Молекулярная фармакология противопаркинсонических средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Бычков Евгений Рудольфович

• Бычков Евгений Рудольфович
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Бычков Евгений Рудольфович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ И ПРИНЦИПАХ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления о болезни Паркинсона

1.2. Противопаркинсонические средства

1.3. Нейрохимические механизмы действия и осложнения дофаминергической заместительной терапии при болезни Паркинсона

1.4. Роль киназ G-белок-сопряженных рецепторов и аррестинов в процессах десенситизации G-белок-сопряженных рецепторов и G-белок независимого сигналинга

1.5. Пептиды нейрокининовой группы и их роль в болезни Паркинсона

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Выбор животных

2.2. Фармакологические препараты, используемые для анализа активности дофаминергической системы мозга

2.3. Стереотаксические операции на головном мозге, внутримозговые инъекции 6-гидроксидофамина и лентивирусного вектора

2.4. Исследование локомоторной активности животных в тесте «открытое поле»

2.5. Исследование ротационной активности животных с помощью автоматического ротометра

2.6. Оценка тяжести леводопа-индуцированной дискинезии у крыс по шкале аномальных непроизвольных движений

2.7. Определение экстраклеточного содержания дофамина в мозге крыс методом микродиализа in vivo

2.8. Биохимическое определение содержания дофамина и его метаболитов в структурах головного мозга методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией

2.9. Субклеточное фракционирование

2.10. Электрофорез белков в полиакриламидном геле и вестерн-блоттинг

2.11. Анализ РНК, основанный на её защите с помощью комплементарной РНК от действия РНКаз (Ribonuclease protection assay)

2.12. Иммуногистохимический анализ

2.13. Авторадиография D2 и D3 дофаминовых рецепторов в мозге

2.14. Гибридизация in situ

2.15. Получение лентивирусных векторов, кодирующих GFP, GRK6-GFP и микроРНК GRK6

2.16. Анализ ферментативной активности рекомбинантного белка GRK6-GFP

2.17. Статистическая обработка результатов

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. ВЛИЯНИЕ НЕЙРОПЕПТИДА СУБСТАНЦИИ Р И ЕГО С-КОНЦЕВОГО ФРАГМЕНТА СР5-ц НА АКТИВНОСТЬ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИХ СИСТЕМ МОЗГА В НОРМЕ И НА МОДЕЛИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ПАРКИНСОНИЗМА

3.1. Исследование влияния субстанции Р на экстраклеточное содержание дофамина и его метаболитов в прилежащем ядре у крыс методом микродиализа

3.2. Исследование влияния субстанции Р и его С-концевого фрагмента СР5-ц на содержание дофамина и его метаболитов в префронтальной коре, прилежащем

ядре и стриатуме на модели экспериментального паркинсонизма

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИХ АГОНИСТОВ (ЛЕВОДОПЫ И ПЕРГОЛИДА) НА РАЗВИТИЕ ЛОКОМОТОРНОЙ СЕНСИТИЗАЦИИ У КРЫС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПАРКИНСОНИЗМЕ

4.1. Изменение уровня тирозингидроксилазы у крыс с унилатеральным введением 6-гидроксидофамина в медиальный переднемозговой пучок головного мозга

4.2. Влияние хронического введения леводопы и перголида на развитие локомоторной сенситизации у животных с унилатеральным введением

гидроксидофамина в медиальный переднемозговой пучок головного мозга

Глава 5. ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ВВЕДЕНИЯ ЛЕВОДОПЫ И ПЕРГОЛИДА НА УРОВЕНЬ Б2 И Б3 ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ, мРНК ПРЕПРОЕНКЕФАЛИНА И мРНК ПРЕПРОДИНОРФИНА, КИНАЗ О-ПРОТЕИН-СОПРЯЖЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ И АРРЕСТИНОВ В СТУКТУРАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПАРКИНСОНИЗМЕ

5.1. Влияние хронического введения леводопы и перголида на экспрессию Б2 и Б3 дофаминовых рецепторов в прилежащем ядре и стриатуме у крыс с унилатеральной дегенерацией дофаминергических нейронов

5.2. Влияние хронического введения леводопы и перголида на уровень мРНК препроэнкефалина и мРНК препродинорфина в прилежащем ядре и стриатуме у крыс с унилатеральной дегенерацией дофаминергических нейронов

5.3. Распределение GRK2, ОЯКЗ, ОЯК5, ОЯК6 и их мРНК в медиальной префронтальной коре и структурах базальных ганглиях

5.4. Влияние хронического введения леводопы и перголида на экспрессию аррестинов АКР2, АКРЗ в медиальной префронтальной коре и структурах базальных ганглиев у крыс с унилатеральной дегенерацией дофаминергических нейронов

5.5. Влияние хронического введения леводопы и перголида на экспрессию киназ О-белок-сопряженных рецепторов GRK2, GRK3, GRK5, GRK6 и их мРНК в медиальной префронтальной коре и структурах базальных ганглиев у крыс с унилатеральной дегенерацией дофаминергических нейронов

5.6. Влияние хронического введения леводопы на субклеточное распределение аррестинов ARR2, ARR3 и GRK2, GRK3, GRK5 в стриатуме крыс с унилатеральной дегенерацией дофаминергических нейронов

Глава 6. ВЛИЯНИЕ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО ВВЕДЕНИЯ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА АКТИВНОСТЬ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ СИГНАЛЬНЫХ ПУТЕЙ ДОФАМИНОВОЙ НЕЙРОТРАНСМИСИИ (MAPK И Akt-GSK3) В СТУКТУРАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПАРКИНСОНИЗМЕ

6.1. Влияние острого введения апоморфина и хронического введения леводопы и перголида на активность МАРК сигнального пути в прилежащем ядре и стриатуме у крыс с унилатеральной дегенерацией дофаминергических нейронов

6.2. Влияние острого введения апоморфина и хронического введения леводопы и перголида на активность Akt-GSK3 сигнального пути в прилежащем ядре и стриатуме у крыс с унилатеральной дегенерацией дофаминергических

нейронов

Глава 7. ВЛИЯНИЕ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ GRK6 В СТРИАТУМЕ НА ЛЕВОДОПА-ИНДУЦИРОВАННУЮ ДИСКИНЕЗИЮ У КРЫС НА МОДЕЛИ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ПАРКИНСОНИЗМА

7.1. Ферментативная активность, уровень экспрессии и субклеточное

распределение в нейронах стриатума рекомбинантного белка GRK6-GFP

7.2 Влияние повышенной экспрессии GRK6 в стриатуме крыс с унилатеральной разрушенной дофаминергической системой на леводопа-индуцированную дискинезию

7.3. Влияние повышенной экспрессии GRK6 в стриатуме крыс с унилатерально разрушенной дофаминергической системой на биохимические маркеры леводопа-индуцированной дискинезии: мРНК препродинорфина, мРНК препроэнкефалина и D3 дофаминовый рецептор

7.4. Уровень экспрессии эндогенной GRK6 при введении в стриатум лентивирусного вектора, кодирующего микроРНК GRK6

7.5. Влияние сниженной экспрессии эндогенной GRK6 в стриатуме крыс на леводопа-индуцированную дискинезию на модели экспериментального паркинсонизма

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основные итоги выполненной работы

Рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярная фармакология противопаркинсонических средств»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы Болезнь Паркинсона (БП) - нейродегенеративное заболевание мультифакторной природы, относящееся к синуклеопатиям. Распространённость заболевания в мире от 120 до 180 случаев на 100 тысяч населения. БП характеризуется наличием широкого спектра моторных и немоторных симптомов (Левин О. С., Федорова Н. В., 2015). В основе двигательных нарушений при БП лежит дегенерация дофаминовых нейронов в черной субстанции. Снижение уровня дофамина (ДА) вызывает комплексные изменения в базальных ганглиях, приводящие к развитию акинезии, повышению мышечного тонуса, тремора и постуральной неустойчивости (Иллариошкин С. Н., Левин О. С., 2019; Пастухов Ю. Ф. и др., 2019; Del Rey N. L. et al., 2018; Niemann N., Jankovic J., 2019).

В лечении БП используют фармакологические, нейрохирургические подходы и методы физической и социально-психологической реабилитации (Угрюмов М. В. 2015; Olanow C. W. et al., 2020). Дофамин-заместительная терапия препаратами леводопы остается наиболее эффективным подходом в лечении БП. Однако в течение нескольких лет после начала приема препаратов леводопы у больных развиваются тяжелые осложнения, как моторные флуктуации и дискинезии (Левин О. С., 2015; Федорова Н. В., Омарова С., М. 2017; Kalinderi K. et al., 2019; Poewe W, Mahlknecht P., 2020). Агонисты рецепторов ДА также используются в клинической практике, поскольку они имеют более низкий риск развития дискинезий, чем леводопа и эффективны на ранних этапах развития БП

В последние годы акцент исследований БП сместился на изучение нейробиологических и морфофункциональных механизмов работы головного мозга, участвующих в нейродегенерации, развитии и моторных и немоторных нарушений, поиске «критических» нейромедиаторных и внутриклеточных сигнальных путей формирования леводопа-индуцированных дискинезий как возможных мишеней для фармакологического воздействия при паркинсонизме и

лекарственных дискинезиях (Пожидаев И. В. и др., 2018; Бойко А. С. и др., 2018; Ахмадеева Г. Н. и др., 2019; Dashtipour K. et al., 2019; Martini M. L. et al., 2019)

При этом важно учитывать не только представление о дофаминергической системе как основе двигательных нарушений при паркинсонизме, но и знание роли отдельных структур базальных ганглиев в этих процессах. Работа создает предпосылки для целостного осмысления участия различных нейромедиаторов, нейромодуляторов и внутриклеточных сигнальных путей в процессах регуляции двигательной активности на примере эффектов фармакологических средств, влияющих на различные этапы синаптической дофаминергической нейропередачи. Кроме того, весьма актуальным аспектом исследования является использование молекулярно-биологических подходов с целью коррекции двигательных нарушений, возникающих при длительном применении фармакологических препаратов дофаминергической направленности. Оценка результатов использования лентивирусных и аденовирусных векторов в модельных экспериментах на животных принципиально важна для представлений о возможности использования генно-терапевтических подходов в клинической практике при лечении такого нейродегенеративного заболевания, как БП (Deverman B. E. et al., 2018, Kimura S., Harashima H., 2020).

Степень разработанности проблемы В головном мозге существует специализированная система дофаминергических нейронов, которая участвует в обеспечении различных функций мозга (Шабанов П. Д. и др., 2002; Klein M. O. et al., 2019). дофаминергическая система мозга имеет четкую пространственно -функциональную организацию и включает в себя мозговые структуры: черную субстанцию, вентральную область покрышки, передний мозговой пучок, стриатум, прилежащее ядро, медиальную префронтальную кору и ряд других. Она подразделяется на нигростриарную и мезокортиколимбическую ДА-ергические системы мозга, которые, в частности, принимают участие в регуляции

двигательной активности (Силькис И. Г., 2013; Ehringer H., Hornykiewicz O., 1998; Roseberry T. K. et al., 2016).

Расстройство ДА-ергической передачи приводит к развитию патологических состояний и имеет место при различных неврологических заболеваниях, в частности при БП. Нейробиологические механизмы развития паркинсонизма связаны с дегенерацией дофаминовых нейронов в черной субстанции и развитием комплекса нарушений в базальных ганглиях. Поведенческий и биохимический анализ этих нарушений позволяет более глубоко оценить пространственно-функциональную организацию структур головного мозга, обеспечивающих двигательную активность организма. Терапия дофаминергическими препаратами больных паркинсонизмом в течение нескольких лет становится неэффективной, и увеличивается риск возникновения лекарственных осложнений по типу моторных флуктуаций и леводопа-индуцированных дискинезий (Левин О. С., 2017; Росинская А. В. и др., 2018; Таппахов А. А. и др. 2020; Armstrong M. J., Okun M. S., 2020).

Основным подходом в терапии неврологических заболеваний остается использование препаратов нейромедиаторного и нейромодуляторного действия. К достижениям последних лет в этой области следует отнести положительный опыт использования нейропептидных препаратов с этой целью (Островская Р. У. и др., 2002; Шабанов П. Д. и др., 2007, 2009; Клюшников С. А. и др., 2017; Ota M. et al., 2018; De Cagna F. et al., 2019). Ведется активный поиск мишеней для фармакологического воздействия на уровне пептидергических систем мозга, направленный на коррекцию нарушений, развивающихся при БП (Duarte-Neves J. et al., 2016; Stievenard A. et al., 2017; Liu C. et al., 2020; Reich N., Hölscher C., 2020). Основой такого подхода являются представления о колокализации нейромедиатора ДА с нейропептидами, в частности с субстанцией Р (СР) (Николаев С. В. и др., 2003; Ribeiro-da-Silva A, Hökfelt T., 2000; Nagano M. et al., 2006; Sandweiss A. J., Vanderah T. W., 2015). Поэтому данный аспект исследований остается востребованным и актуальным, а сам нейропептид СР

рассматривают как перспективный кандидат для терапии дофамин-дефицитных состояний.

Постсинаптические механизмы ДА-ергической передачи глубоко нарушаются при развитии паркинсонизма и также могут быть мишенями для фармакологической и молекулярно-генетической коррекции при данной патологии (Руденок М. М. и др., 2020; Spigolon G., Fisone G., 2018; Zhai S. et al., 2019). Механизмы нарушения дофаминергической нейротрансмиссии при дегенерации дофаминовых нейронов и последующей терапии дофаминергическими препаратами тесно связаны с процессами сенситизации и десенситизации рецепторов ДА, в которых активное участие принимают белки аррестины (arrestin, ARR) и киназы G-протеин-сопряженных рецепторов (G protein-coupled receptor kinases, GRK) (Gainetdinov R. R. et al., 2003; Ahmed M. R. et al., 2015; Zhang Z. R. et al. 2019; Gurevich E.V., Gurevich V.V., 2020). Кроме того, в последнее время широко изучаются связи внутриклеточных сигнальных путей, опосредуемых киназами MAPK/ERK (mitogen-activated protein kinase/extracellular-signal-regulated kinases, митоген-активируемая протеинкиназа/ киназа регулируемая внеклеточным сигналом) и Akt-GSK3 (RAC-serine/threonine-protein kinase, RAC-серин/треониновая протеинкиназа)/(glycogen synthase kinase 3, киназа-3 гликогенсинтазы) c развитием дофамин-зависимых заболеваний и последующей терапией фармакологическими препаратами (Beaulieu J. M. et al., 2007; Bychkov E. et al., 2007; Emamian E. S., 2012; Fiorentini C., 2013; Choi H., Koh S. H., 2018; Jones-Tabah J. et al., 2020). Понимание нейробиологии данных процессов открывает большие возможности для фармакологической коррекции самого заболевания БП и возникающих при его терапии лекарственных осложнений.

Цель исследования

Изучение молекулярных механизмов действия противопаркинсонических средств при моделировании экспериментального паркинсонизма и леводопа-индуцированной дискинезии.

Задачи исследования

1) оценить влияние нейропептида СР и его фрагмента СР5-11 на активность ДА-ергической системы в структурах головного мозга в норме и при экспериментальном паркинсонизме;

2) исследовать влияние длительного введения дофаминергических препаратов (леводопы и перголида) на уровень D2 и D3 рецепторов ДА, экспрессию генов препродинорфина (предшественник динорфина) и препроэнкефалина (предшественник энкефалина) в структурах головного мозга при экспериментальном паркинсонизме и развитии леводопа-индуцированной дискинезии у крыс;

3) изучить изменения функционального состояния системы десенситизации рецепторов ДА (уровень аррестинов: ARR2 и ARR3, киназ G-протеин-сопряженных рецепторов: GRK2, GRK3, GRK5, GRK6, характер их субклеточного распределения и экспрессию их генов: Grk2, Grk3, Grk5, Grk6 в структурах головного мозга при экспериментальном паркинсонизме и развитии леводопа-индуцированной дискинезии у крыс;

4) исследовать влияние длительного введения дофаминергических препаратов (леводопы и перголида) и острой стимуляции рецепторов ДА апоморфином на активность внутриклеточных сигнальных механизмов дофаминергической передачи (MAPK/ERK и Akt-GSK3 пути) в структурах головного мозга при экспериментальном паркинсонизме и развитии леводопа-индуцированной дискинезии у крыс;

5) оценить возможности фармакологической коррекции леводопа-индуцированной дискинезии у крыс молекулярно-генетическими методами с использованием лентивирусного вектора, кодирующего GRK6, введённого в стриатум;

6) изучить влияние повышенной экспрессии GRK6 в стриатуме на нейрохимические маркеры леводопа-индуцированной дискинезии: уровень D3

рецепторов ДА и экспрессию мРНК препродинорфина и мРНК препроэнкефалина в структурах головного мозга у экспериментальных животных;

7) оценить влияние сниженной экспрессии GRK6 в стриатуме на развитие и экспрессию леводопа-индуцированной двигательной сенситизации (контрлатеральная ротация и дискинезия) у крыс с экспериментальным паркинсонизмом.

