч-динуклеофилы как бифункциональные реагенты для МКРИ.

1.5 «Пост-Уги» модификации как путь к широкому разнообразию продуктов на основе МКРИ. £

1.6 Использование суррогатов аминной (иминной) компоненты в реакции Уги.

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1 Синтез новых имидазо[1,2-а]азинов и имидазо[2,1-6]азолов по реакции Грёбке-Блакберна.

2.1.1 К вопросу о региоизомерной чистоте продуктов РГБ.

2.1.2 Особенности использования 3-амино-1,2,4-триазола в РГБ.

2.1.3 Реакция Гребке-Блакберна для субстратов с низкой реакционной способностью: важность использования триметилсилилхлорида.

2.1.4 К вопросу о разнообразии заместителей в гетероциклических продуктах РГБ.

2.2 Новые направления использования бифункциональных реагентов» в мультикомпонентных реакциях изоцианидов.

2.2.1 Ароматические 1,2-диамины в реакциях с альдегидами и изоцианидами.

2.2.2 Реализация стратегии «МКРИ с бифункциональным реагентом, приводящая к новому бифункциональному реагенту для МКРИ»: продуктивное наращивание сложности гетероциклической структуры.

2.2.3« о-Аминотиофенолы в реакциях с карбонильными соединениями и изоцианидами.

2.2.4 Реакция о-аминобензофенонов с изоцианидами в присутствии 149 ВБз-С^.1.

2.3 Использование №ацил(алкоксикарбонил)гидразинов в качестве компоненты для реакции Уги.

2.3.1 Мультикомпонентная реакция ацилгидразинов с карбонильными соединениями, изоцианидами и трифторуксусной кислотой. Синтез различных К-ацил-Ы'-алкилги дразинов.

2.3.2 Дальнейшая модификация М-ацил-Ы'-алкилгидразинов по нуклеофильному атому азота.

2.3.3 Дизайн, синтез и биологическое тестирование новых ацилгидразинов с противотуберкулезной активностью.

2.3.4 Исследование пространственной структуры синтезированных ЧЧ-ацил-Ы'-алкилгидразинов и продуктов их модификации.

2.3.5 Использование бифункциональных реагентов в ГРУ.

2.4 Новые направления «пост-Уги» модификаций как метод синтеза азотсодержащих гетероциклов.

2.4.1 Циклизация продуктов реакции Уги под действием микроволнового излучения.

2.4.2 «Пост-Уги» циклизации продуктов ГРУ: путь к скелетно-разнообразным пиразол-3-оновым пептидомиметикам.

2.4.3 «Пост-Уги» модификации через внутримолекулярное циклоприсоединение.

2.5 Исследование биологической активности соединений, полученных в настоящей работе.

2.5.1 Антипролиферативная активность.

2.5.2 Ингибиторы аргиназы человека.

2.6 Основные результаты работа и выводы.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Методики и аналитические данные соединений к разделу 2.1.

3.2 Методики и аналитические данные соединений к разделу 2.2.

3.3 Методики и аналитические данные соединений к разделу 2.3.

3.4 Методики и аналитические данные соединений к разделу 2.4.

3.5 Описание методик биологического тестирования соединений, проведенного в данной работе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые синтетические стратегии на основе мультикомпонентных реакций изоцианидов»

Мультикомпонентные реакции (МКР) позволяют объединять - строго определенным и предсказуемым образом - в структуре своего продукта более двух реагентов. Такие реакции часто являются чрезвычайно эффективными (обеспечивают высокий выход продукта), атом-экономичными (большинство атомов, принадлежащих исходным реагентам, оказываются включенными в структуру продукта реакции), а также крайне удобными в техническом исполнении (для осуществления большинства известных МКР требуется стандартное лабораторное оборудование, реакции эффективно протекают на воздухе, при комнатной температуре или небольшом нагревании). Кроме того, в силу природы МКР, физико-химические характеристики продукта реакции часто существенно отличаются от таковых для реагентов. Тогда в растворителях, подходящих для смешения реагентов и протекания реакции, продукт оказывается малорастворимым; тем самым процедура выделения последнего сводится к простому фильтрованию.

Поскольку химизм МКР практически всегда задается уникальным сочетанием взаимной реакционной способности реагентов, сам мультикомонентный процесс оказывается ортогональным в отношении широкого круга функциональных или потенциально реакционноспособных групп, что приводит к поразительно широкой области применения конкретной МКР. Этот же аспект открывает возможности и для включения в структуру реагентов таких групп, которые, уже войдя в состав продукта МКР, станут попарно реакционноспособными, но до завершения МКР, не мешают протеканию последней. Это открывает широкие возможности для дизайна, например, тандемных процессов, еще больше расширяющих разнообразие и повышающих уровень структурной сложности получаемых соединений. б

Одно из лидирующих положений в бурно развивающейся «мультикомпонентной химии» занимают мультикомпонентные реакции изоцианидов (МКРИ). Обладая всеми перечисленными достоинствами МКР, такие процессы имеют ряд дополнительных преимуществ. По своей природе изоцианиды являются весьма реакционноспособными химическими соединениями. Уникальность изоцианидной функциональной группы состоит в том, что она как никакая другая функциональная группа, за исключением карбенов и монооксида углерода, способна вступать в реакцию с нуклеофилами и электрофилами по конкретному атому углерода, приводя к так называемому а-аддукту. МКРИ приводят к образованию устойчивых ковалентных С-С связей, они во многих случаях являются хемо-, регио- и стереоселективными.

Следует помнить, что в современном обществе проблематика фундаментальных исследований в области органической химии во многом определяется потребностью фармацевтической промышленности как в новых методах синтеза уже известных биологически активных веществ, так и в новых (т. е. обладающих высоким потенциалом для защиты связанной с ними интеллектуальной собственности) органических веществ. При этом, чем более сложной оказывается структура (коннективность) проявившего себя биологически активным в скрининге соединения, но чем более простым является способ его получения, тем более привлекательным оказывается такой объект, с точки зрения патентования. Современные стратегии органического синтеза, основанные на МКРИ, с нашей точки зрения, только начинают развиваться в направлении расширения структурного разнообразия получаемых соединений. Однако имеющийся на сегодняшний день опыт убедительно показывает, что данная потребность фармацевтической индустрии оказывается очень удачно ими восполнена. Уникальность и возможность патентной защиты нового биологически активного вещества определяется, прежде всего, новизной его центральной 7 структуры, гетероцикла или линейного остова (скаффолда). Однако жесткая конкурентная ситуация, в которой пребывает современная фармацевтическая индустрия, требует также наличия таких методов получения соединения с вновь обнаруженной биологической активностью (на языке высокопроизводительного скрининга, хита), чтобы далее также имелась возможность независимо и информативно варьировать элементы его периферийной структуры (боковые заместители скаффолда) оптимизировать его биологическую активность и физико-химические параметры в итеративном режиме. И здесь МКР(И) и синтетические стратегии на их основе совершенно удачным образом отвечают именно этой потребности! В самом деле, мульткомпонентная химия предполагает, что природа заместителей в продукте реакции задается структурой используемых реагентов, при этом последнюю можно варьировать для одного реагента независимо от других.

Помимо перечисленных преимуществ МКРИ, их продукты также часто оказываются соединениями с оптимальным набором физико-химических параметров, обеспечивающих их абсорбцию, распределение, метаболизм, экскрецию и отсутствие токсичности в организме. Эти характеристики {англ. ADMET - Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicology) чрезвычайно важны в разработке новых лекарственных препаратов. Яркий пример, показывающий, насколько удачным является использование стратегий на основе МКРИ в разработке лекарственных препаратов, - противовирусный препарат Aplaviroc (антагонист рецептора CCR5), выведенный компанией Abbott Laboratories в стадию клинических исследований на ВИЧ-пациентах всего за 3 года! Отправными точками для разработки Aplaviroc (хитами) были соединения - продукты МКРИ, а в их дальнейшей доклинической оптимизации также использовался синтез на основе МКРИ. Именно это, скорее всего, и позволило завершить разработку клинического кандидата в рекордно короткие сроки.

