Новые методы синтеза и модификации индолов на основе ароматических изоцианидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Токарева, Мария Игоревна

• Токарева, Мария Игоревна
• кандидат химических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат химических наук Токарева, Мария Игоревна

введение.

1. синтез индолов

1.1. Основные методы синтеза индолов.

1.2. Методы синтеза индолов, основанные на образовании двух связей.

1.2.1. Синтез Фишера и подобные методы.

1.2.2. Синтез Неницеску и подобные методы.

1.2.3. Синтезы с циклизацией [3+2].

1.2.4. Синтезы с циклизацией [4+1 ].

1.3. Синтез индолов на основе изоцианидов.

1.3.1. Образование индолов при полимеризации изоцианидов (А).

1.3.2. Синтезы индолов на основе реакций изоцианидов с электрофилами (А).

1.3.3. Синтезы индолов на основе реакций изоцианидов с нуклеофилами (А).

1.3.4. Синтезы индолов, основанные на внутримолекулярном присоединении изоцианидов к карбанионам (Б).

1.3.5. Синтезы индолов, основанные на радикальных процессах с участием изоцианидов (Б).

1.4. Синтез 3-амино и 3-иминоиндолов и их потенциальная биологическая активность.

1.4.1. Синтез с построением индольного ядра.

1.4.2. Синтез без построения индольного ядра.

2. новые методы синтеза и модификации индолов на основе ароматических изоцианидов

2.1. Исследование реакции электрофильных ароматических изоцианидов с третичными аминами.

2.1.1. Исследование границ применимости реакции ароматических изоцианидов с третичными аминами.

2.1.2. Исследование механизма реакции электрофильных ароматических изоцианидов с третичными аминами.

2.2. Изучение реакционной способности индолатов.

2.2.1. Новый метод синтеза ЗН-индолов.

2.2.2. Новый метод синтеза изатинов.

2.3. Исследование реакции ароматических изоцианидов с азометинами.

2.3.1. Изучение трёхкомпонентной конденсации и синтез имидазо[1,2-а]пиридинов.

2.3.2. Изучение реакции ароматических изоцианидов с основаниями Шиффа.

2.4. Модификация индолов с помощью реакции Уги.

2.4.1. Использование производных индола в качестве альдегидного компонента в реакции Уги.

2.4.2. Использование производных индола в качестве кислотного компонента в реакции Уги.

2.4.3. Использование производных индола в качестве изоцианидного компонента в реакции Уги.

2.4.4. Модификация изоцианоиндолатов.

3. экспериментальная часть. выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые методы синтеза и модификации индолов на основе ароматических изоцианидов»

В наше время как никогда остро стоит проблема обеспечения человечества лекарственными препаратами, что определяет постоянно растущий спрос на новые физиологически активные вещества. Последние достижения в этой области явились результатом тесной интеграции органической химии и биотехнологии. Бурное развитие новых методов скрининга привело к появлению систем, обладающих огромной производительностью (до 3-105 анализов в день). В свою очередь, расшифровка генома человека открывает доступ к большому числу новых мишеней для биологически активных соединений. Поэтому повышение эффективности органического синтеза выходит сейчас на первый план.

В настоящее время внимание учёных сосредоточено на поиске синтетических приёмов, позволяющих совершенствовать методы получения органических соединений. К таким приёмам можно отнести использование катализаторов, позволяющих проводить реакции диастерео-, энантио- и региоселективно, усовершенствование методов выделения продуктов реакции, широкое использование полимерных материалов в качестве матриц и темплат для синтеза. Однако, реальный лабораторный синтез сложных органических соединений все еще далек от "идеального", который можно представить в виде схемы [1]:

100% выход пР°стои полное превращение реагентов однореакторный-*(Идеальныи1готовые, имеющиеся в наличии, исходные реагенты экологичный и " ^ экономичный безопасный эффективный

Чтобы добиться наибольшего приближения к "идеальному синтезу" необходимо оптимизировать следующие параметры: время, издержки, общий выход, простоту исполнения, безопасность и экологичность. Они определяют эффективность процесса по сравнению с другими.

В классической органической химии все стадии сложного синтеза обычно тщательно разделены, причем для каждого последующего превращения продукт подвергается очистке. Неизбежные потери на каждой операции приводят к резкому уменьшению выхода целевого продукта с ростом числа стадий. Кроме того, традиционная технология расходует большое количество небезопасных для природы органических растворителей, требует больших затрат энергии, времени и людских ресурсов. Принципиально новые подходы должны быть использованы для качественного изменения синтеза сложных органических соединений. Образцом могут служить самоорганизующиеся природные системы, обладающие способностью создавать сложные продукты с непревзойденной точностью, эффективностью и скоростью.

Тандемный (каскадный, домино) синтез - это процесс, включающий два и более связеобразующих превращения, которые протекают в одну стадию, в одинаковых условиях без добавления дополнительных реагентов и катализаторов и выделения промежуточных продуктов, причём последующая реакция является следствием образования реакционного центра в предыдущей. Обычно такой процесс начинается с инициации, в результате чего образуется реакционно-способный интермедиат, который, реагируя внутри- или межмолекулярно, приводит к новому соединению в свою очередь подверженному дальнейшей модификации. В зависимости от реакций, входящих в тандем, в результате образуются одновременно несколько различных связей. Причем для внутримолекулярных тандемов (домино реакции) характерна высокая стереоселективность, связанная с пространственными ограничениями в ходе процесса. Межмолекулярные тандемные реакции (мультикомпонентные конденсации) отличаются необычайным разнообразием доступных с их помощью структур и простотой исполнения.

