Новые ахиральные субстраты и хиральные хелатирующие катализаторы для реакций асимметрического образования связи углерод-углерод в условиях межфазного катализа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.08, кандидат химических наук Арутюнян, Сюзанна Робертовна

• Арутюнян, Сюзанна Робертовна
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Арутюнян, Сюзанна Робертовна

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Основные закономерности и преимущества межфазного катализа.

1.1.1. Асимметрическое алкилирование в условиях межфазного катализа.

1.2. Асимметрическая реакция Михаэля. Каталитическая энантиоселективная реакция

Михаэля.

1.2.1. Каталитическая асимметрическая реакция Михаэля, промотируемая хиральными производными аминов.

1.2.2. Асимметрическая реакция Михаэля в условиях межфазного катализа.

1.2.3. Металлокомплексный катализ в каталитической асимметрической реакции Михаэля.

1.3. Каталитический асимметрический синтез а-аминокислот.

1.4. Нелинейные эффекты в реакциях асимметрического катализа.

II. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧ И ВЫБОР ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

III. 1. Структура и синтез ахиральных комплексов N¡(11) шиффовых оснований аминокислот.

Ш.2. Синтез рацемических и ахиральных а-аминокислот.

Ш.2.1 .Алкилирование ахиральных комплексов N¡(11) алкилгалогенидами в условиях межфазного катализа.

Ш.2.2. Реакция 1,4-присоединения по Михаэлю шиффовых оснований комплексов N¡(11) к производным метакрилата и к нуклеофилам.

Ш.З. Синтез энантиомерно обогщенных а-аминокислот.

Ш.3.1. Асимметрическое алкилирование шиффовых оснований комплексов N¡(11) алкильными галоидами в условиях межфазного катализа.

III.3.2. Асимметрическая альдольная конденсация комплексов Ni(II) с карбонильными соединениями и синтез оптически активных (З-окси-а-аминокислот.

III.3.3 Асимметрическая реакция присоединения по Михаэлю комплексов Ni(II) к электроноакцепторным соединениям в условиях межфазного катализа.

III.3.3.1 Асимметрическое 1,4-присоединение комплексов Ni(II) к акцепторам Михаэля, катализируемое хиральными аминоспиртами.

III.3.4. Механистические аспекты асимметрических реакций алкилирования и Михаэля с использованием комплексов Ni(II), промотируемых производными хиральных аминобинафтолов в межфазных условиях.

IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые ахиральные субстраты и хиральные хелатирующие катализаторы для реакций асимметрического образования связи углерод-углерод в условиях межфазного катализа»

Асимметрическое образование связи С-С является удобным методом синтеза хиральных соединений, мировое производство которых в энантиомерно чистом виде к 2000 году в денежном выражении составило более 6 млрд. долларов. Как правило, отдельный энантиомер биологически активного соединения обладает своей физиологической активностью, и примесь второго энантиомера может уменьшить его эффективность или нанести непоправимый вред организму. Именно этим определяется большая практическая ценность синтеза энантиомерно чистых соединений. В частности, важной областью является производство энантиомерно чистых а -аминокислот (АК), являющихся биологически активными веществами или их составляющими компонентами. Как известно АК играют важную роль в изучении механизмов действия ферментов, в модификации структур пептидов, используются в качестве энзимных ингибиторов. Другим аспектом применения этого класса хиральных соединений является использование энантиомерно чистых ПС и 18Р меченых аминокислот в позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) - методе ранней диагностики опухолевых клеток. В этом случае высокая скорость реакции и энантиомерная чистота принципиально важны для синтеза короткоживущих изотопно-меченых аминокислот.

С практической точки зрения, на сегодняшний день каталитические методы асимметрического синтеза в условиях межфазного переноса представляются наиболее перспективными. К одним их фундаментальных методов образования связи С-С относятся реакции алкилирования алкилгалогенидами и 1,4-присоединения по Михаэлю. До последнего времени, энантиоселективность асимметрического межфазного катализа в этих реакциях была невысока. Немногие успешные работы* последних лет сводились к использованию в качестве катализаторов хиральных четвертичных солей цинхонидина или дорогостоящих бинафтильных четвертичных аммониевых солей. Несмотря на высокие результаты, полученные для этих каталитических систем, область их применения ограничена реакцией алкилирования и неприемлема для использования как в ПЭТ так и для масштабных синтезов. Причинами являются, во-первых, условия реакции (отрицательные температуры и длительное время реакции) и дороговизна используемых соединений.

