Морфо-метаболические аспекты острого отравления этанолом и его патогенетически обоснованная коррекция хелатным соединением цинка 2,8,9-тригидроцинкатраном (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат биологических наук Машанов, Антон Владимирович

• Машанов, Антон Владимирович
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Машанов, Антон Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ОСТРОГО ОТРАВЛЕНИЯ ЭТАНОЛОМ (АНАЛИТИЧЕСКИЙ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Известные звенья патогенеза острого отравления этанолом.

1.1.1. Звено алкогольдегидрогеназы.

1.1.2. Звено микросомальной этанол окисляющей системы.

1.1.3. Звено каталазы.

1.1.4. Звено альдегиддегидрогеназы.

1.2. Роль системы «ПОЛ - АОЗ» при протекании физиологических процессов и в условиях патологии.

1.3. Роль ферментных систем метаболизма этанола в развитии свободнорадикальных процессов.

1.4. Современные способы терапии острого отравления этанолом.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Методы исследования влияния этанола в дозе 12 г/кг на показатели состояния организма животных.

2.2. Методы исследования протективного действия

2,8,9-тригидроцинкатрана в условиях острого отравления этанолом . 44 2.3. Методы исследования механизмов протективного действия 2,8,9-тригидроцинкатрана в условиях острого отравления этанолом

2.4. Методы статистической обработки результатов исследований.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Влияние этанола в дозе 12 г/кг на динамику метаболических, гематологических и фагоцитарных показателей состояния организма животных.

3.1.1. Биохимические показатели состояния организма животных

3.1.2. Гематологические показатели состояния организма животных.

3.1.3. Показатели состояния фагоцитарного звена иммунитета у животных.

3.1.4. Патоморфологические показатели состояния организма животных.

3.1.5. Влияние этанола в дозе 12 г/кг на динамику показателей системы «ПОЛ - АОЗ» у подопытных и контрольных животных

3.2. Исследование протективного действия

2,8,9-тригидроцинкатрана в условиях острого отравления этанолом

3.3. Исследование механизмов протективного действия 2,8,9-тригидроцинкатрана в условиях острого отравления этанолом

3.3.1. Биохимические показатели состояния организма животных

3.3.2. Гематологические показатели состояния организма животных.

3.3.3. Показатели состояния фагоцитарного звена иммунитета у животных.

3.3.4. Патоморфологические показатели состояния организма животных.

3.3.5. Динамика показателей системы «ПОЛ - АОЗ» у подопытных и контрольных животных при экспериментальной коррекции острого отравления этанолом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфо-метаболические аспекты острого отравления этанолом и его патогенетически обоснованная коррекция хелатным соединением цинка 2,8,9-тригидроцинкатраном (экспериментальное исследование)»

Актуальность исследования

В России в конце ХХ-начале XXI вв. проблема острых отравлений этанолом (ООЭ) приобрела общегосударственные масштабы. Первое место среди острых и смертельных отравлений химической этиологии занимают отравления алкогольными напитками. Практически по всем своим параметрам - уровню потребления алкоголя, смертности от отравлений им, преступности на почве злоупотребления алкогольными напитками, степени подверженности алкоголизации подростковой и женской части населения - проблема достигла значения серьезно влияющего фактора при оценке духовно-нравственных, социально-экономических основ жизнедеятельности общества [53].

Ежегодно в мире регистрируется примерно 80000 случаев ООЭ [8, 30]. Значительные величины смертности от них обусловлены большими масштабами алкоголизации населения, а также количеством употребляемых недоброкачественных алкогольных напитков и технических спиртосодержащих жидкостей. Острые отравления этанолом являются серьезной медико-биологической проблемой [40]. В определенной степени это касается также спиртосодержащих фармацевтических препаратов.

Тяжесть ООЭ определяется степенью повреждения внутренних органов, что связано как с неспецифическими физико-химическими свойствами и мембранотропным эффектом первичных низкомолекулярных спиртов, так и со специфическим воздействием на структуры центральной нервной системы, к которым они проявляют повышенную афинность (нейротропность, нейротоксичность, наркотическое действие) [109, 128, 225]. Морфологически наиболее существенные изменения наблюдаются в паренхиматозных органах (печень, почки, легкие), поражение которых в значительной степени определяет картину и тяжесть отравления этанолом в его острой фазе [173, 198, 229,

237], хотя непосредственной причиной гибели, вероятно, являются необра5 тимые морфо-метаболические нарушения со стороны ключевых структур головного мозга.

В то же время, при проведении эпидемиологических исследований влияние множества социальных факторов не позволяет до конца выявить искомые зависимости течения различных проявлений алкоголизма. Поэтому одним из способов изучения алкогольобусловленной патологии в клинической наркологии является моделирование острой и хронической алкогольной интоксикации на лабораторных животных с применением максимально переносимых доз этанола. При этом исследуются патологические изменения, сопровождающие развитие острого отравления вплоть до коматозного состояния [64].

В последние годы достигнуты известные успехи в исследовании патогенеза ООЭ [110]. Однако по-прежнему высокая летальность предполагает необходимость более углубленного изучения патогенетических механизмов и дальнейший поиск способов лечения этой опаснейшей социальной болезни, тем более что терапия ООЭ не предполагает применения специфических процедур и проводится по общим правилам лечения отравлений (прекращение дальнейшего поступления и ускорение выведения токсиканта, поддержание жизненных функций и постоянства внутренней среды организма, профилактика и терапия осложнений, устранение вторичного эндотоксикоза, коррекция кислотно-основного состояния и др.) [20, 118].

Вместе с тем, до сих пор практически не ведутся экспериментально-клинические разработки конкурентных препаратов, способных ингибировать активность алкогольдегидрогеназы (АДГ), катализирующей образование высокотоксичных ацетальдегида [18, 76, 159, 161, 168, 239, 259, 266], формальдегида и гликолевого альдегида [10, 118]. Особую роль в этих исследованиях может играть разработка методов сдерживания образования ацетальдегида, который является классическим фактором генерации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [180, 246, 247], а также вызывает нарушения работы дыхательной цепи на уровне убихинона, нарушения репарации ДНК, об6 разование многочисленных аддуктов с белками и нуклеиновыми кислотами [10, 25]. Необходимо принимать во внимание и тот факт, что ацетальдегид может образовываться не только в процессе метаболизма этанола, но и при расщеплении отдельных белков и мембранных структур [32].

Таким образом, весьма актуальным направлением в лечении ООЭ в настоящее время представляется разработка и экспериментальное (доклиническое) исследование соединений, способных с определенной степенью избирательности действовать на этап образования ацетальдегида при тяжелой алкогольной интоксикации, т.е. на активность АДГ. Учитывая наличие четырех атомов цинка, находящихся в активном центре данного фермента [10], нарушение металлобиолигандного гомеостаза органическими соединениями цинка, по нашему мнению, может привести к конкурентному ингибированию активности АДГ и снижению метаболизма этанола по альдегидоксидазному пути.

При значительном количестве исследований, посвященных отдельным аспектам экспериментальной и клинической терапии хронических отравлений этанолом (алкоголизма), отсутствуют работы, отражающие вопросы са-ногенеза ООЭ при действии протективных препаратов, в частности, цинксо-держащих.

В этом плане большой интерес представляет новый хелатный комплекс цинка с триэтаноламином (2,8,9-тригидроцинкатран, 2,8,9-ТГЦА), в котором цинк, как и в природных соединениях, связан координационными связями с лигандами (триэтаноламин и два аниона уксусной кислоты). Немаловажно, что одним из структурных компонентов этого комплекса является триэтаноламин, продукты биотрансформации которого обладают высокой биологической активностью [6, 115, 116].

Исходя из вышеизложенного, целью настоящего экспериментального исследования является выяснение морфо-метаболических аспектов острого алкогольного отравления для его патогенетически обоснованной коррекции хелатным соединением цинка 2,8,9-ТГЦА. 7

Для достижения поставленной цели последовательно решались следующие задачи:

1. Исследовать у животных гепатотропный и нейротропный эффекты этанола в дозе 12 г/кг.

2. Оценить состояние параметров системы «ПОЛ - АОЗ» у крыс при введении токсической дозы этанола.

3. Выявить эффекты этанола в дозе 12 г/кг на энергетический и липид-ный обмен в организме животных.

4. Исследовать влияние 2,8,9-ТГЦА на выживаемость животных в условиях тяжелой алкогольной интоксикации.

5. Определить способность 2,8,9-ТГЦА модифицировать активность АДГ в печени крыс.

6. Установить саногенетические эффекты 2,8,9-ТГЦА в острой фазе отравления этанолом на морфологическую структуру печени и головного мозга крыс, систему «ПОЛ - АОЗ», энергетический и липидный обмен.

Научная новизна исследования

Установлено, что Ътанол в экспериментально подобранной дозе 12 г/кг у всех подопытных животных оказывает выраженное повреждающее действие на печень, что проявляется в статистически значимом повышении активности печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза, щелочная фосфата-за), гипогликемии, а морфологически - в развитии белковой и гидропической дистрофии. Выявленные изменения протекают на фоне развития перицеллю-лярного и периваскулярного отека коры головного мозга.

Одним из важнейших патогенетических факторов нарушения реактивности организма на фоне ООЭ является активация процессов ПОЛ при выраженной недостаточности системы антиоксидантной защиты (АОЗ) и длительном повышении содержания холестерола в сыворотке крови уже через 30 минут после введения этанола. Установлено также достоверное снижение уровня мочевины в сыворотке крови, являющееся одним из факторов, усугубляющих дисбаланс системы «ПОЛ - АОЗ». 8

Впервые установлено, что потенциальным фактором протективного действия 2,8,9-ТГЦА в дозе 4 мг/кг при ООЭ является ингибирование активности АДГ.

Доказано, что применение 2,8,9-ТГЦА в экспериментальной коррекции ООЭ способствует уменьшению метаболических и морфологических нарушений, вследствие чего достоверно повышается выживаемость подопытных животных.

