Неопиоидные аналгетики в терапии боли после обширных хирургических вмешательств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.37, кандидат медицинских наук Маячкин, Роман Борисович

• Маячкин, Роман Борисович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Маячкин, Роман Борисович

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Нестероидные противовоспалительные средства и пропацетамол в терапии острой боли (обзор литературы).

1.1 Механизмы аналгетического действия неопиоидных аналгетиков.

1.2 Аналгетическая эффективность неопиоидных аналгетиков.

1.3 Нежелательные эффекты неопиоидных аналгетиков.

Глава 2гКлиническая характеристика больных, методы введения аналгетиков и обследования больных.

2.1 Клиническая характеристика больных и методы введения аналгетиков.

2.2 Методы обследования больных.

Глава 3. Результаты применения неопиоидных аналгетиков и промедола после обширных хирургических вмешательств.

3.1 Результаты обезболивания кеторолаком трометамином.

3.2 Результаты обезболивания кетопрофеном.

3.3 Результаты обезболивания лорноксикамом.

3.4 Результаты обезболивания промедолом.

3.5 Результаты обезболивания пропацетамолом (двойной слепой плацебоконтролируемый метод).

Глава 4. Сравнительная оценка качества обезболивания неопиоидными аналгетиками и промедолом при использовании их для лечения послеоперационного болевого синдрома.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неопиоидные аналгетики в терапии боли после обширных хирургических вмешательств»

Актуальность проблемы. Одним из основных принципов интенсивной терапии в послеоперационном периоде является обеспечение адекватной аналгезии. Доказано, что наличие болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде может являться причиной развития кардиореспираторных, тромбоэмболических осложнений, сопровождаться нарушением функции желудочно-кишечного тракта и других органов и систем организма [3, 5, 6, 8]. В настоящее время существует широкий выбор аналгетиков с различными механизмами действия. Тем не менее, основной группой лекарственных средств, применяемых после обширных внутриполостных оперативных вмешательств, остаются опиоиды. Исследования, проведенные за последние десятилетия, свидетельствуют, что при этом 30% и более больных в послеоперационном периоде страдают от болей средней и сильной интенсивности из-за неадекватного обезболивания [4, 9, 10, 138]. Одной из основных причин этого является использование недостаточных доз опиоидных аналгетиков из-за опасности развития серьезных побочных явлений [5, 10, 62, 122]. Так, по результатам исследований Осиповой H.A. [4], Р.Н. Лебедевой, В.В. Никоды [7], после обширных внутриполостных хирургических вмешательств для достижения адекватного обезболивания у ряда больных требуется использование опиоидов в дозах, вызывающих выраженную седацию, угнетение дыхания, тошноту, рвоту, парез ЖКТ, дисфункцию желче- и мочевыводящих путей. Особая опасность развития выше перечисленных нежелательных явлений возникает в ранние сроки послеоперационного периода, когда существует реальная возможность потенцирования действия препаратов, которые применялись во время анестезии.

Важным направлением улучшения качества обезболивания, в том числе снижения выраженности нежелательных эффектов, является разработка методов комбинированного применения аналгетиков с различными механизмами действия и оптимизация методов их введения [8, 23, 58, 68]. В связи с этим понятен интерес клиницистов к препаратам, реализующим свой аналитический эффект минуя опиоидные рецепторы, к числу которых относятся нестероидные противовоспалительные средства и пропацетамол. Существенным является то, что некоторые из них — кеторолак трометамин, кетопрофен, лорноксикам, а также пропацетамол -обладают аналитической эффективностью, сравнимой с опиоидами, быстрым началом действия, имеют внутривенные формы выпуска, что позволяет рассматривать их как препараты выбора для лечения острой боли [25, 26, 50, 60, 140, 141, 142], Проведенный анализ литературных источников свидетельствует о недостаточном освещении вопросов, связанных с базисным использованием вышеперечисленных неопиоидных аналгетиков у больных после обширных хирургических вмешательств. Кроме того, у этих препаратов имеются существенные различия в механизмах их аналитического действия, эффективности, характере и выраженности вызываемых ими нежелательных эффектов [9, 27, 87, 88, 112]. Определенные сложности при лечении послеоперационного болевого синдрома связаны также с широкой вариабельностью индивидуальной потребности в аналгетике.

Все вышеизложенное явилось основанием для продолжения исследований, направленных на повышение эффективности и безопасности методов лечения боли после обширных оперативных вмешательств. В связи с этим перспективным направлением может быть дифференцированное использование неопиоидных аналгетиков в качестве базисных средств для лечения послеоперационной боли, а также оптимизация методов их введения.

Цель исследования. Разработать дифференцированный подход к назначению неопиоидных аналгетиков и определить оптимальные схемы их введения при обезболивании после обширных хирургических вмешательств.

Задачи исследования:

1. Сравнить аналгетическую эффективность однократного введения нестероидных противовоспалительных средств - кеторолака трометамина, кетопрофена, лорноксикама и опиоидного аналгетика промедола,- у больных после обширных хирургических вмешательств.

