Изменение транскриптомного паттерна на ранних стадиях болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Алиева Анеля Ханларовна

• Алиева Анеля Ханларовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Алиева Анеля Ханларовна

ВВЕДЕНИЕ

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

1. Литературный обзор

1.1 Краткая характеристика болезни Паркинсона

1.1.1 Эпидемиология болезни Паркинсона

1.1.2 Клинические признаки и нейропатологические изменения

при болезни Паркинсона

1.2 Генетические факторы, вовлеченные в патогенез болезни Паркинсона

1.2.1 Гены аутосомно-доминантной формы болезни Паркинсона

1.2.2 Гены аутосомно-рецессивной формы болезни Паркинсона

1.2.3 Между семейной и спорадической формами болезни Паркинсона

1.2.4 Генетические факторы, принимающие участие в развитии спорадической формы болезни Паркинсона

1.2.5 Роль микроРНК в патогенезе болезни Паркинсона

1.2.6 Современное представление о молекулярно-генетических механизмах болезни Паркинсона

1.3 Различные модели болезни Паркинсона

1.3.1 Генетические модели болезни Паркинсона

1.3.2 Нейротоксические модели болезни Паркинсона

1.4 Анализ изменения транскриптома при болезни Паркинсона

2. Методы

2.1 Моделирование досимптомной и ранней симптомной стадий

болезни Паркинсона с использованием МФТП

2.2. Характеристика анализируемых выборок

2.3 Выделение РНК из тканей

2.4 Полнотранскриптомный анализ тканей мозга мышей с токсической моделью болезни Паркинсона

2.5 Анализ экспрессии отдельных генов-кандидатов

2.6 Анализ уровней микроРНК в периферической крови пациентов с болезнью Паркинсона

2.7 Статистическая обработка результатов

3. Результаты и обсуждение

3.1 Транскриптомный анализ тканей мышей с МФТП-индуцированной моделью досимптомной и ранней симптомной

стадий болезни Паркинсона

3.1.1 Полнотранскриптомный анализ тканей мозга мышей с МФТП-индуцированной моделью досимптомной и ранней симптомной стадий болезни Паркинсона

3.1.2 Анализ изменения экспрессии отдельных генов в тканях мышей с МФТП-индуцированной моделью досимптомной и

ранней симптомной стадий болезни Паркинсона

3.2 Анализ периферической крови пациентов с болезнью Паркинсона

3.2.1 Исследуемые группы пациентов

3.2.2 Анализ изменения экспрессии отдельных генов в периферической крови пациентов с болезнью Паркинсона, находящихся на ранних стадиях заболевания

3.2.3 Анализ изменения экспрессии микроРНК в периферической крови пациентов с болезнью Паркинсона, находящихся на ранних стадиях заболевания

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменение транскриптомного паттерна на ранних стадиях болезни Паркинсона»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время большое внимание уделяется изучению механизмов функционирования центральной нервной системы человека на всех уровнях организации - от молекулярного до всего организма в целом. При этом крайне важным является изучение нервной системы при развитии патологических процессов, так как подобный анализ позволит получить наиболее полную информацию о функционировании нервной системы в различных условиях и стать основой для формирования новых подходов к терапии наиболее распространенных неврологических заболеваний. К числу таких нейродегенеративных заболеваний относится болезнь Паркинсона. В среднем, частота встречаемости болезни Паркинсона составляет 1% в популяции лиц старше 60 лет, а в группе лиц старше 85 лет составляет не менее 4-5% населения. При этом в последнее время отмечается рост числа больных, страдающих данной патологией, а также снижение возраста начала заболевания.

Болезнь Паркинсона является сложным системным заболеванием и обусловлена нарушением функционирования различных нейромедиаторных систем с выраженным преобладанием недостаточности дофаминергической системы. Подобные нарушения приводят к дисбалансу медиаторов и дезорганизации деятельности мозга в целом. Нейродегенеративным процессам подвержен не только центральный, но и периферический отдел нервной системы. Таким образом, болезнь Паркинсона затрагивает практически все отделы нервной системы, что обуславливает сложную и клинически гетерогенную картину проявлений данного заболевания.

В настоящее время не вызывает сомнений, что важную роль в развитии болезни Паркинсона играют генетические факторы. На это, в первую очередь, указывает наличие семейных форм. Считается, что семейная форма заболевания составляет (по разным данным) от 10 до 20% от всех случаев болезни Паркинсона. У большинства больных развитие заболевания носит спорадический характер и определяется сложным взаимодействием между

генетической конституцией организма и факторами внешней среды. При этом анализ семей с болезнью Паркинсона показал, что сочетание сходного генетического фона и образа жизни повышает риск развития заболевания у родственников больных спорадическим паркинсонизмом в несколько раз по сравнению с контролем.

В настоящее время в геноме человека выявлено большое количество генов, так или иначе вовлеченных в патогенез данной патологии. Однако только для семи генов (SNCA, PARK2, PINK1, PARK7, LRRK2, ATP13A2, VSP35) точно определен характер наследования и выявлены мутации, приводящие к развитию моногенных форм болезни Паркинсона. Для трех генов (SNCA, LRRK2 и MAPT) выявлены полиморфизмы, значительно повышающие риск развития спорадической формы заболевания во многих популяциях мира. Для одного гена - гена GBA, выявлены мутации с неполной пенетрантностью, приводящие к развитию болезни Паркинсона, однако его точная роль в патогенезе заболевания еще достоверно не определена.

Изучение возможных функций белков, кодируемых ключевыми генами, позволяет предположить, нарушение каких клеточных процессов может быть вовлечено в развитие болезни Паркинсона. В их число входят такие процессы, как функционирование митохондрий, убиквитин-зависимый протеолиз, лизосомальная аутофагия. Кроме того, к настоящему времени появились данные о том, что важную роль в патогенез болезни Паркинсона могут играть нарушения везикулярного транспорта.

Однако несмотря на очевидный прогресс, достигнутый в изучении молекулярно-генетических факторов и механизмов патогенеза БП, еще остается целый ряд нерешенных и очень важных вопросов, связанных развитием нейродегенеративных процессов. Так, до сих пор остается не решенным окончательно вопрос о том, где начинаются процессы нейродегенерации - в соме нейрона или на его периферии, а также остается неизвестным, какие именно процессы запускают развитие патологического процесса. Одним из подходов к поиску механизмов, связанных с развитием патологии, является

изучение изменения транскриптома на самых ранних стадиях патогенеза. Известно, что характерной особенностью патогенеза болезни Паркинсона является хроническое и медленно прогрессирующее течение заболевания. Так, может пройти около двадцати лет с момента запуска нейродегенеративных процессов до появления первых классических двигательных симптомов болезни Паркинсона, по которым в настоящее время ставится диагноз пациентам. В связи с этим при анализе пациентов с болезнью Паркинсона исследователь имеет дело уже с развернутой картиной патологии, не позволяющей точно определить, какие процессы запускают нейродегенерацию при болезни Паркинсона.

Одним из возможных путей для решения этой проблемы является изучение моделей, воспроизводящих самые ранние стадии болезни Паркинсона. Однако при этом необходимо учитывать, что ни одна из существующих моделей не является совершенной и не воспроизводит полностью все закономерности патогенеза болезни Паркинсона. Это, в первую очередь, связано с тем, что модельные животные не подвержены данному заболеванию в отличие от человека и у них наблюдаются иные компенсаторные механизмы нервной системы.

Таким образом, наиболее оптимальным представляется параллельное изучение как моделей самых ранних стадий болезни Паркинсона, так и пациентов, находящихся на ранних клинических стадиях заболевания. Такой комплексный подход позволит выявить механизмы, инициирующие процессы нейродегенерации при болезни Паркинсона.

Цели и задачи:

Целью данной работы является изучение изменения экспрессии генов в процессе развития болезни Паркинсона и выявление новых транскриптомных маркеров заболевания.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Полнотранскриптомный анализ тканей черной субстанции и стриатума мышей с МФТП-индуцированными моделями досимптомной и ранней симптомной стадий БП. Отбор генов для дальнейшего анализа.

2. Детальный анализ изменения экспрессии отобранных генов в различных тканях мышей с МФТП-индуцированными моделями досимптомной и ранней симптомной стадий БП.

3. Анализ изменения экспрессии генов, отобранных при изучении МФТП-индуцированных моделей БП, в периферической крови пациентов с БП, находящихся на самых ранних клинических стадиях развития заболевания.

4. Анализ изменения экспрессии генов, отобранных на основе литературных данных, в периферической крови пациентов с БП, находящихся на самых ранних клинических стадиях развития заболевания.

5. Анализ уровней различных микроРНК в периферической крови пациентов с БП, находящихся на самых ранних клинических стадиях развития заболевания.

Научная новизна

В ходе работы впервые был проведен полнотранскриптомный анализ тканей стриатума и черной субстанции мышей с МФТП-индуцированными моделями досимптомной и ранней симптомной стадий болезни Паркинсона. При этом было выявлено четыре кластера генов, непосредственно связанных с везикулярным транспортом. Эти данные свидетельствуют о важной роли нарушений везикулярного транспорта на ранних этапах нейродегенерации при болезни Паркинсона.

При анализе экспрессии отобранных по результатам полнотранскриптомного анализа генов Cplx2, Drd2, Epn2, Exoc4, Ntrk2 и Snca было показано развитие компенсаторных процессов в теле нейрона на досимптомной стадии заболевания.

Проведен анализ изменения экспрессии генов ALDH1A1, ATP13A2, CPLX2, DRD2, EPN2, EXOC4, NTRK2, LRRK2, PARK2, PARK7, PDHB, PINK1,

PPARGC1A, SNCA, FFFS7 и ZNF746 в периферической крови пациентов, находящихся на ранних стадиях БП (1 и 2 стадии по шкале Хен и Яра). При этом впервые было выявлено резкое снижение уровня экспрессии гена PINK1 более чем в 4 раза в группе неврологического контроля и статистически значимое, специфическое для болезни Паркинсона и независимое от проводимой терапии увеличение экспрессии генов ATP13A2, PARK7 и ZNF746.

При анализе уровней микроРНК впервые было установлено, что микроРНК MIR7, MIR9-5p, MIR9-3p, MIR129 и MIR132 высоко чувствительны к проводимой терапии у пациентов с болезнью Паркинсона.

Практическая значимость работы

Сравнительный анализ профилей экспрессии генов Cplx2, Drd2, Epn2, Exoc4, Ntrk2 и Snca в черной субстанции и периферической крови выявил сходные изменения в уровнях мРНК данных генов у мышей с МФТП-индуцированными моделями болезни Паркинсона. Это подтверждает, что периферическая кровь может быть использована в диагностике ранних стадий болезни Паркинсона, а уровни мРНК генов в периферической крови могут рассматриваться в качестве биомаркеров нейродегенерации при болезни Паркинсона.

Выявлено статистически значимое, специфическое для болезни Паркинсона и независимое от проводимой терапии увеличение экспрессии генов ATP13A2, PARK7 и ZNF746 в периферической крови пациентов с болезнью Паркинсона, а данные гены могут рассматриваться в качестве потенциальных биомаркеров ранних стадий болезни Паркинсона.

Установлено, что микроРНК MIR7, MIR9-5p, MIR9-3p, MIR129 и MIR132 могут быть использованы в будущем в качестве биомаркеров эффективности проводимой терапии у пациентов с болезнью Паркинсона.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

1. Обзор литературы

1.1 Краткая характеристика болезни Паркинсона

1.1.1 Эпидемиология болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (идиопатический или первичный паркинсонизм, БП) - группа хронических прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, связанных с нарушением деятельности базальных ганглиев головного мозга. БП входит в число самых распространенных нейродегенеративных заболеваний человека и уступает по частоте лишь болезни Альцгеймера. Распространенность БП в разных странах мира сильно различается. Так, самая высокая распространенность БП показана в США (9771336 человек на 100 тыс. населения), Австралии (776-780 человек на 100 тыс. населения) и некоторых странах Западной Европы (в Испании - 901 человек на 100 тыс. населения, в Нидерландах - 970 человек на 100 тыс. населения), а самая низкая распространенность БП наблюдается в Японии (16,9 человек на 100 тыс. населения (van de Vijver, Roos, et al. 2001, Claveria, Duarte, et al. 2002, Morioka, Sakata, et al. 2002, Chan, Cordato, et al. 2005, Racette, Tabbal, et al. 2005). В России уровень распространенности примерно равен европейскому, но весьма сильно различается в разных регионах (от 55 до 238 на 100 тыс. человек) (Катунина, Авакян, et al. 2009). Подобная гетерогенность в распространении заболевания может объясняться этническими различиями, факторами окружающей среды, а также различными подходами к диагностике БП.

Средний возраст начала заболевания составляет 60 лет. Однако у 10% пациентов БП диагностируют в возрасте до 45 лет, а также в детском и подростковом возрасте (ювенильный паркинсонизм) (Weintraub, Comella, et al. 2008). В зависимости от возраста, в среднем, частота встречаемости БП составляет 1% в популяции лиц старше 60 лет, а в группе лиц старше 85 лет достигает 2205,3 на 100 000 и составляет не менее 4-5% населения (Gasser 2009, Lesage and Brice 2009). Кроме того, встречаемость БП имеет гендерные

различия. Так, мужчины болеют почти в два раза чаще, чем женщины, однако, этот показатель может варьировать в зависимости от возрастной группы и этнической принадлежности (Kuopio, Marttila, et al. 1999, Van Den Eeden, Tanner, et al. 2003).

Продолжительность жизни пациентов с БП после начала заболевания составляет, в среднем, 9 лет, в то время как индивидуальные различия могут варьировать от 1 года до 33 лет, а смертность в три раза выше, чем в целом по популяции с учетом пола и возраста (Kontakos and Stokes 1999). В последнее время отмечается рост числа больных, страдающих БП, а также снижение возраста начала заболевания. В ближайшие годы прогнозируется дальнейший рост распространения БП в связи с увеличением продолжительности жизни и методов ранней диагностики (Горбунова, Савельева-Васильева, et al. 2000).

1.1.2 Клинические признаки и нейропатологические изменения при болезни Паркинсона

БП является нейродегенеративным заболеванием, имеет неуклонно прогрессирующее течение и обусловлена гибелью, в первую очередь, дофаминергических нейронов (ДА-ергических нейронов) в черной субстанции, базальных ядрах и покрышке головного мозга. При этом в стриатуме наблюдается снижение уровня дофамина (ДА) (Nussbaum and Polymeropoulos 1997).

Установлено, что характерные для БП двигательные признаки появляются при гибели примерно 50-60% ДА-ергических нейронов в черной субстанции и снижении ДА в стриатуме на 70-80% (Bernheimer, Birkmayer, et al. 1973, Fowler 2007, Cookson, Hardy, et al. 2008). К классическим двигательным симптомам, на основе которых ставится диагноз БП, относятся: тремор в состоянии покоя, нарушение координации движений после сна (постуральная неустойчивость), снижение двигательной активности (гипокинезия) и ригидность скелетных мышц рук и лица (пластический гипертонус). Данные симптомы обычно проявляются асимметрично, начиная с

одной половины тела, и с прогрессированием заболевания распространяются на другую половину (Weintraub, Comella, et al. 2008).