В настоящей работе автором изложены и обобщены результаты многолетнего исследования, направленного на разработку новых синтетических стратегий на основе МКРИ и, в частности, реакции Уги. Исследовательская работа велась автором по следующим основным направлениям:

- использование суррогатных замен традиционным компонентам МКРИ (в частности, альтернативных нуклеофилов для образования а-аддукта в реакции Уги, производных гидразина вместо аминов в реакции Уги);

- использование бифункциональных реагентов в МКРИ (т. е. таких реагентов, которые содержат одновременно две функциональные группы, необходимые для протекания МКРИ);

- реализация новых стратегий «пост-Уги» модификаций продуктов реакции Уги с целью повышения структурной сложности и расширения хемотипного разнообразия получаемых соединений;

- изучение возможностей сочетания нескольких подходов в рамках одной синтетической стратегии.

Обзор литературы (Глава 2), открывающий настоящую диссертацию, посвящен обобщению современного состояния исследований в очерченных выше направлениях. Обсуждению результатов, полученных автором, посвящена Глава 2. Аналитические данные для полученных новых соединений и описание методик их получения и биологического тестирования представлены в Главе 3.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Исследования в области мультикомпонентных реакций изоцианидов (МКРИ) получили наиболее яркое развитие в последние 10-15 лет, прежде всего, благодаря тому, что как инструмент создания новых органических соединений с потенциальной биологической активностью и перспективой быть развитыми в новые лекарственные вещества, они отвечают некоторым важным требованиям. 1) МКРИ высокопроизводительный метод для комбинаторного синтеза библиотек соединений для биологического скрининга, позволяющий, контролируя матрицу» используемых реагентов, однозначно контролировать разнообразие конечных продуктов. Кроме того, часто МКРИ характеризуются широкой областью применения в отношении пространства доступных реагентов, что повышает «процент успеха» в реализации комбинаторных синтетических подходов. 2) продукты МКРИ часто обладают совокупностью физико-химических характеристик в диапазоне, определяемых широким понятием drug-likeness («сходство с лекарственным веществом»). С точки зрения догм, принятых сегодня в индустрии поиска и разработки лекарственных средств, это — важная и привлекательная особенность МКРИ как метода в целом. Но есть у МКРИ и серьезный недостаток: без проведения серьезных исследований фундаментального характера (в области синтетической органической химии) хемотипное разнообразие продуктов традиционного набора МКРИ (а это реакции Уги и

Пассерини) ограничивается линейными пептоидными структурами, с традиционными же для пептидов недостатками (такими как низкая протеолитическая стабильность in vivo, низкая оральная биодоступность).

Поэтому в последние годы усилия исследователей, занятых в области

• МКРИ, направлены в основном на разработку новых синтетических стратегий, которые позволили бы, не отказываясь от уникальной реакционной способности изоцианидов, от атом-экономичной, ю четырехкомпонентной реакции Уги, расширить разнообразие получаемых конечных веществ. Новые синтетические стратегии на основе МКРИ могут включать использование бифункциональных реагентов, замену традиционных для реакции Уги компонентов «суррогатными», осуществление дизайна продуктов реакции Уги таким образом, чтобы открыть возможности для последующей эффективной - хемо- и региоспецифичной - модификации этих продуктов (это так называемые «пост-Уги модификации). Перечисленные направления как раз и явились предметом исследований, представленных в настоящей работе.

Работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре "Инновационные исследования" Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского" и в Центре высоких технологий «ХимРар» в период 2005-2010 годов в рамках Государственных контрактов № 02.527.11.9002 и № 02.740.11.0092 и исследований по заказу ЗАО «Исследовательский институт химического разнообразия» и ООО «Интеллектуальный Диалог». Цель работы. Разработка новых стратегий синтеза важных, с биомедицинской точки зрения, органических веществ на основе использования в МКРИ бифункциональных реагентов и пост-МКРИ модификаций.

Научная новизна. Разработано новое научное направление, раскрывшее потенциал использования в МКРИ бифункциональных реагентов (2-аминоазинов и 2-аминоазолов, ароматических 1,2-диаминов, о-аминотиофенола, о-аминобензофенонов и др.), «суррогатных» замен традиционным компонентам (ацилгидразинов - вместо аминной компоненты, ароматической аминогруппы — вместо карбоксилат-аниона), а также пост-конденсационных модификаций (циклизация в микроволновом поле, внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера, внутримолекулярный» синтез пиразолов по Кнорру) продуктов МКРИ. Предложены надежные методы контроля региоспецифичности протекания реакции Гребке-Блакберна (РГБ), расширена область применения данной реакции.

Предложен новый «конвертируемый изоцианид» (/-ВиТЧС) для реакций Уги и Гребке-Блакберна. Реализованы практические стратегии получения неизвестных ранее веществ с использованием конвертируемого характера данного реагента.

С рядом новых бифункциональных реагентов разработаны новые реакции получения азотсодержащих ароматических гетероциклов: хиноксалинов и пиридо[2,3-&]пиразинов - из ароматических 1,2-диаминов; имидазо[1,2-а]хиноксалинов - двумя последовательными МКРИ; 3,4-дигидрохиназолин-4-олов - из 2-аминобензофенонов и др.

Впервые получены УУ-ал кил-Аг-аци л гид разины по модифицированной гидразо-реакции Уги (ГРУ). Изучена их пространственная структура, направления дальнейшей модификации, синтез замещенных пиразолонов на их основе.

На примере различных кетокислот и производного моногидразида янтарной кислоты (полученного в данной работе впервые) была продемонстрирована принципиальная возможность использования бифункциональных реагентов в ГРУ.

Впервые осуществлено получение 5,6-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4,7-дионов и 2,3-дигидропиразино[1,2-а]индолов с новым типом замещения через пост-Уги циклизацию под действием микроволнового излучения. Впервые получены диастереомерно чистые продукты на основе пост-Уги циклизации соединений, содержащих остатки хиральных а-аминоксилот.

Впервые использован тиофен в качестве латентного диена для постконденсационной модификации продуктов реакции Уги через внутримолекулярное циклоприсоединение/ароматизацию. Практическая значимость. В ходе работы синтезировано более 400 новых органических соединений. Продемонстрирована практическая значимость выбранных стратегий для расширения структурного разнообразия продуктов МКРИ и продуктов их дальнейших превращений. Предложены новые реакции и методы получения важных классов гетероциклических соединений (хиноксалинов, хиназолинов, пиридазинов, пиперазин-2,5-дионов, изоиндолин-1-онов, пиразол-3-онов и др.). Ряд синтезированных соединений проявил значительные уровни биологической активности в ходе первичных испытаний и может рассматриваться в качестве потенциальных объектов для дальнейших доклинических и клинических исследований.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 32 статьи в отечественных и зарубежных научных журналах. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на III (Амстердам, 2006) и IV

Екатеринбург, 2009) Международных конференциях по мультикомпонентным реакциям, XIII международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), ХЫ

Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (РУДН, Москва, 2009), Международном симпозиуме по достжениям в синтетической и медицинской химии (Киев, 2009),

Всероссийской конференции по органической химии (ИОХ РАН, Москва,

2009), XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии» (Иваново-Суздаль, 2010), Всероссийской молодежной школе-конференции «Химия под знаком Сигма» (Омск, 2010),

13

Симпозиуме НП «ОрХиМед» «Разработка лекарственных и физиологически активных соединений на основе природных веществ» (Санкт-Петербург, 2010). Кроме того, работа представлялась автором в виде доклада в следующих университетах и исследовательских центрах: Ecole Nationale Supérieure de Techniques Avancées (Париж, Франция, группы Лорана Эль-Каима и Жепинга Жу, 2009), Orion Pharma Medicinal Chemistry Group (Эспоо, Финляндия, 2009), Âbo Academy University (Турку, Финляндия, группа Реко Лейно, 2009), Helsinki University of Technology (Эспоо, Финляндия, группа Ари Коскинена, 2009), GSK Novel Synthetic Methods Symposium (Стивенедж, Великобритания, 2010).