2. Изучить аналгетическую эффективность и безопасность монотерапии промедолом при лечении послеоперационного болевого синдрома в зависимости от схемы введения аналгетика болюсными инъекциями "при болях" и контролируемой пациентом аналгезии.

3. Провести сравнительную оценку эффективности, в том числе опиоидсберегающего действия, и безопасности различных схем и методов применения неопиоидных аналгетиков (кеторолака трометамина, кетопрофена, лорноксикама, пропацетамола) в комбинации с промедолом при лечении болевого синдрома после обширных хирургических вмешательств.

Научная новизна работы. Обоснована целесообразность планового назначения нестероидных противовоспалительных средств (кеторолака, кетопрофена, лорноксикама) и пропацетамола в качестве неопиоидного компонента мультимодального послеоперационного обезболивания, в том числе у больных пожилого возраста.

Дана сравнительная оценка аналитической эффективности и безопасности использования неопиодных аналгетиков (кеторолака, кетопрофена, лорноксикама и пропацетамола) у больных после операций, выполненных на органах грудной и брюшной полости, магистральных сосудах нижних конечностей.

Разработан дифференцированный подход к использованию различных схем введения аналгетиков: у пациентов|с выраженным болевым синдромом целесообразно плановое введение одного^из НПВС (предпочтительней кеторолака или кетопрофена) в виде дискретного внутривенного введения или постоянной внутривенной инфузии, начинать которую следует с болюсного введения аналгетика в комбинации с опиоидом, вводимым методом КПА. При умеренно выраженном болевом синдроме, а так же у пациентов пожилого возраста целесообразно введение лорноксикама в виде постоянной внутривенной инфузии или методом КПА. Дополнительный опиоидный аналгетик следует вводить по стандартной схеме - дискретно "при болях". Доказано, что по сравнению со стандартной схемой обезболивания введение промедола методом контролируемой пациентом аналгезии позволяет улучшить качество обезболивания как в случае монотерапии, так и при комбинации с одним из НПВС.

Практическая значимость! Внедрение в практику лечения болевого синдрома неопиоидных аналгетиков (кеторолака, кетопрофена, лорноксикама и пропацетамола) расширило арсенал препаратов для дифференцированного использования их при лечении болевого синдрома средней и сильной интенсивности у больных после обширных хирургических вмешательств.

Разработанная методика мультимодального послеоперационного обезболивания с использованием неопиоидных аналгетиков в качестве базисных препаратов в сочетании с промедолом при лечении послеоперационного болевого синдрома прочно вошла в клиническую практику отделения общей реанимации и интенсивной терапии ГУ РНЦХ РАМН. Это позволило при адекватном уровне аналгезии существенно снизить потребность в промедоле и частоту опиоидзависимых нежелательных явлений.

Реализация результатов работы. Основные положения диссертации применяются в практике отделения общей реанимации и интенсивной терапии и других клинических подразделений ГУ РНЦХ РАМН.

Апробация работы. Основные материалы и результаты работы доложены и обсуждены на VII Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (С.-Петербург, 2000 г.), VIII Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Омск, 2002 г.), научной конференции отделений общей реанимации и интенсивной терапии ГУ РНЦХ РАМН 03 марта 2006 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Объем работы и ее структура. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 121 страницах машинописного текста, содержит 20 рисунков и 23 таблицы, ссылки на 142 отечественных и зарубежных литературных источника.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Маячкин, Роман Борисович

103 Выводы

1. Неопиоидные аналгетики (кеторолак, кетопрофен, лорноксикам, пропацетамол) обладают аналитическим потенциалом, который позволяет рекомендовать их в качестве неопиоидного компонента мультимодального лечения болевого синдрома умеренной и сильной интенсивности у больных после операций, выполненных на органах грудной и брюшной полости, магистральных сосудах нижних конечностей.

2. Адекватное обезболивание в раннем послеоперационном периоде после однократного введения кеторолака, кетопрофена, лорноксикама и промедола имеет место у 85%, 80%, 82% и 87% больных, соответственно. При этом хорошие результаты обезболивания отмечаются чаще при назначении кеторолака - у 70% больных, что примерно в два раза превышает аналогичный показатель у кетопрофена, лорноксикама и промедола.

3. Применение кеторолака, кетопрофена и лорноксикама в качестве базисного компонента обезболивания в раннем послеоперационном периоде позволяет отказаться у некоторых пациентов от назначения промедола, соответственно, в 61%, 31% и 10% случаев. У ряда больных удается уменьшить его суточную дозу (на 65%, 50% и 32% соответственно).

Использование пропацетамолаприводит к снижению суточной дозы промедола, вводимого методом контролируемой пациентом аналгезии, на 44% и не влияет на количество нежелательных явлений.

