Клинико-диагностическое значение желчных кислот в сыворотке крови при стеатозе печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Миннуллина Зухра Шамилевна
Миннуллина Зухра Шамилевна
кандидат наук
2018
- Специальность ВАК РФ14.01.04
- Количество страниц 123
Оглавление диссертации кандидат наук Миннуллина Зухра Шамилевна
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Неалкогольная жировая болезнь печени
1.2. Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот
1.3. Методы определения желчных кислот в крови
Глава 2. Материалы и методы исследований
2.1. Общая характеристика обследованных пациентов
2.2. Клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования
2.3. Определение желчных кислот в сыворотке крови
2.4. ROC - анализ желчных кислот
2.5. Дополнительные методы исследования
2.6. Статистическая обработка материала
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1. Показатели данных по стеатозу печени, стеатогепатиту и сопутствующей патологии у обследованных пациентов
3.2. Клинико-лабораторная показатели у обследованных пациентов
3.3. Показатели липидного спектра крови у обследованных пациентов
3.4. Желчные кислоты в крови здоровых лиц и пациентов
3.5. Корреляционный анализ желчных кислот
Обсуждение полученных результатов
Выводы
Практические рекомендации
Перспектива дальнейшей разработки темы
Список сокращений и условных обозначений
Список литературы
Список иллюстративного материала
Приложение 1. Оценка степени фиброза (шкалы Knodell, Metavir и Ishak)
Приложение 2. Опросник пациентов CAGE и AUDIT
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Внутренние болезни», 14.01.04 шифр ВАК
Особенности метаболизма арахидоновой кислоты и роль жиров в диетотерапии неалкогольного стеатогепатита2015 год, кандидат наук Селезнева, Ксения Сергеевна
Неалкогольная жировая болезнь печени:клинические и лабораторно-инструментальные особенности функции печени и желчевыводящих путей, эффективность комбинированной терапии2018 год, доктор наук Сучкова Елена Владимировна
Клинико-диагностическое значение определения карбоновых кислот в сыворотке крови при неалкогольной жировой болезни печени2021 год, кандидат наук Абациева Мадина Петровна
Неалкогольная жировая болезнь печени (некоторые аспекты патогенеза и терапии)2020 год, кандидат наук Алимова Насиба Абдукахоровна
Клинико-диагностическое значение изменений толстой кишки при неалкогольной жировой болезни печени2019 год, кандидат наук Лаптева Елена Алексеевна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение желчных кислот в сыворотке крови при стеатозе печени»
Введение
Актуальность проблемы. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) распространенное хроническое заболевание печени, объединяющее клинико-морфологические изменения: стеатоз (СТП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз. СТП — вид гепатоза, проявляющийся жировой дистрофией гепатоцитов [5, 15, 19, 168].
Согласно статистическим данным, распространенность в целом по России составляет 27,0%, 19,6% на юге и 31,6% в Сибири [1, 30].
За последние года в Западных странах увеличился процент людей с избыточной массой тела и пациентов, страдающих НАЖБП, а частота жировой болезни печени удвоилась, достигая в популяции в различных странах 10-24% [133]. В США диагноз стеатоз печени поставлен 19% населения [47, 72]. В штате Огайо с 2002 по 2016 год количество людей с ожирением увеличилось с 21,5 до 31,5%. Вследствие чего, количество пациентов на трансплантацию печени, по причине НАСГ, за это же время, возросло с 0 до 26% [164]. По статистическим данным алкогольный СТП составляет 80-85%, а неалкогольный - 15-20%. На настоящий момент доля последних увеличилась до 40% [78].
Истинная распространенность СТП неизвестна, что связано с несовершенством и сложностью его диагностики [51, 88]. Несмотря на то, что первое морфологическое описание заболевания было сделано более 140 лет назад, до настоящего времени остаются нерешенными ряд вопросов формирования СТП. Существует две концепции его патогенеза. Первая - увеличенное поступление жира в печень и затруднение его выведения. Вторая концепция обусловлена токсическим воздействием на печень, эндокринно-метаболическими нарушениями, дисбалансом пищевых факторов и гипоксией [87]. Однако обе эти концепции не полностью отражают современные взгляды на механизмы формирования СТП [55, 56,117]. Совсем не изучена связь СТП с метаболизмом желчных кислот (ЖК), которые, как известно, синтезируются в печени. При СТП концентрация их в крови выше нормы, преимущественно за счет вторичной ЖК - дезоксихолевой. В норме уровень ее, даже в печени, очень низок. Вторичные ЖК очень токсичны для печени [63], а возможно и
для всего организма, однако повышение их концентрации до конца не изучено. Первичное ли это состояние, или оно вторично из-за СТП. К тому же, в литературе, мы встретили всего одну такую работу [114], поэтому надо посмотреть, действительно ли этот факт имеет место быть.
Известно наличие рецепторов к желчным кислотам в различных органах и тканях организма [71]. Пока, роль их так же не ясна. Кроме того, у этих пациентов наблюдаются количественные и качественные изменения экскреции ЖК [83, 84].
За последние годы большое внимание отведено желчным кислотам, не только как конечным продуктам обмена холестерина и основным компонентам желчи, но и их роли при ряде патологических состояниях организма. В эксперименте на кроликах было показано снижение кровяного давления и поражение дыхательной системы при введении в кровь даже небольших доз ЖК [201]. Имеется связь между уровнем ЖК в крови и свертывающей системой крови у детей при патологии печени [145]. Кроме того, с увеличением уровня ЖК в крови происходит угнетение как моносинаптических, так и полисинаптических рефлекторных реакций. ЖК, проникая через гематоэнцефалический барьер, изменяют функциональное состояние спинномозговых центров, возбудимости и аккомодации двигательного аппарата [149]. Соли ЖК (холаты, дезоксихолаты, монокетохолаты и таурохолаты) способствуют накоплению родамина-123 в клетках эндотелия мозга крыс, увеличивая текучесть мембраны клеток [206]. Снижение возбудимости нерва наиболее выражено при действии дезоксихолата натрия, наименее - под влиянием холата натрия[11]. Повышение уровня ЖК в крови, а значит и в нервной системе вызывает угнетение ее возбудимости и уменьшение соответствующих симптомов при ряде заболеваний. Поэтому, в последнее время, исследуется уровень ЖК в крови не только при поражении гепатобилиарной, но и нервной системы (болезни Альцгеймера, эпилепсии и др.). На основании этих данных разрабатываются схемы лечения этих болезней препаратами ЖК [160, 161].
Сложность диагностики СТП заключается в том, что клинически заболевание часто протекает бессимптомно, а лабораторные данные малочувствительны [98]. Гистологически для постановки диагноза НАЖБП применяется пункционная
биопсия печени с последующим его морфологическим исследованием [132]. Однако этот метод является инвазивным, что ограничивает его применение. В связи с этим является актуальным поиск новых информативных и более доступных методов диагностики НАЖБП. Имеется ряд работ в данном направлении. Так, В.Н. Шабалина и С.Н. Шатохина предложили способ диагностики СТП, изучая содержание ЖК в крови и желчи, методом тонкослойной хроматографии [60, 61, 62]. Также существуют спектрофотометрические и флюорометрические методы исследования ЖК [114]. Однако эти методы слишком трудоемки. В связи с этим необходимы новые, более доступные и чувствительные способы определения ЖК и диагностики НАЖБП.
Таким образом, из вышеизложенного видно, что ЖК играют определенную роль при НАЖБП. Однако многие аспекты требуют изучения.
Цель исследования
Изучить клиническое и диагностическое значение первичных, вторичных и третичной желчных кислот в сыворотке крови с помощью газожидкостной хроматографии при стеатозе печени.
Задачи:
1. Изучить уровень неконъюгированных первичных (холевой, хенодезоксихолевой), вторичных (литохолевой, дезоксихолевой) и третичной (урсодезоксихолевой) желчных кислот в сыворотке крови здоровых лиц.