Описанные выше процессы более эффективны по сравнению с многостадийными синтезами, просты в исполнении и экономичны. Кроме того, они отличаются высокой экологичностью, что связано с минимизацией потерь реагентов, растворителей и катализаторов. Пластичность и простота многих тандемных превращений определили возможность их автоматизации, что позволяет получать библиотеки соединений (до 10000 и более) самого разного строения за короткий период времени.

В последнее десятилетие изучение каскадных процессов стало одним из наиболее плодотворно развивающихся направлений органической химии. Анализ литературы показывает, что большинство открытых за последнее время новых реакций являются тандемами.

С помощью тандемных синтезов можно получать самые разные классы соединений, в том числе и гетероциклы. Последние имеют особую ценность для фармацевтической индустрии, так как примерно три четверти появившихся на рынке за последние годы новых препаратов являются гетероциклическими соединениями. Таким образом, разработка новых тандемных синтезов гетероциклов, в частности индолов, а также технологий, позволяющих получать комбинаторные библиотеки этих соединений, имеет важное практическое значение.

Целью работы явилось изучение новых методов синтеза и модификации производных индола на основе ароматических изоцианидов, а также разработка новых подходов к получению комбинаторных библиотек соединений, содержащих индольный цикл.

Новизна, научное значение работы. Подробно исследована реакция ароматических изоцианидов, содержащих электроноакцепторные заместители, с третичными аминами. Определено влияние заместителей в ароматическом кольце изоцианида и третичном амине на протекание процесса. На основе этой реакции разработан новый метод синтеза изо-циано- и диизоцианоиндолатов исходя из легко доступных ароматических и алифатических изоцианидов. Показана возможность их модификации с помощью реакции Уги.

Впервые обнаружено, что при взаимодействии 4-нитрофенилизоцианида с вторичным амином происходит димеризация аддукта изоцианида с амином, в результате чего образуется 4-нитрофенил-[ 1,2-диморфолино-2-(4-нитрофенил)-имино-этилиден]амин.

Проведено детальное изучение химических свойств 2-триалкиламмонио-З-ариламиноиндолатов. Обнаружено, что их окисление и последующий гидролиз приводят к образованию изатинов. На основе этой реакции разработан принципиально новый метод синтеза изатинов, содержащих электроноакцепторные группы. Найдена и изучена реакция дезалкилирования индолатов, приводящая к 2-диалкиламино-З-арилимино-ЗН-индолам.

Впервые обнаружено, что в отличие от алифатических изоцианидов, взаимодействие ароматических изоцианидов с основаниями Шиффа приводит к не описанным ранее N,N' -бис-арил-хинолин-3,4-диаминам.

Практическая ценность работы. Разработаны эффективные препаративные методы, позволяющие синтезировать широкий ряд производных индола: индолатов, ЗН-индолов, изатинов и их анилов. Предложен новый метод синтеза трудно доступных N,N'-бис-арил-хинолин-3,4-диаминов. Для синтеза и модификации производных индола и имидазопиридинов использованы методы комбинаторной химии. Разработаны новые методики получения этих соединений, адаптированные к полуавтоматическому синтезу; проведено изучение эффективности использования различных индольных реагентов в комбинаторной химии, в том числе содержащих фрагменты природных оптически активных веществ. Наработан ряд соединений для биологического скрининга.

Работа состоит из введения, трёх глав и приложения.

Первая глава содержит обзор литературы, посвященный общим вопросам синтеза индолов, а также особенностям получения индольных соединений на базе тандемных реакций. В этом обзоре особое внимание уделено методам, основанным на реакциях изо6 цианидов. Кроме того, подробно рассмотрены способы получения 3-амино- и 3-имино-индолов и их биологическая активность.

Вторая глава посвящена изучению реакций электрофильных ароматических изо-цианидов с третичными аминами, а также новым методам модификации полученных в результате индолатов. Особое внимание уделено их окислению и дезалкилированию. Кроме того, рассмотрены реакции нуклеофильных ароматических изоцианидов с азоме-тинами. В данной главе описаны новые комбинаторные методики получения имидазопи-ридинов и широкого ряда производных индола.

Третья глава содержит экспериментальную часть.

Работа включает выводы и приложение, в котором приведены данные рентгеност-руктурного анализа.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Токарева, Мария Игоревна

Выводы

1. Изучена зависимость продолжительности реакции ароматических изоцианидов с третичными аминами и выходов индолатов от заместителей в бензольном кольце изоцианида. Показано, что скорость реакции падает при уменьшении электроноакцепторного характера заместителей в бензольном цикле.

2. Установлено, что на направление реакции ароматических изоцианидов с третичными аминами оказывает влияние как электроноакцепторность заместителя, так и его положение в алкильной цепочке третичного амина (а, Р или у). Влияние заместителя в третичном амине ослабевает при удалении его от реакционного центра.