На основании анализа результатов собственных исследований и данных литературы разработана концептуальная схема протективного действия 2,8,9-ТГЦА при тяжелой интоксикации этанолом, важнейшим элементом которой является ингибирование активности АДГ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в выявлении возможности хелатных соединений цинка участвовать в саногенетических механизмах в условиях токсического воздействия этанолом через регуляцию активности АДГ.

Полученные экспериментальные данные являются доклиническим обоснованием перспективности использования изученного хелатного соединения цинка в практике комплексного лечения ООЭ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У всех экспериментальных животных введение этанола в дозе 12 г/кг сопровождается выраженным дисбалансом метаболизма белков, углеводов, системы «ПОЛ - АОЗ», активности печеночных ферментов, нарушением морфологической структуры печени и головного мозга. При этом уже через 30 минут после введения этанола происходит статистически значимое повышение содержания холестерола в сыворотке крови.

2. Хелатное соединение цинка 2,8,9-ТГЦА, вводимое после моделирования ООЭ, достоверно повышает выживаемость животных и снижает негативные эффекты алкоголя на исследуемые метаболические параметры, морфологическую структуру печени и головного мозга. 9

Апробация работы

Основные материалы диссертации представлены и обсуждены на: XI Международной научной школе-конференции студентов и молодых ученых «Экология Южной Сибири и сопредельных территорий» (Абакан, 2007); VII Международной научно-практической конференции «Экология и безопасность жизнедеятельности» (Пенза, 2007); втором Санкт-Петербургском Международном экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2008); XIII конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2008); 3-м съезде токсикологов России (Москва, 2008); IV Международной (XIII Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2009); IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009); Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы электрофизиологии и незаразной патологии животных», посвященной 70-летию заведующего кафедрой терапии и клинической диагностики профессора Ю.А. Тарнуева (Улан-Удэ, 2009); научно-практической конференции «Лабораторные животные как основа экспериментальной медицины», посвященной 25-летию создания службы экспериментального биомедицинского моделирования (Томск, 2009); научно-технических конференциях «Современные технологии и научно-технический прогресс» (Ангарск, 2007, 2010); 14-й Республиканской научно-практической конференции, посвященной 60-летию деятельности ГОУ ВПО РязГМУ (Рязань, 2010); второй научно-практической конференции молодых ученых Сибирского и Дальневосточного федеральных округов (Иркутск, 2010); Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2010).

Внедрение в практику

Материалы по экспериментальному исследованию этанола и 2,8,9

ТГЦА внедрены в учебный процесс кафедры экологии и безопасности дея

10 тельности человека ФГБОУ ВПО «Ангарская государственная техническая академия» при изучении курсов «Основы токсикологии» и «Физиология че ловека» (акт внедрения от 01.03.2011 г.), в отделе токсикологии НИИ биофизики ФГБОУ ВПО «Ангарская государственная техническая академия» при экспериментальном изучении новых цинксодержащих соединений (акт внедрения от 08.03.2011 г.), в Центре внедрения технологий «Инноком» (акт внедрения от 04.04.201 V г.). Химическая формула 2,8,9-11 ДА и способ лечения тяжелых и смертельных отравлений этанолом с его использованием защищены патентом РФ № 2418580 с приоритетом от 29 декабря 2009 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 22 научных труда, в том числе 5 статей в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, и 1 патент на изобретение РФ.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследований, главы с изложением результатов собственных исследований, главы с обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, списка литературы, включающего 291 источник (из них отечественных - 173, иностранных - 118), приложений. Текст диссертации иллюстрирован 33 рисунками и 15 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Машанов, Антон Владимирович

выводы

1. Этанол, однократно вводимый экспериментальным животным в дозе 12 г/кг, вызывает развитие белковой и гидропической дистрофии печени, пе-рицеллюлярного и периваскулярного отека коры головного мозга. Негативные эффекты этанола на печень подопытных крыс подтверждены также результатами гистохимического исследования.

2. Состояние процессов пероксидации липидов у крыс, которым однократно внутрижелудочно вводили этанол в дозе 12 г/кг, характеризуется достоверным увеличением в сыворотке крови содержания ГПЛ на 31,2-53,4 %, ДК - на 54,2-81,8 %, ТБК-АП - на 44,5-56,2 % относительно интактного контроля. Активация реакций ПОЛ сопровождается нарастанием функциональной нагрузки на систему АОЗ, что проявляется в статистически значимом снижении активности каталазы на 26,9-36,7 %, пероксидаз - на 33,141,9 %, уровня в8Н - на 26,6 %, мочевины - на 35,3-55,3 % по сравнению с интактным контролем.

3. Одним из ведущих факторов нарушения энергетического обмена у экспериментальных животных при ООЭ является достоверное (на 30,8-42,3 % по сравнению с интактным контролем) снижение уровня глюкозы на фоне истощения печеночного депо гликогена.

4. Ведущим фактором запуска компенсаторной антиокислительной реакции в условиях тяжелого алкогольного отравления у подопытных животных является достоверное повышение уровня холестерола в сыворотке крови на 77,2-78,4 % от уровня интактного контроля.

5. Применение хелатного соединения цинка 2,8,9-ТГЦА в диапазоне протективных доз (4 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг) с целью экспериментальной коррекции ООЭ способствует достоверному (р < 0,05) повышению выживаемости подопытных животных по сравнению с группой позитивного контроля.

6. В основе коррекции ООЭ посредством введения подопытным животным 2,8,9-ТГЦА в протективной дозе 4 мг/кг лежит статистически значимое (р <0,01) снижение активности АДГ в печени, установленное биохимическим методом, по сравнению с группой позитивного контроля. Факт подавления активности АДГ в опыте подтвержден также результатами гистохимического исследования.

7. Хелатное соединение цинка 2,8,9-ТГЦА при ООЭ обладает выраженными гепато- и нейропротективными эффектами на организм подопытных крыс, выражающимися в отсутствии проявлений дистрофического повреждения печени, нормализации структуры нейронов.

8. Применение 2,8,9-ТГЦА в условиях ООЭ нормализует динамику уровней ГПЛ, ДК и ТБК-АП у подопытных животных: повышение содержания маркеров процессов ПОЛ не является статистически значимым по сравнению с интактным контролем (р > 0,05). Стимулирующее действие 2,8,9-ТГЦА на систему АОЗ в опыте проявляется в достоверном повышении активности пероксидаз (на 74,2 %) и содержания мочевины (на 76,8 %) на фоне позитивного контроля.

9. Внутрижелудочное введение 2,8,9-ТГЦА животным после моделирования ООЭ способствует активации энергетического обмена, что проявляется в достоверном повышении уровня глюкозы в сыворотке крови подопытных крыс на 65,5 % относительно позитивного контроля.

10. Вследствие ослабления интенсивности процессов ПОЛ и стимулирования антиокислительных реакций при коррекции ООЭ хелатным соединением цинка содержание холестерола в сыворотке крови подопытных животных достоверно снижается на 29,3 % по сравнению с позитивным контролем.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ современного состояния проблемы свидетельствует о том, что ООЭ являются серьезной медико-биологической проблемой, требующей разрешения, в т.ч. и в части разработки эффективных средств терапии с обоснованием механизмов их протективного действия.

Современная медицина располагает высокоэффективными госпитальными методами терапии ООЭ: гемодиализ, гемосорбция, дренирование грудного лимфатического протока, лимфосорбция, катетеризация пупочной вены, плазмафорез. Однако они эффективны лишь при своевременном и как можно более раннем применении.

При тяжелых гемодинамических расстройствах предусмотрены такие мероприятия, как противошоковая терапия, коррекция метаболического ацидоза, ускорение метаболизма этанола, нормализация обменных процессов.

Несмотря на известные успехи в расшифровке основных звеньев патогенеза ООЭ, данную проблему нельзя считать решенной, о чем свидетельствует высокая госпитальная летальность. Необходимо дальнейшее развитие оптимизации схем лечения ООЭ, в особенности на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи.

Препараты ремаксол и пирацин не могут быть рекомендованы в качестве возможных протекторов в условиях ООЭ, т.к. пирацин ориентирован на применение в комплексной терапии метаболических заболеваний печени алкогольного генеза, а ремаксол - при полиорганной недостаточности. Также известно, что ремаксол не содержит в своем составе соединений цинка. Общим недостатком экспериментальных работ [44, 138] является также то, что эффективность препаратов оценивалась в условиях многократного введения этанола (хроническое отравление), а экспериментально-биологическое моделирование осуществлялось с использованием исключительно линейных животных (крысы линий Sprague-Dawley и Wistar). Известно, что результаты любого опыта, выполненного на животных определенной линии, и вытекаю

108 щие из них выводы имеют силу лишь по отношению к животным этой линии, но не ко всем животным данного вида как единой биологической системы, иначе говоря, являются односторонними [81]. Также у линейных животных могут наблюдаться нестандартные реакции на воздействие тем или иным препаратом. Проведение экспериментальных исследований на нелинейных животных является более целесообразным, т.к. большинство препаратов в медицинской практике применяются у широкого контингента пациентов [169].

Препарат фомепизол (активное вещество - 4-метилпиразол, специфический конкурентный ингибитор АДГ) является дорогостоящим [19]. В литературе отсутствуют сведения о применении фомепизола в медицинской практике в условиях ООЭ.

Необходимо еще раз отметить факт отсутствия на фармацевтическом рынке эффективных средств терапии, в т.ч. цинксодержащих, способных противостоять серьезным метаболическим нарушениям, происходящим в организме при приеме этанола в непереносимых количествах. Наличие в литературе (особенно в средствах массовой информации) сведений о всевозможных противоалкогольных (в т.ч. и «антипохмельных») препаратах, рекомендованных даже для лечения ООЭ, создает обманчивое представление о многообразии лекарственных препаратов, но они оказываются эффективными преимущественно для лечения алкоголизма. Люди продолжают гибнуть от ООЭ.