Также показано, что кроме ДА-ергических нейронов страдают нейроны норадренергической, серотонинергической и ацетилхолинергической систем (Lee and Liu 2008). Их гибель приводит к появлению немоторных симптомов. Так, у пациентов с БП наблюдается депрессия, нарушение сна, снижение внимания, памяти, работоспособности, аспонтанность и замедленность мыслительных процессов, на последних стадиях наблюдается деменция (Mayeux, Chen, et al. 1990, Burn 2002, Aarsland, Andersen, et al. 2003). На поздних стадиях могут развиваться обсессивно-компульсивный синдром, а также иллюзии и галлюцинации. Кроме того, у пациентов развиваются вегетативные нарушения, к которым относятся запоры и снижение обоняния, появляющиеся еще до развития двигательных симптомов, а также слюнотечение, дисфагия, недержание мочи, импотенция, пароксизмы тахикардии, трофические нарушения кожи, ноющие боли в мышцах (Hawkes, Shephard, et al. 1997, Muller, Mungersdorf, et al. 2002).

На основе клинических признаков, их появления и темпов прогрессирования построена модифицированная шкала Хен и Яра, которая широко применяется в клинической практике (Goetz, Poewe, et al. 2004). При этом первые две стадии считаются ранними, симптомы прогрессируют постепенно, оставаясь слабовыраженными. На 3-4 стадиях тяжесть симптомов нарастает, и к пятой, последней, стадии больной не может обходиться без посторонней помощи.

В настоящее время всё чаще начинает применяться другая классификация стадий БП, разработанная Брааком и описывающая нейродегенеративные изменения, происходящие при развитии данного заболевания (Braak, Del Tredici, et al. 2003, Braak, Ghebremedhin, et al. 2004). В шкале Браака большое внимание уделено ранним стадиям БП, особенно доклиническим, при этом учитываются не только клинические симптомы БП,

но и любые нейродегенеративные изменения, наблюдаемые у пациентов (Braak, Ghebremedhin, et al. 2004, Hawkes, Del Tredici, et al. 2009).

Главная особенность этой классификации состоит в том, что она построена на основе анализа постмортальных материалов нервных тканей пациентов с БП на разных стадиях заболевания и наличия телец и нейритов Леви в этих тканях, как одного из классических гистологических признаков БП. Тельца Леви обнаруживаются в нейронах и представляют собой эозинофильные фибриллярные включения, состоящие, в основном, из различных белков. Основу белковых включений составляет а-синуклеин, а также убиквитин, синфилин, паркин и некоторые другие (Lee and Liu 2008). Несмотря на то, что тельца Леви у пациентов с БП были обнаружены достаточно давно, их точная роль в патогенезе БП остается не до конца ясной.

Далее более подробно будет рассмотрена шкала Браака, представленная на рисунке 1. По данной шкале в стадии 1 и 2 вовлечены нейроны, относящиеся не к дофаминергической системе (ДА-ергическая система). Так, эти стадии характеризуются наличием включений в дорсальных ядрах и/или в ретикулярной формации, продолговатом мозге и покрышке моста; поражения также затрагивают каудальные ядра шва и обонятельную луковицу. Нейродегенеративные процессы при этом ассоциированы с вегетативными нарушениями, которые часто предшествуют двигательным симптомам и имеют постоянный характер. При этом на первых двух стадиях зачастую развиваются неспецифические расстройства: аносмия, нарушения поведения во сне, депрессия, синдром беспокойных ног, хроническая усталость, запоры.

Рисунок 1. Стадии БП по Брааку (Hawkes, Del Tredici, et al. 2009). X ЧМН - моторный компонент 10-го черепно-мозгового нерва, ГП - голубое пятно, ХЯ - хвостатое ядро, РФ - ретикулярная формация, ЧС - чёрная субстанция, ЦЯ -центральное ядро.

Вовлечение ДА-ергической системы наблюдается только на третьей стадии по Брааку (1 стадия по Шкале Хен и Яра), при этом регистрируется поражение среднего мозга и особенно компактной части черной субстанции (Bernheimer, Birkmayer, et al. 1973, Cookson, Hardy, et al. 2008). На этой стадии проявляются классические двигательные признаки БП (тремор покоя, ригидность и брадикинезия) из-за дисбаланса медиаторов и преобладания активности холинергической и адренергической систем над ДА-ергической системой.

На 4 стадии по Брааку в патогенез БП вовлекаются базальные ганглии переднего мозга и мезокортекс. На 5 стадии патогенез распространяется на сенсорные области неокортекса и префронтальной коры головного мозга. В ходе развития патогенеза и вовлечения сенсорной и моторной коры больших полушарий развивается еще один типичный признак БП - постуральная неустойчивость (3 стадии болезни по шкале Хен и Яра). На этой стадии становятся особенно заметными немоторные признаки БП, которые на поздних стадиях (5,5-6 по Брааку или 4-я и 5-я стадии по Хен и Яру) часто инвалидизируют пациентов даже больше, чем двигательные симптомы. Стадия 6 включает в себя, кроме всего прочего, повреждения первичных сенсорных зон неокортекса и премоторных областей, что обуславливает глубокую инвалидизацию пациентов, а также развитие деменции (Braak, Ghebremedhin, et al. 2004, Braak, Müller, et al. 2006).

Необходимо отметить, что большим преимуществом классификации стадий по Брааку является подробное описание досимптомных стадий БП, сделанное авторами впервые. Но в то же время она имеет существенный недостаток. Вопрос о вовлеченности структуры мозга в патогенез БП решается на основании идентификации в ней телец Леви. Однако отсутствие включений не свидетельствует об отсутствии патогенетических процессов в той или иной ткани мозга, так как известно, что процессы нейродегенерации могут развиваться и в отсутствии телец Леви (Huang, Cheung, et al. 2004, Morris 2005).

Таким образом, БП является сложным системным заболеванием и обусловлена не столько поражениями одной нейромедиаторной системы, хотя, несомненно преобладание нарушений в ДА-ергической системе, а, в большей степени, дисбалансом медиаторов и смещением равновесия между различными медиаторными системами. Так, изменение концентрации ДА приводит к нарушениям метаболизма других нейромедиаторов (серотонина, норадреналина, глутамина и ацетилхолина). Подобный дисбаланс приводит к дезорганизации деятельности мозга в целом. Кроме того, показано, что нейродегенеративным процессам подвержена не только ЦНС, но и вегетативная нервная система. БП затрагивает так или иначе практически все органы и системы человека, что обуславливает гетерогенную клиническую картину проявлений данного заболевания. В целом, все эти нарушения приводят к сложной клинической картине, наблюдаемой при БП.

1.2 Генетические факторы, вовлеченные в патогенез болезни Паркинсона

В настоящее время роль генетических факторов в развитии БП не вызывает сомнений. На это указывают как близнецовые исследования, так и анализ семей с БП. Так, близнецовые исследования выявили высокий уровень конкордантности по степени нарушения функционирования нигростриатной системы, как у монозиготных, так и у дизиготных близнецов (Burn, Mark, et al. 1992, Piccini, Burn, et al. 1999). Было показано, что риск развития данной патологии у родственников пациентов со спорадической формой БП возрастает в несколько раз при сходном генетическом фоне и образе жизни (Pankratz and Foroud 2004). Выделяют спорадическую и семейную формы БП. На весомый вклад указывает наличие семей с БП, у которых наследование заболевания может происходить, как по аутосомно-доминантному (АД), так и по аутосомно-рецессивному (АР) типу. На данный момент считается, что семейная форма заболевания составляет по разным данным от 10 до 20% от всех случаев БП (Coppede 2012, Lesage and Brice 2012). Однако у большинства больных развитие заболевания носит спорадический характер и определяется сложным взаимодействием между генетической конституцией организма и факторами внешней среды.

В настоящее время в геноме человека идентифицирован ряд локусов, а также выявлено большое количество генов-кандидатов, которые связаны с патогенезом БП (Lesage and Brice 2009). Однако только для семи генов (SNCA, PARK2, PINKI, PARK7, LRRK2, ATPI3A2, VSP35) точно определен характер наследования и выявлены мутации, приводящие к развитию моногенных форм БП (таблица 1).

Таблица 1. Ключевые гены, идентифицированные для болезни Паркинсона.

Локус Ген/белок Наследование Возможная функция Мутации/Рисковые полиморфизмы CCHHKH

PARK1/ PARK4 SNCA/а-синуклеин АД Молекулярный шаперон и пресинаптический белок, играет важную роль в пресинаптическом транспорте ТМ: A53T, A30P, Е46К, H50Q и G51D Дупликации, трипликации геномного региона SNCA (Polymeropoulos, Higgins, et al. 1996, Polymeropoulos, Lavedan, et al. 1997, Kruger, Kuhn, et al. 1998, Singleton, Farrer, et al. 2003, Chartier-Harlin, Kachergus, et al. 2004, Ibanez, Bonnet, et al. 2004, Zarranz, Alegre, et al. 2004, Parker, Roe, et al. 2005, Fuchs, Tichopad, et al. 2008, Rogaev, Islamgulov, et al. 2008, Nishioka, Ross, et al. 2009, Lesage, Anheim, et al. 2013, Proukakis, Dudzik, et al. 2013)

РП: rs2736990, Repl (Cronin, Ge, et al. 2009, Linnertz, Saucier, et al. 2009, Alieva, Shadrina, et al. 2013)

PARK2 PARK2/ паркин АР Убиквитин-зависимый протеолиз и митофагия Многочисленные ТМ, мутации с изменением копийности экзонов PARK2 (Kitada, Asakawa, et al. 1998, Abbas, Lucking, et al. 1999, Hedrich, Marder, et al. 2002, Kann, Jacobs, et al. 2002, Periquet, Latouche, et al. 2003, Liu, Carmell, et al. 2004, Bertoli-Avella, Giroud-Benitez, et al. 2005, Evans, Lawrence, et al. 2009)

PARK6 PINKH PTEN-индуцируемая протеин киназа АР Митохондриальная протеинкиназа, нейропротектор. ТМ: Q129X, Q129fsX157, P196L, G309D, W437X, G440E, Q456X. Делеция экзонов 6-8. (Valente, Abou-Sleiman, et al. 2004, Ishihara-Paul, Hulihan, et al. 2008, Samaranch, Lorenzo-Betancor, et al. 2010)

PARK7 PARK7/ DJ-1 АР Сенсор оксислительного стресса и защита клетки от токсических повреждений ТМ: E163K, L166P, Делеция экзонов 1-5, g.168-185dup (Bonifati, Rizzu, et al. 2003, Annesi, Savettieri, et al. 2005)

PARK8 LRRK2/ киназа с лейцин-богатыми повторами АД Контроль над обменом синаптических везикул и динамикой цитоскелета, функционирование митохондрий, лизосом и аппарата Гольджи ТМ: N1437H, R1441C/G/H, Y1699C, S1761R, G2019S, I2012T, иI2020T (Paisan-Ruiz, Jain, et al. 2004, Zimprich, Biskup, et al. 2004, Paisan-Ruiz 2009, Aasly, Vilarino-Guell, et al. 2010, Bardien, Lesage, et al. 2011, Lorenzo-Betancor, Samaranch, et al. 2012)

РП: A419V, R1628P, G2385R. (Ross, Soto-Ortolaza, et al. 2011)

PARK9 ATP13A2/ лизосомальная АТФаза АР Функционирование лизосом ТМ: F182L, G504R, G877R, 1019GfsX1021. (Ramirez, Heimbach, et al. 2006, Di Fonzo, Chien, et al. 2007)

VPS35/ Вакуолярный белок VPS35 АД Обратный транспорт лизосом к аппарату Гольджи ТМ: D620N, P316S, R524W, I560T, H599R, M607V, D620N (Abbas, Lucking, et al. 1999, Vilarino-Guell, Wider, et al. 2011)

GBA/бета- глюкоцереброзидаза Лизосомная аутофагия ТМ: N370S, R496H, 84GG, IVS2+1, V394L, D409H, L444P (Gan-Or, Giladi, et al. 2008)

MAPT/ белок tau Формирование и поддержание стабильности цитоскелета РП: rs393152, rs11012 (Satake, Nakabayashi, et al. 2009, Edwards, Scott, et al. 2010)

АР - аутосомно-рецессивная форма БП, АД - аутосомно-доминантная форма БП, ТМ-точковые мутации, РП - рисковые полиморфизмы.

Для трех генов (SNCA, LRRK2 и MAPT) выявлены полиморфизмы, значительно повышающие риск развития спорадической формы заболевания во многих популяциях мира. для одного гена - гена GBA, выявлены мутации с неполной пенетрантностью, приводящие к развитию БП, однако его точная роль в патогенезе заболевания еще точно не определена. Предполагается, что этот ген может относиться к генам АД формы БП. Далее будут рассмотрены основные гены БП.

1.2.1 Гены аутосомно-доминантной формы болезни Паркинсона

Ген а-синуклеина, SNCA. Исторически первым идентифицированным геном, ассоциированным с семейной формой БП, был ген а-синуклеина (SNCA). В этом гене обнаружено пять мутаций (А53Т, А30Р, Е46К, H50Q и G51D), однако, они являются крайне редкими (Polymeropoulos, Higgins, et al. 1996, Polymeropoulos, Lavedan, et al. 1997, Kruger, Kuhn, et al. 1998, Zarranz, Alegre, et al. 2004). Анализ большого количества пациентов с БП говорит о том, что данные мутации не играют существенной роли в патогенезе БП (Farrer, Wavrant-De Vrieze, et al. 1998, Pastor, Munoz, et al. 2001). Кроме того, в этом гене были выявлены дупликации и трипликации геномной области, содержащей ген SNCA (Chartier-Harlin, Kachergus, et al. 2004, Ross, Braithwaite, et al. 2008, Mutez, Lepretre, et al. 2011).

Частота больных с дупликациями и трипликациями гена SNCA в исследованных популяциях при семейной форме БП варьирует от полного отсутствия в популяциях из Германии, Португалии и США до 2,7% в Корее, и в среднем составляет ~1,4%. При спорадической форме БП частота больных с дупликациями и трипликациями гена SNCA варьирует также от полного их отсутствия в японской, португальской и американской популяциях и до 1% в Европе и Северной Африке, и в среднем составляет ~0,3% (Farrer, Kachergus, et al. 2004, Gispert, Trenkwalder, et al. 2005, Ahn, Kim, et al. 2008, Bras, Guerreiro, et al. 2008, Ibanez, Lesage, et al. 2009).

В российской популяции также был проведен анализ точковых мутаций, а также дупликаций и трипликаций в гене SNCA у семейных больных БП с АД формой наследования. По всей видимости, данные мутации чрезвычайно редки в нашей популяции, и можно предположить, что они не вносят существенного вклада в патогенез аутосомно-доминантной формы БП у больных из России (Parker, Roe, et al. 2005, Rogaev, Islamgulov, et al. 2008).