Научная новизна

В работе приведены оригинальные данные о нейробиологических механизмах развития синдрома паркинсонизма и леводопа-индуцированных дискинезий и пути их фармакологической и молекулярно-генетической коррекции. В частности, показана возможность использования нейропептида СР для нормализации обменных процессов в дофаминергических нейронах у животных с экспериментальным паркинсонизмом.

Доказано, что в ходе развития паркинсонизма и лекарственно-индуцированных дискинезий происходит глубокая перестройка механизмов десенситизации О-протеин-сопряженных рецепторов как первичного механизма действия самого нейромедиатора ДА и дофаминергических средств. Так, дегенерация дофаминовых нейронов в черной субстанции вызывает множественные изменения в экспрессии и внутриклеточном распределении киназ О-протеин-сопряженных рецепторов в структурах базальных ганглиев, характеризующиеся ростро-каудальным градиентом. При этом экспрессия четырех типов GRK2, GRK3, GRK5, GRK6 уменьшается в бледном шаре, а содержание GRK2, GRK3, GRK6 снижено в каудальном стриатуме при экспериментальном паркинсонизме. Уровень GRK3, в отличие от других киназ G-протеин связанных рецепторов, также остается сниженным в ростральном стриатуме. В то же время концентрация GRK6 увеличивается в ростральном стриатуме и прилежащем ядре. Важно отметить, что экспрессия генов, кодирующих GRK2, GRK5, ОЯК6, увеличивается в прилежащем ядре, одной из основных структур эмоционального реагирования.

Установлен принципиальный факт, что продолжительное введение леводопы не восстанавливает нормальный уровень киназ G-протеин-сопряженных рецепторов у животных с разрушенной дофаминергической системой и приводит к развитию леводопа-индуцированной дискинезии и дальнейшему нарушению механизмов десенситизации G-протеин-сопряженных рецепторов. В то же время, перголид, являющийся агонистом D1 и D2 рецепторов ДА пролонгированного действия, в меньшей степени вызывает локомоторную сенситизацию у крыс с разрушенной дофаминергической системой по сравнению с леводопой и нормализует ряд нарушений в экспрессии киназ G-протеин-сопряженных рецепторов. Так, перголид восстанавливает нормальный уровень GRK6 в структурах базальных ганглиев и GRK2 в бледном шаре у животных с экспериментальным паркинсонизмом.

Кроме вовлечения рецептор-зависимых процессов в генез развития паркинсонизма, доказано изменение активности внутриклеточных сигнальных механизмов дофаминергической нейропередачи. В частности, выявлен факт связи между развитием леводопа-индуцированной дискинезии и изменением активности Akt-GSK3 сигнального пути в структурах базальных ганглиев. Кроме того, доказано, что длительное введение леводопы и дофаминергического агониста перголида снижает чувствительность ERK сигнального пути в базальных ганглиях при острой стимуляции дофаминовых рецепторов у животных с экспериментальным паркинсонизмом.

Помимо фармакологических подходов в коррекции паркинсонизма в работе оценены возможности коррекции леводопа-индуцированной дискинезии с помощью генно-терапевтических подходов у животных с экспериментальным паркинсонизмом. Так, внутримозговое введение лентивирусного вектора, кодирующего GRK6, блокировало развитие и экспрессию леводопа-индуцированной дискинезии, а также снижало нейрохимические маркеры дофаминергической сенситизации: уровни мРНК препродинорфина, мРНК препроэнкефалина и D3 рецептора ДА в стриатуме. Работа открывает новые возможности фармакологической и генно-терапевтической коррекции

паркинсонизма и его осложнений на основе открытия новых нейробиологических феноменов, связанных как с рецепторными механизмами, так и с внутриклеточными событиями, происходящими при индукции и формировании двигательных нарушений.

Теоретическая и практическая значимость В результате проведенных исследований получены принципиально новые данные о вовлечении G-протеин-сопряженных рецепторов, разных подтипов киназ, объединенных с рецепторным комплексом, а также внутриклеточных механизмов (Akt-GSK3 и ERK сигнальных путей) в формирование двигательных расстройств паркинсонического типа и осложнений противопаркинсонических лекарственных средств. На основании полученных данных пересмотрены представления о ведущей роли самого рецептора (его характеристик) в данных расстройствах, а сделан акцент на взаимосвязи внутриклеточных киназ, локализованных на внутренней поверхности мембраны и тесно связанных с рецептором, с внутриклеточными сигнальными путями типа Akt-GSK3 и ERK, определяющими конечный биохимический результат работы нейронов -фосфорилирование/дефосфорилирование структурных, ферментных и регуляторных белков клетки. Эти представления послужили основой для использования разных фармакологических агентов (традиционных дофаминергических средств, а также нейропептида СР) для расширения возможностей терапии двигательных расстройств паркинсонического типа. Подтверждением допустимости и адекватности данного подхода стали данные о внутриклеточных дисрегуляторных механизмах развития дискинезии, развивающейся в ходе терапии дофаминергическими препаратами. Кроме того, в экспериментальной модели паркинсонизма показана возможность коррекции леводопа-индуцированной дискинезии методами генной терапии с помощью введения в головной мозг лентивирусного вектора, кодирующего GRK6, белка, участвующего в десенситизации G-протеин-сопряженных рецепторов. Это не только подтвердило концептуальные представления о механизмах формирования

двигательных расстройств паркинсонического типа, но и обозначило практические ориентиры их преодоления, как с помощью традиционных методов лечения ДА-ергическими средствами с синергичным использованием СР как корректора и усилителя их действия, так и с оригинальными методами генной терапии двигательных расстройств, введенных локально в структуры головного мозга. Таким образом, раскрыты новые механизмы действия противопаркинсонических средств на основе изучения нейрохимических рецепторных и внутриклеточных событий, вовлекаемых в их действие.

Методология и методы исследования Методология исследования состояла в моделировании в экспериментальных условиях двигательных нарушений паркинсонического типа у животных (крыс), изучении нейрохимических клеточных и внутриклеточных механизмов действия противопаркинсонических (дофаминмиметических) средств, пептидных соединений (СР и ее фрагмента СР5-11), изучении и идентификации киназ, связанных с G-протеин-сопряженными рецепторами, а также внутриклеточных сигнальных путей (Akt-GSK3 и ERK), вовлекаемых как в генез двигательных нарушений, так и служащих мишенями для фармакотерапевтических воздействий. Также в работе использован молекулярно -генетический подход к терапии осложнений паркинсонизма, заключающийся во введении в мозговые структуры животных лентивирусных конструкций, оказывающих положительное (восстанавливающее) действие на двигательные нарушения. Исследования проведены с соблюдением всех правил доказательной медицины и статистического анализа.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Восстановление активности дофаминергической системы может достигаться центральным введением нейропептида субстанции Р. В модели экспериментального паркинсонизма субстанция Р дозозависимо нормализует

активность дофаминергической системы, в то же время её фрагмент (СР5-11) не оказывают такого влияния.

2. Дегенерация дофаминовых нейронов в головном мозге нарушает процессы десенситизации G-протеин-сопряженных рецепторов в клетки, что проявляется изменением количества и субклеточного распределения различных типов киназ G-протеин-сопряженных рецепторов в структурах головного мозга.

3. Агонисты дофаминовых рецепторов (перголид) вызывают нормализацию биохимических нарушений, вызванных дегенерацией дофаминовых нейронов как на рецепторном, так и на пострецепторном (внутриклеточном) уровне. Нормализация функции дофаминергической передачи заключается в изменении активности отдельных киназ G-протеин-сопряженных рецепторов, обусловленных дегенерацией дофаминовых нейронов в головном мозге. Однако этот механизм не является универсальным и может приводить к развитию леводопа-индуцированных дискинезий как осложнения лечения паркинсонизма.

4. Развитие леводопа-индуцированной дискинезий у животных (крыс) с разрушенной дофаминергической системой при введении леводопы связано с активацией Akt и ингибированием активности GSK3 внутриклеточного сигнального каскада, что может являться как патогенетическим, так и защитным механизмом. При длительном введении дофаминомиметиков сенситизация ERK1/2 опосредованного сигнального пути в дофамин-дефицитном стриатуме снижается.

5. Увеличение уровня GRK6 в нейронах стриатума блокирует развитие леводопа-индуцированной дискинезии, а так же её проявления при сформированной леводопа-индуцированной дискинезии. С другой стороны, снижение экспрессии GRK6 в стриатуме увеличивает проявления леводопа-индуцированной локомоторной сенситизации (ротация и дискинезия).

6. Одним из перспективных путей терапии леводопа-индуцированной дискинезии может быть использование генно-терапевтических подходов на основе лентивирусного вектора, несущего ген GRK6. В основе

противодискинетического действия GRK6 лежит феномен десенситизации дофаминовых рецепторов.

Степень достоверности и апробация материалов исследования Степень достоверности определяется большим количеством экспериментальных животных (740 крыс Вистар и Спрег-Доули, части из которых вживляли в головной мозг канюли, с проведением дальнейшего биохимического анализа), рандомизацией и формированием параллельных групп сравнения и активного контроля, адекватными поведенческими, фармакологическими и молекулярно-биологическими методами исследования, морфологическими и статистическими методами контроля, длительными сроками наблюдения и корректными методами математической обработки.

Реализация результатов работы Материалы исследования используются в лекционном курсе кафедры фармакологии и кафедры нормальной физиологии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова МО РФ, кафедры фармакологии и фармации Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова МЗ РФ, кафедры нервных болезней и психиатрии и кафедры специализированной терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого МОН РФ. Работа выполнена в соответствии с плановыми научно-исследовательскими разработками ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины». Материал диссертации вошел в грантовые разработки Российского фонда фундаментальных исследований РАН (РФФИ №10-04-00473а, №13-04-00186а, №16-04-00954а).

Апробация результатов Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на 12-ой конференции Европейского нейрохимического общества (Санкт-Петербург, 1998); региональном конгрессе международного психонейроэндокринологического

общества (ISPNE; Санкт-Петербург, 2001); конференции «Фармакология в 21-м веке» (Санкт-Петербург, 2002); 35 - 39-ой международных конференциях Общества Нейронаук (Society for Neuroscience) (Вашингтон, США, 2005; Атланта, США, 2006; Сан-Диего, США, 2007; Вашингтон, США, 2008; Чикаго, США, 2009); IV съезде фармакологов России (Казань, 2012); Всероссийской научной конференции «Фармакологическая нейропротекция» (Санкт-Петербург, 2013); IV съезде физиологов СНГ (Сочи-Дагомыс, 2014); Всероссийской научной конференции «Фармакология экстремальных состояний», посвященной 150-летию Н.П. Кравкова (Санкт-Петербург, 2015); Российской научной конференции «Фармакология регуляторных нейропептидов» (Санкт-Петербург, 2017); Всероссийской научной конференции «Токсикология и радиобиология XXI века» (Санкт-Петербург, 2017); международной конференции «Психофизиология и психонейроэндокринология» (Ставрополь, 2018); Российской научной конференции «Фармакология гормональных систем» (Санкт-Петербург, 2020); 27-й и 28-й международных конференциях «Stress and Behavior» (Санкт-Петербург, 2020, 2021).

Апробация диссертации прошла на совместном заседании отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова, физиологического отдела им. И.П. Павлова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины» и кафедры фармакологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 48 научных работ, в том числе 26 работы в журналах, рекомендованных ВАК, из них 16 работ в журналах, входящих в международные базы данных Web of Science, PubMed и Scopus.

и

Личный вклад автора Личный вклад автора осуществлялся на всех этапах представляемой работы состоял в самостоятельном планировании экспериментов, создании

экспериментального дизайна исследований, их непосредственном выполнении, сборе, обработке и анализе полученных научных результатов, обсуждении результатов, написании статей и тезисов, написании диссертации и автореферата.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, главы обзора литературы, материалов и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 211 страницах машинописного текста, иллюстрирована 37 рисунками и 33 таблицами. Библиографический указатель содержит 420 наименований, в том числе, 53 отечественных и 367 на иностранных языках.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ И ПРИНЦИПАХ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современное представление о болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона является нейродегенеративным заболеванием, обусловленным потерей дофаминергических нейронов в черной субстанции головного мозга и характеризуется двигательными нарушениями, проявляющимися акинезией, повышенным мышечным тонусом, тремором и постуральной неустойчивостью (Иллариошкин С. Н., 2019; Connolly B. S., Lang A. E., 2014; Surmeier D. J. et al., 2014). Наряду с двигательной патологией у больных наблюдаются немоторные симптомы, характеризующиеся вегетативными, сенсорными и психическими нарушениями (Пастухов Ю. Ф. и др., 2017; Шипилова Н. Н. и др., 2018; Pfeiffer R. F., 2016). Дегенерация дофаминергических нейронов в мозге связана с накоплением в них белка а-синуклеина, который при больших концентрациях образует плохо растворимые агрегаты и является основным компонентом телец Леви, наблюдаемых при БП (Гапонов Д. О. и др., 2018). В настоящее время БП рассматривается как мультисистемное заболевание при котором поражаются не только дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции, но и другие нейромедиаторные системы мозга, включая холинергические, норадренергические и серотонинергические системы (Jellinger K. A., 2017). Симптомы паркинсонизма начинают проявляться при снижении количества дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции более чем на 50% и снижении уровня ДА в стриатуме более чем на 70%. (Hornykiewicz O., 1975). Вместе c этим отмечается дисрегуляция холинергической системы, снижается уровень холинацетилтрансферазы в нейронах базального ядра Мейнерта и ножкомостового ядра покрышки среднего мозга (Nakano I., Hirano A.,

1984). Предполагается, что развитие дегенеративных процессов может начинаться с накопления а-синуклеина в клетках нервной системы кишечника и затем распространятся в черную субстанцию через дорсальные мотонейроны блуждающего нерва (Paolone G., 2020). Braak H. и соавт. была предложена классификация БП, основанная на распространенности дегенеративного процесса в мозге, при этом наиболее ранние изменения отмечаются в передних обонятельных структурах и дорсальном двигательном ядре блуждающего нерва с последующим распространением процесса на дофаминергические нейроны черной субстанции (Braak H. et al., 2003).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Бычков Евгений Рудольфович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ахмадеева, Г. Н. Влияние гена моноаминооксидазы типа В на развитие леводопа-индуцированных дискинезий при болезни Паркинсона / Г. Н. Ахмадеева, И. М. Хидиятова., И. Р. Гилязова и др. // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2019. - № 2. - С. 4-5.

2. Башкатова, В. Г. Роль метаботропных глутаматных рецепторов в механизмах развития экспериментального паркинсонизма / В. Г. Башкатова, С. К. Судаков // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. -Т. 153, № 5. - С. 608-610.

3. Блохин, В. Е. Синтез дофамина недофаминергическими нейронами в стриатуме у мышей в норме и при деградации нигростриатной дофаминергической системы / В. Е. Блохин, Т. С. Пронина, М. В. Угрюмов // Нейрохимия. - 2020. - Т. 37, № 1. - С. 39-45.

4. Бойко, А. С. Полиморфизмы генов глутаматергической системы при лекарственно-индуцированных дискинезиях у больных шизофренией и болезнью Паркинсона / А.С. Бойко, Ю. С. Миронова, Д. З. Османова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2018. - № 1. - С. 5-10.

5. Вальдман, Е. А. Изучение эффектов комбинации гимантана и пирибедила на модели МФТП-индуцированного паркинсонического синдрома у мышей линии C57BL/6 / Е. А. Вальдман, И. Г. Капица, А. П. Калинина и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2019. - Т. 17, № 2. - С. 35-40.