4. Нежелательные явления при обезболивании промедолом отмечены у 36% больных. Нежелательные реакции при использовании кеторолака, кетопрофена и лорноксикама в качестве базисных аналгетиков выявлены у 11%, 13% и 4% больных соответственно. Среди нежелательных реакций на нестероидные противовоспалительные средства диспепсические расстройства чаще наблюдаются после введения кеторолака (6% больных), а плохая местная переносимость (болезненность по ходу периферической вены во время внутривенной инфузии) при использовании кетопрофена (8%).

5. Использование нестероидных противовоспалительных средств как неопиоидного компонента мультимодального обезболивания в комбинации с промедолом приводит к повышению качества обезболивания в 6 — 13 раз.

6. Введение лорноксикама методом постоянной внутривенной инфузии и контролируемой пациентом аналгезии у больных пожилого возраста позволяет в 45% случаев отказаться от использования опиоидных аналгетиков и характеризуется хорошей переносимостью.

7. Применение метода контролируемой пациентом аналгезии в сравнении со стандартной схемой введения промедола позволяет повысить частоту хороших результатов обезболивания (показатель качества обезболивания повышается в 3,5 раза).

Практические рекомендации

1. После обширных оперативных вмешательств лечение болевого синдрома целесообразно начинать с планового назначения одного из нестероидных противовоспалительных средств (кеторолак, кетопрофен, лорноксикам) или пропацетамола в виде базисного компонента обезболивания. При недостаточной эффективности одного из этих препаратов их следует комбинировать с опиоидным аналгетиком, назначаемым при болях, или, предпочтительно, методом контролируемой пациентом аналгезии.

2. При выборе неопиоидного аналитического средства в качестве базисного препарата для лечения послеоперационного болевого синдрома необходимо учитывать следующее:

- кеторолак является наиболее мощным аналгетиком и его целесообразно использовать у пациентов с выраженным болевым синдромом. Однако его применение в послеоперационном периоде должно быть ограничено в связи с более высоким, чем у других нестероидных противовоспалительных средств, риском развития нежелательных явлений, в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта и почек;

- кетопрофен обладает сильным аналитическим действием, его применение связано с меньшим риском развития нежелательных явлений, но характеризуется худшей местной переносимостью при болюсном внутривенном введении, в связи с чем рекомендуется его назначение методом внутривенно й ¡фузГши/иЖ"в"цён^алы ше ве I юзные~ катетеры^

- лорноксикам обладает менее выраженным аналгетическим действием и хорошей переносимостью, что позволяет рекомендовать его для использования при болях различной интенсивности у пациентов пожилого возраста;

- пропацетамол - неопиоидный аналгетик с умеренной аналгетической активностью, реже вызывающий развитие нежелательных эффектов, характерных для нестероидных противовоспалительных средств повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта, снижение агрегации тромбоцитов, нарушение функции почек). Это позволяет рекомендовать его использование у пациентов, имеющих противопоказания к назначению нестероидных противовоспалительных средств. Также это дает возможность применять препарат в комбинации с НПВС и/или промедолом при болевых синдромах средней и сильной интенсивности.

3. При лечении болевого синдрома , нестероидными противовоспалительными средствами необходимо придерживаться следующих принципов:

- исключить наличие противопоказаний;

- начинать обезболивание пациентов в послеоперационном периоде как можно раньше - на фоне слабой интенсивности болей, когда они не являются основной жалобрй пациента;

- не превышать рекомендуемые суточные дозы препаратов и учитывать, что при длительном (более 5 дней) их применении возрастает риск развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и почек; в послеоперационном периоде при хорошо выполненном хирургическом гемостазе допустимо совместное использование нестероидных противовоспалительных средств и прямых антикоагулянтов, при условии тщательного контроля состояния свертывающей системы крови и характера отделяемого по дренажам; ---------------- при - использовании-нестероидных противовоспалительных-средств----желательно назначение больным блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов, так как основной механизм влияния этих аналгетиков на слизистую желудка заключается в подавлении простагландинов, имеющих гастропротективное действие;

- при наличии внутривенного катетера предпочтительным путем введения следует рассматривать внутривенный.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Маячкин, Роман Борисович, 2006 год

1. Гордон Г., Драммонд Р. Принципы клинической практики, основанной надоказательном. М.: Медиа Сфера, 2003.

2. Гумулка В. Нестероидные противовоспалительные препаратывзаимодействие с лекарственными средствами других групп. //Новости Фармации и Медицины. 1995.- Т. 29. - N 4-5. - С. 90-94.

3. Дионесов С.М. Боль и ее влияние на организм человека и животного. М.:

4. Государственное издательство медицинской литературы, 1963.

5. Лебедева Р.Н., Никода В.В. Фармакотерапия острой боли.- М.: Аир-Арт,1998.

6. Марини Д.Д., Уиллер А.П. Медицина критических состояний. М.:1. Медицина, 2002.

7. Овечкин А. М, Гнездилов А. В., Морозов Д.В. Лечение и профилактикапослеоперационной боли. Мировой опыт и перспективы. //Боль и ее лечение. 1999.- N 11. - С. 7 - 11.