2. Изучить концентрацию неконъюгированных первичных (холевой, хенодезоксихолевой), вторичных (литохолевой, дезоксихолевой) и третичной (урсодезоксихолевой) желчных кислот в сыворотке крови пациентов со стеатозом печени и стеатогепатитом.
3. Оценить качественные и количественные изменения и их гендерные отличия спектра первичных, вторичных и третичной желчных кислот в сыворотке крови здоровых лиц и пациентов со стеатозом печени и стеатогепатитом и на основании полученных данных предложить дополнительный дифференциально-диагностический критерий стеатоза печени.
4. Изучить взаимоотношение первичных, вторичных и третичной желчных кислот с клинико - лабораторными показателями здоровых лиц и пациентов со стеатозом и стеатогепатитом.
5. Выявить тесноту корреляционной связи между желчными кислотами и дополнительными методами исследования неалкогольной жировой болезни печени такими как: эластография печени, тест ФиброМакс (ФиброТест, СтетоТест, НэшТест), уровнем С - пептида и углеводдеффицитным трансферрином.
6. Отработать более современную методику определения желчных кислот в сыворотке крови.
Научная новизна исследования
1. Впервые изучена концентрация пяти неконъюгированных желчных кислот в сыворотке крови здоровых людей и пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Доказано, что ни пол, ни возраст не оказывает влияния на содержание желчных кислот у здоровых лиц.
2. У больных с неалкогольной жировой болезнью печени уровень желчных кислот в сыворотке крови выше, чем у здоровых лиц.
3. У пациентов со стеатозом печени, по сравнению с стеатогепатитом, достоверно повышено содержание урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), и понижено содержание холевой (ХК), хенодезоксихолевой (ХДХК), дезоксихолевой (ДХК) и литохолевой кислот (ЛХК) в сыворотке крови. Напротив, у пациентов с стеатогепатитом, наблюдается повышение содержания ХК при сопутствующем снижении УДХК.
4. Впервые доказано, что данные показатели содержания желчных кислот в сыворотке крови могут быть использованы как дополнительный дифференциально-диагностический критерий стеатоза печени от стеатогепатита.
Теоретическая и практическая значимость Предложены пороговые значения содержания желчных кислот в сыворотке крови
при неалкогольном стеатозе печени и стеатогепатите. По характеру изменений
содержания желчных кислот в крови предложен дополнительный критерий
дифференциальной диагностики стеатоза печени.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Определение желчных кислот в крови хроматографическим методом обладает высокой чувствительностью и специфичностью.
2. Концентрация неконъюгированных первичных, вторичных и третичной желчных кислот в сыворотке крови пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени достоверно выше, чем у здоровых лиц.
3. Имеется корреляционная зависимость между качественным и количественным составом желчных кислот в сыворотке крови с клиникой стеатоза печени и стеатогепатита.
4. Предложенный дополнительный дифференциально - диагностический критерий стеатоза печени облегчает постановку диагноза.
Степень достоверности и апробации результатов работы
Достоверность полученных данных обеспечивается достаточным объемом выборки, а также использованием современных методов статистической обработки. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием, посвященной 90 лет со дня основания КГМА (Казань, 2012), научно-практической конференции «Казанская школа терапевтов», посвященной 180-летию со дня рождения С.П. Боткина «Таргетная терапия в клинической практике» (Казань, 2012), Республиканской научно-практической конференции «Инновационные технологии в диагностике и терапии внутренних болезней» (Узбекистан, 2013), II межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов (Ставрополь, 2014), на ХХ ежегодном конгрессе " Гепатология сегодня" (Москва, 2014); У1-ой Российской научно-практической конференции «ЗДОРОВЬЕ ЧЕЛОВЕКА В XXI ВЕКЕ», посвященной 200-летию образования Казанского государственного медицинского университета (Казань, 2014); научно-практической конференции «Клинические перспективы в гастроэнтерологии», посвящённой Великой Отечественной Войне (Казань, 2015); IX Международной научно-практической конференции молодых ученых-медиков, организуемой Казанским, Воронежским и Курским медицинскими
образовательными учреждениями (Казань, 2015), XXI ежегодном конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2015), 89-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, 18-й Всероссийской медико-исторической конференции студентов и молодых ученых, посвященных 70-летию Победы в Великой Отечественной войне (Казань, 2015), Международной заочной научно-практической конференции «Наука, образование, общество: проблемы и перспективы развития» (Тамбов, 2015), 16 международной научно-практической конференции: «Современные концепции научных исследований» (Москва, 2015), в заочной конференции «International Research Journal» (Екатеринбург, 2015), на 21-ой Объединённой Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2015), на 23-ей Объединенной Российской Гастроэнтерологической неделе Москва, 2017).
Публикации по теме диссертации По материалам диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 6 работ в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки РФ.
Внедрение результатов диссертационной работы в практику
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность ГАУЗ ГП № 8 г. Казани и используются в педагогическом процессе на кафедре госпитальной и поликлинической терапии КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.
Личное участие автора
Содержащиеся в работе данные получены при личном участии автора на всех этапах работы: анализ литературы по исследуемой проблеме, составление дизайна исследования, постановка задач, выбор методов, оформление публикаций по результатам исследований. Исследование качественного и количественного состава пяти желчных кислот, диагностика пациентов с неалкогольной болезнью печени полностью выполнены автором. Диссертантом сформулированы основные научные положения работы, выводы и практические рекомендации. Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех
глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 216 источника, из них 67 отечественных и 149 иностранных публикаций. Текст диссертации иллюстрирован 29 таблицами и 27 рисунком.
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Неалкогольная жировая болезнь печени
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) хроническое заболевание, объединяющее клинико-морфологические изменения в печени: стеатоз (СТП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз [6, 7, 17, 18, 20]. НАЖБП имеет ряд синонимов: «жировая» печень, жировая дистрофия печени, жировая дегенерация печени, стеатоз печени [81, 82, 137].
За последнее 10 лет в Западных странах существенно увеличился процент людей с ожирением и лиц, страдающих стеатозом печени, а частота «жировой печени» удвоилась, достигая в популяции в различных странах 10-24% [75,133]. В США стеатоз печени диагностирован у 19% населения [72, 77, 78]. В штате Огайо с 2002 по 2016 год количество людей с ожирением увеличилось с 21,5 до 31,5%. Соответственно, количество пациентов на трансплантацию печени, по причине НАСГ, за это же время, возросло с 0 до 26% [21, 168].
По данным B.A. Neuschwander-Tetri и S.H. Caldwell (2003) [154, 155] НАСГ выявляется у 10% с пациентов с НАЖБП.
Частота выявления НАСГ среди больных, которым проводилась биопсия печени, составляет 7-9% в Западной Европе и 1,2% в Японии [4]. Алкогольный гепатит диагностируется в 10-15 раз чаще [18, 22, 48, 102]. В России, согласно статистическим данным, распространенность НАЖБП составляет 27,0%, с колебаниями от 19,6% на юге и до 31,6% в Сибири (рисунок 1.1)
Распространенность НАЖБП в России и других странах мира
30%
20%
10%
0%
31%
27%
25%
18 б%
Россия Италия США Япония
MyShared
Рисунок 1.1- Эпидемиология НАЖБП. Исследование DIREG_L_01903 http://images.my shared. ru/4/172495/slide_16.jpg По результатам эпидемиологического исследования (DIREG_L01903, 2007. Russia) (рисунок 1.2) распространенность НАЖБП составляет 27%. Из них СТП -80,3%, а НАСГ и цирроз - 16,8 и 2,9%, соответственно [4, 97].