Ген SNCA кодирует белок а-синуклеин, который является молекулярным шапероном и регулирует белок-белковые и белок-липидные взаимодействия (Yavich, Tanila, et al. 2004), а также является пресинаптическим белком и играет важную роль в синаптическом везикулярном транспорте (Sudhof and Rizo 2011). Кроме того, показано, что а-синуклеин с измененной конформацией способен образовывать фибриллярные включения, и в настоящее время считается, что процессы агрегации а-синуклеина имеют большое значение в патогенезе БП. При этом протофибриллы а-синуклеина способны оказывать токсическое воздействие на нейроны, нарушая целостность клеточной мембраны, а также являются главным компонентом телец Леви при БП (Fortin, Troyer, et al. 2004). Кроме фибриллярного белка в тельца Леви может также включаться а-синуклеин с нормальной структурой, что может приводить к большому дефициту нормального а-синуклеина в клетке. Это, в свою очередь, может быть непосредственно связано с дальнейшим развитием нейродегенеративных процессов. Кроме того, существуют данные, указывающие на то, что а-синуклеин может обладать прионоподобными свойствами, позволяющими инициировать передачу измененной пространственной структуры к нормальным молекулам а-синуклеина (Del Tredici and Braak 2012). В экспериментах на клеточных линиях было показано, что а-синуклеин с нормальной структурой может принимать конформацию патологической формы а-синуклеина при взаимодействии с последним внутри клетки (Luk, Song, et al. 2009). К тому же, согласно некоторым данным конформационные изменения а-синуклеина также могут индуцировать дальнейшую транссинаптическую передачу патологической формы белка от клетки к клетке

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алиева Анеля Ханларовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. The guide for the care and use of laboratory animals, ed. I.f.L.A. Research. 2011: 8th ed. Washington (DC): National Academies Press.

2. Aarsland, D., K. Andersen, J.P. Larsen, A. LolkP. Kragh-S0rensen. (2003) Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease: an 8-year prospective study. Arch Neurol. 60(3): p. 387-92.

3. Aasly, J.O., C. Vilarino-Guell, J.C. Dachsel, P.J. Webber, A.B. West, K. Haugarvoll, K.K. Johansen, M. Toft, J.G. Nutt, H. Payami, J.M. Kachergus, S.J. Lincoln, A. Felic, C. Wider, A.I. Soto-Ortolaza, S.A. Cobb, L.R. White, O.A. RossM.J. Farrer. (2010) Novel pathogenic LRRK2 p.Asn1437His substitution in familial Parkinson's disease. Mov Disord. 25(13): p. 2156-63.

4. Abbas, N., C.B. Lücking, S. Ricard, A. Dürr, V. Bonifati, G. De Michele, S. Bouley, J.R. Vaughan, T. Gasser, R. Marconi, E. Broussolle, C. Brefel-Courbon, B.S. Harhangi, B.A. Oostra, E. Fabrizio, G.A. Böhme, L. Pradier, N.W. Wood, A. Filla, G. Meco, P. Denefle, Y. AgidA. Brice. (1999) A wide variety of mutations in the parkin gene are responsible for autosomal recessive parkinsonism in Europe. Human Molecular Genetics. 8(4): p. 567-574.

5. Ahmed, S.S., W. Santosh, S. KumarH.T. Christlet. (2009) Metabolic profiling of Parkinson's disease: evidence of biomarker from gene expression analysis and rapid neural network detection. J Biomed Sci. 16: p. 63.

6. Ahn, T.B., S.Y. Kim, J.Y. Kim, S.S. Park, D.S. Lee, H.J. Min, Y.K. Kim, S.E. Kim, J.M. Kim, H.J. Kim, J. ChoB.S. Jeon. (2008) alpha-Synuclein gene duplication is present in sporadic Parkinson disease. Neurology. 70(1): p. 43-9.

7. Alieva, A.K., M.I. Shadrina, E.V. Filatova, V.V. Ustinova, E.Y. Fedotova, A.V. Karabanov, S.N. IllarioshkinP.A. Slominsky. (2013) Polymorphisms in the SNCA Gene: Association with the Risk of Development of the Sporadic Form of Parkinson's Disease and the Level of SNCA Gene Expression in Peripheral Blood of Patients from Russia Neuroscience & Medicine. 4: p. 208-214.

8. Allen, A.S.G.A. Satten. (2009) Novel Haplotype-Sharing Approach for Genome-Wide Case-Control Association Studies Implicates the Calpastatin Gene in Parkinson's Disease. Genetic Epidemiology. 33 p. 657-667.

9. Angot, E., J.A. Steiner, C.M. Lema Tome, P. Ekstrom, B. Mattsson, A. BjorklundP. Brundin. (2012) Alpha-synuclein cell-to-cell transfer and seeding in grafted dopaminergic neurons in vivo. PLoS One. 7(6): p. e39465.

10. Annesi, G., G. Savettieri, P. Pugliese, M. D'Amelio, P. Tarantino, P. Ragonese, V. La Bella, T. Piccoli, D. Civitelli, F. Annesi, B. Fierro, F. Piccoli, G. Arabia, M. Caracciolo, I.C. Ciro CandianoA. Quattrone. (2005) DJ-1 mutations and parkinsonism-dementia-amyotrophic lateral sclerosis complex. Ann Neurol. 58(5): p. 803-7.

11. Antony, P.M., N.J. Diederich, R. KrugerR. Balling. (2013) The hallmarks of Parkinson's disease. FEBS J. 280(23): p. 5981-93.

12. Applied Biosystems, User Bulletin No 2: ABI Prism 7700 Sequence Detection System. 2001.

13. Asikainen, S., M. Rudgalvyte, L. Heikkinen, K. Louhiranta, M. Lakso, G. WongR. Nass. (2010) Global microRNA Expression Profiling of Caenorhabditis elegans Parkinson's Disease Models. Journal of molecular neuroscience. 41(1): p. 210-218.

14. Barbanti, P., G. Fabbrini, A. Ricci, R. Cerbo, E. Bronzetti, B. Caronti, C. Calderaro, L. Felici, F. Stocchi, G. Meco, F. AmentaG.L. Lenzi. (1999) Increased expression of dopamine receptors on lymphocytes in Parkinson's disease. Mov Disord. 14: p. 764-771.

15. Bardien, S., S. Lesage, A. BriceJ. Carr. (2011) Genetic characteristics of leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) associated Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 17(7): p. 501-8.

16. Berg, D., K.J. Schweitzer, P. Leitneret al. (2005) Type and frequency of mutations in the LRRK2 gene in familial and sporadic Parkinson's disease. Brain. 128: p. 3000-3011.

17. Bergman, O., A. Hakansson, L. Westberg, K. Nordenström, A. Carmine Belin, O. Sydow, L. Olson, B. Holmberg, E. ErikssonH. Nissbrandt. (2008) PITX3 polymorphism is associated with early onset Parkinson's disease. Neurobiol Aging. 31(1): p. 554-565.

18. Bernheimer, H., W. Birkmayer, O. Hornykiewicz, K. JellingerF. Seitelberger. (1973) Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington. Clinical, morphological and neurochemical correlations. J Neurol Sci. 20: p. 415-455.

19. Bernheimer, H., W. Birkmayer, O. Hornykiewicz, K. JellingerF. Seitelberger. (1973) Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington. Clinical, morphological and neurochemical correlations. J Neurol Sci. 20(4): p. 415-55.

20. Berry, C., C. La VecchiaP. Nicotera. (2010) Paraquat and Parkinson's disease. Cell Death Differ. 17(7): p. 1115-25.

21. Bertoli-Avella, A.M., J.L. Giroud-Benitez, A. Akyol, E. Barbosa, O. Schaap, H.C. van der Linde, E. Martignoni, L. Lopiano, P. Lamberti, E. Fincati, A. Antonini, F. Stocchi, P. Montagna, F. Squitieri, P. Marini, G. Abbruzzese, G. Fabbrini, R. Marconi, A. Dalla Libera, G. Trianni, M. Guidi, A. De Gaetano, G. Boff Maegawa, A. De Leo, V. Gallai, G. de Rosa, N. Vanacore, G. Meco, C.M. van Duijn, B.A. Oostra, P. HeutinkV. Bonifati. (2005) Novel parkin mutations detected in patients with early-onset Parkinson's disease. Mov Disord. 20(4): p. 424-431.

22. Betarbet, R., T.B. ShererJ.T. Greenamyre. (2002) Animal models of Parkinson's disease. Bioessays. 24(4): p. 308-18.

23. Betarbet, R., T.B. Sherer, G. MacKenzie, M. Garcia-Osuna, A.V. PanovJ.T. Greenamyre. (2000) Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. Nat Neurosci. 3(12): p. 1301-6.

24. Blandini, F., M.T. ArmenteroE. Martignoni. (2008) The 6-hydroxydopamine model: news from the past. Parkinsonism Relat Disord. 14 Suppl 2: p. S124-9.

25. Bonifacino, J.S.J.H. Hurley. (2008) Retromer. Curr Opin Cell Biol. 20(4): p. 427-36.

26. Bonifati, V., P. Rizzu, M.J. Van Barenet al. (2003) Mutations in the DJ-1 gene associated with autosomal recessive early-onset parkinsonism. Science. 299: p. 256-259.

27. Bossers, K., G. Meerhoff, R. Balesar, J.W. van Dongen, C.G. Kruse, D.F. SwaabJ. Verhaagen. (2009) Analysis of Gene Expression in Parkinson's Disease: Possible Involvement of Neurotrophic Support and Axon Guidance in Dopaminergic Cell Death. Brain Pathology. 19(1): p. 91-107.

28. Braak, H., K. Del Tredici, U. Rüb, R.A. de Vos, E.N. Jansen SteurE. Braak. (2003) Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging. 24(2): p. 197-211.

29. Braak, H., E. Ghebremedhin, U. Rüb, H. BratzkeK. Del Tredici. (2004) Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology. Cell Tissue Res. 318(1): p. 121-34.

30. Braak, H., C.M. Müller, U. Rüb, H. Ackermann, H. Bratzke, R.A. de VosK. Del Tredici. (2006) Pathology associated with sporadic Parkinson's disease--where does it end? J Neural Transm Suppl. 2006(70): p. 89-97.

31. Bras, J., R. Guerreiro, M. Ribeiro, A. Morgadinho, C. Januario, M. Dias, A. Calado, C. Semedo, C. Oliveira, J. HardyA. Singleton. (2008) Analysis of Parkinson disease patients from Portugal for mutations in SNCA, PRKN, PINK1 and LRRK2. BMC Neurol. 8: p. 1.

32. Brooks, A.I., C.A. Chadwick, H.A. Gelbard, D.A. Cory-SlechtaH.J. Federoff. (1999) Paraquat elicited neurobehavioral syndrome caused by dopaminergic neuron loss. Brain Res. 823(1-2): p. 1-10.

33. Burke, R.E.K. O'Malley. (2013) Axon degeneration in Parkinson's disease. Exp Neurol. 246: p. 72-83.

34. Burn, D.J. (2002) Depression in Parkinson's disease. Europ J Neurol. 9(suppl. 3): p. 44-54.

35. Burn, D.J., M.H. Mark, E.D. Playford, D.M. Maraganore, T.R. Zimmerman, Jr., R.C. Duvoisin, A.E. Harding, C.D. MarsdenD.J. Brooks. (1992) Parkinson's disease in twins studied with 18F-dopa and positron emission tomography. Neurology. 42(10): p. 1894-900.

36. Burre, J., M. Sharma, T. Tsetsenis, V. Buchman, M.R. EthertonT.C. Sudhof. (2010) Alpha-synuclein promotes SNARE-complex assembly in vivo and in vitro. Science. 329(5999): p. 1663-7.

37. Bushati, N.S.M. Cohen. (2008) microRNAs in neurodegeneration. Current Opinion in Neurobiology. 18: p. 292-296.

38. Buttarelli, F.R., G. Capriotti, C. Pellicano, D. Prosperi, A. Circella, A. Festa, M. Giovannelli, A. Tofani, F.E. PontieriF. Scopinaro. (2009) Central and peripheral dopamine transporter reduction in Parkinson's disease. Neurol Res. 31(7): p. 687-691.

39. Byers, B., H.L. LeeR. Reijo Pera. (2012) Modeling Parkinson's disease using induced pluripotent stem cells. Curr Neurol Neurosci Rep. 12(3): p. 237-42.

40. Calon, F., A.H. Rajput, O. Hornykiewicz, P.J. BedardT.D. Paolo. (2003) Levodopa-induced motor complications are associated with alterations of glutamate receptors in Parkinson's disease. Neurobiology of Disease. 14(3): p. 404-416.

41. Castillo-Quan, J.I. (2011) Parkin' control: regulation of PGC-1alpha through PARIS in Parkinson's disease. Dis Model Mech. 4(4): p. 427-9.

42. Chan, D.K., D. Cordato, M. Karr, B. Ong, H. Lei, J. LiuW.T. Hung. (2005) Prevalence of Parkinson's disease in Sydney. Acta Neurol Scand. 111(1): p. 7-11.

43. Chartier-Harlin, M.C., J. Kachergus, C. Roumieret al. (2004) Alpha-synuclein locus duplication as a cause of familial Parkinson's disease. Lancet. 364: p. 1167-1169.

44. Cheng, H.C., C.M. UlaneR.E. Burke. (2010) Clinical progression in Parkinson disease and the neurobiology of axons. Ann Neurol. 67(6): p. 715-25.

45. Cherra, S.J., 3rdC.T. Chu. (2008) Autophagy in neuroprotection and neurodegeneration: A question of balance. Future Neurol. 3(3): p. 309-323.

46. Claveria, L.E., J. Duarte, M.D. Sevillano, A. Perez-Sempere, C. Cabezas, F. RodriguezJ. de Pedro-Cuesta. (2002) Prevalence of Parkinson's disease in Cantalejo, Spain: a door-to-door survey. Mov Disord. 17(2): p. 242-9.

47. Clements, C.M., R.S. McNally, B.J. Conti, T.W. MakJ.P. Ting. (2006) DJ-1, a cancer- and Parkinson's disease-associated protein, stabilizes the antioxidant transcriptional master regulator Nrf2. Proc Natl Acad Sci US A. 103(41): p. 15091-6.

48. Cookson, MR. (2005) The biochemistry of Parkinson's disease Annu Rev Biochem. 74: p. 29-52.

49. Cookson, M.R., J. HardyP.A. Lewis. (2008) Genetic Neuropathology of Parkinson's Disease. Int J Clin Exp Pathol. 1: p. 217-231.

50. Cooper-Knock, J., J. Kirby, L. Ferraiuolo, P.R. Heath, M. RattrayP.J. Shaw. (2012) Gene expression profiling in human neurodegenerative disease. Nat Rev Neurol. 8(9): p. 518-30.