8. Осипова H.A., Береснев В.А., Абузарова Г.Р. и др. Нестероидныепротивовоспалительные препараты (ацелизин) в послеоперационном обезболивании и интенсивной терапии. // Анестезиология и реаниматология 1994.- N 4. - С.41 -45.

9. Осипова H.A., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. Хронический болевойсиндром в онкологии. М.: Медицина, 1998.

10. Петровский Б.В., Бунятян A.A., Цибуляк В.Н. Состояние и перспективылечения болевого синдрома. // Вестник АМН СССР.- 1980.- N 9.- С. 3-7. Ю.Ферранте Ф.М., ВейдБонкор Т.Р. Послеоперационная боль- М.: Медицина, 1998.

11. И.Abraham P.A., Keane W.F. Glomerular and interstitial disease induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. // Am. J. Nephrol. -1984.- Vol. 4-P. 1.

12. Abramson S.B., Leszcyznska- Piziak J. Non- steriodal anti- inflammatory drugs: effects on a GTP binding protein within the neutrophil plasma membrane. //Biochem. Pharmacol.- 1991.- Vol. 41.- P. 1567-73.

13. Asanuma M., Nishibayashi-Asanuma S., Miyazaki I., Kohno M., Ogawa N. Neuroprotective effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs by direct scavenging of nitric oxide radicals. // J. Neurochem. -2001.- Vol. 76.-P. 1895-904.

14. Aubrun F., Kalfon F., Mottet P. et al. Adjunctive analgesia with intravenous propacetamol does not reduce morphine-related adverse effects. // Br. J. Anaesth.-2003.- Vol.90.- P. 314-319.

15. Bartley G.B., Warndahl R.A. Surgical bleeding associated with aspirin and nonsteroidal anti- inflammatory agents. //Mayo Clinic Proceedings.- 1992.-Vol.67.- P. 402-403.

16. Bates D.W., Cullen D.J., Laird N., Petetsen L.A, Small S.D. et al. Incidence of adverse drug events and potential adverse drug events. // J.of American medical association. 1995.- Vol. 274. - P. 29-34.

17. Berg K.J., Djoseland O., Gjellan A. Acute effects of paracetamol on prostaglandin synthesis and renal function in normal man and in patients with renal failure. // Clin. Nephrol. 1990. - Vol. 34. - P. 255-262.

18. Bjorkman R., Hallman K.M., Hender T., Henning M. Acetaminophen blocks spinal hyperalgesia induced by NMDA and substance P. // Pain. 1994. -Vol. 57.-P. 259-264.

19. Botting R.M. Mechanism of action of acetaminophen: is there a cyclooxygenase 3? // Clin. Infect. Dis 2000.- Vol. 31, Suppl. 5.-P. 202-210.

20. Brown A.K., Christo P.J., Wu C.L. Strategies for postoperative pain management. // Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. 2004. - Vol. 18. - P. 703-717.

21. Brown C.R., Mazulla J.P., Mok M.S., Nussdorf R.T., Rubin P.D., Schwesinger W.H. Comparison of repeat doses of intramuscular ketorolac tromethamine and morphine sulfate for analgesia after major surgery.// Pharmacotherapy. -1990.- Vol. 10, N6.-P. 45-50.

22. Brown C.R., Moodie J.E., Evans S.A. et al. Efficacy of intramuscular ketorolac and meperidine in pain following major oral surgery. // Clin. Pharm. and Therap.- 1988.- Vol.43.-P. 161.

23. Brown C.R., Sevelius H, Wild V. A comparison of single doses of naproxen sodium, morphin sulphat and placebo in patients with postoperative pain. // Current Therapeutic Research. 1984.- Vol. 35.- P. 511- 518.

24. Brune K, Beck WS, et al. Aspirin-like drugs may block independently of prostaglandin synthesis inhibition. // Experientia- 1991.- Vol. 47.- P. 257-61.

25. Bruno J.J., Yang D., Taylor L.A. Differing effects of ticlopidine and two prostagladin synthetase inhibitors on maximum rate of ADP-induced aggregation. // Thrombosis and Hemostasis.- 1981.- Vol. 46.- P. 412. ~

26. Bryer M.D., Jacobson H.R., Breyer R.M. Functional and molecular aspects of renal prostaglandin receptors. //J. Am. Soc. Nephrol. 1996.- 7.- P. 8.

27. Buckley M.-T., Brogden R. N.// Drugs.-1990.- Vol. 39, N 1.- P. 86-109.

28. Cabell C.A. Does ketorolac produce preemptive analgesic effects inlaparoscopic ambulatory surgery patients?// Am. Assoc. Nurse Anesth. J. -2000.- Vol. 68, N4.- P. 343-9.

29. Camu F., Lauwers M.H., Vanlersberghe C. Side effects ofNSAIDs and dosing recommendations for ketorolac. // Acta Anaesthesiol Belg. 1996.- Vol. 47. -P. 143-149.

30. Clive D.M., Stoff J.S. Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. //N. Engl. J. Med. -1984,- Vol. 310.- P. 563.

