Нейропсихологические расстройства на ранней стадии болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Вереютина, Ирина Александровна

• Вереютина, Ирина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вереютина, Ирина Александровна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Этиология и патогенез болезни Паркинсона

1.2. Роль нейропептидных и нейротрансмиттерных систем в

патогенезе паркинсонического синдрома

1.3. Нейропсихологические нарушения при болезни Паркинсона и

их влияние на качество жизни пациентов

1.4. Лечение пациентов с болезнью Паркинсона

1.5. Новый нейропептидный препарат селанк: результаты предварительных исследований и перспективы применения

при болезни Паркинсона

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Характеристика методов исследования

2.2.1. Оценка уровня эмоционально-аффективных нарушений

2.2.2. Оценка когнитивных функций

2.2.3. Оценка уровня качества жизни

2.3. Методика использования препарата «Селанк капли назальные 0,15%» на ранних стадиях болезни Паркинсона

2.4. Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. Структура нейропсихологических нарушений на ранней стадии

болезни Паркинсона и качество жизни

3.1. Эмоционально-аффективная сфера у пациентов на ранней

стадии болезни Паркинсона

3.2. Когнитивные нарушения у пациентов на ранней стадии

болезни Паркинсона

3.3. Качество жизни у пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона

3.4. Характер нейропсихологических нарушений в группе

сравнения у пациентов с эссенциальным тремором

Глава 4. Пептидергическая коррекция нейропсихологических

нарушений на ранней стадии болезни Паркинсона

Глава 5. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

з

Список сокращений

БА - болезнь Альцгеймера

БП - болезнь Паркинсона

КЖ - качество жизни

НФ - нейротрофические факторы

РП - регуляторные пептиды

РФ - факторы роста

ЦНС - центральная нервная система

ЭТ - эссенциальный тремор

BDNF - мозговой нейротрофический фактор

EGF - эпидермальный ростковый фактор

IGF - инсулиноподобный ростковый фактор

NGF - фактор роста нервов

PDGF - тромбоцитарный ростковый фактор

TGF - трансформирующий ростковый фактор

TNF - фактора некроза опухоли

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейропсихологические расстройства на ранней стадии болезни Паркинсона»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Болезнь Паркинсона (БП) является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, основные проявления которого обусловлены поражением дофамин-продуцирующих нейронов черной субстанции среднего мозга (Яхно H.H., 1994; Голубев B.JI. и др., 1999; Левин О.С., Федорова Н.В., 2012). Заболевание сопровождается неуклонной инвалидизацией, ограничением трудоспособности и самообслуживания. БП относится к числу наиболее распространенных в неврологии и встречается в среднем с частотой 100-150 на 100 000 населения (Вейн A.M. и др., 2002; Левин О.С., Докадина Л.В., 2005). При этом БП является возраст-зависимой патологией: заболевание манифестирует в среднем в 40-60 лет, а распространенность в старших возрастных группах может достигать 1% населения и более (Вендрова М.И. и др., 2002).

Классическими двигательными проявлениями БП являются брадикинезия, ригидность, дрожание и постуральные расстройства. Однако, помимо нарушений моторики, при БП широко представлены разнообразные недвигательные (немоторные) изменения - диссомнические, сенсорные, вегетативные, а также расстройства со стороны высших психических функций (поведенческие, когнитивные, эмоционально-аффективные, психотические). Они могут возникать задолго до появления типичных двигательных расстройств и играют существенную диагностическую роль (Иллариошкин С.Н. и др., 2013; Tetrud J., 1991; Chaudhuri К. et al., 2006; Poewe W., 2008). В последние годы немоторным проявлениям БП придается большое медико-социальное значение, поскольку в ряде случаев они снижают качество жизни пациентов даже в большей степени, чем двигательные расстройства (Вендрова М.И. и др., 2002; Нодель М.Р., Яхно H.H., 2008; Uc Е. et al., 2012). Отдельные немоторные

проявления, такие как депрессия, апатия, раннее развитие деменции, в сочетании с поздним возрастом дебюта симптомов и преобладанием в клинике акинетико-ригидного синдрома могут служить предикторами быстрого течения заболевания и преждевременной тяжелой инвалидизации и смертности (Федорова Н.В. и др., 2006; Guttman М. et al., 2003). Особое значение имеет изучение немоторных и, в первую очередь, нейропсихологических проявлений на ранних стадиях БП, поскольку в дебюте заболевания возможности их коррекции максимальны, а анализ частоты и структуры этих проявлений у пациентов с самой начальной стадией БП может помочь в разработке маркеров латентной фазы нейродегенеративного процесса.

Последние несколько десятилетий изменили представления о возможностях фармакотерапии БП. Ее основой остаются дофаминергические средства (леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы ферментов метаболизма леводопы), но характерной чертой стало внедрение новых форм этих соединений, обеспечивающих возможность проведения постоянной дофаминергической стимуляции (Lees А., 2002; Poewe W. et al., 2010; Rascol et al., 2011). Все указанные средства, однако, обладают сравнительно коротким, ограниченным эффектом (компенсирующая терапия) и воздействуют в основном на двигательную сферу пациента, не влияя при этом на течение болезни (Голубев B.J1. и др., 1999; Левин О.С., Федорова Н.В., 2012). Нерешенной остается задача предотвращения дальнейшей гибели дофаминовых нейронов среднего мозга (нейропротекция).

Одной из значимых перспектив в лечении БП, как и других нейродегенеративных заболеваний, является использование разнообразных пептидных соединений, обладающих широким спектром регуляторных и нейропротективных функций (Ашмарин И.П. и др., 1999; Гомазков О.А., 2004;

2005; Крупина H.A., Хлебникова H.H., 2010). В этой связи новые возможности влияния на естественное течение БП связаны с применением недавно разработанного отечественного пептидного препарата селанк. Селанк является синтетическим гептапептидом, обладающим анксиолитическим и одновременно - отчетливым прокогнитивным эффектом (Зозуля A.A. и др., 2008; Телешова Е.С. и др., 2010; Seredenin S. et al., 2000). Результаты 5-летних исследований препарата при различных формах тревожных и нейродегенеративных расстройств в клинике и эксперименте весьма благоприятны, но оценка эффектов селанка на самых ранних стадиях БП ранее не проводилась.

Цель исследования: оценка клинических особенностей эмоционально-аффективных и когнитивных нарушений на ранних стадиях развития БП и анализ возможностей их коррекции при курсовом применении нового пептидного препарата селанк.

Задачи исследования

1. Изучение характера и выраженности эмоционально-аффективных нарушений на ранних стадиях БП и их взаимосвязи с различными клиническими формами заболевания.

2. Изучение характера и выраженности когнитивных нарушений на ранних стадиях БП, а также их взаимосвязи с расстройствами в аффективной сфере при различных клинических формах заболевания.

3. Сопоставление спектра эмоционально-аффективных и когнитивных нарушений у пациентов на ранних стадиях БП с фенотипически близким экстрапирамидным заболеванием - эссенциальным тремором (ЭТ).

4. Клиническое исследование эффективности лекарственного препарата селанк у больных с эмоционально-аффективными и когнитивными расстройствами

на ранних стадиях БП при различных формах заболевания - акинетико-ригидной, дрожательной и смешанной.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование эмоционально-аффективных и когнитивных нарушений и их влияния на качество жизни у пациентов с наиболее ранними стадиями БП, а также сопоставление данных, полученных при различных клинических формах паркинсонизма, с фенотипически близким экстрапирамидным заболеванием - ЭТ.

Установлено, что ранние стадии БП характеризуются развитием совокупности нейропсихологических нарушений: у 84% пациентов выявляются легкие либо умеренные депрессивные симптомы, у 100% - повышение уровня личностной и реактивной тревожности, у 20% - нейродинамические когнитивные расстройства, не затрагивающие общий уровень интеллекта. Выявляемые нарушения в аффективной и когнитивной сферах статистически значимо преобладают у больных с акинетико-ригидной формой заболевания и влияют на показатели качества жизни. Напротив, отличительной чертой ЭТ является сохранность высших мозговых функций.

Впервые показан статистически значимый положительный эффект нового гектапептидного препарата селанка при курсовом лечении в отношении основных аффективных и когнитивных нарушений, выявленных у пациентов с ранними стадиями БП. Установлено, что достигаемый эффект стабилен на протяжении, как минимум, двух недель после окончания терапии селанком.

Практическая значимость

В работе обоснована практическая необходимость детальной оценки нейропсихологического статуса у пациентов с начальными стадиями БП.

Выявление ранних признаков развития депрессивно-тревожной симптоматики и когнитивного снижения имеет дифференциально-диагностическое и прогностическое значение и может способствовать оптимизации комплекса лечебно-реабилитационных мероприятий при различных формах БП.

Доказанная способность селанка уменьшать выраженность нейропсихологических расстройств, его положительное влияние на качество жизни и хорошая переносимость позволяют рекомендовать включение данного пептидного препарата в качестве ценного и патогенетически обоснованного дополнительного лекарственного средства в комплексную терапию БП у пациентов с ранними стадиями заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В начальных стадиях БП с высокой частотой выявляются легкие либо умеренно выраженные депрессивные и тревожные нарушения, а также когнитивные расстройства нейродинамического характера, не достигающие степени деменции и существенно влияющие на качество жизни пациентов. Обнаруженные нарушения преобладают у больных с акинетико-ригидной формой заболевания, тогда как дрожательная форма БП является более благоприятной по своему влиянию на интеллектуальную сферу.

2. В группе сравнения у пациентов с ЭТ аффективные симптомы выявляются достоверно реже по сравнению с БП и носят легкий характер, а значимые когнитивные расстройства отсутствуют. В связи с этим выявление ранних признаков развития депрессивно-тревожной симптоматики и когнитивного снижения имеет важное дифференциально-диагностическое значение в рамках наиболее распространенных экстрапирамидных заболеваний и может свидетельствовать в пользу БП.

3. Курсовое 3-недельное применение у пациентов с ранними стадиями БП нового отечественного пептидного препарата селанка приводит к статистически значимому улучшению аффективных и когнитивных показателей, а также показателей качества жизни, временная динамика которых определяется клинической формой заболевания. Достигнутый эффект стабилен на протяжении, как минимум, двух недель после окончания терапии, что с учетом хорошей переносимости изучаемого препарата обосновывает использование повторных курсов интраназального введения селанка в комплексной терапии начальных проявлений БП.

Апробация результатов исследования

Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместном

заседании научных сотрудников 1, 2, 3, 5 неврологических,

нейрохирургического, научно-консультативного отделений, отдела исследований мозга ФГБУ «НЦН» РАМН 10.09.2013г.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на I Национальном конгрессе «Болезнь Паркинсона и расстройства движений» (Москва, 2008), II Национальном конгрессе «Болезнь Паркинсона и расстройства движений» (Москва, 2011), научной конференции «Физиологическая активность регуляторных пептидов» (Москва, 2010), конференции «Актуальные вопросы внебольничной медицинской помощи» (Москва, 2012).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Болезнь Паркинсона (БП) - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит поражение дофамин-продуцирующих клеток среднего мозга, что сопровождается дегенерацией нигростриарного, мезолимбического и мезокортикального дофаминергических путей в центральной нервной системе (ЦНС) (Иллариошкин С.Н., 2003; Marsden S., 1994). В связи с возраст-зависимым характером БП и увеличением в общей популяции удельного веса лиц старших возрастных групп в будущем можно ожидать повышения заболеваемости первичным паркинсонизмом (Shastry В., 2001; Shulman L. et al., 2002), что неизбежно будет иметь возрастающее влияние на показатели здоровья населения и качества жизни.

1.1. Этиология и патогенез болезни Паркинсона.

Выявление причин появления и развития БП является важнейшей проблемой современной неврологии, поскольку именно это определяет успешность проводимой терапии и профилактики болезни. Согласно современным представлениям, этиология БП может быть связана с воздействием большого числа экзо- и эндогенных влияний (Bonnet A. et al., 1999; Foltynie Т. et al., 2002). В основе ее развития лежат несколько взаимодействующих факторов, которые могут быть разделены на три категории: факторы возрастные, генетические и средовые (Якимовский А.Ф., Пушнова Е.Л. и др., 1997; Сломинский П.А. и др., 2010; Olanow С. et al., 1999; Mouradian М., 2002). Проявление действия этиологических факторов определяется индивидуальной предрасположенностью индивида.

Для подтверждения генетической основы паркинсонизма проведено

большое количество эпидемиологических, сегрегационных, близнецовых исследований. На сегодняшний день установлены уже почти два десятка локусов (генов), ассоциированных с различными формами первичного паркинсонизма (Schiesling С. et al., 2008; Saiki S. et al., 2012). Молекулярная классификация БП представлена в таблице 1. Мутации указанных генов могут вносить существенный вклад в этиологию как семейных, так и спорадических вариантов БП (Иллариошкин С.Н. и др., 2007; 2008; Vila М., Przedborski S., 2004). Поэтому своевременное генетическое консультирование может способствовать профилактике и лечению заболевания на доклинических стадиях, что существенно улучшит качество жизни пациентов (Трошин В.Д., 2006).

Ведущее значение в развитии БП имеют несколько генов из числа указанных в таблице 1. Ген SNCA (локус PARK1) связан с развитием аутосомно-доминантной формы БП. Данный ген кодирует пресинаптический белок а-синуклеин, который играет роль в синаптическом везикулярном транспорте и является основным компонентом телец Леви (Иллариошкин С.Н., 2003; Mizuno Y. et al., 2008). В единичных семьях описаны точковые мутации в гене а-синуклеина, однако, чаще при PARK1-форме БП и в части случаев болезни диффузных телец Леви встречается полная мультипликация соответствующей области хромосомы 4q21 (Polymeropoulos М., 2008; Singleton А. et al., 2003; Johnson J. et al., 2004). Белок а-синуклеин имеет повышенную склонность к агрегации, а универсальное значение в патогенезе семейных и спорадических случаев БП имеют изменения нативной конформации а-синуклеина, происходящие под влиянием наследуемых мутаций либо разнообразных экзогенных нейротоксических факторов (см. далее) (Foltynie Т. et al., 2002; Breydo L. et al., 2012).

Таблица 1. Основные генетические формы болезни Паркинсона.