51. Coppede, F. (2012) Genetics and epigenetics of Parkinson's disease. ScientificWorldJournal. 2012: p. 489830.

52. Cronin, K.D., D. Ge, P. Manninger, C. Linnertz, A. Rossoshek, B.M. Orrison, D.J. Bernard, O.M. El-Agnaf, M.G. Schlossmacher, R.L. NussbaumO. Chiba-Falek. (2009) Expansion of the Parkinson disease-associated SNCA-Rep1 allele upregulates human alpha-synuclein in transgenic mouse brain. Hum Mol Genet. 18(17): p. 3274-85.

53. Dehay, B., M. Martinez-Vicente, G.A. Caldwell, K.A. Caldwell, Z. Yue, M.R. Cookson, C. Klein, M. VilaE. Bezard. (2013) Lysosomal impairment in Parkinson's disease. Mov Disord. 28(6): p. 725-32.

54. Dehay, B., M. Martinez-Vicente, G.A. Caldwell, K.A. Caldwell, Z. Yue, M.R. Cookson, C. Klein, M. VilaE. Bezard. (2013) Lysosomal impairment in Parkinson's disease. Mov Disord.

55. Del Tredici, K.H. Braak. (2012) Lewy pathology and neurodegeneration in premotor Parkinson's disease. Mov Disord. 27(5): p. 597607.

56. Deng, H., K. GaoJ. Jankovic. (2013) The VPS35 gene and Parkinson's disease. Mov Disord. 28(5): p. 569-75.

57. Desplats, P., H.J. Lee, E.J. Bae, C. Patrick, E. Rockenstein, L. Crews, B. Spencer, E. MasliahS.J. Lee. (2009) Inclusion formation and neuronal cell death through neuron-to-neuron transmission of alpha-synuclein. Proc Natl Acad Sci U S A. 106(31): p. 13010-5.

58. Di Fonzo, A., H.F. Chien, M. Socal, S. Giraudo, C. Tassorelli, G. Iliceto, G. Fabbrini, R. Marconi, E. Fincati, G. Abbruzzese, P. Marini, F. Squitieri, M.W. Horstink, P. Montagna, A.D. Libera, F. Stocchi, S. Goldwurm, J.J. Ferreira, G. Meco, E. Martignoni, L. Lopiano, L.B. Jardim, B.A. Oostra, E.R. BarbosaV. Bonifati. (2007) ATP13A2 missense mutations in juvenile parkinsonism and young onset Parkinson disease. Neurology. 68(19): p. 1557-62.

59. Diao, H., X. LiS. Hu. (2013) The identification of dysfunctional crosstalk of pathways in Parkinson disease. Gene. 515(1): p. 159-62.

60. Diao, H., X. Li, S. HuY. Liu. (2012) Gene expression profiling combined with bioinformatics analysis identify biomarkers for Parkinson disease. PLoS One. 7(12): p. e52319.

61. Ding, W.X.X.M. Yin. (2012) Mitophagy: mechanisms, pathophysiological roles, and analysis. Biol Chem. 393(7): p. 547-64.

62. Donovan, A., C.N. RoyN.C. Andrews. (2006) The ins and outs of iron homeostasis. Physiology (Bethesda). 21: p. 115-23.

63. Doxakis, E. (2010) Post-transcriptional Regulation of a-Synuclein Expression by mir-7 and mir-153. The Journal of Biological Chemistry. 285: p. 12726-12734.

64. Dumitriu, A., J.C. Latourelle, T.C. Hadzi, N. Pankratz, D. Garza, J.P. Miller, J.M. Vance, T. Foroud, T.G. BeachR.H. Myers. (2012) Gene expression

profiles in Parkinson disease prefrontal cortex implicate FOXO1 and genes under its transcriptional regulation. PLoS Genet. 8(6): p. e1002794.

65. Dusek, P., J. JankovicW. Le. (2012) Iron dysregulation in movement disorders. Neurobiol Dis. 46(1): p. 1-18.

66. Edgar, A.J.J.M. Polak. (2000) Human homologues of yeast vacuolar protein sorting 29 and 35. Biochem Biophys Res Commun. 277(3): p. 622-30.

67. Edwards, T.L., W.K. Scott, C. Almonte, A. Burt, E.H. Powell, G.W. Beecham, L. Wang, S. Zuchner, I. Konidari, G. Wang, C. Singer, F. Nahab, B. Scott, J.M. Stajich, M. Pericak-Vance, J. Haines, J.M. VanceE.R. Martin. (2010) Genome-wide association study confirms SNPs in SNCA and the MAPT region as common risk factors for Parkinson disease. Ann Hum Genet. 74(2): p. 97-109.

68. Emelyanov, A., T. Boukina, A. Yakimovskii, T. Usenko, A. Drosdova, A. Zakharchuk, P. Andoskin, M. Dubina, A. SchwarzmanS. Pchelina. (2012) Glucocerebrosidase gene mutations are associated with Parkinson's disease in Russia. Mov Disord. 27(1): p. 158-9.

69. Evans, A.H., A.D. LawrenceA.J. Lees. (2009) Changes in psychomotor effects of L-dopa and methylphenidate after sustained dopaminergic therapy in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 80(3): p. 267-72.

70. Fahn, B.S., R. EltonM.o.t.U.D. Committee (1987). Unified Parkinson's Disease rating scale. Recent developments in Parkinson's disease. Florham Park, NY, Macmillan Health Care Information. 2: 153-164.

71. Farrer, M., J. Kachergus, L. Forno, S. Lincoln, D.S. Wang, M. Hulihan, D. Maraganore, K. Gwinn-Hardy, Z. Wszolek, D. DicksonJ.W. Langston. (2004) Comparison of kindreds with parkinsonism and alpha-synuclein genomic multiplications. Ann Neurol. 55(2): p. 174-9.

72. Farrer, M., F. Wavrant-De Vrieze, R. Crooket al. (1998) Low frequency of alpha-synuclein mutations in familial Parkinson's disease. Ibid. 43: p. 394-397.

73. Fibiger, H.C.E.G. Mogeer. (1971) Effect of acute and chronic methamphetamine treatment on tyrosine hydroxylase activity in brain and adrenal medulla. Eur J Pharmacol. 16(2): p. 176-80.

74. Fortin, D.L., M.D. Troyer, K. Nakamuraet al. (2004) Lipid rafts mediate the synaptic localization of alphasynuclein. J Neurosci. 24: p. 6715-6723.

75. Fowler, C.J. (2007) Update on the neurology of Parkinson's disease. Neurourol Urodyn. 26(1): p. 103-9.

76. Fox, S.H.J.M. Brotchie. (2010) The MPTP-lesioned non-human primate models of Parkinson's disease. Past, present, and future. Prog Brain Res. 184: p. 133-57.

77. Fuchs, J., A. Tichopad, Y. Golub, M. Munz, K.J. Schweitzer, B. Wolf, D. Berg, J.C. MuellerT. Gasser. (2008) Genetic variability in the SNCA gene influences alpha-synuclein levels in the blood and brain. FASEB J. 22(5): p. 132734.

78. Funayama, M., K. Hasegawa, H. Kowaet al. (2002) A new locus for Parkinson's disease (PARK8) maps to chromosome 12p11.2-q13.1. Ann Neurol. 51: p. 296-301.

79. Gan-Or, Z., N. Giladi, U. Rozovski, C. Shifrin, S. Rosner, T. Gurevich, A. Bar-ShiraA. Orr-Urtreger. (2008) Genotype-phenotype correlations between GBA mutations and Parkinson disease risk and onset. Neurology. 70(24): p. 2277-83.

80. Gandhi, S., M.M. Muqit, L. Stanyeret al. (2006) PINK1 protein in normal human brain and Parkinson's disease. Brain. 129: p. 1720-1731.

81. Gao, L., H. Gao, H. ZhouY. Xu. (2013) Gene expression profiling analysis of the putamen for the investigation of compensatory mechanisms in Parkinson's disease. BMC Neurol. 13: p. 181.

82. Gao, X., E.R. Martin, Y. Liu, G. Mayhew, J.M. VanceW.K. Scott. (2009) Genome-wide Linkage Screen in Familial Parkinson Disease Identifies Loci on Chromosomes 3 and 18. The American Journal of Human Genetics. 84: p. 499-504.

83. Gardoni, F.M. Di Luca. (2015) Targeting glutamatergic synapses in Parkinson's disease. Curr Opin Pharmacol. 20c: p. 24-28.

84. Gasser, T. (2009) Molecular pathogenesis of Parkinson disease: insights from genetic studies. Expert Rev Mol Med. 11: p. e22.

85. Gehrke, S., Y. Imai, N. SokolB. Lu. (2010) Pathogenic LRRK2 negatively regulates microRNA-mediated translational repression. Nature. 466(7306): p. 637-641.

86. Gerlach, MP. Riederer. (1996) Animal models of Parkinson's disease: an empirical comparison with the phenomenology of the disease in man. J Neural Transm. 103(8-9): p. 987-1041.

87. German, D.C., E.L. Nelson, C.L. Liang, S.G. Speciale, C.M. SintonP.K. Sonsalla. (1996) The neurotoxin MPTP causes degeneration of specific nucleus A8, A9 and A10 dopaminergic neurons in the mouse. Neurodegeneration. 5(4): p. 299-312.

88. Giasson, B.I., J.E. Duda, S.M. Quinn, B. Zhang, J.Q. TrojanowskiV.M. Lee. (2002) Neuronal alpha-synucleinopathy with severe movement disorder in mice expressing A53T human alpha-synuclein. Neuron. 34(4): p. 521-33.

89. Gispert, S., C. Trenkwalder, L. Mota-Vieira, V. KosticG. Auburger. (2005) Failure to find alpha-synuclein gene dosage changes in 190 patients with familial Parkinson disease. Arch Neurol. 62(1): p. 96-8.

90. Goedert, M., B. Falcon, F. ClavagueraM. Tolnay. (2014) Prion-like Mechanisms in the Pathogenesis of Tauopathies and Synucleinopathies. Curr Neurol Neurosci Rep. 14(11): p. 495.

91. Goetz, C.G., P.F. Burke, S. Leurgans, E. Berry-Kravis, L.M. Blasucci, R. RamanL. Zhou. (2001) Genetic variation analysis in parkinson disease patients with and without hallucinations: case-control study. Arch Neurol. 58(2): p. 20913.

92. Goetz, C.G., W. Poewe, O. Rascol, C. Sampaio, G.T. Stebbins, C. Counsell, N. Giladi, R.G. Holloway, C.G. Moore, G.K. Wenning, M.D. YahrL. Seidl. (2004) Movement Disorder Society Task Force report on the Hoehn and Yahr staging scale: status and recommendations. Mov Disord. 19(9): p. 1020-8.

93. Goetz, C.G., W. Poewe, O. Rascol, C. Sampaio, G.T. Stebbins, C. Counsell, N. Giladi, R.G. Holloway, C.G. Moore, G.K. Wenning, M.D. YahrL. Seidl. (2004) Movement Disorder Society Task Force Report on the Hoehn and Yahr Staging Scale: Status and Recommendations. Movement Disorders. 19(9): p. 1020-1028.

94. Gomez-Isla, T., M.C. Irizarry, A. Mariash, B. Cheung, O. Soto, S. Schrump, J. Sondel, L. Kotilinek, J. Day, M.A. Schwarzschild, J.H. Cha, K. Newell, D.W. Miller, K. Ueda, A.B. Young, B.T. HymanK.H. Ashe. (2003) Motor dysfunction and gliosis with preserved dopaminergic markers in human alpha-synuclein A30P transgenic mice. Neurobiol Aging. 24(2): p. 245-58.

95. Greene, J.G.J.T. Greenamyre. (1996) Bioenergetics and glutamate excitotoxicity. Prog Neurobiol. 48(6): p. 613-34.

96. Greene, J.G., J.T. GreenamyreR. Dingledine. (2008) Sequential and concerted gene expression changes in a chronic in vitro model of parkinsonism. Neuroscience. 152(1): p. 198-207.

97. Grünblatt, E., S. Mandel, J. Jacob-Hirsch, S. Zeligson, N. Amariglo, G. Rechavi, J. Li, R. Ravid, W. Roggendorf, P. RiedererM.B.H. Youdim. (2004) Gene expression profiling of parkinsonian substantia nigra pars compacta; alterations in ubiquitin-proteasome, heat shock protein, iron and oxidative stress regulated proteins, cell adhesion/cellular matrix and vesicle trafficking genes. J Neural Transm. 111: p. 1543-1573.

98. Grünblatt, E., S. Zehetmayer, C.P. Jacob, T. Müller, W.H. JostP. Riederer. (2010) Pilot study: peripheral biomarkers for diagnosing sporadic Parkinson's disease. J Neural Transm. 117(12): p. 1387-1393.

99. Guo, J.L.V.M. Lee. (2014) Cell-to-cell transmission of pathogenic proteins in neurodegenerative diseases. Nat Med. 20(2): p. 130-8.

100. Hamza, T.H., C.P. Zabetian, A. Tenesa, A. Laederach, J. Montimurro, D. Yearout, D.M. Kay, K.F. Doheny, J. Paschall, E. Pugh, V.I. Kusel, R. Collura, J. Roberts, A. Griffith, A. Samii, W.K. Scott, J. Nutt, S.A. FactorH. Payami. (2010)

Common genetic variation in the HLA region is associated with late-onset sporadic Parkinson's disease. Nat Genet. 42(9): p. 781-5.

101. Hatano, Y., Y.J. Li, K. Satoet al. (2004) Novel PINK1 mutations in early-onset parkinsonism. Ann Neurol. 56: p. 424-427.

102. Hauser, M.A., Y.-J. Li, H. Xu, M.A. Noureddine, Y.S. Shao, S.R. Gullans, C.R. Scherzer, R.V. Jensen, A.C. McLaurin, J.R. Gibson, B.L. Scott, R.M. Jewett, J.E. Stenger, D.E. Schmechel, C.M. HuletteJ.M. Vance. (2005) Expression Profiling of Substantia Nigra in Parkinson Disease, Progressive Supranuclear Palsy, and Frontotemporal Dementia With Parkinsonism. Arch Neurol. 62: p. 917-921.

103. Hawkes, C.H., K. Del TrediciH. Braak. (2009) A timeline for Parkinson's disease. Parkinsonism and Related Disorders. 16(2): p. 79-84.

104. Hawkes, C.H., B.C. ShephardS.E. Daniel. (1997) Olfactory dysfunction in Parkinson's disease. J Neuronal Neurosurg Psychiat. 62: p. 436-446.

105. Hedrich, K., K. Marder, J. Harriset al. (2002) Evaluation of 50 probands with early-onset Parkinson's disease for parkin mutations. Neurology. 58: p. 1239-1246.

106. Huang, Y., L. Cheung, D. RoweG. Halliday. (2004) Genetic contributions to Parkinson's disease. Brain Res Brain Res Rev. 46(1): p. 44-70.

107. Hunn, B.H., S.J. Cragg, J.P. Bolam, M.G. SpillantiniR. Wade-Martins. (2015) Impaired intracellular trafficking defines early Parkinson's disease.

Trends Neurosci.