Препараты, применяемые в качестве противоалкогольных, имеют ряд существенных недостатков. Так, ингибиторы АльДГ (препараты дисульфи-рама и цианамид) не снижают, а наоборот, способствуют накоплению аце-тальдегида. Фармакологическое действие метадоксила основано на ускорении биотрансформации этанола и его метаболитов, форсированном выведении их из организма. Препарат зорекс связывает и выводит из организма уже образовавшийся ацетальдегид. Ни один из вышеперечисленных препаратов не препятствует метаболизму этанола до ацетальдегида, т.е. ингибирования активности АДГ не происходит.

Прочие противоалкогольные препараты показаны к применению только при поражениях печени алкогольной этиологии (адеметионин, силибинин, лив 52, эссенциале), хроническом алкоголизме (акампрозат, бутироксан, ви-татресс, кокарбоксилаза, метионин, метронидазол, налтрексон, пирацетам, пирацетам + оротовая кислота), алкогольной энцефалопатии и полиневритах (гамма-аминомасляная кислота), абстинентном синдроме (гидазепам, глицин, диазепам, карбамазепин, медазепам, мексидол, милдронат, никотиноил гамма-аминомасляная кислота, перлиндол, феназепам, фенибут, янтарная кислота) и нарушениях психики при хроническом алкоголизме (эспазин плюс).

В современной медицине препараты окиси цинка применяют как антисептические средства при кожных заболеваниях (деситин, диадерм, цинковая мазь, салицилово-цинковая паста, цинково-ихтиоловая паста, новоциндол, цинкаскол, гальманин). Препараты СЦ также применяют в качестве антисептических средств при конъюнктивитах (0,25-0,5 % глазные капли), ларингите (0,25-0,5 % раствор), урологических и гинекологических заболеваниях (0,10,5 % раствор), заболеваниях кожи и волос (цинкит, цинктерал, цинкапс), а также в составе комплексной терапии гипогонадизма, детского церебрального паралича, заболеваний печени, сахарного диабета, заболеваний соединительной ткани. Сульфат цинка включен в состав поливитаминных препаратов (компливит, олиговит и др.) [85, 97, 129].

Как следует из данных литературы [67, 146], применение СЦ в терапии ООЭ не вышло из стадии доклинических испытаний, а само неорганическое соединение не получило широкого распространения из-за низкой усвояемости цинка и относительно высокой собственной токсичности СЦ [138]. Таким образом, анализ источников информации свидетельствует о полном отсутствии сведений, касающихся путей лечения ООЭ протективными препаратами, обладающими минимальным набором собственных эффектов. Это и определило выбор направления исследований - выявление механизмов протектив

110 ного действия перспективного хелатного соединения цинка 2,8,9-ТГЦА в условиях ООЭ.

В условиях данного исследования на белых нелинейных крысах-самцах массой 180-220 г разведения специализированного вивария были изучены эффекты этанола в дозе 12 г/кг на показатели состояния их организма (моделирование ООЭ). При этом установлено, что у всех экспериментальных животных введение этанола в дозе 12 г/кг сопровождается выраженным дисбалансом метаболизма белков, углеводов (достоверное снижение уровней глюкозы и гликогена), системы «ПОЛ - АОЗ» (статистически значимое снижение уровней каталазы, пероксидаз, в-ЗН на фоне выраженного окислительного стресса), активности печеночных ферментов (АлАТ, ЩФ), нарушением морфологической структуры печени (белковая и гидропическая дистрофия) и головного мозга (перицеллюлярный и периваскулярный отек), угнетением фагоцитарного звена иммунитета (по уровням интенсивности фагоцитоза, ФЧ, ФИ, НСТ, спонтанной и стимулированной РТМЛ).

Также нами определены параметры острой токсичности нового хелатного соединения цинка 2,8,9-ТГЦА (ВЬ50 при введении в желудок - 5500 ± 343 мг/кг) и установлен диапазон доз, в которых 2,8,9-ТГЦА обладает про-тективным действием при ООЭ (4-15 мг/кг).

Хелатное соединение цинка 2,8,9-ТГЦА, вводимое подопытным крысам после этанола в дозе 12 г/кг, достоверно (р < 0,05) повышает их выживаемость и снижает негативные эффекты алкоголя на исследуемые метаболические параметры (уровни АДГ, АлАТ, ЩФ, гликогена, глюкозы, ГПЛ, ДК, ТБК-АП, каталазы, пероксидаз, в-БН, холестерола, мочевины), морфологическую структуру печени и головного мозга, состояние фагоцитарного звена иммунитета.

Полученные в ходе экспериментальных исследований данные позволили выделить именно 2,8,9-ТГЦА как достаточно эффективный протектор в условиях ООЭ, основываясь на том, что данное химическое соединение в дозе 4 мг/кг (при минимальном собственном воздействии на организм живот

111

11 | ! ных) способствует уменьшению количества образующегося ацетальдегида посредством ингибирования АДГ и, следовательно, достоверному повышению выживаемости подопытных крыс. Цинксодержащий протектор 2,8,9-ТГЦА и способ лечения ООЭ с его использованием защищены патентом, это создает основу для проведения клинических испытаний данного химического соединения и его последующего внедрения в медицинскую практику.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Машанов, Антон Владимирович, 2012 год

1. Авходиев Г.И., Кузьмина О.В. Закономерности изменения щелочных полипептидов при алкогольной интоксикации в постмортальном периоде // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2002. - № 2. - С. 104-106.

2. Аглетдинов Э.Ф., Никоноров A.A., Камилов Ф.Х. Влияние стойких загрязнителей на антиоксидантный статус печени крыс // Гиг. и сан. -2009. № 4. - С. 66-68.

3. Активные радикалы кислорода и волокнистый (асбестовый) канцерогенез / Л.Н. Пылев, Л.А. Васильева, О.В. Смирнова и др. // Токсикол. вестн. 2009. - № 1. - С. 27-31.

4. Алексеева О.Г., Волкова А.П. Изучение фагоцитарной реакции ней-трофилов крови в токсикологических экспериментах // Гиг. и сан. -1966.-№8.-С. 70-74.

5. Антиоксидантная и мембранопротекторная терапия хронического пиелонефрита / И.В. Гордюшина, Р.П. Савченко, Д.С. Суханов и др. // Эксперим. и клин, фармакол. 2011. - Т. 74, № 4. - С. 27-30.

6. Антистрессорное действие этаноламина при острой алкогольной интоксикации / И.Л. Быков, Ю.А. Тарасов, С.С. Чумаченко и др. // Пробл. эндокринол. 1989. - Т. 35, № 3. - С. 72-74.

7. Афендикова А.П., Боднар П.Н. Влияние алкоголя на возникновение и развитие эндокринных нарушений (обзор литературы) // Врач. дело. -1987.-№6.-С. 16-20.

8. Ацетальдегид и некоторые биохимические параметры при алкогольных интоксикациях / Е.В. Васильева, Ю.Е. Морозов, О.Н. Лопаткин и др. // Суд.-мед. экспертиза. 2004. - Т. 47, № 2. - С. 23-27.

9. Ацизол инструкция по медицинскому применению препарата Электронный ресурс. URL: http://www.medi.ru/doc/xll33.htm (дата обращения: 25.05.2012).

10. Ю.Ашмарин И.П. Алкогольдегидрогеназа млекопитающих объект молекулярной медицины // Успехи биол. химии. - 2003. - Т. 43. - С. 3-18.

11. П.Базелюк JI.T., Мухаметжанова Р.А. Функционально-метаболические изменения клеток печени и почек при воздействии физических факторов (обзор) // Гиг. и сан. 2003. - № 2. - С. 76-77.

12. Бардымова Т.П., Колесникова Л.И. Окислительный стресс у больных сахарным диабетом // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2005. - № 5 (43). - С. 183-185.

13. Н.Бардымова Т.П., Колесникова Л.И., Долгих М.И. Перекисное окисление липидов, антиоксидантная система у больных сахарным диабетом и факторы внешней среды // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2006. - № 1 (47). -С. 116-119.

14. Биохимические показатели плазмы крови в оценке метаболических особенностей патогенеза алкоголизма / И.М. Рослый, С.В. Абрамов, М.Г. Водолажская и др. // Вестн. Ставропол. гос. ун-та. 2005. - № 42.-С. 119-128.

15. Божко Г.Х., Волошин П.В. Этанол и биосинтез белков в печени животных (обзор) // Вопр. мед. химии. 1990. - Т. 36, вып. 4. - С. 2-5.116

16. Бонитенко Е.Ю., Куценко С.А. Современные направления фармакотерапии острой алкогольной интоксикации // Токсикол. вестн. 2004. -№4.-С. 2-10.

17. Брусова Е.Г. Флюориметрический скополетин-пероксидазный метод определения активности моноаминоксидазы в тромбоцитах человека // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1983. - Т. XCVI, № 12. - С. 116-118.

18. Буко В.У., Островский Ю.М. Обмен простагландинов и их предшественников при ингаляционной интоксикации ацетальдегидом // Фарма-кол. и токсикол. 1988. - Т. LI, № 1. - С. 83-85.

19. Бурбелло А.Т., Шабров A.B., Денисенко П.П. Современные лекарственные средства: клинико-фармакологический справочник практического врача. 3-е изд., перераб. и доп. - СПб.: Издательский дом «Нева», 2006. - 896 с.

20. Бурмистров С.О., Машек О.П., Котин A.M. Действие острой алкогольной интоксикации на антиоксидантную систему и активность креатин-киназы в мозге эмбрионов крыс // Эксперим. и клин, фармакол. 1992. -Т. 55, №5.-С. 54-56.

21. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестн.