3. На основе выявленных закономерностей разработан оригинальный метод синтеза изоциано- и диизоцианоиндолатов из легкодоступных ароматических и алифатических изоцианидов.

4. Обнаружена новая реакция 4-нитрофенилизоцианида с морфолином, сопровождающаяся димеризацией первичного аддукта изоцианида с амином.

5. Обнаружен новый вариант реакции ароматических изоцианидов с третичными аминами -взаимодействие с 1-бензилдиалкиламинами. Показано, что ключевой стадией образования 2-диалкиламино-З-арилимино-ЗН-индолов в этой реакции является отщепление бензильной группы от промежуточно образующегося индолата.

6. Найдено, что окисление и последующий гидролиз индолатов приводит к образованию изатинов. На базе этой реакции разработан принципиально новый, двухстадийный метод синтеза изатинов из легко доступных ароматических формамидов.

7. Обнаружен новый вариант реакции изоцианидов с основаниями Шиффа. Показано, что в случае ароматических изоцианидов основным продуктом этого взаимодействия являются N,N' -бисарил-хинолин-3,4-диамины.

8. Разработана удобная полуавтоматическая методика синтеза имидазо[1,2-а]пиридинов, пригодная для наработки широкого ряда этих соединений для биологического скрининга.

9. Для модификации производных индола применены методы комбинаторной химии. Проведено изучение эффективности использования различных индольных реагентов, в том числе содержащих фрагменты природных оптически активных веществ, в реакции Уги. Разработаны удобные полуавтоматические методы модификации впервые полученных изоцианоиндолов с помощью этой реакции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Токарева, Мария Игоревна, 2002 год

1. Wender Р.А., Handy S.T., Wright D.L. Towards the ideal synthesis // Chem. Ind.-1997.-P. 765.

2. Gribble G.W. Recent developments in indole ring synthesis-methodology and applications //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 2000,-P. 1045-1075.

3. Pindur U. and Adam R. First synthesis of (E)-3-(l-methylindolyl)allyl alkoholes as potential enophiles for intramolecular Diels-Alder reactions // J. Heterocycl. Chem.- 1988,-Vol. 25,-P. 1.

4. Indoles / Sundberg R.J.- San Diego: Academic Press, 1996.

5. Gilchrist T.L. Synthesis of aromatic heterocycles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,- 1999,-P. 2848.6. ^ Юровская M.A. Синтезы алкилиндолов // ХГС.- 1987.-№9.-С. 1155-1172.

6. Trost В.М., Reiffen М., Grimmin М. Thionium ions as reactive carbonyl equivalents in cyclization reactions // J. Amer. Chem. Soc.- 1979,- Vol. 101,- P. 257.

7. Громов С.П., Бундель Ю.Г. Новый синтез индолов // ДАН,- 1985,- Т. 281.- С. 585.

8. Юровская М.А., Чертков В.А., Афанасьев А.З., Иенкина Ф.В., Бундель Ю.Г. Синтез индолов из солей пиридиния // ХГС,- 1985,- №4,- С.509.

9. Sakagami Н. and Ogasawara К. Lipase-mediated synthesis of enantiopure N-carbobenzoxy-3-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-pyridines from 3-hydroxypiridine // Heterocycles.- 1999,- Vol. 51.-P. 1131.

10. Piozzi F., Langella M.R. Formation of isomeric indoles in the Madelung synthesis // Gazz. Chim. Ital.- 1963,- Vol. 93,- P. 1392.

11. Houlihan W.J., Parrino V.A., Uike Y.J. Lithiathion of N-(2-alkylphenyl)alkanamides and rilated compounds. A modified Madelung indole synthesis // J. Org. Chem.- 1981,- Vol. 46,-P. 4511.

12. Miyashita K., Kondoh K., Tsushiya H. Novel indole-ring formation by thermolysis of 2-(N-acylamino)-benzylphosphonium salts. Effective synthesis of 2-trifluoromethylindoles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1996.-№ 11.-P, 1261.

13. Общая органическая химия. Азотсодержащие гетероциклы / Под ред. акад. Н.К. КочетковаМ.: "Химия",- 1985,- Т. 8,- 752 с.

14. Odle R., Blevins В., Ratcliff M., Hegedus L.S. Conversion of 2-halo-N-allylanilines to indoles via palladium (0) oxidative addition-insertion reaction // J. Org. Chem.- 1980,- Vol. 45, №13,-P. 2709.

15. Norlander J.E., Catalone D.B., Kotian K.D., Stevens R.M., Haky J.E. Synthesis of indoles from N-(trifluoroacetyl)-2-anilino acetales // J. Org. Chem.-1981,- Vol. 46, №4,- P. 778.

16. Murphy J. A., Scott K.A., Sinclair R.S., Lewis N. A new synthesis of indoles // Tetrahedron Lett.- 1997,- Vol. 38, №41.- P. 7295-7298.

17. Kizil M., Lampard C., Murphy J.A. Studies of the tetrathiafulvalene mediated radical-polar croccover reaction directed toward the total synthesis of alkaloid natural products // Tetrahedron Lett.- 1996,- Vol. 37,- P. 2511.

18. Padwa A., Carlsen P.H.J. On the thermal transformation of allyl substituted 2H-azirines to pyridines // Tetrahedron Lett.- 1978,- №5,- P.433.