108. Ibanez, P., A.M. Bonnet, B. Debarges, E. Lohmann, F. Tison, P. Pollak, Y. Agid, A. DurrA. Brice. (2004) Causal relation between alpha-synuclein gene duplication and familial Parkinson's disease. Lancet. 364(9440): p. 1169-71.

109. Ibanez, P., S. Lesage, S. Janin, E. Lohmann, F. Durif, A. Destee, A.M. Bonnet, C. Brefel-Courbon, S. Heath, D. Zelenika, Y. Agid, A. Durr, A. BriceG. French Parkinson's Disease Genetics Study. (2009) Alpha-synuclein gene rearrangements in dominantly inherited parkinsonism: frequency, phenotype, and mechanisms. Arch Neurol. 66(1): p. 102-8.

110. International Parkinson Disease Genomics, C., M.A. Nalls, V. Plagnol, D.G. Hernandez, M. Sharma, U.M. Sheerin, M. Saad, J. Simon-Sanchez, C. Schulte, S. Lesage, S. Sveinbjornsdottir, K. Stefansson, M. Martinez, J. Hardy, P. Heutink, A. Brice, T. Gasser, A.B. SingletonN.W. Wood. (2011) Imputation of sequence variants for identification of genetic risks for Parkinson's disease: a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet. 377(9766): p. 641-9.

111. Ishihara-Paul, L., M.M. Hulihan, J. Kachergus, R. Upmanyu, L. Warren, R. Amouri, R. Elango, R.K. Prinjha, A. Soto, M. Kefi, M. Zouari, S.B. Sassi, S.B. Yahmed, G. El Euch-Fayeche, P.M. Matthews, L.T. Middleton, R.A. Gibson, F. HentatiM.J. Farrer. (2008) PINK1 mutations and parkinsonism. Neurology. 71(12): p. 896-902.

112. Jang, A., H.J. Lee, J.E. Suk, J.W. Jung, K.P. KimS.J. Lee. (2010) Non-classical exocytosis of alpha-synuclein is sensitive to folding states and promoted under stress conditions. J Neurochem. 113(5): p. 1263-74.

113. Junn, E., K.-W. Lee, B.S. Jeong, T.W. Chan, J.-Y. ImM.M. Mouradian. (2009) Repression of a-synuclein expression and toxicity by microRNA-7. Proc Natl Acad Sci U S A. 106 (31 ): p. 13052-13057

114. Junn, E., K.W. Lee, B.S. Jeong, T.W. Chan, J.Y. ImM.M. Mouradian. (2009) Repression of alpha-synuclein expression and toxicity by microRNA-7. Proc Natl Acad Sci U S A. 106(31): p. 13052-7.

115. Kaiser, R., A. Hofer, A. Grapengiesser, T. Gasser, A. Kupsch, I. RootsJ. Brockmoller. (2003) L -dopa-induced adverse effects in PD and dopamine transporter gene polymorphism. Neurology. 60(11): p. 1750-5.

116. Kann, M., H. Jacobs, K. Mohrmannet al. (2002) Role of parkin mutations in 111 community-based patients with early-onset parkinsonism. Ann Neurol. 51: p. 621-625.

117. Kaplan, N., A. Vituri, A.D. Korczyn, O.S. Cohen, R. Inzelberg, G. Yahalom, E. Kozlova, R. Milgrom, Y. Laitman, E. Friedman, S. RossetS. Hassin-Baer. (2014) Sequence variants in SLC6A3, DRD2, and BDNF genes and time to

levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease. J Mol Neurosci. 53(2): p. 183-8.

118. Karlsson, M.K., P. Sharma, J. Aasly, M. Toft, O. Skogar, S. SaeboA. Lonneborg. (2013) Found in transcription: accurate Parkinson's disease classification in peripheral blood. J Parkinsons Dis. 3(1): p. 19-29.

119. Kim, J., K. Inoue, J. Ishii, W.B. Vanti, S.V. Voronov, E. Murchison, G. HannonA. Abeliovich. (2007) A MicroRNA feedback circuit in midbrain dopamine neurons. Science. 317(5842): p. 1220-4.

120. Kim, J., K. Inoue, J. Ishii, W.B. Vanti, S.V. Voronov, E. Murchison, G. HannonA. Abeliovich. (2007) A microRNA feedback circuit in midbrain dopamine neurons. Science. 317(5842): p. 1220-1224.

121. Kitada, T., S. Asakawa, N. Hattoriet al. (1998) Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature. 392: p. 605-608.

122. Kitada, T., Y. Tong, C.A. GautierJ. Shen. (2009) Absence of nigral degeneration in aged parkin/DJ-1/PINK1 triple knockout mice. J Neurochem. 111(3): p. 696-702.

123. Kloosterman, W.P.R.H.A. Plasterk. (2006) The diverse functions of microRNAs in animal development and disease. Dev Cell. 11(4): p. 441-450.

124. Kontakos, N.J. Stokes. (1999) Monograph series on aging-related diseases: XII. Parkinson's disease--recent developments and new directions. Chronic Dis Can. 20(2): p. 58-76.

125. Kordower, J.H., H.B. Dodiya, A.M. Kordower, B. Terpstra, K. Paumier, L. Madhavan, C. Sortwell, K. Steece-CollierT.J. Collier. (2011) Transfer of host-derived alpha synuclein to grafted dopaminergic neurons in rat. Neurobiol Dis. 43(3): p. 552-7.

126. Kotraiah, V., D. Pallares, D. Toema, D. KongE. Beausoleil. (2013) Identification of aldehyde dehydrogenase 1A1 modulators using virtual screening. J Enzyme Inhib Med Chem. 28(3): p. 489-94.

127. Kovacs, G.G., E. Gelpi, A. Lehotzky, R. Höftberger, A. Erdei, H. BudkaJ. Ovadi. (2007) The brain-specific protein TPPP/p25 in pathological

protein deposits of neurodegenerative diseases. Acta Neuropathologica. 113(2): p. 153-161.

128. Krichevsky, A.M., K.S. King, C.P. Donahue, K. KhrapkoK.S. Kosik. (2003) A microRNA array reveals extensive regulation of microRNAs during brain development. RNA. 9(10): p. 1274-1281.

129. Kruger, R., W. Kuhn, T. Mulleret al. (1998) Ala30Pro mutation in the gene encoding alpha-synuclein in Parkinson's disease. Nat Genet. 18: p. 106-108.

130. Kuopio, A.M., R.J. Marttila, H. HeleniusU.K. Rinne. (1999) Changing epidemiology of Parkinson's disease in southwestern Finland. Neurology. 52(2): p. 302-8.

131. L'Episcopo, F., M.F. Serapide, C. Tirolo, N. Testa, S. Caniglia, M.C. Morale, S. PluchinoB. Marchetti. (2011) A Wnt1 regulated Frizzled-1/beta-Catenin signaling pathway as a candidate regulatory circuit controlling mesencephalic dopaminergic neuron-astrocyte crosstalk: Therapeutical relevance for neuron survival and neuroprotection. Mol Neurodegener. 6: p. 49.

132. Landgraf, P., M. Rusu, R. Sheridan, A. Sewer, N. Iovino, A. Aravin, S. Pfeffer, A. Rice, A.O. Kamphorst, M. Landthaler, C. Lin, N.D. Socci, L. Hermida, V. Fulci, S. Chiaretti, R. Foa, J. Schliwka, U. Fuchs, A. Novosel, R.U. Muller, B. Schermer, U. Bissels, J. Inman, Q. Phan, M. Chien, D.B. Weir, R. Choksi, G. De Vita, D. Frezzetti, H.I. Trompeter, V. Hornung, G. Teng, G. Hartmann, M. Palkovits, R. Di Lauro, P. Wernet, G. Macino, C.E. Rogler, J.W. Nagle, J. Ju, F.N. Papavasiliou, T. Benzing, P. Lichter, W. Tam, M.J. Brownstein, A. Bosio, A. Borkhardt, J.J. Russo, C. Sander, M. ZavolanT. Tuschl. (2007) A mammalian microRNA expression atlas based on small RNA library sequencing. Cell. 129(7): p. 1401-14.

133. Langston, J.W., P. Ballard, J.W. TetrudI. Irwin. (1983) Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis. Science. 219(4587): p. 979-80.

134. Langston, J.W., L.S. Forno, J. Tetrud, A.G. Reeves, J.A. KaplanD. Karluk. (1999) Evidence of active nerve cell degeneration in the substantia nigra

of humans years after 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine exposure.

Ann Neurol. 46(4): p. 598-605.

135. Latourelle, J.C., N. Pankratz, A. Dumitriu, J.B. Wilk, S. Goldwurm, G. Pezzoli, C.B. Mariani, A.L. DeStefano, C. Halter, J.F. Gusella, W.C. Nichols, R.H. MyersT. Foroud. (2009) Genomewide association study for onset age in Parkinson disease. BMC Medical Genetics. 10: p. 98

136. Lee, F.J.F. Liu. (2008) Genetic factors involved in the pathogenesis of Parkinson's disease. Brain Res Rev. 58(2): p. 354-64.

137. Lee, HJ., E.J. BaeS.J. Lee. (2014) Extracellular alpha--synuclein-a novel and crucial factor in Lewy body diseases. Nat Rev Neurol. 10(2): p. 92-8.

138. Lee, M.K., W. Stirling, Y. Xu, X. Xu, D. Qui, A.S. Mandir, T.M. Dawson, N.G. Copeland, N.A. JenkinsD.L. Price. (2002) Human alpha-synuclein-harboring familial Parkinson's disease-linked Ala-53 --> Thr mutation causes neurodegenerative disease with alpha-synuclein aggregation in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 99(13): p. 8968-73.

139. Lesage, S., M. Anheim, F. Letournel, L. Bousset, A. Honore, N. Rozas, L. Pieri, K. Madiona, A. Durr, R. Melki, C. VernyA. Brice. (2013) G51D alpha-synuclein mutation causes a novel parkinsonian-pyramidal syndrome. Ann Neurol. 73(4): p. 459-71.

140. Lesage, S.A. Brice. (2009) Parkinson's disease: from monogenic forms to genetic susceptibility factors. Hum Mol Genet. 18(R1): p. R48-59.

141. Lesage, S.A. Brice. (2012) Role of mendelian genes in "sporadic" Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 18 Suppl 1: p. S66-70.

142. Lesage, S., A. Durr, M. Taziret al. (2006) LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson's disease in North African Arabs. New Engl J Med. 354: p. 422-423.

143. Lesnick, T.G., S. Papapetropoulos, D.C. Mash, J. Ffrench-Mullen, L. Shehadeh, M. de Andrade, J.R. Henley, W.A. Rocca, J.E. AhlskogD.M. Maraganore. (2007) A genomic pathway approach to a complex disease: axon guidance and Parkinson disease. PLoS Genet. 3(6): p. e98.

144. LeWitt, P. (2012) Recent advances in CSF biomarkers for Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 18 Suppl 1: p. S49-51.

145. Li, Y., W. Liu, T.F. Oo, L. Wang, Y. Tang, V. Jackson-Lewis, C. Zhou, K. Geghman, M. Bogdanov, S. Przedborski, M.F. Beal, R.E. BurkeC. Li. (2009) Mutant LRRK2(R1441G) BAC transgenic mice recapitulate cardinal features of Parkinson's disease. Nat Neurosci. 12(7): p. 826-8.

146. Linder, J.C., H. KlemfussP.M. Groves. (1987) Acute ultrastructural and behavioral effects of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in mice. Neurosci Lett. 82(2): p. 221-6.

147. Linnertz, C., L. Saucier, D. Ge, K.D. Cronin, J.R. Burke, J.N. Browndyke, C.M. Hulette, K.A. Welsh-BohmerO. Chiba-Falek. (2009) Genetic regulation of alpha-synuclein mRNA expression in various human brain tissues. PLoS ONE. 4(10): p. e7480.

148. Liu, J., M.A. Carmell, F.V. Rivas, C.G. Marsden, J.M. Thomson, J.-J. Song, S.M. Hammond, L. Joshua-TorG.J. Hannon. (2004) Argonaute2 Is the Catalytic Engine of Mammalian RNAi. Science. 305(5689): p. 1437-1441.

149. Liu, J., Y. Zhou, Y. Wang, H. Fong, T.M. MurrayJ. Zhang. (2007) Identification of proteins involved in microglial endocytosis of a-synuclein. Journal of Proteome Research. 6(9): p. 3624-3627.

150. Lorenzo-Betancor, O., L. Samaranch, M. Ezquerra, E. Tolosa, E. Lorenzo, J. Irigoyen, C. Gaig, M.A. Pastor, A.I. Soto-Ortolaza, O.A. Ross, M.C. Rodriguez-Oroz, F. Valldeoriola, M.J. Marti, M.R. Luquin, J. Perez-Tur, J.A. Burguera, J.A. ObesoP. Pastor. (2012) LRRK2 haplotype-sharing analysis in Parkinson's disease reveals a novel p.S1761R mutation. Mov Disord. 27(1): p. 146-51.

151. Luk, K.C., V.M. Kehm, B. Zhang, P. O'Brien, J.Q. TrojanowskiV.M. Lee. (2012) Intracerebral inoculation of pathological alpha-synuclein initiates a rapidly progressive neurodegenerative alpha-synucleinopathy in mice. J Exp

Med. 209(5): p. 975-86.

152. Luk, K.C.V.M. Lee. (2014) Modeling Lewy pathology propagation in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 20 Suppl 1: p. S85-7.

153. Luk, K.C., C. Song, P. O'Brien, A. Stieber, J.R. Branch, K.R. Brunden, J.Q. TrojanowskiV.M. Lee. (2009) Exogenous alpha-synuclein fibrils seed the formation of Lewy body-like intracellular inclusions in cultured cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 106(47): p. 20051-6.

154. Lund, E., S. Guttinger, A. Calado, J.E. DahlbergU. Kutay. (2004) Nuclear Export of MicroRNA Precursors. Science. 303(95): p. 95-98.

155. Lwin, A., E. Orvisky, O. Goker-Alpan, M.E. LaMarcaE. Sidransky. (2004) Glucocerebrosidase mutations in subjects with parkinsonism. Mol Genet Metab. 81(1): p. 70-3.

156. MacLeod, D., J. Dowman, R. Hammondet al. (2006) The familial parkinsonism gene LRRK2 regulates neurite process morphology. Neuron. 52: p. 587-593.

157. Macpherson, T., M. MoritaT. Hikida. (2014) Striatal direct and indirect pathways control decision-making behavior. Front Psychol. 5: p. 1301.

158. Mandemakers, W., V.A. MoraisD. Strooper. (2007) A cell biological perspective on mitochondrial dysfunction in Parkinson disease and other neurodegenerative diseases. J Cell Sci. 120(Pt 10): p. 1707-1716.

159. Maraganore, D.M., M. de Andrade, T.G. Lesnick, K.J. Strain, M.J. Farrer, W.A. Rocca, P.V.K. Pant, K.A. Frazer, D.R. CoxD.G. Ballinger. (2005) High-Resolution Whole-Genome Association Study of Parkinson Disease. Am J Hum Genet. 77: p. 685-693.