В свете вышеизложенного основной целью работы стало развитие концептуально новых путей асимметрического образования связи С-С (реакция алкилирования СН-кислот галоидными алкилами, реакция 1,4-присоединения по Михаэлю), в приложении к синтезу

В основном это касается реакции алклирования алкилкалогенидами. Дня других реакций таких примеров практически не было, и только несколько удачных работ по Михаэлю появились уже после завершения диссертационной работы. 6 аминокислот, с использованием недорогих и регенерируемых ахиральных субстратов и хиральных катализаторов в условиях межфазного переноса.

В литературном обзоре диссертации кратко рассмотрены основные закономерности и достижения в области асимметрического образования связи С-С в условиях межфазного катализа. Основное внимание в литературном обзоре сконцентрировано на рассмотрении каталитической асимметрической реакции Михаэля. Литературные данные по асимметрической реакции алкилирования в условиях МФК изложены более кратко, поскольку литературный обзор по этой теме подробно рассматривается в другой диссертации выполняющейся в нашей лаборатории.

На основании рассмотрения литературных данных делается выбор самих модельных субстратов и хиральных катализаторов представляющих собой ахиральные комплексы N1(11) оснований Шиффа и хиральные хелатирующие спирты и аминоспирты.

Таким образом, основной целью работы стало разработка принципиально новых и высокостереоселективных путей асимметрического образования связи С-С в условиях МФК, в частности реакции Михаэля и алкилирования, пригодных для синтеза широкого спектра энантиомерно чистых АК и приемлемых в синтезе изотопно-меченых аминокислот для ПЭТ.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Химия элементоорганических соединений», Арутюнян, Сюзанна Робертовна

ВЫВОДЫ

1. Применением комплекса N¡(11) шиффового основания полученного из (2-бензоил-фенил)-амид-пиридин-2-карбоновой кислоты и глицина, а также (2-формил-фенил)-амид пиридин-2-карбоновой кислоты и глицина в реакциях алкилирования алкилгалогенидами и реакции Михаэля, разработана удобная методика синтеза целого ряда ахиральных и рацемических моно- и бис- а-аминокислот в условиях межфазного катализа

2. Сочетание глициновых №(П)-субстратов с хиральным катализатором (К)-2-гидрокси-2'-амино-1,Г-бинафтилом (ЫОВШ) позволило реализовать высокостереоселективную реакцию алкилирования СН-кислот алкилгалогенидами в условиях межфазного катализа, в результате чего конечные аминокислоты были синтезированы с высоким химическим выходом и энантиомерной чистотой (ее)

96% при комнатной температуре за несколько минут.

3. Реализована высокостереоселективная реакция Михаэля - 1,4 присоединение глицинового комплекса N1(11) к электроноакцепторным соединениям, катализируемая хиральными ^ацилированными производными (Я)-2-гидрокси-8 '-амино-1,1 '-бинафтилов (¡80-Ж>ВШ) в условиях межфазного катализа. Конечная аминокислота была синтезирована с энантиомерной чистотой более 95%.

4. Синтез энантиомерно обогащенных а-аминокислот с ее > 90% может быть проведен с использованием производных Ж)ВШ и ¡яо^ОВШ с невысокой энантиомерной чистотой (ее 40-70%) без потери энантиоселективности алкилирования благодаря наличию значительного положительного нелинейного эффекта в реакциях алкилирования и Михаэля.

Разработанная нами методика была успешно использована сотрудниками института мозга человека (РАН, г.Санкт-Петербург) для синтеза 18Р тирозин и 18Р-ДОФА с энантиомерной чистотой более 98 и 96% соответственно.

