Химия фторсодержащих пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Усачев, Борис Иванович

• Усачев, Борис Иванович
• доктор химических наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор химических наук Усачев, Борис Иванович

Условные обозначения и сокращения

Введение

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Методы синтеза и химические свойства трифторметилироваиных пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов

1.1. Методы синтеза и химические свойства трифторметилироваиных 2-пиронов 22'

1.1.1. Методы синтеза трифторметилироваиных 2-пиронов

1.1.2. Химические свойства трифторметилироваиных 2-пиронов

1.2. Методы синтеза и химические свойства трифторметилироваиных 4-пиронов

1.2.1. Методы синтеза трифторметилироваиных 4-пиронов

1.2.2. Методы синтеза конденсированных производных трифторметилироваиных 4-пиронов

1.2.3. Химические свойства трифторметилироваиных 4-пиронов

1.3. Методы синтеза и химические свойства бензаннелированных 2-(полифторалкил)-4Я-пиран-4-онов (2-полифторалкилхромонов)

1.3.1. Методы синтеза 2-полифторалкилхромонов

1.3.2. Химические свойства 2-полифторалкилхромонов

1.3.2.1. 2-Полифторалкилхромоны в реакциях с аминами

1.3.2.2. 2-Полифторалкилхромоны в реакциях с гидразином

1.3.2.3. 2-Полифторалкилхромоны в реакциях с гидроксиламином

1.3.2.4. 2-Трифторметилхромоны в реакциях с азидом натрия

1.3.2.5. 2-Полифторалкилхромоны в реакциях с алкилмеркаптоацета-тами и синтез 3-гидразино-6-(2-гидроксиарил)пиридазинов

1.3.2.6. 2-Полифторалкилхромоны в реакциях с триметил(трифторметил)силаном

1.4. Синтез и химические свойства 2-полифторалкил-4//-хромен-4иминов

1.4.1. Синтез 2-полифторалкил-4Л-хромен-4-иминов

1.4.2. Химические свойства 2-полифторалкил-4//-хромен-4-иминов

1.4.2.1. 2-(Трифторметил)-4//-хромен-4-имины в реакциях с азидом натрия

1.4.2.2. 2-(Трифторметил)-4#-хромен-4-имины в реакциях с малоновой кислотой

1.5. Синтез и химические свойства 8-аза-2-полифторалкилхромонов

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Новые подходы к синтезу трифторметилированных пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов . 70"

2.1.1. Синтез этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2//-пиран-3-карбоксилатов и 4-арил-6-(трифторметил)-2#-пиран-2-онов

2.1.2. Декарбэтоксилирование этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Я"-пиран-3-карбоксилатов: синтез 4-арил-6-(трифторметил)-2//-пиран-2

2.1.3. Синтез 4-оксо-6-(трифторметил)-4//-пиран-2-карбоновой кислоты и ее производных

2.1.4. Синтез 2-(три(ди)фторметил)-4//-пиран-4-онов, 4-оксо-6-(трифторметил)-4Я-тиопиран-2-карбоновой кислоты и 2~(трифторметил)-4Л-тиопиран-4-онов

2.1.5. Синтез этил 2,6-дихлор-6-(трифторметил)-6#-пиран-2-карбоксилата и этил 6-гидрокси-6-(трифторметил)-4-хлор-6//-пиран-2-карбоксилата

2.1.6. Синтез синтетических эквивалентов этил 6-фторметилкоманоатов: этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноата и 7,7-дифтор-2,4,6-триоксогептаноата

2.1.7. Синтез бензоконденсированных производных 2-полифторалкил-пирана и их гетероаналогов

2.1.7.1. Синтез 2-полифторалкилхромен-4(4Я)-тионов и 2-(трифторметил)

4Л-тиохромен-4-онов

2.1.7.2. Синтез Л^фенил-2-полифторалкил-4(1#)-хинолонов и 7У-фенил-2-полифторалкилхинолин-4(1Л)-тионов

2.1.8 Синтез 6-(три(ди)фторметил)- и 5-три(ди)фторацетил-3-метил-1-фенилпирано[2,3-с]пиразол-4(17]Г)-онов

2.1.9 Синтез метилиденовых производных 2-трифторметилхромона

2.2. Химические свойства трифторметилированных пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов

2.2.1. Этил 4-фенил-6-(трифторметил)-2-оксо-2//-пиран-3-карбоксилаты и 4-фенил-6-(трифторметил)-2Я-пиран-2-оны в реакциях Дильса-Альдера 94 т)

2.2.2. Этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Л-пиран-3-карбоксилаты и 4-арил-6-(трифторметил)-2Я-пиран-2-оны в реакциях с нуклеофилами

2.2.2.1. Этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2#-пиран-3-карбок-силаты и 4-арил-6-(трифторметил)-2//-пиран-2-оны в реакциях с № нуклеофилами

2.2.2.2. Взаимодействие этил 4-фенил-6-(трифторметил)-2-оксо-2/7-пиран-3-карбоксилата и 4-фенил-6-(трифторметил)-2Я-пиран-2-она с гидроксидом калия и гидросульфидом натрия

2.2.2.3. Взаимодействие 4-фенил-6-(трифторметил)-2//-пиран-2-она с литиоацетофеноном

2.2.3. Этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2//-пиран-3-карбоксилаты во внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса

2.2.4. Химические свойства производных 2-(трифторметил)-4#-пиран-4-она 110 2.2.4.1. Химические свойства 4-оксо-6-(трифторметил)-4//-пиран-2карбоновой (б-(трифторметил)комановой) кислоты и ее производных

2.2.4.1.1 Взаимодействие 6-(трифторметил)комановой кислоты и ее производных с аммиаком и первичными аминами

2.2.4.1.2 Взаимодействие этил 6-(трифторметил)команоата с анилином и о-фенилендиамином '

2.2.4.1.3 Взаимодействие этил 6-(трифторметил)комановой кислоты и ее производных с гидразинами 117 2.2.4.1.4. Взаимодействие этил 6-(трифторметил)команоата с аминогуанидином и тиосемикарбазидом

2.2.5. Химические свойства 2-(полифторалкил)-7-метилпира-но[4,3-6]пиран-4,5-дионов и 7,7-диметил-2-(полифторалкил)-7,8-дигидро-6#-хромен-4,5-дионов

2.2.5.1. Взаимодействие 2-(трифторметил)-7-метилпирано[4,3-6]пиран-4,5-дионов с водой

2.2.5.2. Взаимодействие 2-(трифторметил)-7-метилпирано[4,3-6]пиран-4,5-диона и 7,7-диметил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6#-хромен-4,5-диона с гидразином и гидроксиламином

2.2.5.3. Взаимодействие 7,7-диметил-2-(полифторалкил)-7,8-дигидро-6//- . хромен-4,5-дионов с аммиаком

2.2.5.4. Взаимодействие 7,7-диметил-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-6#-хромен-4,5-диона и 2-(трифторметил)-7-метилпирано[4,3-6]пиран-4,5-диона с этилмеркаптоацетатом

2.2.6. Химические свойства синтетических эквивалентов этил 6-(фторметил)команоатов: этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноата и 7,7-дифтор-2,4,6-триоксогептаноата

2.2.7. Сравнение химических свойств 2-СР3-у-пиронов с их нефтори-рованными аналогами

2.2.7.1. Взаимодействие комановой кислоты с фенилгидразином

2.2.7.2. Взаимодействие 6-фенилкомановой кислоты с ТУ-нуклеофилами

2.2.8. Химические свойства бензоконденсированных производных 2-полифторалкил-4-пиронов и их (гетеро)аналогов

2.2.8.1. Химические свойства 2-полифторалкилхромен-4(4Я)-тионов

2.2.8.2. Химические свойства 2-(трифторметил)-4#-тиохромен-4-онов и 2-трифторметил-4#-тиохромен-4-тиона

2.2.8.3. Химические свойства азотистых гетероаналогов 2-Rf-xpomohob

2.2.8.3.1. Взаимодействие А^-метил-2-(трифторметил)-4(1Я)-хинолона и N-фенил-2-(три(ди)фторметил)-4(1//)-хинолонов с триметил(трифторме-тил)силаном

2.2.8.3.2. Химические свойства 7У-фенил-2-(трифторметил)-4(17/)-хинолин-тиона >

2.2.8.4. Химические свойства 6-(три(ди)фторметил)-3-метил-1-фенилпирано[2,3-с]пиразол-4(1/?)-онов

2.2.8.5. Трифторметилирование метилиденовых производных 2-трифторметилхромона под действием триметил(трифторметил)силана

2.2.8.6. Новые реакции 2-полифторалкилхромонов

2.2.8.6.1. Синтез 2,6-дизамещенных 4-(полифторалкил)пиридинов и -пиримидинов на основе взаимодействия 2-полифторалкилхромонов с ароматическими метилкетиминами и амидинами

2.2.8.6.2. Новый и простой подход к синтезу замещенных анилинов с использованием реакции 2-полифторалкилхромонов с изопропилиден)изопропил амином

2.2.8.6.3. Синтез 2-ароилметил-2-полифторалкилхроман-4-онов

2.2.8.6.4. Новые химические модификации по 4-му положению хромонов. Синтез и реакционная способность 4//-хромен-4-спиро-5 изоксазолинов и родственных соединений

2.2.8.6.5. Синтез и некоторые свойства 2-полифторалкилхроман-4-олов и 2-полифторалкилхроман-4-онов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химия фторсодержащих пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов»

Синтезу и свойствам трифторметилированных органических соединений уделяется особое внимание: разрабатываются специальные методы трифторметилирования, создаются новые подходы к построению гетероциклических систем, содержащих в определенном положении группу СР3, синтезируются новые трифторметилированные лекарственные средства. Интенсивное развитие химии трифторметилированных соединений обязано целому ряду уникальных свойств, которыми обладает трифторметильная группа. Кроме различных фармакофорных свойств, широко используемых в синтезе современных лекарственных препаратов, группа СР3 обладает свойством существенно увеличивать реакционную способность электрофильных субстратов и влиять на регионаправленность реакций с участием нуклеофилов. Введение трифторметильной группы в молекулу часто позволяет легко протекать реакциям, которые не идут даже в самых жестких условиях в случае отсутствия этого заместителя.