160. Margis, R., R. MargisC.R.M. Rieder. (2011) Identification of blood microRNAs associated to Parkinson's disease. Journal of Biotechnology. 152(3): p. 96-101.

161. Margis, R.C.R. Rieder. (2011) Identification of blood microRNAs associated to Parkinsonis disease. J Biotechnol. 152(3): p. 96-101.

162. Masliah, E., E. Rockenstein, I. Veinbergs, M. Mallory, M. Hashimoto, A. Takeda, Y. Sagara, A. SiskL. Mucke. (2000) Dopaminergic loss and inclusion

body formation in alpha-synuclein mice: implications for neurodegenerative disorders. Science. 287(5456): p. 1265-9.

163. Matsuoka, Y., M. Vila, S. Lincoln, A. McCormack, M. Picciano, J. LaFrancois, X. Yu, D. Dickson, W.J. Langston, E. McGowan, M. Farrer, J. Hardy, K. Duff, S. PrzedborskiD.A. Di Monte. (2001) Lack of nigral pathology in transgenic mice expressing human alpha-synuclein driven by the tyrosine hydroxylase promoter. Neurobiol Dis. 8(3): p. 535-9.

164. Mattiazzi, M., M. D'Aurelio, C.D. Gajewski, K. Martushova, M. Kiaei, M.F. BealG. Manfredi. (2002) Mutated human SOD1 causes dysfunction of oxidative phosphorylation in mitochondria of transgenic mice. J Biol Chem. 277(33): p. 29626-33.

165. Mayeux, R., J. Chen, E. Mirabello, K. Marder, K. Bell, G. Dooneief, L. CoteY. Stern. (1990) An estimate of the incidence of dementia in idiopathic Parkinson's disease. Neurology. 40(10): p. 1513-1517.

166. Meredith, G.E., S. Totterdell, J.A. PotashkinD.J. Surmeier. (2008) Modeling PD pathogenesis in mice: advantages of a chronic MPTP protocol. Parkinsonism Relat Disord. 14 Suppl 2: p. S112-5.

167. Minones-Moyano, E., S. Porta, G. Escaramis, R. Rabionet, S. Iraola, B. Kagerbauer, Y. Espinosa-Parrilla, I. Ferrer, X. EstivillE. Marti. (2011) MicroRNA profiling of Parkinson's disease brains identifies early downregulation of miR-34b/c which modulate mitochondrial function. Human Molecular Genetics. 20(15): p. 3067-3078.

168. Miska, E.A., E. Alvarez-Saavedra, M. Townsend, A. Yoshii, N. Sestan, P. Rakic, M. Constantine-PatonH.R. Horvitz. (2004) Microarray analysis of microRNA expression in the developing mammalian brain. Genome Biol. 5: p. R68.

169. Molochnikov, L., J.M. Rabey, E. Dobronevsky, U. Bonucelli, R. Ceravolo, D. Frosini, E. Grunblatt, P. Riederer, C. Jacob, J. Aharon-Peretz, Y. Bashenko, M.B. YoudimS.A. Mandel. (2012) A molecular signature in blood identifies early Parkinson's disease. Mol Neurodegener. 7: p. 26.

170. Morioka, S., K. Sakata, S. Yoshida, E. Nakai, M. Shiba, N. YoshimuraT. Hashimoto. (2002) Incidence of Parkinson disease in Wakayama, Japan. J Epidemiol. 12(6): p. 403-7.

171. Morris, H.R. (2005) Genetics of Parkinson's disease. Ann Med. 37(2): p. 86-96.

172. Muller, A., M. Mungersdorf, H. Reichmann, G. StrehleT. Hummel. (2002) Olfactory function in Parkinsonian syndromes. J Clin Neurosci. 9(5): p. 521-524.

173. Mutez, E., L. Larvor, F. Lepretre, V. Mouroux, D. Hamalek, J.P. Kerckaert, J. Perez-Tur, N. Waucquier, C. Vanbesien-Mailliot, A. Duflot, D. Devos, L. Defebvre, A. Kreisler, B. Frigard, A. DesteeM.C. Chartier-Harlin. (2011) Transcriptional profile of Parkinson blood mononuclear cells with LRRK2 mutation. Neurobiol Aging. 32(10): p. 1839-48.

174. Mutez, E., F. Lepretre, E. Le Rhun, L. Larvor, A. Duflot, V. Mouroux, J.P. Kerckaert, M. Figeac, K. Dujardin, A. DesteeM.C. Chartier-Harlin. (2011) SNCA locus duplication carriers: from genetics to Parkinson disease phenotypes. Hum Mutat. 32(4): p. E2079-90.

175. Nagai, Y., S. Ueno, Y. Saeki, F. Soga, M. HiranoT. Yanagihara. (1996) Decrease of the D3 dopamine receptor mRNA expression in lymphocytes from patients with Parkinson's disease. Neurology 46: p. 791-795.

176. Nalls, M.A., N. Pankratz, C.M. Lill, C.B. Do, D.G. Hernandez, M. Saad, A.L. DeStefano, E. Kara, J. Bras, M. Sharma, C. Schulte, M.F. Keller, S. Arepalli, C. Letson, C. Edsall, H. Stefansson, X. Liu, H. Pliner, J.H. Lee, R. Cheng, C. International Parkinson's Disease Genomics, G.I. Parkinson's Study Group Parkinson's Research: The Organized, andMe, GenePd, C. NeuroGenetics Research, G. Hussman Institute of Human, I. Ashkenazi Jewish Dataset, H. Cohorts for, E. Aging Research in Genetic, C. North American Brain Expression, C. United Kingdom Brain Expression, C. Greek Parkinson's Disease, G. Alzheimer Genetic Analysis, M.A. Ikram, J.P. Ioannidis, G.M. Hadjigeorgiou, J.C. Bis, M. Martinez, J.S. Perlmutter, A. Goate, K. Marder, B. Fiske, M. Sutherland, G. Xiromerisiou, R.H.

Myers, L.N. Clark, K. Stefansson, J.A. Hardy, P. Heutink, H. Chen, N.W. Wood, H. Houlden, H. Payami, A. Brice, W.K. Scott, T. Gasser, L. Bertram, N. Eriksson, T. ForoudA.B. Singleton. (2014) Large-scale meta-analysis of genome-wide association data identifies six new risk loci for Parkinson's disease. Nat Genet. 46(9): p. 989-93.

177. Neudorfer, O., N. Giladi, D. Elstein, A. Abrahamov, T. Turezkite, E. Aghai, A. Reches, B. BembiA. Zimran. (1996) Occurrence of Parkinson's syndrome in type I Gaucher disease. QJM. 89(9): p. 691-4.

178. Nishioka, K., O.A. Ross, K. Ishii, J.M. Kachergus, K. Ishiwata, M. Kitagawa, S. Kono, T. Obi, K. Mizoguchi, Y. Inoue, H. Imai, M. Takanashi, Y. Mizuno, M.J. FarrerN. Hattori. (2009) Expanding the clinical phenotype of SNCA duplication carriers. Mov Disord. 24(12): p. 1811-9.

179. Noble, E.P. (2003) D2 dopamine receptor gene in psychiatric and neurologic disorders and its phenotypes. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 116b(1): p. 103-25.

180. Nussbaum, R.L.M.H. Polymeropoulos. (1997) Genetics of Parkinson's disease. Hum Mol Genet. 6(10): p. 1687-91.

181. Nuytemans, K., J. Theuns, M. CrutsC. Van Broeckhoven. (2010) Genetic etiology of Parkinson disease associated with mutations in the SNCA, PARK2, PINK1, PARK7, and LRRK2 genes: a mutation update. Hum Mutat. 31(7): p. 763-80.

182. Olanow, C.W. (2014) Do prions cause Parkinson disease?: the evidence accumulates. Ann Neurol. 75(3): p. 331-3.

183. Oliveira, S.A., W.K. Scott, E.R. Martin, M.A. Nance, R.L. Watts, J.P. Hubble, W.C. Koller, R. Pahwa, M.B. Stern, B.C. Hiner, W.G. Ondo, F.H.J. Allen, B.L. Scott, C.G. Goetz, G.W. Small, F. Mastaglia, J.M. Stajich, F. Zhang, M.W. Booze, M.P. Winn, L.T. Middleton, J.L. Haines, M.A. Pericak-VanceJ.M. Vance. (2003) Parkin Mutations and Susceptibility Alleles in Late-Onset Parkinson's Disease. Ann Neurol. 53: p. 624-629.

184. Ozansoy, M.A.N. Basak. (2013) The central theme of Parkinson's disease: alpha-synuclein. Mol Neurobiol. 47(2): p. 460-5.

185. Ozelius, L.J., G. Senthil, R. Suanders-Pullmanet al. (2006) LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson's disease in Ashkenazi Jewish. New Engl J Med. 354: p. 424-425.

186. Paisan-Ruiz, C. (2009) LRRK2 gene variation and its contribution to Parkinson disease. Hum Mutat. 30(8): p. 1153-60.

187. Paisan-Ruiz, C., S. Jain, E.W. Evanset al. (2004) Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease. Neuron. 44: p. 595-600.

188. Pankratz, N.T. Foroud. (2004) Genetics of Parkinson disease. NeuroRx. 1(2): p. 235-42.

189. Pankratz, N., J.B. Wilk, J.C. Latourelle, A.L. DeStefano, C. Halter, E.W. Pugh, K.F. Doheny, J.F. Gusella, W.C. Nichols, T. ForoudR.H. Myers. (2009) Genomewide association study for susceptibility genes contributing to familial Parkinson disease. Hum Genet. 124: p. 593-605.

190. Papapetropoulos, S., J. Ffrench-Mullen, D. McCorquodale, Y. Qin, J. PabloD.C. Mash. (2006) Multiregional gene expression profiling identifies MRPS6 as a possible candidate gene for Parkinson's disease. Gene Expr. 13(3): p. 205-15.

191. Parker, G.H. (1897) The American Morphological Society. Science. 5(115): p. 423-36.

192. Parker, J.S., S.M. RoeD. Barford. (2005) Structural insights into mRNA recognition from a PIWI domain-siRNA guide complex. Nature. 434(7033): p. 663-666.

193. Pastor, P., E. Munoz, M. Ezquerraet al. (2001) Analysis of the coding and the 5'-flanking regions of the alpha-synuclein gene in patients with Parkinson's disease. Mov Disord. 16: p. 1115-1119.

194. Pchelina, S.N., A.F. Yakimovskii, O.N. Ivanova, A.K. Emelianov, A.H. ZakharchukA.L. Schwarzman. (2006) G2019S LRRK2 mutation in familial and sporadic Parkinson's disease in Russia. Mov Disord. 21(12): p. 2234-6.

195. Periquet, M., M. Latouche, E. Lohmannet al. (2003) Parkin mutations are frequent in patients with isolated early-onset parkinsonism. Brain. 126: p. 1271-1278.

196. Piccini, P., D.J. Burn, R. Ceravolo, D. MaraganoreD.J. Brooks. (1999) The role of inheritance in sporadic Parkinson's disease: evidence from a longitudinal study of dopaminergic function in twins. Ann Neurol. 45(5): p. 57782.

197. Pienaar, I.S., J. GotzM.B. Feany. (2010) Parkinson's disease: insights from non-traditional model organisms. Prog Neurobiol. 92(4): p. 558-71.

198. Polymeropoulos, M.H., J.J. Higgins, L.I. Golbeet al. (1996) Mapping of a gene for Parkinson's disease to chromosome 4q21 - q23. Science. 274: p. 11971199.

199. Polymeropoulos, M.H., C. Lavedan, E. Leroy, S.E. Ide, A. Dehejia, A. Dutra, B. Pike, H. Root, J. Rubenstein, R. Boyer, E.S. Stenroos, S. Chandrasekharappa, A. Athanassiadou, T. Papapetropoulos, W.G. Johnson, A.M. Lazzarini, R.C. Duvoisin, G. Di Iorio, L.I. GolbeR.L. Nussbaum. (1997) Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease. Science. 276: p. 2045-2047.

200. Port, F., M. Kuster, P. Herr, E. Furger, C. Banziger, G. HausmannK. Basler. (2008) Wingless secretion promotes and requires retromer-dependent cycling of Wntless. Nat Cell Biol. 10(2): p. 178-85.

201. Proukakis, C., C.G. Dudzik, T. Brier, D.S. MacKay, J.M. Cooper, G.L. Millhauser, H. HouldenA.H. Schapira. (2013) A novel alpha-synuclein missense mutation in Parkinson disease. Neurology. 80(11): p. 1062-4.

202. Przedborski, S., V. Jackson-Lewis, R. Djaldetti, G. Liberatore, M. Vila, S. VukosavicG. Almer. (2000) The parkinsonian toxin MPTP: action and mechanism. Restor Neurol Neurosci. 16(2): p. 135-142.

203. Racette, B.A., S.D. Tabbal, D. Jennings, L. Good, J.S. PerlmutterB. Evanoff. (2005) Prevalence of parkinsonism and relationship to exposure in a large sample of Alabama welders. Neurology. 64(2): p. 230-5.

204. Ramirez, A., A. Heimbach, J. Grundemann, B. Stiller, D. Hampshire, L.P. Cid, I. Goebel, A.F. Mubaidin, A.L. Wriekat, J. Roeper, A. Al-Din, A.M. Hillmer, M. Karsak, B. Liss, C.G. Woods, M.I. BehrensC. Kubisch. (2006) Hereditary parkinsonism with dementia is caused by mutations in ATP13A2, encoding a lysosomal type 5 P-type ATPase. Nat Genet. 38(10): p. 1184-91.

205. Ramirez, A., A. Heimbach, J. Grundemann, B. Stiller, D. Hampshire, L.P. Cid, I. Goebel, A.F. Mubaidin, A.L. Wriekat, J. Roeperet al. (2006) Hereditary parkinsonism with dementia is caused by mutations in ATP13A2, encoding a lysosomal type 5 P-type ATPase. Nat Genet. 38: p. 1184-1191.

206. Richfield, E.K., M.J. Thiruchelvam, D.A. Cory-Slechta, C. Wuertzer, R.R. Gainetdinov, M.G. Caron, D.A. Di MonteH.J. Federoff. (2002) Behavioral and neurochemical effects of wild-type and mutated human alpha-synuclein in transgenic mice. Exp Neurol. 175(1): p. 35-48.

207. Rieck, M., A.F. Schumacher-Schuh, V. Altmann, C.L. Francisconi, P.T. Fagundes, T.L. Monte, S.M. Callegari-Jacques, C.R. RiederM.H. Hutz. (2012) DRD2 haplotype is associated with dyskinesia induced by levodopa therapy in Parkinson's disease patients. Pharmacogenomics. 13(15): p. 1701-10.

208. Rodriguez-Navarro, J.A., M.J. Casarejos, J. Menendez, R.M. Solano, I. Rodal, A. Gomez, J.G. YebenesM.A. Mena. (2007) Mortality, oxidative stress and tau accumulation during ageing in parkin null mice. J Neurochem. 103(1): p. 98114.