5. Осуществлен редкий пример каталитического энантиоселективного протонирования в реакции Михаэля, с применением нового синтона - комплекса N1(11) шиффового основания, полученного из (2-бензоил-фенил)-амид-пиридин-2-карбоновой кислоты и дегидроаланина, катализируемой алкоголятами хиральных производных (4Я,5Я)-2,2-диметил-а, а, а', а '-тетрафенил-1,З-диоксолан-4,5-диметанола (ТАОБОЪ). Показана возможность реализации высокой асимметрической индукции (ее > 80%).

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Арутюнян, Сюзанна Робертовна, 2003 год

1. V.; Dehmlov, S. S. Phase Transfer Cataalysis, 3rd ed., VCH, Weinheim, 1993.

2. Starks, C. M. J. Am. Chem. Soc. 1971, «,195-199

3. Freedman, H. H.; Dubois, R. A. Tetrahedron Lett., 1975, 3251

4. Makosza, M., Naked anions phase transfer, in " Modern Synthetic Methods," Scheffold, R.; Ed Schweizerischer Chemiker-Verband, Zürich, 1976, p.7.

5. Hughes, D. L.; Dolling, U.-H. ; Ryan, K. M. ; Schoenewaldt, E. F.; Grabovski, E. I. J. J. Org. Chem. 1987, 52, 4745-4752

6. Manabe, K. Tetrahedron., 1998, 54, 14465-14476.

7. Donnel, M. J.; Benett, W. D.; Wu, S. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2353-2355.

8. Donnel, M. J.; Wu, S.; Esikova J.; Mi, A. U.S. Patent, 1996, 5,554,753 (CA 1995,123, 9924v) 9Corey, E. J.; Xu, E.; Noe, C. M. J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 12414-12415.

9. Lygo, B.; Crosby, J.; Lowdon, T. R.; Peterson, J. A.; Wainwright, P. G. Tetrahedron.,2001, 57,2403-2409

10. T. Ooi, M. Kameda, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 6519-6520.

11. Park, H. ; Jeong, B-S.; Yoo, M.-S.; Lee, J.-H.; Park, M.; Kim, M.-J.; Lew, S Angew. Chem. Int1. Ed Engl 2002,41, 3036.

12. Kita, T.; Georgieva, A.; Hashimoto, Y.; Nakata, T. ; Nagasawa, K. Angew.Chem. Int .Ed Engl2002, 41, 2832.

13. Sera, A.; Takagi, K.; Katayama, H.; Yamada, H.; Matsumoto, K. J. Org. Chem., 1988, 53, 1157

14. Eng, 1996, 35, 104-106 50 Fehr, C. Angew. Lnt. Ed. Engl. 1996, 35, 2566

15. Duhamel, L; Duhamel, P.; Plaquevent, J.-C. Bull. Soc. Chim. Fr. 1984,11-12,11-241/

16. Yanagisava, A.; Ischihara, K.; Yamamoto, H.; Synlett, 1997, 55, 411.

17. Cuenca, A.; Medio-Simon, M.; Aguilar G. A.; Weibel, D.; Beck, A. K.; Seebach, D. Helv. Chem.1. Acta. 2000, 83, 3153.

18. Yanagisava, A.; Watanabe, Т.; Kikuchi, Т.; Yamamoto, H. J. Org. Chem. 2000,65, 2979

19. PracejusH.; Wilke F.-W.; Hanemann K. J. Prakt.Chem. 1977, 319, 219; 56Nshimura, К.; Ono, M.; Nagaoka, Y.; Tomioka, K. Angew. Int. Ed. Engl. 2001, 40, 440

20. Emori, E.; Arai, Т.; Sasai, H.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 1998,120, 4043.

21. Chida, N.; Takeoka, J.; Ando, K.; Tsutsumi, N.; Ogawa, S.; Tetrahedron; 1997,53, 1628-16298

22. Cativela, C.; Diaz-de Villegas, M. D.; Galvez, J. A.; Lapena, Y. Tetrahedron; 1997, 53, 5891

23. G. Jungfnd G.; Beck-Sickinger, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1992, 31, 367.

24. Stinson, J. C.; Chem. Eng. News. 70(39), 1992,46-79

25. Hegedus, L. Acc. Chem. Res., 1995,28, 299; Synthesis nonnatural a-amino acids in natural product.

26. S. E. Gibson (nee Thomas), N. Guillo, and M. J. Tozer., Tetrahedron, 55,1999, 585-615.

27. В. M. Mazoyer, W. D. Heiss, в PET studies on Amino Acid Methabolism and Protein Synthesis, 1993, Kluwer Academic Publishers.