6. Векшина, Н. Л. Гетеромерные комплексы D1-D2-дофаминовых рецепторов: обзор литературных данных / Н. Л. Векшина, П. К. Анохин, А. Г. Веретинская и др. // Биомедицинская химия. - 2017. - Т. 63, № 1. - С. 5-12.

7. Гапонов, Д. О. Современный взгляд на патогенетические механизмы прогрессирования болезни Паркинсона / Д. О. Гапонов, Е. В. Пригодина, Т. В. Грудина, А. Е. Доросевич // РМЖ. - 2018. - Т. 26, № 12-1. - С. 66-72.

8. Гмиро, В. Е. Синтез и фармакологические свойства К-децилтропина (ИЭМ-1556) в сравнении с селективным блокатором Н-холинорецепторов трет-бутилдециламмонием (ИЭМ-1678) / В. Е. Гмиро, С. Е. Сердюк // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 53, № 3. - С. 21-25.

9. Гмиро, В. Е. Сравнение противопаркинсонической активности леводопы, мемантина и гуанидинсодержащих аналогов амантадина и мемантина (ИЭМ-2151 и ИЭМ-2163) у крыс с ротенон-индуцированным паркинсонизмом /

B. Е. Гмиро, С. Е. Сердюк, О. С. Веселкина // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2017. - Т. 103, № 7. - С. 768-777.

10. Дедов, И. И. Бромокриптину 50 лет / И. И. Дедов, Г. А Мельниченко, А. М. Горбачева // Вестник Российской академии наук. - 2019. - Т. 89, № 11. -

C.1137-1142.

11. Иванова, Е. А. Противопаркинсоническая активность гимантана на модели гемипаркинсонического синдрома у крыс / Е. А. Иванова, И. Г. Капица, Е. А. Вальдман и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2015. - Т. 159, № 3. - С. 362-365.

12. Иванова, Е. А. Роль дофаминергического компонента в механизме анальгетического действия низкоаффинного блокатора КМОА рецептора гимантана / Е. А. Иванова, И. Г. Капица, Т. А. Воронина // Химико-фармацевтический журнал. - 2020. - Т. 54, № 10. - С. 3-6.

13. Иллариошкин, С. Н. Леводопа: история длиной в 50 лет / С. Н. Иллариошкин // Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений. - 2015. - № 1. - С. 23-27.

14. Иллариошкин, С. Н. Производные амантадина в лечении болезни Паркинсона / С. Н. Иллариошкин // Нервные болезни. - 2016. - № 3. - С. 14-19.

15. Иллариошкин, С. Н. Руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона / под ред. С. Н. Иллариошкина, О. С. Левина. - М.: МЕДпресс-информ Россия, 2019. - 336 с.

16. Карабань, И. Н. Агонисты дофаминовых рецепторов в комплексной патогенетической терапии болезни Паркинсона / И. Н. Карабань,

Н. В. Карасевич // Международный неврологический журнал. - 2017. - № 5. -С. 52-58.

17. Карабань, И. Н. Применение амантадина при болезни Паркинсона, паркинсонизме и осложнениях терапии леводопой / И. Н. Карабань // Международный неврологический журнал. - 2018. - № 1. - С. 56-61.

18. Ким, А. Р. Кооперативный синтез дофамина в стриатуме мышей в норме и при паркинсонизме / А. Р. Ким, М. В. Угрюмов // Доклады Академии наук. - 2015. - Т. 460, № 5. - С. 603-606.

19. Клюшников, С. А. Нейродегенеративные заболевания и регуляторные пептиды / С. А. Клюшников, И. А. Вереютина, С. Н. Иллариошкин // Нервные болезни. - 2017. - № 1. - С. 41-46.

20. Колачева, А. А. Дегенерация нигростриатных дофаминергических нейронов на экспериментальной модели ранней клинической стадии болезни Паркинсона / А. А. Колачева, Е. А. Козина, Е. В. Волина и др. // Нейрохимия. -2014. - Т. 31, № 3. - С. 225-235

21. Куликова, О. И. Моделирование болезни Паркинсона с помощью экзогенных нейротоксинов (обзор литературы) / О. И. Куликова, Т.Н. Федорова, В.С. Орлова // Токсикологический вестник. - 2019. - № 2. - С. 9-15.

22. Левин, О. С. Болезнь Паркинсона / О. С. Левин, Н. В. Федорова. - М.: МЕДпресс-информ, 2015. - 352 с.

23. Левин, О. С. Долгосрочная дофаминергическая терапия болезни Паркинсона / О. С. Левин // Медицинский совет. - 2017. - № 10. - С. 74-80.

24. Левин, О. С. Леводопа-индуцированные дискинезии при болезни Паркинсона: возможности предупреждения и терапии / О. С. Левин // Современная терапия в психиатрии и неврологии. - 2015. - № 3. - С. 15-25.

25. Левин, О. С. Новая лекарственная форма леводопы/ карбидопы/ энтекапона (сталево 200) в лечении болезни Паркинсона, осложненной моторными флуктуациями / О. С. Левин, Н. Н. Яхно, И. Г. Смоленцева и др. // Современная терапия в психиатрии и неврологии. - 2018. - № 3-4. - С. 26-31.

26. Левин, О. С. Роль ингибитора МАО -В разагилина в лечении болезни Паркинсона / О. С. Левин, О. В. Бабкина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2016. - Т. 116, № 7. - С. 94-100.

27. Литвиненко, И. В. Возможности преодоления проблем поздних стадий болезни Паркинсона с помощью постоянной инфузии интестинального геля, содержащего леводопу/карбидопу / И. В. Литвиненко, А. А. Тимофеева, С. Ю. Киртаев и др. // Нервные болезни. - 2020. - № 4. - С. 12-19.

28. Лосев, Н. А. Фармакология новых холинергических средств (фармакология - клинике) / Н. А. Лосев, Н. С. Сапронов, Л. К. Хныченко и др. -СПб.: Арт-экспресс, 2015. - 368 с.

29. Миронов, А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под общ. ред. А. Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

30. Николаев, С. В. Влияние субстанции Р при центральном ведении на активность мезолимбической системы мозга крысы по данным микродиализа / С. В. Николаев, А. А. Лебедев, Е. Р. Бычков и др. // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2003. - Т. 89, № 2. - С.123-128.

31. Островская, Р. У. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт / Р. У. Островская, Т. А. Гудашева, Т. А. Воронина и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - Т. 65, № 5. - С. 66-72.

32. Пальцев, М. Л. Фармакотерапия болезни Паркинсона: молекулярные аспекты и перспективы / М. Л. Пальцев, В. А. Зуев, А. С. Дятлова и др. // Молекулярная медицина. - 2018. - Т. 16, № 2. - С. 3-14.

33. Пастухов, Ю. Ф. Признаки нарушении сна и поведения, сигнализирующие о начальном этапе нейродегенерации в модели болезни Паркинсона / Ю. Ф. Пастухов, В. В. Симонова, М. В. Чернышев и др. // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 2017. - Т. 53, № 5. - С. 383-386.

34. Пожидаев, И. В. Полиморфизмы генов дофаминовых рецепторов как фармакогенетические маркеры леводопа-индуцированной дискинезии при

болезни Паркинсона / И. В. Пожидаев, В. М. Алифирова, И. А. Жукова и др. // Психическое здоровье. - 2018. - Т. 16, № 5. - С. 28-30.

35. Поливода, М. В. Разагилин: ингибитор МАО -В второго поколения для лечения болезни Паркинсона / М. В. Поливода // Международный неврологический журнал. - 2020. - Т. 16, № 7. - С. 70-77.

36. Росинская, А. В. Темп прогрессирования болезни Паркинсона при раннем и отсроченном назначении препаратов леводопы / А. В. Росинская, Е. Е. Васенина, Т. Н. Хайбуллин и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2018. - Т. 118, № 6-2. - С. 77-81.

37. Руденок, М. М. Анализ изменения экспрессии генов при моделировании болезни Паркинсона / М. М. Руденок, А. Х. Алиева, А. А. Колачева и др. // Медицинская генетика. - 2020. - Т. 19, № 4. - С. 103-104.

38. Силькис, И. Г. Взаимовлияние ацетилхолина, дофамина и ГАМК на функционирование кортико-стрионигральной нейронной сети при болезнях Альцгеймера и Паркинсона (гипотетический механизм) / И. Г. Силькис,

B. А. Маркевич // Нейрохимия. - 2017. - Т. 34, № 1. - С. 16-30.

39. Силькис, И. Г. Взаимовлияние серотонина и дофамина на функционирование дорзального стриатума и двигательную активность (гипотетический механизм) / И. Г. Силькис // Нейрохимия. - 2014. - Т. 31, № 3. -

C. 185-199.

40. Силькис, И. Г. Механизмы влияния дофамина на функционирование базальных ганглиев и выбор движения (сопоставление моделей) / И. Г. Силькис // Нейрохимия. - 2013. - Т. 30, № 4. - С. 305-313.

41. Скоромец, А. А. Леводопа/карбидопа интестинальный гель в терапии больных с развернутыми стадиями болезни Паркинсона: результаты 12 -месячного открытого исследования / А. А. Скоромец, М. М. Одинак, Э. З. Якупов и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2017. - Т. 117, № 2. -С. 22-31.

42. Таппахов, А. А. Генетическая основа болезни Паркинсона / А. А. Таппахов, Т. Е. Попова, Т. Я. Николаева и др. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2017. - Т. 9, № 1. - С. 96-100.

43. Таппахов, А. А. Фармакогенетика лекарственных дискинезий при болезни Паркинсона / А. А. Таппахов, Т. Е. Попова, Т. Г. Говорова и др. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2020. - Т. 12, № 1. - С. 87-92.

44. Трошина, О. Эффективность пирибедила на разных стадиях болезни Паркинсона / О. Трошина, Т. Есина, А. Чернышова // Врач. - 2016. - № 3. - С. 3234.

45. Угрюмов, М. В. Разработка доклинической диагностики и превентивного лечения нейродегенеративных заболеваний / М. В. Угрюмов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2015. - Т. 115, № 11. - С. 4-14.

46. Федорова, Н. В. Леводопа-индуцированные дискинезии при болезни Паркинсона: фармакотерапия и нейрохирургическое лечение / Н. В. Федорова, С. М. Омарова // Нервные болезни. - 2017. - № 1. - С. 22-31.

47. Федорова, Н. В. Сравнительная эффективность неэрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона / Н. В. Федорова, С. М. Омарова // Эффективная фармакотерапия. - 2016. - № 36. - С. 42-51.

48. Хакимова, Г. Р. Синтез дофамина в нигростриатной системе на досимптомной и ранней симптомной стадиях паркинсонизма у мышей / Г. Р. Хакимова, Е. А. Козина, А. Я. Сапронова и др. // Доклады Академии наук. -2011. - Т. 440, № 6. - С. 847-849.

49. Шабанов, П. Д. Дофамин и подкрепляющие системы мозга / П. Д. Шабанов, А. А. Лебедев, Ш. К. Мещеров. - Санкт-Петербург: Лань, 2002. - 208 с.

50. Шабанов, П. Д. Психофармакологический профиль ноотропоподобных пептидов / П. Д. Шабанов, А. А. Лебедев, В. А. Корнилов и др. // Психофармакология и биологическая наркология. - 2009. - Т. 9, № 1-2. - С. 2517-2523.

51. Шабанов, П. Д., Кортексин и метаболические активаторы в лечении постабстинентного синдрома / П. Д. Шабанов, В. В. Востриков, Н. В. Бушкова и др. // Военно-медицинский журнал. - 2007. - Т. 328, № 2. - С. 38-43.

52. Шаповалова, К. Б. Моторная и когнитивная функции неостриатума при двусторонней блокаде его дофаминовых рецепторов / К. Б. Шаповалова, Ю. В. Камкина // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. -2006. - Т. 92, № 10. - С. 1173-1186.

53. Шипилова, Н. Н. Проблема немоторных симптомов при болезни Паркинсона и влияние дофаминергической терапии на их коррекцию / Н. Н. Шипилова, Н. В. Титова, Е. А. Катунина // Русский медицинский журнал. -2018. - Т. 26, № 4-2. - С. 85-90.

54. Abou-Sleiman, P. M. Expanding insights of mitochondrial dysfunction in Parkinson'sdisease / P. M. Abou-Sleiman, M. M. K. Muqit, N. W. Wood // Nat. Rev. Neurosci. - 2006. - Vol. 7. - P. 207-219.

55. Agüero, J. Myocardial G protein receptor-coupled kinase expression correlates with functional parameters and clinical severity in advanced heart failure / J. Agüero, L. Almenar, F. Montó et al. // J. Card. Fail. - 2012. - Vol. 18, № 1. - P. 5361.

56. Ahlers-Dannen, K. E. RGS proteins as critical regulators of motor function and their implications in Parkinson's disease / K. E. Ahlers-Dannen, M. M. Spicer, R. A. Fisher // Mol. Pharmacol. - 2020. - Vol. 98, № 6. - P. 730-738.

57. Ahmed, M. R. GRK3 suppresses L-DOPA-induced dyskinesia in the rat model of Parkinson's disease via its RGS homology domain / M. R. Ahmed, E. Bychkov, L. Li et al. // Sci. Rep. - 2015. - Vol. 5. - P. 10920.

58. Ahmed, M. R. Lentiviral overexpression of GRK6 alleviates L-dopa-induced dyskinesia in experimental Parkinson's disease / M. R. Ahmed, A. Berthet, E. Bychkov et al. // Sci. Transl. Med. - 2010. - Vol. 2, № 28. - P. 28ra28.

59. Ahmed, M. R. Overexpression of GRK6 rescues L-DOPA-induced signaling abnormalities in the dopamine-depleted striatum of hemiparkinsonian rats /

M. R. Ahmed, E. Bychkov, S. Kook et al. // Exp. Neurol. - 2015. - Vol. 266. - P. 4254.

60. Ahmed, M.R. Altered expression and subcellular distribution of GRK subtypes in the dopamine-depleted rat basal ganglia is not normalized by l-DOPA treatment / M. R. Ahmed, E. Bychkov, V. V. Gurevich et al. // J. Neurochem. - 2008. -Vol. 104, № 6. - P.1622-1636.

61. Ahn, S. Differential kinetic and spatial patterns of beta-arrestin and G protein-mediated ERK activation by the angiotensin II receptor / S. Ahn, S. K. Shenoy, H. Wei et al. / J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 34. - P. 35518-35525.

62. Alborghetti, M. Different generations of type-B monoamine oxidase inhibitors in Parkinson's disease: from bench to bedside / M. Alborghetti, F. Nicoletti // Curr. Neuropharmacol. - 2019. - Vol. 17, № 9. - P. 861-873.

63. Alcacer, C.F. Ga(olf) mutation allows parsing the role of cAMP dependent and extracellular signal-regulated kinase-dependent signaling in l-3,4-dihydroxyphenylalanine-induced dyskinesia / C. Alcacer, E. Santini, E. Valjent et al. // J. Neurosci. - 2012. - Vol. 32, № 17. - P. 5900-5910.

64. Amadoro, G. Substance P provides neuroprotection in cerebellar granule cells through Akt and MAPK/Erk activation: evidence for the involvement of the delayed rectifier potassium current / G. Amadoro, M. Pieri, M. T. Ciotti et al. // Neuropharmacology. - 2007. - Vol. 52, № 6. - P. 1366-1377.

65. Andersson, M. Striatal fosB expression is causally linked with L-DOPA-induced abnormal involuntary movements and the associated upregulation of striatal prodynorphin mRNA in a rat model of Parkinson's disease / M. Andersson, A. Hilbertson, M. A. Cenci // Neurobiol. Dis. - 1999. - Vol. 6. - P. 461-474.

66. Antonini, A. Role of pramipexole in the management of Parkinson's disease / A. Antonini, P. Barone, R. Ceravolo et al. // CNS Drugs. - 2010. - Vol. 24, № 10. - P. 829-841.

67. Arawaka, S. The role of G-protein-coupled receptor kinase 5 in pathogenesis of sporadic Parkinson's disease / S. Arawaka, M. Wada, S. Goto et al. // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26, № 36. - P. 9227-9238.