31. Conaway DC. Using NSAIDs safely in the elderly. // Hosp. Med. May 1995.-P. 1-9.

32. Corelli R.L., Gericke K.R. Renal insufficiency associated with intramuscular administration of ketorolac tromethamine. // Ann.-Pharmacotherapy.-1993.-Vol.27.N9.-P. 1055-1057.

33. Cousins M.J., Skowronski G.A. Anaesthesia and the kidney. In: Scurr C, Feldman S, Soni N, eds. Scientific foundations of anaesthesia. Oxford: Heineman Medical Books. 1990.- P. 409-36.

34. Cryer B., Feldman M. Effect of very low dose daily, long-term aspirin therapy on gastric, duodenal, and rectal prostaglandin levels and on mucosal injury in healthy humans. //Gastroenterology. -1999.- Vol. 117.-P. 17.

35. Delbos A., Boccard E. The morphine-sparing effect of propacetamol in orthopedic postoperative pain. // J. Pain Symptom Manage. 1995. - Vol. 10, N.4. - P. 279-286. '

36. Dubois R.N., AbramsonS.B.,Crofford L., et al. Cyclooxygenase in biology and disease. // FASEB J.- 1998.- Vol. 12.- P. 1063- 73.

37. DuBois R.N., Giardiello F.M., Smalley W.E. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, eicosanoids, and colorectal cancer prevention. // Gastroenterol. Clin. North. Am. 1996.- Vol. 25.- P. 773-791.

38. Dzau V.J., Packer M., Lilly L.S., et al. Prostaglandins in severe congestive heart failure. Relation to activation of the renin—angiotensin system and hyponatremia. //N Engl. J. Med. 1984.- Vol. 310.-P. 347.

39. Feldman H.I., Kinman J.L., Berline J.A., et al. Parenteral ketorolac: The risk of acute renal failure. // Ann. Intern. Med. -1997.- Vol. 126.- P. 193.

40. Ferreira S.H. Prostaglandins, aspirin-like drags and analgesia. // Nature: New Biology. -1972.- Vol. 240. P. 200-203.

41. Ferri C., Bellini C., Piccoli A., et al. Enhanced blood pressure response to cyclooxygenase inhibition in salt-sensitive human hypertension. // Hypertension. -1993.- Vol. 21 P. 875.

42. Fletcher D., Negre I., Barbin C., Francois A., Carreres C., Falgueirettes C., Barboteu A., Samii K. Postoperative analgesia with i.v. propacetamol and ketoprofen combination after disc surgery.// Can. J. Anaesth. 1997- Vol. 44, N. 5.-P. 479-485.

43. Forrest J.A., Clements J.A., Prescott L.F. Clinical pharmacokinetics of paracetamol. // Clin. Pharmacokinet. 1982. - Vol. 7. - P. 93-107.

44. Forrest J.B., Camu F. Postoperative Pain Management in the At- Risk Patient.-Pain Management, Chester: 1993 Adis International, P. 11-13.

45. Forth W., Beyer A., Peter K. The relief of Pain. Frankfurt: Hoechst, 1993.

46. Fricke J., Angelocci D. The analgesic efficacy of IM ketorolac and meperidine for the control of postoperative dental pain. // Clinical Pharmacology and Therapeutics-1987.- Vol. 41.- P. 181.

47. Garcia Rodriguez R.A., Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti- inflammatory drugs. // Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 769-772.

48. Gazzard S.P., Ford-Hutchinson A.W., Smith M.J.H., William S.R. The binding of paracetamol to plasma proteins of man and pig. // J. Pharm. Pharmacol. -1973.-Vol. 25.-P. 964-967.

49. Giardiello F.M., Offerhaus G.J.A., DuBois R.N. The role of nonsteroidal antiinflammatory drugs in colorectal cancer prevention. // Eur. J. Cancer. -1995.-31A.-P. 1071-1076.

50. Gilies G.W., Kenny G.N., Bullingham R.E., McArdle C.S. The morphine sparing effect of ketorolac tromethamine. A study of a new, parenteral nonsteroidal anti-inflammatory agent after abdominal surgery. // Anaesthesia.-1987.- Vol. 42.-P. 727-731.

51. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolac: a reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in pain management. // Drugs.- 1997.-Vol. 53.-P. 139-88.

52. Greer I. A., Gibson J.L., Young A, et al. Effect of ketorolac and low-molecularweight heparin individually and in combination on haemostasis. // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1999.- Vol. 10.- P. 367-73.

53. Haber R., Bessette D., et al. Indentification of tryptophan 2,3 dioxygenase RNAin rodent brain. // J. Neurochem.- 1992.- Vol. 60.- P. 1159-1162.

54. Habib A.S., Gan T.J. Role of analgesic adjuncts in postoperative pain management. // Anesth. Clin. North America. 2005 - Vol. 23. - P. 85-107.

55. Hitchcock M., Ogg T.W., Camu F. Acute Postoperative Pain Management in Day- Case Surgery Patients.- Pain Management, Chester: 1994 Adis International, P. 10.