В настоящей диссертационной работе представлены результаты исследований по синтезу и химическим свойствам трифторметилированных пиронов, их конденсированных аналогов и гетероаналогов. Пирановое кольцо широко представлено в различных живых объектах, входя в состав молекул метаболитов и, тем самым, играя важную роль в процессах обмена веществ в растениях, животных, бактериях и других организмах. В литературе представлено достаточно много сведений о методах синтеза и химических свойствах различных производных пирана, таких как 2-пироны (а-пироны, 2Н-пиран-2-оны), 4-пироны (у-пироны, 4//-пиран-4-оны), их бензоконденсированные производные, кумарины и хромоны. Среди прочих представителей этой группы веществ, трифторметилированные производные пирана выделяются как одни из наименее изученных, но наиболее реакционноспособных субстратов. Именно этот факт способствовал развитию наших интересов в* области химии трифторметилированных 2-пиронов, 4-пиронов, их аналогов и синтетических эквивалентов.

Наименее изученными среди реакционных производных 2-(трифторметил)пирана являются^ неаннелированные СЕз-содержащие а- и у-пироны. Эти два класса соединений существенно отличаются друг от друга как методами синтеза, так и химическими свойствами. Трифторметилированные а-пироны являются циклическими акцепторными диенами, поэтому почти все имеющиеся в литеретуре сведения о свойствах СР3-а-пиронов касаются их yчacтияí в реациях Дильса-Альдера с обращенными электронными требованиями. Что же касается электрофильных свойств СЕ3-а-пиронов, то известные данные ограничиваются реакциями с аммиаком, гидроксид-ионом и первичными-аминами. В отличие от трифторметилированных а-пиронов, СР3-у-пироны являются реакционными' енонами* и могут успешно' использоваться в реакциях с нуклеофилами, однако, ограниченность методов синтеза этих соединений привело к тому, что до сих пор были известны лишь превращения с использованием самых простых нуклеофилов, таких как аммиак и метиламин. Несколько больше известно (в основном благодаря* нашим, более ранним работам) о химических свойствах бензоконденсированных СР3-у-пиронов (хромонов), которые способны вступать в разнообразные превращения с моно-, ди- и полинуклеофилами, приводя к новым гетероциклическим структурам.

В настоящей работе представлены новые методы синтеза и ранее неизвестные химические свойства реакционных производных 2-трифторметилпирана и их конденсированных (гетеро)аналогов.

Актуальность

Синтезу полиэлектрофильных трифторметилированных субстратов, способных давать в реакциях с нуклеофилами, диенами и диенофилами новые СР3-содержащие гетроциклы, уделяется большое внимание, что объясняется той огромной ролью, которую играют фторсодержащие соединения в химии лекарственных препаратов и при создании новых материалов. Среди различных трифторметилированных субстратов в одну группу можно выделить производные, в которых заместитель CF3 находится при двойной C=G связи. Такие соединения, как правило, способны легко взаимодействовать с различными- нуклеофилами полпути реакций нуклеофильного присоединения и присоединения-отщепления, сопровождающихся дальнейшей циклизацией в гетероциклические структуры. Однако, не все подобного рода трифторметилированные соединения одинаково-полезны для использования в синтезе. Многие среди них вступают в реакцииг с нуклеофилами^ давая устойчивые аддукты, не способные к дальнейшей рециклизации; низкая доступность, сложные методики синтеза и выделения, низкие выходьь и другие факторы, также исключают целый ряд трифторметилированных субстратов из списка наиболее ценных синтонов. Поэтому, синтез и исследование химических свойств новых, доступных и реакционных соединений с активированной CF3 группой двойной С=С связью, является актуальной задачей. К таким субстратам относятся такие реакционные производные пирана, как трифторметилированные пироны и их (гетеро)аналоги. Литературные сведения свидетельствуют о том, что химия неаннелированных трифторметилированных производных пирана практически не изучена, и ограничивается буквально несколькими известными реакциями. Это связано, в первую очередь, с крайней ограниченностью методов синтеза этих соединений.

Проведенные исследования поддержаны грантами РФФИ (проекты 06-03-32388-а, 03-03-06300-мас, 06-03-04004-нни0а), Федеральным агентством по образованию (Государственный контракт № П1370), CRDF и Минобрнауки (проект Yl-005-04), DFG (проект 436 RUS 17/105/00).

Задачи исследования: -разработка новых доступных методов синтеза трифторметилированных пиронов, их конденсированных производных и гетероаналогов;

-исследование химических свойств трифторметилированных пиронов^ и их (гетеро)аналогов;

-изучение влияния трифторметильной группы на регионаправленность превращений;

-изучение влияния природы гетероатома, вводимого в пирановое кольцо или в аннелирующий цикл на реакционную способность и на направление реакции; -создание обобщенных представлений о методах, синтеза, химических свойствах и синтетических возможностях,трифторметилированных пиронов, их конденсированных производных и гетероаналогов.

Научная новизна

1. Разработан новый метод синтеза трифторметилированных 2-пиронов на . основе СЕз-р-дикетонов, РСГ5 и малонового эфира. С помощью найденного метода можно получать; как 3-незамещенные 4-арил-6-- (трифторметил)-2//-пиран-2-оны, так и их З'-карбэтоксилированные производные.

2. Найдено, что этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2//-пиран-3-карбоксилаты могут принимать участие в реакциях Дильса-Альдера.как в качестве диенов, так и в качестве диенофилов. Обнаружена необычная реакция Дильса-Альдера синтезированных 6-СРз-2-пиронов с - таким диенофилом, как норборнадиен, результатом; которой явилось образование циклоаддуктов, которые также можно получить при взаимодействии 6-СРз-2-пиронов с циклопентадиеном.

3. Разработан новый метод синтеза трифторметилированных 4-пиронов, основанный на конденсации этил 2,4-диоксопентаноата с этилтрифторацетатом. Данный метод позволил впервые получить 6-(трифторметил)комановую кислоту, 6-(дифторметил)комановую кислоту, их производные, 2-(трифторметил)-4Я-пиран-4-он, 2-(дифторметил)-4//-пиран-4-он, а также 6-(трифторметил)-4//-пиран-4-он. 4. Найдено, что 2-СР3-4//-пиран-4-оны региоселективно реагируют с аминами, гидразинами, о-фенилендиамином, тиосемикарбазидом, аминогуанидином, приводя к образованию новых трифторметилированных гетероциклов. Обнаружено, что реакция 2-СР3-4//-пиран-4-онов с фенилгидразином настолько чувствительна к природе растворителя, что позволяет легко подбирать условия для синтеза только одного из возможных региоизомерных продуктов.

5. Впервые получены этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноат и этил 7,7-дифтор-2,4,6-триоксогептаноат, являющиеся открытоцепными синтетическими эквивалентами соответствующих этил (фторметил)команоатов. Показано, что региоселективность взаимодействия синтезированных триоксоэфиров с некоторыми нуклеофилами отлична от таковой для производных 6-(трифторметил)комановой кислоты.

6. Впервые синтезированы 2-полифторалкилхромен-4-тионы и показано, что в отличие от 2-полифторалкилхромонов, они взаимодействуют с нуклеофилами по атому С—4 пиранового кольца.

7. Разработан новый метод синтеза азотистых аналогов -хромонов - 2р ■»

Я -тУ-фенил-4-хинолонов и показано, что эти соединения региоселективно подвергаются трифторметилированию по пути сопряженного присоединения трифторметильной группы.

8. Впервые получены 7У-фенил-2-полифторалкил-4(1//)-хинолинтионы и их метиодиды. Показано, что метиодид А/-фенил-2-трифторметил-4(1Я)-хинолинтиона является высокореакционным соединением, позволяющим, в зависимости от природы нуклеофила получать продукты 1,2- или 1,4-нуклеофильного присоединения. Этот факт позволяет рассматривать IV-фенил-2-полифторалкил-4(1Я)-хинолинтионы и их метиодиды в качестве новых реакционных синтонов, позволяющих получать различные фторсодержащие производные хинолина, представляющие большой интерес в медицинской химии.