68. Armstrong, M. J. Diagnosis and treatment of Parkinson disease: a review / M. J. Armstrong, M. S. Okun // JAMA. - 2020. - Vol. 323, № 6. - P. 548-560.

69. Aubert, I. Increased D1 dopamine receptor signaling in levodopa-induced dyskinesia / I. Aubert, C. Guigoni, K. Hakansson et al. // Ann. Neurol. - 2005. - Vol. 57. -P. 17-26.

70. Aubert, I. Increased D1 dopamine receptor signaling in levodopa-induced dyskinesia / I. Aubert, C. Guigoni, K. Hakansson, et al. // Ann. Neurol. - 2005. -Vol. 57, № 1. - P. 17-26.

71. Aubert, I. Increased D1 dopamine receptor signaling in levodopa-induced dyskinesia / I. Aubert, C. Guigoni, K. Hakansson et al. // Ann. Neurol. - 2005. - Vol. 57, № 1. - P 17-26.

72. Azkona, G. Buspirone anti-dyskinetic effect is correlated with temporal normalization of dysregulated striatal DRD1 signalling in L-DOPA-treated rats / G. Azkona, A. Sagarduy, A. Aristieta et al. // Neuropharmacology. - 2014. - Vol. 79. -P. 726-737.

73. Bannon, M.J. Neurokinin receptor gene expression in substantianigra: localization, regulation, and potential physiological significance / M. J. Bannon, C. J. Whitty // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1995. - Vol. 73. - P. 866-870.

74. Bansal, G. R4 RGS proteins: regulation of G-protein signaling and beyond / G. Bansal, K. M. Druey, Z. Xie // Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 116, № 3. - P. 473495.

75. Barbiero, J. K. PPAR-a agonist fenofibrate protects against the damaging effects of MPTP in a rat model of Parkinson's disease / J. K. Barbiero, R. Santiago, F. S. Tonin et al. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2014. - Vol. 53. -P. 35-44.

76. Bariselli, S. A competitive model for striatal action selection / S. Bariselli, W. C. Fobbs, M. C. Creed et al. // Brain Res. - 2019. - Vol. 1713. - P. 70-79.

77. Barroso, S. D. S. Technological prospection: patents mapping involving compounds for the treatment of L-DOPA-induced dyskinesias / S. D. S. Barroso,

L. E. S. Lopes, K. S. Santos et al. // Expert Opin. Ther. Pat. - 2019. - Vol. 29, № 12. -P. 979-985.

78. Barroso-Chinea, P. D1 dopamine receptor stimulation impairs striatal proteasome activity in Parkinsonism through 26S proteasome disassembly / P. Barroso-Chinea, M. L. Thiolat, S. Bido et al. // Neurobiol. Dis. - 2015. - Vol. 78. - P. 77-87.

79. Bastide, M. F. Pathophysiology of L-dopa-induced motor and non-motor complications in Parkinson's disease / M. F. Bastide, W. G. Meissner, B. Picconi et al. // Prog. Neurobiol. - 2015. - Vol. 132. - P. 96-168.

80. Battaglia, G. Endogenous activation of mGlu5 metabotropic glutamate receptors contributes to the development of nigro-striatal damage induced by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine in mice / G. Battaglia, C. L. Busceti, G. Molinaro et al. // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24, № 4. - P. 828-835.

81. Beaulieu, J. M. The Akt-GSK-3 signaling cascade in the actions of dopamine / J. M. Beaulieu, R. R. Gainetdinov, M. G. Caron // Trends Pharmacol. Sci. -2007. - Vol. 28, № 4. - P. 166-172.

82. Beautrait, A. Mapping the putative G protein-coupled receptor (GPCR) docking site on GPCR kinase 2: insights from intact cell phosphorylation and recruitment assays / A. Beautrait, K. R. Michalski, T. S. Lopez et al. // J. Biol. Chem. -2014. - Vol. 289, № 36. - P. 25262-25275.

83. Benovic, J. L. Historical perspective of the G protein-coupled receptor kinase family / J. L. Benovic et al. // Cells. - 2021. - Vol. 10, № 3. - P. 555.

84. Berthet, A. l-DOPA impairs proteasome activity in parkinsonism through D1 dopamine receptor / A. Berthet, E. Bezard, G. Porras et al. // J. Neurosci. - 2012. -Vol. 32, № 2. - P. 681-691.

85. Berthet, A. Pharmacological analysis demonstrates dramatic alteration of D1 dopamine receptor neuronal distribution in the rat analog of l-DOPA-induced dyskinesia / A. Berthet, G. Porras, E. Doudnikoff et al. // J. Neurosci. - 2009, № 15. -Vol. 29. - P. 4829-4835.

86. Berthet, A. Pharmacological analysis demonstrates dramatic alteration of D1 dopamine receptor neuronal distribution in the rat analog of L-DOPA-induced

dyskinesia / A. Berthet, G. Porras, E. Doudnikoff et al. // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29, № 15. - P. 4829-4835.

87. Betarbet, R. Regulation of dopamine receptor and neuropeptide expression in the basal ganglia of monkeys treated with MPTP / R. Betarbet, J.T. Greenamyre // Exp. Neurol. - 2004. - Vol. 189. - P. 393-403.

88. Beyett, T. S. Perturbation of the interactions of calmodulin with GRK5 using a natural product chemical probe / T. S. Beyett, A. E. Fraley, E. Labudde et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2019. - Vol. 116, № 32. - P. 15895-15900.

89. Bezard, E. Attenuation of levodopa-induced dyskinesia by normalizing dopamine D3 receptor function / E. Bezard, S. Ferry, U. Mach et al. // Nat. Med. -2003. - Vol. 9, № 6. - P. 762-767.

90. Bezard, E. L-DOPA reverses the MPTP-induced elevation of the arrestin2 and GRK6 expression and enhanced ERK activation in monkey brain / E. Bezard, C. E. Gross, L. Qin et al. // Neurobiol. Dis. - 2005. - Vol. 18. - P. 323-335.

91. Bezard, E. L-DOPA reverses the MPTP-induced elevation of the arrestin2 and GRK6 expression and enhanced ERK activation in monkey brain / E. Bezard, C. E. Gross, L. Qin et al. // Neurobiol. Dis. - 2005. - Vol. 18, № 2 - P. 323-335.

92. Bido, S. Amantadine attenuates levodopa-induced dyskinesia in mice and rats preventing the accompanying rise in nigral GABA levels / S. Bido, M. Marti, M. Morari // J. Neurochem. - 2011. - Vol. 118. - P. 1043-1055.

93. Bido, S. Diferential involvement of Ras-GRF1 and Ras-GRF2 in l-DOPA-induced dyskinesia / S. Bido, N. Solari, M. Indrigo et al. // Ann. Clin. Transl. Neurol. -2015. - Vol. 2, № 6. - P. 662-678.

94. Blanpied, T. A. Amantadine inhibits NMDA receptors by accelerating channel closure during channel block / T. A. Blanpied, R. J. Clarke, J. W. Johnson // J. Neurosci. - 2005. - Vol. 25, № 13. - P. 3312-3322.

95. Blesa, J. Compensatory mechanisms in Parkinson's disease: Circuits adaptations and role in disease modification / J. Blesa, I. Trigo-Damas, M. Dileone et al. // Exp. Neurol. - 2017. - Vol. 298, Pt B. - P. 148- 161.

96. Boix, F. Effects of substance P on extracellular dopamine in neostriatum and nucleus accumbens / F. Boix, R. Mattioli, F. Adams et al. // Eur. J. Pharmacol. -1992. - Vol. 216, № 1. - P. 103-107.

97. Boix, F. Peripherally administered substance P affects extracellular dopamine concentrations in the neostriatum but not in the nucleus accumbens under anesthesia / F. Boix, R. Mattioli, F. Adams et al. // Brain Res. Bull. - 1993. - Vol. 31, № 6. - P. 655-660.

98. Bonifati, V. Buspirone in levodopa-induced dyskinesias / V. Bonifati, E. Fabrizio, R. Cipriani et al. // Clin. Neuropharmacol. - 1994. - Vol. 17, № 1. - P. 7382

99. Bonuccelli, U. Dopamine agonists in the treatment of Parkinson's disease / U. Bonuccelli, N. Pavese // Expert Rev. Neurother. - 2006. - Vol. 6. - P. 81-89.

100. Bordia, T. Cholinergic control of striatal neurons to modulate L-dopa-induced dyskinesias / T. Bordia, X. A. Perez // Eur. J. Neurosci. - 2019. - Vol. 49, № 6. - P. 859-868.

101. Bostan, A. C. Functional anatomy of basal ganglia circuits with the cerebral cortex and the cerebellum / A. C. Bostan, R. P. Dum, P. L. Strick // Prog. Neurol. Surg. - 2018. - Vol. 33. - P. 50-61.

102. Braak, H. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease / H. Braak, K. Del Tredici, U. Rüb et al. // Neurobiol. Aging. - 2003. -Vol. 24. - P. 197-211.

103. Brimblecombe, K. R. Substance P weights striatal dopamine transmission differently within the striosome-matrix axis / K. R. Brimblecombe, S. J. Cragg. // The Journal of Neuroscience. - 2015. - Vol. 35, № 24. - P. 9017-9023.

104. Brown, A. Dopamine depletion alters phosphorylation of striatalproteins in a model of Parkinsonism / A. Brown, A. Y. Deutch, R. J. Colbran // Eur. J. Neurosci. -2005. - Vol. 22. - P. 247-256.

105. Bruns, R. F. Preclinical profile of a dopamine D1 potentiator suggests therapeutic utility in neurological and psychiatric disorders / R. F. Bruns, S. N. Mitchell, K. A. Wafford et al. // Neuropharmacology. - 2018. - Vol. 128. - P. 351-365.

106. Bychkov, E. Arrestins and two receptor kinases are upregulated in Parkinson's disease with dementia / E. Bychkov, V. V. Gurevich, J. N. Joyce et al. // Neurobiol. Aging. - 2008. - Vol. 29, № 3. - P. 379-396.

107. Bychkov, E. Distinct cellular and subcellular distributions of G proteincoupled receptor kinase and arrestin isoforms in the striatum / E. Bychkov, L. Zurkovsky, M. B. Garret et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 11. - P. e48912

108. Bychkov, E. Dopamine depletion and subsequent treatment with L-DOPA, but not the long-lived dopamine agonist pergolide, enhances activity of the Akt pathway in the rat striatum / E. Bychkov, M. R. Ahmed, K. N. Dalby et al. // J. Neurochem. -2007. - Vol. 102. - P. 699-711.

109. Bychkov, E. Sex differences in the activity of signalling pathways and expression of G-protein-coupled receptor kinases in the neonatal ventral hippocampal lesion model of schizophrenia / E. Bychkov, M. R. Ahmed, E. V. Gurevich // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2011a. - Vol. 14, № 1. - P. 1-15

110. Bychkov, E.R. Reduced expression of G protein-coupled receptor kinases in schizophrenia but not in schizoaffective disorder / E. R. Bychkov, M. R. Ahmed, V. V. Gurevich et al. // Neurobiol. Dis. - 2011b. - Vol. 44, № 2. - P. 248-258

111. Calabresi, P. Hyperkinetic disorders and loss of synaptic downscaling / P. Calabresi, A. Pisani, J. Rothwell et al. // Nat. Neurosci. - 2016. - Vol. 19, № 7. -P. 868-875.

112. Calon, F. Increase of preproenkephalin mRNA levels in the putamen of Parkinson disease patients with levodopa-induced dyskinesias / F. Calon, S. Birdi, A. H. Rajput et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2002. - Vol. 61. - P. 186-196.

113. Cannavo, A. Targeting cardiac ^-adrenergic signaling via GRK2 inhibition for heart failure therapy / A. Cannavo, D. Liccardo, W. J. Koch // Front. Physiol. -2013. - Vol. 4. - P. 264.

114. Carman, C.V. Selective regulation of Galpha(q/11) by an RGS domain in the G protein-coupled receptor kinase, GRK2 / C. V. Carman, J. L. Parent, P. W. Day et al. // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274, № 48. - P. 34483-34492.

115. Caroleo, M. C. Targeting neuropathic pain: pathobiology, current treatment and peptidomimetics as a new therapeutic opportunity / M. C. Caroleo, A. Brizzi, M. De Rosa et al. // Curr. Med. Chem. - 2020. - Vol. 27, № 9. - P. 1469-1500.

116. Carta, A. R. Differential regulation of GAD67, enkephalin and dynorphin mRNAs by chronicintermittent L-DOPA and A2A receptor blockade plus L-DOPA in dopamine-denervated rats /A. R. Carta, A. Pinna, O. Cauli, et al. // Synapse. - 2002. -Vol. 44. - P. 166-174.

117. Carta, M. Serotonin system implication in L-Dopa-induced dyskinesia: from animal models to clinical investigations / M. Carta, E. Tronci // Front. Neurol. -2014. - Vol. 5. - P. 78.

118. Cenci, M. A. Changes in the regional and compartmental distribution of FosB- and JunB-like immunoreactivity induced in the dopamine-denervated rat striatum by acute or chronic L-DOPA treatment / M. A. Cenci, A. Tranberg, M. Andersson et al. // Neuroscience. - 1999. - Vol. 94. - P. 515.

119. Cenci, M. A. Transcription factors involved in the pathogenesis of L-DOPA-induced dyskinesia in a rat model of Parkinson's disease / M. A. Cenci // Amino Acids. -2002. - Vol. 23. - P. 105-109.

120. Chambers, J. W. Blocking c-Jun N-terminal kinase (JNK) translocation to the mitochondria prevents 6-hydroxydopamine-induced toxicity in vitro and in vivo / J. W. Chambers, S. Howard, P. V. LoGrasso // J. Biol. Chem. - 2013. - Vol. 288. -P. 1079-1087.

121. Chen, J. CJ-1639: a potent and highly selective dopamine D3 receptor full agonist / J. Chen, G. T. Collins, B. Levant et al. // ACS Med. Chem. Lett. - 2011. -Vol. 2, № 8. - P. 620-625.

122. Chen, J. F. The belated US FDA approval of the adenosine A2A receptor antagonist istradefylline for treatment of Parkinson's disease / J. F. Chen, R. A.Cunha // Purinergic Signal. - 2020. - Vol. 16, №2. - P. 167-174.

123. Chen, J. Orientation and cellular distribution of membrane-bound catechol-O-methyltransferase in cortical neurons: implications for drug development / J. Chen, J. Song, P. Yuan et al. // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286, № 40. - P. 34752-34760.

124. Chen, L. W. Neurokinin peptides and neurokinin receptors as potential therapeutic intervention targets of basal ganglia in the prevention and treatment of Parkinson's disease / L. W. Chen, K. K. Yung, Y. S. Chan. // Curr. Drug Targets. -2004. - Vol. 5, № 2. - P. 197-206.

125. Chen, Y. GRK5 promotes F-actin bundling and targets bundles to membrane structures to control neuronal morphogenesis / Y. Chen, F. Wang, H. Long et al. //J. Cell Biol. - 2011. - Vol. 194, № 6. - P. 905-920.

126. Chi, G. Substance P Regulation in Epilepsy / G. Chi, Z. Huang, X. Li et al. // Curr. Neuropharmacol. - 2018. - Vol. 16, № 1. - P. 43-50

127. Cho, D. Agonist-induced endocytosis and receptor phosphorylation mediate resensitization of dopamine D2 receptors / D. Cho, M. Zheng, C. Min et al. // Mol. Endocrinol. - 2010. - Vol. 24. - P. 574-586.

128. Choi, H. Understanding the role of glycogen synthase kinase-3 in L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease / H. Choi, S. H. Koh // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2018. - Vol. 14, № 1. - P. 83-90.

129. Chu, J. M. Neuroprotective effects of neurokinin receptor one in dopaminergic neurons are mediated through Akt/PKB cell signaling pathway / J. M. Chu, L. W. Chen, Y. S. Chan et al. // Neuropharmacology. - 2011. - Vol. 61, № 8. - P. 1389-1398.

130. Civelli,O. Sequence and expression of the rat prodynorphin gene / O. Civelli, J. Douglass, A. Goldstein et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1985. -Vol. 82, № 12. - P. 4291-4295.

131. Connolly, B. S. Pharmacological treatment of Parkinson disease: A review / B. S. Connolly, A. E. Lang // JAMA. - 2014. - Vol. 311, № 16. - P. 16701683.