19. Tercel M., Gieseg M.A., Denny W.A. and Wilson W.R. Synthesis and cytotoxity of amino-seco-DSA: An amino analogue of the DNA alkylating agent duocarmycin SA // J. Org. Chem.- 1999,- Vol. 64, №16,- P. 5946.

20. Magnus P. and Mansley Т.Е. Synthesis of nodulisporic acid by the Hemetsberger protocol // Tetrahedron Lett.- 1999,- Vol. 40,- 6909.

21. Huisgen R., Koenig H. RingschluBreaktionen zu N-Methyl-indolin und N-Methyl-tetrahydrochinolin und ihr Chemismus // Chem. Ber.- 1959,- Bd. 92,- S. 203.

22. Huisgen R., Koenig H. Kinetic der RingschluBreaktionen zu N-Methyl-indolin und N-Methyl-tetrahydrochinolin // Chem. Ber.- 1959,- Bd. 92,- S. 424.

23. Fleming I., Woolies M.J. A Benzyne route to indole from o- or m-bromaryl ketones // J. Chem. Soc., Perkin 1,- 1979,- №3.- P. 827.

24. Lipinska Т., Guibe-Jampel E., Petit A. and Loupi A. Synthesis of 2-(2-pyridyl)indoles under microwave conditions with use of montmorillonite clay and ZnCh // Synth. Commun.- 1999,- Vol. 29,-P. 1349.

25. Penieres G., Mirands R., Garcia J., Aceves J. and Delgado F. Modification of the Fischer indole synthesis // Heterocycl. Commun.- 1996,- Vol. 2,- 401.

26. Maruoka K., Masataka O. and Yamamoto H. Regioselective Fischer indole synthesis mediated by organoaluminium amides // J. Org. Chem.- 1993,- Vol. 58,- P. 7638.

27. Hutchins S.M. and Chapman K.T. Fischer indole synthesis on a solid support // Tetrahedron Lett.- Vol. 37, №28,- P. 4869.

28. Gan Т., Liu R, Yu P., Zhao S. and Cook J. Enantiospecific synthesis of optically active 6-methoxytryptophan derivatives and total synthesis of tryptostatin A1 // J. Org. Chem.-1997,-P. 9298.

29. Zhang Z.P, Tillekerante L.M.V. and Hudson R.A. An unusual product in a Doebner-von Miller quinoline synthesis // Tetrahedron Lett.- 1998,- Vol. 39,- P. 5133.

30. Zhang L., Meier W., Wats E., Costello T.D. and Ma P. Pictet-Spengler riaction in trifluoroacetic acid. Large scale synthesis of pyridoindolobenzodiazepine as an atypical antipsyhotic agent // Tetrahedron Lett.- 1995,- Vol 36, №46,- P. 8387.

31. Gassman P., van Bergen T.J., Gilbert D P. and Berkeley W. A General method for the synthesis of indoles // J. Amer. Chem. Soc.- 1974,- Vol. 96, №17,- P. 5495.

32. Baudin J.-B. and Julia S.A. Synthesis of indoles from N-aryl-l-alkenyl-sulphinamides // Tetrahedron Lett.- 1986,- Vol. 27, №7,- P. 837.

33. Baudin J.-B., Commenil M.-G., Julia S.A., Lome R. and Mauclaire T. Substituted N-aryl alk-l-enesulfmamides: preparation, properties and convertion into the corresponding indole compounds // Bull. Soc. Chim. Fr.- 1996,- Vol. 133,- P. 329.

34. Bartoli G., Bosco M., Dalpozzo R., Palmieri G. and Marcantoni E. Reactivity of nitro- and nitroso-arenes with vinyl Grignard reagents: synthesis of 2-(trimethylsilyl)indoles // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1,-1991,-P. 2757.

35. Balasubramanian T. and Balasubramanian K.K. Tandem transformations of N-alkyl-N-allenylmethylanilines to N-alkyl-2-ethenylindoles // J. Chem. Soc, Chem. Commun.-1994,-P. 1237.

36. Pawlak J.M, Khau V.V, Hutchison D.R. and Martinelli M.J. A practical Nenitzescu-based synthesis of LY311727, the first potent and selective s-PLA2 inhibitor // J. Org. Chem. -1996,- Vol. 61.-P. 9055.

37. Wender P. A. and White A.W. Methodology for the facile and regio-controlled synthesis of indoles // Tetrahedron.- 1983,- Vol. 39, №22.- P. 3767.

38. Kumar K. and Ishar M.P.S. Tandem reorganization of 1,3-dipolar cycloadducts of 5-(4-oxo-4Hl.benzopyran-3-yl)-N-phenylnitrone and allenic esters, leading to novel functionalized benzo[b]indolizines // Tetrahedrone Lett.- 1999,- Vol. 40,- P. 175.

39. Larock R.C, Yum E.K. and Reflik M.D. Sunthesis of 2,3-disubstituted indoles via palladium-catalyzed annulation of internal alkynes // J. Org. Chem.- 1998,- Vol. 63,- P. 7652.

40. Wang Y. and Huang T.-N. Solid-Phase Synthesis of heterocycles via palladium-catalyzed annulation // Tetrahedron Lett.- 1998,- Vol. 39,- P. 9605.