Вклад автора. Определение цели исследований, постановка задач и разработка методов их решения, непосредственное участие во всех этапах выполнения исследований. Описание и интерпретация результатов, формулировка основных выводов работы.

Положения, выносимые на защиту. Использование новых бифункциональных реагентов для МКРИ и методы синтеза на их основе гетероциклов (хиноксалинов, хиназолинов, пиридазинов, пиперазин-2,5-дионов, изоиндолин-1-онов, пиразол-3-онов и др.).

Новые постконденсационные модификации продуктов реакции Уги и родственных МКРИ с участием шрет-бутилизоцианида и других. Перспективность МКРИ как способа конструирования не только традиционных пептидомиметических, но и разнообразных гетероциклических соединений: полициклических конденсированных азотсодержащих гетероциклов, хиноксалинов, бензо[1,4]тиазинов, хиназолинов, пиридазинов, пиперазин-2,5-дионов, изоиндолин-1-онов, пиразол-3-онов и др.

Структуры диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Красавин, Михаил Юрьевич, 2011 год

1. Baker R., Schlesinger A. The application of the Passerini reaction to steroid ketones. // J: Am. Chem. Soc. - 1945:,- Vol:67. - P: 1499-1500:

2. Baker R., Stanonis. D. The Passerini reaction III. Stereochemistry and; mechanism. // J: Am.;Chem. Soc. 1951. — Vol. 73. —P: 699-702.

3. Ugi I., Meyer R:, Fitzer U., Steinbrucker: G. Versuche mit isonitrilen. // Angew. Chem. 1959.-Vol. 71. - P. 386.

4. Ugi I;, Steinbrucker G. Reaction von isonitrilen mit carbonylverbindungen, aminen und stickstoffwasserstoffsaure. // Chem. Ber. 1961. - Vol. 94. - P: 734742. :;

5. Ugi I. The a-addition of immoniiim ions and anions to isonitriles accompanied by secondary reactions. // Angew. Chem. Int. Ed 1962. - Vol. 1 -P. 8-21.

6. Ugi I., Domling A., Horl W. Multicomponent reactions in organic chemistry. // Endeavor 1994. - Vol. 18. - P. 115-122.

7. Bossio R., Marcaccini S., Pepino R., Marcos C.F. Multicomponent Reactions: A Convenient Undergraduate Organic Chemistry Experiment. // J. Chem. Educ. 2000. - Vol. 77. - P. 382.

8. Harriman G. Synthesis of small and ,medium sized 2,2-disubstituted lactams via the "intramolecular" three-component Ugi reaction. // Tetrahedron Lett. -1997. Vol. 38. - P. 5591-5594.

9. Short K., Mjalli A. A solid-phase combinatorial; method for the synthesis of novel 5- and 6-membered ring lactams. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - P. 359-362.

10. Pirrung M., Sarma K. Multicomponent reactions are accelerated in water. // J. Am. Chem. Soc. 2004. - Vol. 126. - P. 444-445.

11. Pirrung M., Sarma K. 6- lactams synthesis by Ugi reaction of B-keto acids in aqueous solution. // Synlett. 2004. - P. 1425-1427.

12. Marcaccini S., Pepino R., Torroba Т., Miguel D:, Garcia-Valverde M. Synthesis of thiomorpholines by an intramolecular Ugi reaction. // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 8591-8594.

13. Marcaccini S., Miguel D., Torroba Т., Garcia-Valverde M. 1,4-thiazepines, l,4-benzothiazepin-5-ones, and 1,4-benzothioxepin orthoamides via multicomponent reactions of isocyanides. // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - P. 3315-3318.

14. Ilyin A. P., Trifilenkov A. S., Kurashvili I. D., Krasavin M., Ivachtchenko A. V. New one-step construction of peptidomimetic 5-carbamoyl-4-sulfonyl-2-piperazinones. // J. Comb. Chem. 2005. - Vol. 7 - P. 360-363.

15. Ilyin A. P., Kuzovkova J., Shkirando A., Ivachtchenko A. An efficient synthesis of 3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo 1,2-a.piperazine-1 -carboxamides using novel modification of Ugi condensation. // Heterocycl. Commun. 2005. -Vol. 11. - P. 523-526.

16. Hanusch-Kompa C., Ugi I. Multi-component reactions 13: synthesis of y-lactams as part of a multi-ring system via Ugi-4-center-3-component reaction. II Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 2725-2728.

17. Международная патентная заявка WO 2007117180. Azaheterocycles, combinatory library, focused library, pharmaceutical composition and methods for the production thereof. / Ivashchenko A. V., Ilyn A. P., Kysil V. M. et al. -Опубл. 18.10.2007.

18. Патент 2 318 818 РФ. Азагетероцнклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения. / Иващенко А.В., Ильин А.П., Кисиль В.М. и др. Опубл. 10.03.2008.

19. Международная патентная заявка WO 2005105805. Annelated carbamoylase-heterocycles, focused library, pharmaceutical composition' and methods for the production thereof. / Ivashchenko A. V., Vvedensky V. Y., Ilyn A. P. etal.-Опубл. 10.11.2005.

20. Патент 2281947 РФ- Аннелированные карбамоилазагетероциклы, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения. / Ильин А. П., Иващенко А. В. и др. Опубл. 20.08.2006.

21. Heck S., Dömling A. A versatile multi-component one-pot thiazole synthesis. // Synlett 2000. - P. 424-426.

22. Kolb J., Beck-В., Dömling A. Simultaneous assembly of the ß-lactam and thiazole moiety by a new multicomponent reaction. // Tetrahedron Lett. 2002. -Vol. 43.-P. 6897-6902.

23. Gizolme M. Ph.D. Dissertation. Nouvelles réactions multicomposant avec des phénols et des isonitriles, Ecole Polytechnique, 2007.

24. Zinner, G., Moderhack, D.', Heuer, W. Assembly of amidines by a multicomponent reaction. // Chem. Zëit. 1974. - Vol. 98: - P. 112-113.

25. McFarland I. Reactions of cyclohexylisonitrile and isobutyraldehyde with various nucleophiles and catalysts. // J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28. - P. 21792181.

26. Ugi I. Neues über isonitrile. // Angew. Chem. 1960. - Vol. 72. - P. 639.

27. Поляков А.И., Медведева JI:A., Дьяченко O.A. Синтез производных 4-имино-2-аминоимидазолинов-2. Новый пример многокомпонентной конденсации с участием изонитрилов. //ХГС. 1986. - Вып. 1. - С. 53-61.

28. Bunnet J., Zahler R. Aromatic nucleophilic substitution reactions. // Chem. Rev. 1951.-Vol. 49.-P: 273-412.

29. Selvakumar N., Srinivas D., Azhagan A. Observation of O—>N type Smiles rearrangement in certain alkyl aryl nitro compounds. // Synthesis. 2002. - P. 2421-2425.

30. Bossio R., Marcaccini S., Paoli P., Pepino R. Studies of isocyanides and related compounds. Synthesis of benzofuran derivatives. // Synthesis. 1991. - P. 999-1000.

31. Ugi I., Steinbrucker C. Über ein neues kondensations-prinzip. // Angew. Chem. 1960. - Vol. 72. - P. 267-268.

32. Burger K., Ottlinger R., Albanbauer J. Synthese und reaktionverhalten von 2-H-l,3-thiazeten. // Chem Ber. 1977.-Vol. 110. - P. 2114-2123.

33. Deyrup J., Killion K. The reaction of N-acyl imines with tert-butyl isocyanide. 11 J. Heterocycl. Chem. 1972. - P. 1045-1048.

34. Diorazio L., Motherwell W., Sheppard T. Observations on the reaction of 7V-alkyloxazolidines, isocyanides and carboxylic acids: a novel three-component reaction leading to N-alkyloxyethylamino acid amides. // Synlett. 2006. - P. 2281-2283.

35. Behnke D., Taube R., Illgen K., Nerdinger S. Substituted 2-(cyanomethyl-amino-)-acetamides by a novel three-component reaction. // Synlett. 2004. - P. 688-692.