9; Получены метилиденовые производные 2-полифторалкилхромонов-и на их примере впервые обнаружено^ региоселективное 1,6-трифторметилирование под* действием реагента Рупперта*.

10: Исследованы реакции 2-полифторалкилхромонов с метилкетиминами и амидинами, в результате- чего синтезированы ранее неизвестные 2,6-дизамещенные 4-полифторалкилпиридины и пиримидины. Показано, что реакция 2-полифторалкилхромонов с (изопропилиден)изопропиламином дает производные бифенила.

11.Изучены реакции 2-(трифторметил)хромонов с литиоацетофенонами и дилитиооксимами и показано, что в первом* случае реакция протекает по-атому С—2 хромоновой системы, а во втором - по атому Практическая ценность работы

Как уже упоминалось ранее, химия реакционных производных 2-(трифторметил)пирана является одним из наименее изученных направлений^ в области синтетической органической химии. Основной практической ценностью работы является создание новых методов синтеза и обобщенных представлений о химических свойствах трифторметилированных производных пирана. В- результате использования комплексного подхода к исследованию этих соединений, основанного на сравнении, химических свойств различных функционализированных трифторметилированных производных пирана с их аннелированными производными, нефторированными аналогами, гетероаналогами, а также производными, содержащими другие полифторалкильные группы, удалось разработать новые подходы к синтезу ранее недоступных гетероциклических систем, выявить новые синтетические I возможности трифторметилированных производных пирана. Отдельно стоить отметить, что благодаря выполненным исследованиям, стали доступны многие

-■'■„. : 16 новые трифторметилированные пироны, их, конденсированные производные и гетероаналоги.

Достоверность

Достоверность, полученных результатов ^обеспечена использованием; современных и надежных методов установления- строения , органических соединений; (ЯМР, ИК-спектроскопия, РСА, масс-спектрометрия низкого и высокого разрешения, элементный анализ), сопоставлением полученных результатов с имеющимися литературными данными и апробацией результатов собственных исследований (публикации в ведущих российских и международных журналах).

Личный вклад автора состоит в постановке задачи исследований^, в; проведении исследований в области методов синтеза и химических свойства трифторметилированных производных пирана. В частности, разработан новый: подход к синтезу 2-(три(ди)фторметил)-4//-пиран-4-она и его производных, основанный- на конденсации; этил 2,4!-диоксопентаноата с этил три(ди)фтормети л ацетатом; с помощью этого, подхода также удалось впервые выделить открытоцепные синтетические эквиваленты этил 6-(три(ди)фторметил)команоата - этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноат и этил 7,7-дифтор-2,4,б-триоксогептаноат, которые, как оказалось, могут использоваться ,в региоселективном синтезе различных фтор содержащих гетероциклических систем. Разработан новый метод синтеза б-(трифторметил)

2-пиронов на основе доступных СР3-содержащих р-дикетонов, РС15, и диэтилмалоната. Найдено, что синтезированные а-пироны проявляют разнообразные химические свойства, являясь акцепторными диенами, диенофилами, а также электрофилами, способными взаимодействовать с нуклеофильными реагентами, в зависимости от природы последних, либо по атому С-2, либо по С-6. Разработаны новые методы синтеза аннелированных трифторметилированных 4-пиронов и их гетероаналогов. Проведено сопоставление химических свойств неаннелированных и аннелированных CF3пиронов с пиронами, содержащими другие ^-заместители, и их нефторированными аналогами. Все результаты, приведенные в диссертации, I получены самим автором и под его руководством, при его непосредственном участии.

Апробация работы

Основные результаты были представлены на 21-м Международном симпозиуме по органической химии серы (Мадрид, 2004 г.), 17-м Международном симпозиуме по химии фтора (Шанхай, 2005 г.), 18-м Международном симпозиуме по химии фтора (Бремен, 2006), Всероссийской конференции "Химия фтора" - к 100-летию академика И.Л.Кнунянца (Москва, 2006 г.), 15-м Европейском симпозиуме по химии фтора (Прага, 2007 г.), Международном симпозиуме по элементоорганической химии (Москва, 2009 г.), Конференции «Органометаллическая химия» (Антигуа и Барбуда, 2009 г.),

21-м Международном симпозиуме: Синтез в органической химии (Оксфорд, 2009 г.) и других российских и международных конференциях.

Публикации

По результатам исследований, представленных в диссертации, опубликовано 54 работы, из которых 35 статей в рецензируемых журналах и 19 публикаций в сборниках тезисов.

Объем и структура работы

Диссертация выполнена на 344 страницах, состоит из введения, трех глав: Литературный обзор (Глава 1), Обсуждение результатов (Глава 2), Эксприментальная часть (Глава 3), выводов, заключения. Диссертация содержит 144 схемы, 9 таблиц, 8 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 264 наименования.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Усачев, Борис Иванович

Выводы

1. Разработан новый метод синтеза трифторметилированных 2-пиронов, основанный на использовании легко доступных СР3-дикетонов.

2. Исследованы химические своества трифторметилированных 2-пиронов, в результате чего было показано, что они являются реакционными ч. акцепторными диенами, способными вступать в реакции Дильса-Альдера с обращенными электронными требованиями.

3. Создан новый подход к синтезу 2-СР3-4-пиронов, основанный на конденсации этил 2,4-диоксопентаноата с СР3СОгЕ1;, и показано, что эти соединения могут использоваться в регионаправленном синтезе трифторметилированных гетероциклов.

4. Получены этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноат и этил '7,7-дифтор-2,4,6-триоксогептаноат, которые, как было показано, могут использоваться в качестве синтетических эквивалентов 2-СР3-4-пиронов в регионаправленных синтезах гетероциклов.

5. Исследованы химические свойства таких бензаннелированных (гетеро)аналогов трифторметилированных пиронов, как 2-трифторметилхромоны и их метилиденовые производные, 2-(трифторметил)-4Я-хромен-4-тионы, 2-(трифторметил)тиохромон, 2-(трифторметил)дитиохромон, Лг-фенил-2-(трифторметил)-4(1Д)-хинолон, ]У-фенил-2-(трифторметил)-4(1Я)-хинолинтион и его метиодид. Определены синтетические возможности этих соединений.

6. Исследован ряд превращений с участием нефторированных аналогов 2-СР3-4-пиронов, а также их аналогов, содержащих другие ^-заместители, что позволило всесторонне показать влияние трифторметильной группы на реакционную способность 2- и 4-пиронов.

7. Обнаружены новые реакции 2-полифторалкилхромонов с иминами и амидинами, в результате чего синтезированы ранее неизвестные 2,6-дизамещенные Кр-пиридины, пиримидины и анилины.

8. Изучены реакции 2-(трифторметил)хромонов с литиоацетофенонами и дилитиооксимами и показано, что в первом случае реакция протекает по атому С—2 хромоновой системы, а во втором — по атому С—4.

Обобщающий вывод

Разработаны методы синтеза новых фторсодержащих пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов, выполнено всестороннее исследование их химических свойств, обнаружен целый ряд новых превращений с участием исследуемых соединений, позволяющий планировать и осуществлять регионаправленные синтезы широкого круга фторсодержащих гетероциклических соединений, которые ранее не были доступны. Показано, насколько существенно влияет введение трифторметильной группы в пирановое кольцо, а также замена пиранового и карбонильного атомов кислорода на атомы N и 5 на реакционную способность молекул, и на регионаправленность протекающих с их участием реакций.

Заключение

Результаты настоящих исследований выявили широчайшие синтетические возможности фторсодержащих пиронов и их ( конденсированных (гетеро)аналогов, о которых ранее не было известно. Создание уникального сочетания различных структурных факторов, возникающих посредством введения трифторметильной (полифторалкильной) группы и (или) гетероатома в пирановое кольцо, как оказалось, является мощным инструментом для использования производных 2-Яр-пирана в синтезе открыто-цепных, карбо- и гетероциклических структур.

Таким образом, проведенные исследования позволили не только обнаружить целый ряд новых реакций, получить большой круг ранее неизвестных гетероциклов, - эти исследования явились новым, плодотворным подходом к изучению химии фторсодержащих пиронов, основанном на специфическом^ изменении их реакционной спсосбности путем введения активирующих заместителей, таких как трифторметильная группа, в сочетании^' \* с электронными эффектами, которые привносит варьируемый гетероатом. ''' Среди найденных полезных и интересных свойств производных пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов можно перечислить такие, как необычная реакция трифторметилированных 2-пиронов с норборнадиеном, исключительно сильное влияние природы растворителя на регионаправленность превращений с участием производных 2-(трифторметил)-4-пирона, ранее неизвестное 1,6-нуклеофильное трифторметилирование с участием метилиденовых производных бензопирана, способность метиодидов хинолинтионов, в зависимости от типа нуклеофила, взаимодействовать как по атому С-2, так и по атому С-4 и др.

Сравнение свойств исследуемых СРз-содержащих соединений с нефторированными аналогами и с производными, содержащими ^-группы, отличные от СРз, позволило наглядно показать особую роль трифторметильной группы, которую она играет в активации циклических сопряженных систем.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Усачев, Борис Иванович, 2010 год

1. J. G. Whitney, W. A. Gregory, J. C. Kauer, J. R. Roland, J. A. Snyder, R. E. Benson, E. C. Hermann. Antiviral agents. I. Bicyclo2.2.2]octan- and -oct-2-enaminesV/ J. Med. Chem. 1970, Vol. 13, P. 254-260.