56. Hommeril J.L., Bernard J.M., Gouin F., Pinaud M. Ketoprofen for pain after hip and knee arthroplasty. // British Journal of Anesthesia. -1994.- Vol. 72 -P. 383-387

57. Horton E.W. Action of PGE! on tissues wich respond to bradykinin. //. Nature.- 1963.- Vol. 200. P.892.

58. Hug C.C. Improving analgesic therapy. // Anesthesiology. 1980. - Vol. 53. -P. 441.

59. Hyllested M., Jones S., Pedersen J.L., Kehlet H. Comparative effect of paracetamol, NSAIDs or their combination in postoperative painmanagement: a qualitative review. // Br. J. of Anaesth. 2002. - Vol. 88, N. 2 -P. 199-214.

60. Jackson E.K. Relation between renin release and blood pressure response tononsteroidal anti-inflammatory drugs in hypertension. // Hypertension. -1989.-Vol. 14.-P. 469.

61. Jaquenod M., Ronnhedh C., Cousins M.J., et al. Factors influencing ketorolac-associated perioperative renal dysfunction. // Anesth. Analg. 1998.- Vol. 86.-P. 1090-1097.

62. Jin F., Chung F. Multimodal analgesia for postoperative pain control. // J. Clin.

63. Anesth. 2001.- Vol. 13.- P.524-539.

64. Johnson A.G., Nguyen T.V., Day R.O. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure. A meta-analysis. // Ann. Intern. Med. -1994.-Vol. 121.- P.289.

65. Juhlin S., Michaelsson G. Cutaneous vascular reactions to prostaglandins in healthy subjects and in patients with urticaria and atopic dermatitis. // Acta Dermato-Venerologica. -1969.- Vol. 49.- P. 251- 261.

66. Julou -L.,-Guyonnet-J.C.-Ketop+rofen, main-pharmacological-properties -outline of toxicological and pharmacokinetic data. // Scand. J. Rheumatol. -1976.-Vol. 14.- P. 33-44

67. Kenny G.N.C. Potential renal, haematological and allergic adverse effects associated with nonsteroidal anti- inflammatory drugs. //. Drugs. -1992.-Vol.44, Sup 5.- P. 31-37.

68. Kim H., Manli X., et al. Renal Dysfunction Associated with the Perioperative Use of Diclofenac. //Anesth. Analg. 1999.- Vol. 89.- P. 999.

69. Kinsella J., Moffat A.C., Patrick J.A., Kenny G.N. Ketorolac trometamol for postoperative analgesia after orthopaedic surgery. // Br.J. Anaesth.- 1992.-Vol. 69.- P. 19-22.

70. Kostamovaara P.A., Laitinen J.O., Nuutinen L.S., Koivuranta M.K. Intravenous ketoprofen for pain relief after total hip or knee replacement. // Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 1996.- Vol. 40.- P. 697-703.

71. Kullich W., Klein G. Influence of the nonsteroidal anti-inflammatory drug lornoxicam iv on the secretion of the endogenous opiate peptides dyrnorphin and SS-endorphin. //Aktuel Rheumatol. 1992.- Vol. 17.- P. 128-132.

72. Laine L., Marin-Sorensen M., Weinstein W.M. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastric ulcers do not require Helicobacter Pylori for their development. //Am. J. Gastroenterol. 1992.- Vol. 87.- P. 1398.

73. Laisalmi M., Teppo A.M., Koivusalo A.M., et al. The effect of ketorolac and sevoflurane anesthesia on renal glomerular and tubular function. // Anesth. Analg. -2001.- Vol,93. P. 1210-1213.

74. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-inducedulcers. // Am. J. Gastroenterol. -1998.- Vol. 93.- P.2037.

75. Larkai E.N., Smith J.L., Lidsky M.D., et al. Gastroduodenal mucosa and -------dyspeptic symptoms in arthritic patients during-chronic nonsteroidal anti-~inflammatory drug use. //. Am J. Gastroenterol. 1987.- Vol. 82.- P. 1153.

76. Lichtenstein D.R., Syngal S., Wolfe M.M. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the gastrointestinal tract. // Arthritis Rheum. -1995.- Vol.38.-P.5.

77. Lipsky P.E., Isakson P.C. Outcome of specific COX-2 ingibitor in rheumatoid artritis. //J. Rheumatol.- 1997.- Vol. 24.- Suppl. 49.- P. 9-14.

78. Luthy C.S., Collart L., Stribemi R., Constantin C., Dayer P. The rate of administration influences the anagesic effect of paracetamol. // Clin. Pharmacol, and Ther. 1992. - Vol. 32. - P. 151.

79. Majerus P.W. Prostaglandinc: critical roles in pregnancy and colon cancer. //. Curr. Biol.- 1998.- Vol. 8.- P. 87-9.

80. Maves T.J., Pechman P.S., Meller S.T., Gebhart G.F. Ketorolac potentiates morphine antinociception during visceral nociception in the rat. // Anesthesiology.-1994.-Vol. 80.-P. 1094-1101.