36. Gamez-Montano R., Zhu J. Rapid access to tetracyclic ring system of lennoxamine type natural product by combined use of a novel three-component reaction and Pummerer cyclization. // Chem. Commun. 2002. - Vol. 20. - P. 2248-2249.

37. Sun X., Janvier P., Zhao G., Bienayme H., Zhu J. A novel multicomponent synthesis of polysubstituted 5-aminooxazole and its new scaffold-generating reaction to pyrrolo3,4-b.pyridine. // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. - P. 877-880.

38. Gonzalez- Zamora E., Fayol A., Bois-Choussy M., Chiaroni A., Zhu J. Three component synthesis of oxa-bridged tetracyclic tetrahydroquinolines. // Chem. Commun. -2001.-P. 1684-1685.

39. Janvier P., Sun X., Bienayme H., Zhu J. Ammonium Chloride-promoted four-component synthesis of pyrrolo3,4-6.pyridin-5-one. // J. Am. Chem. Soc. -2002. Vol. 124. - P. 2560-2567.

40. Bonne D.3 Dekhane M. H., Zhu J. Exploiting the dual reactivity of o-isocyanobenzamide: three-component synthesis of 4-imino-4H-3,l.-benzoxazines. // Org. Lett. 2005. - Vol. 7. - P. 5285-5288.

41. Deyrup J.A., Vestling M.M., Hagan W.V., Yun H.Y. Reactions of imines with t-buthylisocyanide. // Tetrahedron. 1969. - Vol. 25. - P. 01467-01478.

42. Burger K., Marschke G., Friedrich M. Vierring-synthesen durch 3+1.-cycloaddition. Synthese von 3-imino-azetidinen aus azomethin-yliden und isonitrilen. // J. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol. 19. - P. 1315-1317.

43. Burger K., Wassmuth U., Penninger S. Heterocyclen-Synthesen mit 4,4-Bis(Trifluoromethyl)-l,3-Diazabuta-l,3-Dienen. // J. Fluorine Chem. 1982. -Vol. 20. - P. 813-826.

44. Berthet J.-C., Nierlich M., Ephritikhine M. Reactions of isocyanides and pyridinium triflates- a simple and efficient route to imidazopyridinium derivatives. // Eur. J. Org. Chem. 2002. - P. 375-378.

45. Ley K., Eholzer U., Nast R. Synthesis of iminopyrrolidones and iminothiopyrrolidones from aminoalkenes and isonitriles plus isocyanates or isothiocyanates. //Angrew. Chem. 1965. - Vol. 4. - P. 519-520.

46. Mironov M., Ivantsova M., Tokareva M., Mokrushkin V. Novel synthesis of dihydrothiophene-2,5-diimine derivatives by the thre-component reaction of isocyanides with enamines and arylisothiocyanates. // Heterocycles. 2007. -Vol. 73.-P. 567-579.

47. Groebke K., Weber L., Mehlin F. Synthesis of imidazol,2-a. annulated pyridines, pyrazines and pyrimidines by a novel three-component condensation. //Synlett.-1998.-P. 661-663.

48. Blackburn C., Guan B., Fleming P., Shiosaki K. Parallel synthesis of 3 -aminoimidazol,2-a.pyridines and pyrazines by a new three-component condensation. // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 3635-3638.

49. Bienayme H., Bouzid K. A new heterocyclic multicomponent reaction for the combinatorial synthesis of fused 3-aminoimidazoles. // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - Vol. 37. - P. 2234-2237.

50. Blackburn C. A three-component solid- phase synthesis of 3-aminoimidazol,2-a.azines. // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 54695472.

51. Varma R.S. Solvent-free synthesis of heterocyclic compounds using microwaves. // J. Heterocycl. Chem. 1999. - Vol. 36. - P. 1565-1571.

52. Blackburn C., Guan B. A novel dealkyiation affording 3-aminoimidazol,2-ojpyridines: access to new substitution pattern by solid- phase synthesis. // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - P. 1495-1500.

53. Chen J. J., Golebiowsky A., McClenaghan J., West L. Universal Rink-isonitrile resin: application for the traceless synthesis of 3-acylamino imidazol,2-a.pyridines. // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - P. 2269-2271.

54. Mandair G. S., Light M., Russel A., Hursthouse M., Bradley M. Reevaluation of the outcome of a multiple component reaction: 2- and 3aminoimidazol,2-a.pyrimidines?. // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 4267-4270.

55. Ireland S. M., Tye H., Whittaker M. Microwave-assisted multi-component synthesis of fused 3-aminoimidazoles. // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 4369-4371.

56. Schwerkoske J., Masquelin T., Perun T., Hulme S. New multi-component reaction accessing 3-aminoimidazol,2-a.pyrimidines. // Tetrahedron Lett. -2005. Vol. 46. - P. 8355-8357.

57. Mironov M., Tokareva M., Ivantsova M., Mokrushin V. New catalytic sistem for the synthesis of imidazol,2-a.pyrimidines by the Ugi reaction. // Russ. Chem. Bull. 2006. - Vol. 10. - P. 1768-1772.

58. Shaabani A., Soleimani E., Maleki A. Ionic liquid promoted one-pot synthesis of 3-aminoimidazol,2-a.pyridines. // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47.-P. 3031-3034.

59. Carballares S., Cifuentes M., Stephenson G. Regioselective two-step synthesis of 3-substituted 2-aminoimidazo 1,2-<a.pyrimidines. // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - P. 2041-2045.

60. Umkehrer M., Ross G., Jager N., Burdack C., Hu H., Hulme S. Expeditious synthesis of imidazol,2-c.pyrimidines via a [4+l]-cycloaddition. // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - P. 2213-2216.

61. Rousseau A., Matlaba P., Parkinson C. Multicomponent synthesis of imidazol,2-tf.pyridines using catalytic zinc chloride. // Tetrahedron Lett. 2007. -Vol. 48. - P. 4079-4082.

62. Adib M., Mahdavi M., Noghani M., Mirzaei P. Catalyst-free three-component reactions between 2-aminopyridines, aldehydes and isocyanides in water. // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - P. 7263-7265.

63. Shaabani A., Maleki A , Rad J., Soleimani E. Cellulose Sulfuric acid catalized one-pot three-component synthesis of imidazoazines. // Chem. Pharm. Bull.-2007.-55.-P. 957-958.

64. DiMauro E., Kennedy J. Rapid synthesis of 3-amino-imidazopyridines by a microwave-assisted 4-component coupling in one pot. // J. Org. Chem. 2007. -Vol. 72.-P. 1013-1016.

65. Shaabani A., Soleimani E., Maleki A. One-pot three-component synthesis of 3-aminoimidazol,2-a.pyridines and -pyrazines in the presence of silica sulfuric acid. //Monatsh. Chem. 2007. - Vol. 138. - P. 73-76.

66. Nenajdenko V., Reznichenko A., Balenkova E. The synthesis of aminoimidazol,2-a.azinecarboxylic acid esters from ethyl glyoxylate. // Russ. Chem. Bull. 2007. - P. 539-541.

67. Che C., Xiang J., Wang G., Fathi R., Quan J., Yang Z. One-pot synthesis of quinoline-based tetracycles by a tandem three-component reaction. // J. Comb. Chem. 2007. - Vol. 9. - P. 982-989.

68. Sun C., Ji S., Liu Y. A novel, simple and efficient synthesis of 3-amino-benzo^imidazo[2,l-£.thiazole derivatives via a multicomponent procedure. // J. Chinese Chem. Soc. 2008. - Vol. 55. - P. 292-296.

69. Shaabani A., Soleimani E., Maleki A., Rad J. Rapid synthesis of 3-aminoimidazol,2-tf.pyridines and-pyrazines. // Synth. Commun. 2008. - Vol. 38.-P. 1090-1095.

70. Международная патентая заявка WO 2008134553. Methods for using bicyclic compounds in treating sodium-channel-mediated diseases. / Fraser R., Fu J., Kambouj R., Liu. S. Опубл. 06.11.2008.

71. Патент Великобритании GB 2448808. Preparation of imidazol,2-ajpyridines as agonists at GABAA receptors for treating or preventing neurological or psychiatric disorders. / Van Niel M. В., Miah A. Опубл. 29.10.2008.