22. РАМН. 1998. -№ 7. - С. 43-51.117

23. Влияние компонентов сивушного масла и эфироальдегидной фракции на острую токсичность и наркотическое действие этилового спирта /

24. B.П. Нужный, И.В. Демешина, И.Г. Забирова и др. // Токсикол. вестн. 1999. -№ 2. -С. 2-8.

25. Влияние острой алкогольной интоксикации на процессы перекисного окисления липидов в семенниках и надпочечниках крыс / A.M. Хоха, М.Ф. Кашко, С.Н. Анцулевич и др. // Вопр. питания. 1993. - № 1.1. C. 30-34.

26. Влияние пирувата, треонина и фосфоэтаноламина на обмен эндогенного ацетальдегида у крыс с токсическим поражением печени / П.С. Пронько, В.И. Сатановская, Б.И. Горенштейн и др. // Вопр. мед. химии. 2002. - № 3. - С. 278-285.

27. Влияние производных 1,2,3,4-тетрагидроимидазо4,5-С. пиридина на окисление этанола изоформами алкогольдегидрогеназы печени человека / Ю.Г. Пляшкевич, В.М. Щербаков, E.H. Корнева [и др.] // Бюл. экс-перим. биол. и мед. 2001. - Т. 131, № 6. - С. 640-643.

28. Волкова А.П., Тернов В.И. Методика исследования фагоцитарной реакции нейтрофилов крови у мелких лабораторных животных // Лаб. дело. 1965. - № 12. - С. 712-715.

29. Воронов П.П., Хоха A.M. Этанолметаболизирующие ферменты семенников человека // Биохимия. 1990. - Т. 55, вып. 8. - С. 1451-1460.

30. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови // Лаб. дело. 1983. -№ 3. - С. 33-36.

31. Гланц С. Медико-биологическая статистика / пер. с англ. -М.: Практика, 1999.-459 с.

32. Глутатионовая антиоксидантная система у больных сахарным диабетом / Л.С. Колесниченко, Т.П. Бардымова, Н.В. Верлан и др. // Сиб. мед. журн. (Иркутск). 2009. - Т. 84, № 1. - С. 31-33.

33. Говорин Н.В., Сахаров A.B. Алкогольная смертность. Томск, Чита: Издательство «Иван Федоров», 2012.-164 с.

34. Горбачев В.И., Надирадзе 3.3., Михайлов A.B. Механизмы повреждения миокарда при операциях на открытом сердце и методы защиты // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2006. - № 5 (51). - С. 56-62.

35. Давиденкова Е.Ф., Шафран М.Г. Атеросклероз и процесс перекисного окисления липидов // Вестн. АМН СССР. 1989. - № 3. - С. 10-18.

36. Деградация малонового диальдегида в эритроцитах и ее возрастные, сезонные и суточные изменения / В.В. Банкова, Т.М. Никанорова, С.Д. Поляков и др. // Вопр. мед. химии. 1988. - Т. 34, вып. 6. - С. 27-30.

37. Детоксикационные свойства ремаксола при полиорганной недостаточности на фоне тяжелого отравления этанолом / К.В. Сивак, Т.Н. Саватеева-Любимова, А.Ю. Петров и др. // Эксперим. и клин, фармакол. -2010. Т. 73, № 12. - С. 39-43.

38. Долго-Сабуров В.Б., Петров А.Н., Беляев В.А. О роли окислительного стресса в формировании цитотоксических эффектов этанола // Токси-кол. вестн.-2010.-№ 1 (100).-С. 6-10.

39. Долина А.Б. Особенности иммунитета, перекисного окисления липидов и лейкоцитарно-тромбоцитарно-эритроцитарных взаимоотношений при вторичном инфекционном эндокардите у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук. Чита, 2010. - 22 с.

40. Дядик В.П., Бычкова В.И. Перекисное окисление липидов и их обмен при вирусном гепатите В и циррозе печени // Врач. дело. 1986. - № 11.-С. 114-117.

41. Жолдакова З.И., Харчевникова Н.В. Механизмы процессов биоактивации чужеродных химических веществ под действием ферментных систем организма // Вестн. РАМН. 2002. - № 8. - С. 44^9.

42. Изменение перекисного окисления липидов антиоксидантной защиты у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна / Ю.В. Смолянинова, М.А. Даренская, И.М. Мадаева и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -2006. -№ 5 (51). - С. 169-172.

43. Исаев Н.К., Стельмашук Е.В., Зоров Д.Б. Клеточные механизмы гипогликемии головного мозга // Биохимия. 2007. - Т. 72, вып. 5. - С. 586-595.

44. Использование показателей токсикокинетики при гигиеническом нормировании веществ / И.П. Уланова, Г.Г. Авилова, Е.А. Карпухина и др. // Вестн. АМН СССР. 1988. - № 3. - С. 82-86.

45. Исследование метаболических реакций у представителей разных этнических групп при однократном потреблении этанола / Ю.А. Рахманин, А.Е. Буланов, Н.Ф. Кушнерова и др. // Гиг. и сан. 1987. - № 4. - С. 30-33.

46. Кампов-Полевой А.Б., Скальный A.B. Снижение острой токсичности этанола сульфатом цинка // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1989. — Т. CVII,№3.-С. 317-318.

47. Кишкун A.A. Лабораторные маркеры алкоголизма (обзор литературы) // Клин. лаб. диагностика. 2008. - № 11. - С. 3-8.

48. Коркач В.И. Влияние гормонов на активность аспартат- и аланинами-нотрансфераз (обзор литературы) // Врач. дело. 1990. - № 6. - С. 6670.

49. Коркач В.И., Спитковская Л.Д. Влияние этанола и этиленгликоля на суточные колебания активности аланинаминотрансферазы в органахкрыс // Гиг. и сан. 1990. - № 4. - С. 41-43.122

50. Котеров А.Н. Содержание металлотионеинов в печени, костном мозге и лимфоцитах крыс после введения этанола // Вопр. мед. химии. 1994. -Т. 40, вып. 5.-С. 15-17.

51. Кохан С.Т., Намоконов Е.В. Опыт клинического использования растительных адаптогенов в комплексной терапии внебольничных пневмоний // Сиб. мед. журн. (Иркутск). 2011. - Т. 100, № 1. - С. 164-167.

52. Курашвили Л.В., Ушакова C.B., Болотов В.И. Инфаркт миокарда: особенности липидного обмена, окислительного и антиокислительного потенциала // Вестн. РАМН. 2009. - № 3. - С. 15-20.

53. Кушнерова Н.Ф., Спрыгин В.Г., Рахманин Ю.А. Регуляция метаболизма этилового спирта в организме олигомерными проантоцианидинами как способ профилактики его токсического воздействия // Гиг. и сан. -2003.-№5.-С. 58-61.

54. Лаврентьева О.В., Воронина Л.П., Татжикова К.А. Медикаментозная коррекция нарушений в системе свободнорадикальное окисление ан-тиоксидантная защита у больных бронхиальной астмой // Сиб. мед. журн. (Иркутск). - 2009. - Т. 84, № 1. - С. 51-53.

55. Липопероксидация и проницаемость эритроцитарных мембран у детей и подростков с инсулинзависимым сахарным диабетом / Т.Н. Субботина, Н.М. Титова, A.A. Савченко и др. // Сиб. мед. журн. (Иркутск). -2002. Т. 35, № 6. - С. 33-38.

56. Лисицына Т.А., Иванова М.М., Дурнев А.Д. Активные формы кислорода и патогенез ревматоидного артрита и системной красной волчанки // Вестн. РАМН. 1996. - № 12. - С. 15-20.

57. Логинов A.C., Матюшин Б.Н. Внутриклеточная активация кислорода и молекулярные механизмы автоокислительного повреждения печени // Вестн. РАМН. 1994. - № 5. - С. 3-7.

58. Лойт А.О., Савченков М.Ф. Профилактическая токсикология: руководство для токсикологов-экспериментаторов. Иркутск: Изд-во Иркут. ун-та, 1996.-288 с.

59. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления: руководство для врачей. М.: Медицина, 1989. - 432 с.

60. Магомедов М.Г. Влияние сочетанного радиационно-химического воздействия на показатели перекисного окисления липидов у белых крыс и морфометрическую характеристику гонад // Гиг. и сан. 2002. - № 4. -С. 53-56.

61. Мартынович H.H., Прокопьева О.В. Хроническая болезнь почек и хроническая почечная недостаточность у детей (лекция 1) // Сиб. мед. журн. (Иркутск). 2007. - Т. 75, № 8. - С. 89-93.

62. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2006. - 1206 с.

63. Мельников Ю.Л., Ольховик В.П. Некоторые аспекты метаболизма этанола при алкогольной интоксикации // Суд.-мед. экспертиза. 1990. -Т. 33, № 3. - С. 37-39.

64. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники. Л.: Медицина, 1969.-424 с.

65. Метаболические последствия острой алкогольной интоксикации / A.B. Ефремов, А.Р. Антонов, В.Я. Лаптев и др.. Новосибирск, 1999. - 94 с.

66. Мещишен И.Ф., Васильев C.B. Влияние индометацина и вольтарена на окисление и восстановление глутатиона в печени белых крыс // Фарма-кол. и токсикол. 1985. - T. XLVIII, № 1. - С. 28-30.

67. Молекулярные эффекты дельта-сон индуцирующего пептида в регуляции гомеостаза при старении организма / Т.И. Бондаренко, H.A. Жигалова, Е.А. Майборода и др. // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии.2010.-№1.-С. 38-43.

68. Морозов Ю.Е. Оценка алкогольной интоксикации в зависимости от уровня активности этанолметаболизирующих ферментов головного мозга при смерти от ишемической болезни сердца // Суд.-мед. экспертиза. 2001. - Т. 44, № 4. - С. 14-18.

69. Морозов Ю.Е., Саломатин Е.М., Охотин В.Е. Ацетальдегид и этанол головного мозга: способ определения и диагностическое значение при отравлении этиловым алкоголем // Суд.-мед. экспертиза. 2002. - Т. 45, № 2. - С. 35-40.