41. Smith A.L, Stevenson G.I, Swain C.J. and Castro J.L. Traceless solid phase synthesis of 2,3-disubstituted indoles // Tetrahedron Lett.- 1998,- Vol. 39,- P. 8317.

42. Zenner J.M. and Larock R.C. Palladium-catalyzed, assymmetric hetero and carboannulation of allenes using functionally-substituted aryl and vinylic iodides // J. Org. Chem.- 1999,- Vol. 64, №20,-P. 7312.

43. Samizu K. and Ogasawara K. Generality and mechanism of homobenzylic-homoallylic hydrogenolysis of 5-aryl-4,5-dihydro-l,3-dioxepins // Synlett.- 1994 P. 499.

44. Chen C, Lieberman D.R, Larsen R.D, Verhoeven T.R. and Reider P.J. Syntheses of indoles via a palladium-catalyzed annulation between iodoanilines and ketones // J. Org. Chem.- 1997,- Vol. 62,- P. 2676.

45. Shim SC., Youn Y.Z., Lee D.y., Kim T.J, Cho C.S., Uemura S. and Watanabe Y.// Synth. Commun.- 1996,- Vol. 26,- P. 1349.

46. Cho C.S., Lim S.C., Shim S.C., Kim T.J. and Choi H.J. Ruthenium-catalysed synthesis of indoles from anilines and trialkanolamines in the presence of tin(II) chloride dihydrate // Chem. Commun.- 1998,-P. 995.

47. Croce P. D., Ferraccioli R. and La Rosa C. Reactivity of l-aryl-4-dimethylamino-2-phenyl-l,3-diaza-l,3-butadienes towards dienophiles, 1,3-dipoles and carbanions // Heterocycles.-1996,-Vol. 43,-P. 2397.

48. Cheng Y., Goon S. and Meth-Cohn O. Unpoled Vilsmeier reagent. The chemistry of aminocholorocarbenes derived from Vilsmeier reagents by the action of bases // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,- 1998,-P. 1619.

49. Meyh-Cohn 0. and Goon S. Synthetic applications of unpoled Vilsmeier reagents a new simple one-pot route to isatins from formanilides // Tetrahedron Lett.- 1996,- Vol. 37, №52,-P. 9381.

50. Rigby J.H., Cavezza A. and Heeg M.J. Asymmetric induction in 1+4. cycloadditions of vinyl isocyanates with chiral nucleophilic carbenes // Tetrahedron Lett.- 1999,- Vol. 40,- P. 2473.

51. Rigby J.H. and Danca M.D. Rapid construction of isatin derivatives via addiyion of bis(alkylthio)carbenes to aryl isocyanates // Tetrahedron Lett.- 1999,- Vol. 40,- P. 6891.

52. Rigby J.H., Laurent S., Cavezza A. and Heeg M.J. Construction of the azepinoindole core tricycle of the Stemona alkaloids // J. Org. Chem.- 1998,- Vol. 63,- P. 5587.

53. Rigby J.H., Cavezza A. and Ahmed G. Nucleophilic carbenes in orgenic synthesis. Construction of functionalized hydroindolones via a novel reaction pathway of dimethoxycarbene//J. Arm. Chem. Soc.- 1996,-Vol. 118,-P. 12848.

54. Hofmann A.W. Die Umsetzung von Aniline mit Chloroform // J. Liebigs Ann. Chem.-1867,-Bd. 144,-S. 114.

55. Grundmann C. Uber die Spontane Polymerisation des Phenylisocyanides; ein neuer Weg in die Indigo-Reihe // Chem. Ber.- 1958,- Bd. 91,- S. 1380.

56. Есафов M.H. О попытке синтеза кетонов циклопентенового ряда // ЖОХ,- 1947,- Т. 17, №7-9,-С. 1516.

57. Химия карбенов / Нефёдов О.М., Иоффе А.И., Мечников Л.Г.- М.: Химия, 1990,- 304 е.- ISBN 5-7245-0568,- С. 61-65.

58. Obata N. The cycloaddition reaction of isonitrile to ketenimine formed by the reaction of isonitrile with carbene // Bull. Chem. Soc. Jpn.- 1975,- Vol. 48, №8,- P. 2287.

59. Passerini M, Neri A. Isonitriles (XX) reaction between naphtols and aromatic isonitriles // Gazz. Chim. Ital.- 1934,- Vol. 64,- P. 934.

60. Zeeh B. Additions Reaktionen zwisden Isocyaniden und Doppelbindungssystemen // Synthesis.- 1969,- №10,- P. 65.

61. Heinen H. and Anmann R. Organische Synthesen mit Ubergangsmetallokomplexen 15. 3-Amino-2-aroylindole, 2-Alkylidenindolenine, Pyrazino-diindole und Azetidine aus Arylisocyaniden und Carbenkomplexen // Chem. Ber.- 1986,- Bd. 119, №7,- S. 2289.

62. Deyrup J.A, Vestling M.M, Hagan W.V. and Yun H.Y. Reaction of imines with t-butyl isocyanide // Tetrahedron.- 1969,- Vol. 25,- P. 1467.