16,8%
2,9%
□ Стеатоз
■ Стеатогепатит
□ Цирроз
Рисунок 1.2- Стадии НАЖБП В 2007 году было проведено открытое многоцентровое рандомизированное проспективное исследование - DIREG_L_01903 [1]. В 208 диагностических центрах России было обследовано 30787 пациентов, обратившихся к терапевтам по месту жительства. Всем больным, включенным в исследование, независимо от причины обращения за медицинской помощью, проведено УЗИ печени, клинический и биохимический анализы крови, собирались и анализировались демографические и
антропометрические показатели исследуемых пациентов (возраст, пол, социальный статус). При сборе анамнеза учитывали сопутствующие заболевания и состояния органов и систем (сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), дислипидемия, СД, менопауза, заболевания печени). Особого внимания обращали на употребление алкогольных напитков, поэтому при опросе уточнялось количество и тип алкогольных напитков, а также количественное содержание в них алкоголя. При осмотре выявлялись признаки поражения печени (телеангиоэктазии - 6,7%, иктеричность склер - 5,7%, пальмарная эритема - 2,2%, порхающий тремор кистей -1,2%). При перкуссии и пальпации оценивались размеры печени (гепатомегалия выявлялась у 11,9% обследуемых пациентов). При лабораторном исследовании учитывали уровень АЛТ, АСТ, ГГТ, глюкозы, холестерина, триглицеридов, протромбиновое время, количество тромбоцитов, HbS-антитела и НСУ-антитела. При УЗИ органов брюшной полости оценивали паренхиму и размеры печени и поджелудочной железы, диаметр воротной и селезеночной вен. Таким образом, диагноз НАЖБП был поставлен на основании анамнеза, лабораторных исследований, УЗИ и эластографии печени. Получены следующие результаты: НАЖБП была выявлена у 26,1% пациентов, среди них цирроз печени обнаружен у 3% больных, стеатоз - у 79,9%, стеатогепатит - у 17,1%. В возрастной группе до 48 лет НАЖБП отмечался у 15%; в возрастной группе от 48 лет - у 37,4% пациентов. По результатам данного исследования наиболее распространенными факторами НАЖБП в популяции были: наличие метаболического синдрома, АГ, дислипидемия, отклонение от нормы холестерина и абдоминальное ожирение. По каждому фактору риска доля пациентов в популяции НАЖБП была выше, чем доля пациентов с этим же фактором риска во всей популяции пациентов, включенных в анализ. Также была показана роль СД 2 типа, который встречался в 22,8% случаев среди пациентов с НАЖБП. У 27,8% имелись заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС). Итак, анализ результатов исследования DIREG_L_01903 показал, что НАЖБП характеризуется высокой распространенностью среди населения РФ. С одной стороны, НАЖБП - фактор риска ССЗ, а с другой - у большинства больных протекает бессимптомно или малосимптомно. Выявление заболевания происходит случайно
при УЗИ и повышении активности трансаминаз во время обследования пациентов, которые в момент обращения не предъявляют никаких жалоб, связанных с патологией печени [15, 211].
Причины НАЖБП Ожирение и метаболический синдром. Ожирение, метаболический синдром (МС) и сахарный диабет 2 типа (СД) тесно связаны друг с другом и, НАЖБП ассоциирована с ними [185]. Поэтому среди них распространенность НАЖБП составляет 42-57% [204]. У лиц с повышенной массой тела НАЖБП встречается в 6095% случаев [20]. Но, МС выявляют и у лиц с нормальным индексом массы тела (ИМТ), т.е. ИМТ в пределах 18,5-24,9 кг/м2. Так, среди пациентов НАЖБП, не страдающих СД 2 типа, 22% были лица с ИМТ в пределах 18,5-24,9 кг/м2, 64% — не соответствовали минимальным критериям МС, а у 12% не было выявлено ни одного критерия МС [31]. Gaiani et al. [110] исследовав в 2009 году распространенность НАЖБП среди пациентов без ожирения с СД 2 типа, выявили, что СТП имел место у 80% пациентов с СД 2-го типа и у 24% пациентов с СД 1-го типа. Авторы также отметили возможную роль инсулинорезистентности в возникновении НАЖБП. Y. Chang et al. показали, что СТП формируется при самом процессе увеличения веса, независимо от того, превысит ли ИМТ более 25 кг/м2. Даже незначительное увеличение массы тела может привести к перераспределению содержания липидов в тканях и нарушению их нормального метаболизма [87].
Инсулинорезистентность и НАЖБП. Инсулинорезистентность (ИР) - это ухудшение действия гормона инсулина на клетки чувствительных к инсулину тканей (скелетных мышц, печени, жировой ткани), выраженность которого может быть от незначительного снижения эффекта инсулина на клетки-мишени до практически полного его отсутствия. По литературным данным, ИР является одним из факторов риска НАЖБП, однако механизмы патогенеза и роль ИР в развитии НАЖБП полностью не изучены [84, 196]. По мнению G. Reaven [172], ИР представляет собой общий патогенетический фактор развития таких клинико-лабораторных нарушений, как снижение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия, повышение содержания триглицеридов и ХС ЛПОНП, снижение уровня ХС ЛПВП в плазме крови,
артериальная гипертензия [101]. В норме печень постоянно продуцирует глюкозу, в основном за счёт распада гликогена (гликогенолиз), а также и за счёт её синтеза (глюконеогенез). У здорового человека имеется равновесие между глюконеогенезом натощак и её утилизацией мышцами, концентрация инсулина в крови возрастает после приёма пищи в ответ на гипергликемию. В норме инсулин стимулирует образование гликогена и тормозит синтез глюкозы и распад гликогена в печени. При ИР в печени происходит сбой механизмов: усиливаются синтез и секреция в кровь глюкозы, начинается распад гликогена, а его образование и накопление в печени угнетается. Ожирение, которое также тесно связано с наличием ИР, также служит одним из кластеров факторов риска для НАЖБП [197, 89]. В частности, оно способствует увеличению поступления в кровь СЖК, при повышении концентрации которых в системе портальной вены образуются высокотоксичные радикалы, что приводит к воспалительным изменениям в печени. Кроме того, повышенное содержание свободных жирных кислот в крови способствует усилению продукции в печени липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) с последующим повышением концентрации в плазме крови триглицеридов, аполипопротеина а1 и снижением содержания антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) [3, 70, 163]. Таким образом, формируется достаточно типичная дислипидемия, характеризующаяся повышением уровня триглицеридов и снижением содержания ХС ЛПВП в плазме крови при нормальном или незначительно повышенном уровне общего холестерина и холестерина ХС ЛПНП [91]. Именно этот тип дислипидемии (дислипидемия IV типа по классификации Фредрексена) характерен для лиц с инсулинорезистентностью даже в отсутствие СД 2 типа. Данный тип дислипидемии является весьма атерогенным, что подтверждается результатами ряда крупных эпидемиологических перспективных исследований, в которых убедительно доказано, что у лиц с НАЖБП и подобными нарушениями липидного обмена значительно повышался риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [203]. Вместе с тем ИР в ряде случаев может отмечаться и у лиц с нормальной массой тела, без абдоминального ожирения и НАЖБП. Существование тесной связи ИР и НАЖБП описано рядом исследователей [173, 120]. Ранняя диагностика ИР и
соответственно ее важнейших компонентов - ожирения, артериальной гипертензии, дислипидемии и СД 2 типа - является приоритетным условием профилактики заболеваемости [116].
Воспаление и НАЖБП. Считается, что при НАЖБП жировая ткань находится в условиях персистирующего воспаления, сопровождающееся повышенным синтезом провоспалительных цитокинов [82, 190, 191, 188]. Среди них следует отметить фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), снижающий секрецию адипонектина и адипокина [25]. Однако при метаболическом синдроме и ожирении воспалительная реакция выявляется в минимальной степени активности. Это показано в эксперименте на мышах линии С57В1/6. У них при воспалительной реакции, вызванной высококалорийной диетой, в висцеральной жировой ткани появление CD8+ Т-лимфоцитов происходило на несколько недель раньше тканевых макрофагов. При элиминации CD8+ Т-лимфоцитов воспалительная реакция прерывалась [165]. Авторы считают, что Т-лимфоциты посредством цитокинов обеспечивают проникновение макрофагов в жировую ткань, что в свою очередь приводит к их активации и поддержанию воспалительного процесса. В дальнейшем факторы воспалительной реакции, секретируемые макрофагами, вызывают прогрессирование НАЖБП. С другой стороны, авторы показали, что активность супрессорных и регуляторных Т-лимфоцитов заметно снижена. Авторы сделали вывод, что переход от стеатоза к стеатогепатиту обусловлен нарушением иммунной системы [59].