209. Rogaev, E.I., D.V. IslamgulovA.P. Grigorenko (2008). MicroRNA in Neuropsychiatric Diseases. Current Perspectives in microRNAs (miRNA): 225-244.

210. Ross, O.A., A.T. Braithwaite, L.M. Skipper, J. Kachergus, M.M. Hulihan, F.A. Middleton, K. Nishioka, J. Fuchs, T. Gasser, D.M. Maraganore, C.H. Adler, L. Larvor, M.C. Chartier-Harlin, C. Nilsson, J.W. Langston, K. Gwinn, N.

HattoriM.J. Farrer. (2008) Genomic investigation of alpha-synuclein multiplication and parkinsonism. Ann Neurol. 63(6): p. 743-50.

211. Ross, O.A., A.I. Soto-Ortolaza, M.G. Heckman, J.O. Aasly, N. Abahuni, G. Annesi, J.A. Bacon, S. Bardien, M. Bozi, A. Brice, L. Brighina, C. Van Broeckhoven, J. Carr, M.C. Chartier-Harlin, E. Dardiotis, D.W. Dickson, N.N. Diehl, A. Elbaz, C. Ferrarese, A. Ferraris, B. Fiske, J.M. Gibson, R. Gibson, G.M. Hadjigeorgiou, N. Hattori, J.P. Ioannidis, B. Jasinska-Myga, B.S. Jeon, Y.J. Kim, C. Klein, R. Kruger, E. Kyratzi, S. Lesage, C.H. Lin, T. Lynch, D.M. Maraganore, G.D. Mellick, E. Mutez, C. Nilsson, G. Opala, S.S. Park, A. Puschmann, A. Quattrone, M. Sharma, P.A. Silburn, Y.H. Sohn, L. Stefanis, V. Tadic, J. Theuns, H. Tomiyama, R.J. Uitti, E.M. Valente, S. van de Loo, D.K. Vassilatis, C. Vilarino-Guell, L.R. White, K. Wirdefeldt, Z.K. Wszolek, R.M. WuM.J. Farrer. (2011) Association of LRRK2 exonic variants with susceptibility to Parkinson's disease: a case-control study. Lancet Neurol. 10(10): p. 898-908.

212. Saad, M., S. Lesage, A. Saint-Pierre, J.C. Corvol, D. Zelenika, J.C. Lambert, M. Vidailhet, G.D. Mellick, E. Lohmann, F. Durif, P. Pollak, P. Damier, F. Tison, P.A. Silburn, C. Tzourio, S. Forlani, M.A. Loriot, M. Giroud, C. Helmer, F. Portet, P. Amouyel, M. Lathrop, A. Elbaz, A. Durr, M. MartinezA. Brice. (2011) Genome-wide association study confirms BST1 and suggests a locus on 12q24 as the risk loci for Parkinson's disease in the European population. Hum Mol Genet. 20(3): p. 615-27.

213. Samaranch, L., O. Lorenzo-Betancor, J.M. Arbelo, I. Ferrer, E. Lorenzo, J. Irigoyen, M.A. Pastor, C. Marrero, C. Isla, J. Herrera-HenriquezP. Pastor. (2010) PINK1-linked parkinsonism is associated with Lewy body pathology. Brain. 133(Pt 4): p. 1128-1142.

214. Santosh, S., N. Arora, P. Sarma, M. Pal-BhadraU. Bhadra. (2009) Interaction map and selection of microRNA targets in Parkinson's disease-related genes. Journal of Biomedicine and Biotechnology. p. ID363145.

215. Satake, W., Y. Nakabayashi, I. Mizuta, Y. Hirota, C. Ito, M. Kubo, T. Kawaguchi, T. Tsunoda, M. Watanabe, A. Takeda, H. Tomiyama, K. Nakashima, K.

Hasegawa, F. Obata, T. Yoshikawa, H. Kawakami, S. Sakoda, M. Yamamoto, N. Hattori, M. Murata, Y. NakamuraT. Toda. (2009) Genome-wide association study identifies common variants at four loci as genetic risk factors for Parkinson's disease. Nat Genet. 41(12): p. 1303-7.

216. Scherzer, C.R., A.C. Eklund, L.J. Morse, Z. Liao, J.J. Locascio, D. Fefer, M.A. Schwarzschild, M.G. Schlossmacher, M.A. Hauser, J.M. Vance, L.R. Sudarsky, D.G. Standaert, J.H. Growdon, R.V. JensenS.R. Gullans. (2007) Molecular markers of early Parkinson's disease based on gene expression in blood. Proc Natl Acad Sci U S A. 104(3): p. 955-60.

217. Schratt, G.M., F. Tuebing, E.A. Nigh, C.G. Kane, M.E. Sabatini, M. KieblerM.E. Greenberg. (2006) A brain-specific microRNA regulates dendritic spine development. Nature. 439(7074): p. 283-289.

218. Schumacher-Schuh, A.F., C.R. RiederM.H. Hutz. (2014) Parkinson's disease pharmacogenomics: new findings and perspectives. Pharmacogenomics. 15(9): p. 1253-71.

219. Scott, W.K., M.A. Nance, R.L. Watts, J.P. Hubble, W.C. Koller, K. Lyons, R. Pahwa, M.B. Stern, A. Colcher, B.C. Hiner, J. Jankovic, W.G. Ondo,

F.H.J. Allen, C.G. Goetz, G.W. Small, D. Masterman, F. Mastaglia, N.G. Laing, J.M. Stajich, B. Slotterbeck, M.W. Booze, R.C. Ribble, E. Rampersaud, S.G. West, R.A. Gibson, L.T. Middleton, A.D. Roses, J.L. Haines, B.L. Scott, J.M. VanceM.A. Pericak-Vance. (2001) Complete genomic screen in Parkinson disease: evidence for multiple genes. JAMA. 286(18): p. 2239-2244.

220. Shadrina, M.I., E.V. Filatova, A.K. Alieva, A.V. Stavrovskaya, R.M. Khudoerkov, S.A. Limborska, S.N. IllarioshkinP.A. Slominsky. (2013) Transcriptome profiling of 6-OHDA model of Parkinson's disease. Advances in Bioscience and Biotechnology. 4: p. 28-35.

221. Sharma, M., J.P. Ioannidis, J.O. Aasly, G. Annesi, A. Brice, C. Van Broeckhoven, L. Bertram, M. Bozi, D. Crosiers, C. Clarke, M. Facheris, M. Farrer,

G. Garraux, S. Gispert, G. Auburger, C. Vilarino-Guell, G.M. Hadjigeorgiou, A.A. Hicks, N. Hattori, B. Jeon, S. Lesage, C.M. Lill, J.J. Lin, T. Lynch, P. Lichtner, A.E.

Lang, V. Mok, B. Jasinska-Myga, G.D. Mellick, K.E. Morrison, G. Opala, P.P. Pramstaller, I. Pichler, S.S. Park, A. Quattrone, E. Rogaeva, O.A. Ross, L. Stefanis, J.D. Stockton, W. Satake, P.A. Silburn, J. Theuns, E.K. Tan, T. Toda, H. Tomiyama, R.J. Uitti, K. Wirdefeldt, Z. Wszolek, G. Xiromerisiou, K.C. Yueh, Y. Zhao, T. Gasser, D. Maraganore, R. KrugerG.-P. Consortium. (2012) Large-scale replication and heterogeneity in Parkinson disease genetic loci. Neurology. 79(7): p. 659-67.

222. Shehadeh, L., G. Mitsi, N. Adi, N. BishopricS. Papapetropoulos. (2009) Expression of Lewy body protein septin 4 in postmortem brain of Parkinson's disease and control subjects. Movement Disorders. 24(2): p. 204-210.

223. Shehadeh, L.A., K. Yu, L. Wang, A. Guevara, C. Singer, J. VanceS. Papapetropoulos. (2010) SRRM2, a potential blood biomarker revealing high alternative splicing in Parkinson's disease. PLoS One. 5(2): p. e9104.

224. Shimura, H., N. Hattori, S. Kuboet al. (2000) Familial Parkinson disease gene product, parkin, is a ubiquitinprotein ligase. Nat Genet. 25: p. 302305.

225. Shin, J.H., H.S. Ko, H. Kang, Y. Lee, Y.I. Lee, O. Pletinkova, J.C. Troconso, V.L. DawsonT.M. Dawson. (2011) PARIS (ZNF746) repression of PGC-1alpha contributes to neurodegeneration in Parkinson's disease. Cell. 144(5): p. 689-702.

226. Siderowf, A.A.E. Lang. (2012) Premotor Parkinson's disease: concepts and definitions. Mov Disord. 27(5): p. 608-16.

227. Sidhu, A., C. WersingerP. Vernier. (2004) a-Synuclein regulation of the dopaminergic transporter: a possible role in the pathogenesis of Parkinson's disease. FEBS Letters. 565(1-3): p. 1-5.

228. Simon-Sanchez, J., J.J. van Hilten, B. van de Warrenburg, B. Post, H.W. Berendse, S. Arepalli, D.G. Hernandez, R.M. de Bie, D. Velseboer, H. Scheffer, B. Bloem, K.D. van Dijk, F. Rivadeneira, A. Hofman, A.G. Uitterlinden, P. Rizzu, Z. Bochdanovits, A.B. SingletonP. Heutink. (2011) Genome-wide association study confirms extant PD risk loci among the Dutch. Eur J Hum Genet. 19(6): p. 655-61.

229. Simunovic, F., M. Yi, Y. Wang, L. Macey, L.T. Brown, A.M. Krichevsky, S.L. Andersen, R.M. Stephens, F.M. BenesK.C. Sonntag. (2009) Gene expression profiling of substantia nigra dopamine neurons: further insights into Parkinson's disease pathology. Brain. 132(Pt 7): p. 1795-809.

230. Simunovic, F., M. Yi, Y. Wang, R. StephensK.C. Sonntag. (2010) Evidence for Gender-Specific Transcriptional Profiles of Nigral Dopamine Neurons in Parkinson Disease. PLoS ONE. 5(1): p. e8856.

231. Singleton, A.B., M. Farrer, J. Johnsonet al. (2003) Alpha-synuclein locus triplication causes Parkinson's disease. Science. 302: p. 841.

232. Smeyne, R.J.V. Jackson-Lewis. (2005) The MPTP model of Parkinson's disease. Brain Res Mol Brain Res. 134(1): p. 57-66.

233. Smirnova, L., A. Gräfe, A. Seiler, S. Schumacher, R. NitschF.G. Wulczyn. (2005) Regulation of miRNA expression during neural cell specification. Eur J Neurosci. 21(6): p. 1469-1477.

234. Sonsalla, P.K., W.J. NicklasR.E. Heikkila. (1989) Role for excitatory amino acids in methamphetamine-induced nigrostriatal dopaminergic toxicity. Science. 243(4889): p. 398-400.

235. Soreq, L., Z. Israel, H. BergmanH. Soreq. (2008) Advanced microarray analysis highlights modified neuro-immune signaling in nucleated blood cells from Parkinson's disease patients. J Neuroimmunol. 201-202: p. 227-36.

236. Spatola, M.C. Wider. (2014) Genetics of Parkinson's disease: the yield. Parkinsonism Relat Disord. 20 Suppl 1: p. S35-8.

237. Srinivasan, B.S., J. Doostzadeh, F. Absalan, S. Mohandessi, R. Jalili, S. Bigdeli, J. Wang, J. Mahadevan, C.L.G. Lee, R.W. Davis, J.W. LangstonM. Ronaghi. (2009) Whole Genome Survey of Coding SNPs Reveals a Reproducible Pathway Determinant of Parkinson Disease. Human Mutation. 30(2): p. 228-238.

238. Sterling, N.W., G. Du, M.M. Lewis, C. Dimaio, L. Kong, P.J. Eslinger, M. StynerX. Huang. (2013) Striatal shape in Parkinson's disease. Neurobiol Aging. 34(11): p. 2510-6.

239. Sudhof, T.C.J. Rizo. (2011) Synaptic vesicle exocytosis. Cold Spring Harb Perspect Biol. 3(12).

240. Sun, A.G., J. Wang, Y.Z. Shan, W.J. Yu, X. Li, C.H. CongX. Wang. (2014) Identifying distinct candidate genes for early Parkinson's disease by analysis of gene expression in whole blood. Neuro Endocrinol Lett. 35(5): p. 398404.

241. Sung, V.W.A.P. Nicholas. (2013) Nonmotor symptoms in Parkinson's disease: expanding the view of Parkinson's disease beyond a pure motor, pure dopaminergic problem. Neurol Clin. 31(3 Suppl): p. S1-16.

242. Suslov, O.D.A. Steindler. (2005) PCR inhibition by reverse transcriptase leads to an overestimation of amplification efficiency. Nucleic Acids Res. 33(20): p. e181.

243. Swan, M.R. Saunders-Pullman. (2013) The association between ss-glucocerebrosidase mutations and parkinsonism. Curr Neurol Neurosci Rep. 13(8): p. 368.

244. Tan, E.L.M. Skipper. (2007) Pathogenic mutations in Parkinson disease. Human Mutatation. 28: p. 641-653.

245. Tan, E.K., H. Shen, L.C. Tanet al. (2005) The G2019S LRRK2 mutation is uncommon in an Asian cohort of Parkinson's disease patients. Neurosci Lett. 384: p. 327-329.

246. Tayebi, N., B.K. Stubblefield, J.K. Park, E. Orvisky, J.M. Walker, M.E. LaMarcaE. Sidransky. (2003) Reciprocal and nonreciprocal recombination at the glucocerebrosidase gene region: implications for complexity in Gaucher disease. Am J Hum Genet. 72(3): p. 519-34.

247. Thiruchelvam, M.J., J.M. Powers, D.A. Cory-SlechtaE.K. Richfield. (2004) Risk factors for dopaminergic neuron loss in human alpha-synuclein transgenic mice. Eur J Neurosci. 19(4): p. 845-54.

248. Tofaris, G.K., P. Garcia Reitbock, T. Humby, S.L. Lambourne, M. O'Connell, B. Ghetti, H. Gossage, P.C. Emson, L.S. Wilkinson, M. GoedertM.G. Spillantini. (2006) Pathological changes in dopaminergic nerve cells of the

substantia nigra and olfactory bulb in mice transgenic for truncated human alpha-synuclein(1-120): implications for Lewy body disorders. J Neurosci. 26(15): p. 3942-50.

249. Trinh, J.M. Farrer. (2013) Advances in the genetics of Parkinson disease. Nat Rev Neurol. 9(8): p. 445-54.

250. Ugrumov, M.V., V.G. Khaindrava, E.A. Kozina, V.G. Kucheryanu, E.V. Bocharov, G.N. Kryzhanovsky, V.S. Kudrin, V.B. Narkevich, P.M. Klodt, K.S. RayevskyT.S. Pronina. (2011) Modeling of presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism in mice. Neuroscience. 181: p. 175-88.