70. Некоторые клинические и метаболические особенности при бесплодии у мужчин русской и бурятской популяций / Л.И. Колесникова, H.A. Курашова, Л.А. Гребенкина и др. // Сиб. мед. журн. (Иркутск). 2011. -Т. 102, №3.-С. 103-105.

71. Неотложные состояния в практике врача-терапевта / под ред. проф. Т.П. Сизых. Иркутск: ИрГМИ, 1994. - 510 с.

72. Новикова М.Г., Кошкина Е.А., Нужный В.П. Динамика отравлений алкогольными напитками и суррогатами алкоголя за период с 1984 по 1994 годы в городе Великие Луки // Токсикол. вестн. 1997. - № 1. - С. 11-17.

73. Новые перспективы в терапии профессиональных аллергодерматозовобзор литературы) / Н.И. Измерова, Л.А. Иванова, В.В. Чикин и др. //

74. Мед. труда и пром. экология. 2009. - № 9. - С. 37-41.125

75. Нужный В.П. Методологические аспекты оценки токсичности спиртосодержащих жидкостей и алкогольных напитков // Токсикол. вестн. -1999.-№4.-С. 2-10.

76. Нужный В.П. Снижение токсичности алкогольных напитков перспективное направление в современной наркологии и биотехнологии // Токсикол. вестн. -2001. -№ 2. - С. 6-13.

77. Нужный В .П., Забирова И.Г., Успенский А.Е. Токсические и пищевые свойства алкогольных напитков // Токсикол. вестн. — 1995. — № 4.-С. 15-19.

78. Нужный В.П., Прихожан JI.M. Новый взгляд на проблему токсичности алкогольных напитков // Токсикол. вестн. 1996. - № 5. - С. 9-16.

79. О смертельных отравлениях этиловым спиртом и его суррогатами в различных субъектах Российской Федерации / В.В. Томилин, Е.М. Саломатин, Г.Н. Назаров и др. // Суд.-мед. экспертиза. 1999. - Т. 42, № 6. - С. 3-7.

80. Общая токсикология / под ред. проф. А.О. Лойта. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006.-224 с.

81. Оксенгендлер Г.Н. Яды и организм: проблемы химической опасности. СПб.: Наука, 1991.-320 с.126

82. Осипова E.B. Роль химических элементов в деятельности нервной системы (обзор) // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2005. - Т. 1 (39). - С. 79-84.

83. Осипова Е.В., Адоевцева Т.В., Аталян A.B. К вопросу о роли цинка в формировании неврологической патологии у детей // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2004.-№2, Т. 1.-С. 217-221.

84. Особенности детоксикационной терапии при острых отравлениях этанолом с учетом преморбидного фактора / Е.А Лужников, С.И. Петров, Б.В. Давыдов и др. // Токсикол. вестн. 2007. - № 2. - С. 16-24.

85. Особенности детоксикационных свойств серосодержащих веществ при тяжелом отравлении крыс этанолом / А.Ф. Курпякова, C.B. Чепур, В.Н. Быков и др. // Токсикол. вестн. 2012. - № 1 (112). - С. 16-19.

86. Особенности процессов пероксидации липидов и антиоксидантной защиты в динамике приема низкодозированных оральных контрацептивов / Л.В. Натяганова, Л.И. Колесникова, A.B. Лабыгина и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2006. - № 3 (49). - С. 217-220.

87. Особенности состояния системы перекисного окисления липидов и антиокислительной защиты у больных с патоспермией в сочетании ссахарным диабетом I типа / Л.В. Беленькая, Л.И. Колесникова, Л.Ф.127

88. Шолохов и др. // Сиб. мед. журн. (Иркутск). 2010. - Т. 92, № 1. - С. 95-98.

89. Островский С.Ю., Арцукевич И.М. Изучение взаимодействия этаноламина с алкогольдегидрогеназой из печени лошади // Биохимия. -1989.-Т. 54, вып. 11.-С. 1888-1893.

90. Островский С.Ю., Горенштейн Б.И., Быков И.Л. Свободные аминокислоты мозга при умеренной алкоголизации животных и введении этаноламина // Вопр. мед. химии. 1990. - Т. 36, вып. 6. - С. 63-66.

91. Островский С.Ю., Островский Ю.М. Алкоголь и незаменимые пищевые факторы // Вопр. питания. 1987. - № 4. - С. 9-16.

92. Острые отравления алкоголем и его суррогатами (патогенез, клиника, диагностика и лечение) / Ю.Ю. Бонитенко, Г.А. Ливанов, Е.Ю. Бонитенко и др.. СПб.: Лань, 2000. - 112 с.

93. Панченко Л.Ф., Гильмиярова Ф.Н., Радомская В.М. Этанол и атеросклероз. М.: Медицина, 1987. - 128 с.

94. Перекисное окисление липидов в митохондриальных мембранах, индуцируемое ферментативным дезаминированием биогенных аминов / В.Е. Каган, A.B. Смирнов, В.М. Савов и др. // Вопр. мед. химии. -1984. Т. 30, вып. 1.-С. 112-118.

95. Перекисное окисление липидов и повреждение печени при острой алкогольной интоксикации / В.В. Брейдо, В.М. Карлинский, Е.В. Брейдо и др. // Вопр. наркологии. 1991. - № 2. - С. 2-4.

96. Перепечаев Л.Я., Новикова H.A., Плотникова H.H. Методические указания к проведению практикума по биологии и генетике экспериментальных животных / под ред. проф. H.H. Ильинских. Томск, 1987. -114 с.

97. Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине / пер. с англ. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 144 с.

98. Пиголкин Ю.И., Морозов Ю.Е., Охотин В.Е. Алкогольдегидрогеназа мозга маркер индивидуальной толерантности к этанолу при ал128когольной интоксикации // Суд.-мед. экспертиза. 2002. - Т. 45, № 3. -С. 5-9.

99. Пирогеналовая лихорадка и субфебрилитет, индуцированный полным адъювантом Фрейнда: содержание микроэлементов в лимфе и крови / Ф.И. Мухутдинова, К.А. Триандафилов, JI.B. Плаксина и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2009. - Т. 148, № 12. - С. 611-614.

100. Пирс Э. Гистохимия. Теоретическая и практическая / пер. с англ. М.: Изд-во иностранной литературы, 1962. - 962 с.

101. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. М.: Изд-во РАМН, 2000. - 52 с.

102. Прасмыцкий О.Т., Ялонецкий И.З. Основы токсикологии: метод, рекомендации. Мн.: БГМУ, 2006. - 95 с.

103. Препараты на основе сульфата цинка новые возможности в лечении профессиональных аллергических дерматозов / A.A. Дружинина, Н.И. Измерова, JI.A. Иванова и др. // Мед. труда и пром. экология. — 2010.-№ 12.-С. 33-38.

104. Причины гипогликемии Электронный ресурс. URL: http://vvww.rusmedserver.ru/razdel26/119.html (дата обращения: 28.11.2011).

105. Проблема денатурирующих добавок к этиловому спирту в связи с исследованием образцов нелегальной алкогольной продукции / В.П. Нужный, С.А. Савчук, И.А. Тюрин и др. // Токсикол. вестн. 2004. -№3.-С. 7-13.

106. Протопопова Н.В., Колесникова Л.И., Ильин В.П. Изменениясистемной гемодинамики и метаболизма в генезе плацентарной недос129таточности у беременных женщин с артериальной гипертензией // Бюл. ВСЩ СО РАМН. 2007. - № 2 (54). - С. 56-61.

107. Разводовский Ю.Е. Алкоголь и смертность от язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Здравоохр. Рос. Фед. 2007. -№ 1.-С. 52-54.

108. Ракитский В.Н., Юдина Т.В. Антиоксидантный и микроэлементный статус организма: современные проблемы диагностики // Вестн. РАМН. 2005. - № 3. - С. 33-36.

109. Ракитский В.Н., Юдина Т.В. Современные проблемы диагностики: антиоксидантный и микроэлементный статус организма // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2005. - № 2 (40). - С. 222-227.

110. Реакция торможения миграции клеток с применением капилляров медицинских многоканальных: метод, рекомендации / Н.Р. Иванов, Н.Г. Астафьева, O.P. Крылов и др.. Саратов, 1987. - 20 с.

111. Регуляторное действие препаратов цинка при хронической алкогольной интоксикации / Ф.М. Вакилова, Н.В. Шильцова, Х.У. Алиев и др. // Сиб. мед. журн. (Иркутск). 2010. - Т. 93, № 2. - С. 67-69.

112. Рослый И.М., Абрамов C.B. Гипотеза: адаптивное значение фер-ментемии // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 2003. - № 4. - С. 59.

113. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. чл.-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005.-832 с.

114. Рыболовлев Ю.Р. Некоторые аспекты токсикологической характеристики алкоголя // Гематол. и трансфузиол. 1987. - № 1. - С. 5254.

115. Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В. Значение баланса прооксидан-тов и антиоксидантов равнозначных участников метаболизма // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 2007. - № 3. - С. 2—18.130

116. Салыкина A.A., Мухамбетова JI.X. Медико-биологические аспекты неблагоприятного действия на организм этилового спирта // Гиг. и сан. 1989. - № 3. - С. 55-59.

117. Сейфулла Р.Д., Борисова И.Г. Проблемы фармакологии антиок-сидантов // Фармакол. и токсикол. 1990. - Т. 53, № 6. - С. 3-10.

118. Сейфулла Р.Д., Рожкова Е.А., Ким Е.К. Антиоксиданты // Экспе-рим. и клин, фармакол. 2009. - Т. 72, № 3. - С. 60-64.

119. Скальный A.B. Протективное действие сульфата цинка при острой алкогольной интоксикации // Клинические и биологические проблемы общей и судебной психиатрии: сб. науч. трудов. М., 1988. - С. 150-152.