Оксидативный стресс и НАЖБП. Определенную роль в патогенезе НАЖБП отводят оксидативному стрессу. Поэтому недостаточность ферментов антиоксидантной защиты может приводить к стеатозу печени [19, 20]. У пациентов с НАЖБП описан полиморфизм гена GCLC—129 С/Т, кодирующий каталитическую субъединицу глутаматцистеин лигазы, участвующей в синтезе глутатиона [158]. Последний играет ведущую роль в контроле перекисного окисления липидов [134, 195]. У пациентов с НАЖБП, подтвержденной биопсией печени, изучался полиморфизм МТР-493 G/T гена, кодирующего белок-переносчик триглицеридов в аполипопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) [131]. Снижение активности
этого белка нарушало удаление избытка липидов из клеток печени и приводило к стеатозу печени [66, 67, 193].
Патогенез НАЖБП
ИР, оксидативный стресс и воспалительный процесс считаются ключевыми факторами патогенеза НАЖБП. Он рассматривается с позиции «двух ударов» [6, 12]. «Первый удар» - ИР приводит к чрезмерному поглощению гепатоцитами высвобождающихся свободных жирных кислот (СЖК) и формированию стеатоза. «Второй удар» формируется на фоне стеатоза и образования активных форм кислорода, в результате чего происходит трансформация стеатоза в стеатогепатит и далее в фиброз и цирроз печени. Таким образом, процесс биохимических изменений берет начало с ИР [138, 153, 155]. Потеря чувствительности тканей к инсулину приводит к дисбалансу липидного обмена, при этом активируются ферменты, расщепляющие триглицериды в жировой ткани, а, высвобождающиеся жирные кислоты накапливаются в печени. В гепатоцитах блокируется бета-окисление жирных кислот, в результате чего ферментная система печени не в состоянии метаболизировать их избыток, что приводит к образованию липидных вакуолей, т.е. к стеатозу печени. Принято считать, что жировой гепатоз предшествует НАСГ, то есть формирование стеатогепатита сопровождается воспалительно-некротическими изменениями в печени. В основе их лежат универсальные механизмы [100, 215]. СЖК являются субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПОЛ повреждают мембраны, приводя к некрозу клеток и формированию гигантских митохондрий. Альдегиды - продукты ПОЛ (4-гидроксиноненал и малондиальдегид) активируют звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также вызывают перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори, стимулируя, тем самым, хемотаксис нейтрофилов в зону повреждения [34]. Ряд авторов Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т., (2007) [23, 24, 50] полагают, что наличие окисляемого жира в печени достаточно, чтобы запустить каскада ПОЛ, однако у многих пациентов со стеатозом печени никогда не прогрессирует до стадии развития некротически-воспалительных изменений и фиброза. Поэтому и предполагается, что, помимо стеатоза («первого удара»), необходим «второй удар»
Похожие диссертационные работы по специальности «Внутренние болезни», 14.01.04 шифр ВАК
Клинико-биохимическое исследование холестерола и желчных кислот при различной патологии печени у человека2012 год, кандидат биологических наук Раджабов, Гадомад Одинаевич
Клинико-патогенетическое значение системного воспаления в формировании неалкогольной жирововй болезни печени у пациентов с метаболическим синдромом2014 год, кандидат наук Курская, Анастасия Геннадьевна
Дифференциально-диагностическое значение уровня сывороточного лептина и полиморфизма GLN223ARG гена рецептора лептина при неалкогольной жировой и алкогольной болезнях печени2017 год, кандидат наук Морозова, Александра Валерьевна
Клинико-функциональные особенности желудочно-кишечного тракта у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени2020 год, кандидат наук Лапинский Игорь Вадимович
Абдоминальное ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени: клинико-лабораторные и морфологические сопоставления2015 год, кандидат наук Комшилова Ксения Андреевна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Миннуллина Зухра Шамилевна, 2018 год
Список литературы
1. Абдурахманов, Д.Т. Алкогольная болезнь печени / Д.Т. Абдурахманов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. -№ 17 (6). - С. 4-10.
2. Комшилова, К.С. Абдоминальное ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени: клинико - лабораторные и морфологические сопоставления: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.02 / Комшилова Ксения Андреевна. - М., 2015. - 26 с.
3. Адипонектин и показатели метаболизма глюкозы и липидов на разных клиникоморфологических стадиях неалкогольной жировой болезни печени у больных абдоминальным ожирением / К.А. Комшилова, Е.А. Трошина, Е.В. Ершова // Терапевтический архив. - 2014. - № 10. - С. 27-32.
4. Аронов, Д.М. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза / Д.М. Аронов, Г.Г. Арабидзе, А.С. Галявич // Российские рекомендации, III пересмотр 2007. Кардиоваск. тер. и профилак. (приложение). - 2007. - № 5. - С. 16-20.
5. Богомолов, П.О. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит / П.О. Богомолов, Ю.О. Шульпекова // Болезни печени и желчевыводящих путей. Изд. 2-е. / под ред. В.Т. Ивашкина. - 2005. - С. 205-216.
6. Буеверов, А.О. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени / А.О. Буеверов, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2005. - № 5. - С. 4-9.
7. Буеверов, А.О. Жирная печень: причины и последствия / А.О. Буеверов // Практикующий врач. - 2012. - № 1. - С. 36-38.
8. Буеверов, А.О. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах / А.О. Буеверов, А.Е. Грязин // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2006. - № 2. - С. 4-10.
9. Буеверов, А.О. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность / А.О. Буеверов, П.О. Богомолов, М.В. Маевская // Тер. архив. - 2007. - № 8. - С. 88-92.
10. Бурка, А.А. Определение содержания желчных кислот в сыворотке крови больных острым холециститом / А.А. Бурка, В.С. Неборачко // Клин. хирургия. - 1977. - № 12. - С. 18-21.
11.Ганиткевич, Я.В. Роль желчи и желчных кислот в физиологии и патологии организма / Я.В. Ганиткевич // «Наукова думка». - 1980. - С. 180.
12. Григорьев, П.Я. Жировой гепатоз (жировая инфильтрация печени): диагностика, лечение и профилактика / П.Я. Григорьев // РМЖ. Болезни органов пищеварения. - 2002. - Т. 4 (№ 1). - С. 30-31.
13.Громашевская, Л.Л. Желчные кислоты в сыворотке крови в норме и при патологических состояниях печени / Л.Л. Громашевская, В.С. Неборачко // Успехи гепатологии. - 1982. - № 16. - С. 139-146.
14. Диагностические возможности лучевых методов исследования в выявлении жировой дистрофии печени / Т.В. Илюшина, В.А. Ратников, А.Н. Ковалев и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2004. - № 1. - С. 79-80.
15. Драпкина, О.М. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения DIREG L 01903) / О.М. Драпкина, В.Т. Ивашкин // РЖГГК. - 2014. - Т. 24 (№ 4). - С. 32-38.
16.Иванченкова, Р.А. Диагностическое значение определения желчных кислот сыворотки крови при желчнокаменной болезни / Р.А. Иванченкова, Д.В. Бочарова, П.С. Ветшев // Советская медицина. -1985. - № 5. - C. 106-110.
17. Ивашкин, В.Т. Алкогольно-вирусные заболевания печени / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская // М.: Литтера. - 2007. - С. 85-118.
18. Ивашкин, В.Т Принципы эффективной диагностики диффузных заболеваний печени на амбулаторном этапе / В.Т. Ивашкин, А.Г. Комова, О.М. Драпкина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. -Т. 24 (№ 5). - С. 36 - 41.