2. W. A. Boulanger, J. A. Katzenellenbogen. Structure-activity study of 6-substituted 2-pyranones as inactivators of alpha-chymotrypsin // J. Med. Chem. 1986, Vol. 29, P. 1159-1163.

3. H. Hoberg, D. J. Schaefer. Modellkomplexe des nickels fur die 2+2+2']-cycloaddition von alkinen mit kohlendioxid // Organomet. Chem. 1982, Vol. 238, P. 383-387.

4. JI. С. Герман, С. P. Стерлин, В. Ф. Черстков. Гексафтордегидрацетовая кислота II Изв. Акад. Наук СССР. Сер. Хим. 1982; N 7, С. 1657-1659.

5. P. Martin, J. Streith, G. Rihs, Т. Winkler, D. Bellus. A new electrophilic 2-pyrone bearing a CF3- group, its preparation and its 4+2] cycloaddition reactions // Tetrahedron Lett. 1985, Vol. 26, P. 3947-3950.

6. P. Martin, E. Steiner, J. Streith, T. Winkler, D. Bellus. Convenient approaches to heterocycles via copper-catalysed additions of organic polyhalides to activated olefins // Tetrahedron 1985, Vol. 41, P. 4057-4078.

7. PCT Int. Appl. WO 9728127. Preparation of pyridone derivatives as herbicides / M. Yamaguchi etc.]. 1997; Chem. Abstr. - 1997. - 127. - 190757.

8. I. I. Gerus, N. A. Tolmachova, S. I. Vdovenko, R. Fröhlich, G. A Haufe. Convenient synthesis and chemical properties of 3-acylamino-6-polyfluoroalkyl-2#-pyran-2-ones II Synthesis 2005, P. 1269-1278.

9. V. I. Tyvorskii, D. N. Bobrov, O. G. Kulinkovich, N. De Kimpe, K. A.Tehrani. New synthetic approaches to 2-perfluoroalkyl-4#-pyran-4-ones // Tetrahedron 1998, Vol, 54, P. 2819-2826.

10. S. Babu, M. J. Pozzo. Trifluoromethyl substituted 4-pyrones via self-condensation of trifluoroacetoacetates II J. Heterocyclic Chem. 1991, Vol. 28, P. 819 -821.

11. Д. С. Ячевский, Д. JI. Чижов, В. Г. Ратнер, К. И. Пашкевич. Синтез бис(полифторалкил)-1,3,5-трикетонов // Изв. АН, Сер. Хим. 2001, N 7, Р. 11761180.

12. D. S. Yachevskii, D. L. Chizhov, К. I. Pashkevich, V. N. Charushin. Synthesis of 2,6-bis-polyfluoroalkyl-4.f/-pyran-4-ones // Arkivoc 2005, Vol. 2005, N 11, P. 7176.

13. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev, A. G. Blinov, M. I. Kodess. New derivatives of dehydroacetic acid: synthesis of 2-polyfluoroalkyl-7-methylpyrano4,3-6]pyran-4,5-diones // Mendeleev Commun. 2001, Vol. 11, P. 36-38.

14. E. Morera, G. Ortar. Ring-chain isomeric transformations. The cyclohemiketal structure of 4,4,4-trifluoro-l-(2-hydroxyphenyl)-l,3-butanediones // Tetrahedron Lett. 1981, Vol. 22, P. 273-1276.

15. J. L. Burdett, M. T. Rogers. Keto-enol tautomerism in (3-dicarbonyls studied by nuclear magnetic resonance spectroscopy. I. Proton chemical shifts and equilibrium constants of pure compounds II J. Am. Chem. Soc. 1964, Vol. 86, P. 2105-2109.

16. К. Tetsuzo, Y. Yutaka, Н: Toyoharu. Studies on Ketene and< Its> Derivatives. LVII. Reaction of Diketene with'p-Diketones // Chem. Pharm. Bull. 1973, Vol: 21, P. 1840-1843.

17. E. V. Dehmlow, A. R. Shamout. Oniumsalz-katalysierte Acylierungen mit Diketen // Liebigs Ann. Chem. 1982, Vol. 11-, P: 2062-2067.

18. D: T. W. Chu, S. N. Huckin and E. Bernstein; Chemistry of chelocardin II: chemical modifications at CT and Ci2a I I Can. J. Chem. 1977, Vol. 55, P. 3341-3346.

19. S. Adam: An expedient and high-yielding synthesis of mefloquine via fluoride ion-catalyzed Wittig rearrangement I // Tetrahedron 1989, Vol. 45; P. 1409-1414.

20. US Pat. 3609158; F. E. Torba; Chem. Abs. 1972, 76, 3699/

21. EP Pat. 182769. 2,6-Substituted peridine compounds / L. F. Lee, M. L. Miller; Chem. Abs. 1986. - 105. - 190960,29.fSugino E., Choshi Т., Hibino S. Progress in total synthesis of marine alkaloids, aaptamines // Heterocycles 1999, Vol. 50, P. 543-559.

22. A. Freitag, I. Wessler, K. Racke. Phosphodiesterase inhibitors suppress a2-adrenoceptor-mediated 5-hydroxytryptamine release from tracheae of newborn rabbits И Eur. J. Pharmacol. 1998, Vol. 354, P. 67-71.

23. В. Я: Сосновских, И. С. Овсянников. Конденсация трихлор- и трифторацетонитрилов, с 4-гидрокси-4-метил-2-пентаном и 2-гидроксиацетофеноном //Журн. орган, химии 1993. Т. 29': Вып.* 1. С. 89-93.

24. V. Ya. Sosnovskikh, V. A. Kutsenko, D. S. Yachevskii. Steric factor in reactions of substituted 2-trifluorometylchromones with ammonia and primary amines // Mendeleev Commun. 1999, N 5. P. 204-205.

25. V. Ya. Sosnovskikh. Condensation of acetylnaphthols with trifluoro- and trichloro-acetonitriles. The first example of ring-chain isomerism in the aromatic P-hydroxyoxoenamine series H Mendeleev Commun. 1996, P. 189-190.

26. В. Я. Сосновских, В. А. Куценко, И. С. Овсянников. Конденсация 2-гидроксиацетофенонов с трихлорацетонитрилом как путь синтеза 2трихлорметилхромонов и 4-гидроксикумаринов //Изв. АН. Сер. хим. 2000, N 3. С. 476-479.

27. V. Ya. Sosnovskikh, V. A. Kutsenko. Synthesis of 7-trifluoromethyl- and 7-trichloromethylnorkhellins // Mendeleev Commun. 2000, P. 238-239.

28. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev. A novel synthesis of 2-trichloromethylchromones and 7-trichloromethylnorkhellin. Synthesis 2002, N 8, P. 1007-1009.

29. K. Tamura, T. Ishihara, H. Yamanaka. Synthesis of 2-polyfluoroalkylated tiochromones and chromones // J. Fluor. Chem. 1994, Vol. 68, P. 25-31.

30. В. Я. Сосновских, Ю. Г. Ятлук, В. А. Куценко. Новый синтез производных 1,4,8-триазабицикло5.3.0] дец-4-ена> // Изв. АН. Сер. хим: 1999, N 9, С. 18251826.

31. V. Ya. Sosnovskikh, I. I. Vorontsov, V. A. Kutsenko, Yu. G. Yatluk. Unexpected isomerization in the series of fluorine-containing 2,3-дигидро- IH-1,4-diazepines with a 2-aminoethyl group at one of the nitrogen atoms // Mendeleev Commun. 2000, P. 55-58.

32. В. Я. Сосновских, И. И. Воронцов, В. А. Куценко 2-Полифторалкилхромоны. Сообщение 9. Синтез и строение 5-(2-гидроксиарил)-7-полифторалкил-1,4,8-триазабицикло5.3.0]дец-4-енов // Изв. АН. Сер. хим. 2001, N8, С. 1360-1368.

33. V. Ya. Sosnovskikh, V. A. Kutsenko. Interaction of 2-tricloromethylchromones with ethylenediamine. A simple synthesis of 2-(2hydroxyaroylmethylene)imidazolidines И Mendeleev Commun. 1999; N 5, P. 206— 208.

34. В. Я. Сосновских, В. А'. Куценко. Синтез- 2-(2-гидроксиароилмети-лен)тетрагидропиримидинов из 2-трихлорметилхромонов и триметилендиамина // Изв. АН. Сер. хим. 1999, N 1, С. 2140-2143.

35. В. Я. Сосновских. Простой синтез 4-амино-6-метил-1,1,1 -трифтор-(трихлор)гепта-3,5-диен-2-онов и 2,2-диметил-6-трифторметил-2,3-дигидро-4-пиридона //Изв. АН. Сер. хим. 1997, N 12. С. 2263-2265.

36. V. Ya. Sosnovskikh, В: I. Usachev. Unexpected influence of tetra- and pentafluoroethyl groups on the direction of the reaction of 2-polyfluoroalkylchromones with 2-aminoethanol // Mendeleev Commun. 2000, N 6, P. 240-241.