132. Conti, M. M. A new outlook on cholinergic interneurons in Parkinson's disease and L-DOPA-induced dyskinesia / M. M. Conti, N. Chambers, C. Bishop // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2018. - Vol. 92. - P. 67-82.

133. Corrigan, F. Inflammation in acute CNS injury: a focus on the role of substance P / F. Corrigan, R. Vink, R. J. Turner // Br. J. Pharmacol. - 2016. - Vol. 173, № 4. - P. 703-715.

134. Cortes, A. Targeting the dopamine D3 receptor: an overview of drug design strategies / A. Cortes, E. Moreno, M. Rodriguez-Ruiz et al. // Expert opinion on drug discovery. - 2016. - Vol. 11. - P. 641-664.

135. Corvol, J. Persistent increase in olfactory type G-protein alphasubunit levels may underlie D1 receptor functional hypersensitivity in Parkinson disease / J. Corvol, M-P. Muriel, E. Valjent et al. // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24. - P. 70077014.

136. Cote, S. R. Chronic levodopa treatment alters expression and function of dopamine D3 receptor in the MPTP/p mouse model of Parkinson's disease / S. R. Cote, E. V. Kuzhikandathil // Neurosci. Lett. - 2015. - Vol. 585. - P. 33-37.

137. Daigle, T. L. Selective deletion of GRK2 alters psychostimulant-induced behaviors and dopamine neurotransmission / T. L. Daigle, M. J. Ferris, R. R. Gainetdinov et al. // Neuropsychopharmacology. - 2014. - Vol. 39, № 10. -P. 2450-2462.

138. Darmopil, S. Genetic inactivation of dopamine D1 but not D2 receptors inhibits l-DOPA-induced dyskinesia and histone activation / S. Darmopil, A. B. Martin, I.R. De Diego et al. // Biol. Psychiatry. - 2009. - Vol. 66, № 6. - P. 603-613.

139. Darmopil, S. Genetic inactivation of dopamine D1 but not D2 receptors inhibits L-DOPA-induced dyskinesia and histone activation / S. Darmopil,

A. B. Martin, I. R. De Diego et al. // Biol. Psychiatry. - 2009. - Vol. 66, № 6. - P. 603613.

140. Das, B. Dopamine D3 agonists in the treatment of Parkinson's disease /

B. Das, G. Modi, A. Dutta // Curr. Top. Med. Chem. - 2015. - Vol. 15, № 10. - P. 908926.

141. Dashtipour, K. Extended-Release Amantadine for Levodopa-Induced Dyskinesia / K. Dashtipour, A. R. Tafreshi, R. Pahwa et al. // Expert Rev. Neurother. -2019. - Vol. 19, № 4. - P. 293-299.

142. De Cagna, F. The role of intranasal oxytocin in anxiety and depressive disorders: a systematic review of randomized controlled trials / F. De Cagna, L. Fusar-Poli, S. Damiani et al. // Clin. Psychopharmacol. Neurosci. - 2019. - Vol. 17, № 1. - P. 1-11.

143. DebBurman, S. K. G protein-coupled receptor kinase GRK2 is a phospholipid-dependent enzyme that can be conditionally activated by G protein betagamma subunits / S. K. DebBurman, J. Ptasienski, J. L. Benovic et al. // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271, № 37. - P. 22552-22562.

144. Deep, P. Stimulation of dopa decarboxylase activity in striatum of healthy human brain secondary to NMDA receptor antagonism with a low dose of amantadine / P. Deep, A. Dagher, A. Sadikot et al. // Synapse. - 1999. - Vol. 34. - P. 313-318.

145. Del Bello, F. 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro quinolin-2-one (77-LH-28-1) as a model for the rational design of a novel class of brain penetrant ligands with high affinity and selectivity for dopamine D4 receptor / F. Del Bello, A. Bonifazi, G. Giorgioni et al. // J. Med. Chem. - 2018. -Vol. 61, № 8. -P. 3712-3725.

146. Del Bello, F. Receptor Ligands as Helping Hands to L-DOPA in the Treatment of Parkinson's Disease / F. Del Bello, M. Giannella, G. Giorgioni et al. // Biomolecules. - 2019. - Vol. 9, № 4. - P. 142

147. Del Rey, N. L. Advances in Parkinson's disease: 200 years later / N. L. Del Rey, A. Quiroga-Varela, E. Garbayo et al. // Front. Neuroanat. - 2018. - Vol. 12. - P. 113.

148. Delfino, M. A. Behavioral sensitization to different dopamine agonists in a parkinsonian rodent model of drug-induced dyskinesias / M. A. Delfino, A. V. Stefano, J. E. Ferrario et al. // Behav. Brain Res. - 2004. - Vol. 152. - P. 297.

149. Deverman, B. E. Gene therapy for neurological disorders: progress and prospects / B. E. Deverman, B. M. Ravina, K. S. Bankiewicz et al. // Nat. Rev. Drug Discov. - 2018. - Vol. 17, № 9. - P. 641- 659.

150. Devin, J. K. Substance P increases sympathetic activity during combined angiotensin-converting enzyme and dipeptidyl peptidase-4 inhibition / J. K. Devin, M. Pretorius, H. Nian et al. // Hypertension. - 2014. - Vol. 63, № 5. - P. 951-957.

151. DeWire, S. M. Beta-arrestins and cell signaling / S. M. DeWire, S. Ahn, R. J. Lefkowitz et al. // Annu. Rev. Physiol. - 2007. - Vol. 69. - P. 483-510.

152. Doucet, J. P. Chronic alterations in dopaminergic neurotransmission produce a persistent elevation of deltaFosB-like protein(s) in both the rodent and primate striatum / J. P. Doucet, Y. Nakabeppu, P. J. Bedard et al. // Eur. J. Neurosci. -1996. - Vol. 8. - P. 365-381.

153. Dragasevic-Miskovic, N. Chemical management of levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease patients / N. Dragasevic-Miskovic, I. Petrovic, I. Stankovic et al. // Expert Opin. Pharmacother. - 2019. - Vol. 20. - P. 219-230.

154. Duarte-Neves, J. Neuropeptide Y (NPY) as a therapeutic target for neurodegenerative diseases / J. Duarte-Neves, L. Pereira de Almeida, C. Cavadas // Neurobiol. Dis. - 2016. - Vol. 95. - P. 210-224.

155. Dunah, A. W. Dopamine D1 receptor-dependent trafficking of striatal NMDA glutamate receptors to the postsynaptic membrane / A. W. Dunah, D. G. Standaert // J. Neurosci. - 2001. - Vol. 21, № 15. - P. 5546-5558.

156. Dunah, A. W. Dopamine D1-dependent trafficking of striatal N-methyl-D-aspartate glutamate receptors requires Fyn protein tyrosine kinase but not DARPP-32 / A. W. Dunah, A. C. Sirianni, A. A. Fienberg et al. // Mol. Pharmacol. - 2004. - Vol. 65. - P. 121-129.

157. Ebert, P. J. Bacterial artificial chromosome transgenic analysis of dynamic expression patterns of regulator of G-protein signaling 4 during development. I. Cerebral cortex / P. J. Ebert, D. B. Campbell, P. Levitt // Neuroscience. - 2006. -Vol. 142, № 4. - P. 1145-1161.

158. Ehringer, H. Distribution of noradrenaline and dopamine (3-hydroxytyramine) in the human brain and their behavior in diseases of the extrapyramidal system / H. Ehringer, O. Hornykiewicz // Parkinsonism Relat. Disord. -1998. - Vol. 4, № 2. - P. 53-57.

159. Elmabruk, A. Design, synthesis, and pharmacological characterization of carbazole based dopamine agonists as potential symptomatic and neuroprotective therapeutic agents for Parkinson's disease / A. Elmabruk, B. Das, D. Yedlapudi et al. // ACS Chem. Neurosci. - 2019. - Vol. 10, № 1. - P. 396-411.

160. Emamian, E. S. AKT/GSK3 signaling pathway and schizophrenia / E. S. Emamian // Front Mol Neurosci. - 2012. - Vol. 15, №5. - P. 33.

161. Fanni, S. 5alpha-reductase inhibitors dampen L-DOPA-induced dyskinesia via normalization of dopamine D1-receptor signaling pathway and D1-D3 receptor interaction / S. Fanni, S. Scheggi, F. Rossi et al. // Neurobiol. Dis. - 2019. - Vol. 121. -P. 120-130.

162. Fasano, S. Inhibition of Ras-guanine nucleotide-releasing factor 1 (Ras-GRF1) signaling in the striatum reverts motor symptoms associated with l-dopa-induced dyskinesia / S. Fasano, E. Bezard, A. D'Antoni et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2010. - Vol. 107, № 50. - P. 21824-21829.

163. Fazl, A. Anatomy, physiology, and clinical syndromes of the basal ganglia: a brief review / A. Fazl, J. Fleisher // Semin. Pediatr. Neurol. - 2018. - Vol. 25. - P. 29.

164. Feickert, M. Substance P in cardiovascular diseases - A bioanalytical review / M. Feickert, B.B. Burckhardt // Clin. Chim. Acta. - 2019. - Vol. 495. -P. 501-506.

165. Fernandez, A. Alterations in peptide levels in Parkinson's disease and incidental Lewy body disease / A. Fernandez, M. L. De Ceballos, S. Rose et al. // Brain. - 1996. - Vol. 119, № 3. - P. 823-830

166. Ferré, S. An update on adenosine A2A-dopamine D2 receptor interactions: implications for the function of G protein-coupled receptors / S. Ferré, C. Quiroz, A. S. Woods et al. // Curr. Pharm. Des. - 2008. - Vol. 14, № 15. - P. 1468-1474.

167. Ferré, S. Essential Control of the Function of the Striatopallidal Neuron by Pre-coupled Complexes of Adenosine A2A-Dopamine D2 Receptor Heterotetramers and Adenylyl Cyclase / S. Ferré, J. Bonaventura, W. Zhu et al. // Front. Pharmacol. -2018. - Vol. 9. - P. 243.

168. Fiebich, B.L. The neuropeptide substance P activates p38 mitogen-activated protein kinase resulting in IL-6 expression independently from NF-kappa B /

B. L. Fiebich, S. Schleicher, R. D. Butcher et al. // J. Immunol. - 2000. - Vol. 165. -P. 5606-5611.

169. Finberg, J. P. Inhibitors of MAO-A and MAO-B in psychiatry and neurology / J. P. Finberg, J. M. Rabey // Front. Pharmacol. - 2016. - Vol. 7. - P. 340.

170. Fiorentini, C. Persistent activation of the D1R/Shp-2/Erk1/2 pathway in l-DOPA-induced dyskinesia in the 6-hydroxy-dopamine rat model of Parkinson's disease / C. Fiorentini, P. Savoia, D. Savoldi et al. // Neurobiol. Dis. - 2013. - Vol. 54. - P. 339-348.

171. Fiorentini, C. Shp-2 knockdown prevents l-dopa-induced dyskinesia in a rat model of Parkinson's disease / C. Fiorentini, P. Savoia, D. Savoldi et al. // Mov. Disord. - 2016. - Vol. 31, № 4. - P. 512-520.

172. Fiorentini, C. The D3 dopamine receptor: from structural interactions to function / C. Fiorentini, P. Savoia, F. Bono et al. // Eur. Neuropsychopharmacol. -2015. - Vol. 25, № 9. - P. 1462-1469.

173. Fiorentini, C. The tyrosine phosphatase Shp-2 interacts with the dopamine D1 receptor and triggers D1-mediated Erk signaling in striatal neurons / C. Fiorentini,

C. Mattanza, G, Collo et al. // J. Neurochem. - 2011. - Vol. 117, № 2. - P. 253-263.

174. Firsov, D. Molecular cloning of two rat GRK6 splice variants / D. Firsov, J. M. Elalouf // Am. J. Physiol. - 1997. - Vol. 273, № 3, Pt. 1. - P. 953-961.

175. Foley, P. Dopamine receptor agonists in the therapy of Parkinson's disease / P. Foley, M Gerlach, K. Double et al. // J. Neural. Transm. - 2004. - Vol. 111. - P. 1375-1446.

176. Gainetdinov, R. R. Dopaminergic supersensitivity in G protein-coupled receptor kinase 6-deficient mice / R. R. Gainetdinov, L. M. Bohn, T. D. Sotnikova et al. // Neuron. - 2003. - Vol. 38, № 2. - P. 291-303.

177. Gainetdinov, R. R. Dopaminergic supersensitivity in G protein-coupled receptor kinase 6-deficient mice / R. R. Gainetdinov, L. M. Bohn, T. D. Sotnikova et al. // Neuron. - 2003. - Vol. 38. - P. 291-303.

178. Gainetdinov, R. R. Muscarinic supersensitivity and impaired receptor desensitization in G protein - coupled receptor kinase 5 - deficient mice / R. R. Gainetdinov, L. M. Bohn, J. K. Walker et al. // Neuron. - 1999. - Vol. 24, № 4. -P. 1029-1036.

179. Gardoni, F. A Critical Interaction between NR2B and MAGUK in L-DOPA Induced Dyskinesia / F. Gardoni, B. Picconi, V. Ghiglieri et al. // J. Neurosci. -2006. - Vol. 26. - P. 2914-2922.

180. Gerfen, C. R. D1 dopamine receptor supersensitivity inthe dopamine-depleted striatum results from a switch in the regulation of ERK1/2 kinase / C. R. Gerfen, S. Miyachi, R. Paletzki et al. // J. Neurosci. - 2002. - Vol. 22. - P. 50425054.

181. Gerfen, C. R. Dopamine-mediated gene regulation in models of Parkinson's disease / C. R. Gerfen // Ann. Neurol. - 2000. - Vol. 47, № Suppl.1. -P. S42-S50.

182. Gimenez, L. E. Manipulation of very few receptor discriminator residues greatly enhances receptor specificity of non-visual arrestins / L. E. Gimenez, S. A. Vishnivetskiy, F. Baameur et al. // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287. -P. 29495-29505.

183. Gingell, J. J. New insights into the regulation of CGRP-family receptors / J. J. Gingell, E. R. Hendrikse, D. L. Hay // Trends Pharmacol. Sci. - 2019. - Vol. 40, № 1. - P. 71-83.

184. Giuliani, P. Protective activity of guanosine in an in vitro model of Parkinson's disease / P. Giuliani, S. Romano, P. Ballerini et al. // Panminerva Med. -2012. - Vol. 54. - P. 43-51.

185. Gold, S. J. RGS9-2 negatively modulates L-3,4-dihydroxyphenylalanine-induced dyskinesia in experimental Parkinson's disease / S. J. Gold, C. V. Hoang, B. W. Potts et al. // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27, № 52. - P. 14338-14348.

186. Goulet, M. Regulation by chronic treatment with cabergoline of dopamine D1 and D2 receptor levels and their expression in the striatum of Parkinsonian

monkeys / M. Goulet, R. Grondin, M. Morissette et al. //Progr. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2000. - Vol. 24. - P. 607.

187. Guigoni, C. Altered D1 dopamine receptor trafficking in parkinsonian and dyskinetic non-human primates / C. Guigoni, E. Doudnikoff, Q. Li et al. // Neurobiol. Dis. - 2007. - Vol. 26. - P. 452-463.

188. Guigoni, C. Altered D1 dopamine receptor trafficking in parkinsonian and dyskinetic non-human primates / C. Guigoni, E. Doudnikoff, Q. Li et al. // Neurobiol. Dis. - 2007. - Vol. 26, № 2. - P. 452-463.

189. Guigoni, C. Pathogenesis of levodopa-induced dyskinesia: focus on D1 and D3 dopamine receptors / C. Guigoni, I. Aubert, Q. Li et al. // Parkinsonism Relat. Disord. - 2005. -Vol. 11, Suppl. 1. - P. S25-29.

190. Gurevich, E. V. Arrestin2 and arrestin3 are differentially expressed in the rat brain during postnatal development / E. V. Gurevich, J. L. Benovic, V. V. Gurevich // Neuroscience. - 2002. - Vol. 109. - P. 421-436.

191. Gurevich, E. V. Arrestins: ubiquitous regulators of cellular signaling pathways / E. V. Gurevich, V. V. Gurevich // Genome Biol. - 2006. - Vol. 7, № 9. -P. 236.