120. Скрининг иммуноактивных свойств комплексов триэтаноламина с солями биомикроэлементов / О.П. Колесникова, А.Н. Миронова, С.И. Адамович и др. // Бюл. СО РАМН. 2009. - № 6 (140). - С. 73-79.

121. Современные представления об антиоксидантной роли глутатио-на и глутатионзависимых ферментов / Е.В. Калинина, H.H. Чернов, Р. Алеид и др. // Вестн. РАМН. 2010. - № 3. - С. 46-54.

122. Состояние антиоксидантной системы у больных ишемическим инсультом / В.В. Бардымов, В.В. Шпрах, JI.C. Колесниченко и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2005. - № 7 (45). - С. 7-9.

123. Состояние реакции перекисного окисления липидов и а-токоферола у детей в ближайшем послеоперационном периоде / В.А. Михельсон, В.А. Клевко, В.Х. Мухин и др. // Вестн. АМН СССР. -1988.-№ 9.-С. 56-61.

124. Состояние системы энергопродукции печени и головного мозга крыс при острой и хронической интоксикации этанолом / З.В. Петрова, Д.А. Коршунов, В.А. Слепичев и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. -2010.-Т. 149, №2. -С. 169-173.

125. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии / под ред. В.Н. Ореховича. М.: Медицина, 1977. - С. 66-68.

126. Судебно-медицинские аспекты патоморфологии внутренних органов при алкогольной интоксикации / Ю.И. Пиголкин, Ю.Е. Морозов, Д.В. Богомолов и др. // Суд.-мед. экспертиза. 2000. - Т. 43, № 3. - С. 34-38.

127. Сукманский О.И. О роли социального и биологического в патологии и значении экспериментального моделирования заболеваний на животных // Вестн. АМН СССР. 1982. - № 4. - С. 17-21.

128. Таиров О.П. Физиолого-гигиенические проблемы применения спиртов и других органических растворителей в быту и на производстве // Гиг. и сан. 1987. - № 5. - С. 67-70.

129. Тиунов J1.A. Механизмы естественной детоксикации и антиокси-дантной защиты // Вестн. РАМН. 1995. - № 3. - С. 9-13.

130. Тиунов JI.A., Иванова В.А. Роль глутатиона в процессах детоксикации // Вестн. АМН СССР. 1988. - № 1. - С. 62-69.

131. Токсикокинетика ацетальдегида в организме белых мышей / Н.Я. Головенко, В.Б. Ларионов, Н.В. Овчаренко и др. // Токсикол. вестн. -2008.-№6.-С. 16-20.

132. Токсиколого-гигиенические исследования спиртов, производимых гидролизными заводами / Л.А. Румянцева, A.B. Истомин, P.C. Ха-мидулин и др. // Гиг. и сан. 1999. - № 1. - С. 46-48.

133. Тяжелое течение алкогольной болезни печени: описание случаев / Л.Ю. Ильченко, Е.Г. Егорова, Е.В. Голованова и др. // Гепатология. -2004.-№5. -С. 38^3.

134. Успенский А.Е., Листвина В.П. Определение ацетальдегида в биологических жидкостях // Фармакол. и токсикол. 1984. - T. XLVII, № 3. - С.119-122.

135. Фармакологическая коррекция токсических поражений печени у больных с тяжелыми формами острых отравлений этанолом / И.А. Ши-калова, В.В. Шилов, С.А. Васильев и др. // Эксперим. и клин, фармакол. 2012. - Т. 75, № 4. - С. 30-33.

136. Характеристика процессов перекисного окисления липидов ан-тиоксидантной защиты у женщин с бесплодием на фоне гиперпролак-тинемии // Н.В. Корнакова, Л.И. Колесникова, A.B. Лабыгина и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2007. - № 1 (53). - С. 78-80.

137. Химический состав, острая и подострая токсичность крепких алкогольных напитков домашнего изготовления (самогоны) / В.П. Нужный, С.А. Савчук, И.В. Демешина и др. // Токсикол. вестн. 2000. -№ 1. - С. 13-22.

138. Чистяков В.А. Неспецифические механизмы защиты от деструктивного действия активных форм кислорода // Успехи соврем, биологии. 2008. - Т. 128, № 3. - С. 300-306.

139. Чуваев И.В., Глотова C.B. Изучение противотоксических свойств препарата ЧИН 3607 на модели острой алкогольной интоксикации // Вет. практика. 2009. - № 1 (44). - С. 57-61.

140. Шилина Н.М., Котеров А.Н. Содержание веществ, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой, в плазме крови мышей при остром отравлении этанолом в условиях защиты цинк-металлотионеином // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1995. - № 1. - С. 46-49.

141. Экспериментальные исследования токсичности гидролизных спиртов / И.Д. Гадалина, P.A. Рязанова, М.В. Малышева и др. // Гиг. и сан. 1986. - № 7. - С. 32-34.

142. Этнические особенности липидного и углеводного обменов у больных сахарным диабетом I типа / Л.И. Колесникова, Т.П. Бардымо-ва, В .А. Петрова и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2006. - № 1 (47). -С.127-130.

143. Ярош A.A., Прокопив М.М., Ярош A.A. Влияние алкоголя на белковообразовательную и ферментативную функции печени у больных рассеянным склерозом // Врач. дело. 1986. - № 2. - С. 81-84.

144. Acetaldehyde concentration in acute ethanol-intoxicated patients addicted to alcohol / Т. Gawlikowski, W. Piekoszewski, E. Gomolka et al. // Przegl. Lek. 2004. - Vol. 61, N 4. - P. 310-313.

145. Acute alcohol intoxication / L. Vonghia, L. Leggio, A. Ferrulli et al. // Eur. J. Intern. Med. 2008. - Vol. 19, N 8. - P. 561-567.

146. Acute alcohol intoxication inhibits the lineage- c-kit+ Sca-1+ cell response to Escherichia coli bacteremia / P. Zhang, D.A. Welsh, R.W. Siggins et al. // J. Immunol. 2009. - Vol. 182, N 3. - P. 1568-1576.

147. Acute alcohol intoxication suppresses the interleukin 23 response to Klebsiella pneumoniae infection / K.I. Happel, A.R. Odden, P. Zhang et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2006. - Vol. 30, N 7. - P. 1200-1207.

148. Acute alcohol intoxication suppresses the pulmonary ELR-negative CXC chemokine response to lipopolysaccharide / K.I. Happel, X. Rudner, L.J. Quinton et al. // Alcohol. 2007. - Vol. 41, N 5. - P. 325-333.

149. Acute ethanol exposure disrupts VEGF receptor cell signaling in endothelial cells / K.A. Radek, E.J. Kovacs, R.L. Gallo et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008. - Vol. 295, N 1. - P. H174-H184.

150. Albano E. Alcohol, oxidative stress and free radical damage // Proceed. Nutr. Soc. 2006. - Vol. 65. - P. 278-290.

151. Albano E., French S.W., Ingelman-Sundberg M. Hydroxyethyl radicals in ethanol hepatotoxicity // Front. Biosci. 1999. - Vol. 4. - P. D533-D540.

152. Alcohol impairs leucine-mediated phosphorylation of 4E-BP1, S6K1, eIF4G, and mTOR in skeletal muscle / C.H. Lang, R.A. Frost, N. Deshpande et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 285, N 6. - P. E1205-E1215.

153. Alcohol intoxication impairs phosphorylation of S6K1 and S6 in skeletal muscle independently of ethanol metabolism / C.H. Lang, A.M. Pruz-nak, N. Deshpande et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2004. - Vol. 28, N 11.-P. 1758-1767.

154. Alcohol myopathy: impairment of protein synthesis and translation initiation / C.H. Lang, S.R. Kimball, R.A. Frost et al. // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2001. - Vol. 33, N 5. - P. 457-473.

155. Alcohol suppresses the granulopoietic response to pulmonary Streptococcus pneumoniae infection with enhancement of STAT3 signaling / R.W.135

156. Siggins, J.N. Melvan, D.A. Welsh et al. // J. Immunol. 2011. - Vol. 186, N7.-P. 4306-4313.

157. An in vitro method of alcoholic liver injury using precision cut liver slices from rats / L.W. Klassen, G.M. Thiele, M.J. Duryee et al. // Bio-chem. Pharmacol. 2008. - Vol. 76, N 3. - P. 426-436.

158. Bardag-Gorce F. Proteasome inhibitor treatment in alcoholic liver disease // World J. Gastroenterol. 2011. - Vol. 17, N 20. - P. 2558-2562.

159. Bauer V., Sotnikova R., Drabikova K. Effects of activated neutrophils on isolated rings of rat thoracic aorta // J. Physiol. Pharmacol. 2011. - Vol. 62,N5.-P. 513-520.

160. Bautista A.P., Spitzer J.J. Role of Kupffer cells in the ethanol-induced oxidative stress in the liver // Front. Biosci. 1999. - Vol. 4. - P. D589-D595.

161. Bestic M., Blackford M., Reed M. Fomepizole: a critical assessment of current dosing recommendations // J. Clin. Pharmacol. 2009. - Vol. 49, N2.-P. 130-137.

162. Brust J.C.M. Ethanol and cognition: indirect effects, neurotoxicity and neuroprotection: a review // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2010. -Vol. 7,N4.-P. 1540-1557.

163. Cederbaum A.I., Lu Y., Wu D. Role of oxidative stress in alcohol-induced liver injury // Arch. Toxicol. 2009. - Vol. 83, N 6. - P. 519-548.

164. Chen Y.T., Liao J.W., Hung D.Z. Protective effects of fomepizole on2.chloroethanol toxicity // Hum. Exp. Toxicol. 2010. - Vol. 29, N 6. - P. 507-512.

165. Chronic oxidative stress induces a hypertrophic phenotype and apop-tosis in neonatal rat cardiac myocytes / J.D. Tzortzis, D.A. Sivik, D.L. Chang et al. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 149-153.

166. Clemens D.L. Effects of ethanol on hepatic cellular replication and cell cycle progression // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 13, N 37. -P. 4955-4959.