72. Trigo F. F., Chat M., Marty A. Enhancement of GABA release through endogenous activation of axonal GABAA receptors in juvenile cerebellum. // J. Neurosci. 2007. - Vol. 27. - P. 12452-12463.

73. Патент ФРГ DE 102006048728. Preparation of 3-aminoimidazol,2-aQpyridines as antidiabetic agents. / Klein M., Gericke R., Beier N., Cezanne В., Tsaklakidis C., Mederski W. Опубл. 17.04.2008.

74. Патентная заявка США US 2008085896. Imidazol,2-a.pyridine derivatives as histone deacetylase inhibitors and their preparation and pharmaceutical applications. / Lee К. C., Sun E. Т., Wang H. Опубл. 10.04.2008.

75. Международная патентная заявка WO 2008016648. Preparation of imidazol,2-a.pyridine derivatives as skeletal muscle myosin modulators. / MuciA., Finer J. Т., Morgan В. P., Russell A. J., Morgans D. J. Jr. Опубл. 07.02.2008.

76. Gupta S., Chhibber M., Sinha S., Surolia A. Design of Mechanism-Based Inhibitors of Transthyretin Amyloidosis: Studies with Biphenyl Ethers and New Structural Templates. // J. Med. Chem. 2007. - Vol. 50. - P. 5589-55991.

77. Международная патентная заявка WO 2006131003. Angiogenesis inhibitors. / Berset C., Audetat S., Tietz J., Gunde T. Barberis A., Schumacher A., Traxler P. Опубл. 14.12.2006.

78. Saenz J. В., Doggett T. A., Haslam D. B. Identification and characterization of small molecules that inhibit intracellular toxin transport. // Infection and Immunity. 2007. - Vol. 75. - P. 4552-4561.

79. Keung W., Bakir F., Patron A.P, Rogers D., Priest Ch.D., Darmohusodo V. Novel a-amino amidine synthesis via scandium (III) triflate mediated 3-CC Ugi condensation reaction. // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - P. 733-737.

80. Franckevicius V., Longbottom A., Turner R., Ley S. 8,9,10,1 Oa-tetrahydro-6#-tetrazolol,5-a.pyrrolo[2,l-c]pyrazines: new heterocyclic frameworks generated by an Ugi-type multicomponent reaction. // Synthesis. 2006. - P. 3215-3223.

81. Carballares S., Espinosa J.F. Revision of outcome and mechanism of a new multicomponent reaction. // Org. Lett. 2005. - Vol. 7. - P. 2329-2331.

82. IIlgen K., Nerdinger S., Behnke D., Friedrich C. A novel three-component one-pot synthesis of l/f-imidazol-4-yl-pyridines. // Org. Lett. 2005. - Vol. 7. -P. 2517-2518.

83. Shaabani A., Maleki A., Moghimi-Rad J: A novel isocyanide-based three-component reaction: synthesis of highly substituted l,6-dihydropyrazine-2,3-dicarbonitrile derivatives. // J. Org. Chem. 2007. - Vol. 72. - P. 6309-6911.

84. Paulvannan K. Preparation of Tricyclic Nitrogen Heterocycles via Tandem Four-Component Condensation/Intramolecular Diels-Alder Reaction. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - P. 1851 -1854.

85. Bossio R., Marcaccini S., Pepino R., Torroba T. Studies on Isocyanides and Related Compounds. A Facile Synthesis of 1-Substituted 3-Cyano-2-Methoxy-3-Phenylpyrroles. // Heterocycles. 1999. - Vol. 50. - P. 463-467.

86. Bienayme H., Bouzid K. Synthesis of Rapid Hydrophobic Tetrazoles Usingan Ugi Multi-Component Heterocyclic Condensation. // Tetrahedron Lett. — 1998. Vol. 39. - P. 2735-2738.

87. Domling A. Recent Developments in Isocyanide Based Multicomponent I Reactions in Applied Chemistry. // Chem. Rev. 2006. - Vol. 106. - P. 17-89.

88. Gracias V., Moore J.D., Djuric S. W. Sequential Ugi/Heck cyclization strategies for the facile construction of highly functionalized ^-heterocyclic scaffolds. // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - P. 417-420.

89. Xiang Z., Luo T., Lu K., Cui J., Shi X., Yang Z., Fathi R., Chen J., Yang Z. Concise Synthesis of Isoquinoline via the Ugi and Heck Reactions. // Org. Lett. -2004.-Vol. 6.-P. 3155-3158.

90. Umkehrer M., Kalinski C., Kolb J., Burdack C. A new and versatile one-pot synthesis of indol-2-ones by a novel Ugi-four-component-Heck reaction. // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 2391-2393.

91. Kalinski C., Umkehrer M., Schmidt J., Ross G., Kolb J., Burdack C., Hiller W., Hoffmann S.D. A novel one-pot synthesis of highly diverse indole scaffolds by the Ugi/Heck reaction. // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 4683-4686.

92. Bonnaterre F., Bois-Choussy M., Zhu J. Rapid Access to Oxindoles by the Combined Use of an Ugi Four-Component Reaction and a Microwave-Assisted Intramolecular Buchwald-Hartwig Amidation Reaction. // Org. Lett. 2006. -Vol. 8.-P. 4351-4354.

93. Ma Z., Xiang Z., Luo T., Lu K., Xu Z., Chen J., Yang Z. Synthesis of Functionalized Quinolines via Ugi and Pd-Catalyzed Intramolecular Arylation Reactions. // J. Comb. Chem. 2006. - Vol. 8. - P. 696-704.

94. Kadzimirsz D., Hildebrandt D., Merz K., Dyker G. Isoindoles and dihydroisoquinolines by gold-catalyzed intramolecular hydroamination of alkynes. // Chem. Commun. 2006. - P. 661-662.

95. M. de Greef, Abeln S., Belkasmi K., Domling A., Orru R.V.A., Wessjohann L. A. Rapid Combinatorial Access to Macrocyclic Ansapeptoids and Ansapeptides with Natural-Product-like Core Structures. // Synthesis. 2006. -P. 3997-4004.

96. Xing X., Wu J., Feng G., Dai W.-M. Microwave-assisted one-pot U-4CR and intramolecular O-alkylation toward heterocyclic scaffolds. // Tetrahedron.2006. Vol. 62. - P. 6774-6781.

97. Xing X., Wu J., Luo J., Dai W.-M. C-N Bond-Linked Conjugates of DibenzZ>j/.[ 1,4]oxazepines with 2-Oxindole. // Synlett. -2006. P. 2099-2103.

98. Trifilenkov A.S., Ilyin A.P., Kysil V.M., Sandulenko Y.B., Ivachtchenko A.V. One-pot tandem complexity-generating reaction based on Ugi four component condensation and intramolecular cyclization. // Tetrahedron Lett.2007. Vol. 48. - P. 2563-2567.

99. Kalinski C., Umkehrer M., Gonnard S., Jager N., Ross G., Hiller W. A new and versatile Ugi/SNAr synthesis of fused 4,5-dihydrotetrazolol,5-¿z.quinoxalines. // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 2041-2044.

100. Cristau P., Vors J.-P., Zhu J. Rapid Synthesis of Cyclopeptide Alkaloid-Like /?tfra-Cyclophanes by Combined Use of Ugi-4CR and Intramilecular SNAr Reaction. // QSAR Comb. Sci. 2006. - Vol. 25. - P. 519-526.

101. Banfi L., Basso A., Guanti G., Lecinska P., Riva R. Multicomponent synthesis of dihydrobenzoxazepinones by coupling Ugi and Mitsunobu reactions. // Org. Biomol. Chem. 2006. - Vol. 4. - P. 4236-4240.

102. Oikawa M., Naito S., Sasaki M. Skeletal diversity by allylation/RCM on Ugi four-component coupling reaction products. // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47.-P. 4763-4767.

103. El Kaim L., Grimaud L., Oble J. New Ugi-Smiles-Metathesis Strategy toward the Synthesis of Pyrimido Azepines. // J. Org. Chem. 2007. - Vol. 72. -P. 5835-5838.