192. Gurevich, E. V. Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons / E. V. Gurevich, J. N. Joyce // Neuropsychopharmacology. - 1999. - Vol. 20. - P. 6080.

193. Gurevich, E. V. Dopamine D3 receptor is selectively and transiently expressed in the developing whisker barrel cortex of the rat / E. V. Gurevich, J. N. Joyce // J. Comp. Neurol. - 2000. - Vol. 420. - P. 35-51.

194. Gurevich, E. V. G protein-coupled receptor kinases: more than just kinases and not only for GPCRs / E. V. Gurevich, J. J Tesmer, A. Mushegian et al. // Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 133. - P. 40-46.

195. Gurevich, E. V. GRKs as modulators of neurotransmitter receptors / E. V. Gurevich, V. V. Gurevich // Cells. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 52.

196. Gurevich, V. V. Biased GPCR signaling: Possible mechanisms and inherent limitations / V. V. Gurevich, E. V. Gurevich // Pharmacol. Ther. -2020. -Vol. 211. - P. 107540

197. Gurevich, V. V. GPCR Signaling Regulation: The Role of GRKs and Arrestins / V. V. Gurevich, E. V. Gurevich // Front. Pharmacol. - 2019. - Vol. 19, № 10. - P. 125.

198. Gurrell, R. A phase I study of the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the novel dopamine D1 receptor partial agonist, PF-06669571, in subjects with idiopathic Parkinson's disease / R. Gurrell, S. Duvvuri, P. Sun et al. // Clin. Drug Investig. - 2018. - Vol. 38, № 6. - P. 509-517.

199. Haber, S. N. The place of dopamine in the cortico-basal ganglia circuit / S. N. Haber // Neuroscience. - 2014. - Vol. 282. - P. 248-257.

200. Hallberg, M. Neuropeptide conversion to bioactive fragments - an important pathway in neuromodulation / M. Hallberg, F. Nyberg //Curr. Protein Pept. Sci. - 2003. - Vol. 4. - P. 31-44.

201. Hallberg, M. Neuropeptides: metabolism to bioactive fragments and the pharmacology of their receptors / M. Hallberg. // Med. Res. Rev. - 2015. - Vol. 35, № 3. - p. 464-519.

202. Hallett, P. J. Alterations of striatal NMDA receptor subunits associated with the development of dyskinesia in the MPTP-lesioned primate model of Parkinson's disease / P. J. Hallett, A. W. Dunah, P. Ravenscroft et al. // Neuropharmacology. -2005. - Vol. 48. - P. 503-516.

203. Hallett, P. J. Dopamine D1 activation potentiates striatal NMDA receptors by tyrosine phosphorylation-dependent subunit trafficking / P.J. Hallett, R. Spoelgen, B. T. Hyman et al. // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26. - P. 4690-4700.

204. Hanson, S. M. Arrestin mobilizes signaling proteins to the cytoskeleton and redirects their activity / S. M. Hanson, W. M. Cleghorn, D. J. Francis et al. // J. Mol. Biol. - 2007. - Vol. 368, № 2. - P. 375-387.

205. Hauser, R. A. Factors associated with the development of motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson disease / R. A. Hauser, M. P. McDermott, S. Messing // Arch. Neurol. - 2006. - Vol. 63. - P. 1756-1760.

206. Hayes, M. T. Parkinson's disease and parkinsonism / M. T. Hayes. // Am. J. Med. - 2019. - Vol. 132, №7. - P. 802-807.

207. He, M. GRK5 deficiency leads to selective basal forebrain cholinergic neuronal vulnerability / M. He, P. Singh, S. Cheng et al. // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. -P. 26116.

208. Hernandez, D. G. Genetics in Parkinson disease: Mendelian versus non-Mendelian inheritance / D. G. Hernandez, X. Reed, A. B. Singleton // J. Neurochem. -2016. - Vol. 139, Suppl. 1. - P. 59-74.

209. Herve, D. Galpha(olf) levels are regulated by receptor usage and control dopamine and adenosine action in the striatum / D. Herve, C. Le Moine, J. C. Corvol et al. // J. Neurosci. - 2001. - Vol. 21, № 12. - P. 4390-4399.

210. Hilger, D. The role of structural dynamics in GPCR-mediated signaling / D. Hilger // FEBS J. - 2021. - Vol. 288, № 8. - P. 2461-2489.

211. Hornykiewicz, O. Brain monoamines and parkinsonism / O. Hornykiewicz // Natl. Inst. Drug Abuse Res. Monogr. Ser. - 1975. - Vol. 3. - P. 1321.

212. Huang, Y. L-DOPA-induced motor impairment and overexpression of corticostriatal synaptic components are improved by the mGluR5 antagonist MPEP in 6-OHDA-lesioned rats / Y. Huang, H. Shu, L. Li et al. // ASN Neuro. - 2018. -Vol. 10. - P. 1759091418811021.

213. Huot, P. L-745,870 reduces the expression of abnormal involuntary movements in the 6-OHDA-lesioned rat / P. Huot, T. H. Johnston, J. B. Koprich et al. // Behav. Pharmacol. - 2015. - Vol. 26. - P. 101-108.

214. Huston, J. P. Sequence-specific effects of neurokinin substance P on memory, reinforcement, and brain dopamine activity / J. P. Huston, R. U. Hasenohrl, F. Boix et al. // Psychopharmacology (Berl). - 1993. - Vol. 112, № 2-3. - P. 147-162.

215. Iderberg, H. NLX-112, a novel 5-HT1A receptor agonist for the treatment of L-DOPA-induced dyskinesia: behavioral and neurochemical profile in rat. / H. Iderberg, A. C. McCreary, M. A.Varney et al. // Exp. Neurol. - 2015. - Vol. 271. -P. 335-350.

216. Igarashi, M. The NR2B antagonist, ifenprodil, corrects the l-DOPA-induced deficit of bilateral movement and reduces c-Fos expression in the subthalamic nucleus of hemiparkinsonian rats / M. Igarashi, T. Habata, H. Akita et al. // Neurosci. Res. - 2015. - Vol. 96. - P. 45-53.

217. Jahanshahi, M. Parkinson's disease, the subthalamic nucleus, inhibition, and impulsivity / M. Jahanshahi, I. Obeso, C. Baunez et al. // Mov. Disord. - 2015. -Vol. 30. - P. 128-140.

218. Jellinger, K. A. Neuropathology of nonmotor symptoms of Parkinson's disease / K. A. Jellinger // Int. Rev. Neurobiol. - 2017. - Vol. 133. - P. 13-62.

219. Jiang, M. H. Substance P reduces apoptotic cell death possibly by modulating the immune response at the early stage after spinal cord injury / M. H. Jiang, J. E. Lim, G. F. Chi et al. // Neuroreport. - 2013. - Vol. 24. - P. 846-851.

220. Jiang, X. Plasma membrane and nuclear localization of G protein coupled receptor kinase 6A / X. Jiang, J. L. Benovic, P. B. Wedegaertner et al. // Mol. Biol. Cell. - 2007. - Vol. 18, № 8. - P. 2960-2969.

221. Jones-Tabah, J. Dopamine D1 receptor signalling in dyskinetic parkinsonian rats revealed by fiber photometry using FRET-based biosensors / J. Jones-Tabah, H. Mohammad, S. Hadj-Youssef et al. // Sci. Rep. - 2020. - Vol. 10, № 1. -P. 14426.

222. Kalinderi, K. Pharmacogenetics and levodopa induced motor complications / K. Kalinderi, V. Papaliagkas, L. Fidani // Int. J. Neurosci. - 2019. -Vol. 129, № 4. - P. 384-392.

223. Kiessling, C. Y. Dopamine receptor cooperativity synergistically drives dyskinesia, motor behavior, and striatal GABA neurotransmission in hemiparkinsonian rats / C. Y. Kiessling, K. Lanza, E. Feinberg et al. // Neuropharmacology. - 2020. -Vol. 174. - P. 108138.

224. Kim, C. M. Expression and characterization of two beta-adrenergic receptor kinase isoforms using the baculovirus expression system / C. M. Kim, S. B. Dion, J. J. Onorato et al. // Receptor. - 1993. - Vol. 3. - P. 39-55.

225. Kim, D. S. Dopamine-deficient mice are hypersensitive to dopamine receptor agonists / D. S. Kim, M. S. Szczypka, R. D. Palmiter // J. Neurosci. - 2000. -Vol. 20, №12. - P. 4405-4413.

226. Kim, D. S. Reversal of supersensitive striatal dopamine D1 receptor signaling and extracellular signal-regulated kinase activity in dopamine deficient mice / D. S. Kim, R. D. Palmiter, A. Cummins et al. // Neuroscience. - 2006. - Vol. 137. - P. 1381-1388.

227. Kim, K.-M. Differential regulation of the dopamine D2 and D3 receptors by G protein-coupled receptor kinases and ß-arrestins / K.-M. Kim, K. J. Valenzano, S. R. Robinson et al. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 37409-37414.

228. Kim, O. J. The role of phosphorylation in D1 dopamine receptor desensitization: Evidence for a novel mechanism of arrestin association / O. J. Kim, B. R. Gardner, D. B. Williams et al. // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P.7999-8010.

229. Kimura, S. Current Status and Challenges Associated with CNS-Targeted Gene Delivery across the BBB / S. Kimura, H. Harashima // Pharmaceutics. - 2020. -Vol. 12, №12. - P. 1216.

230. Klaus, A. What, if, and when to move: basal ganglia circuits and self-paced action initiation / A. Klaus, J. Alves da Silva, R.M. Costa // Annu. Rev. Neurosci. -2019. - Vol. 42. - P. 459-483.

231. Klein, M. O. Dopamine: Functions, Signaling, and Association with Neurological Diseases / M. O. Klein, D. S. Battagello, A. R. Cardoso et al. // Cell Mol. Neurobiol. - 2019. - Vol. 39, № 1. - P. 31-59.

232. Ko, W. K. RGS4 is involved in the generation of abnormal involuntary movements in the unilateral 6-OHDA-lesioned rat model of Parkinson's disease / W. K. Ko, M. L. Martin-Negrier, E. Bezard et al. // Neurobiol Dis. - 2014. - Vol. 70. -P. 138-148.

233. Kosillo, P. Cortical control of striatal dopamine transmission via striatal cholinergic interneurons / P. Kosillo, Y. F. Zhang, S. Threlfell et al. // Cereb. Cortex. -

2016. - Vol. 26, № 11. - P. 4160-4169.

234. Kostelnik, A. Anti-parkinson drug biperiden inhibits enzyme acetylcholinesterase / A. Kostelnik, A. Cegan, M. Pohanka // Biomed. Res. Int. -

2017. - Vol. 2017. - P. 2532764.

235. Kovacs, J. J. Arrestin development: emerging roles for beta-arrestins in developmental signaling pathways / J. J. Kovacs, M. R. Hara, C. L. Davenport et al. // Dev. Cell. - 2009. - Vol. 17, № 4. - P. 443-458.

236. Krupnick, J. G. Mechanism of quenching of phototransduction. Binding competition between arrestin and transducin for phosphorhodopsin / J. G. Krupnick, V. V. Gurevich, J. L. Benovic // J. Biol. Chem. - 1997 - Vol. 272, № 29. - P. 1812518131.

237. Kunapuli, P. Expression, purification, and characterization of the G protein-coupled receptor kinase GRK5 / P. Kunapuli, J. J. Onorato, M. M. Hosey et al. // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - P. 1099-1105.

238. Lai, J. P. Detection of full-length and truncated neurokinin-1 receptor mRNA expression in human brain regions / J. P. Lai, A. Cnaan, H. Zhao et al. // J. Neurosci. Methods. - 2008 - Vol. 168. - P. 127-133.

239. Lallemend, F. Substance P protects spiral ganglion neurons from apoptosis via PKC-Ca2+-MAPK/ERK pathways / F. Lallemend, P. P. Lefebvre, G. Hans et al. // J. Neurochem. - 2003. - Vol. 87, № 2. - P. 508-521.

240. Lanza, K. Behavioral and cellular dopamine D1 and D3 receptor-mediated synergy: Implications for L-DOPA-induced dyskinesia / K. Lanza, S. M. Meadows, N. E. Chambers et al. // Neuropharmacology. - 2018. - Vol. 138. - P. 304-314.

241. Lanza, K. Serotonergic targets for the treatment of L-DOPA-induced dyskinesia / K. Lanza, C. Bishop // J. Neural Transm. - 2018. - Vol. 125. - P. 12031216.

242. Lebel, M. Striatal inhibition of PKA prevents levodopa-induced behavioural and molecular changes in the hemiparkinsonian rat / M. Lebel, L. Chagniel, G. Bureau et al. // Neurobiol. Dis. - 2010. - Vol. 38. - P. 59-67.

243. Lee, J. H. KR-39038, a novel GRK5 inhibitor, attenuates cardiac hypertrophy and improves cardiac function in heart failure / J. H. Lee, H. W. Seo, J. Y. Ryu, et al. // Biomol. Ther. (Seoul). - 2020. - Vol. 28, № 5. - P. 482-489.

244. Lessard. A. Subcellular distribution and plasticity of neurokinin-1 receptors in the rat substantia nigra and ventral tegmental area / A. Lessard, V.M. Pickel // Neuroscience. - 2005. - Vol. 135. - P. 1309-1323.

245. Li, L. G protein-coupled receptor kinases of the GRK4 protein subfamily phosphorylate inactive G protein-coupled receptors / L. Li, K. T. Homan, S. A. Vishnivetskiy et al. // J. Biol. Chem. - 2015. - Vol. 290, № 17. - P. 10775-10790.

246. Lin, M. T. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. / M. T. Lin, M. F. Beal // Nature. - 2006. - Vol. 443. -P. 787-795.

247. Lindenbach, D. D-512, a novel dopamine D2/3 receptor agonist, demonstrates greater anti-parkinsonian efficacy than ropinirole in parkinsonian rats / D. Lindenbach, B. Das, M. M. Conti et al. // Br. J. Pharmacol. - 2017. - Vol. 174, № 18. - P. 3058-3071.

248. Lindsley, C. W. Return of D4 dopamine receptor antagonists in drug discovery / C. W. Lindsley, C. R. Hopkins // J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 60, № 17. -P. 7233-7243.

249. Liou, Y. J. Analysis of genetic variations in the RGS9 gene and antipsychotic-induced tardive dyskinesia in schizophrenia / Y. J. Liou, M. L. Chen, Y. C. Wang et al. // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. - 2009. - Vol. 150B, № 2. - P. 239-242.

250. Liu, C. Orexin and Parkinson's disease: A protective neuropeptide with therapeutic potential / C. Liu, Y. Xue, M. F. Liu et al. // Neurochem. Int. - 2020. -Vol. 138. - P. 104754.

251. Liu, P. G protein-coupled receptor kinase 5, overexpressed in the alpha-synuclein up-regulation model of Parkinson's disease, regulates bcl-2 expression / P. Liu, X. Wang, N. Gao et al. // Brain Res. - 2010. - Vol. 1307. - P. 134-141.

252. Loudon, R. P. Expression, purification, and characterization of the G protein-coupled receptor kinase GRK6 / Loudon R. P., Benovic J. L. // J. Biol. Chem. -1994. - Vol. 269. - P. 22691-22697.

253. Lu, C. T. Gelatin nanoparticle-mediated intranasal delivery of substance P protects against 6-hydroxydopamine-induced apoptosis: an in vitro and in vivo study /

C. T. Lu, R. R. Jin, Y. N. Jiang et al. // Drug Des. Devel. Ther. - 2015. - Vol. 9. -P. 1955-1962.

254. Macey, T. A. Dopamine D1 receptor interaction with arrestin 3 in neostriatal neurons / T. A. Macey, Y. Liu, V. V. Gurevich et al. // J. Neurochem. -2005. - Vol. 93, № 1. - P. 128-134.

255. Macey, T. A. Preferential Interaction between the dopamine D2 receptor and arrestin 2 in neostriatal neurons / T. A. Macey, V. V. Gurevich, K. A. Neve // Mol. Pharmacol. - 2004. - Vol. 66, № 6. - P. 1635-1642.