28. J. Allen, R. Voges, ред., в Isotopically labeled Compounds, John Willey & Sons, 1994.

29. G. C. Barrett в "Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids", L.-N. Y.: Chapman and Hall, 1985, 246.

30. Gativela, C; Diaz-de-Vilegas, M. Tetrahedron:Asymmetry 1998, 9, 3517-3599.

31. R. O. Duthaler, Tetrahedron, 1994, 50, 1539

32. Williams, R. M Synthesis of Optically Active a-amino acids; Pergammon, New York, 1989

33. T. Abellan, T. Chinchilla, N. Galindo, G. Guillena, C. Najera, J. M. Sansano. Eur. J. Org. Chem., 2000, 2689-2697.

34. R Chinchilla, L. R. Falvello, N. Galindo C. Najera, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2223-2227.

35. Alcaraz, M. D. Fernandez, M. P. de Frutos, J. L. Marco, M. Bernabe, C. Foces-Foces, F. H. Cano,

36. Tetrahedron 1994, 50, 12443-12456.

37. D. M. Bender, R. M. Williams, J. Org, Chem. 1997, 62, 6690-6691.

38. A. Evans, D. A.; E. B. Sjogren, A. E. Weber, R. E. Conn, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 39;

39. Evans, D. A.; Britton, Т. C.; Dorow, R. L.; Dellaria, L. F. J. Am. Chem. Soc. 1986,108, 6395

40. D. Seebach; A. R. Sting, M. Hoffmann, Angew. Chem. Int. Ed. Endl. 1996, 35, 2708-2748.

41. D. Seebach; Dziadulewich, E.; Behrendt, L.; Cantoreggi, Sergio; Fitzi, R. Liebigs Ann. Chem.1989,1215

42. D. Seebach, Aebi, J. D.; Naef, R.; Weber, T. Helv. Chim. Acta., 1985,68, 144.

43. Schollkopf, U. Tetrahedron 1983,39, 2085-2091.

44. Schollkopf, U; Hartwig, W.; Groth, U. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1979,18, 863.

45. W Qppolzer, R. Moretti, C. Zhou, Helv. Chim. Acta, 1994, 77, 2363-2380 82Y. N. Belokon', Janssen Chim. Acta 1992,2, 4-12.

46. Y. N. Belokon', Pure andAppl. Chem. 1992, 64, 1917-1924

47. V. R. Tararov, T. F. Savel'eva, N. Y. Kuznet-sov, N. S. Ikonnikov, S. A. Orlova, Y. N. Belokon',

48. M. North, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 7983

49. M. J. O'Donnell, F. Delgado, R. S. Pottorf, Tetrahedron 1999, 55, 6347-6362.

50. M. Nakoji; T. Kanayama; T. Okino; Y. Takemoto; j. Org. Chem, 67, 21, 2002 7423

51. Trost, B., X. Ariza, J. Am. Chem. Soc., 1999,121, 10727.

52. Trost, B.; Dogra, K.; J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 7256.

53. Belokon' Y. N.; Sagyan A. S.; Djamgaryan S.; Bakhmutov V. L; Belikov V. Tetrahedron 1988,17, 5507-5514

54. Terekhova, M. I; Belokon, Y. N.; Maleev, V. I;. Chernoglazova, N. I.;. Kochetkov, K. A;.

55. Belikov, V. M.; Petrov, E. S. Izv. Akad. NaukSSSR, Ser. Khim., 1986, 905-908 Bull Acad Sci. USSR, Div. Chem. Set, 1986, 35, 824-827 (Engl.Transl.).