Локус Локализация на хромосоме Ген / белок Тип наследования

PARK1 / PARK4 4q21 а-синуклеин аутосомно-доминантный

PARK2 6q25.2-27 паркин аутосомно-рецессивный

PARK3 2pl3 ? аутосомно-доминантный

PARK5 4pl4 UCH-L1 аутосомно-доминантный

PARK6 lp36 PINK1 аутосомно-рецессивный

PARK7 lp36 DJ-1 аутосомно-рецессивный

PARK8 12ql2 LRRK2 / дардарин аутосомно-доминантный

PARK9 lp36 ATP13A2 аутосомно-рецессивный

PARK 10 lp32 ? аутосомно-доминантный

PARK 11 2q37 GIGYF2 / TNRC15 аутосомно-доминантный

PARK 12 Xq21-25 ? Х-сцепленный

PARK 13 2pl3.1 HTRA2 аутосомно-доминантный

PARK 14 22ql3.1 PLA2G6 аутосомно-рецессивный

PARK 15 22ql2.3 FBX07 аутосомно-рецессивный

PARK 16 lq32 ? ?

PARK 17 16ql2 VPS35 аутосомно-доминантный

PARK 18 3q27 EIF4G1 аутосомно-доминантный

Еще одна значимая форма - PARK2, связанная с мутациями гена паркина (PRKN) на 6-й хромосоме. Мутации данного гена являются наиболее частой причиной раннего и ювенильного аутосомно-рецессивного паркинсонизма: ими обусловлены более 50% семейных и около 15% спорадических случаев первичного паркинсонизма с ранним началом симптомов (Vila M. et al., 2004; Thomas В. et al., 2007). Белок паркин представляет собой убиквитин-лигазу, функция которой заключается в доставке аномальных субстратов в

протеосомный комплекс клетки для расщепления, в связи с чем данный белок имеет нейропротективные свойства и обеспечивает выживание дофаминовых нейронов при воздействии различных нейротоксинов (Rubinsztein D., 2006). Носительство мутаций паркина даже в гетерозиге может быть фактором риска развития спорадической БП (Oliveira S. et al., 2003; Schiesling С. et al., 2008). Аналогичным образом, локусы PARK6 (ген PINK1) и PARK7 (ген DJ-1) ассоциированы с развитием ранних рецессивных вариантов паркинсонизма, но носительство гетерозиготных мутаций в них может быть фактором риска «классической» спорадической БП (Mizuno Y. et al., 2008; Schiesling С. et al., 2008). Форма PARK8 (ген LRRK2 на 12-й хромосоме) наследуется аутосомно-доминантно, мутации LRRK2 обусловливают 1-7% всех спорадических и семейных случаев БП в европейских популяциях и 20-40% в некоторых популяциях ближневосточно-средиземноморского региона (Сломинский П.А. и др., 2010; Mata I. et al., 2006). Белковый продукт гена, дардарин, является цитоплазматической ГТФ-зависимой киназой, вовлеченной в процессинг нейрональных белков и функционирование митохондрий (Saiki S. et al., 2012).

Другие известные генетические формы БП (см. таб. 1) являются редкими и/или встречаются только в отдельных популяциях, поэтому их вклад в развитие БП незначителен (Mouradian М., 2002). Генетические факторы играют роль и в развитии спорадической формы БП. По современным представлениям, предрасположенность к спорадической форме БП определяется носительством неблагоприятных («рисковых») аллелей генов, участвующих в метаболизме дофамина, функционировании дофаминовых рецепторов, внутриклеточном процессинге аномальных белков, детоксикации ксенобиотиков (Simon-Sanchez J. et al., 2009; Pastor P., 2012). Носительство «аллелей риска» не является фатальным само по себе, но создает неблагоприятный метаболический фон

(предрасположенность), который может реализоваться в болезнь при условии воздействия дополнительных факторов - средовых (например, токсических), конституциональных и др. К ведущим факторам риска развития БП относится возраст, так как по мере старения снижается активность тирозингидроксилазы и повышается чувствительность дофаминовых нейронов к патогенным факторам (Карабань И.Н., 2000; Moore D. et al., 2005). Возрастной фактор в определенном отношении сближает БП и другие нейродегенеративные заболевания с процессом старения, поскольку целый ряд молекулярных и клеточных механизмов при нейродегенерации (эксайтотоксичность, протеолитический и оксидантный стрессы, апоптоз и др.) сходны с таковыми, наблюдаемыми при «естественном» старении головного мозга (Завалишин И.А. и др., 2001; Иллариошкин С.Н., 2003). Не случайно процесс старения сопровождается дегенерацией нейронов черной субстанции, а в ряде случаев - появлением в них телец Леви, являющихся патогномоничным морфологическим субстратом БП (Olanow С. et al., 1999). Психоэмоциональный стресс может провоцировать клиническую манифестацию БП, так как дофаминергические системы принимают участие в регуляции эмоций. При достаточной компенсации дофаминергической системы стресс может служить пусковым моментом усиления гипокинезии и тремора (Демчук Н.Д., Шутов A.A., 2008). Поэтому адекватная коррекция психоэмоциональных расстройств может существенно уменьшить возникновение и степень проявления заболевания и повысить качество жизни пациентов с БП.

Значимыми экзогенными факторами развития БП являются нейротоксины - ингибиторы дыхательной цепи (пестициды, гербициды) и протеасомного комплекса (Thomas В., Beal M., 2007; Saiki S. et al., 2012). Хроническое воздействие ротенона, эпоксимицина и др. воспроизводит в

эксперименте все ключевые клинико-морфологические и нейрохимические характеристики БП (Meredith G. et al., 2008). Распространенность БП среди фермеров в 1,4 раза выше по сравнению с городским населением, а риск БП у работников плантаций в 1,5-2 раза выше общепопуляционного (Gorell J. et al., 1998; Veldman В. et al., 1998), что может служить подтверждением неблагоприятной роли пестицидов, контакт с которыми выше у занятых в сельскохозяйственном производстве лиц. Риск БП возрастает при употреблении контаминированных пестицидами продуктов и колодезной воды (Gatto N. et al., 2010). Все дело в том, что пестициды и гербициды могут провоцировать конформационные изменения молекулы а-синуклеина и ускорять темп формирования в нейронах а-синуклеиновых фибрилл (Иллариошкин С.Н., 2003; Meredith G. et al., 2008).

Синдром паркинсонизма вызывают также нейротоксины, которые специфически поражают дофамин-продуцирующие клетки среднего мозга (Veldman В. et al., 1998). Они взаимодействуют со специфическими транспортерами, аккумулируются в нигростриатных нейронах и вызывают их гибель в результате окисления в наиболее токсичные свободнорадикальные метаболиты. Предполагается, что эти соединения могут поступать в организм с пищей, водой, воздухом. Воздействие других потенциальных нейротоксинов (таких как марганец, железо и т.д.) также определяет повышенный риск БП через механизм агрегации а-синуклеина, повреждение митохондрий и/или индукцию окислительного стресса (Gorell J. et al., 1998; Saiki S. et al., 2012). Интересно, что рассмотренный выше токсический фактор может быть напрямую связан с «периферическим» происхождением БП - теорией, которая сегодня является одной из наиболее значимых и «горячих» областей неврологии. Она имеет непосредственное отношение к проблеме ранних

немоторных проявлений БП (Иллариошкин С.Н., 2011) и, следовательно, к теме настоящей диссертационной работы, поэтому ниже рассмотрим ее подробнее.

В последние годы показано, что еще до манифестации типичных для БП двигательных нарушений а-синуклеиновые включения выявляются в обонятельных луковицах и нейронах двигательного ядра блуждающего нерва, после чего они постепенно появляются в более ростральных отделах (Braak Н. et al., 2002; 2003; Tredici К., Braak Н., 2012). Braak и соавторы выделили несколько стадий развития патологического процесса при БП. На первой стадии происходит дегенерация обонятельной луковицы и переднего обонятельного ядра, что клинически проявляется нарушением обоняния. Для второй стадии характерно вовлечение ядер ствола мозга, которые контролируют аффективные, вегетативные функции, а также механизмы сна и бодрствования. Далее на третьей стадии происходит распространение дегенеративного процесса на черную субстанцию, что клинически проявляется классическими моторными симптомами. На четвертой стадии дегенеративный процесс затрагивает лимбические структуры и большую кору, что приводит к когнитивным, поведенческим и психотических расстройствам (Зорин P.A., 2007; Braak Н. et al., 2002). О «периферическом» генезе БП заговорили, когда было показано, что в латентном периоде БП нейродегенеративные изменения (агрегаты а-синуклеина, тельца Леви) выявляются в периферических вегетативных нейронах: в клетках нервных сплетений кишечника, пре- и паравертебральных ганглиях, в дистальных симпатических терминалях и ганглиях симпатического ствола, нейронах надпочечников, слюнных желез, кожи и т.д. (Hawkes С. et al., 2010; Beach Т. et al., 2010; 2013). Считается, что вовлечение парасимпатических интрамуральных нейронов кишечника и клеток обонятельных ядер может быть наиболее ранними событиями, которые

указывают на возможность вдыхания и/или алиментарного поглощения триггерного патогена (Jellinger К., 2011). Дальнейшее распространение патологического процесса может происходить по волокнам обонятельного и блуждающего нервов (с поражением нейронов каудального ствола), а также по механизмам ретроградного аксонального транспорта (в периферической вегетативной нервной системе) (Tredici К., Braak Н., 2012).

Рисунок 1. Стадийность распространения а-синуклеиновой патологии при болезни Паркинсона.

Общая схема распространения а-синуклеиновой патологии (Леви-патологии) в центральной и периферической нервной системе при БП показана на рисунке 1. В рамках данной схемы раннее появление депрессии и других аффективных нарушений при БП (в том числе еще в латентной стадии нейродегенеративного процесса) обусловлено, в первую очередь, вовлечением серотонинергического ядра шва и ядер ретикулярной формации ствола головного мозга (Grinberg et al., 2010; Hawkes et al., 2010).

Роль экзогенных воздействий в развитии БП и многофакторный характер влияния химических соединений на нейродегенеративный процесс подчеркиваются выявлением различных биологически активных веществ, которые могут снижать риск развития БП. К таким доказанным либо предположительным средовым факторам антириска БП относятся табакокурение (активация никотином Н-холинорецепторов мозга и стимуляция выделения дофамина), употребление кофе и некоторых сортов чая, прием блокаторов кальциевых каналов, нестероидных противовоспалительных средств, больших доз витамина Е и др. (Priyadarshi et al., 2001; Wirdefeldt et al., 2011). Механизмы нейропротекции указанных соединений весьма разнообразны и включают воздействие на центральные аденозиновые и каннабиноидные рецепторы, ингибирование внутриклеточного потока ионов Са2+ через потенциалзависимые нейрональные каналы L-типа, ингибирование активности МАО-B и т.д.

Определенная роль в качестве экзогенных факторов, предрасполагающих к развитию БП, придается черепно-мозговой травме, хроническому воспалению и некоторым другим воздействиям (Veldman В. et al., 1998; Taylor С. et al., 1999; Gershanik О., 2007).

Современная концепция этиопатогенеза БП предполагает активное

взаимодействие между генетическими и средовыми предрасполагающими факторами. Так, чувствительность к пестицидам особенно высока у носителей неблагоприятных аллелей генов клеточной детоксикации или неблагоприятного промоторного варианта гена а-синуклеина (Veldman В. et al., 1998; Gatto N. et al., 2010). Протективный эффект курения в отношении риска БП также опосредован генетическими факторами, например, носительством определенных аллелей генов МАО-B и глутатион-8-трансферазы (Checkoway Н. et al., 1998; Moore D. et al., 2005). Та же картина и для черепно-мозговой травмы: она повышает риск развития БП в основном лишь у лиц, являющихся носителями специфических полиморфизмов в генах предрасположенности и, в частности, длинного тандемного Rep 1-промоторного аллеля в гене а-синуклеина (Gershanik О., 2007; Goldman S. et al., 2009). Такое же тесное взаимодействие средовых факторов и генетики можно предположить и для других экзогенных воздействий.

Говоря об основных механизмах патогенеза БП, следует выделить несколько важнейших факторов нейродегенеративного процесса -окислительный и протеолитический стрессы, дисфункция митохондрий с нарушением энергетического метаболизма нейронов, дисфункция системы трофических факторов.

Протеолитический стресс при БП заключается в многоуровневом нарушении системы контроля за биогенезом и деградацией клеточных нейронных белков (Иллариошкин С.Н, 2003). Как уже отмечалось, патологическая агрегация а-синуклеина в цитоплазме нейронов является ключевым событием гибели клетки и формирования в гибнущих нейронах телец Леви. Такая агрегация может быть результатом мутаций в гене а-синуклеина, носительства полиморфизмов, повышающих экспрессию а-

синуклеина в клетке, либо стохастических событий (Moore В. et al., 2005; Maraganore D. et al., 2006; Thomas В., 2007). Далее в норме должно происходить расщепление патологических белковых агрегатов лизосомным и внелизосомным (через ферментный комплекс протеосомы) путями. Но мутированные молекулы а-синуклеина блокируют процесс лизосомной аутофагии (Rubinsztein D., 2006; Westbroek W. et al., 2011). Внелизосомный путь включает мечение аномальных молекул убиквитином и их доставку к протеосоме для расщепления, что происходит с участием белков-шаперонов (Иллариошкин С.Н., 2003; Rubinsztein D., 2006). Этот механизм нарушается при мутациях генов а-синуклеина, паркина, UCH-L1 и др. (таблица 1), т.к. все указанные белки являются элементами убиквитин-протеосомного комплекса клетки (Breydo L. et al., 2012). Протеолитический стресс может усиливаться в результате нарушений в системе белков-шаперонов: показано, что при БП и других нейродегенерациях способность клеток активизировать стрессорный ответ и усиливать экспрессию шаперонов снижается (Welch M. et al., 1998), что может отражать истощение этих факторов клеточной защиты на определенной стадии патологического процесса. Нарушение механизмов шаперонной защиты может быть связано и с мутациями генов, кодирующих ключевые компоненты этой системы - например, гена шаперонного белка DJ-1 (см. таблицу 1 ).