19. Ивашкин, В.Т. Диагностика и лечение НАЖБП / В.Т. Ивашкин, М. В. Маевская, Ч.С. Павлов // М.: РОПИП, 2015. - С. 38.
20.Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, Ч.С. Павлов // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2016.
- № 2. - С. 24-43.
21. Ивашкин, В.Т. Неалкогольный стеатогепатит / В.Т. Ивашкин, Ю.О. Шульпекова // РМЖ. Болезни органов пищеварения. - 2000. - Т. 2 (№ 2). - С. 41-46.
22. Ивашкин, В.Т. Статины и неалкогольная жировая болезнь печени: безопасность применения / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, Е.Л. Буеверова // Российские Медицинские Вести. - 2010. - Т.15 (1). - С. 17-26.
23. Ивашкин, В.Т. Токсический гепатит, вызванный отравлением суррогатами алкоголя / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2007. - Т. 17 (№ 1). - С. 4-8.
24.Ивашкин, В.Т. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: методические рекомендации / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, Ю.О. Шульпекова // М.: ООО «Издательский дом «М-Вести», 2009. - № 4. - С. 112-114.
25.Ильченко, А.А. Болезни желчного пузыря и желчных путей / А.А. Ильченко // Руководство для врачей. — М.: Медицинское информационное агентство, 2011. — С. 877.
26. Ильченко, А.А. Эффективность урсодезоксихолевой кислоты при патологии печени / А.А. Ильченко, Ю.Н. Орлова // Терапевтический архив. - 2013. - №2 2. - C. 35-38.
27. Кадыров, А.Х. Некоторые реакции 3а, 7а, 12а, -тригидроксихолановой кислоты / А.Х. Кадыров, Д.Х. Холиков // Тез. докл. 3-его Регионального совещания республик Средней Азии и Казахстана по химическим реактивам. - Астана, 1990.
- Т. 1 (№ 11). - С. 266.
28.Кадыров, А.Х. Синтез и биологическая активность некоторых производных желчных кислот / А.Х. Кадыров, К.Х. Хайдаров, А.Ш. Гиёсов // Изд-во «Хайём», 2000. - № 1. - С. 198.
29.Кияшко, С.В. Метод определения желчных кислот в сыворотке крови человека / С.В. Кияшко, З.Ш. Миннуллина, К.С. Макарова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2015. - № 3. - С. 16-18.
30.Корнеева, О.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с метаболическим синдромом / О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2007. - № 17 (1), прил. № 29.
- C. 65.
31.Лазебник, Л.Б. Атерогенная дислипидемия и инсулинорезистентность, ассоциированные с неалкогольной жировой болезнью печени (сходства и различия), дифференцированный подход к терапии / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская, Н.В. Мельникова // Кардиоваскулярная тер. и профилактика. -2009. - № 3. - С. 69-77.
32.Максимов, В.А. Патология гепатобилиарной системы и билиарной недостаточности / В.А. Максимов // М.: ООО «Адамантъ», 2013. - С. 496.
33. Махов, В.М. Системная патология органов пищеварения алкогольного генеза / В.М. Махов // Росс. медицинский журнал (прил. «Болезни органов пищеварения»).
- 2006. - № 1. - С. 5-13.
34.Мизандари, М. Комплексная лучевая диагностика диффузной патологии печени (жировой гепатоз, хронический гепатит, цирроз) / М. Мизандари, А. Мтварадзе, О. Урушадзе // Медицинская визуализация. - 2002. - № 1. - C. 60-65.
35. Миннуллина, З. Ш. Усовершенствованная методика определения желчных кислот в сыворотке крови при стеатозе печени с помощью газо-жидкостной хроматографии / З.Ш. Миннуллина // Сборник материалов II межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов. - Казань, 2014. - С. 69-73.
36. Миннуллина, З.Ш. Диагностическое значение желчных кислот в сыворотке крои при НАЖБП / З.Ш. Миннуллина // Тезисы и материалы, подготовленные к научно
- практической конференции «Казанская школа терапевтов», посвященной 185 -летию со дня рождения великого Российского терапевта Николая Андреевича
Виноградова «Терапия. Соблюдая и развивая традиции Российской медицины». -Казань, 2016. - С. 47-49.
37.Миннуллина, З.Ш. К вопросу об определении желчных кислот в крови / З.Ш. Миннуллина, С.В. Кияшко, К.С. Гусева // Наука, образование, общество: проблемы и перспективы развития. - Тамбов, 2015. - № 3. - С. 97-99.
38.Миннуллина, З.Ш. Липидснижающая терапия, связанная с применением эверолимуса при тяжелой форме гипертриглицередемии при лечении панкреатической нейроэндокринной опухоли (pNET) / З.Ш. Миннуллина // Дневник казанской медицинской школы. - 2018. - № 1 (19). - С. 118-120.
39. Миннуллина, З.Ш. Метод определения желчных кислот в сыворотке крови / З.Ш. Миннуллина, С.В. Кияшко // Дневник казанской медицинской школы. - 2014. - № 11 (V. 5). - С. 119.
40.Миннуллина, З.Ш. Метод определения желчных кислот в сыворотке крови / З.Ш. Миннуллина, К.С. Макарова, С.В. Кияшко // Материалы IX Международной научно-практической конференции молодых ученых-медиков, организуемой Казанским, Воронежским и Курским медицинскими образовательными учреждениями. - Казань, 2015. - С. 179-183.
41. Миннуллина, З.Ш. Методика определения желчных кислот в сыворотке крови при НАЖБП с помощью газо-жидкостной хроматографии / З.Ш. Миннуллина // VI-я Российская научно-практическая конференция, посвященная 200летию образования Казанского государственного медицинского университета. Сборник научных статей. - Казань, 2014. - С. 648-654.
42. Миннуллина, З.Ш. Определение желчных кислот в сыворотке крови с помощью газожидкостной хроматографии / З.Ш. Миннуллина, А.А. Маджидов, А.Н. Зульфикоров // Сборник материалов Республиканской научно-практической конференции «Инновационные технологии в диагностике и терапии внутренних болезней. - Казань, 2013. - С. 120-121.
43. Миннуллина, З.Ш. Роль желчных кислот при стеатозе печени / З.Ш. Миннуллина // Материалы научно-практической конференции «Казанская школа терапевтов»,
посвященная 180-летию со дня рождения С.П. Боткина «Таргетная терапия в клинической практике». - Казань, 2012. - С. 30-31.
44.Миннуллина, З.Ш. Содержание желчных кислот в крови при НАЖБП / З.Ш. Миннуллина, Р.Г. Сайфутдинов, С.В. Кияшко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 121 (9). - С. 24-28.
45.Миннуллина, З.Ш. Содержание желчных кислот в крови при неалкогольной жировой болезни печени / З.Ш. Миннуллина, Р.Г. Сайфутдинов, С.В. Кияшко // Казанский медицинский журнал. - 2015. - № 3 (96). - С. 354-358.
46.Миннуллина, З.Ш. Усовершенствованный метод определения желчных кислот в сыворотке крова / З.Ш. Миннуллина // Сборник тезисов 89-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, 18-й Всероссийской медико-исторической конференции студентов и молодых ученых, посвященных 70-летию Победы в Великой Отечественной войне. - Казань, 2015. -С. 102.
47.Никитин, И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания / И.Г. Никитин // Российские Медицинские Вести. - 2010. - № 15 (1). - С. 41-46.
48. Огурцов, П.П. Экспресс-диагностика (скрининг) хронической алкогольной интоксикации у больных соматического профиля / П.П. Огурцов, В.П. Нужный // Клиническая фармакология и терапия. - 2001. - № 1. - С. 34-39.
49. Определение содержания желчных кислот и холестерина в желчи / В.П. Мирошниченко, Л.Л. Громашевская, М.Г. Касаткина и др. // Лабораторное дело. -2009. - № 3. - С. 149-153.