81. McCormack K., Brune K. Dissociation Between the Antinociceptive and Anti-Inflammatory Effects of the Nonsteroidal Anti- Inflammatory Drugs. // Drugs.- 1991.- Vol. 41.- P. 533-547.

82. McGlew I.C., Anglis D.B., Gee G.J.,et al. A comparison of rectal indomethacin with placebo for pain relief following spinal surgery. // Anaesthesia and Intensive Care. -1991.- Vol. 19.- P. 40-45.

83. McQuay H.J., Moore R.A. An evidence based resource for pain relief. Oxford university press, 1998 - P. 164-171.

84. Morgan T., Anderson A. Interaction of indomethacin with felodipine and enalapril. // J. Hypertens. 1993.-Vol. 11.-P. 338.

85. Pallapies D., Peskar B.A., Brune K., Geisslinger G. Effects on platelet functions and pharmacokinetics of azapropazone and ketorolac tromethamine given as single parenteral doses. // British J. of Clin. Pharm.-1994.- Vol. 37, N4.- P. 335-339.

86. Papper E.M., Brodie B.B., Rovenstine E.A. Postoperative pain: its use in comparative evaluation ofanalgesics. // Surgery.- 1952.- Vol. 32.- P. 107.

87. Parker R.K., Holtmann B., Smith J., White P.F. Use of ketorolac after lower abdominal surgery: effect on analgesic requirement and surgical outcome. // Anesthesiology.-1994.- Vol. 80.- P. 6-12.

88. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. // N. Engl. J. Med. -1994.- Vol. 330.-P. 1287.

89. Patrono C., Dunn M.J. The clinical significance of inhibition of renal prostaglandin synthesis. // Kidney Int. -1987.- Vol. 32.- P. 1.

90. Pelissier T., Alloui A., Paeile C., Eschalier A. Evidenceof a central antinociceptive effect of paracetamol involving spinal 5HT3 receptors. -NeuroReport. 1995. -Vol. 6.-P. 1546-1548.

91. Piletta P., Porchet H.C., Dayer P. Central analgesic effect of acetaminophen but not of aspirin. // Clin. Pharmacol. Ther. 1991. - Vol. 49, N 4. - P. 350- - 354. - - -- .

92. Pini L.A., Sandrini M., Vitale G. The antinociceptive action of paracetamol is associated with changes in the serotonergic system in the rat brain.W Eur. J. Pharmacol. 1996 Jul 11 - Vol. 308. - P. 31-40.

93. Pope J.E., Anderson J.J., Felson D.T. A meta-analysis of the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure. // Arch. Intern.

94. Med.-1993.-Vol. 153.-P. 477.

95. Prescott L.F., Mattison P., Menzies D.G., Manson L.M. The comparative effects of paracetamol and indomethacin on renal function in healthy female volunteers. //Br. J. Clin. Pharmacol. 1990. - Vol. 29. - P. 403-412.

96. Prescott L.F., Roscoe P., Wright N., Brown S.S. Plasma-paracetamol half-life and hepatic necrosis in patients with paracetamol overdosage. // Lancet. -1971.-Vol. 13.-P. 519-522.

97. Pruss T.P., Stroissnig H., Randhofer-Welte S., et al. Overview of the pharmacological properties, pharmacokinetics and animal safety assessment of lornoxicam. // Postgrad. Med. J. -1990.- Vol. 66, Suppl. 4.- P. 18-21.

98. Rainsford K.D., Roberts S.C., Brown S. Ibuprofen and paracetamol: relative safety in non-prescription dosages. // J. Pharm. Pharmacol. 1997. - Vol. 49. -P. 345-376.

99. Remuzzi F., FitzGerald G.A., Patrono C. Thromboxane synthesis and action within the kidney. // Kidney Int. -1992.- Vol. 41.- P. 1483.

100. Roe R.L., Bruno J.J., Ellis D.J. et al. Effects of a new nonsteroidal antiinflammatory agent on platelet function in male and female subjects. // Clin. Pharmacology and Therapeutics.-1981.- Vol. 29.- P.277.

101. Rooks II W.H. The pharmacologic activity of ketorolac tromethamine. // ------------Pharmacotherapy.-1990.-Vol.-10, N 6.-P. 30-32.------------------------

102. Rose B.D., Post T.W. Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 5th ed, McGraw-Hill, New York, 2001.- P. 192-196.

103. Rosenow D.E., van Krieken I., Stolke D., et al. Intravenous administration of lornoxicam, a new NSAID, and pethidin for postoperative pain: a placebocontrolled comparison. // Clin. Drug. Invest.-1996.- Vol. 11.-P. 11-19.

104. Rusy L.M., Houck C.S., Sullivan L.J. A double-blind evaluation of ketorolac tromethamine versus acetaminophen in pediatric tonsillectomy: analgesia and bleeding. // Anesth. Analg. 1995. - Vol. 80. - P. 226-229.

105. Scheiman J.M. Pathogenesis of gastroduodenal injury due to nonsteroidal antiinflammatory drugs: implications for prevention and therapy. //. Semin Arthritis Rheum. -1992.- Vol. 21.- P. 201.