104. Basso A., Banfi L., Riva R., Guanti G. Preparation of optically pure fused polycyclic scaffolds by Ugi reaction followed by olefin and enyne metathesis. // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62. - P: 8830-8837.

105. El Kaim L., Gizolme M., Grimaud L. New Indolizine Template from the Ugi Reaction. // Synlett. 2007. - P. 227-230.

106. El Kaim L., Gageat M., Gaultier L., Grimaud L. New Ugi/Pictet-Spengler Multicomponent Formation of Polycyclic Diketopiperazines from Isocyanides and a-Keto Acids. // Synlett. 2007. - P. 500-502.

107. Hulme C., Cherrier M.P. Novel Applications of ethyl glyoxalate with the Ugi MCR. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - P. 5295-5299.

108. Nixey T., Tempest P., Hulme C. Two-step solution-phase synthesis of novel quinoxalinones utilizing a UDC (Ugi/de-BOC/cyclize) strategy. // Tetrahedron Lett.-2002.- Vol. 43.-P; 1637-1639. : ; .

109. Zhang W. Fluorous-Enhanced Multicomponent Reactions for Making Drug-, Like Library Scaffolds. // Comb. Chem. High Through. Screen. 2007. - Vol. 10.-P. 219-229.

110. Zhang W., Tempest P: Highly efficient microwave-assisted fluorous Ugi and post-condensation reactions for benzimidazoles and quinoxalinones.: // Tetrahedron Lett. -.2004. Vol. 45. - P. 6757-6760.

111. Ugi I., Rosendahl F.K. Cyclohexenyl-isocyanid. // Ann. Chem. 1963. -Vol. 666. - P. 65-67. •

112. Huime, C., Morrissette M.M., Volz F.A., Bums C.J. The Solution Phase Synthesis of Diketopiperazine Libraries via the Ugi Reaction: Novel Application of Armstrong's Convertible Isonitrile. // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 1113-1116.

113. Maison W., Schlemminger I., Westerhoff O., Martens J. Multicomponent Synthesis of Novel Amino Acid-Nucleobase Chimeras: a Versatile Approach to PNA-Monomers. // Bioorg. Med. Chem. 2000. - Vol. 8. - P. 1343-1360.

114. Linderman R.J., Binet S., Petrich S.R. Enhanced Diastereoselectivity in the Asymmetric Ugi Reaction Using a New „Convertible" Isonitrile. // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64. - P. 336-337.

115. Baldoli C., Maiorana S., Licandro E., Zinzalla G., Perdicchia D. Synthesis of Chiral Chromium Tricarbonyl-labelled Thymine PNA Monomers Via the Ugi Reaction. // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. - P. 4341-4344.

116. Kehagia K., Ugi I. The Synthesis of 4-Acetoxy-azetidin-2-ones as Key Intermediates for p-Lactams. // Tetrahedron. 1995. - Vol. 51. - P. 9523-9530.

117. Kennedy A.L., Fryer A.M., Josey J.A. A New Resin-Bound Universal Isonitrile for the Ugi 4CC reaction: Preparation and Applications to the Synthesis of 2,5-Diketopiperazines and l,4-Benzodiazepine-2,5-diones. // Org: Lett. -2002.-Vol. 4.-P. 1167-1170.

118. Bienayme H., Hulme C.,' Oddon G., Schmitt P. Maximizing Synthetic Efficiency: Multi-Component Transformations Lead the Way. // Chem. Eur. J1. -2000. Vol. 6. - P. 3321-3329.

119. Strocker A.M., Keating T.A., Tempest P.A., Armstrong R.W. Use of a Convertible Isocyanide for Generation of Ugi Reaction Derivatives on Solid Support: Synthesis of a-Acylaminoesters and Pyrroles. // Tetrahedron Lett. -1996. Vol. 37. - P. 1149-1152.

120. Keating T.A., Armstrong R.W. Molecular Diversity via a Convertible Isocyanide in the Ugi Four-Component Condensation. // J. Am. Chem. Soc. -1995.-Vol. 117.-P. 7842-7843.

121. Zinner G., Moderhack D., Kliegel W. Hydroxylamine in der Vierkomponenten-Kondensation nach Ugi. // Chem. Ber. -1969.- Vol. 102. P. 2536-2546.

122. Zinner G., Moderhack D., Hantelmann O., Bock W. Hydroxylamine in der Vierkomponenten-Kondensation nach Ugi, II. // Chem. Ber. 1974. - Vol. 107. -P. 2947-2955.

123. Moderhack D. Unerwarteter Verlauf der Ugi-Reaktion mit N-Alkylhydroxylaminen. // Liebigs Ann. Chem. 1973. - P. 359-364.

124. Basso A, Banfi L., Guanti G., Riva R. Riu A. Ugi multicomponent reaction with hydroxylamines: an efficient route to hydroxamic acid derivatives. // Tetrahedron Letters 2004. - Vol. 45. - P. 6109-6111.

125. Campian E., Lou B., Saneii H. Solid-phase synthesis of a-sulfonylamino amide derivatives based on Ugi-type condensation reaction using sulfonamides as amine input. // Tetrahedron Letters 2002. - Vol. 43. - P. 8467-8470.

126. Zychlinski A. V., Ugi I. MCRIX: a new and easy way for the preparation of piperazine-2-keto-3-carnoxamides. // Heterocycles. 1998. - Vol. 49. - P. 29-32.

127. Sanudo M., Marcaccini S., Basurto S., TorrobaT. Synthesis of 3-hydroxy-6-oxo-l,2,4.-triazin-l-yl alaninamides, a new class of cyclic dipeptidyl ureas. // J, Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - P. 4578-4584.

128. Diaz J. L., Miguel M., Lavilla R. iV-Acylazinium Salts: A New Source of Iminium Ions for Ugi-Type Processes. // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - P. 3550-3553.

129. Mironov M., Mokrushin V., Maltsev S. New method for the combinatorial search of multi component1 reactions. // Synlett 2003. - P. 943-946.

130. Kiselyov A. Reaction of A^-fluoropyridinium fluoride with isonitriles and TMSN3: a convenient one-pot synthesis of tetrazol-5-yl pyridines. // Tetrahedron Letters. 2005. - Vol. 46. - P. 4851-4854.

131. Bo Qian, Ming-Jin Fan, Yong-Xin Xie, Lu-Yong Wu, Yun Shi, Yong-Min Liang. A Novel One-Pot, Three-Component Synthesis of 5-Imino-2,3,5,8-tetrahydropyrazolol,2-of.pyridazin-l-one Derivatives. // Synthesis. 2009. - P. 1689-1693.

132. Ugi I., Bodesheim F. Umsetzung von Isonitrilen mit Hydrazonen und Carbosauren // Liebigs Ann. Chem. -1963. Vol. 666. - p. 61-64.

133. Burger K., Mütze K., Hollweck W., Koksch B. Incorporation of a-trifluoromethyl substituted a-amino acids into C- and iV-terminal position of peptides and peptide mimetics using multicomponent reactions. // Tetrahedron. -1998.-Vol. 54.-P. 5915-5919.

134. Failli A., Nelson V., Immer H., Götz M. Model Experiments Directed towards the Synthesis of iV-Aminopeptides. // Can. J. Chem. 1973. - Vol. 51. P. 2769-2765.

135. Ugi I., Bodeshiem F. Umsetzung von isonitrilen mit hydrazonen und shtickstoffwasserstoffsaure. // Chem. Ber. 1961. - Vol. 94. - P. 2797-2801.

136. Zinner G., Bock W. Zur kennitnis der Ugi-reaktion mit hydrazinen. // Arch. Pharm. 1971. - Vol. 304. - P. 0933-0943.

137. Marcos C. F., Marcaccini S., Pepino R., Polo C., Torroba T. Studies on isocyanides and related compounds; a facile synthesis of functionalized 3(2H)-piridazinones via Ugi four-component condensation. // Synthesis. -2003. P. 691-694.