50.Павлов, Ч.С. К вопросу о клиническом применении неинвазивной диагностики фиброза печени при хроническом гепатите / Ч.С. Павлов, Е.А. Кузнецова, М.Ч. Семенистая // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - № 2. - С. 19-23.
51.Подымова, С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова // М.: Медицина, 2005. - № 2. - С. 49-51.
52.Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца / под ред. Е.И. Чазова, В.В. Кухарчука, С.А. Бойцова // М.: Медиа Медика, 2007. - № 1. - С. 3237.
53.Сайфутдинов, Р.Г. Желчные кислоты крови и заболевания внутренних органов / Р.Г. Сайфутдинов, З.Ш. Миннуллина, К.С. Гусева // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2017. - № 5 (27). - С. 64.
54.Свистунова, О.И. Желчные кислоты крови: патобиохимия и диагностическое значение (обзор литературы) / О.И. Свистунова, В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - № 1. - C.15-19.
55. Северов, М.В. Возможен ли регресс фиброза печени при хроническом вирусном гепатите? / М.В. Северов, Д.Т. Абдурахманов // Клиническая фармакология и терапия - 2011. - № 1. - C. 21-25.
56. Северов, М.В. Биопсия печени: целесообразность, противопоказания и осложнения / М. В. Северов, Е.Р Наместников, В.А. Рамеев // Врач. - 2008. - № 10.
- С.36-318.
57. Современная терапия заболеваний органов пищеварения / В.А. Максимов, К.К. Далидович, А.Л. Чернышев // М.: ООО «Адамантъ». - 2011. - С. 712.
58.Трифонов, Е.В. Кишечно-печёночная циркуляция солей жёлчных кислот / Е.В. Трифонов // Психофизиология человека. - 2009. - № 4. - C. 14-20.
59.Хомерики, С.Г. Клиническая морфология печени по материалам пункционных биопсий в ЦНИИГ за последние 10 лет / С.Г. Хомерики, С.Д. Шепелева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2003. - № 1. - С. 136.
60.Шабалин, В.Н. Аутогенные ритмы и самоорганизация биологических жидкостей / В.Н. Шабалин, С.Н. Шатохина // Бюллетень эксп. биол. мед. - 1996. - № 10. - С. 364-371.
61.Шабалин, В.Н. Морфология биологических жидкостей в клинической лабораторной диагностике / В.Н. Шабалин // Клин лаб. диагностика. - 2002. - №2 3.
- С. 25-32.
62.Шабалин, В.Н. Принципы аутоволновой самоорганизации биологических жидкостей / В.Н. Шабалин, С.Н. Шатохина // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2000. - № 3. - С. 45-49.
63.Шульпекова, Ю.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение / Ю.О. Шульпекова // Фарматека. - 2007. - Т. 6 (№ 141). - С. 48-53.
64.Щекина, М.И. Неалкогольная жировая болезнь печени / М.И. Щекина // Consilium medicum. - 2009. - Т. 11 (№ 8). - С. 37-39.
65.Ющук, Н.Д. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, Е.А. Климова // Клинические перспективы гастроэнтерологии М.: Литтерра. - 2011. - № 1. - С. 64.
66.Яковенко, Э.П. Метаболические заболевания печени: неалкогольный стеатоз и стеатогепатит. Диагностика и лечение / Э.П. Яковенко, Н.А. Агафонова, В.П. Григорьева // Качество жизни. Медицина. - 2004. - № 2 (5). - С. 53-59.
67.Яковенко, Э.П. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев // РМЖ. Болезни органов пищеварения. - 2003. - Т. 11, № 5. - С. 291-296.
68.Alger, H.M. Steatosis as a co-factor in chronic liver diseases / H.M. Alger, J.M. Brown, J.K. Sawyer et al // World J. Gastroenterol. - 2010. - №14 (10). - P. 1171-1176.
69. Armstrong, M.J. Liraglutide safety and efficacy in patients with nonalcoholic steatohepatitis (LEAN) / M.J. Armstrong, P. Gaunt, G.P. Aithal // А multicentre, doubleblind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. - 2016. - № 387 (10019). - Р. 679-690.
70.Alkhouri, N. Lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease: not all lipids are created equal / N. Alkhouri, L. Dixon, A. Feldstein // Expert review of gastroenterology & hepatology. - 2009. - № 3 (4). - Р. 445-451.
71.Almeida, A.M. Fatty liver disease in severe obese patients: Diagnostic value of abdominal ultrasound / A.M. Almeida, H.P. Cotrim, D.B. Barbosa // World. J. Gastroenterol. - 2008. - V. 14 (9). - P. 1415-1418.
72.Angulo, P. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis / P. Angulo, J.C. Keach, K.P. Batts // Hepatology.- 2009. - V. 30. - P. 1356-1362.
73.Bataller, R. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal / R. Bataller, K. North, D. Brenner // Hepatol. - 2003. - V. 37 (3). - P. 493-503.
74.Bedogni, G. Fatty liver: how frequent is it and why? / G. Bedogni, S. Bellentani // Ann Hepatol. - 2004. - V. 3. - P. 63-65.
75.Bedogni, G. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study / G. Bedogni, L. Miglioli, F. Masutti et al. // Hepatology. - 2005. - V. 42. - P. 44-52.
76.Bellentani, S. Immunomodulating and antiapoptotic action of ursodeoxycholic acid: where are we and where should we go? / S. Bellentani // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - V. 17. - P. 137-140.
77.Bellentani, S. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy / S. Bellentani, G. Saccoccio, F. Masutti et al. // Ann. Intern. Med. - 2000. - V. 132. - P. 112-117.
78.Bellentani. S. The epidemiology of fatty liver / S. Bellentani, G. Bedogni, L. Miglioli et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - V. 16. - P. 1087-1093.
79.Beuers, U. Drug insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis / U. Beuers // Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. - 2006. - V. 3. - P. 318328.
80.Bolder, U. Hepatocyte transport of bile acids and organic anions / U. Bolder, F. Frick, A. Hofmann // Gastroenterol. - 2008. - V. 115, № 1. - P. 211-220.
81. Browning, J. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity / J. Browning, L. Szczepaniak, R. Dobbins // Hepatology. - 2004. -№ 40. - P. 1387-1395.
82.Browning, J.D. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury / J.D. Browning, J.D. Horton // J. Clin. Invest. - 2004. - № 114. - P. 147-52.
83.Bugianesi, E. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms / E. Bugianesi, A. Gastaldelli, E. Vanni // Diabetologia.
- 2005. - V. 48. - P. 634-642.
84.Bugianesi, E. Insulin resistance: a metabolic pathway to chronic liver disease / E. Bugianesi, A.J. McCullough, G. Marchesini // Hepatology. - 2005. - V. 42. - P. 9871000.
85.Burrin, D. Digestive physiology of the pig symposium: intestinal bile acid sensing is linked to key endocrine and metabolic signaling pathways / D. Burrin, B. Stoll, D. Moore // J. Anim Sci. - 2013. - V. 91 (5). - P.1991-2000.
86.Burt, A.D. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis / A.D. Burt, A. Mutton, C.P. Day // Semin. Diagn. Pathol. - 2008. - V. 4. - P. 246-258.
87.Chang, C.Y. Therapy of NAFLD: antioxidants and cytoprotective agents / C.Y. Chang, C.K. Argo, A.M. Al-Osaimi et al. // J. Clin. Gastroenterol. - 2006. - V. 40. - P. 51-60.
88.Chang, Y. Weight gain within the normal weight range predicts ultrasonographically detected fatty liver in healthy Korean men / Y. Chang, S. Ryu, E. Sung et al. // Gut. 2009.
- V. 58. - P. 1419-1425.