63. Domling A. and Ugi I. Multicomponent reaction with isocyanides // Angew. Chem. Int. Ed.-2000,-Bd. 39,-P. 3168.

64. Zeeh B. Synthese von 3H-Indol-Derivaten aus Aromatischen Isonitrilen und Aliphatischen Ketonen// Chem. Ber.- 1968,- Bd. 101,- S. 1753.

65. Zeeh B. Zur Reaktion von Ketonen mit Aromatischen Isocyaniden unter Bortrifluorid-Katalyse // Chem. Ber.- 1969,- Bd. 102,- S. 1876.

66. Mironov M. A. and Mokrushin V.S. Reaction of aromatic isocyanides with triethylamine: a new method for the synthesis of indole betaines // Mendeleev Commun.- 1998,- P. 242.

67. Миронов M.A. Реакции активированных изоцианидов с N- и С-нуклеофилами. Дисс.канд хим. наук. Екатеринбург. УГТУ-УПИ, 1999,- 142 с.

68. Ito Y, Kobayashi К, Seco N. and Saegusa Т. Indole syntheses utilizing o-methylphenyl isocyanides//Bull. Chem. Soc. Jpn.- 1984,- Vol. 57, №1.-P. 73.

69. Ito Y, Kobayashi K. and Saegusa T. An efficient synthesis of indoles // J. Am. Chem. Soc.- 1977,- Vol. 99, №10, P. 3532.

70. Ito Y, Kobayashi K. and Saegusa T. Reaction of o-tolyl isocyanide with isocyanate and isotiocyanate syntheses of N-substituted indole-3-carboxamides and indole-3-tiocarboxamides//Tetrahedron Lett.- 1979,-Vol. 12,- P. 1039.

71. Ito Y, Kobayashi K, Seco N. and Saegusa T. An one-pot synthesis of 3-alkylindoles from o-tolyl isocyanides // Chem. Lett.- 1979,- P. 1273.

72. Ito Y, Kobayashi K. and Saegusa T. Indole syntheses with o-tolyl isocyanide. 3-Acylindoles and 2-substituted indoles // J. Org. Chem.- 1979,- Vol. 44, №12,- P. 2030.

73. Ito Y, Kobayashi K. and Saegusa T. Synthesis of N-formylindoline derivatives by lewis acid catalyzed cyclization of o-(2-hydroxyalkyl)phenyl isocyanides // Chem. Lett.- 1980,-P. 1563.

74. Ito Y, Inubushi Y, Sugaya T, Kobayashi K, and Saegusa T. Synthesis of indole derivatives by СигО-catalyzed cyclization of o-(a-Cyanoalkyl)phenyl and o-amethoxycarbonyl)alkyl.phenyl isocyanides//Bull. Chem. Soc. Jpn.- 1978,- Vol. 51, №4,-P. 1186.

75. Wojciechowski K. and Makosza M. New synthesis of substituted indole derivatives via vicarius nucleophilic substitution of hydrogen // Tetrahedron Lett.- 1984,- Vol. 25, №42,-P. 4793.

76. Makosza M., Stalewski J., Wojciechowski K. and Danikiewicz W, Synthesis of a 1,3,4,5-tetrahydrobenzcd.indole via the vicarious nucleophilic substitution of hydrogen // Tetrahedron.- 1997,-Vol. 53.-P. 193.

77. Fukuyama T. Chen X. and Peng G. A novel yin-mediates indole synthesis // J. Am. Chem. Soc.- 1994,- Vol. 116,-P. 3127.

78. Fukuyama T. Novel total synthesis indole alkaloids // J. Heterocycl. Chem.- 1998,- Vol. 35,-P. 1043.

79. Peng G., Kobayashi S., Fukuyama T. Efficient total synthesis of (+/-)-vincadifformine and (-)-tabersonine//Tetrahedron Lett.- 1999,-Vol. 40,-P. 1519.

80. Shinada Т., Miyachi M., Itagaki Y., Naoki H., Yoshihara K. and Nakajima T. Facile synthesis of 6-hydroxyindole-3-acetic acide: on the structure of the aromatic subunit of nephilatoxine-1-6 // Tetrahedron Lett.- 1996,- Vol. 37, №39,- P. 7099.

81. Rainier J.D., Kennedy A.R. and Chase E. An isonitrile-alkyne cascade to di-substituted indoles // Tetrahedron Lett.- 1999,- Vol. 40,- P. 6325.

82. Rainier J.D. and Kennedy A.R. Cascade to substituted indole // J. Org. Chem.- 2000,-Vol. 65,-P. 6213.

83. Kliegman J.M. and Barnes R.K. Glyoxal derivatives. III. The reaction of glyoxal with some secondary amines // J. Heterocycl. Chem.- 1970,- Vol. 7, №5,- P. 1153.

84. Ferruti P., Fere A., Bettelli A., Zocchi M., Tieghi G. and Albinati A. Substituted 3-aminoindoles and N-alkylanilines: crystal structure of 5-chloro-3-(4-chloro-N-methylanilino)-l-methylindole // J. Chim. Soc., Perkin Trans. 1,- 1972,-№16,-P. 2001.