Окислительный стресс при БП тесно связан с имеющей место при данном заболевании дисфункцией митохондрий. В клетках черной субстанции и тромбоцитах больных БП показано снижение активности I комплекса дыхательной цепи (Swerdlow R. et al., 1996; Keeney P. et al., 2006). При БП в клетках s. nigra выявлен дефект митохондриального комплекса а-кетоглутарат-дегидрогеназы (Mizuno Y. et al., 2008). Установлено также, что нигральные нейроны характеризуются высоким накоплением делеций митохондриальной

ДНК (Bender A. et al., 2008). Более того, а-синуклеин, паркин, дардарин, DJ-1, PINK1, HTRA2 и некоторые другие продукты генов, представленных в таблице 1, имеют большое значение в поддержании целостности митохондриального комплекса, о чем свидетельствуют многочисленные клинические, патоморфологические и экспериментальные данные (Abou-Sleiman P.et al., 2006; Thomas В. et al., 2007; Saiki S. et al., 2012; Trancikova A. et al., 2012). Падение синтеза АТФ в результате дисфункции митохондрий и окислительного/ протеолитического стресса является индуктором эксайтотоксичности, что сопровождается увеличением кальциевого тока в клетку и инициацией каскада Ca -зависимых нейродеструктивных реакций (Schulz J. et al., 2000; Saiki S. et al., 2012). Нарушение же внутриклеточного кальциевого гомеостаза и активация сигнальных протеаз являются решающими факторами запуска апоптоза. В патогенезе нейродегенеративного процесса у пациентов с паркинсонизмом большую роль играют также и другие молекулярные факторы - патология цитоскелетного белка тау, активация микроглии и т.д. (Schiesling S. et al., 2008; Habibi E. et al., 2011), в их числе - дисбаланс центральных трофических нейропептидов и связанных с ними нейротрансмиттерных систем ЦНС. Об этом подробнее будет сказано в следующем разделе.

1.2. Роль нейропептидных и нейротрансмиттерных систем в патогенезе

паркинсонического синдрома.

В развитии моторных и немоторных (в том числе нейропсихологических) нарушений при БП важную роль играет дисфункция нейромедиаторных систем, которая сопровождает дегенеративный процесс в ядрах мозгового ствола (Бархатова В.П., 1988; Голубев B.J1. и др., 1999; Литвиненко И.В., 2006; Левин О.С., Федорова Н.В., 2012; Marsden С., 1994).

Прежде всего, имеется в виду базальное ядро Мейнерта, педункулярные ядра моста, голубоватое пятно, дорзальное ядро шва и другие ядра ствола головного мозга. Это является причиной развития дофаминергической, ацетилхолинергической, норадренергической и серотонинергической недостаточности (Бархатова В.П., 1988). Однако, как уже было указано, при БП морфологические изменения не ограничиваются стволово-подкорковыми структурами, и в патологический процесс неизбежно вовлекаются лимбическая система, гиппокамповый круг и корковые отделы головного мозга, что приводит к усугублению нервно-психических расстройств с появлением первичных нарушений памяти, праксиса, гнозиса и других «корковых» когнитивных симптомов.

Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о существенной роли нейротрофических и ростовых факторов в развитии нейродегенеративного поражения вещества мозга. Указанные вещества являются полипептидами, которые, воздействуя на различные типы клеток, участвуют в реализации их функций в широком спектре жизненного цикла (Гомазков O.A., 2005; Селихова М.В., 2002; Dechant G., 2002; Lad S. et al., 2003). В общем виде это влияние состоит в организации основных физиологических процессов, в регуляции экспрессии генов функционально значимых белков, рецепторов, медиаторов и, соответственно, включении и/или выключении альтернативных регуляторных звеньев (систем). Анализ определенных групп нейротрофинов и ростовых факторов мозга указывает на их участие в регуляции когнитивных функций, стрессорных и болевых ответов, модуляции анксиогенного и депрессивного статуса, а также конкретизирует их роль в качестве маркеров и/или мишеней патологического процесса: эти регуляторы

могут играть роль протективных агентов, или, наоборот, промотеров патогенеза (Галоян A.A., 2001; Белецкий И.П. и др., 2002).

Нейротрофические факторы (НФ), или нейротрофины, включают группы (подсемейства) структурно гомологичных пептидов, сходных с первым из открытых представителей ростовых факторов - фактором роста нервов (NGF). Нейротрофины делятся на три группы:

- собственно «нейротрофины», куда относятся NGF, BDNF, NF-3 и др.;

- подсемейство глиального фактора, включающее GDNF, Neutrurin (NTR), Artemin (ART), Persephin (PSP);

- подсемейство цилиарного (реснитчатого) фактора, включающего CNFT, ингибирующий фактор лейкемии (LIF) и интерлейкин-6 (IL-6).

НФ играют ключевую роль в развитии и сохранении структур ЦНС и периферической нервной системы. Существенна роль нейротрофинов в апоптотических процессах, связанных с нейродеструкцией (Иллариошкин С.Н., 2003; Dechant G., 2002; Lad S. et al., 2003).

Ростовые факторы (РФ) - подсемейства эпидермального ростового фактора (EGF), инсулиноподобного РФ (IGF), эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF), тромбоцитарного РФ (PDGF), трансформирующего РФ (TGF), фактора некроза опухоли (TNF). Все указанные многочисленные биологически активные пептиды участвуют в регуляции роста, дифференцировки, локомоции и сократимости клеток большинства тканей на периферии, включая клетки крови. РФ по ряду структурных и функциональных признаков сходны с цитокинами, поэтому, взаимодействуя с рецепторами, они могут влиять на активность клеток иммунной системы и участвовать в контроле воспалительных реакций, включая локальные противовоспалительные явления в мозге при развитии нейродеструктивных процессов (Галоян A.A., 2001).

Регуляторные пептиды (РП) - занимают одно из первых мест в классе биорегуляторов (Dechant G., Neumann Н., 2002). Первые работы по их исследованию были проведены еще в 30-х годах XX столетия. РП преимущественно представляют собой олигопептиды (до 4-5 аминокислот в составе), например, тафтцин, энкефалины. В пределах одной группы РП нередко отмечаются структурные различия в форме удлинения базовой структуры пептида (энкефалины —» эндорфины; брадикинин —> каллидин —> метионил —» лизил брадикинин). Структурные модификации определяют специфичность взаимодействия с рецептором и тканевую или регионарную особенности функции. Большинство пептидов участвует в контроле многих видов физиологической активности организма, и в то же время в регуляции (реализации) одного и того же процесса могут быть задействованы пептиды из различных групп. Реализация такого широкого спектра активности осуществляется за счет того, что функция каждого РП сопряжена с деятельностью других регуляторных соединений (медиаторов, гормонов, ростовых факторов, цитокинов) (Гомазков O.A., 2003; 2004).

Для нейродегенеративных заболеваний, включая БП, оказывается характерной определенная «универсальная» последовательность нейрохимических процессов, связанных между собой (Завалишин И.А. и др., 2001; Иллариошкин С.Н., 2003):

• полиморфизм генов и мутации предшественника амилоидного пептида, которые ведут к образованию токсических амилоидов;

• появление амилоидных бляшек, нейрофибриллярных сплетений;

• дефицит холинергических медиаторов в структурах переднего мозга;

• образование эксайтотоксических продуктов;

• прогрессирующая потеря нейрональных синаптических структур;

• развитие окислительного стресса и апоптоза.

В клинических исследованиях и в экспериментах с трансгенными животными подтверждается существенная роль нейропептидного фактора NGF, недостаточный синтез или транспорт которого в ведущих нейрональных образованиях ведет к формированию нейроденегетивных расстройств (Capsoni S. et al., 2000; Hock С., 2000; Hunter С. et al., 2003).

В отношении других РФ имеются сведения, что патология BDNF в определенных отделах мозга тесно связана с нейродегенеративными процессами при болезни Альцгеймера (БА) и БП. В случае БА пептид BDNF идентифицировался в сенильных бляшках и в пирамидальных нейронах кортекса; в этих же структурах обнаруживались нейрофибриллярные сплетения (Murer M. et al., 2001). По данным проведенных исследований, изменения экспрессии BDNF относятся к числу механизмов, способствующих непосредственной реализации проявлений нейродегенеративного процесса при БП, БА и, по-видимому, других близких патологиях (Murer M. et al., 1999; 2001).

Один из трофических факторов - глиопроизводный фактор роста нервов (GDNF) - играет большую роль в выживаемости дофаминергических нейронов и защищает культуру этих клеток от различных нейротоксинов (Lin L. et al., 1993). Доказательства эффективности GDNF были получены в экспериментах у обезьян и крыс с МРТР- или 6-ОНОА-индуцированным паркинсонизмом. Например, улучшение двигательных функций, плотности дофаминергических нейронов и уровня дофамина в подкорковых ганглиях наблюдалось как после непрерывной 3-месячной инфузии GDNF в стриатум и интравентрикулярно (Grondin R., 2002), так и после доставки гена GDNF в мозг экспериментальных животных с помощью различных вирусных векторов (Brizard M., 2006; Eberling J., 2009).

В клинике были проведены несколько пилотных исследований с прямым введением GDNF интравентрикулярно или интрапутаминально пациентам с БП, но результаты оказались противоречивыми (Nutt J., 2003; Gill S., 2003; Barker R., 2006). Это диктует разработку альтернативных технологий пептидной терапии БП. В последние годы интенсивно развивается генная терапия БП с использованием генов GDNF и его. структурного аналога неуртурина, которые экспрессируются в мозге после стереотаксического введения в стриатум соответствующих генноинженерных конструкций на основе вирусных векторов (Gasmi M., 2007). Предварительные результаты всех указанных работ могут свидетельствовать о перспективности нейропептидного подхода в реализации стратегии нейропротекции и нейрорепарации при БП (Marks Jr., 2010; Huddieston D., 2011).

Недавно было открыто новое семейство трофических ростовых факторов, включающее пептиды - CDNF (церебральный дофаминовый нейротрофический фактор) и MANF (мезенцефальный астроцитарный нейротрофический фактор) (Lindholm Р., 2007). Они оба характеризуются нейропротекторными и репаративными свойствами на животных моделях БП (Airavaara M., 2012). Эксперименты с введением CDNF/MANF в стриатум грызунов с токсическим паркинсонизмом показали высокий превентивный и терапевтический потенциал данных соединений (Airavaara M., 2012; Voutilainen M., 2011). Таким образом, в настоящее время, благодаря многочисленным работам, очевидна роль нейротрофических и ростовых факторов в контроле компенсаторной пластичности и выживания нейронов, подверженных нейродегенеративным воздействиям (Гомазков O.A., 2003; Иллариошкин С.Н., 2003; Jafferalli S., 2000; Thomas В., 2007; Airavaara M., 2012). Это открывает широкие возможности для фармакологических вмешательств при

нейродегенеративных заболеваниях человека, в том числе и при БП.

1.3. Нейропсихологические нарушения при болезни Паркинсона и их влияние на качество жизни пациентов.

Вследствие мультисистемности патологического процесса при БП спектр немоторных проявлений достаточно широк (сенсорные, вегетативные, разнообразные нейропсихологические, диссомнические и др.).

Расстройства в эмоциональной, когнитивной сфере и некоторые другие нарушения высших функций относятся к числу центральных немоторных расстройств при БП, закономерно сопровождая все стадии заболевания (Нодель М.Р., Яхно H.H., 2009; Вознесенская Т.Г., 2010; Яхно H.H., 2011; Aarsland D. et al., 2009). Отмечается нарастание частоты и выраженности немоторных проявлений по мере увеличения длительности и тяжести заболевания. Установлено, что немоторные проявления все чаще отмечаются на поздних стадиях болезни, особенно у пожилых лиц, и инвалидизируют пациентов в большей степени, чем основные двигательные проявления заболевания (Левин О.С., 2008; Нодель М.Р., Яхно H.H., 2008; Hely М. et al, 2008).

Развитие нейропсихологических расстройств при БП происходит при дисфункции в системе ядер мозгового ствола, подкорковых базальных ядер, лимбической системы, а также (на поздних стадиях) коры головного мозга (Голубев В.Л. и др., 1999; Яхно H.H., 2011). Подкорковые базальные ядра являются анатомическими структурами, имеющими стратегическое значение для высшей нервной деятельности (Левин О.С., 2010; Яхно H.H. и др., 2010). Полосатые тела интегрированы в замкнутые функциональные системы, получившие названия «фронто-стриарных функциональных кругов», которые объединяют важнейшие для осуществления когнитивной и эмоциональной деятельности церебральные структуры: лобную кору, полосатые тела, черное

вещество, бледный шар, таламус, вентральную зону покрышки и др. Функционирование фронто-стриарных кругов играет доминирующую роль в процессе принятия решения, обеспечивая его эмоциональное подкрепление. Поражение базальных ядер закономерно приводит к вторичной дисфункции лобных долей головного мозга и нарушению процесса произвольного принятия решения. По мнению ученых, основные когнитивные и эмоциональные расстройства, характерные для БП, обусловлены вторичной дисфункцией передних отделов головного мозга (Вендрова М.И. и др., 2002; Дамулин И.В., 2009; Яхно Н.Н. и др., 2010; Slaughter J. et al., 2001).

Отдельные немоторные (нейропсихологические) проявления БП, такие как выраженные эмоционально-аффективные нарушения, апатия, раннее развитие деменции, в сочетании с поздним возрастом дебюта симптомов и преобладанием в клинике акинетико-ригидного синдрома могут служить предикторами быстрого течения заболевания и преждевременной тяжелой инвалидизации и смертности (Федорова Н.В. и др., 2006; Иллариошкин С.Н., 2011; Guttman М. et al., 2003).

Наиболее часто встречающимися среди немоторных нарушений у пациентов с БП являются эмоционально-аффективные расстройства, самыми типичными среди них - депрессия и дистимические расстройства, а также тревожность (Нодель М.Р., Яхно Н.Н., 2008; 2009; Polich J., 1995; Slaughter J. et al., 2001).