138. Marcaccini S., Pepino R., Polo C., Pozo M. C. Studies on isocyanides and related compounds; a facile synthesis of 4-phenyl-l-(2ZZ)-phthalazinone-2alkanoic acid amides. // Synthesis. 2001. - P. 85-88.

139. Tempest P., Ma V., Kelly M. G., Jones W., Hulme C. MCC/SNAr methodology. Part 1: novel access to a range of heterocyclic cores. // Tetrahedron Letters 2001. - Vol. 42. - P. 4963-4968.

140. Gante J. Azapeptides. // Synthesis. 1989. - P. 405-413.

141. Peisach E., Casebier D, Gallion S.L., Furth P., Petsko G.A., Hogan J.C. Jr, Ringe D. Interaction of a peptidomimetic aminimide inhibitor with elastase. Science. 1995. Vol. 269. - 5220. - P. 66-69.

142. Amour A., Collet A, Dubar C, Reboud-Ravaux M. Synthesis and protease-catalyzed hydrolysis of a novel hydrazinopeptide. // Int. J. Pept. Protein Res. -1994.-Vol. 43.-P. 297-304.

143. Lelais G., Seebach D. Synthesys, CD spectra and enzymatic stability of J32-oligoazapeptides from (iS)-2-hydrazino carboxilic acids earring the side chains of Val, Ala and Leu. // Helv. Ghim. Acta. 2003. - Vol. 86. - P. 4152-4168.

144. Moyle G., Gazzard B. Current knowledge and future prospects for the use of fflV protease inhibitors. // Drugs. 1996. - Vol. 51. - P. 701-712.

145. Lecoq A., Marraud M., Aubry A. Hydrazino and iV-amino peptides. Chemical and structural aspects. // Tetrahedron Letters. 1991. Vol. 32. - P. 2765-2768.

146. Neidrich H., Koller G. Synthese von eledoisinpeptiden, die a-hydrazinnopropionsaure enthalten. // J. Pract. Chem. 1974. - Vol. 316. - P. 729-740.

147. Vidal J., Damestoy S., Guy L., Hannachi J.-C., Aubry A., Collet A. N-alkyloxtcarbonyl-3-aryloxaziridines: the preparation, structure and utilization as electophilic amination reagents. // Chem. Eur. J. 1997. - Vol. 3. - P. 1691-1709.

148. Aubry A., Mangeot J.P., Vidal J., Collet A ., Zerkout S., Marraud M. Crystal structure analysis of a P-turn mimic in hydrazino peptides. // Int. J. Pept. Protein Res. 1994.-Vol. 43.-P. 305-311.

149. Mandair G. S., Light M., Russell A., Hursthouse M., Bradley M. Reevaluation of the outcome of a multiple component reaction 2- and 3-amino-imidazo 1,2-a.pyrimidines?// Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol. 43. - P. 4267-4269.

150. Carballares S., Cifuentes M. M., Stephenson G. A. Regioselective two step synthesis of 3-substituted 2-aminoimidazol,2-a.pyrimidines // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - P. 2041-2045.

151. Cristau P., Vors J.-P., Zhu J. A Rapid Access to Biaryl Ether Containing Macrocycles by Pairwise Use of Ugi 4CR and Intramolecular SNAr-Based Cycloetherification // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. - P. 4079-4082.

152. Janvier P., Sun X., Bienayme H., Zhu J. Ammonium Chloride-Promoted Four-Component Synthesis of Pyrrolo3,4-b.pyridin-5-one // J. Am. Chem. Soc. -2002. Vol. 124. - P. 2560-2567.

153. Fayol A., Zhu J. Synthesis of Polysubstituted 4,5,6;7-Tetrahydrofuro2,3-cjpyridines by a Novel Multicomponent Reaction // Org. Lett. 2004. - Vol. 6. -P. 115-118.

154. Huang Y., Hu X.-Q., Shen D.-P., Chen, Y.-F., Xu, P.-F. Synthesis of 1 H -imidazol,2-6.-l,2,4-triazol-6-amines via multieomponent reaction // Mol. Diversity. 2007. - Vol. 11. - P. 73-80.

155. Bienayme H., Bouzid K. A New Heterocyclic Multieomponent Reaction For the Combinatorial Synthesis of Fused 3-Aminoimidazoles // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - Vol. 37. - P.2234-2237.

156. Blackburn C., Guan В., Fleming P., Shiosaki K., Tsai S. Parallel synthesis of 3-aminoimidazol,2-a.pyridines and pyrazines by a new three-component condensation // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 3635-3638.

157. Патент СССР SU 1685941. Метод получения органометоксисиланов метанолизом органохлорсиланов. / Копылов В. М., Темош И. И., Поливанов А. Н., Грешилова Е. Ю. Опубл. 23.10.1991.

158. Dilman A., Ioffe S. Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Mediated by Silicon Lewis Acids // Chem. Rev. 2003. - Vol. 103. - P. 733-772.

159. Патентная публикация США US2004/0127719. / Yang К., Lou В. -Опубл. 01.07.2004.

160. Sun С., Ji S.-J., Liu Y. J. A novel, simple and efficient synthesis of 3-amino-benzo<i.imidazo[2,l-6]thiazole derivatives via a multieomponent procedure // J, Chinese Chem. Soc. 2008. - Vol. 55. - P. 292-296.

161. Wolfe J. P., Wagaw S., Marcoux J.-F., Buchwald S. L. Rational Development of Practical Catalysts for Aromatic Carbon-Nitrogen Bond Formation//Acc. Chem. Res. 1998. - Vol. 31. - P. 805-818.

162. Blackburn C., Guan B. A novel dealkylation affording 3-aminoimidazol,2-a.pyridines: access to new substitution patterns by solid-phase synthesis // Tetrahedron Lett. 1998.-Vol. 41. - P. 1495-1500.

163. Walborsky H. M., Niznik G. E. Lithium Aldimines. A New Synthetic Intermediate // J. Am. Chem. Soc. 1969. - Vol. 91. - P. 7778-7780.

164. Buchwald S. L., Mauger C., Mignani G., Scholz U. Industrial Scale Palladium Catalyzed Coupling of Arylhalides and Amines- A personal account // Adv. Synth. Catal. 2006. - Vol. 348. - P. 23-39.

165. Fivush A. M., Willson Т. M. AMEBA: An acid sensitive aldehyde resin for solid phase synthesis // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - P. 7151-7154.

166. Fara M. A., Diaz-Mochon J. J., Bradley M. Microwave-assisted coupling with DIC/HOBt for the synthesis of difficult peptoids and fluorescently labelled peptides—a gentle heat goes a long way // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. -P. 1011-1014.

167. Патент США US 4,631,211. / Houghten R. A. Опубл. 23.12.1986.

168. Ding S., Gray N. S., Wu X., Ding Q., Schultz P. G. A Combinatorial Scaffold Approach toward Kinase-Directed Heterocycle Libraries // J. Am. Chem. Soc. 2002. - Vol. 124. - P. 1594-1596.

169. Yutilov M. Yu., Shcherbina L. L // Chem. Heterocycl. Compounds. 1987. -Vol. 23. - P. 529-5321

170. Weidenhagen R., Weeden U. Über neue Imidazoloverbindungen. der heterocyclischen Reihe (VII. Mitteil, über Imidazole) // Berichte. 1938: - Vol. 71.-P. 2347-2352.

171. Singh M. P., Bäthini Y. Site Selective Alkoxymethylation of Imidazo4,5-¿>.pyridines: Structural Analysis by High Field NMR Methods// Heterocycles. 1993.-Vol. 36.-P; 971-989.

172. Dubey P. K., Kumar R. V., Naidu A., Kulkarni S. M. A Review on the Biological Activity of Imidazo 4,5-Z>. Pyridines and Related Compounds // Asian J. Chem.-2002.-Vol. 14.-P. 1129-1135.

173. Международная патентная заявка WO 2008022800: // Wessjohan L. A., Phuong Т. Т., Westermann.B. — Опубл. 28.02.2008. .

174. Heravi M. M., Baghernejad В., Oskooie Hi A. A Novel and Facile One-Pot Synthesis of 3-Aryl-4//-benzol,4.thiazin-2-amine // Synlett 2009. - P: 11231125.