167. Conde de la Rosa L., Moshage H., Nieto N. Hepatocyte oxidant stress and alcoholic liver disease // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2008. - Vol. 100, N 3.-P. 156-163.

168. Cuajungco M.P., Lees G.J. Zinc metabolism in the brain: relevance to human neurodegenerative disorders // Neurobiol. Dis. 1997. - Vol. 4, N3.4.-P. 137-169.

169. Czarnecka E. Mechanism of ethanol-drug interactions // Pol. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 54, N 5. - P. 531-532.

170. Deitrich R.A., Petersen D., Vasiliou V. Removal of acetaldehyde from the body // Novartis Found. Symp. 2007. - Vol. 285. - P. 23-40.

171. Deng X., Deitrich R.A. Putative role of brain acetaldehyde in ethanol addiction // Curr. Drug Abuse Rev. 2008. - Vol. 1, N 1. - P. 3-8.

172. Dial S.M., Thrall M.A., Hamar D.W. Efficacy of 4-methylpyrazole for treatment of ethylene glycol intoxication in dogs // Am. J. Vet. Res. 1994. -Vol. 55, N 12.-P. 1762-1770.

173. Differential effects of alcohol consumption on eukaryotic elongation factors in heart, skeletal muscle, and liver / T.C. Vary, A.C. Nairn, G. Deiter et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2002. - Vol. 26, N 12. - P. 1794-1802.

174. Dose and time changes in liver alcohol dehydrogenase (ADH) activityduring acute alcohol intoxication involve not only class I but also class III

175. ADH and govern elimination rate of blood ethanol / T. Haseba, Y. Tomita,137

176. M. Kurosu et al. // Leg. Med. (Tokyo). 2003. - Vol. 5, N 4. - P. 202211.

177. D'Souza El-Guindy N.B., De Villiers W.J., Doherty D.E. Acute alcohol intake impairs lung inflammation by changing pro- and antiinflammatory mediator balance // Alcohol. 2007. - Vol. 41, N 5. - P. 335345.

178. Effects of melatonin on oxidative stress and spatial memory impairment induced by acute ethanol treatment in rats / S. Gônenç, N. Uysal, O. Açikgôz et al. // Physiol. Res. 2005. - Vol. 54, N 3. - P. 341-348.

179. Effects of metadoxine on cellular status of glutathione and of enzymatic defence system following acute ethanol intoxication in rats / V. Cala-brese, A. Calderone, N. Ragusa et al. // Drugs Exp. Clin. Res. 1996. -Vol. 22, N1.-P. 17-24.

180. Efficacy of metadoxine in the management of acute alcohol intoxication / M.C. Diaz Martinez, A. Diaz Martinez, V. Villamil Salcedo et al. // J. Int. Med. Res. 2002. - Vol. 30, N 1. - P. 44-51.

181. Electrolyzed-reduced water inhibits acute ethanol-induced hangovers in Sprague-Dawley rats / S.K. Park, X.F. Qi, S.B. Song et al. // Biomed. Res. 2009. - Vol. 30, N 5. - P. 263-269.

182. Ethanol-induced oxidative stress: basic knowledge / M. Comporti, C. Signorini, S. Leoncini et al. // Genes Nutr. 2010. - Vol. 5, N 2. - P. 101109.

183. Ethanol-induced oxidative stress is associated with EGF receptor phosphorylation in MCF-10A cells overexpressing CYP2E1 / A. Leön-Buitimea, L. Rodriguez-Fragoso, F.T. Lauer et al. // Toxicol. Lett. 2012. -Vol. 209,N2.-P. 161-165.

184. Ethanol blocks leukocyte recruitment and endothelial cell activation in vivo and in vitro / R.W. Saeed, S. Varma, T. Peng et al. // J. Immunol. -2004. Vol. 173, N 10. - P. 6376-6383.

185. Ethanol enhances hepatitis C virus replication through lipid metabolism and elevated NADH/NAD+ / S. Seronello, C. Ito, T. Wakita et al. // J. Biol. Chem. 2010. - Vol. 285, N 2. - P. 845-854.

186. Ethanol induces apoptosis in hepatocytes by a pathway involving novel protein kinase C isoforms / Y. Zhang, S.K. Venugopal, S. He et al. // Cell. Signal. 2007. - Vol. 19, N 11. - P. 2339-2350.

187. Ethanol induction of CYP2A5: permissive role for CYP2E1 / Y. Lu, J. Zhuge, D. Wu et al. // Drug Metab. Dispos. 2011. - Vol. 39, N 2. - P. 330-336.

188. Execution of superoxide-induced cell death by the proapoptotic Bcl-2-related proteins Bid and Bak / M. Madesh, W.X. Zong, B.J. Hawkins et al. // Mol. Cell. Biol. 2009. - Vol. 29, N 11. - P. 3099-3112.

189. Factors involved in hepatic glutathione depletion induced by acute ethanol administration / D.W. Choi, S.Y. Kim, S.K. Kim et al. // J. Toxicol. Environ. Health A. 2000. - Vol. 60, N 7. - P. 459-469.

190. Feinman L., Lieber C.S. Ethanol and lipid metabolism // Am. J. Clin. Nutr. 1999. - Vol. 70, N 5. - P. 791-792.

191. Ghezzi P. Role of glutathione in immunity and inflammation in the lung // Intern. J. Gen. Med. 2011. - Vol. 4. - P. 105-113.

192. Gielen M., Tiekink E.R.T. Metallotherapeutic drugs and metal-based diagnostic agents. The use of metals in medicine. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2005.-598 p.

193. Ginkgolide B attenuates ethanol-induced neurotoxicity through regulating NADPH oxidases / C. Zhang, X. Tian, Y. Luo et al. // Toxicology. -2011.-Vol. 287, N 1-3.-P. 124-130.

194. Haseba T. A new sight on alcohol metabolism and alcoholism role of high Km alcohol dehydrogenase ADH3 (class III) // Nihon Arukoru Ya-kubutsu Igakkai Zasshi. - 2009. - Vol. 44, N 2. - P. 78-93.

195. Haseba T., Ohno Y. A new view of alcohol metabolism and alcoholism role of the high-Km class III alcohol dehydrogenase (ADH3) // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2010. - Vol. 7, N 3. - P. 1076-1092.

196. Hodge H. et al. Clinical toxicology of commercial products. Acute poisoning. Ed. IV. Baltimor, 1975. - 427 p.

197. Hoek J.B., Cahill A., Pastorino J.G. Alcohol and mitochondria: a dysfunctional relationship // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122, N 7. - P. 2049-2063.

198. Human aldehyde dehydrogenase gene family / A. Yoshida, A. Rzhetsky, L.C. Hsu et al. // Eur. J. Biochem. 1998. - Vol. 251, N 3. - P. 549-557.

199. Impaired myocardial protein synthesis induced by acute alcohol intoxication is associated with changes in eIF4F / C.H. Lang, R.A. Frost, V. Kumar et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 279, N 5. -P. E1029-E1038.

200. In vivo contribution of class III alcohol dehydrogenase (ADH3) to alcohol metabolism through activation by cytoplasmic solution hydrophobici-ty / T. Haseba, G. Duester, A. Shimizu et al. // Biochim. Biophys. Acta. -2006. Vol. 1762, N 3. - P. 276-283.

201. Inflammatory response in multiple organs in a mouse model of acute alcohol intoxication and burn injury / X. Li, S. Akhtar, E.J. Kovacs et al. // J. Burn Care Res. 2011. - Vol. 32, N 4. - P. 489^97.

202. Inhibition of protein tyrosine phosphatases prevents mesenteric lymphnode T-cell suppression following alcohol intoxication and burn injury / X.1401., M.G. Schwacha, I.H. Chaudry et al. // J. Burn Care Res. 2008. - Vol. 29,N3.-P. 519-530.

203. Jelski W., Chrostek L., Szmitkowski M. The activity of class I, III, and IV of alcohol dehydrogenase isoenzymes and aldehyde dehydrogenase in gastric cancer // Dig. Dis. Sci. 2007. - Vol. 52, N 2. - P. 531-535.

204. Jelski W., Szmitkowski M. Alcohol dehydrogenase (ADH) and aldehyde dehydrogenase (ALDH) in the cancer diseases // Clin. Chim. Acta. -2008. Vol. 395, N 1-2. - P. 1-5.

205. Karinch A.M., Martin J.H., Vary T.C. Acute and chronic ethanol consumption differentially impact pathways limiting hepatic protein synthesis // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2008. - Vol. 295, N 1. - P. E3-E9.

206. Klaassen C.D., Liu J., Choudhuri S. Metallothionein: an intracellular protein to protect against cadmium toxicity // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999. - Vol. 39. - P. 267-294.

207. Kolacinski Z., Rusinski P. Biological and toxic effects of ethanol: diagnostics and treatment of acute poisonings // Przegl. Lek. 2003. - Vol. 60,N4.-P. 204-209.

208. Kraut J.A., Kurtz I. Toxic alcohol ingestions: clinical features, diagnosis, and management // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008. - Vol. 3, N 1. - P. 208-225.

209. Lang C.H., Frost R.A., Vary T.C. Acute alcohol intoxication increases REDD1 in skeletal muscle // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2008. - Vol. 32, N 5.-P. 796-805.

210. Lang C.H., Lynch C.J., Vary T.C. Alcohol-induced IGF-I resistance is ameliorated in mice deficient for mitochondrial branched-chain aminotransferase // J. Nutr. 2010. - Vol. 140, N 5. - P. 932-938.

211. Leasure J.L., Nixon K. Exercise neuroprotection in a rat model of binge alcohol consumption // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2010. - Vol. 34, N 3.-P. 404-414.

212. Lieber C.S. Alcoholic fatty liver: its pathogenesis and mechanism of progression to inflammation and fibrosis // Alcohol. 2004. - Vol. 34, N 1. -P. 9-19.