Депрессия - это психическое расстройство, сопровождающееся патологическим снижением настроения с пессимистической оценкой себя и окружающей действительности, своего будущего, сопровождающееся замедлением интеллектуальной и моторной деятельности, а также соматовегетативными проявлениями (Смулевич А.Б., 1998; Федорова Н.В.,

Боровикова С.И., 2011). Депрессия при БП может носить эндогенный и экзогенный характер. Вследствие дефицита моноаминов, характерного для данного заболевания, развивается эндогенная депрессия (Бархатова В.П., 1988). В случае патологической реакции больного на неблагоприятные социально-экономические перспективы, связанные с развитием БП, развивается экзогенная компонента депрессии (Федорова Н.В., Боровикова С.И., 2011). Предполагается, что дисбаланс в катехоламинергических системах может быть причиной таких симптомов депрессии, как колебания настроения и нарушения сна. Частично депрессию можно объяснить дисфункцией фронто-стриарных кругов, при чем ключевую роль играет хвостатое ядро - при его вовлечении депрессия развивается особенно часто (Арушанян Э.Б., 1976; Celesia G. et al., 1972).

В то время как в обычной популяции пожилых людей депрессией страдают 2-3% лиц, среди больных БП она наблюдается, по разным данным, в 20-90% случаев (Федорова Н.В. и др., 2006; Aarsland D., 1999; Burn D., 2002; Chaudhuri К. et al., 2006).

В настоящее время среди исследователей, занимающихся проблемой паркинсонизма, нет единого мнения по поводу сроков появления депрессивных нарушений. По мнению Еггеа и Ara (1999), депрессия может появиться на любой стадии БП, причем больные с отчетливой депрессией обычно имеют «стаж» заболевания дольше, чем пациенты без аффективных расстройств. По мнению других, выраженные депрессивные расстройства относительно чаще возникают в первые три года болезни, а затем происходит некоторая адаптация к дефектам и личностная переработка ситуации (Aarsland D., 1999; Happe et al., 2001). Mayeux и соавт. (1981) считают, что возникновение депрессии при паркинсонизме не зависит от пола, возраста, продолжительности заболевания, тяжести двигательного дефекта и терапии леводопа-препаратами. Одна из

причин таких расхождений может быть в том, что некоторые (начальные) формы паркинсонизма в силу определенных особенностей клиники ошибочно трактуются как эндогенная депрессия; в то же время нередки случаи гипердиагностики депрессии при паркинсонизме (Playfer J., 1999; Poewe W., 1999). Отсутствие значимых корреляций с двигательными нарушениями и формой заболевания свидетельствует о самостоятельном генезе депрессивных нарушений при паркинсонизме. Адекватная психофармакологическая коррекция интеллектуальных и депрессивных проявлений приводит к улучшению двигательных симптомов БП (Шток В.Н., Федорова Н.В., 1997; Errea J., 1999; Happe S. et al., 2001; Chaudhuri К. et al., 2006).

Anguenot и соавт. (2002) считают, что у пациентов с акинетической и смешанной формами заболевания депрессия встречается чаще. Во многих исследованиях продемонстрировано, что выраженность постуральной неустойчивости, сниженная способность к выполнению точных движений кистью руки в большей степени представлена у пациентов с депрессией (Aarsland D. et al., 1999; Errea J., 1999; Cubo E. et al., 2000; Giladi N. et al., 2000; Kuhn W. et al., 1996). Некоторые авторы отмечают, что депрессия большей выраженности отмечается при БП у пациентов женского пола, при более высокой стадии заболевания по шкале Хен и Яра, при более выраженной степени тяжести по Унифицированной Шкале болезни Паркинсона, а также при наличии интеллектуально-мнестического снижения (Rojo A. et al., 2003).

С учетом этиологии паркинсонизма, менее благоприятное течение (по сравнению с идиопатической БП) с точки зрения выраженности депрессивных расстройств имеют формы паркинсонизма, развивающиеся под влиянием сосудистого и постгипоксического факторов (Салтыкова Н.М., 1996). Некоторые авторы отмечают, что депрессия может чаще встречаться при

атипичном паркинсонизме (Тот Т., Cummings J., 1998).

К настоящему времени накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что депрессия при БП может на много лет опережать двигательные симптомы заболевания (Иллариошкин С.Н., 2011; Mayeux R. et al., 1981; Poewe W., 2008). Точная продолжительность временного интервала между депрессивными нарушениями и появлением моторных симптомов болезни не установлена, но, по некоторым оценкам, она может составлять 4-6 лет (Mayeux R., 1981; Cubo Е., 2000; Guttman М., 2003). На ранней стадии БП, когда выраженность симптомов не всегда отчетлива, пациенты нуждаются в особенном внимании на предмет наличия у них двигательных и/или недвигательных нарушений. Если симптомы недостаточно убедительны для постановки диагноза, должна сохраняться настороженность в отношении БП с диспансерным наблюдением пациента у врача - невролога и психотерапевта.

Частыми признаками депрессии у больных БП являются стойкое снижение настроения, низкая самооценка, снижение аппетита, изменение веса, нарушение сна, повышенная тревожность, раздражительность, пессимистическое отношение к будущему (Федорова Н.В. и др., 2006). Депрессивные нарушения у больных БП ухудшают показатели качества жизни в большей степени, чем выраженность двигательных нарушений: при наличии указанной симптоматики происходит ограничение повседневной активности пациентов разной степени выраженности, наблюдается отягощение течения основного заболевания, что часто является фактором риска развития деменции при БП (Нодель М.Р., Яхно Н.Н., 2008; 2009; Errea J., 1999; Cubo Е. et al., 2000). Кроме того, депрессия при БП значительно ухудшает качество жизни родственников пациента, живущих или ухаживающих за ним (Aarsland D. et al., 1999).

Можно заключить, что, несмотря на факт нарушения двигательной функции при многих неврологических заболеваниях, именно при паркинсонизме депрессия встречается особенно чаще и отличается наибольшей выраженностью, поэтому некоторыми авторами она включается в диагностические критерии паркинсонизма (Santamaría J. et al., 1986). Однако точная частота встречаемости, выраженность и другие характеристики депрессии на самых ранних, начальных стадиях БП нуждаются в уточнении и изучении.

Часто при экстрапирамидных заболеваниях встречается апатия -эмоциональное безразличие, не сопровождаемое тоской или тревогой. Апатия характеризуется снижением работоспособности, мотивации и интереса к окружающему. Часто данное расстройство ошибочно диагностируется как депрессия при БП, хотя иногда может с ней сочетаться (Вейн А.М. и др., 2002; Вендрова М.И. и др., 2002). Депрессия и апатия проявляются такими общими симптомами как гипомимия, снижение интереса к ранее увлекавшим событиям и занятиям, социальная дезадаптация. Принято считать, что в основе появления апатии у больных БП лежит дисфункция лобной коры (Шток В.Н. и др., 2002; Федорова Н.В., 2011). В тяжелых случаях развивается грубый апатико-абулический синдром, при котором больные длительное время пребывают в одной и той же позе, и лишь внешние стимулы могут вывести их из этого состояния. Апатико-абулический синдром возникает вследствие дисфункции переднего поясного круга. Депрессия у больных с БП может трансформироваться в апатию по мере того, как развивается более выраженная дофаминергическая недостаточность.

Тревога при БП является частым симптомом заболевания (Uc Е. et al., 2012). Возникновение тревоги при БП связано с нейротрансмиттерными

расстройствами (нарушением синтеза серотонина, норадреналина, ГАМК, дофамина). У пациентов с БП могут возникать общая тревожность, панические атаки, социофобия, обсессивно-компульсивные расстройства (Richard I. et al., 1996).

Фобии при БП часто проявляются страхом падений, беспомощности, социальной изоляции; иногда возникает страх возникновения побочных эффектов противопаркинсонической терапии, особенно дофаминосодержащими препаратами (Голубев B.J1. и др., 1999; Richard I. et al., 1996). Панические атаки отмечаются у 24% больных БП, они проявляются пароксизмальными психическими, вегетативными и соматическими симптомами. Чаще всего встречаются приступы затруднения дыхания, тремора, гипервентиляции, тахикардии, которые иногда сопровождаются учащенным мочеиспусканием, болями в грудной клетке, головокружением, ощущением «дурноты». Отмечено, что в большинстве случаев панические атаки возникают в период окончания действия противопаркинсонических препаратов (Vazquez A. et al., 1993).

В структуру БП в типичных случаях входят характерные изменения личности (Голубев B.J1. и др., 1999; Шток В.Н. и др., 2002; Литвиненко И.В., 2006; Левин О.С., Федорова Н.В., 2012; Aarsland D., 2009). Чаще всего у больных БП развиваются такие проявления как раздражительность, снижение активности, замкнутость, консерватизм, назойливость, тенденция к ограничению социальных контактов.

Когнитивные расстройства выявляются у большинства больных с дегенеративными заболеваниями (Иллариошкин С.Н., 2003; Левин О.С., 2010; Яхно H.H. и др., 2010; Brown R., 1987). При БП они определяются уже на начальной стадии, но носят негрубый характер. Частота этих нарушений в дебюте БП нуждается в уточнении. Считается, что при углубленном

нейропсихологическом исследовании практически всегда удается выявить какие-либо, даже незначительные, нарушения высших психических функций у пациентов с БП (Bosboom J. et al., 2004; Zgaljardic D. et al., 2004; Aarsland D. et al., 2009). Снижение памяти и интеллекта при паркинсонизме далеко не всегда (в среднем 25^0%) достигает степени деменции, чаще эти нарушения остаются на стадии легких или умеренных когнитивных расстройств (Яхно Н.Н. и др., 2010; Popescu А., 2004; Press D., 2004; Cummings J., 2005; Maidment I. et al., 2005).

Когнитивные нарушения при БП чаще всего нарастают с течением времени. Максимальный темп прогрессирования их наблюдается у более пожилых пациентов, у пациентов с поздним началом заболевания и у лиц, находящихся в поздних стадиях заболевания (Левин О.С., 2010; Chaudhuri К. et al., 2006). Хуже когнитивный статус у пациентов с БП, дополнительно страдающих сосудистыми заболеваниями головного мозга (Литвиненко И.В., 2006; Emre М., 2003). Исходно более заметные нарушения регуляторных и зрительно-пространственных функций являются ранними

нейропсихологическими предвестниками прогрессирования когнитивных нарушений при БП (Захаров В.В., 1996; Литвиненко И.В. и др., 2008; Стёпкина Д.А. и др., 2008; Корсакова Н.К. и др., 2009). Когнитивные нарушения при БП более выражены у пациентов с акинетико-ригидной формой заболевания (Захаров В.В., 1996; Дамулин И.В., 2009; Poewe W., 2008).

У пациентов с БП когнитивные нарушения носят диффузный характер, что проявляется в виде расстройств двигательной, вербальной, зрительной памяти, внимания, мышления, дезавтоматизированности счетных операций и др., нарушениями речи (в виде повторов и стереотипных словосочетаний); наблюдаемая модальность когнитивных нарушений говорит об инертности

ассоциативных процессов при БП (Левин О.С., 2010; Яхно H.H. и др., 2010). Отмечаются также дефекты речи, связанные с нарушением моторики, которые характеризуются монотонностью речевых функций и дисфонией (Федорова Н.В., 2006; Пузин М.Н. и др., 2007).

Возникновение когнитивных нарушений при БП может быть связано с нарушениями в рамках каждого из основных структурно-функциональных блоков головного мозга, описанных А.Р.Лурией (1973):

Первый блок - энергетический: включает неспецифические структуры разных уровней: стволовую ретикулярную формацию, мезодиэнцефальные структуры, лимбическую систему, медиобазальные отделы коры лобных и височных долей мозга. Функциональное значение первого блока состоит в регуляции процессов активации и поддержании общего тонуса ЦНС, необходимого для психической деятельности. Это имеет непосредственное отношение к процессам внимания - общего, неизбирательного и селективного, а также памяти и сознания в целом. При поражении энергетического блока развиваются нейродинамические нарушения (психомоторная замедленность, брадифрения, брадилалия). Судить о наличии когнитивных расстройств, характерных для нарушений первого блока, позволяют ряд специальных шкал и опросников: серия тестов для оценки функции лобных долей (в частности, оценка беглости речи, способности к концептуализации), минимальная шкала оценки умственного состояния, опросник когнитивной недостаточности.

Второй блок — блок приема, переработки и хранения информации: включает основные анализаторные системы с соответствующими корковыми зонами, а также вторичные и третичные ассоциативные поля, расположенные преимущественно в задних отделах больших полушарий мозга. Работа этого блока обеспечивает модально-специфические процессы, а также сложные

интегративные формы переработки экстероцептивной информации, необходимой для осуществления психических функций. При поражении второго блока развиваются операциональные расстройства - мнестические, гностические, речевые, которые регистрируются на основании результатов отдельных тестов для оценки функции лобных долей головного мозга (в частности, исследование простой реакции выбора), а также по соответствующим разделам других стандартных психометрических шкал.

Третий блок - блок программирования, регуляции и контроля за протеканием психической деятельности: включает моторные, премоторные и префронтальные отделы коры лобных долей мозга. Лобные доли характеризуются большой сложностью строения и множеством двусторонних связей с корковыми и подкорковыми структурами. Расстройства функций данного блока характеризуются апатико-абулическим синдромом, депрессией, аспонтанностью, нарушением критики и др. Нарушения в рамках третьего структурно-функционального блока выявляются в серии тестов для оценки функции лобных долей головного мозга и ряду разделов других стандартных психометрических шкал.

Считается, что у пациентов с БП субстратом когнитивных нарушений является преимущественное вовлечение подкорково-лобных систем (Левин О.С., 2010; Emre М., 2003). По Лурия, речь идет о преимущественном поражении первого и третьего структурно-функциональных блоков головного мозга. Однако четкое клиническое «оформление» когнитивных нарушений при БП имеет место в развернутых стадиях заболевания, тогда как в самом начале болезни картина высших функций представляется не столь определенной. Между тем, точная оценка когнитивной составляющей на начальной стадии БП имеет большое значение в контексте ранней диагностики БП,

дифференцирования различных форм паркинсонизма, прогнозирования течения патологического процесса, подбора максимально адекватной терапии и, следовательно, улучшения общего прогноза (Иллариошкин С.Н., 2011). В отличие от развернутых стадий болезни, в самой ранней стадии БП не вполне ясно влияние нейропсихологических нарушений на качество жизни. Эти задачи нуждаются в решении и являются весьма актуальными.