175. Saegusa Т., Ito Y., Kobayashi Y.,.Hirota K., Yoshioka Hv Synthetic reaction by complex catalyst. I. copper catalyzed reaction of amine with isocyanide // Tetrahedron Lett.-1966.-Vol. 7. P. 6121-6124.

176. Smith R., Livinghouse T. An Improved Synthesis of Trimethylsilylmethyl Isocyanide and Some of Its Reactions with Nucleophiles // Synth. Commun. -1984.-Vol. 14.-P. 639-646.

177. Hashida Y., Imai A., Sekiguchi S. Preparation and reactions of isocyano-1,3,5-triazines. // J. Heterocycl: Chem. 1989. - 26. - p. 901-905.

178. Simon J. R. Studies on the Reactivity of 1-Cyano-l-isocyanoalkylphosphonic. Acid Esters // Synthesis. 2001. - P. 2011-2014.

179. Cao C., Shi Y., Odom A. L. A Titanium-Catalyzed Three-Component Coupling To Generate a,ß-Unsaturated ß-Iminoamines // J. Am. Chem. Soc. -2003.-Vol. 125. P. 2880-2881.

180. Патент США US 3,714,188 / Bell S. С., Gochman С. Опубл. 30.01.1973.

181. Ghose К., Rama Rao V. A., Bailey J., Coppen A. Antidepressant activity and pharmacological interactions of ciclazindol // Psychopharmacology. 1978. -Vol. 57.-P. 109-114.

182. Pfeffer S., Niepel C., Franke P. Biotransformation von 5-Phenyl-1,3,4-benzotriazepinen // Pharmazie. 1989. - 44. - p. 51-55.

183. Bahr F., Dietz G. Zur Herstellung und Umwandlung von 3,4-Dihydrochinazolin-4-olen // Pharmazie. 1980. - 35. - p. 256-263.

184. Dietz G., Bahr F. Zur Herstellung und Umwandlung von 3,4-Dihydrochinazolin-4-olen // Pharmazie. -1980. 35. - p. 751-755.

185. Pirrung M. C., Das Sharma K. Multicomponent Reactions Are Accelerated in Water // J. Am. Chem. Soc. 2004. - Vol. 126. - P. 444-445

186. Adib M., Mahdavi M., Noghani M. A., Merzaei P. Catalyst-free three-component reaction between 2-aminopyridines (or 2-aminothiazoles), aldehydes, and isocyanides in water // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - P. 7263-7265.

187. Somoskovi A., Parsons L., Salfinger M. The molecular basis of resistance to isoniazid, rifampin, and pyrazinamide in Mycobacterium tuberculosis // Respiratory Research. 2001. - Vol. 2. - P. 164-168.

188. D6mling A., Achatz S., Beck B. Novel anti-tuberculosis agents from MCR libraries // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - Vol. 17. - P. 5483-5486.

189. Aubury A., Mangeot J.-P., Vidal J., Collet A., Zerkout S., Marraud M. Crystal structure analysis of a P-turn mimic in hydrazino peptides // Int. J. Pept. Protein Res. 1994. - Vol. 43. - P. 305-311.

190. Novak P., Piculjan K., Hrenar Т., Biljan Т., Meic Z. Hydrogen bonding and solution state structure of salicylaldehyde-4-phenylthiosemicarbazone: A combined experimental and theoretical study // J. Mol. Struct. 2009. - Vol. 919. -P. 66-71.

191. Abraham R. J., Mobli M. An NMR, IR and theoretical investigation of 1H Chemical Shifts and hydrogen bonding in phenols // Magn. Res. Chem. 2007. -Vol. 45. - P. 865-870.

192. Grzesiek S., Cordier F., Jaravine V., Barfield M. Insights into biomolecular hydrogen bonds from hydrogen bond scalar couplings // Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrosc. 2004. - Vol. 45. - P. 275-300

193. Altenbach R. J., Agrios K., Drizin I., Carrol W. A. 5-Amino-2H-pyran-3(6H)-one, 1, a Convenient Intermediate in the Synthesis of Pyran Containing 1,4-Dihydropyridines // Synth. Commun. -2004. Vol. 34. - P. 557-565.

194. Boger D. L., Fink В. E., Hedrick M. P. A new class of highly cytotoxic diketopiperazines // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - Vol. 10. - P. 1019-1023.

195. Attia M. I., Witt-Enderby P. A., Julius, J. Synthesis and pharmacological evaluation of pentacyclic 6a,7-dihydrodiindole and 2,3-dihydrodiindole derivatives as novel melatoninergic ligands // Bioorg. Med. Chem. 2008. -Vol. 16.-P. 7654-7657.

196. Hulme C., Chapetta S. A simple, cheap alternative to 'designer convertible isonitriles' expedited with microwaves // Tetrahedron Lett. 2009. - Vol. 50. - P. 4054-4057.

197. Kysil V., Tsirulnikov S., Nikoulnikov V., Tkachenko S., Khvat A., Ivachtchenko A. // 21st International Congress for Heterocyclic Chemistry, University of New South Wales. Sidney, July 15-20, 2009. - p. 247

198. Варламов В. А., Сидоренко H. В., Зубков Ф. И., Чернышев А. И. Синтез 2-арилзамещенных З-аллил-7-карбоксифталамидинов новых синтонов для построения изоиндоло2,1-а.хинолинов // Хим. Гетероцикл. Соедин. - 2002. -Т. 79.-С. 556-566.

199. Kang J., Santamaría J., Hilmersson G., Rebek J. Self-Assembled Molecular Capsule Catalyzes a Diels-Alder Reaction // J. Am. Chem. Soc. 1998. - Vol. 120.-P. 7389-7390.

200. Zeng H., Eguchi S. Selective Formation of Mono- and Tetra-Cycloadducts by the Diels-Alder Reaction of 60.fullerene with 2,5-Dimethylthiophene S-Oxides // Synlett. 1997. - P. 175-176.

201. Li Y., Thiemann Т., Sawada Т., Mataka S., Tashiro M. Lewis Acid Catalysis in the Oxidative Cycloaddition of Thiophenes // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - P. 7926-7936.

202. Naperstkow A. M., Macaulay J. В., Newlands M. J., Fallis A. G. л-Facial diastereoselectivity in Diels-Alder reactions of 2,5-dimethylthiophene oxide // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 30. - P. 5077-5080.

203. Krause D. S., Van Etten R. A. Mechanisms of Disease: Tyrosine Kinases as Targets for Cancer Therapy // New Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353. - P. 172187.

204. Grody W. W., Dizikes G. J., Cederbaum, S. D. Human arginase isozymes // Isozymes: Curr. Top. Biol. Med. Res. 1987. - Vol. 13. - P. 181-214.

205. Meurs H., Maarsingh H., Zaagsma J. Arginase and asthma: novel insights into nitric oxide homeostasis and airway hyperresponsiveness // Trends Pharmacol. Sci. 2003. - Vol 24. - P. 450^155.

206. Ilies M., Di Constanzo L., North M. L., Scott J. A., Christianson D. W. 2-Aminoimidazole Amino Acids as Inhibitors of the Binuclear Manganese Metalloenzyme Human Arginase I // J. Med. Chem. 2010. - Vol. 53. - P. 42664276.

207. Di Costanzo L., Flores L. V., Jr., Christianson D. W. Stereochemistry of guanidine-metal interactions: Implications for L-arginine-metal interactions in protein structure and function // Proteins. 2006. - Vol. 65. - P. 637-642.

208. Blackburn C., Guan B. A novel dealkylation affording 3-aminoimidazol,2-a.pyridines: access to new substitution patterns by solid-phase synthesis // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - P. 1594 - 1500.

209. BaumgartenH. E., CregerP.L. Cinnolines. VII. The Neber-Bossel Synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1960. - Vol. 62. - P. 4634-4638.

210. Hanusch-Kompa C., Ugi I. Multi-component reactions 13: Synthesis of y-lactams as part of a multiring system via Ugi-4-centre-3-component reaction // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 2725-2728.