251. Valente, E.M., P.M. Abou-Sleiman, V. Caputoet al. (2004) Hereditary early-onset Parkinson's disease caused by mutations in PINK1. Science. 304: p. 1158-1160.

252. Valente, E.M., P.M. Abou-Sleiman, V. Caputo, M.M. Muqit, K. Harvey, S. Gispert, Z. Ali, D. Del Turco, A.R. Bentivoglio, D.G. Healy, A. Albanese, R. Nussbaum, R. Gonzalez-Maldonado, T. Deller, S. Salvi, P. Cortelli, W.P. Gilks, D.S. Latchman, R.J. Harvey, B. Dallapiccola, G. AuburgerN.W. Wood. (2004) Hereditary early-onset Parkinson's disease caused by mutations in PINK1. Science. 304(5674): p. 1158-60.

253. van de Vijver, D.A., R.A. Roos, P.A. Jansen, A.J. PorsiusA. de Boer. (2001) Estimation of incidence and prevalence of Parkinson's disease in the elderly using pharmacy records. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 10(6): p. 549-54.

254. Van Den Eeden, S.K., C.M. Tanner, A.L. Bernstein, R.D. Fross, A. Leimpeter, D.A. BlochL.M. Nelson. (2003) Incidence of Parkinson's disease: variation by age, gender, and race/ethnicity. Am J Epidemiol. 157(11): p. 1015-22.

255. van der Putten, H., K.H. Wiederhold, A. Probst, S. Barbieri, C. Mistl, S. Danner, S. Kauffmann, K. Hofele, W.P. Spooren, M.A. Ruegg, S. Lin, P. Caroni, B. Sommer, M. TolnayG. Bilbe. (2000) Neuropathology in mice expressing human alpha-synuclein. J Neurosci. 20(16): p. 6021-9.

256. Vilarino-Guell, C., C. Wider, O.A. Ross, J.C. Dachsel, J.M. Kachergus, S.J. Lincoln, A.I. Soto-Ortolaza, S.A. Cobb, G.J. Wilhoite, J.A. Bacon, B. Behrouz,

H.L. Melrose, E. Hentati, A. Puschmann, D.M. Evans, E. Conibear, W.W. Wasserman, J.O. Aasly, P.R. Burkhard, R. Djaldetti, J. Ghika, F. Hentati, A. Krygowska-Wajs, T. Lynch, E. Melamed, A. Rajput, A.H. Rajput, A. Solida, R.M. Wu, R.J. Uitti, Z.K. Wszolek, F. VingerhoetsM.J. Farrer. (2011) VPS35 mutations in Parkinson disease. Am J Hum Genet. 89(1): p. 162-7.

257. Vo, N., M.E. Klein, O. Varlamova, D.M. Keller, T. Yamamoto, R.H. GoodmanS. Impey. (2005) A cAMP-response element binding protein-induced microRNA regulates neuronal morphogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 102(45): p. 16426-16431.

258. Wakamatsu, M., A. Ishii, S. Iwata, J. Sakagami, Y. Ukai, M. Ono, D. Kanbe, S. Muramatsu, K. Kobayashi, T. IwatsuboM. Yoshimoto. (2008) Selective loss of nigral dopamine neurons induced by overexpression of truncated human alpha-synuclein in mice. Neurobiol Aging. 29(4): p. 574-85.

259. Wang, G., J.M. van der Walt, G. Mayhew, Y.-J. Li, S. Zuchner, W.K. Scott, E.R. MartinJ.M. Vance. (2008) Variation in the miRNA-433 Binding Site of FGF20 Confers Risk for Parkinson Disease by Overexpression of a-Synuclein. The American Journal of Human Genetics. 82: p. 283-289.

260. Waxman, E.A.B.I. Giasson. (2010) A novel, high-efficiency cellular model of fibrillar alpha-synuclein inclusions and the examination of mutations that inhibit amyloid formation. J Neurochem. 113(2): p. 374-88.

261. Weintraub, D., C.L. ComellaS. Horn. (2008) Parkinson's Disease— Part 1: Pathophysiology, Symptoms, Burden, Diagnosis, and Assessment. The American Journal of Managed Care. 14(2): p. 40-48.

262. West, A.B., D.J. Moore, S. Biskup, A. Bugayenko, W.W. Smith, C.A. Ross, V.L. DawsonT.M. Dawson. (2005) Parkinson's disease-associated mutations in leucinerich repeat kinase 2 augment kinase activity. Proc Natl Acad Sci USA. 102: p. 16842-16847.

263. Wu, Y.N.S.W. Johnson. (2011) Dopamine oxidation facilitates rotenone-dependent potentiation of N-methyl-D-aspartate currents in rat substantia nigra dopamine neurons. Neuroscience. 195: p. 138-44.

264. Xie, J., Q. Xie, H. Zhang, S.L. Ameres, J.-H. Hung, Q. Su, R. He, X. Mu, S.S. Ahmed, S. Park, H. Kato, C. Li, C. Mueller, C.C. Mello, Z. Weng, T.R. Flotte, P.D. ZamoreG. Gao. (2011) MicroRNA-regulated, systemically delivered rAAV9: a step closer to CNS-restricted transgene expression. Molecular Therapy 19(3): p. 526-535.

265. Yavich, L., H. Tanila, S. VepsalainenP. Jakala. (2004) Role of alpha-synuclein in presynaptic dopamine recruitment. J Neurosci. 24: p. 11165-11170.

266. Yoo, A.S., A.X. Sun, L. Li, A. Shcheglovitov, T. Portmann, Y. Li, C. Lee-Messer, R.E. Dolmetsch, R.W. TsienG.R. Crabtree. (2011) MicroRNA-mediated conversion of human fibroblasts to neurons. Nature. 476(7359): p. 22831.

267. Youle, R.J.D.P. Narendra. (2011) Mechanisms of mitophagy. Nat Rev Mol Cell Biol. 12(1): p. 9-14.

268. Zarranz, J.J., J. Alegre, J.C. Gomez-Estebanet al. (2004) The new mutation, E46K, of alpha-synuclein causes Parkinson and Lewy body dementia. Ann Neurol. 55: p. 164-173.

269. Zarranz, J.J., J. Alegre, J.C. Gomez-Esteban, E. Lezcano, R. Ros, I. Ampuero, L. Vidal, J. Hoenicka, O. Rodriguez, B. Atares, V. Llorens, E. Gomez Tortosa, T. del Ser, D.G. MunozJ.G. de Yebenes. (2004) The new mutation, E46K, of alpha-synuclein causes Parkinson and Lewy body dementia. Ann Neurol. 55(2): p. 164-73.

270. Zhang, Y., L. Yao, W. Liu, W. Li, C. Tian, Z.Y. WangD. Liu. (2014) Bioinformatics analysis raises candidate genes in blood for early screening of Parkinson's disease. Biomed Environ Sci. 27(6): p. 462-5.

271. Zhao, C., G. Sun, S. LiY. Shi. (2009) A feedback regulatory loop involving microRNA-9 and nuclear receptor TLX in neural stem cell fate determination. Nat Struct Mol Biol. 16(4): p. 365-71.

272. Zhu, X., S.L. Siedlak, M.A. Smithet al. (2006) LRRK2 protein is a component of Lewy bodies. Ann Neurol. 60: p. 617-618.

273. Zhu, X.R., L. Maskri, C. Herold, V. Bader, C.C. Stichel, O. GunturkunH. Lubbert. (2007) Non-motor behavioural impairments in parkin-deficient mice. Eur J Neurosci. 26(7): p. 1902-11.

274. Ziegler, S.G., M.J. Eblan, U. Gutti, K.S. Hruska, B.K. Stubblefield, O. Goker-Alpan, M.E. LaMarcaE. Sidransky. (2007) Glucocerebrosidase mutations in Chinese subjects from Taiwan with sporadic Parkinson disease. Mol Genet Metab. 91(2): p. 195-200.

275. Zimprich, A., A. Benet-Pages, W. Struhal, E. Graf, S.H. Eck, M.N. Offman, D. Haubenberger, S. Spielberger, E.C. Schulte, P. Lichtner, S.C. Rossle, N. Klopp, E. Wolf, K. Seppi, W. Pirker, S. Presslauer, B. Mollenhauer, R. Katzenschlager, T. Foki, C. Hotzy, E. Reinthaler, A. Harutyunyan, R. Kralovics, A. Peters, F. Zimprich, T. Brucke, W. Poewe, E. Auff, C. Trenkwalder, B. Rost, G. Ransmayr, J. Winkelmann, T. MeitingerT.M. Strom. (2011) A mutation in VPS35, encoding a subunit of the retromer complex, causes late-onset Parkinson disease. Am J Hum Genet. 89(1): p. 168-75.

276. Zimprich, A., S. Biskup, P. Leitneret al. (2004) Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology. Neuron. 44: p. 601-607.

277. Бочаров, Е.В., В.Г. Кучеряну, Г.Н. Крыжановский, О.А. Бочарова, B.C. КудринС.А. Белорусцева. (2006) Влияние комплексного фитоадаптогена на МФТП-индуцированный паркинсонический синдром у мышей.

Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 141(5): p. 495-498.

278. Горбунова, В.Н., Е.А. Савельева-ВасильеваВ.В. Красильников (2000). Часть 1. Заболевания нервно-мышечной системы. . Молекулярная неврология, СПб: "Интермедика": 320.

279. Катунина, Е.А., Г.Н. Авакян, Ю.Н. Бездольный, А.М. Исмаилов, Н.В. ТитоваО.В. Аванесова. (2009) Эпидемиология паркинсонизма. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 11: p. 76-80.

280. Колачева, А.А., Е.А. Козина, Е.В. ВолинаМ.В. Угрюмов. (2014) Дегенерация нигростриатных дофаминергических нейронов на

экспериментальной модели ранней клинической стадии болезни Паркинсона. Нейрохимия. 31(3): р. 225-235.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Кластерный анализ с использованием биоинформатического ресурса DAVID V.6.7 в тканях черной субстанции мышей с МФТП-индуцированными моделями БП.

ДС-стадия РС-стадия П

K.acrep pVal E.S. K.acrep pVal E.S.

Golgi apparatus 1.2E-5 4.46 intracellular protein transport 1.9E-5 3,97 рило

cell leading edge 6.1E-5 2.91 Mitochondrion 3.04E-4 2.21 жение

lamellipodium 6.2E-4 2.91 ATP binding 6.7E-4 2.13 2. Класт

vesicle-mediated transport 5.1E-4 2.79 Transmission of nerve impulse 2.1E-4 2.08

Endocytosis 1.5E-3 2.79 Synaptic transmission 2.6E-3 2.08

membrane organization 2.2E-3 2.79 ubl conjugation 1.6E-3 2.02 ерны

membrane invagination 2.5E-3 2.79 cofactor metabolic process 3.2E-3 1.78 й

ubl conjugation pathway 9.5E-4 2.58 cytoskeletal protein binding 4.7E-3 1.76 анали

proteolysis involved in cellular protein catabolic 1.2E-3 2.58 mitochondrial membrane 9.8E-3 1.76 з с

process

cellular protein catabolic process 1.3E-3 2.58 mitochondrial part 3.8E-2 1.76 испол

actin binding 1.3E-3 2.58 regulation of synaptic plasticity 5.0E-3 1.56 ьзова

protein localization 9.8E-5 2.39 regulation of neuronal synaptic plasticity 1.2E-2 1.56 нием

protein transport 6.1E-3 2.39 regulation of synaptic transmission 1.9E-2 1.56 биоин

intracellular non-membrane-bounded organelle 3.2E-3 2.10 apoptosis 2.3E-2 1.54 форм

mitochondrion 2.3E-4 2.07 membrane-bounded vesicle 1.1E-2 1.51 атиче

organelle membrane 2.3E-4 2.07 synapse 8.9E-3 1.47

cell leading edge 6.1E-5 1.97 neurotransmitter transport 5.2E-3 1.01

ского ресурса DAVID V.6.7 в тканях стриатума мышей с МФТП-индуцированными моделями БП.

ДС-стадия РС-стадия

Кластер pVal E.S. Кластер pVal E.S.

intracellular non-membrane-bounded organelle 6.1E-7 4.75 protein transport 4.7E-9 6.44

cytoskeleton 1.3E-4 4.75 transport 3.1E-7 6.44

transport 2.4E-6 4.62 intracellular transport 9.0E-7 6.44

protein transport 5.1E-6 4.62 mitochondrion 7.6E-9 5.87

intracellular transport 8.2E-6 4.62 ubl conjugation 1.0E-6 5.25

membrane fraction 4.3E-5 4.62 organelle membrane 5.4E-9 4.84

transmission of nerve impulse 5.8E-7 4.30 mitochondrial membrane 2.6E-5 4.84

cell-cell signaling 2.0E-6 4.30 vesicle-mediated transport 4.9E-11 4.77

synaptic transmission 5.7E-6 4.30 endocytosis 1.6E-4 4.77

ubl conjugation 2.9E-6 4.05 ATP binding 6.0E-6 4.12

mitochondrion 1.9E-6 4.00 phosphorylation 1.6E-5 4.12

vesicle-mediated transport 8.2E-6 3.52 membrane fraction 2.2E-4 3.41

membrane organization 4.3E-4 3.52 membrane-bounded vesicle 8.1E-4 2.96

endocytosis 1.6E-3 3.52 vesicle 1.1E-3 2.96

membrane invagination 1.6E-3 3.52 cytoplasmic membrane-bounded vesicle 1.2E-3 2.96

Golgi apparatus 5.3E-4 3.12 non-membrane-bounded organelle 1.2E-4 2.68

membrane-enclosed lumen 3.5E-6 2.98 microtubule cytoskeleton 4.8E-3 2.68

mitochondrial matrix 4.7E-3 2.81 synapse 2.4E-6 2.44

RNA splicing 1.4E-4 2.72 postsynaptic membrane 5.7E-2 2.44

cellular ion homeostasis 9.1E-5 2.72 Golgi apparatus 1.3E-3 2.42

cellular calcium ion homeostasis 1.5E-3 2.72 membrane-enclosed lumen 1.2E-4 2.34

tricarboxylic acid cycle 3.7E-4 2.55 synaptic transmission 1.9E-4 2.29

synapse 2.4E-4 2.50 ribonucleoprotein complex 3.7E-4 2.05

postsynaptic density 8.5E-4 2.50 growth cone 4.0E-3 1.94

postsynaptic membrane 9.4E-3 2.50 site of polarized growth 4.0E-3 1.94

calmodulin binding 9.6E-3 1.97 RNA splicing 1.7E-4 1.82

regulation of synaptic transmission 9.4E-3 1.80 regulation of apoptosis 9.6E-4 1.80

cell projection organization 3.8E-5 1.76

neuron differentiation 3.5E-4 1.76

regulation of microtubule cytoskeleton organization 4.9E-4 1.71

exocytosis 2.0E-3 1.68

regulation of synaptic transmission 6.6E-3 1.63

coated pit 3.8E-3 1.62