Многочисленные наблюдения свидетельствуют о возможности появления немоторных нарушений задолго до развернутой клинической картины БП (таблица 2) (Иллариошкин С.Н., 2011; Tetrud, 1991; Stern, 2004). Поэтому изучение немоторных симптомов важно для разработки новых методов терапии, способных отсрочить появление двигательной симптоматики.

Таблица 2.Типичные немоторные симптомы болезни Паркинсона.

Вегетативная дисфункция Сенсорные симптомы Расстройства сна Нервно-психические симптомы

• Ортостатическая гипотензия • Императивные позывы и недержание мочи • Импотенция • Запоры • Гипер- или ангидроз • Нарушение обоняния • Нарушение контрастности и дискриминации цветов • Болевой синдром • Нарушение движений в КЕМ-фазе сна • Синдром беспокойных ног • Инсомния • Дневная сонливость и приступы дневного сна • Фрагментация сна • Депрессия • Ангедония • Апатия • Панические атаки • Психозы • Тревога • Деменция

Примечание: жирным цветом выделены немоторные сипмтомы, которые с большой частотой могут манифестировать в латентной (премоторной) стадии БП.

Таким образом, совокупность аффективных, мнестических и интеллектуально-личностных изменений составляет характерный нейропсихологический синдром, типичный для БП и способный оказывать существенное влияние на социальную адаптацию пациентов. Проблема изучения немоторных (в том числе нейропсихологических) нарушений на ранней стадии БП и подходов к их коррекции, а также влияния всего указанного комплекса на качество жизни пациентов является в настоящее время одним из наиболее разрабатываемых направлений изучения БП (Салтыкова Н.М., 1996; Левин О.С., 2008; Новик A.A., 2002; Нодель М.Р., 2008).

1.4. Лечение пациентов с болезнью Паркинсона.

В настоящее время терапия пациентов с БП носит преимущественно заместительно-компенсаторный характер. Исходя из знания патогенеза болезни и основных звеньев нейротрансмиттерного дисбаланса, выделяют несколько основных групп противопаркинсонических средств (Яхно H.H., 1994; Иллариошкин С.Н., 2009; Левин О.С., 2012; Olanow С. et al., 2001):

■ препараты леводопы;

■ агонисты дофаминовых рецепторов;

■ ингибиторы ферментов метаболизма дофамина - КОМТ и МАО-Б;

■ амантадины;

■ центральные холинолитики;

■ антагонисты 2А-аденозиновых рецепторов.

Компенсировать недостаток дофамина в головном мозге, тем самым улучшив двигательную (в первую очередь) и психическую адаптацию пациента, позволяет применение в медицинской практике заместительной симптоматической терапии препаратами L-ДОФА - биологического

предшественника дофамина. Заместительная терапия с помощью L-ДОФА остается общепринятым «золотым стандартом» лечения БП (Голубев B.JL, 1999; Литвиненко И.В., 2006; Федотова Е.Ю, 2012; Marsden С., 1994; Olanow С., 2001; Abbott А., 2010; Rascol О. et al., 2011).

Несмотря на прекрасный симптоматический эффект L-ДОФА, уже спустя несколько лет от начала терапии у большинства пациентов с БП развиваются побочные эффекты в виде флуктуаций (феномен «изнашивания» дозы, или "wearing-off', феномен «включения-выключения», или "on-off', застывания и др.), а также лекарственных дискинезий (дискинезия пика дозы, дистония конца дозы, двухфазная дискинезия и т.д.) (Шток В.Н., 2002; Левин О.С., 2012; Olanow С., 2004). Считается, что риск появления этих феноменов увеличивается в среднем на 10% ежегодно (Яхно H.H., 2007; Poewe W., 2010).

Патофизиология флуктуаций и дискинезий при БП весьма сложна. Считается, что они, главным образом, связаны с коротким периодом полужизни L-ДОФА в плазме крови. И если в начальной стадии болезни на фоне дробного назначения препарата до поры до времени возможна тоническая стимуляция стриарных рецепторов за счет сохраняющихся буферных свойств нигральных нейронов, то по мере прогрессирования процесса нарастающее сокращение числа нигростриарных терминалей сопровождается уменьшением их способности удерживать синтезируемый дофамин (Голубев В.Л., 1999; Stocchi F., 2006). Свою роль играет и ряд других факторов: формирующаяся денервационная гиперчувствительность стриарных рецепторов; пластические изменения экспрессии ключевых нейротрансмиттерных генов; низкая биодоступность L-ДОФА в силе ее абсорбции почти исключительно только в проксимальном отделе тонкого кишечника; конкуренция L-ДОФА с пищевыми аминокислотами при преодолении гастроинтестинального и

гематоэнцефалического барьеров, и др. (Иллариошкин С.Н., 2009; Jenner Р., 2000; Olanow С., 2004; Hauser R., 2006).

С целью преодоления указанных проблем при БП широко применяются также препараты, стабилизирующие концентрацию L-ДОФА в крови (энтакапон, толкапон), воздействующие непосредственно на рецепторы дофамина, а также средства, влияющие на метаболизм дофамина (селегилин, разагилин) и некоторых других медиаторов мозга (Левин О.С., 2012). Все указанные средства, однако, обладают сравнительно ограниченным эффектом (компенсирующая терапия) и воздействуют в основном на двигательную сферу пациента, при этом они не влияют на течение болезни (Селихова М.В. и др., 2002; Fahn S. et al., 2004; Clarke С., 1995). Именно невозможность замедления дальнейшего прогрессирования нейродегенеративного процесса при БП признается сегодня главной проблемой в терапии данного заболевания.

Определенные надежды связываются с применением противопаркинсонических препаратов, имеющих недофаминовые механизмы действия обладают (блокаторы NMDA-рецепторов, антагонисты а2-аденозиновых рецепторов и др.), а также инновационных подходов, связанных с использованием специальных помп (подкожных, дуоденальных) и трансдермальных систем для обеспечения постоянной дофаминергической стимуляции (Иллариошкин С.Н., 2008; Дженнер П., 2011; Olanow С. et al., 2011). Все большее значение приобретает хирургия (глубокая стимуляции головного мозга) и новейшие компьютерные технологии реабилитации и физического лечения БП, а в активной экспериментальной разработке находятся уникальные методы генной и клеточной терапии БП (Suchowersky О., 2006; Eberling J. et al., 2009; Hargus G., 2010; Gross R. et al., 2011; Denyer R., 2012). Уже сегодня, адекватно используя все существующие возможности лечения и реабилитации

пациентов с БП, на практике неврологам удается эффективнее корректировать различные моторные и немоторные симптомы заболевания (Ортель В.Х., 2008; Левин О.С., ФедороваН.В., 2012).

Тем не менее, нерешенной остается задача осуществления реальной нейропротекции при БП (Hung А., 2007). Многие биологически активные вещества и лекарственные соединения, обладая нейропротективными свойствами в эксперименте на различных моделях паркинсонизма, не показали убедительного нейропротективного эффекта в клинических условиях (Stocchi F., 2007; LeWitt P., 2008; Schapira A.H.V., 2008; Streffer et al., 2012). Одной из наиболее перспективных групп препаратов здесь являются соединения, относящиеся к классу пептидных модуляторов (Airavaara М. et al., 2012). Они нуждаются в тщательном изучении при БП.

1.5. Новый нейропептидный препарат селанк: результаты предварительных исследований и перспективы применения

при болезни Паркинсона.

Как было отмечено выше, при нейродегенеративных заболеваниях потенциал нейропротекции может быть связан с использованием пептидных соединений, обладающих широким спектром регуляторных и нейропротективных функций (Гомазков O.A., 2005; Крупина H.A. и др., 2010). К таким соединениям относится новый отечественный пептидный препарат селанк, ставший предметом исследования в настоящей работе.

В начале 80-х годов Вальдман и Ашмарин предположили, что периферический регулятор иммунитета тафтцин, имеющий структурное сходство с некоторыми высокоактивными нейропептидами, может оказывать центральные эффекты. В процессе исследования у тафтцина обнаружили

влияние на эмоционально-поведенческую реактивность животных, в том числе противотревожное действие (Середенин С.Б. и др., 1995). В НИИ фармакологии РАМН было проведено экспериментальное изучение синтезированных в Институте молекулярной генетики РАН аналогов тафтцина. В результате был выделен гептапептид, обладающий наиболее выраженной анксиолитической активностью, получивший название селанк (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro). Селанк представляет собой гептапептид, в структуре которого к тафтцину с С-конца добавлена группировка Pro-Gly-Pro, защищающая его от быстрой деградации под действием протеолитических ферментов. В Институте молекулярной генетики РАН была разработана интраназальная лекарственная форма препарата.

Доклиническое изучение специфической и общей фармакологической активности данного соединения установило, что оно обладает отчетливым анксиолитическим действием (Середенин С.Б. и др., 1995). Оно изучено на традиционных моделях конфликтных ситуаций: столкновение питьевого и оборонительного рефлексов, поведение в открытом поле, предпочтение темно-светлой камеры, зоосоциальное конфликтное взаимодействие в паре животных И т.д.

Установлена избирательность анксиолитического действия селанка. Селанк оказывает транквило-активирующее действие на поведение мышей, характеризующихся пассивной формой поведения при эмоционально-стрессовом воздействии и не изменяет поведение мышей с активной формой эмоционально-стрессовой реакции в той же ситуации (Seredenin et al., 2000). Известные бензодиазепиновые транквилизаторы в малых и средних дозах проявляют сходное действие, однако, они вызывают седативный эффект в отношении активной формы стресс-реакции (Вейн A.M., 2002; Смулевич А.Б.,

1998). Избирательный анксиолитический эффект селанка сохраняется в широком диапазоне доз (от 150 до 10000 мкг/кг) и не сопровождается развитием гипно-седативного, снотворного действия, миорелаксации, седации даже при увеличении дозы в 200 раз. Действие бензодиазепинов, напротив, проявляется в достаточно узком диапазоне доз, превышение которого сопровождается развитием седации и других типичных побочных эффектов.

В экспериментах на кроликах при прямой электрической стимуляции зон страха в вентромедиальном гипоталамусе, вызывающей анксиогенное действие, селанк устранял «патологическое» эмоциональное состояние и восстанавливал нарушенную страхом исходную структуру поведения, свойственных каждому животному до стрессового воздействия; также было отмечено восстановление адекватности реагирования на стимулы (Серединин С.Б., 1995; Козловская М.М., 1998; Seredenin S., 2000). В опытах на экспериментальных моделях тревожных состояний у селанка выявлено отчетливое анксиолитическое действие без побочных эффектов, свойственных известным анксиолитикам, при чем анксиоселективное действие селанка сочетается с активирующим действием на мнестические и когнитивные функции мозга (Зозуля A.A., 2008).

Показано, что улучшение процессов обучения и памяти, наряду с отсутствием нежелательных побочных эффектов, является преимуществом и дополнительным важным отличием пептидного препарата селанка от известных транквилизаторов. Данное соединение активирует процессы обучения и памяти (фиксацию, консолидацию, воспроизведение) у интактных животных (Козловская М.М., 1995).

В результате проведенных клинических исследований селанка было установлено, что по спектру психотропной активности он принципиально

отличается от типичных бензодиазепинов отсутствием седативного, гипнотического и миорелаксирующего действия (Незнамов Г.Г. и др., 2003; Телешова Е.С., 2010; Seredenin S. et al., 2000). В процессе исследования у селанка не выявлено побочных эффектов. Полученные данные свидетельствуют о высокой избирательности анксиолитического действия препарата, что составляет основу его успешного терапевтического применения при разных по структуре тревожных расстройствах.

Наличие анксиолитической и одновременно - прокогнитивной активности характеризует уникальный терапевтический спектр препарата, который может быть весьма востребован при нейродегенеративной патологии. Интересной является также пептидная природа данного соединения, которая определяет возможность нейромодулирующего и нейропротекторного эффекта. В связи с этим применение препарата селанк у пациентов с БП представляет значительный научный и практический интерес.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Вереютина, Ирина Александровна

выводы

1. Ранние стадии болезни Паркинсона характеризуются развитием нейропсихологических нарушений легкой и средней степени выраженности, нарастающих по мере прогрессирования заболевания: у 84% пациентов выявляется депрессивная симптоматика, у всех-повышение уровня личностной и (в меньшей степени) реактивной тревожности, а в 20% случаев наблюдаются когнитивные расстройства преимущественно нейродинамического характера.

2. Выявляемые на ранних стадиях болезни Паркинсона нарушения в аффективной и когнитивной сферах статистически значимо преобладают у больных с акинетико-ригидной формой заболевания и существенно влияют на показатели качества жизни. Дрожательная форма болезни Паркинсона является более благоприятной с точки зрения вовлечения в структуру клинического синдрома патологии высших функций.

3. В группе сравнения у пациентов с фенотипически сходным заболеванием - эссенциальным тремором - когнитивные расстройства отсутствовали, а аффективные симптомы выявлялись значимо реже, чем при болезни Паркинсона (депрессия - 30% га. 84%, тревожность - 75%

100%, соответственно) и имели легкий характер, в большинстве случаев не требуя специальной коррекции.

4. Пептидный препарат селанк при курсовом 3-недельном лечении ранних стадий болезни Паркинсона приводит к статистически значимому улучшению аффективных и когнитивных показателей, временная динамика которых определяется клинической формой заболевания: улучшение уже на 1-2-й неделях при дрожательной и на 3-й неделе -при акинетико-ригидной форме. Достигнутый эффект стабилен на протяжении двух недель после окончания терапии.

5. Уменьшение выраженности аффективных и когнитивных нарушений в результате курсового лечения селанком сопровождается улучшением качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона, которое в самых начальных стадиях (стадии 1 и 1,5 по функциональной шкале Хен-Яра) со второй недели терапии оказалось статистически значимым.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении дифференциальной диагностики между болезнью Паркинсона и эссенциальным тремором выявление ранних признаков развития депрессивно-тревожной симптоматики и когнитивного снижения имеет существенное практическое значение и может свидетельствовать в пользу идиопатического паркинсонизма.