37. D. G. Nonhebel ЯМР spectra of intramolecularly hydrogen-bonded, compounds // Tetrahedron 1968; Vol. 24, P. 1869-1874.

38. D. S. Kemp, G. Hanson. New protective groups for peptide synthesis. 4. Chromone-derived protection for amine and carboxyl functions // J. Org. Chem. 1981, Vol. 46, P. 4971—4975.

39. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачёв. 2-Полифторалкилхромоны. Сообщение 8. 2-трифторметил- и 6-нитро-2-трифторметилхромоны в реакциях с аминами // Изв. АН Сер. хим. 2001, N 8, Р. 1357-1359.

40. К. Kostka. Badania w grupie pochodnych chromonu. III. Reakcje amin pierwszo- i drugorzedowych z benzo-y-pironem i oo-formylo-o-hydroksyacetofenonem//itocz«. Chem. 1966, Vol. 40, P. 1683-1697.

41. R. В. Gammill, S. A. Nash; S. A. Mizsak The addition of amines to 3-bromochromone and 6-bromofurochromone. An unexpected ring contraction of the pyrone ring.// Tetrahedron Lett. 1983, Vol. 24, N 33. P. 3435-3438.

42. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev, I. I. Vorontsov. Unusual- reaction of 2-(1г1ййоготг1Ьу1)-Г,2-дигидро-ЗА,6-Шепо2,3-с]с11готеп-3,3,4-1тюпе8^^with hydrazine as a new route to 3-hydrazinopyridazine derivatives // J. Org. Chem. 2002, 67, 67386742;

43. M: Pinza, G. Pifferi. Synthesis and biotransformation of 3-hydrazinopyridazine drugs // Farmaco 1994, Vol. 49, P. 683-692.

44. R. A. Slater, W. Howson, G. T. G. Swayne, E. M. Taylor, D. R. Reavill. Design and synthesis of a series of combined vasodilator/p-adrenoceptor antagonists based' on 6-aiylpyridazinones II J. Med. Chem. 1988, Vol. 31, P. 345-351.

45. K. Prout, K. Burns, A. M. Roe. Structure of p-blocker/vasodilator agent prizidilol, dl-6-{2-3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl}-3pyridazinylhydrazine hemisul-fate monohydrate // Acta Crystallogr. 1994; Vol'. B50, P. 68-71".

46. A. Banerji, N. C. Goomer. Synthesis of naturally occurring 6-oxygenated-2,21 dimethylchromenes И Indian J. Chem. 1984, Vol- 23B, P: 885-886.

47. W. A. Ayer, L. S. Trifonov Aromatic compound's from' liquid cultures of Lactarius deliciosus II J. Nat. Prod. 1994, Vol. 57, Pi 839-841.

48. Le-Van N., Т. V. C. Pham. An unusual ra-hydroxyacetophenone and three new chromanone derivatives from Chrysothamnus viscidifloria II Phytochemistry 1981', Vol. 20, P. 485^487.

49. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачев. Синтез 3-алкиламино-3-(2-гидроксиарил)-1-полифторалкилпроп-2-ен-1-онов и 2-полифторалкил-4Я-хромен-4-иминов // Изв. АН. Сер. хим., 2004, Вып. 2, С. 369-377.

50. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev. A convenient synthesis of 4(5)-(2-hydroxyaroyl)-5(4)-trifluoromethyl-1,2,3-triazoles from 2-trifluoromethylchromones and chromen-imines // Mendeleev Commun. 2002, P. 75-76.

51. JI. И. Верещагин,ГЯ. Г. Тихонова, А. В. Максикова, JL Д. Гаврилов, Г. А. Гареев. Синтез ацил- и винилзамещенных 1,2,3-триазолов- // Журн. орган, химии. 1979, Т. 15, Вып. 3. С. 612-618.

52. V. Ya. Sosnovskikh, В. I. Usachev. A simple and' efficient synthesis of 2-methyl-trifluoromethylchroman-4-ones from 2-trifluoromethyl-4//-chromen-4-imines and malonic acid // Synthesis 2002, N 16, P. 2341-2343.

53. T. W. Wallace. Conjugate addition to chromones: synthesis of substituted 4-chromanones // Tetrahedron Lett. 1984, Vol. 25, P. 4299-4302.

54. P. D. Clarke, A. O. Fitton, H. Suschitzky, T. W. Wallace, H. A. Dowlatshahi, J: L. Suschitzky. Synthesis of 2-substituted chromones, chromanones, and their thio analogues using organocopper reagents // Tetrahedron Lett. 1986, Vol. 27, P. 91—94.

55. S. T. Saengchantara, T. W. Wallace. Conjugate addition of cuprate reagents to< chromones: a route to 2-substituted chroman-4-ones // Tetrahedron 1990, Vol. 46. P. 3029-3036.

56. V. Ya. Sosnovskikh, M. A. Barabanov. The first synthesis of 8-aza-2-polyfluoroalkylchromones // J. Fluor. Chem. 2003, Vol. 120, 25-28.

57. В. Я. Сосновских, M. А. Барабанов, Б. И. Усачев. Реакции 5,7-диметил-2-полифторалкил-8-азахромонов с JV-нуклеофилами. // Изв. АН. Сер. хим. 2003, N 8, С. 1668-1676.

58. N, A. Tolmachova, 1.1. Gerus, S. I. Vdovenko, M. Essers, R. Fröhlich, G. Haufe. Thermal4Diels-Alder reactions of 3-(benzoylamino)-6-(polyfluoroalkyl)pyran-2-ones new synthesis of p-(polyfluoroalkyl)anilines // Eur. J. Org. Chem. 2006, 47044709.

59. С. П; Коршунов? и др:]. Фурилалкины. VI. Взаимодействие: фурилацетиленовых кетонов с малоновым эфиром?// Журн. орган".химии 1965; Т. 1, вып. 12, С. 2212-2214.

60. J. G. Reid, Ml Calvin. Some new (3-diketonesv containing the trifluoromethyl &ощ>>НЛАт- €fiem?.Spc. 1950>,Vol!'.72,, P:-.2948^2952:

61. J.-M. Becht, S; D: Е. Marin, М. Maruani, A. Wagner, С .М io sko wski. Short and> efficient preparations of isoxazole-3-carboxylic acid: and imino-oxopentanoic acid potent precursors of 4-hydroxyisoleucine // Tetrahedron 2006, Vol. 62, P. 44304434.t

62. Б. И. Усачев,.С. А. Усачев, Г. В. Ро1пенталер, В. Я. Сосновских. Первый синтез 4-оксо-6-трифторметил-4//-тиопиран-2-карбоновой кислоты и ее производных // Изв. АН, Сер. хим. 2010, N 4, С. 827-829.

63. N: G: Rule, М: R1 Detty, J. Е. Kaeding, J. A-. Sinicropi. Syntheses of 4H-thiopyran-4-one 1,1-dioxides as precursors to sulfone-containing analogs of tetracyanoquinodimethane И J. Org Chem. 1995; Vol. 60; P: 1665-1673.

64. С. H. Chen; G. A. Reynolds, В. C. Cossar. Synthesis and stereochemistry of 3,5-bis(carbomethoxy)-2-6-diphenyltetrahydro-4i7-thiopyran-4-ohes' and derivatives // J. Org. Chem. 1981, Vol. 46, P. 2752-2757.

65. С. II. Chen, J. J. Doney, G. A. Reynolds. Synthesis of 2-phenyl-4#-thiopyran-4-one II J. Org. Chem. 1981, Vol. 46, P. 4604-4605.

66. N. W. Boaz, K. Mi Fox. Synthesis of 2,6-diaryl-4#-thiopyran-4-ones // J. Org. Chem. 1993, Vol. 58, P. 3042-3045.

67. US Pat. US 006548546B2. HIV integrase inhibitors.

68. M. Stiles, J. P. Selegue. 6-Phenil-2,4,6-trioxohexanoic acid // J. Org. Chem. 1991, Vol. 56, P. 4067-4070.

69. Б. И. Усачев. 2-Полифторалкилхромоны и-их производные в реакциях с N-, S- и С-нукл еофи лами. Канд. дисс, Екатеринбург, 2002.

70. Б. И. Усачев, М. А. Шафеев, В. Я. Сосновских. Синтез и реакционная способность 2-полифторалкилхромен-4(4#)-тионов // Изв. АН, Сер. хим., 2004, N 10, С. 2188-2195.

71. N. Lozach, L. Legrand, N. Bignebat II Bull. Soc. Chim. Fr. 1964, P. 3247.

72. R. K. Razdan, R. J. Bruni, A. C. Mehta, К. K. Weinhardt, Z. B. Papanastassiou. A new class of antimalarial drugs: derivatives of benzothiopyrans // J. Med. Chem. 1978, Vol. 21, P. 643-649.

73. H. Nakazumi, T. Kitao. Synthesis of 1-benzothiopyrylium perchlorates and related compounds II Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, Vol. 53, 2415-2416.