85. Sannicolo F. New heterocyclic syntheses from benzil dianils // J. Org. Chem.- 1983,- Vol. 48,-P. 2924.

86. Goghari M.N. and Parikh A.R. A new method for the synthesis of indoles: preparation and antimicrobal activity of 3-amino-2-aryl-5-(phenylsulfonyl)indoles // J. Inst. Chem. (India).-1979,-Vol.51, №4.-P. 143.

87. Chauhan N. A. and Parikh A.R. Studies on indoles preparation and antimicrobial activity of 2-p-N,N-bis-(2'-chloroethyl)aminophenyl.-3-aminoindoles // Acta Cienc. Indica, Chem.-1989,- Vol. 15, №3,-P. 301.

88. Bestmann von H.J., Wilhelm E. und Schmid G. Termische Umlagerung von Tetrakis(phenylimino)cyclobutan und Kristallstruktur von Tetraphenylquadratsaureamudin //Angew. Chem.- 1980,-Bd. 92, №12,- S. 1045.

89. Langer P. and Doring M. Efficient and stereoselective syntheses of (3-imino-2,3-dihydro-lH-indol-2-ylidene)acetonitriles and -sulfones // Synlett.-1998.- P. 396.

90. Angeli M. and Moreli T. The reaction of 2-phenylindole with nitrosobenzene // Atti. reale accad. Lincei.- 1908,-Vol. 17,1.-P. 697.

91. ColonnaM. and Monti A. Enamines, Analogs and synthesis. V. Reaction of 2-phenylindole N-oxides with nitroso compounds // Gazz. Chim. Ital.-1961,- Vol. 91,- P. 914.

92. Colonna M. and Bruni P. Alkene analogs and their synthesis. XIX. Reactions of 1-hydroxy-2-phenylindole with nitroso compounds (electron-transfer processes) // Gazz. Chim. Ital.- 1967.-Vol. 97, №11,-P. 1569.

93. Pentimalli L., Milani G. and Biavati F. Cationic dyes with an indamine structure // Ann. Chim.- 1980,- Vol. 70, №1-2,-P. 9.

94. Вележнева B.C., Гунар В.И., Балякина M.B. и Суворов Н.Н. Производные индола. CXVI. О получении и некоторых свойствах 3-аминоиндолов // ХГС,- 1978,- №7,- С. 939.

95. Berti С., Creci L., Andruzzi R. and Trazza A. Direct amination. Part 2. Reaction of 2-phenylindole with primary aromatic amines. A chemical and electrochemical investigation // J. Chem Soc. Perkin Trans. 1,- 1986,- №4,- P. 607.

96. Colonna M., Greci L. 2-Phenyl-3-diazoindolenine reaction with aromatic primary amines // Gazz. Chim. Ital.-1971,- Vol. 101, № 4. p. 293.

97. Dave V. and Warnhoff W. New reactions of 2-substituted indoles // Can. J. Chem.- 1976,-Vol. 54.-P. 1021.

98. Вележнева B.C., Ярославский И.С., Суворов Н.Н. Реакция а-(3-индолил)нитронов с арилизоцианатами, включающая миграцию индольного остатка // ЖорХ,- 1985,- Т. XXI, Вып. 3,-С. 601.

99. Colonna М., Greci L. Arylhydrazines and 2-phenyl-3-aminoindoles in reactions with 2-phenyl-3-indoleninone and its azine (electron-transfer processes) // Gazz. Chim. Ital-1969,- Vol. 99, №8-9,-P. 940.

100. Colonna M, Greci L. 2-Phenyl-3-aminoindoles in electron-transfer reactions with electron acceptors // Gazz. Chim. Ital.- 1969,- Vol. 99, № 8-9,- P. 1264.

101. Marchetti L, Greci L. and Tosi G. Substituent effect on oxidation of 3-arylaminoindoles // Gazz. Chim. Ital.- 1970,- Vol. 100, № 8-9,- P. 770.

102. Colonna M, Greci L. and Padovano G. Reaction of 2-phenylindole and its electron-rich derivatives with nitrosoindolizine in the presence of acylating agents // Gazz. Chim. Ital.-1971,- Vol. 101, № l.-P. 81.

103. Andruzzi R. and Trazza A. Anodic oxidation mechanism of 3-arylaminoindoles at a rotating and at a (new type of) pulsing platinum electrode in dipolar aprotic solvents // J. Electroanal. Chem.- 1978,-Vol. 86,-P. 201.

104. Colonna M, Greci L. Arylhydrazines and l-hydroxy-2-phenylindoles in reactions with 2-phenyl-3-aminoindoles and their N-oxides (electron-transfer processes) // Gazz. Chim. Ital.- 1969,- Vol. 99, № 8-9,- P. 895.

105. Andruzzi R, Berti C, Greci L. and Trazza A. Direct amination of l-hydroxy-2-phenylindole by anodic oxydation. A new synthesis of 2-phenyl-3-arylimino-3H-indole 1-oxides//J. Chem. Res. Synop.-1983.-№10.-P. 256.

106. Madelung W. Uber neue Indigo-Synthesen // J. Liebigs Ann. Chem.- 1914,- Vol. 405,- S. 92.

107. Richman R.J. and Hassner A. The chemistry of 3-oxo-2-phenylindolenine // J. Org. Chem.-1968,- Vol. 35, № 6,- P. 2548.