256. Marcellino, D. Identification of dopamine D1/D3 receptor heteromers. Indications for a role of synergistic D1/D3 receptor interactions in the striatum /

D. Marcellino, S. Ferré, V. Casado et al. // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283, № 38. -P. 26016-26025.

257. Martini, J. S. Uncovering G protein-coupled receptor kinase-5 as a histone deacetylase kinase in the nucleus of cardiomyocytes / J. S. Martini, P. Raake, L. E. Vinge et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2008. - Vol. 105. - P. 12457-12462.

258. Martini, M. L. Neurosurgical approaches to levodopa-induced dyskinesia / M. L. Martini, J. Mocco, F. Panov // World Neurosurg. - 2019. - Vol. 126. - P. 376382.

259. Marzano, F. Targeting GRK5 for treating chronic degenerative diseases / F. Marzano, A. Rapacciuolo, N. Ferrara et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, № 4. - P. 1920.

260. McClung, C. A. Delta FosB: a molecular switch for long-term adaptation in the brain / C. A. McClung, P. G. Ulery, L. I. Perrotti et al. // Brain Res. Mol. Brain Res. - 2004. - Vol. 132. - P. 146-154.

261. Mizoguchi, K. Amantadine increases the extracellular dopamine levels in the striatum by re-uptake inhibition and by N-methyl-D-aspartate antagonism / K. Mizoguchi, H. Yokoo, M. Yoshida et al. // Brain Res. - 1994. - Vol. 662, № 1-2. -P. 255-258.

262. Moran, S. P. Targeting muscarinic acetylcholine receptors for the treatment of psychiatric and neurological disorders / S. P. Moran, J. Maksymetz, P. J. Conn // Trends Pharmacol. Sci. - 2019. - Vol. 40, № 12. -:P. 1006-1020.

263. Moreau, C. Memantine for axial signs in Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study / C. Moreau, A. Delval, V. Tiffreau et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2013. - Vol. 84, № 5. - P. 552-555.

264. Morigaki, R. Dopamine-induced changes in Gaolf protein levels in striatonigral and striatopallidal medium spiny neurons underlie the genesis of l-DOPA-induced dyskinesia in parkinsonian mice / R. Morigaki, S. Okita, S. Goto // Front. Cell Neurosci. - 2017. - Vol. 11. - P. 26.

265. Morissette, M. Differential regulation of striatal preproenkephalin and preprotachykinin mRNA levels in MPTP-lesioned monkeys chronically treated with dopamine D1 or D2 agonists / M. Morissette, R. Grondin, M. Goulet et al. // J. Neurochem. - 1999. - Vol. 72. - P. 682-692.

266. Mundell, S. J. Characterization of G protein-coupled receptor regulation in antisense mRNA-expressing cells with reduced arrestin levels / S. J. Mundell, R. P. Loudon, J. L. Benovic // Biochemistry. - 1999. - Vol. 38. - P. 8723-8732.

267. Muñoz, M. Involvement of substance P and the NK-1 receptor in human pathology / M. Muñoz, R. Coveñas // Amino Acids. - 2014. - Vol. 46, № 7. - P. 17271750.

268. Murga, C. G Protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2) as a potential therapeutic target in cardiovascular and metabolic diseases / C. Murga, A. C. Arcones, M. Cruces-Sande et al. // Front Pharmacol. - 2019. - Vol. 10. - P. 112.

269. Muriel, M. P. Levodopa induces a cytoplasmic localization of D1 dopamine receptors in striatal neurons in Parkinson's disease / M. P. Muriel, V. Bernard, A. I. Levey et al. // Ann. Neurol. - 1999. - Vol. 46. - P. 103-111.

270. Murray, A. M. Localization of dopamine D3 receptors to mesolimbic and D2 receptors to mesostriatal regions of human forebrain / A. M. Murray, H. L Ryoo., E. Gurevich et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 91. - P. 11271-11275.

271. Mushegian, A. The origin and evolution of G protein-coupled receptor kinases / A. Mushegian, V. V. Gurevich, E. V. Gurevich // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 3. - P. e33806.

272. Nagano, M. Distribution and pharmacological characterization of primate NK-1 and NK-3 tachykinin receptors in the central nervous system of the rhesus monkey / M. Nagano, F. Saitow, E. Haneda et al. // Br. J. Pharmacol. - 2006. -Vol. 147, № 3. -P. 316-323.

273. Nakano, I. Parkinson's disease: neuron loss in the nucleus basalis without concomitant Alzheimer's disease / I. Nakano, A. Hirano // Ann. Neurol. - 1984. -Vol. 15, № 5. - P. 415-418.

274. Namkung, Y. G protein-coupled receptor kinase-mediated phosphorylation regulates post-endocytic trafficking of the D2 dopamine receptor /Y. Namkung, C. Dipace, J. A. Javitch et al. // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284. - P. 15038-15051.

275. Nash, C. A. Differential regulation of ^-adrenoceptor and adenosine A2B receptor signalling by GRK and arrestin proteins in arterial smooth muscle / C. A. Nash, C. P. Nelson, R. Mistry et al. // Cell Signal. - 2018. - Vol. 51. - P. 86-98.

276. Nash, J. E. Subcellular redistribution of the synapse-associated proteins PSD-95 and SAP97 in animal models of Parkinson's disease and l-DOPA-induced dyskinesia / J. E. Nash, T. H. Johnston, G. L. Collingridge et al. // FASEB J. - 2005. -Vol. 19, № 6. - P. 583-585.

277. Nassel, D. R. Tachykinins: neuropeptides that are ancient, diverse, widespread and functionally pleiotropic / D. R. Nassel, M. Zandawala, T. Kawada et al. // Front. Neurosci. - 2019. - Vol. 13. - P. 1262.

278. Newman-Tancredi, A. Effects of the serotonin 5-HT1A receptor biased agonists, F13714 and F15599, on striatal neurotransmitter levels following L-DOPA administration in hemi-parkinsonian rats / A. Newman-Tancredi, M. A. Varney, A. C. McCreary // Neurochem. Res. - 2018. - Vol. 43. - P. 1035-1046.

279. Nguyen, A. H. Structure of an endosomal signaling GPCR-G protein-^-arrestin megacomplex / A. H. Nguyen, A. R. B.Thomsen, T. J. Cahill 3rd et al. // Nature Structural & Molecular Biology. - 2019. - Vol. 26, № 12. - P. 1123-1131.

280. Nicholson, S. L. 5-Hydroxytryptamine (5-HT, serotonin) and Parkinson's disease opportunities for novel therapeutics to reduce the problems of levodopa therapy / S. L. Nicholson, J. M. Brotchie // Eur. J. Neurol. - 2002. - Vol. 9, Suppl. 3. -P. 1-6.

281. Nicoletti, G. Role of G-protein coupled receptor kinase 5 gene in cognitive impairment in Parkinson's disease / G. Nicoletti, V. De Luca, P. Tarantino et al. // Psychiatry Res. - 2015. - Vol. 230, № 3. - P. 975-977.

282. Nielsen, K. M. Normalization of glutamate decarboxylase gene expression in the entopeduncular nucleus of rats with a unilateral 6-hydroxydopamine lesion correlates with increased gabaergic input following intermittent but not continuous levodopa / K. M. Nielsen, J. J. Soghomonian // Neuroscience. - 2004. - Vol. 123. - P. 31.

283. Niemann, N. Juvenile parkinsonism: Differential diagnosis, genetics, and treatment / N. Niemann, J. Jankovic // Parkinsonism Relat. Disord. - 2019. - Vol. 67. -P. 74-89.

284. Niu, B. GRK5 regulates social behavior via suppression of mTORC1 signaling in medial prefrontal cortex / B. Niu, P. Liu, M. Shen et al. // Cereb. Cortex. -2018. - Vol. 28, № 2. - P. 421-432.

285. O'Brien, J. B. Regulator of G-protein signaling (RGS) proteins as drug targets: Progress and future potentials / J. B. O'Brien, J. C. Wilkinson, D. L. Roman // J. Biol. Chem. - 2019. - Vol. 294, № 49. - P. 18571-18585.

286. Oh, J. D. Gene transfer of constitutively active protein kinase C into striatal neurons accelerates onset of levodopa-induced motor response alterations in

parkinsonian rats / J. D. Oh, A. I. Geller, G. Zhang et al. // Brain Res. - 2003. -Vol. 971. - P. 18-30.

287. Olanow, C. W. Continuous Dopaminergic Stimulation as aTreatment for Parkinson's Disease: Current Status and Future Opportunities / C. W. Olanow, P. Calabresi, J. A. Obeso // Mov. Disord. - 2020. - Vol. 35, № 10. - P. 1731-1744.

288. Olanow, C. W. Drug insight: Continuous dopaminergic stimulation in the treatment of Parkinson's disease / C. W. Olanow, J. A. Obes o, F. Stocchi // Nat. Clin. Pract. Neurol. - 2006. - Vol. 2. - P. 382-392.

289. Orsini, M. J. Characterization of dominant negative arrestins that inhibit beta-2-adrenergic receptor internalization by distinct mechanisms / M. J. Orsini, J. L. Benovic // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. -P. 34616-34622.

290. Ota, M. The effects of adjunctive intranasal oxytocin in patients with schizophrenia / M. Ota, S. Yoshida, M. Nakata et al. // Postgrad. Med. - 2018. -Vol. 130, № 1. - P. 122-128.

291. Pan, J. K252a prevents nigral dopaminergic cell death induced by 6-hydroxydopamine through inhibition of both mixed-lineage kinase 3/c-Jun NH2-terminal kinase 3(JNK3) and apoptosis-inducing kinase 1/JNK3 signaling pathway / J. Pan, G. Wang, H. Q. Yang et al. // Mol. Pharmacol. - 2007. - Vol. 72. - P. 16071618.

292. Pan, J. The neuroprotective effects of K252a through inhibiting MLK3/MKK7/JNK3 signaling pathway on ischemic brain injury in rat hippocampal CA1 region / J. Pan, Q. G. Zhang, G. Y. Zhang // Neuroscience. - 2005. - Vol. 131, № 1. - P. l47-159.

293. Pang, S. Y. The interplay of aging, genetics and environmental factors in the pathogenesis of Parkinson's disease / S. Y. Pang, P. W. Ho, H. F. Liu et al. // Transl. Neurodegener. - 2019. - Vol. 8. - P. 23.

294. Paolone, G. From the gut to the brain and back: therapeutic approaches for the treatment of network dysfunction in Parkinson's disease / G. Paolone // Front. Neurol. - 2020. - Vol. 11. - P. 557928.

295. Papapetropoulos, S. Evaluation of D1/D5 partial agonist PF-06412562 in Parkinson's disease following oral administration / S. Papapetropoulos, W. Liu, S. Duvvuri et al. // Neurodegener. Dis. - 2018. - Vol. 18, № 5-6. - P. 262-269.

296. Park, H. Y. Inhibition of adenylyl cyclase type 5 prevents l-DOPA-induced dyskinesia in an animal model of Parkinson's disease / H. Y. Park, Y.-M. Kang, Y. Kang et al. // J. Neurosci. - 2014. - Vol. 34, № 35. - P. 11744-11753.

297. Park, J. Y. Structural mechanism of GPCR-arrestin interaction: recent breakthroughs / J. Y. Park, S. Y. Lee, H. R. Kim et al. // Arch. Pharm. Res. - 2016. -Vol. 39, № 3. - P. 293-301.

298. Paul, S. The Dopamine/D1 receptor mediates the phosphorylation and inactivation of the protein tyrosine phosphatase STEP via a PKA-dependent pathway / S. Paul, G. L. Snyder, H. Yokakura et al. // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20, № 15. -P. 5630-5638.

299. Pavon, N. ERK phosphorylation and FosB expression are associated with L-DOPA-induced dyskinesia in hemiparkinsonian mice / N. Pavon, A. B. Martin, A. Mendialdua et al. // Biol Psychiatry. - 2006. - Vol. 59. - P. 64-74.

300. Paxinos, G. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates: 6th Edition / G. Paxinos, C.Watson. - San Diego: Academic Press, 2007 - 456p.

301. Payer, D. E. D3 dopamine receptor-preferring [nC]PHNO PET imaging in Parkinson patients with dyskinesia / D. E. Payer, M. Guttman, S. J. Kish et al. // Neurology. - 2016. - Vol. 86, № 3. - P. 224-230.

302. Perez, X. A. The striatal cholinergic system in L-dopa-induced dyskinesias / X. A. Perez, T. Bordia, M. Quik // J. Neural Transm. (Vienna). - 2018. -Vol. 125, № 8. - P. 1251-1262.

303. Peterson, Y. K. The diverse roles of arrestin scaffolds in G protein-coupled receptor signaling / Y. K. Peterson, L. M. Luttrell // Pharmacol. Rev. - 2017. -Vol. 693, № 3. - P. 256-297.

304. Pfeiffer, R. F. Non-motor symptoms in Parkinson's disease / R. F. Pfeiffer // Parkinsonism Relat. Disord. - 2016. - Vol. 22, Suppl. 1. - P. S119-S122.

305. Pham, T. Characterization of GRK5 as a novel regulator of rhabdomyosarcoma tumor cell growth and self-renewal / T. Pham, K. Robinson, T. Vleeshouwer-Neumann et al. // Oncotarget. - 2020. - Vol. 11, № 16. - P. 14481461.

306. Picconi, B. Loss of bidirectional striatal synaptic plasticity in l-DOPA-induced dyskinesia / B. Picconi, D. Centonze, K. Hakansson et al. // Nat. Neurosci. -2003. - Vol. 6, № 5. - P. 501-506.

307. Picconi, B. Synaptic plasticity and levodopa-induced dyskinesia: electrophysiological and structural abnormalities / B. Picconi, E. De Leonibus, P. Calabresi // J. Neural. Transm. (Vienna). - 2018. - Vol. 125, № 8. - P. 1263-1271.

308. Picconi, B. Therapeutic doses of L-dopa reverse hypersensitivity of corticostriatal D2-dopamine receptors and glutamatergic overactivity in experimental parkinsonism / B. Picconi, D. Centonze, S. Rossi et al. // Brain. - 2004. - Vol. 127. -P. 1661-1669.

309. Plouffe, B. Functional analysis of human D1 and D5 dopaminergic G protein-coupled receptors: lessons from mutagenesis of a conserved serine residue in the cytosolic end of transmembrane region 6 / B. Plouffe, M. Tiberi // Methods Mol. Biol. -2013. - Vol. 964. - P. 141-180.

310. Poewe, W. Pharmacologic treatment of motor symptoms associated with Parkinson disease / W. Poewe, P. Mahlknecht // Neurol. Clin. - 2020. - Vol. 38, № 2. -P. 255-267.

311. Poewe, W. Pharmacologic treatment of motor symptoms associated with Parkinson disease / W. Poewe, P. Mahlknecht // Neurol. Clin. - 2020. - Vol. 38, № 2. -P. 255-267.

312. Porras, G. PSD-95 expression controls l-DOPA dyskinesia through dopamine D1 receptor trafficking / G. Porras, A. Berthet, B. Dehay et al. // J. Clin. Investig. - 2012. - Vol. 122, № 11. - P. 3977-3989.

313. Prager, E. M. Compartmental function and modulation of the striatum / E. M. Prager, J. L. Plotkin // J. Neurosci. Res. - 2019. - Vol. 97, № 12. - P. 1503-1514.

314. Premont, R. T. Physiological roles of G protein-coupled receptor kinases and arrestins / R. T. Premont, R. R. Gainetdinov // Annu. Rev. Physiol. - 2007. -Vol. 69. - P. 511-534.

315. Pronin, A. N. Synucleins are a novel class of substrates for G proteincoupled receptor kinases / A. N. Pronin, A. J. Morris, A. Surguchov et al. // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 26515-26522.

316. Putterman, D. B. Evaluation of levodopa dose and magnitude of dopamine depletion as risk factors for levodopa-induced dyskinesia in a rat model of Parkinson's disease / D. B. Putterman, A. C. Munhall, L. B. Kozell et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2007. - Vol. 323. - P. 277-284.

317. Quik, M. Alpha 7 nicotinic receptors as therapeutic targets for Parkinson's disease / M. Quik, D. Zhang, M. McGregor et al. // Biochem. Pharmacol. - 2015. -Vol. 97, № 4. - P. 399-407.