2. Полученные результаты клинического исследования нового отечественного гектапептида селанка, а также хорошая переносимость данного препарата, позволяют рекомендовать селанк в качестве ценного и патогенетически обоснованного дополнительного лекарственного препарата в комплексной терапии ранних стадий болезни Паркинсона.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вереютина, Ирина Александровна, 2013 год

Список литературы

1. Арушанян Э.Б., Отеллин В.А. Хвостатое ядро. - JL: Наука, 1976.

2. Ашмарин И.П., Стукалов П.В., Ещенко Н.Д. Биохимия мозга. - СПб.: Изд-во СПб. Ун-та, 1999.

3. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология. -М.: Медицина, 1988.

4. Б елецкий И.П., Мошникова А.Б., Прусакова О.В. Пути передачи цитотоксического сигнала рецепторами семейства TNF-Rs // Биохимия. - 2002. -№ 3- С. 377-395.

5. Б елова А.Н., Щепетова О.Н. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации. -М., 2002.

6. Вейн A.M., Вознесенская Т.Г., Голубев B.JI., Дюкова Г.М. Депрессия в неврологической практике (клиника, диагностика, лечение). - М.: МИА, 2002.

7. Вендрова М.И., Голубев В.Л., Садеков P.A., Вейн A.M. Двигательные, когнитивные и аффективные расстройства при болезни Паркинсона // Журн.неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2002 - №3.- С.13-17.

8. Вознесенская Т.Г. Некогнитивные нервно-психические нарушения при когнитивных нарушениях в пожилом возрасте//Неврол. журн. -2010-№3,-С. 4-18.

9. Галоян A.A. Нейрохимия нейроэндокринной системы мозга: сигнальные молекулы // Нейрохимия. -2001. —№2. -С. 83-95.

10. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. -М: МЕД пресс-информ, 1999.

11. Гомазков O.A. Нейрохимия ишемических и возрастных патологий мозга. Информационно-аналитическое издание. -М.: ЭБЕВЕ, 2003.

12. Гомазков O.A. Нейротрофические факторы мозга. Справочно-

информационное издание. - М.: ЭБЕВЕ, 2004.

112

13. Гомазков O.A. Нейротрофические и ростовые факторы мозга: регуляторная специфика и терапевтический потенциал// Успехи физиол. наук. - 2005. -№2. -С. 22-40.

14. Дамулин И.В. Патогенетические и терапевтические аспекты деменции при болезни Паркинсона // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - №2. - С.73-77.

15. Демчук Н.Д., Шутов A.A. Возможность коррекции антидепрессантом из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина моторных и аффективных симптомов паркинсонизма // Журн.неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - №9 - С.29-35.

16. Дженнер П. Настоящие и будущие стратегии лечения болезни Паркинсона//Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам II Национального конгресса (под ред. Иллариошкина С.Н., Левина О.С.). - М., 2011. - С. 171-175.

17. Завалишин И.А., Яхно H.H., Гаврилова С.И. Нейродегенеративные болезни и старение. -М., 2001.

18. Захаров В.В. Нарушение мнестической функции при идиопатическом паркинсонизме. Автореф. дис. ... канд. мед.наук. - М., 1996. - 27 с.

19. Зозуля A.A., Незнамов Г.Г., Сюняков Т.С.и др. Эффективность и возможные механизмы действия нового пептидного анксиолитика селанка при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении //Журн.неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова - 2008-№4,-С. 38-49.

20. Зорин P.A. Системная организация при различной длительности болезни Паркинсона // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной патологии: тематический сб. науч. тр., посвящ. 100-летию со дня рождения Ганса Селье(под ред. Ю.Ю. Бяловского, С.В.Булатецкого). - Рязань: РязГМУ, 2007. - С.28-30.

21. Зорин P.A. Сравнительный анализ системной организации

физиологических функций у здоровых людей и пациентов с болезнью

113

Паркинсона. Дис. ... канд. мед.наук. - Рязань, 2007 - 198 с.

22. Изард К. Методы изучения эмоций // Эмоции человека. - МГУ, 1980. -С. 99-116.

23. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. - М.: Янус-К., 2003.

24. Иллариошкин С.Н. Терапия паркинсонизма: возможности и перспективы// ConsiliumMed. - 2009. - Приложение «Неврология» №1. -С. 35-40.

25. Иллариошкин С.Н. Течение болезни Паркинсона и подходы к ранней диагностике //Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам II Национального конгресса (под ред. Иллариошкина С.Н., Левина О.С.). - М., 2011. - С. 41-47.

26. Иллариошкин С.Н., Власенко А.Г., Федотова Е.Ю. Современные возможности идентификации латентной стадии нейродегенеративного процесса// Анн.клин. эксперим. неврол. - 2013 - №2 - С. 39-50.

27. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. Дрожательные гиперкинезы. - М.: Атмосфера, 2011.

28. Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А., Шадрина М.И. и др. Гетерогенность спорадической болезни Паркинсона: молекулярный подход к решению проблемы// Анн.клин. эксперим. неврол. -2007-№1,- С. 23-31.

29. Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А., Иванова-Смоленская И.А. и др. Генетическая гетерогенность первичного паркинсонизма// Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам I Национального конгресса (под ред. Иллариошкина С.Н., Яхно H.H.). -М., 2008. - С. 60-63.

30. Иллариошкин С.Н., Федорова Н.В. Современная концепция

постоянной дофаминергической стимуляции// Болезнь Паркинсона и

расстройства движений. Руководство для врачей по материалам I

Национального конгресса (под ред. Иллариошкина С.Н., Яхно H.H.). -

114

М., 2008.-С. 154-159.

31. Карабань И.Н., Карабань Н.В., Литошенко А.Я. Генетика болезни Паркинсона и паркинсонических синдромов// Пробл. старения и долголетия. - 2000. - №1. - С.90-100.

32. Козловская М.М., Семенова Т.П., Медвинская Н.И. Компенсация с помощью синтетического тетривата тафтцина нарушений интегративной деятельности мозга, обусловленной антенатальной гипоксией у >KHBOTHbix//HypoxiaMedical. - 1998. -№2.-Р.62.

33. Корсакова Н.К., Балашова Е.Ю., Рошина И.Ф. Экспресс-методика оценки когнитивных функций при нормальном старении // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - №2. - С.44-50.

34. Крупина H.A., Хлебникова H.H. Пептидергические механизмы регуляции эмоционально-мотивационного поведения // Успехи физиол. наук - 2010.-№2.-С. 3-26.

35. Левин О.С. Недвигательные (немоторные) проявления болезни Паркинсона: диагноз и лечение // Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам I Национального конгресса (под ред. С.Н. Иллариошкина, Н.НЛхно).- М., 2008. - С.94.

36. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике-М.: МЕДпресс-информ, 2010.

37. Левин О.С. Докадина Л.В. Эпидемиология паркинсонизма и болезни Паркинсона// Неврол. журн. - 2005. - №5. - С. 41-49.

38. Левин О., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. - М.: МЕДпресс-информ. - 2012.

39. Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона. М: Миклош, 2006.

40. Литвиненко И.В., Одинак М.М., Могильная В.И. и др. Коррекция мемантином (акатинолом) когнитивных нарушений при болезни Паркинсона, осложненной деменцией // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. -№10. - С.37-42.

41. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. -М.: МГУ, 1973.

42. Мирецкая A.B., Федорова Н.В., Макаров B.B. Депрессивные расстройства у больных болезнью Паркинсона // Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам I Национального конгресса (под ред. С.Н. Иллариошкина, Н.Н.Яхно).-М., 2008. - С.97-99.

43. Незнамов Г.Г., Телешова Е.С., Бочкарев В.К. и др. Результаты клинико-фармакологического исследования пептидного препарата селанк в качестве анксиолитического средства// Соц. и клин.психиатрия - 2003-№4.-С. 28-36.

44. Новик A.A., Ионова Т.Н. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. - М.: Олма-Пресс, 2002.

45. Нодель М.Р., Яхно H.H. Недвигательные нарушения при болезни Паркинсона и их влияние на качество жизни // Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам I Национального конгресса (под ред. С.Н. Иллариошкина, Н.Н.Яхно).-М., 2008. - С.92-93.

46. Нодель М.Р., Яхно H.H. Нервно-психические нарушения при болезни Паркинсона// Неврология,нейропсихиатрия и психосоматика- 2009-№2.-С. 3-8.

47. Ортель В.Х., Дж. Карстен Меллер, K.M. Эггерт. Принципы лечения болезни Паркинсона: настоящее и будущее // Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам I Национального конгресса (под ред. С.Н. Иллариошкина, Н.Н.Яхно).-М., 2008. - С.151-154.

48. Пузин М.Н., Кривонос О.В., Кожевникова Ж.В. Акатинолмемантин в терапии когнитивных расстройств при болезни Паркинсона // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - №1. - С.26-29.

49. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М.: МедиаСфера, 2006.

50. Салтыкова H.M. Лечение мнестико-интеллектуальных нарушений и адаптация больных паркинсонизмом. Дис. ... канд.мед.наук. - М.,1996. - 164с.

51. Селихова М.В., Гусев Е.И., Аристова P.A., Беликова Л.П. Дифференцированный подход к лечению пациентов с болезнью Паркинсона в раннем периоде // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2004. - №4. - С.24-29.

52. Селихова М.В., Коган Б.М., Гусев Е.И., Серкин Г.В. Обмен катехоламинов при разных формах болезни Паркинсона // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2002. - №9. - С.37-40.

53. Середенин С.Б., Козловская М.М., Семенова Т.П. и др. Особенности анксиолитического действия тафтцина и его аналога ТП-7 на поведение и обмен серотонина в мозге крыс с хронической депривацией активности серотонинергической системы// Экспериментальная и клиническая фармакология - 1995 - №6- С. 3-6.

54. Сломинский П. А., Шадрина М.И., Иллариошкин С.Н. и др. Генетические факторы в патогенезе семейной и спорадической формы болезни Паркинсона // Нейродегенеративные заболевания. Фундаментальные и прикладные аспекты (отв. ред. Угрюмов М.В.). -М.: Наука, 2010.-С. 137-153.

55. Смулевич А.Б. Клиника и систематика депрессий у соматических больных//Русск. мед.журн. - 1998 - №2 - С.10-15.

56. Стёпкина Д.А., Захаров В.В., Яхно H.H. Когнитивные нарушения при прогрессировании болезни Паркинсона // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова,- 2008. -№10. - С.13-19.

57. Телешова Е.С., Бочкарев В.К., Сюняков Т.С.и др. Результаты клинико-фармакологического исследования ноотропных свойств селанка -нового анксиолитика пептидной природы// Психиатрия. - 2010.-№4. -С.26-35.

58. Трошин В. Д. Теоретико-методологические основы превентивной

117

неврологии // IX Всероссийский съезд неврологов: Тез.докл-Ярославль, 2006. - С. 607.

59. Федорова Н.В., Боровикова С.И. Аффективные расстройства при болезни Паркинсона //Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам II Национального конгресса (под ред. Иллариошкина С.Н., Левина О.С.). - М., 2011.- С. 73-76.

60. Федорова Н.В., Мирецкая A.B., Кулуа Т.К. Депрессия и тревога при болезни Паркинсона // Трудный пациент. - 2006. - №7. -С. 11-14.

61. Федорова Н.В., Чигирь И.П. Леводопа - золотой стандарт терапии болезни Паркинсона // Врач - 2006. - №5. - С.39-44.

62. Федотова Е.Ю., Карабанов A.B., Полещук В.В. и др. Комбинированный препарат сталево при болезни Паркинсона: 5-летний опыт непрерывной дофаминергической стимуляции// Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова-2012.-№5 - С. 50-55.

63. Ханин Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д.Спилбергера // Лучшие психологические тесты для профотбора и профориентации: описание и руководство к использованию. - Петрозаводск: Петроком, 1992. - С.41-43.

64. Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левин О.С. (ред.) Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению. -М.: МЕДпресс-информ, 2002.

65. Шток В.Н., ФедороваН.В. Лечение паркинсонизма. -М., 1997.

66. Якимовский А.Ф., Пушнова Е.Л. Молекулярно-генетические и токсико-экологические основы этиологии и патогенеза болезни Паркинсона (паркинсонизма) // Русский мед.журн. - 1997. - №4. - С.69-73.

67. Яхно H.H. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона // Клин, фармакология и терапия. -1994. -№ 3/4. -С. 9297.

68. Яхно H.H. Нервно-психические расстройства. Прошлое и настоящее//

Российско-французская научно-практическая конференция

118

«Когнитивные и другие нервно-психические нарушения». -М.: Изд. Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, 2011. - С. 137-138.

69. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. и др. Деменции- М.: МЕДпресс-информ, 2010.

70. Яхно Н.Н., Нодель М.Р. Двигательные флуктуации и дискинезии при болезни Паркинсона: новые возможности терапии // Неврол. журн-2007. -№2. -С.26-33.

71. Aarsland D., Karlsen К. Neuropsychiatric aspects of Parkinson's disease //Curr. Psychiatry. Rep. - 1999. - V. 1. - P.61-68.

72. Aarsland D., Larsen J.P., Karlsen K. et al. Mental symptoms in Parkinson's disease are important contributors to caregiver distress // Int. J. Geriatr. Psychiatry.'- 1999. - V. 14. - P. 866-874.

73. Aarsland D., Marsh L., Schrag A. Neuropsychiatric symptoms in Parkinson's disease //Mov. Disord. - 2009,- V. 24,- P. 2175-2186.

74. Abbott A. Levodopa: the story so far // Nature Outlook. -2010. -August 26 (Suppl. to Nature Publishing Group). -S6-S7.

75. Abou-Sleiman P.M., Muqit M.M., Wood N.W. Expanding insights of mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease // Nat. Rev.Neurosci. -2006,-V. 7,-P. 207-219.

76. Airavaara M., Voutilalainen M.H., Wang Y., Hoffer B. Neurorestoration // Parkinsonism Relat. Disord. - 2012,- V. 18 (Suppl. 1).- S143-S146.

77. Anguenot A., Loll P., Neau J. et al. Depression and Parkinson's Disease: study of a series of 135 Parkinson's patients// Can. J. Neurol. Sci.-2002 - V. 29,-P. 139-146.