89.Chavez-Tapia, N. Insulin sensitizers in treatment of nonalcoholic fatty liver disease: Systematic review / N. Chavez-Tapia, T. Barrientos-Gutierrez, F. Tellez-Avila et al. // World. J. Gastroenterol. - 2006. - № 12 (48). - Р. 7826-31.
90.Cho, J.G. Tauroursodeoxycholic acid, a bile acid, promotes blood vessel repair by recruiting vasculogenic progenitor cells / J.G. Cho, J.H. Lee, S.H. Hong et al. // Stem. Cells. - 2015. - V. 33 (3). - Р. 792-805.
91.Cnop, M. Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasms lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex / M. Cnop, P. Havel, K. Utzschneider // Diabetologia. - 2003. - № 46. - Р. 459-469.
92.Day, C. P. Alcoholic liver diseases / C.P. Day // Ceska a slovenska gastroenterol. a hepatol. - 2006. - V. 60 (1). - Р. 67-70.
93.Day, C.P. Steatohepatitis: A tale of two «hits» / C.P. Day, O.F. James // Gastroenterology. - 1998. - V. 114. - Р. 842-845.
94.Day, C.P. The genetic basis for nonalcoholic and alcoholic steatohepatitis. Steatohepatitis (NASH and ASH) / C.P. Day, A.K. Daly // Kluwer Academic Publishers, Dordrecht. - 2001. - V. 1. - P. 43-52.
95.Dongiovanni, P. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease / P. Dongiovanni, L. Valenti, R. Rametta // Gut. - 2010. - № 59. - P. 267-273.
96.Donnelly, K.L. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with non-alcoholic fatty liver disease / K.L. Donnelly, C.I. Smith, S.J. Schwarzenberg // J. Clin. Invest. - 2005. - V. 115 (5) - P. 1343-51.
97.Drapkina, O. Prevalence and risk factors for nonalcogolic fatty liver disease in Russian Federation / O. Drapkina, V. Ivashkin // International liver congress. - 2010. - P. 138.
98.Dufour, J.F. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin E in nonalcoholic steatohepatitis / J.F. Dufour, C.M. Oneta, J.J. Gonvers et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - V. 4. - P. 1537-1543.
99.Endo, S. Activation of aldo-keto reductase family member 1B14 (AKR1B14) by bile acids: Activation mechanism and bile acid-binding site / S. Endo, T. Matsunaga, A. Fujita et al. // Biochimie. - 2011. - V. 93 (9). - P. 1476-1486.
100. Fan, J.G. Prevalence of and risk factors for fatty liver in a general population of Shanghai, China / J.G. Fan, J. Zhu, X.J. Li // J. Hepatol. - 2005. - V. 43. - P. 508-514.
101. Farin, H.M. Body mass index and waist circumference correlate to the same degree with insulin-mediated glucose uptake / H.M. Farin, F. Abbasi, G.M. Reaven // Metabolism. - 2005. - V. 54. - P. 1323-1328.
102. Farrell, G.C. Guidelines for the assessment and management of non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region: Executive summary / G.C. Farrell, S. Chitturi, K.K. Lau // J. of Gastroenterology and Hepatology. - 2007. - V. 22. - P. 775-777.
103. Fassio, E. Natural history of non-alcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of liver biopsies / E. Fassio, E. Alvarez, N. Dominguez // Hepatology. - 2004. - №2 40. - P. 820-826.
104. Feldstein, A. The natural history of non-alcoholic fatty liver disease in children: a follow-up study for up to 20 years / A. Feldstein, P. Charatcharoenwitthaya, S. Treeprasertsuk // Gut. - 2009. - № 58 (11). - P. 1538-44.
105. Feldstein, A.E. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study steatohepatitis / A.E. Feldstein, A.E. Wieckowska, A.R. Lopez // Hepatology. - 2004. - № 39 (1). - P. 18896.
106. Festi, D. Hepatic steatosis in obese patients: clinical aspects and prognostic significance / D. Festi, A. Colecchia, T. Sacco // Obes. Rev. - 2004. - № 5 (1). - P. 2742.
107. Fiel, M.I. Increased thickness of abdominal subcutaneous adipose tissue occurs more frequently in steatohepatitis than in simple steatosis / M.I. Fiel, H.R. Sima, G. Desman et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2013. - № 137 (5). - P. 642-646.
108. Furster, C. Purification of a 3beta-hydroxy-delta5-C27-steroid dehydrogenase from pig liver microsomes active in major and alternative pathways of bile acid biosynthesis / C. Furster, J. Zhang, A. Toll // J. Biol. Chem. - 2000. - V. 275 (№ 44). - P. 103-107.
109. Furuse, M. Direct association of occuldin with ZO-1 and its possible involvement in the localization of occludin at tight junction. / M. Furuse, M. Itoh, T. Hirase // Cell Biol. - 1994. - № 5. - P. 1617-1626.
110. Gaiani, S. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in nonobese patients with diabetes: Prevalence and relationships with hemodynamic alterations detected with Doppler sonography / S. Gaiani, A. Avogaro, G.C. Bombonato // J. of Ultrasound. -2009. - № 12. - P. 1-5.
111. Garc, M.C. «Non-alcoholic steatohepatitis» / M.C. Garc // J. of Gastroenterology and Hepatology. - 2001. - № 24. - P. 395-402.
112. Garcia-Monzon, C. A wider view of diagnostic criteria of nonalcoholic steatohepatitis / C. Garcia-Monzon // Gastroenterology. - 2002. - V. 11. - P. 560-565.
113. Gardes, C. Differential regulation of bile acid and cholesterol metabolism by the farnesoid X receptor in Ldlr -/- mice versus / C. Gardes, E. Chaput, Staempfli et al. // J. Lipid. Res. - 2013. - № 54 (5). - P. 1283-1299.
114. Garinis, G.A. Metformin versus dietary treatment in nonalcoholic hepatic steatosis: a randomized study / G.A. Garinis, B. Fruci, A. Mazza // Int. J. Obes. advance online publication. - 2010. - February 23.
115. Haas, D. Differential diagnosis in patients with suspected bile acid synthesis defects / D. Haas, H Gan-Schreier, C.D. Langhans // World. J. Gastroenterol. - 2012. - № 18 (10). - P. 1067-1076.
116. Han, J. Metabolic profiling of bile acids in human and mouse blood by LC-MS/MS in combination with phospholipid-depletion solid-phase extraction / J. Han, Y. Liu, R. Wang // Anal. Chem. - 2015. - № 87 (2). - P. 1127-1136.
117. Heuman, D.M. Ursodeoxicholate conjugates protect against disruption of cholesterol-rich membranes by bile salts / D.M. Heuman, R. Bajai // Gastroenterology. - 1994. - № 106. - P. 1333-1341.
118. Hofmann, A.F. Bile acid hepatotoxicity and the rationale of UDCA therapy in chronic cholestatic liver disease: some hypotheses / A.F. Hofmann // Gastroenterology. - 1993. -V. 75. - P. 22-26.
119. Hofmann, A.F. Bile secretion and the enterohepatic circulation of bile acids. / M. Feldman, B.F. Scharschmidt, M.H. Sleisenger //Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2008. - P. 937-948.
120. Hui, J. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? / J. Hui, A. Hodge, G. Farrell // Hepatology. - 2004. - № 40. - P. 46-54.
121. Hulek, P. Steatosis and steatohepatitis in diabetic patient / P. Hulek, I. Dresslerova // Vnitr Lek. - 2011. - № 57 (4). - P. 364-367.
122. James, O. Diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis. In: Steatohepatitis (Nash and ASH) / O. James, U. Leuschner // Kluwer Academic Publishers, Dordrecht. - 2014. - P. 34-39.
123. Jantti, S.E. Quantitative profiling of bile acids in blood, adipose tissue, intestine, and gall bladder samples using ultra high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry / S.E. Jantti, M. Kivilompolo, L. Ohrnberg et al. // Anal Bioanal Chem. -2014. - № 406 (30). - P. 7799-7815.