74. H. Nakazumi, T. Ueyama, T. Kitao. Synthesis and antibacterial activity of 2-phenyl-4//-benzo6]thiopyran-4-ones (thioflavones) and related compounds // J. Heterocycl. Chem. 1984, Vol. 21, P. 193-196.

75. P. Cozzi and A. Pillan. Imidazolyl derivatives of the thiochroman ring // J. Heterocycl. Chem. 1988, Vol. 25, P. 1613-1616.

76. А. И. Киприанов, А. И. Толмачев. Третичные оксониевые соли хромоновvи тиохромонов // Журн. общ. химии 1959, Т. XXIX, вып. 9, С. 2868-2874.

77. S. Y. Dike and М. Mahalingam. Efficient and improved procedure for the synthesis of 3-chloro derivatives of flavones, chromones and their sulfur analogues // Synth. Commun. 1989, Vol. 19,3443-3451.

78. F. J. Zhang, Y. L. Li. Synthesis of 3-iodo derivatives of flavones, thioflavones and thiochromones // Synthesis 1993, P. 565-567.

79. H. Nakazumi, T. Ueyama; H. Sonoda, and T. Kitao. Synthesis of 3-(substituted methyl)-2-phenyl-4/i-1 -benzothiopyran-4-ones // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984, Vol. 57, P. 2323-2324.

80. H. Nakazumi, T. Ueyama, T. Kitao. Antimicrobial activity of 3-(substituted methyl)-2-phenyl-4i/-l-benzothiopyran-4-ones II J. Heterocycl. Chem. 1985, Vol. 22, P. 1593-1586.

81. С. H. Chen, G. A. Reynolds, H. R. Luss, J. H. Perlstein. Chemistry of 1,1-dioxothiopyrans. 1. Syntheses and reactions of 2,6-diphenyl-4//-thiopyran-4-one 1,1-dioxide and1 4#-thioflaven-4-one 1,1-dioxide // J. Org. Chem. 1986, Vol. 51, P. 3282-3289.

82. F. Eiden, A. Engelhardt. Gamma-Pyrones. XII. 4-Pyranylidene-5-oxazolones. Arch. Pharm. Ber. Deutsch. Pharm. Ges. 1967, Vol. 300, P. 211-225.

83. R. Neidlein and I. Korber. The reactivity of carbon-nucleophilic compounds with special regard to pyrylium and thiapyryiium salts. Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1978, Vol. 311, P. 236-243.

84. М. Topolski. Electrophilic reactions of carbenoids. Synthesis of fused heterocyclic systems via intramolecular nucleophilic substitution of carbenoids // J. Org. Chem. 1995, Vol. 60, P. 5588-5594.

85. S. G. Bajwa, M*. M-. Joullie. Synthesis and properties of fluorine-containing heterocyclic compounds. VII. The condensation of m-anisidine and* ethyl trifluoroacetoacetate II J. Heterocyclic Chem. 1972, Vol. 9, P. 1403-1405.

86. H. Gildemeister, H. Knorr, H. Mildenberger, G. Salbeck. Neue 4-chinolinol-und 5,6,7,8-tetrahydro-4-chinolinolabkomm linge mit biozider wirkung // Liebigs Ann. Chem. 1982, 1656-1676.

87. J!. Froissard, J. Greiner, R. Pastor, A. Cambon. Synthese de F-alkyl-2 hydroxy-4 quinoleines II J. Fluorine Chem. 1981, Vol. 17 P. 249-263'.

88. W.-Y. Huang, Y.-S. Liu, L. Lu И J. Fluorine Chem. 1994, Vol. 66, P. 209-214.

89. K. Uneyama, O. Morimoto, F. Yamashita. Trifluoroacetimidoyl chlorides as a new trifluoromethyl building block for fluorinated nitrogen heterocycles // Tetrahedron Lett. 1989, Vol. 30, P. 4821-4824.

90. E. J. Latham, S. P. Stanforth, Synthesis of indoles and quinolones by sequential Wittig and Heck reactions II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, P. 2059-2064.

91. Eur. Pat. Appl. 12,639." Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, their use in medicines and pharmaceuticab compositions containing them / F. Clémence, R: Deraedt, A. Allais, О: Le Martret. 1981; Chem: Abstr. - 1981. - Vol. 94. - P. 15590g.

92. S.E. Lopez, O; Rebollo, J!. Salazar, J:E. Charris, C. Yänez. Synthesis of 2-trifluoromethyl-1 (substituted aryl)-4(l/7)-qumolones using trifluoroacetamidoyl chlorides II J. Fluorine Chem. 2003, Vol. 120, P. 71-75.

93. D. W. Combs, M. S. Reed, D: H. Klaubert. TV-Alkylated 2-trifluoromethyl-4-quinolones by addition of base and an alkylating agent to 2-trifluoroacetylaminoacetophenones. // Synth. Commun. 1992, Vol. 22, P; 323-326.

94. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачев, А*. Ю. Сизов. Синтез З-полифторалкил-1-(2-полифторациламинофенил)-пропан-1,3-дионов и 2-полифторалкил-4-хинолонов II Изв. АН. Сер. хим. 2002, N41, С. 1954-1960

95. Ml H. Sadr, В. L Usachev, G. Shan andiS. W. Ng. l-Phenyl-2-trifluoromethyl-4-quinolone. Acta Cryst. 2008, Vol. E64, P. о 180.

96. Lopez S. E., Rebollo O., Salazar J., Charris J. E., Yanez C. Synthesis of 2-trifluoromethyl-1 (substituted aryl)-4(li7)-quinolones using trifluoroacetamidoyl chlorides II J. Fluor. Chem. 2003, Vol. 120, P. 71-75.

97. D. A. Peak, F. Stansfield Antituberculous compounds. Part X. Some reactions of quaternary compounds derived from iV,yV-disubstituted thioamides // J. Chem. Soc. 1952, P. 4067-4075.

98. K. Gleu, R1. Schaarschmidt. iV-substitutuierte thio- und seleno-acridone // Chem. Ber. 1939, Vol. 72, P. 1246-1255.

99. S. Gelin, B: Ghantegrel, A. I. Nadi,./ Org. Chem., 1983b 48, 4078.

100. M: A. Khan, G. P: Ellis, M. C. Pagotto. Pyranopyrazoles. I№ Synthesis o£ 1£№ Pyrano2,3-c]pyrazol-4-ones:// J. Iieterocycl. Chem. 2001, Vol. 38, P: 193-197.

101. A. Bendaas, M. Hamdi: Synthesis of Bipyrazoles andiPyrazoisoxazoles;from 3-Acetyl-4-hydroxy-6-m'ethyl-2#-pyran-2-one // J. Heterocycl. Chem. 1999, Vol. 36, P. 1291-1294. ,

102. G. Heinisch, С. Hollub, W. Holzer. Pyrazoles. 5. Novel pyrazole analogues of flavanone, flavone and flavane // J. Heterocycl. Chem. 1991, Vol: 28, P. 1047-1050.

103. V. GoloT.ra, D. Gatarzi, F. Varano, P. Melani, G. FilacchionH L. Cecchi, L. Trincavelli, C. Martini, and A. Lucacchini, Farmaco (Pavia), 1998, 53, 189.

104. JI. II. Курковская, H. H. Шапетько, И. Я. Квитко, Ю. Н. Кошелев, Э. М: Софьина, Журн. орган: химии; 1973', 9, 821 J: Org. Chem. USSR, 1973, 9 (Engl: Transí.)].

105. Jl. Н. Курковская и др.]. Исследование в области; аминометиленовых, производных азолов // Журн. орган, химии 1977, Т. 13, вып. 8, С. 1750-1757. \J. Org. Chem: USSR, 1977, 13 (Engl. Transí.)].

106. W. Holzer, I. Krca. New 1-Substituted 4-Ginnamoyl-5-hydroxypyrazoles and Precursors Thereof:, Synthesis, Ring Closure Reactions and NMR-Spectroscopic Investigations // Heterocycles 2003, Vol. 60, P. 2323-2342.

107. I. Zeid etc.]. Reactions with 2-methyl- and 2-styryl-4-thiochromones // Liebigs Ann. CTzem. 1984^ Vol: 1984; Iss. Г, PM86—190:

108. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачев, М. Ы. Пермяков, Д. В. Севенард, Г.-В. Рошенталер. Первый пример региоселективного нуклеофильного 1,6-присоединения триметил-(трифторметил)-силана к производным<4//-хромена; // Изв. АН: Сер. хгш. 2006, N 9, G. 1628-1630.

109. W. Lehnert. Knoevenagel-kondensationen mit TiC^/base—III : Umsetzungen von ketonen und a-halogenketonen mit malonester // Tetrahedron 1973, Vol. 29, P. 635-638.

110. M. Mazzei, E. Nieddu, C. Folli, E. Caci and L. V. J. Galietta. 2-(Dialkylamino)-4#-l-benzopyran-4-one derivatives modify chloride conductance in CFTR expressing cells // IL Farmaco 2003; Voli 58; P,961-970;

111. I. E. Marku, G. R. Evans, J.-P. Declercq. Catalytic asymmetric Diels-Alder reactions of 2-pyrone derivatives // Tetrahedron 1994, Vol. 50, P. 4557-4574.