78. Barker R.A. Continuing trials of GDNF in Parkinson's disease // Lancet Neurol. - 2006. - V. 5,- P. 285-286.

79. Barone P., Antonini A., Colosimo C. et al. The PRIAMO study: a multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in Parkinson's disease //Mov. Disord. -2009.- V. 24,- P. 215-216.

80. Beach T.G., Adler C.H., Dugger B.N. et al. Submandibular gland biopsy for

119

the diagnosis of Parkinson disease // J. Neuropathol. Exp. Neurol. -2013.-V. 12.- P. 130-136.

81. Beach T.G., Adler C.H., Sue L.I. et al. Multi-organ distribution of phosphorylated a-synuclein histopathology in subjects with Lewy body disorders //ActaNeuropathol. -2010,- V. 119,- P. 703-713.

82. Beck A.T., Ward C.H., Mendelson M. et al. An inventory for measuring depression // Arch. Gen. Psychiatry - 1961.-V. 4 - P.561-571.

83. Bender A., Schwarzkopf R.-M., McMillan A. et al. Dopaminergic midbrain neurons are the prime target for mitochondrial DNA deletion // J. Neurol-2008,-V. 255,- P. 1231-1235.

84. Benninger D.H., Thees S., Kollias S.S. et al. Morphological differences in Parkinson's disease with and without tremor // J. Neurol. -2009 - V. 256-P. 256-263.

85. Bermejo-Pareja F., Louis E.D., Benito-Leon J. Risk of incident dementia in essential tremor: a population-based study //Mov. Disord. -2007 - V. 22 - P. 1573-1580.

86. Bonnet A.M., Houeto J.L. Pathophysiology of Parkinson's disease // Biomed. Pharmacother. - 1999. - V.53. - P.117-121.

87. Bosboom J.L.W., StoffersD., WoltersE.C. Cognitive dysfunction and dementia in Parkinson's disease // J. Neural. Transm. - 2004. - V.l 11. - P. 1303-1315.

88. Braak H., Tredici K., Bratzke H. et al. Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson's disease (preclinical and clinical stages) //J. Neurol. -2002,- V. 249,- V. 1-5.

89. Braak H., Tredici K.D., Rueb U. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease //Neurobiol Aging - 2003 - V. 24 - P. 197211.

90. Breydo L., Wu J.W., Uversky V.N. a-synucleinmisfolding and Parkinson's disease // Biochim. Biophys. Acta. - 2012. - V. 1822. - P. 261-285.

91. Brizard M., Carcenac C., Bemelmans A.P. et al. Functional reinnervation

120

from remaining DA terminals induced by GDNF lentivirus in a rat model of early Parkinson's disease // Neurobiol Dis. - 2006. - V. 21: - P. 90-101.

92. Broadbent D.E., Copper P.F., Fitz Gerald P., Parkes K.R. The cognitive failures questionnaire (CFQ) and its correlates // J. Clin. Psychol. - 1987-V.21.- P.1601-1610.

93. Brown R.G., Marsden C.D. Neuropsychology and cognitive function in Parkinson's disease //Movement disorders 2 (eds. Marsden C.D., FahnS.). -Cambrridge: Butterworth Heinemann, 1987. - P. 99-123.

94. Burn D.J. Beyond the iron mask: towards better recognition and treatment of depression associated with Parkinson's disease// Mov. Disord - 2002-V.17. - P.445-454.

95. C apsoni S., Ugolini.,Comparini A. et al. Alzheimerlikeneurodegeneration in aged antinerve growth factor transgenic mice // PNAS - 2000. - V. 97. - P. 6826-6831.

96. C elesia G.G., Wanamaker W.M. Psychiatric disturbances in Parkinson's disease //Dis.Nerv. Syst. -1972,-V. 33.-P. 577-583.

97. C haudhuri K.R., Healy D.J., Schapira A.H.V. Non-motor symptoms of Parkinson's disease: diagnosis and management // Lancet Neurol. - 2006-V. 5,-P. 235-245.

98. Checkoway H., Farm F.M., Costa-Mallen P. et al. Genetic polymorphisms in Parkinson's disease // Neurotoxicology. - 1998. - V. 19. - P. 635-643.

99. Clarke C.E. Does levodopa therapy delay death in Parkinson's disease? A review of the evidence // Mov. Disord. - 1995. - V. 10. - P. 250-256.

100. Cubo E., Bernard B., Leurgans S., Raman R. Cognitive and motor function in patients with Parkinson's disease with and without depression // Clin. Neuropharmacol. - 2000. - V. 23. - P.331-334.

101. Cummings J.L. Cholinesterase inhibitors for treatment of dementia

121'

associated with Parkinson's disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2005. - V.76. - P.903-904.

102. Dechant G., Neumann H. Neurotrophins // Adv. Exp. Med. Biol. -2002. -V. 513.-P. 303-334.

103. Denyer R., Douglas M.R. Gene therapy for Parkinson's disease // Parkinson's Dis. -2012.-757305 (doi: 10.1155/2012/757305).

104. Dubois B., Litvan I. The FAB: A frontal assessment at bedside // Neurology.- 2000,- V.55 - P.1621-1626.

105. Eberling J.L., Kells A.P., Pivirotto P. et al. Functional effects of AAV2-GDNF on the dopaminergic nigrostriatal pathway in parkinsonian rhesus monkeys // Hum. Gene Ther. -2009.- V. 20,- P. 511-518.

106. Eggers C., Kahraman D., Fink G.R. et al. Akinetic-rigid and tremor-dominant Parkinson's disease patients show different patterns of FP-CIT single photon emission computed tomography //Mov. Disord. -2011. - V. 26.-P. 416-423.

107. Emre M. Dementia associated with Parkinson's disease // Lancet Neurol-2003,- V. 2,- P. 229-237.

108. Errea J., Ara J. Depression and Parkinson disease // Rev. Neurol. - 1999. -V. 28.-P.694-698.

109. Fahn S., Oakes D., Shoulson I. et al. Levodopa and the progression of Parkinson's disease //N. Engl. J. Med. - 2004. - V.351. - P.2498-2508.

110. Fekete R., Jankovic J. Revisiting the relationship between essential tremor and Parkinson's disease // Mov. Disord. - 2011. - V. 26. - P. 391-398.

111. Findley L.J., Koller W.C. Handbook of tremor disorders. - NY: Marcel Dekker, 1995.

112. Folstein M.F., Folstein S.T., McHugh P.R. «Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician // J. Psych. Res. - 1975. - V.12. - P. 189-198.

113. Foltynie T., Sawcer S., Brayne C., Barker R. The genetic basis of

Parkinson's disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2002. - 73. -

122

P.363-370.

114. Gasmi M., Herzog C.D., Brandon E.P. et al. Striatal delivery of neurturin by CERE-120, an AAV2 vector for the treatment of dopaminergic neuron degeneration in Parkinson's disease // MolTher. - 2007. - V. 15. - P. 62-68.

115. Gatto N.M., Rhodes S.L., Manthripragada A.D. et al. a-Synuclein gene may interact with environmental factors in increasing risk of Parkinson's disease //Neuroepidemiology-2010- V. 35,-P. 191-195.

116. Gershanik O.S. Trauma and Parkinson's disease // Handbook of Clinical Neurology, Vol.84: Parkinson's disease and related disorders (eds. Koller W.C., Melamed E.). -Part II. -Elsevier, 2007,- P. 487-499.

117. Giladi N., Treves T., Paleacu D. Risk factors for dementia, depression and psychosis in long-standing Parkinson's disease // J. Neural. Transm. - 2000. -V. 107.-P. 59-71.

118. Gill S.S., Patel N.K., Hotton G.R. Direct brain infusion of glial cell line-derived neurotrophic factor in Parkinson disease // Nat. Med. - 2003. - V. 9,- P. 589-595.

119. Goldman S.M., Kamel F., Bhudikanok et al. Alpha-synuclein (SNCA) genotype modifies the association between head injury and Parkinson's disease (PD) //Neurology.- 2009,- V. 72 (Suppl. 3).-S23.005.

120. Gorell J.M., Johnson C.C., Rybisky D.A. et al. The risk of Parkinson's disease with exposure to pesticides, farming, well water, and rural living // Neurology.- 1998,-V. 50.-P. 1346-1350.

121. Grinberg L.T., Rueb U., di Lorenzo Alho A.T., Heinsen H. Brainstem pathology and non-motor symptoms in PD // J. Neurol. Sei. -2010- V. 289,-P. 81-88.

122. Grondin R., Zhang Z., Yi A. et al. Chronic, controlled GDNF infusion promotes structural and functional recovery in advanced parkinsonian monkeys //Brain.- 2002. -V. 125 (Pt. 10). - P. 2191-201.

123. Gross R.E., Watts R.L., Hauser R.A. et al. Intrastriatal transplantation of

microcarrier-bound human retinal pigment epithelial cells versus sham

123

surgery in patients with advanced Parkinson's disease: a double-blind, randomised, controlled trial // Lancet Neurol. -2011. - V. 10. - P. 509-519.

124. Guttman M., Kish S., Furukawa Y. Current concepts in the diagnosis and management of Parkinson's disease // Can. Med. Assoc. J. - 2003 - V. 168,-P. 231-239.

125. Guttman M., Slaughter P.M., Theriault M.E. et al. Burden of parkinsonism: a population-based study//MovDisord.-2003,-V. 18-P. 313-319.

126. Habibi E., Masoudi-Nejad A., Abdolmaleky H.M., Haggarty S.J. Emerging roles of epigenetic mechanisms in Parkinson's disease //Funct. Integr. Genomics.- 2011.- V. 11P. 523-537.

127. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness // Br. J. Soc.Clin. Psychol. -1967,- V. 6.- P. 278-296.

128. Happe S., Schrodl B., Faltl M. et al. Sleep disorders and depression in patients with Parkinson's disease // Acta. Neurol. Scand. - 2001. - V. 104. -P. 275-280.

129. Hargus G., Cooper O., Deleidi M. et al. Differentiated Parkinson patient-derived induced pluripotent stem cells grow in the adult rodent brain and reduce motor asymmetry in Parkinsonian rats // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2010,- V. 107,- P. 15921-15926.

130. Hauser R.A. Long-term care of Parkinson's disease. Strategies for managing "wearing off' symptom re-emergence and dyskinesias // Geriatrics. -2006. -V.61. - P.14-20.

131. Hawkes C.H., Tredici K.D., Braak H. A timeline for Parkinson's disease // Parkinsonism Relat. Disord. -2010. - V. 16. - P. 79-84.

132. Hell D., Fortschr J. Parkinson syndrome and depression // Neurol. Psychiatr. - 1998. -V.66.-P.303-312.

133. Hely M.A., Morris J.G., Reid W.G. et al. Sydney multicenter study of Parkinson's disease //Mov. Disord. -2008,- V. 23,- P. 837-844.

134. Hock C.H., Heese K., Oliveri G. et al. Alterations in neurotrophinsand

neurotrophin receptors in Alzheimer disease // J. Neural. Transm. Suppl-

124

2000,-V. 59.-P. 171-174.

135. Huber S.J., Paulson G.W., Shuttleworth E.C. Relationship of motor symptoms, intellectual impairment, and depression in Parkinson's disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.- 1988,- V. 51.- P. 855-858.

136. Huddleston D.E., Factor S.A. Of monkeys and men: analysis of the phase 2 double-blind, sham-surgery controlled, randomized trial of AAV2-neurturin gene therapy for Parkinson's disease //Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2011-V. 11.-P. 345-348.

137. Hughes A.J., Daniel S.E., Blankson S. et al. A clinicopathologic study of 100 cases of Parkinson's disease// Arch. Neurol. - 1993 - V. 50- P. 140-148.

138. Hung A.Y., Schwarzschild M.A. Clinical trials for neuroprotection in Parkinson's disease: overcoming angst and futility? // Curr. Opin. Neurol.-2007,-V. 20.-P. 477-483.

139. Hunter C.L., Isacson O., Nelson M. et.al. Regional alterations in amyloid precursor protein and nerve grow factor across age in a mouse model of Down's syndrome //Neurosci. Rec. -2003. - V. 21. - P. 437-445.

140. Jafferalli S., Dumont Y., Sotty F. et al. Insulin-like grow factor-I and its receptor in the frontal cortex, hippocampus, and cerebellum of normal human and Alzheimer's disease brains // Synapse. -2000. -V. 38. - P. 450460.

141. Jankovic J., Kapadia A.S. Functional decline in Parkinson disease // Arch. Neurol. - 2001,-V. 58,-P. 1611-1615.

142. Jellinger K.A. Post mortem studies in Parkinson's disease—is it possible to detect brain areas for specific symptoms? // J. Neural Trans. - 1999 - V. 1 .P. 1-29.

143. Jellinger K.A. Synuclein deposition and non-motor symptoms in Parkinson disease//J. Neurol. Sci.-2011. - V. 310.-P. 107-111.

144. Jenner P. Pathophysiology and biochemistry of dyskinesia: clues for the

development of non-dopaminergic treatments // J. Neurol. -2000. -V. 247

125

(Suppl. 2). -P.II43-II50.

145. Johnson J., Hague S.M., Hanson M. et al. SNCA multiplication is not a common cause of Parkinson disease or dementia with Lewy bodies // Neurology. - 2004. - V. 63. - P. 554-556.

146. Keeney P.M., Xie J., Capaldi R.A., Bennett J.P. Parkinson's disease brain mitochondrial complex I has oxidatively damaged subunits and is functionally impaired and misassembled // J. Neurosci. - 2006 - V. 26 - P. 5256-5264.

147. Kuhn W., Muller T., Gerlach M. Depression in Parkinson's disease: biogenic amines in CSF of «de novo» patiens // J. Neural. Transm. - 1996. -V. 103.-P.1441-1445.

148. Lad S.P., Neet K.E., Mufson E.J. Nerve growth factor: structure, function and therapeutic implications for Alzheimer's disease // Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. -2003. -V. 2. -P. 315-334.

149. Lees A.J. Drugs for Parkinson's disease // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry.-2002.-V. 73.-P. 607-610.

150. LeWitt P.A., Taylor D.C. Protection against Parkinson's disease progression: clinical experience //Neurotherapeutics - 2008 - V. 5 - P. 210— 225.