213. Lieber C.S. Biochemical factors in alcoholic liver disease // Semin. Liver Dis.-1993.-Vol. 13, N2.-P. 136-153.

214. Lieber C.S. Metabolic effects of acetaldehyde // Biochem. Soc. Trans. 1988.-Vol. 16, N3.-P. 241-247.

215. Lieber C.S. Pathogenesis and treatment of alcoholic liver disease: progress over the last 50 years // Rocz. Akad. Med. Bialymst. 2005. - Vol. 50.-P. 7-20.

216. Lieber C.S. Role of oxidative stress and antioxidant therapy in alcoholic and nonalcoholic liver diseases // Adv. Pharmacol. 1997. - Vol. 38. -P. 601-628.

217. Lu Y., Cederbaum A.I. CYP2E1 and oxidative liver injury by alcohol // Free Radic. Biol. Med. 2008. - Vol. 44, N 5. - P. 723-738.

218. Manzo-Avalos S., Saavedra-Molina A. Cellular and mitochondrial effects of alcohol consumption // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2010. -Vol. 7, N 12. - P. 4281-4304.

219. Marway J.S., Preedy V.R. The acute effects of ethanol and acetaldehyde on the synthesis of mixed and contractile proteins of the jejunum // Alcohol Alcohol. 1995. - Vol. 30, N 2. - P. 211-217.

220. Metadoxine in acute alcohol intoxication: a double-blind, randomized, placebo-controlled study / L.S. Shpilenya, A.P. Muzychenko, G. Gasbarrini et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2002. - Vol. 26, N 3. - P. 340-346.

221. Metadoxine in the treatment of acute and chronic alcoholism: a review / G. Addolorato, C. Ancona, E. Capristo et al. // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2003. - Vol. 16, N 3. - P. 207-214.

222. MiR-497 and miR-302b regulate ethanol-induced neuronal cell death through BCL2 protein and cyclin D2 / S. Yadav, A. Pandey, A. Shukla et al. // J. Biol. Chem. 2011. - Vol. 286, N 43. - P. 37343-37357.

223. Mitochondria-targeted ubiquinone (MitoQ) decreases ethanol-dependent micro and macro hepatosteatosis / B.K. Chacko, A. Srivastava, M.S. Johnson et al. // Hepatology. 2011. - Vol. 54, N 1. - P. 153-163.

224. Molecular and cellular events in alcohol-induced muscle disease / J. Fernandez-Sola, V.R. Preedy, C.H. Lang et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. -2007.-Vol. 31, N12.-P. 1953-1962.

225. Morimoto K., Takeshita T. Low Km aldehyde dehydrogenase (ALDH2) polymorphism, alcohol-drinking behavior, and chromosome alterations in peripheral lymphocytes // Environ. Health Perspect. 1996. - Vol. 104, suppl.3.-P. 563-567.

226. Nanji A.A., French S.W. Animal models of alcoholic liver disease -focus on the intragastric feeding model // Alcohol Res. Health. 2003. -Vol. 27, N 4. - P. 325-330.

227. Plasma and tissue determination of 4-methylpyrazole for pharmacokinetic analysis in acute adult and pediatric methanol/ethylene glycol poisoning / P.E. Wallemacq, R. Vanbinst, V. Haufroid et al. // Ther. Drug Monit. 2004. - Vol. 26, N 3. - P. 258-262.

228. Preliminary findings on the use of metadoxine for the treatment of alcohol dependence and alcoholic liver disease / L. Leggio, G.A. Kenna, A. Ferrulli et al. // Hum. Psychopharmacol. 2011. - Vol. 26, N 8. - P. 554559.

229. Preservation of intestinal structural integrity by zinc is independent of metallothionein in alcohol-intoxicated mice / J.C. Lambert, Z. Zhou, L. Wang et al. // Am. J. Pathol. 2004. - Vol. 164, N 6. - P. 1959-1966.

230. Protection of resveratrol and its analogues against ethanol-induced oxidative DNA damage in human peripheral lymphocytes / Y. Yan, J. Yang, G. Chen et al. // Mutat. Res. 2011. - Vol. 721, N 2. - P. 171-177.

231. Purohit V., Brenner D.A. Mechanisms of alcohol-induced hepatic fibrosis: a summary of the Ron Thurman symposium // Hepatology. 2006. -Vol. 43, N4.-P. 872-878.

232. Quertemont E., Tambour S., Tirelli E. The role of acetaldehyde in the neurobehavioral effects of ethanol: a comprehensive review of animal studies // Prog. Neurobiol. 2005. - Vol. 75, N 4. - P. 247-274.

233. Radosavljevic T., Mladenovic D., Vucevic D. The role of oxidative stress in alcoholic liver injury // Med. Pregl. 2009. - Vol. 62, N 11-12. -P. 547-553.

234. Relationships within the aldehyde dehydrogenase extended family / J. Perozich, H. Nicholas, B.C. Wang et al. // Protein Sci. 1999. - Vol. 8, N l.-P. 137-146.

235. Role of cytochrome P4502E1-dependent formation of hydroxyethyl free radical in the development of liver damage in rats intragastrically fed with ethanol / E. Albano, P. Clot, M. Morimoto et al. // Hepatology. -1996.-Vol. 23, N l.-P. 155-163.

236. Salaspuro M. Acetaldehyde as a common denominator and cumulative carcinogen in digestive tract cancers // Scand. J. Gastroenterol. 2009. -Vol. 44,N8.-P. 912-925.

237. Sedlak J., Lindsay R.H. Estimation of total proteinbound and nonprotein sulfhydiyl groups in tissue with Ellman's reagent // Anal. Biochem. -1968.-Vol. 25.-P. 192-205.

238. Seitz H.K., Oneta C.M. Gastrointestinal alcohol dehydrogenase //

239. Nutr. Rev. 1998. - Vol. 56, N 2, Pt 1. - P. 52-60.144

240. Seitz H.K., Stickel F. Acetaldehyde as an underestimated risk factor for cancer development: role of genetics in ethanol metabolism // Genes Nutr. 2010. - Vol. 5, N 2. - P. 121-128.

241. Sies H. Glutathione and its role in cellular functions // Free Radic. Biol. Med. 1999. - Vol. 27, N 9-10. - P. 916-921.

242. The activity of class I, II, III, and IV alcohol dehydrogenase isoenzymes and aldehyde dehydrogenase in colorectal cancer / W. Jelski, B. Za-lewski, L. Chrostek et al. // Dig. Dis. Sci. 2004. - Vol. 49, N 6. - P. 977981.

243. The current state of serum biomarkers of hepatotoxicity / J. Ozer, M. Rather, M. Shaw et al. // Toxicology. 2008. - Vol. 245, N 3. - P. 194205.

244. The effects of ethanol on beta2-integrin and 1-selectin on the surface of leukocytes in human whole blood / M. Ozaki, M. Ogata, K. Nandate et al. // J. Trauma. 2007. - Vol. 63, N 4. - P. 770-774.

245. The impact of CYP2E1 on the development of alcoholic liver disease as studied in a transgenic mouse model / A. Butura, K. Nilsson, K. Morgan et al. // J. Hepatol. 2009. - Vol. 50, N 3. - P. 572-583.

246. The role of ethanol metabolism in development of alcoholic steatohe-patitis in the rat / M.J. Ronis, S. Korourian, M.L. Blackburn et al. // Alcohol. 2010. - Vol. 44, N 2. - P. 157-169.

247. Uneven distribution of ethanol in rat brain following acute administration, with the highest level in the striatum / J.C. Chen, C.C. Lin, C.C. Ng et al. // J. Stud. Alcohol Drugs. 2007. - Vol. 68, N 5. - P. 649-653.

248. Vali L., Blazovics A., Feher J. The therapeutic effect of metadoxine on alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis // Orv. Hetil. 2005. - Vol. 146,N47.-P. 2409-2414.

249. Vary T. Oral leucine enhances myocardial protein synthesis in rats acutely administered ethanol // J. Nutr. 2009. - Vol. 139, N 8. - P. 14391444.

250. Vary T.C., Deiter G., Goodman S.A. Acute alcohol intoxication enhances myocardial eIF4G phosphorylation despite reducing mTOR signaling // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. - Vol. 288, N 1. - P. H121-H128.

251. Vary T.C., Frost R.A., Lang C.H. Acute alcohol intoxication increases atrogin-1 and MuRFl mRNA without increasing proteolysis in skeletal muscle // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2008. - Vol. 294, N6.-P. R1777-R1789.

252. Vary T.C., Lang C.H. Assessing effects of alcohol consumption on protein synthesis in striated muscles // Methods Mol. Biol. 2008. - Vol. 447.-P. 343-355.

253. Vary T.C., Lang C.H. Differential phosphorylation of translation initiation regulators 4EBP1, S6kl, and Erk 1/2 following inhibition of alcohol metabolism in mouse heart // Cardiovasc. Toxicol. 2008. - Vol. 8, N 1. -P. 23-32.

254. Vidhya A., Indira M. Protective effect of quercetin in the regression of ethanol-induced hepatotoxicity // Indian J. Pharm. Sci. 2009. - Vol. 71, N 5.-P. 527-532.

255. Waszkiewicz N., Szulc A. Immunity defects in acute and chronic alcohol intoxication // Pol. Merkur. Lekarski. 2010. - Vol. 29, N 172. - P. 269-273.

256. Wu D., Cederbaum A.I. Oxidative stress and alcoholic liver disease // Semin. Liver Dis. 2009. - Vol. 29, N 2. - P. 141-154.

257. Zima T., Kalousova M. Oxidative stress and signal transduction pathways in alcoholic liver disease // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2005. - Vol. 29, N11, suppl. - P. 110S-115S.

258. Zinc supplementation prevents alcoholic liver injury in mice through attenuation of oxidative stress / Z. Zhou, L. Wang, Z. Song et al. // Am. J. Pathol. 2005. - Vol. 166, N 6. - P. 1681-1690.