108. Schmitt J, Perrin C, Langlois M. and Suquet M. Indoles. Preparation of substituted 2-aryl-3H-indole-3-ones // Bull. Soc. Chim. Fr.- 1969,- № 4,- P. 1227.

109. Capuano A. and Capuano S. Some derivatives of P-diazo-a-phenylindole // Gazz. Chim. Ital.- 1937,- Vol. 67,-P. 633.

110. Huang-Hsinmin and Mann F.G. 1,2-Disubstituted 3-aminoindoles. Part I. Preparation and reactions // J. Chem. Soc.- 1949,- P. 2903.

111. Schmitt J, Perrin C, Langlois M. and Callet G. 3-Aminoindoles and 3-imino-3H-indoles // Bull. Soc. Chim. Fr.- 1969,- № 6,- P. 2004.

112. Курило Г.Н, Бояринчева O.H, Берлянд Е.А, Либерман С.С, Гринёв А.Н. Производные 2-карбэтокси-З-аминоиндола с противовоспалительным эффектом // Открытия. Изобретения. Промышленные образцы. Товарные знаки,- 1984,- №23,- С. 189.

113. De Jongh D.K. and Van Proosdij-Hartzema E.G. Synthetic oxytocics. II. Pharmacology of 3-(l-piperidylmethyl)indoles and related compounds // J. Pharmacol. Exptl. Therap.-1952,-Vol. 105,-P. 130.

114. Erdtman H. Methylation of a-Methyl-J3-aminoindole. Preparation of a new isomer of gramine (donaxine) // Chem. Ber.- 1936,- Bd. 69,- S. 2482.

115. Eberson L. Experimental evidence for an electron-transfer mechanism in the reaction between 2-phenyl-3-(phenylimino)-3H-indole and Grignard reagents: application of the Marcus theory // J. Org. Chem.- 1984,- Vol. 49,- P. 2135.

116. Edenborough M. S. and Herbert R. B. Naturally occurring isocyanides // Nat. Prod. Rep.-1988,-Vol. 5,№3.-P. 229.

117. Evans J. R., Napier E. J. and Yates P. Isolation of a new antibiotic from a species of Pseudomonas // J. Antibiot.- 1976,- Vol. 29.- P. 850.

118. Wentrup C., Stutz U. and Wollweber H-J. Synthese von aryl- und heteroarylisocyaniden aus nitrosoverbindungen// Angew. Chem.- 1978,- Bd. 90, №9,- S. 731.

119. Ugi I., Felzer U., Eholzer R. Isonitril-Synthesen // Angew. Chem.- 1965.-Bd. 77, №11.- S. 492.

120. Madelung W. und Tencer M. Uber einige reactionen des indoles // Chem. Ber.- 1915,- Bd. 48, №8,- S. 953.

121. Allen F.H., Kennard O., Watson D.G., Brammer L., Orpin A.G., Taylor R. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds // J. Chem Soc., Perkin Trans. II,- 1987.-№12.- P. 1.

122. Изатин и его производные / Жунгиету Г. И., Рехтер М. А. Кишинев: Штиинца, 1977.-210 с.

123. Словарь органических соединений / Под ред. Хейльборн И. И Бэнбери Г.М. М.: Издательство иностранной литературы,-1949,- Т. Ш.

124. Groebke К, Weber L. and Mehlin F. Synthesis of imidazol,2-a. annulated pyridines, pyrazines and pyrimidines by a novel three-component condensation // Synlett.- 1998,- P. 661.

125. Blackburn C. A three-component solid-phase synthesis of 3-aminoimidazol,2-a.azines // Tetrahedron Lett.- 1998,- Vol. 39,- P. 5469-5472.

126. Yamamoto I. and Gotoh H. Reaction of carbodiimide with aldehyde // J. Org. Chem.-1974,- Vol. 39, №24,-P. 3516.

127. Short K.M, Mjalli A.M. A solid-phase combinatorial method for the synthesis of novel 5-and 6-member ring lactams // Tetrahedron Lett.- 1998,- Vol. 38, №3,- P. 359.

128. Waki M. and Meienhofer J. Racemization in peptide synthesis by the Ugi reaction // Chem. Lett.- 1979.-Ж7.-Р. 823.

129. Bradley H, Fitzpatrick G, Glass K, Kunz H, Murphy P. Application of Ugi reaction in synthesis of divalent neoglycoconjugates: evidence that the sugars are presented in restricted conformation // Org. Lett. 2001 Vol. 3, № 17 - P.2629.

130. Терентьев П.Б, Станкявичюс А.П. Масс-спектрометрический анализ биологически активных азотистых оснований,- 1987,- Вильнюс: Мокслас.- С. 143.

131. Ugi I. and Hanusch-Kompa С. Multi-component reactions 13: synthesis of y-lactams as part of multi-ring system via Ugi-4-centre-3-component reaction // Tetrahedron Lett.-1998,-Vol. 39, №18,- P. 2725.

132. Ugi I. Von Isocyaniden via Vierkomponenten-Kondensationen zu Antibiotika-Synthesen // Angew. Chem.- 1982,-Bd. 94, №10,- S. 826.

133. Пат. 3567382. США//РЖХим.-1971.-24Г 334.