151. Lin L.F., Doherty D.H., Lile J.D. et al. GDNF: a glial cell line-derived neurotrophic factor for midbrain dopaminergic neurons // Science. -1993. -V. 60.- P. 1130-1132.

152. Lindholm P., Voutilainen M.H., Lauren J. et al. Novel neurotrophic factor CDNF protects and rescues midbrain dopamine neurons in vivo // Nature. -2007.-V.-448.-P. 73-77.

153. Lombardi W.J., Woolston D.J., Roberts J.W., Gross R.E. Cognitive deficits in patients with essential tremor // Neurology - 2001.- V. 57 - P. 785-790.

154. Louis E.D., Tang M.X., Cote L. et al. Progression of parkinsonian signs in Parkinson disease // Arch. Neurol. - 1999,- V. 56.- P. 334-337.

155. Maidment I.D., FoxC., Boustani M.A review of studies describing the use

126

of acetyl Cholinesterase inhibitors in Parkinson's disease dementia // Acta. Psychiat. Scand. - 2005. - Vol.111. - P.403-409.

156. Maraganore D.M., de Andrade M., Elbaz A. et al. Collaborative analysis of alpha-synuclein gene promoter variability and Parkinson disease // JAMA. -2006,-V. 296.-P. 661-670.

157. Marks Jr.W.J.,Bartus R.T., Siffert J. et al. Gene delivery of AAV2-neurturin for Parkinson's disease: a double-blind, randomized, controlled trial // Lancet Neurol. - 2010. - V. 9. - P. 1164-1172.

158. Marras C., Rochon P., Lang A.E. Predicting motor decline and disability in Parkinson disease: a systematic review // Arch. Neurol. - 2002. - V. 59. - P. 1724-1728.

159. Marsden C.D. Parkinson's disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -1994,-V. 57.-P. 672-681.

160. Mata I.F., Ross O.A., Kachergus J. et al. LRRK2 mutations are a common cause of Parkinson's disease// Eur. J. Neurol. - 2006.-V. 13.-P. 391-394.

161. Mayeux R., Stern Y., Rosen S., Leventhal J. Depression, intellectual impairment, and Parkinson disease // Neurology- 1981- V. 31- P. 645650.

162. Meredith G.E., Sonsalla P., Chesselet M.P. Animal models of Parkinson's disease progression //ActaNeuropathol. -2008.- V. 115,- P. 385-398.

163. Mizuno Y., Hattori N., Kubo S. et al. Progress in the pathogenesis and genetics of Parkinson's disease // Phil. Trans. R. Soc. B. - 2008 - V. 363,-P. 2215-2227.

164. Moore D.J., West A.B., Dawson V.L., Dawson T.M. Molecular pathophysiology of Parkinson's disease //Annu. Rev. Neurosci. - 2005-V.28.-P. 57-87.

165. Mouradian M. Recent advances in the genetics and pathogenesis of Parkinson disease //Neurology. - 2002. - 58. - P. 179-185.

166. Murer M.G., Boissierre F., Yan Q. et al. An immunohistochemical study of

the distribution of brain-derived neurotrophic factor in the adult human

127

brain, with particular reference to Alzheimer's disease // Neuroscience-1999.-V. 88.-P. 1015-1032.

167. Murer M.G., Yan Q., Raismanvozari R. Brain-derived neurotrophic factor in the control hyman brain, and in Alzheimer's disease and Parkinson's disease // Prog. Neurobiol. -2001. -V. 63. - P. 71-124.

168. Nutt J.G., Burchiel K.J., Cornelia C.L. et al. Randomized, double-blind trial of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in PD // Neurology. -2003.-V. 60,- P. 69-73.

169. Olanow C.W. The scientific basis for the current treatment of Parkinson's disease // Annu. Rev. Med. -2004. -V.55. -P.41-60.

170. Olanow C., Ray L., Watts M., William C. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease (2001): treatment guidelines //Neurology. - 2001. - V.56(Suppl. 5). - P. 1-88.

171. Olanow C., Tatton W. Etiology and pathogenesis of Parkinson's disease // Annu. Rev. Neurosci. - 1999,-V. 22. - P. 123-144.

172. Olanow C.W., Wunderle K.B., Kieburtz K. Milestones in movement disorders clinical trials: advances and landmark studies //Mov. Disord. -2011.-V.26.-P. 1003-1014.

173. Oliveira S.A., Scott W.K., Nance M.A. et al. Association study of Parkin gene polymorphisms with idiopathic Parkinson disease // Arch. Neurol. -2003. - V. 60. - P.975-980.

174. Pastor P. Genetic heterogeneity in Parkinson disease: The meaning of GWAS and replication studies //Neurology.- 2012,-V. 79,- P. 619-620.

175. Playfer J. Depression, cognition and quality of life in parkinsonian patients // Age and ageing. - 1999. - V. 28. - P.333-334.

176. Poewe W. Non-motor symptoms in Parkinson's disease // Eur. J. Neurol. -2008,-V. 15 (Suppl.l).-P. 14-20.

177. Poewe W., Antonini A., Zijlmans J.C. et al. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease: an old drug still going strong // Clin. Interv. Aging. -2010. -V.7. -P.229-238.

178. Poewe W., Luginger E. Depression in Parkinson's disease: impediments to recognition and treatment options // Neurology. - 1999. - V. 52(Suppl. 3). -P.2-6.

179. Polich J., Kok A. Cognitive and biological determinants of P 300: an integrative review // Biol. Psychol. -1995. -V. 41- P. 103-146.

180. Polymeropoulos M.H. Autosomal dominant Parkinson's disease and a-synuclein // Ann. Neurol. - 1998. - V.44 (Suppl. 1). - S63-S64.

181. Popescu A., Lippa C.F.Parkinsonian syndromes: Parkinson's disease dementia, dementia with Lewy bodies and progressive supranuclear palsy // Clin. Neurosci. Res. - 2004. - V.3. - P.461-468.

182. Press D.Z. Parkinson's disease dementia - a first step? //New Engl. J. Med. -2004. - V.351. - P.2547-2549.

183. Priyadarshi A., Khuder S.A., Schaub E.A., Priyadarshi S.S. Environmental risk factors and Parkinson's disease: a metaanalysis// Environ Res. - 2001 -V.86.-P. 122-127.

184. Rajput A.H., Voll A., Rajput M.L. et al. Course in Parkinson disease subtypes: A 39-year clinicopathologic study // Neurology - 2009- V. 73-P. 206-212.

185. Rascol O., Lozano A., Stern M., Poewe W. Milestones in Parkinson's disease therapeutics // Mov. Disord. -2011. -V.26. -P. 1072-1082.

186. Richard I.H., Schiffer R.B., Kurlan R. Anxiety and Parkinson's disease // J. Neuropsychiatry. Clin. Neurosci. -1996,- V. 8,- P. 383-392.

187. Rojo A., Aguilar M., Garolera M. Depression in Parkinson's disease: clinical correlates and outcome // Parkinsonism Relat. Disord. - 2003. - V. 10. -P.23-28.

188. Rubinsztein D.C. The roles of intracellular protein-degradation pathways in neurodegeneration// Nature.- 2006,- V. 443,- P. 780-786.

189. Saiki S., Sato S., Hattori N. Molecular pathogenesis of Parkinson's disease: update // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2012. - V. 83. - P. 430-436.

190. Santamaria J., Tolosa E., Valles A. Parkinson's disease with depression: a

129

possible subgroup of idiopathic parkinsonism // Neurology. - 1986. - V. 36. -P.1130-1133.

191. Schapira A.H.V. Progress in neuroprotection in Parkinson's disease // Eur. J. Neurol. -2008.-V. 15 (Suppl. 1).- P. 5-13.

192. Schiesling C., KieperN., Seidel K., Kruger R. Familial Parkinson's disease - genetics, clinical phenotype and neuropathology in relation to the common sporadic form of the disease //Neuropathol. Appl. Neurobiol. -2008 - V. 34,-P. 255-271.

193. Schulz J.B., Lindenau J., Seyfried J., Dichgans J. Glutathione, oxidative stress and neurodegeneration // Eur. J. Biochem. -2000 - V. 267 - P. 4904— 4911.

194. Seredenin S.B., Kozlovsky I.I., Chabak-Garbach R.et al. Selanc: the novel anxiolytic of peptide nature with the unique range of psychotrophic activity // J. Eur.Neuropsychopharmacol. -2000.-V.10 (Suppl.2). -P. 70-71.

195. Shaded J., Jankovic J. Exploring the relationship between essential tremor and Parkinson's disease // Parkinsonism Relat. Disord. -2007- V. 13 - P. 67-76.

196. Shastry B. Parkinson disease: etiology, pathogenesis and future of gene therapy//Neurosci. Rec. - 2001. - V. 41.-P. 5-12.

197. Shulman L., Taback R., Rabinstein A., Weiner W. Non-recognition of depression and other non-motor symptoms in Parkinson's disease // Parkinsonism Relat. Disord. - 2002. - V. 8. - P. 193-197.

198. Simon-Sanchez J., Schulte C., Bras J.M. et al. Genome-wide association study reveals genetic risk underlying Parkinson's disease // Nat. Genet. -2009,-V. 41:-P. 1308-1312.

199. Singleton A.B., Farrer M., Johnson J. et al. a-Synuclein locus triplication causes Parkinson's disease // Science. - 2003. - V. 302. - P. 841.

200. Slaughter J.R., Slaughter K.A., Nichols D. et al. Prevalence, clinical manifestations, etiology, and treatment of depression in Parkinson's disease.

J. Neuropsychiatry//Clin. Neurosci. -2001. -V. 13. - 187-196.

130

201. Spiegel J., Hellwig D., Samnick S. et al. Striatal FP-CIT uptake differs in the subtypes of early Parkinson's disease // J. Neural Transm. -2007- V. 114-P.331-335.

202. Stern M.B. The preclinical detection of Parkinson's disease: ready for prime time? // Ann. Neurol. -2004,- V. 56,- P. 169-171.

203. Stocchi F. The levodopa wearing-off phenomenon in Parkinson's disease: pharmacokinetic considerations // Expert Opin. Pharmacother. -2006. -V.7. -P.1399-1407.

204. Stocchi F. Neuroprotection in Parkinson's disease: clinical trials // Handbook of Clinical Neurology - Vol.84: Parkinson's disease and related disorders. -Part II (eds. Koller W.C., Melamed E.). -Elsevier, 2007,- P. 1729.

205. Streffer J.R., Grachev I.D., Fitzer-Attas C. et al. Prerequisites to launch neuroprotective trials in Parkinson's disease: an industry perspective //Mov. Disord.- 2012,- V. 21.- P. 651-655.

206. Suchowersky O., Gronseth G., Perlmutter J. et al. Practice parameter: neuroprotective strategies and alternative therapies for Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology - 2006 - V. 66 - P. 976982.

207. Swerdlow R.H., Parks J.K., Miller S.W. et al. Origin and functional consequences of the complex I defect in Parkinson's disease // Ann. Neurol.- 1996,- V. 40,- P. 663-671.

208. Taylor C.A., Saint-Hilaire M.H., Cupples L.A. et al. Environmental, medical, and family history risk factors for Parkinson's disease: A New England-based case control study // Am. J. Med. Genet. -1999. -V. 88 - P. 742-749.

209. Tetrud J.W. Preclinical Parkinson's disease: detection of motor and nonmotormanifestaition //Neurology - 1991- V. 41 (Suppl. 2).- P. 69-71.

210. Thawani S.P., Schupf N., Louis E.D. Essential tremor is associated with

131

dementia: prospective population-based study in New York // Neurology.-2009,-V. 73,-P. 621-625.

211. Thomas B., Beal M.F. Parkinson's disease // Hum. Mol. Genet. -2007,- V. 16,- R183-R194.

212. Tom T., Cummings J. Depression in Parkinson's disease. Pharmacological characteristics and treatment // Drugs Aging. - 1998. - V. 12. - P.5-74.

213. Trancikova A., Tsika E., Moore D.J. Mitochondrial dysfunction in genetic animal models of Parkinson's disease //Antioxid. Redox Signal. -2012 - V. 16,-P. 896-919.

214. Tredici K.D., Braak H. Lewy pathology and neurodegeneration in premotor Parkinson's disease //Mov. Disord. -2012,- V. 27,- P. 597-607.

215. Uc E.Y., Tippin J., Chou K.L. et al. Non-motor symptoms in Parkinson's disease // Eur. Neurol. Review.- 2012,- V. 7,- P. 35-40.

216. Vazquez A., Jimenez-Jimenez F.J., Garsia-Ruiz P., Garsia-Urra D. «Panic attacks» in Parkinson's disease A long-term complication of levodopa therapy //Acta Neurol. Scand. -1993,- V. 87,- P. 14-18.

217. Veldman B., Wijn A., Knoers N. et al. Genetic and environmental risk factors in Parkinson's disease //Clin. Neurol. Neurosurg. -1998 - V. 100 — P. 15-26.

218. Vila M., Przedborski S. Genetic clues to the pathogenesis of Parkinson's disease //Nat. Med. - 2004. - V.10 (Suppl.). - S58-S62.

219. Voutilainen M.H., Back S., Peranen J. et al. Chronic infusion of CDNF prevents 6-OHDA-induced deficits in a rat model of Parkinson's disease // Exp. Neurol.-201 l.-V. 228,- P. 99-108.

220. Welsh M.J., Gaestel M. Small heat-shock protein family: function in health and disease // Ann. N. Y. Acad. Sci.-1998,-V. 851,-P. 28-35.

221. Westbroek W., Gustafson A.M., Sidransky E. Exploring the link between glucocerebrosidase mutations and parkinsonism // Trends Mol. Med. -201 l.-V. 17,- P. 485-493.

222. Wirdefeldt K., Adami H.O., Cole P. et al. Epidemiology and etiology of

132

Parkinson's disease: a review of the evidence // Eur. J.Epidemiol. -2011-V. 26 (Suppl. 1).—SI—58.

223. Zgaljardic D.J.,FoldiN.S., BorodJ.C. Cognitive and behavioral dysfunction in Parkinson's disease: neurochemical and clinicopathological contributions // J. Neural. Transm. - 2004. -Vol.111. -P. 1287-1301.

224. Zung W.W.K. A rating instrument for anxiety disorders // Psychosomatics-1971.- V.12 - P.371-379.