112. I. E. Markii, G. R. Evans. Tandem pericyclic reactions (TPR). Away from high pressure // Tetrahedron Lett. 1993, Vol. 34, P. 7309-7312.

113. It E. Markii, G. R. Evans, Diastereoselective, lanthanide-catalysed, inverse electron-demand diels-alder (IEDDA) reactions of 3-carbomethoxy-2-pyrone (3-CMP) derivatives // Tetrahedron Lett. 1994, Vol. 35, P. 2767-2770.

114. I. E'. Markii, G. R. Evans, J.-P. Catalytic, enantioselective, inverse electron-demand diels-alder (IEDDA) reactions of 3-carbomethoxy-2-pyrone (3-CMP) // Tetrahedron-Lett. 1994, Vol. 35, P. 2771-2774.

115. R. Walsh, J. M: Wells. The kinetics of the Diels-Alder addition of cyclopentadiene to acetylene and the decomposition of norbornadiene // Int. J. Chem. Kinet. 2004, Vol: 7, P: 319-329.1

116. G. V. Golovkin, M. A. Pryanishnikova, N.F. Kononov, A'. F. Plate, V. V.

117. Zarutskii: Preparation of 2,5-norbornadiene; effect of the nature of thetphlegmatization diluent, the temperature, the pressure, and the rate of feed of cyclopentadiene // Russ. Chem} Bull. 1965, Vol. 14, 1810-1814.

118. D. S. Yachevskii, D. L. Chizhov, M. I. Kodess, K. I. Pashkevich. Synthesis and Tautomeric Equilibrium of Polyfluoroacyl-Containing 1,5-Benzodiazepines // Monatsh. Chem. 2004; Vol. 135, P. 23-30.

119. C. Ainsworth, R. G. Jones. Reactions of hydrazines with y-pyrones // J. Am. Chem. Soc. 1954; Vol. 76, 3172-3174.

120. S. S. Deshapande, Y. V. Dingankar, D. N. Kopil. // J. Indian Chem. Soc. 1934, Vol. 11, P. 595.164.'D.» N. Bedekar, R. P. Kaushal, S. S. Deshapande. II J. Indian Chem. Soc. 1935, Vol. 12, P. 465.

121. B. I. Usachev, D. L. Obydennov, M. I. Kodess, V. Ya. Sosnovskikh. Regioselective solvent-sensitive reactions of 6-(trifluoromethyl)comanic acid and its derivatives with phenylhydrazine // Tetrahedron Lett. 2009, Vol. 50, P. 4446-4448.

122. I. L. Knunyants, M. D. Bargamova. Reaction of 1,1,2,2-tetrafluoropropanal with phenylhydrazine // Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1977, Vol. 26, P. 17761779.334

123. В. Я. Сосновских, M. IO. Мельников. Региоизомерные 3,3-диметил- и 2,2-диметил-6-трифторметил-2,3-дигидро-4-пироны в реакциях с УУ-ну клеофилами II Изв. АН. Сер. хим. 1999, N 5, С. 983-986.

124. В. Я; Сосновских, М. Ю. Мельников, М. И; Кодесс. Взаимодействие 3,3-диметил замещенных 6-трифторметил-2,3-дигидро-4-пиронов. с гидразингидратом II Изв. АН. Сер. хгш. 1998, N 7, С. 1404-1407.

125. В. IT. Горбунова, К. Ф: Турчин, Н. I-I. Суворов. Производные индола. LVIII. О взаимодействии (З-(индолил-З)акрилового альдегида с гидразинами // Химия гетероцикл. соед. 1970, N 11. С. 1508-1511.

126. R. J. Sundberg, The Chemistry of Indoles, Academic Press, New York, 1996, P: 113.

127. Y. Honma, K. Oda, T. Hashiyama, K. Hanamoto, H. Nakai, H. Inoue, A. Ishida, M. Takeda, Y. ©no, K. Tsuzurahara. Antiallergic agents. 2. N-{\#-tetrazol-5-yl)-6-phenyl-2-pyridinecarboxamides // J. Med: Chem. 1983, Vol. 26, P. 1499-16041

128. W. Baker, J. В. Harborne, W. D. Ollis. Some properties of 4-thionflavone and its methiodide, and of4-thionchromones I I J. Chem. Soc. 1952, P. 1303-1309.

129. H. С. Простаков и др.]:. Синтез и изучение строения ifuc-транс-изомеров азомегинов в ряду 4-азафлуорена // Журн. орган, химии 1977, Т. 13, вып. 7, С. 1484-1494.

130. А. А. Фомичев, В. А. Резаков, В. Г. Плешаков, В. А. Сворень, М. А. Галиуллин, Н. С. Простаков, Журн. орган, химии 1982, Т. 18, С. 2591.

131. В. Я. Сосновских, Синтез и реакции галогенсодержащих хромонов. Успехи химии 2003, Vol. 72, С. 550-578

132. G. P. Ellis, Chromenes, Chromanones, and Chromones in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Ed. G. P. Ellis, Wiley, New York, 1977, P. 31.

133. W. Baker, G. G. Glarke, J. B. Harborne, Reactions of 4-thiónchromones with amino-compounds and with methyl iodide И J. Chem. Soc. 1954Í, P. 998-1002.

134. M' R. Mahmoud, A«. Y. Soliman; H: M. Bakeer. Studies,on chromones and xanthone derivatives // Phosphorus, Sulfur, and Silicon 1990, Vol. 53, P. 135—143.

135. В. Я5. Сосновских, Константа спин-спинового взаимодействия 3Jh,f как надежный критерий распознавания региоизомерных и таутомерных пар Н(СР2)2-содержащих изоксазолов и пиразолов // Изв. АН, Сер. хим. 2003, С. 1977-1984.

136. J. Catalán, F. Fabero, R. M. Claramunt, M. D. Santa Maria, M. C. Eoces-Foces, F. H. Cano, M. Martinez-Ripoll, J. Elguero, R. Sastre. New ultraviolet stabilizers: 3-and 5-(2'-hydroxyphenyl)pyrazoles II J. Am. Chem. Soc. 1992, Vol. 114; P. 50395048.

137. C. Morin, R. Beugelmans. Action de l'hydroxylamine, de l'hydrazine et de ses derives sur les y-pyrones II Tetrahedron 1977, Vol. 33, P. 3183-3192.

138. V. Szabó, J. Borbély, E. Theisz, and S. Nagy. Reaction of chromones with hydroxylamine in anhydrous methanol: A novel route for the preparation of chromone oximes II Tetrahedron 1986, Vol. 42, P. 4215-4222.

139. R. Beugelmans, C. Morin. Action of hydroxylamine on chromone and khellin. Oxime vs. isoxazoles structures II J. Org. Chem. 1977, Vol1. 42, P. 1356-1360.

140. M. Krolikowska, Z. Witczak. Reaction of 2'-hydroxy-4-methylchalcone with hydroxylamine hydrochloride // Rocz. Chem. 1977, Vol: 51, N 3, P. 611-615;

141. J. Borda, V. Szabo, J. Borbely. Reactions of 4-thionochromones and, 4-thionoisoflavones with hydroxylamine // Acta Chim. Hung. 1983, Vol. 114, P. 103106.

142. J: J. Р: Stewart. Optimization of parameters for semiempirical methods I. Method II J. Comput. Chem. 1989, Vol. 10; P. 209-220.

143. V. Ya. Sosnovskikh, D. V. Sevenard, В: I. Usachev, G.-V. Roshenthal'er. The first example of preparative 1,4-perfluoroalkylation using' (perfluoroalkyl)triMeTHiisilanes // Tetrahedron Lett. 2003, VoL 44, P. 2097-2099.

144. В. Я1 Сосновских, M. А. Барабанов, Б. И. Усачев, Р. А. Иргашев, В. С. Мошкин. Синтез и некоторые свойства 6-ди(три)фторметил- и 5-ди(три)фторацетил-3-метил-1 -фенилпирано2,3-с]пиразол-4(1//)-онов // Изв. АН. Сер. хим. 2006, N 12, С. 2750-2754.

145. J. P. Huke, L H. Hillier, R. M. Infield, and J.X. Suschitzky. Comments on the electronic structure and reactivity of chromones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1984, P. 2119-2120.

146. V. Ya. Sosnovskikh, B. I. Usachev, D. V. Sevenard, G.-V. Roschenthaler. Nucleophilic trifluoromethylation of RF-containing 4-quinolones, 8-aza- and1 1-thiochromones with1 (trifluoromethyl)trimethylsilane // J. Fluor. Chem. 2005, Vol. 129, P. 779-784.

147. J. A. Nieman, M. D. Ennis. Enantioselective synthesis of the pyrroloquinoline core of the martinellines // Org. Lett. 2000, Vol. 2, P. 1395-1397

148. J. A. Nieman, M. D. Ennis. Synthesis of 3-methoxycarbonylmethyl derivatives of dihydroquinolone and dihydrochromenone // J. Org. Chem. 2001> Vol. 66, P. 2175-2177.

149. V. Ya. Sosnovskikh, B. I. Usachev, I. I. Vorontsov. 7-Polyfluoroalkylnorkhellins: synthesis and reactions with alkyl mercaptoacetates // Tetrahedron 2003, Vol. 59, N 14, P. 2549-2554.