56. Jim A.; Vidal Y.; Viallefont; Martinez J. Tetrahedron: Asymmetry 2002,13, 503-510.

57. Balsamini C.; Diamantini G.; Duranti A.; Spadoni G.; Tontini A. Synthesis 1994, 370-372

58. Tarzia G.; Balsamini C.; Diamantini G.; Duranti A. Synthesis 1988, 370-372

59. Gativela C.; Lopes P.; Majoral J. A. Tetrahedron:Asymmetry 1991,12, 1295-1304 101O'Donnell, M. J.; Eckrich, T. M. Tetrahedron Lett. 1978,19, 4625

60. Bordwell, F. Acc. Chem. Res., 1988, 21,456-463

61. Amino Acids, Peptides and Proteins; Special Periodical Reports; Chem.Soc.:London, 19681995; Voles 1-28.

62. S. V. Pansare, J. C. Veredas, J. Org. Chem., 1987, 52, 4804.

63. R. Badorrey, C. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, J. A. Galvez, Tetrahedron.Asymmetry, 2000, 11, 1015.

64. G.M.Coppola, H.F.Shuster, Asymmetric Synthesis. Construction of Chiral Chiral Molecules Using Amino Acids\ John Wiley & Sons: Toronto, 1987.

65. V. A. Soloshonok, D. V. Avilov, V. P. Kuchar, V. I. Tararov, T. F. Saveleva, T. D. Churkina, N. S. Ikonnikov, K. A. Kochetkov, S. A. Orlova, A. P. Pysarevsky, Yu. T. Struchkov, N. I. Raevski, Yu. N. Belokon', Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 1741.

66. Yu. N. Belokon', A. G. Bulychev, S. V. Vitt, Yu. T. Struchkov, A. S. Batsanov, Т. V. Timofeeva, V. A. Tsyryapkin, M. G. Ryzhov, L. A. Lysova, V. I. Bakhmutov, Y. M. Belikov, J. Am. Chem. Soc., 1985,107, 4252;

67. V. A. Soloshonok, D. V. Avilov, V. P. Kuchar, V. I. Tararov, T. F. Saveleva, T. D. Churkina, N. S. Ikonnikov, K. A. Kochetkov, S. A. Orlova, A. P. Pysarevsky, Yu. T. Struchkov, N. I. Raevski, Yu. N. Belokon', Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6,1741.

68. Yu. N. Belokon'; V. I. Tararov; Y. I. Maleev; T. F. Savel'eva; M. G. Ryzhov, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 4249.

69. Белоконь, Ю. H.; Кочетков, К. А.; Чуркина, Т. Д.; Чесноков, А. А; Смирнов, В. В.; Иконников, Н. С.; Орлова Изв. АН СССР, сер.хим., 1998,1, 76-83

70. Belokon, Y. N.; Kochetkov, К. A.; Churkina, Т. D.; Ikonnikov, N. S.; Orlova, S. A.; Smirnov, V. V.; Chesnokov, A. A. Mendeleev. Commun. 1997, 137.

71. Iogansen, A.V. Spectrochimica Acta A, 1999, 55, 1585 114Deacon, G.B., and Phillips, R.J. Coord. Chem. Rev., 1980, 33, 227.1,5 Maslowsky, E. Jr., Vibrational Spectra of Organometallic Compounds, N.Y, L.,Sydney,

72. Bhattacharya, B.; Stephens, V. C. Indian! Chem. 1964,2, 25.

73. Tararov, V. I.; Savel'eva, T. F.; Kuznetsov, N. Y.; Ikonnikov, N. S.; Orlova, S. A.; Belokon, Y. N.; North, M. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 79

74. Schiller, P. W.; Weltrowska, G.; Dung, N. T. M.; Lemieux, C.; Chung, N. N.; Marsden, B, J.; Wilkes, B. C. J. Med. Chem. 1991, 34, 3125.

75. Lin, K.-H.; Li, L.; Huang, Y.-T. Science Technol. China, 1948,1, 5.

76. DE Patent 2250961; Chem. Abstr. 1973, 79, 18203.

77. DE Patent 1958387; Chem. Abstr. 1970, 73, 35385.

78. DE Patent 1966516; Chem.Abstr. 1969, 78, 58396