106. Schmidt A., Bjorkman S., Akeson J. Preoperative rectal diclofenac versus paracetamol for tonsillectomy: effects on pain and blood loss. // Acta Anaesth. Scand. 2001. - Vol. 45. - P. 48-52.

107. Schwab J.M., Schluesener H.J., Meyermann R., Serhan C.N. COX-3 the enzyme and the concept: steps towards highly specialized pathways and precision therapeutics? // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 2003. -Vol. 69.-P. 339-343.

108. Seeff L.B., Cuccherini B.A., Zimmerman H.J., Adler E., Benjamin S.B. Acetaminophen hepatotoxicity in alcoholics. A therapeutic misadventure. // Ann. Intern. Med. 1986. - Vol. 104. - P. 399-404.

109. Simon L.S., Hatoum T.H., Bittman R.M., et al. Risk factors for serious nonsteroidal-induced gastrointestinal complications: Regression analysis of the MUCOSA trial. // Fam. Med. -1996.- Vol. 28.- P. 202.

110. Sinatra R.S., Hord A.H., Ginsberg B., et al. Acute pain: mechanism and management- Mosby Year Book, St Louis 1992., P. 112-123.

111. Smith G. Management of post-operative pain.// Can. J. Anaesth.- 1989.-suppl. 36.- P. 1.

112. Smith K., Halliwell R.M., Lawrence S., et al. Acute renal failure associated with intramuscular ketorolac. //. Anaesth. Intensive Care. -1993.- Vol. 21. -P. 700-702.

113. Spowart K., Greer I.A., McLaren M. et al. Haemostatic effects of ketorolac with and without concomitant administration of heparin in normal volunteers.//Thrombosis and Haemostasis.-1988.- Vol. 60.- P. 382-386.

114. Stanski D.R., Cherry C., Bradley R., Sarnquist F.H., Yee J.P. Efficacy and safety of single doses of intramuscular ketorolac tromethamine compared with meperidine for postoperative pain. // Pharmacotherapy.-1990.- Vol. 10, N 6.- P. 40-44.

115. Staunstrup H., Ovesen J., Larsen U.T., et al. Efficacy and Tolerbility of Lornoxicam versus Tramadol in Postoperative Pain. // J. Clin. Pharmacol. -1999.- Vol. 39.-P. 1-8.

116. Stichtenoth D.O., Wagner B., Frolich J.C. Effect of selective inhibition of the inducible cyclooxygenase on renin release in healthy volunteers.// J. Investig. Med.- 1998.- Vol. 46.- P. 290- 296.

117. Talley N.J., Evans J.M., Fleming K.C., et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and dyspepsia in the elderly. // Dig. Dis. Sci. -1995.- Vol. 40.- P. 1345.

118. Tjolsen A., Lund A., Hole K. Antinociceptive effect of paracetamol in rats is partly dependent on spinal serotonergic systems.// Eur. J. Pharmacol. 1991. -Vol. 193, N2. - P. 193-201.

119. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of aspirin-like drugs. // Nature New Biol. -1971Vol. 231.- P.232-235.

120. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Cyclooxygenases 1 and 2. // Rev. Pharmacol. Toxicol.- 1998.- Vol. 38.- P. 97 120.

121. Veys E.M. 20 years' experience with Ketoprofen. //. Scand. J. Rheumatol. — 1991.-Suppl.90-P. 3-44.

122. Walden M., Lahtinen J., Elvander E. Analgesic effect and tolerance of ketoprofen and diclofenac in acute ureteral colic. // Scan. J. Urol. Nephrol. -1993.- Vol.27.-P. 323-325.

123. Whelton A., Stout R.L., Spilman P.S., Klassen D.K. Renal effects of ibuprofen, piroxicam, and sulindac in patients with asymptomatic renal failure. A prospective, randomized, crossover comparison. // Ann. Intern. Med. -1990.- Vol. 112.- P. 568.

124. White P.F. Patient-controlled analgesia: an update on its use in the treatment of postoperative pain. // Anesth. Clin. North. Am.-1989.- Vol. 7.- P. 63.

125. Willis A.L. Parallel assay of prostaglandin-like activity in rat inflammatory exudate by means of cascad superfusion. //. J. of Pharmacy and Pharmacology. -1969.- Vol.21.- P. 216-218.

126. Yee J.P., Bradley R., Stanski D. et al. // Clinical Pharmacology and Therapeutics.-1986.- Vol. 39.- P.237.

127. Yee J.P., Koshiver J., Albon C., Brown C.R. Comparison of intramuscular ketorolac tromethamine and morphine sulfate for analgesia of pain after major surgery. // Pharmacotherapy.-1986.- Vol. 6. P. 253-261.

128. Yee J.P., Waterbury L.D. Ketorolac tromethamine is a new analgesic with efficacy comparable to morphine that does not bind to opioid receptors and has low addictive potential. // Clinical Research.-1987.- Vol. 35.- P. 163A.