318. Rahman, Z. RGS9 modulates dopamine signaling in the basal ganglia / Z. Rahman, J. Schwarz, S. J. Gold et al. // Neuron. - 2003. - Vol. 38, № 6. - P. 941952.

319. Rangel-Barajas, C. l-DOPA-induced dyskinesia in hemiparkinsonian rats is associated with up-regulation of adenylyl cyclase type V/ VI and increased GABA release in the substantia nigra reticulate / C. Rangel-Barajas, I. Silva, L. M. LopezSantiago et al. // Neurobiol. Dis. - 2011. - Vol. 41, № 1. - P. 51-61.

320. Rankin, M. L. The D1 dopamine receptor is constitutively phosphorylated by G protein-coupled receptor kinase 4 / M. L. Rankin, P. S. Marinec, D. M. Cabrera, et al. // Mol. Pharmacol. - 2006. - Vol. 69, № 3. - P. 759-769.

321. Rascol, O. Pardoprunox as adjunct therapy to levodopa in patients with Parkinson's disease experiencing motor fluctuations: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled, trial / O. Rascol, J. Bronzova, R. A. Hauser et al. // Parkinsonism Relat. Disord. - 2012. - Vol. 18, № 4. - P. 370-376.

322. Rashid, A. J. D1-D2 dopamine receptor heterooligomers with unique pharmacology are coupled to rapid activation of Gq/11 in the striatum / A. J. Rashid,

C. H. So, M. M. Kong et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104, № 2. -P. 654-659.

323. Ravenscroft, P. Ropinirole versus L-DOPA effects on striatal opioid peptide precursors in a rodent model of Parkinson's disease: implications for dyskinesia / P. Ravenscroft, S. Chalon, J. M. Brotchie et al. // Exp. Neurol. - 2004. - Vol. 185. -P. 36-46

324. Reich, N. Acylated ghrelin as a multi-targeted therapy for Alzheimer's and Parkinson's disease / N. Reich, C. Hölscher // Front. Neurosci. - 2020. - Vol. 14. -P. 614828.

325. Ribas, C. The G protein-coupled receptor kinase (GRK) interactome: role of GRKs in GPCR regulation and signaling / C. Ribas, P. Penela, C. Murga et al. // Biochim. Biophys. Acta. - 2007. - Vol. 1768, № 4. - P. 913-922.

326. Ribeiro-da-Silva, A. Neuroanatomical localisation of Substance P in the CNS and sensory neurons / A. Ribeiro-da-Silva, T. Hökfelt // Neuropeptides. - 2000. -Vol. 34, № 5. - P. 256- 271.

327. Riesenberg, R. PF-06649751 efficacy and safety in early Parkinson's disease: a randomized, placebo-controlled trial / R. Riesenberg, J. Werth, Y. Zhang et al. // Ther. Adv. Neurol. Disord. - 2020. - Vol. 13. - P. 1756286420911296.

328. Roseberry, T. K. Cell-type-specific control of brainstem locomotor circuits by basal ganglia / T. K. Roseberry, A. M. Lee, A. L. Lalive et al. // Cell. - 2016. -Vol. 164, № 3. - P. 526-537.

329. Rowlands, R. A. Structure-based design of selective, covalent G proteincoupled receptor kinase 5 inhibitors / R. A. Rowlands, M. C. Cato, H. V. Waldschmidt et al. // ACS Med. Chem. Lett. - 2019. - Vol. 10, № 12. - P. 1628-1634.

330. Ruiz-DeDiego, I. Dopaminergic regulation of olfactory type G-protein alpha subunit expression in the striatum / I. Ruiz-DeDiego, J. R. Naranjo, D. Herve et al. // Mov. Disord. - 2015. - Vol. 30, № 8. - P. 1039-1049.

331. Salamon, A. Opicapone for the treatment of Parkinson's disease: an update / A. Salamon, D. Zadori, L. Szpisjak et al. // Expert Opin. Pharmacother. -2019. - Vol. 20, № 18. - P. 2201-2207.

332. Sallese, M. Regulation of G protein-coupled receptor kinase subtypes by calcium sensor proteins / M. Sallese, L. Iacovelli, A. Cumashi et al. // Biochim. Biophys. Acta. - 2000. - Vol. 1498, № 2-3. - P. 112-121.

333. Salthun-Lassalle, B. Substance P, neurokinin A and B, and synthetic tachykinin peptides protect mesencephalic dopaminergic neurons in culture via an activity-dependent mechanism / B. Salthun-Lassalle, S. Traver, E.C. Hirsch et al. // Mol. Pharmacol. -2005. - Vol. 68, № 5. - P. 1214-1224.

334. Sampaio, C. Pardoprunox in early Parkinson's disease: results from 2 large, randomized double-blind trials / C. Sampaio, J. Bronzova, R. A. Hauser et al. // Mov. Disord. - 2011. - Vol. 26, № 8. - P. 1464-1476.

335. Sandweiss, A. J. The pharmacology of neurokinin receptors in addiction: prospects for therapy / A. J. Sandweiss, T. W. Vanderah // Subst. Abuse Rehabil. -2015. - Vol. 6. - P. 93-102.

336. Sandweiss, A. J. The pharmacology of neurokinin receptors in addiction: prospects for therapy / A. J. Sandweiss, T. W. Vanderah // Subst. Abuse Rehabil. -2015. - Vol. 6. - P. 93-102.

337. Santini, E. Critical involvement of cAMP/DARPP-32 and extra-cellular signal-regulated protein kinase signaling in L-DOPA-induced dyskinesia / E. Santini, E. Valjent, A. Usiello et al. // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - P. 6995-7005.

338. Santini, E. Dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein of 32-kDa (DARPP-32)-dependent activation of extracellular signal-regulated kinase (ERK) and mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signaling in experimental parkinsonism / E. Santini, M. Feyder, G. Gangarossa et al. // J. Biol. Chem. - 2012. -Vol. 287, № 33. - P. 27806-27812.

339. Santini, E. l-DOPA activates ERK signaling and phosphorylates histone H3 in the striatonigral medium spiny neurons of hemiparkinsonian mice / E. Santini, C. Alcacer, S. Cacciatore et al. // J. Neurochem. - 2009. - Vol. 108, № 3. - P. 621-633.

340. Sato, P. Y. The evolving impact of G protein-coupled receptor kinases in cardiac health and disease / P. Y. Sato, J. K. Chuprun, M. Schwartz et al. // Physiol. Rev. - 2015. - Vol. 95, № 2. - P. 377-404.

341. Schank, J. R. Neurokinin receptors in drug and alcohol addiction / J. R. Schank // Brain Res. - 2020. -Vol. 1734. - P. 146729.

342. Schiffmann, S. N. Adenosine A2A receptors and basal ganglia physiology / S. N. Schiffmann, G. Fisone, R. Moresco et al. // Prog Neurobiol. - 2007. - Vol. 83, № 5. - P. 277-292.

343. Schito, A. M. mRNA distribution in adult human brain of GRIN2B, a N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor subunit / A. M. Schito, A. Pizzuti, E. Di Maria et al. // Neurosci. Lett. - 1997. - Vol. 239, № 1. - P. 49-53.

344. Schuster, S. The 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitor lovastatin reduces severity of l-DOPA-induced abnormal involuntary movements in experimental Parkinson's disease / S. Schuster, A. Nadjar, J.T. Guo et al. // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28, № 17. - P. 4311-4316.

345. Seeman, P. Dopamine supersensitivity correlates with D2 high states, implying many paths to psychosis. / P Seeman, D Weinshenker, R Quirion, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102, № 9. - P. 3513-3518.

346. Serafin, D. S. Chemerin-activated functions of CMKLR1 are regulated by G protein-coupled receptor kinase 6 (GRK6) and P-arrestin 2 in inflammatory macrophages / D. S. Serafin, B. Allyn, M. F. Sassano et al. // Mol. Immunol. - 2019. -Vol. 106. - P. 12-21.

347. Severini, C. Substance P and Alzheimer's disease: emerging novel roles / C. Severini, C. Petrella, P. Calissano // Curr. Alzheimer Res. - 2016. - Vol. 13, № 9. -P. 964-972.

348. Severini, C. The tachykinin peptide family / C. Severini, G. Improta, G. Falconieri-Erspamer et al. // Pharmacol. Rev. - 2002. - Vol. 54, № 2. - P. 285-332.

349. Sgambato-Faure, V. Coordinated and spatial upregulation of arc in striatonigral neurons correlates with L-dopa-induced behavioral sensitization in dyskinetic rats / V. Sgambato-Faure, V. Buggia, F. Gilbert et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2005. - Vol. 64. - P. 936-947.

350. Sgroi, S. Enkephalin and dynorphin neuropeptides are differently correlated with locomotor hypersensitivity and levodopa-induced dyskinesia in

parkinsonian rats / S. Sgroi, C. Capper-Loup, P. Paganetti et al. // Exp. Neurol. - 2016. - Vol. 280. - P. 80 - 88.

351. Shen, W. M4 muscarinic receptor signaling ameliorates striatal plasticity deficits in models of L-DOPA-induced dyskinesia / W. Shen, J. L. Plotkin, V. Francardo et al. // Neuron. - 2015. - Vol. 88, № 4. - P. 762-773.

352. Shouno, O. Computational model of recurrent subthalamo-pallidal circuit for generation of parkinsonian oscillations / O. Shouno, Y. Tachibana, A. Nambu et al. // Front. Neuroanat. - 2017. - Vol. 11. - P. 21.

353. Singh, P. GRK5 deficiency leads to susceptibility to intermittent hypoxia-induced cognitive impairment / P. Singh, W. Peng, Q. Zhang, et al. // Behav. Brain Res. - 2016. - Vol 302. - P. 29-34.

354. Sjögren, B. The evolution of regulators of G protein signalling proteins as drug targets - 20 years in the making: IUPHAR Review 21 / B. Sjögren // Br. J. Pharmacol. - 2017. - Vol. 174, № 6. - P. 427-437.

355. Slosky, L. M. Biased allosteric modulators: New frontiers in GPCR drug discovery / L. M. Slosky, M. G. Caron, L. S. Barak // Trends Pharmacol. Sci. - 2021. -Vol. 42, № 4. - P. 283-299.

356. Smith, Y. Striatal and extrastriatal dopamine in the basal ganglia: an overview of its anatomical organization in normal and Parkinsonian brains / Y. Smith, R. Villalba // Mov. Disord. - 2008. - Vol. 23, № Suppl. 3. - P. S534- S547.

357. Solís, O. Dopamine D3 Receptor Modulates l-DOPA-Induced Dyskinesia by Targeting D1 Receptor-Mediated Striatal Signaling / O. Solís, J. R. Garcia-Montes, A. González-Granillo et al. // Cereb. Cortex. - 2017. - Vol. 27, № 1. - P. 435-446.

358. Solís, O. Dopamine receptors: homomeric and heteromeric complexes in L-DOPA-induced dyskinesia / O. Solís, R. Moratalla // J. Neural. Transm. (Vienna). -2018. - Vol. 125, № 8. - P. 1187-1194.

359. Sorriento, D. "Freeze, don't move": how to arrest a suspect in heart failure -a review on available GRK2 inhibitors / D. Sorriento, M. Ciccarelli, E. Cipolletta et al. // Front. Cardiovasc. Med. - 2016. - Vol. 3. - P. 48.

360. Spigolon, G. Signal transduction in L-DOPA-induced dyskinesia: fromreceptor sensitization to abnormal gene expression / G. Spigolon, G. Fisone // J. Neural. Transm. (Vienna). - 2018. - Vol. 125, № 8. - P. 1171-1186.

361. Stahl, S. M. Mechanism of action of pimavanserin in Parkinson's disease psychosis: targeting serotonin 5HT2A and 5HT2C receptors / S. M. Stahl // CNS Spectr. - 2016. - Vol. 21. - P. 271-275.

362. Steece-Collier, K. Antiparkinsonian actions of CP-101,606, an antagonist of NR2B subunit-containing N-methyl-d-aspartate receptors / K. Steece-Collier, L. K. Chambers, S. S. Jaw-Tsai et al. // Exp. Neurol. - 2000. - Vol. 163, № 1. - P. 239243.

363. Steinhoff, M. S. Tachykinins and their receptors: contributions to physiological control and the mechanisms of disease / M. S. Steinhoff, von B. Mentzer, P. Geppetti et al. // Physiol. Rev. - 2014. - Vol. 94, № 1. - P. 265-301.

364. Sterne-Marr, R. G protein-coupled receptor kinase 2/Gaq/n interaction. A novel surface on a regulator of G protein signaling homology domain for binding Galpha subunits / R. Sterne-Marr, J. J. Tesmer, P. W. Day et al. // J. Biol. Chem. -2003. - Vol. 278. - P. 6050-6058.

365. Stievenard, A. Is there a role for ghrelin in central dopaminergic systems? Focus on nigrostriatal and mesocorticolimbic pathways / A. Stievenard, M. Méquinion, Z. B. Andrews et al. // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2017. - Vol. 73. - P. 255-275.

366. Stocchi, F. Intermittent vs continuous levodopa administration in patients with advanced Parkinson disease: a clinical and pharmacokinetic study / F. Stocchi, L. Vacca, S. Ruggieri et al. // Arch. Neurol. - 2005. - Vol. 62. - P. 905-910.

367. Suo, Z. Abnormality of G-protein-coupled receptor kinases at prodromal and early stages of Alzheimer's disease: an association with early beta-amyloid accumulation / Z. Suo, M. Wu, B. A. Citron et al. // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24, № 13. - P. 3444-3452.

368. Suo, Z. GRK5 deficiency leads to early Alzheimer-like pathology and working memory impairment / Z. Suo, A. A. Cox, N. Bartelli et al. // Neurobiol. Aging. - 2007. - Vol. 28, № 12. - P. 1873-1888.

369. Surmeier, D. J. Dopaminergic modulation of striatal networks in health and Parkinson's disease / D. J. Surmeier, S. M. Graves, W. Shen // Curr. Opin. Neurobiol. -2014. - Vol. 29. - P. 109-117.

370. Svenningsson, P. Acute and repeated treatment with -DOPAincrease c-jun expression in the 6-hydroxydopamine-lesioned forebrain of rats and common marmosets / P. Svenningsson, J. Arts, L. Gunne et al. // Brain Res. - 2002. - Vol. 955. -P. 8-15.

371. Svenningsson, P. DARPP-32: an integrator of neurotransmission / P. Svenningsson, A. Nishi, G. Fisone et al. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2004. -Vol. 44. - P. 269-296.

372. Svenningsson, P. Eltoprazine counteracts L-DOPA-induced dyskinesias in Parkinson's disease: a dose-finding study / P. Svenningsson, C. Rosenblad, K. Af Edholm Arvidsson et al. // Brain. - 2015. - Vo. 138. - P. 963-973.

373. Svensson, K. A. An allosteric potentiator of the dopamine D1 receptor increases locomotor activity in human D1 knock-in mice without causing stereotypy or tachyphylaxis / K. A. Svensson, B. A. Heinz, J. M. Schaus et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2017. - Vol. 360, № 1. - P. 117-128.

374. Tamim, M. K. Effect of non-dopaminergic drug treatment on levodopa induced dyskinesias in MPTP monkeys: common implication of striatal neuropeptides / M. K. Tamim, P. Samadi, M. Morissette et al. // Neuropharmacology. - 2010. - Vol. 58, № 1. - P. 286-296.

375. Tanaka, J. Gq protein a subunits Gaq and Gau are localized at postsynaptic extra-junctional membrane of cerebellar Purkinje cells and hippocampal pyramidal cells / J. Tanaka, S. Nakagawa, E. Kushiya et al. // Eur. J. Neurosci. - 2000. - Vol. 12, № 3. - P. 781-792.

376. Tekumalla, P. K. Elevated levels of DeltaFosB and RGS9 in striatum in Parkinson's disease / P. K. Tekumalla, F. Calon, Z. Rahman et al. // Biol. Psychiatry. -2001. - Vol. 50. - P. 813-816.

377. Tel, B. C. Alterations in striatal neuropeptide mRNA produced by repeated administration of L-DOPA, ropinirole or bromocriptine correlate with dyskinesia

induction in MPTP-treated common marmosets / B. C. Tel, B. Y. Zeng, C. Cannizzaro et al. // Neuroscience. - 2002. - Vol. 115. - P. 1047-1058.