150. V. Ya. Sosnovskikh, M. A. Barabanov, В. I. Usachev A novel redox reaction between 8-aza-2-trifluoromethylchromone and alkyl' mercaptoacetates // Org. Lett. 2003, Vol. 5, №14, P. 2501-2504.

151. Д. Браун, А. Флойд, M. Сейнзбери, Спектроскопия органических веществ, Мир, Москва, 1992, 300 с.

152. I. Katsuyama, K. Funabiki, M. Matsui, H. Muramatsu, K. Shibata. A convenient synthesis of difluoromethyl-substituted pyridines // Synlett 1997, P. 591592.

153. Eur. Pat. Appl. EP 133,612. Substituted 2,6-substituted pyridine compounds / L. F. Lee. 1985; Chem. Abstr. - 1986. - 104. - 19514.

154. H. Tong, G. Zhou, L. Wang, X. Jing. F. Wang, J. Zhang. Novel highly selective anion chemosensors based on 2,5-bis(2-hydroxyphenyl)-l,3,4-oxadiazole // Tetrahedron Lett. 2003, Vol. 44, P. 131-134.

155. Y. Li, Y. Liu, W. Bu, J. Guo, Y. Wang. A mixed pyridine-phenol boron complex as an organic electroluminescent material // Chem. Commun. 2000, P. 1551— 1552.

156. Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu CN 1,245,822. 2-(Hydroxyphenyl)pyridine derivative, its metal complexes and application as electroluminescence material / Y. Wang etc.]. 2000; Chem. Abstr. - 2000. — 133. 315395.

157. Eur. Pat. Appl. EP 1,138,683. Novel organic boron compound, process for producing the compound and organic luminescence device using the compound / K. Ueno etc.]. 2001; Chem. Abstr. - 2001. - Vol. 135. - 257340.

158. V. Ya. Sosnovskikh, B. I. Usachev, A. Yu. Sizov. A novel and simple synthesisjof substituted anilines by reaction of 2-polyfluoroalkylchromones with (Isopropylidene)isopropylmine // Synlett. 2004, N 10, P. 1765-1766.

159. R. Filler, Y. Kobayashi, L. M. Yagupolskii, Eds. // Organofluorine Compounds in Medicinal Chemistry and Biomedical Applications. Elsevier: Amsterdam, 1993.

160. Т. Hiyama // Organofluorine Commpounds. Chemistry and Application; Springer-Verlag: Berlin, 2000:

161. D: G. Norton; V. E. Haury, F. C. Davis, L. J: Mitchell; S. A. Ballard. Preparation of ketimines and the corresponding secondary amines7/ J. Org. Chem. 1954, Vol. 19; P. 1054-1066.

162. R. J. Andrew, J. M. Mellor, G. Reid. Stereoselective synthesis of substituted bicyclo-3.3.1]-nonan-9-ones by additions of enamines of cyclohexanones to 4-ethoxy-1,1,1 -trifluorobut-3-ene-2-one // Tetrahedron 2000, Vol. 56, P. 7255-7260.

163. В. Я. Сосновских, Б. И: Усачев, А. Ю. Сизов. Синтез 2-ароилметил-2-полифторалкилхроман-4-онов // Изв. АН. Сер. хим., 2004, N 8, Р. 1705-1706.

164. He, Y.; Lin, N.-H. Studies On Isoxazole Formation from Alkyl Carboxylic Esters Synthesis 1994, P. 989-992.t

165. G. N. Barber, R. A. Olofson. A useful, regiospecific synthesis of isoxazoles // J. Org. Chem. 1978, Vol. 43, P. 3015-3021

166. D. H. Hoskin, R. A. Olofson. Regiospecific synthesis of 3-substituted-5-alkylisoxazoles by modification of the dilithiooxime route to isoxazoles // J. Org. Chem. 1982, Vol. 47,. P; 5222-5225.

167. T. J. Nitz, D: L. Volkots, D. J. Aldous, R. G. Oglesby. Regiospecific synthesis of 3-substituted 5-alkylisoxazoles from oxime dianions. and iV-methoxy-/V-methylalkylamides II J. Org. Chem. 1994, Vol. 59, P. 5828-5832.

168. M: J. Walters, S. P. Dunn, E. Choi, A. N. D'Elia, M. E. Warner, C. F. Beam. 5-Aryl-5-methyl-4,5-dihydroisoxazoles from dilithiated C(a),0-oximes and select acetyl ketones //Synth. Commun.,2003^^Vol; 33iP: 4163L4l71v:

169. J. D. Townsend, W. Jr. Kelley, K. L. Rose, D. A. Schady, J. R. Downs, H: A.

170. B; Ii. Fox, J: E. Reboulet. Assignment of ketoxime stereochemistry by a nuclear magnetic resonance method II J. Org. Chem. 1970, Vol. 35, P. 4234^236.

171. V. Jäger, W. Schwa. Syntheses via isoxazolines II. Novel 4-substituted 2-isoxazolines by endo-deprotonation/alkylation // Tetrahedron Lett. 1978, P. 31293132.

172. M1. E. Jung- P. A. Blair, J; A. Lowe. Reactions of oxime dianions: Stereospecificity in alkylation*// Tetrahedron Lett. 1976, Vol: 17, P. 1439-1442.

173. L. Bauer, R. E. Hewitson.The Semmler-Wolff aromatization and beckmann rearrangement of 2-ß-(2- and 4-pyridyl)ethyl]-l-tetralone oximes // J. Org: Chem. 1962, Vol. 27, P. 3982-3985.

174. A. M. B. S. R. G. S. Costa, F. M. Dean, M: A. Jones, R. S. Varma. Lithiation in flavones, chromones, coumarins, and benzofuran derivatives If J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, P. 799-808.

175. J. M. Khurana, S. Chauhan. Facile reduction of benzopyrones with nickel boride: A new method for synthesis of 2//-l-benzopyran-4-ols // J. Chem. Res. (S) 2002, P. 201-202.

176. S. Antus, A. Gottsegen, and« M. Nogradi. Unusual regioselectivity in the reduction of a,p~unsaturated carbonyb compounds with diisobutylaluminium hydride (DIBAH): Direct conversion of isoflavones to isoflavan-4-ones // Synthesis 1981», P. 574-576.

177. В: Я. Сосновских, P. А. Иргашев, Б. И. Усачев: Синтез и некоторые свойства- 2-полифторалкилхроман-4-олов и 2-полифторалкилхроман-4-онов // Изв. АН, Сер. хим., 2009, N 12, С. 2386-2394.

178. S. К. Sabui, P. Mondal, and R. V. Venkateswaran. Facile transfer hydrogenation of chromones И J. Chem. Res. (S) 2002, P. 428-429.

179. В. Юг Коротаев, В. Я. Сосновских, И. Б. Кутяшев, М. И. Кодесс, Взаимодействие 3-нитро-2-тригалогенметил,-2//-хроменов с S- и N-нуклеофилами. Синтез и стереохимия 2,3,4-тризамещенных хроманов // Изв. АН, Сер. хим. 2006, Р. 309-321.

180. S. El Kharrat, P. Laurent, Н. Blancou. Novel synthesis of 2-(trifluoromethyl)-and 2-(perfluoroalkyl)-2-hydroxy-2#-chromenes and their regiospecific reaction with silyl enol ethers II J. Org. Chem. 2006, Vol. 71, P.1 8637-8640.

181. H. C. Brown, C. P. Garg. A simple procedure for the chromic acid oxidation of alcohols to ketones of high purity II J. Am. Chem. Soc. 1961, Vol. 83, P. 2952-2953.

182. D. V. Sevenard, V. Ya. Sosnovskikh, A. A. Kolomeitsev, M. H. Konigsmann,

183. G.-V. Roschenthaler, Regioselective 1,4-trifluoromethylation of a,(3-enones usingiprotect-in-situ' methodology // Tetrahedron Lett., 2003, Vol. 44, P. 7623-7627.(S?

184. M. Venkati, G. L. D. Krupadanam. A new synthesis, of cis-3-substituted chroman-4-ols I ! Synth. Commun. 2002, Vol. 32, P. 2227-2235.

185. P. Bennett, J. A. Donnelly, D. C. Meaney, P. O'Boyle. Stereochemistry of cyclopropyl ketones from the reaction of dimethylsulphoxonium methylide with 3-benzylidenechroman-4-ones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1972, P. 1554-1559.

186. L. Mosti, P. Schenone, G. Menozzi. Reaction of ketenes with 7V,/V-disubstituted a-aminomethyleneketones. IX. Synthesis of 2#,5JY-pyrano3,2-c][l]benzopyran derivatives II J. Heterocycl. Chem. 1980, Vol. 17, P. 61-64.

187. J. Itier, A. Casadevall. Conjugaison de l'atome d'azote dans des systèmes aromatiques polynucléaires non condenses. I. Syntheses d'acyl-diphenylamines // Bull. Soc. Chim. France 1969, P. 2342-2355.

188. G. Soliman, L. Rateb. Synthesis of heterocyclic compounds from ¿-unsaturated 1,3-dioxo esters II J. Chem. Soc. 1956, P. 3663-3668.