124. John, C. A liquid chromatography-tandem mass spectrometry-based method for the simultaneous determination of hydroxy sterols and bile acids / C. John, P. Werner, A. Worthmann et al. // J. Chromatogr A. - 2014. - № 1371. - P. 184-189.
125. Kashihara, H. Duodenal-jejunal bypass improves diabetes and liver steatosis via enhanced glucagon-like peptide-1 elicited by bile acids / H. Kashihara, M. Shimada, N. Kurita et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2015. - № 30 (2). - P. 308-315.
126. Kichian, K. Nonalcoholic fatty liver disease in patients investigated for elevated liver enzymes / K. Kichian, L.M. Gramlich, V.G. Bain // Clin. and Invest. Med. - 2001. - V. 4. - P. 199-200.
127. Kim, R.B. Interindividual variability of chlorzoaxone 6-hydroxylation in men and women and its relationship to CYP2E1 genetic polymorphisms / R.B. Kim, D. O'Shea, G. R. Wilkinson // Clin Pharmacol Ther. - 1995. - № 57. - P. 645-655.
128. Kleiner, D.E. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease / D.E. Kleiner, E.M. Brunt, M. Van Natta // Hepatology. - 2005. - № 41 (6). - P. 1313-21.
129. Kortner, T.M. Transcriptional regulation of cholesterol and bile acid metabolism after dietary soyabean meal treatment in Atlantic salmon (Salmo salar L.) / T.M. Kortner, J. Gu, A. Krogdahl // Br J Nutr. - 2013. - № 109 (4). - P. 593-604.
130. Kramer, W. Na-dependent bile acid transport activity in small intestine correlated with the expression bile acid-binding protein membrane protein / W. Kramer, H. Gutjahr, F. Girbig // J. Biol. Chem. - 2000. - V. 235. - P. 435-440.
131. Lan, T. Inhibition of ileal apical but not basolateral bile acid transport reduces atherosclerosis in apoE7~ mice / T. Lan, J. Haywood, A. Dawson // Atherosclerosis. -2013. - № 229 (2). - P. 374-378.
132. Laurin, J. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of nonalcoholic-induced steatohepatitis: A pilot study / J. Laurin, K.D. Lindor, J.S. Crippin // Hepatology. - 1996. - № 23. - P. 1464-1467.
133. Lazo, M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective / M. Lazo, J. Clark // Semin. Liver. Dis. - 2008. - № 28 (4). - P. 339-350.
134. Leclercqm, A. CYP2E1 and CYP4A as microsomal catalysts of lipid peroxydes in murine nonalcoholic steatohepetitis / I. ALeclercqm, G.C. Farell, J. Field // J. Clin. Invest. - 2000. - № 105. - P. 67-75.
135. Lee, R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients / R.G. Lee, J.H. Lefkowitch // Hum Pathol. - 1989. - № 20. - P. 594—598.
136. Lefkowitch, J.H. Hepatobiliary pathology / J.H. Lefkowitch, R.G. Lee // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2006. - V. 19. - P. 185-193.
137. Leuschner, U. Internistisches Facharztzentrum Stresemannallee 3D 50596 Frankfurt am Main 3rd revised edition / J.H. Lefkowitch, R.G. Lee // - 2012. - P. 50-57.
138. Lewis, J.R. Non-alcoholic Fatty Liver Disease: A Review and Update / J.R. Lewis, S.R. Mohanty // Digestive Diseases and Sciences. - 2010. - № 55. - P. 560-578.
139. Li, T. Glucose and insulin induction of bile acid synthesis: mechanisms and implication in diabetes and obesity / T. Li, J.M. Francl, S. Boehme // J. Biol. Chem. -2012. - V. 287 (3). - P. 1861-1873.
140. Lin, H.Z. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin deficient mice / H.Z. Lin, S.Q. Yang, C. Chuckaree // Nat Med. - 2000. - № 6. - P. 998-1003.
141. Lindor, K.D. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: Results of a randomized trial / K.D. Lindor, K.V. Kowdley, E.J. Heathcote // Hepatology. - 2004. - № 39. - P. 770-778.
142. Loos, R.J. Inherited susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease / R.J. Loos, D.B. Savage // Diabetologia. - 2009. - № 52. - P. 1000-1002.
143. Lozano, E. Cocarcinogenic effects of intrahepatic bile acid accumulation in cholangiocarcinoma development / E. Lozano, L. Sanchez-Vicente, M.J. Monte // Mol Cancer Res. - 2014. - V. 12 (1). - P. 91-100.
144. Ludwig. J. Non-alcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease / J. Ludwig, T.R. Viggiano // Mayo. Clin. Proc. - 1980. - № 55. - P. 434 -438.
145. Magnusson, M. Bile acids and coagulation factors: paradoxical association in children with chronic liver disease / M. Magnusson, B. Fischler, J. Svensson // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2013. - V. 25 (2). - P. 152-158.
146. Matysik, S. Bile acid signaling after an oral glucose tolerance test / S. Matysik, J. Martin, M. Bala // Chem. Phys. Lipids. - 2011. - V. 164 (6). - P. 525-529.
147. Mazhar, S. Noninvasive assessment of hepatic steatosis / S. Mazhar, M. Shiehmorteza, C. Sirlin // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - № 7 (2). - P. 135-140.
148. Mehta, R. Non-invasive means of measuring hepatic fat content / R. Mehta, E. Thomas, J. Bell // World. J. Gastroenterology. - 2008. - № 14 (22). - P. 3476-3483.
149. Mikov, M. Pharmacology of bile acids and their derivatives: absorption promoters and therapeutic agents / M. Mikov, J.P. Fawcett, K. Kuhajda // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. - 2006. - V. 31 (3). - P. 237-251.
150. Milner, K. Adipocyte fatty acid binding protein levels relate to inflammation and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease / K. Milner, D. Van der Poorten, A. Xu et al. // Hepatology. - 2009. - № 49 (6). - P. 1926-1934.
151. Mofrad, P. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values / P. Mofrad, M. Contos, M. Haque // Hepatology. -2003. - № 37. - P. 1286-1292.
152. Moseley, R.H. Liver and biliary tract / R.H. Moseley, P. Mofrad // Curr. Opin. Gastroenterology. - 2007. - V. 19. - P. 181-184.
153. Musso, G. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update / G. Musso, R. Gambino, M. Cassader // Obesity Reviews. - 2010. - № 11 (6). -P. 430-445.
154. Neuschwander-Tetri, B.A. Improved non-alcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone / B.A. Tetri- Neuschwander, E.M. Brunt, K.R. Wehmeier // Hepatology. - 2003. - V. 38 (4). - P. 1008-1017.
155. Neuschwander-Tetri, B.A. Nonalcoholic steatohepatitis: Summary of an AASLD Single Conference / B.A. Neuschwander-Tetri, S.H. Caldwell // Hepatology. - 2003. -V. 37 (5). - P. 1202-1209.
156. Nie, B. Specific bile acids inhibit hepatic fatty acid uptake in mice / B. Nie, H.M. Park, M. Kazantzis // Hepatology. - 2012. - V. 56 (4). - P. 1300-1310.
157. Nonomura, A. Clinic pathologic study of alcohol-like liver disease in non-alcoholics; nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis / A. Nonomura, Y. Mizukami, M. Unoura // Gastroenterol. Jpn. - 1992. - V. 27. - P. 521-528.
158. Oliveira, C.P. Association of polymorphisms of glutamate-cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in non-alcoholic fatty liver disease / C.P.Oliveira, S.Marques J.T.,Stefano // J. of Gastroenterology and Hepatology. - 2010.
- V. 25. - P. 357-361.
159. Otake, H. Diagnostic problems of clinical criteria for liver cirrhosis — from a viewpoint of laparoscopy / H. Otake, A. Nonomura // Gastroenterology. - 2000. - V. 31.
- P. 165-174.
160. Palmela, I. Hydrophilic bile acids protect human blood-brain barrier endothelial cells from disruption by unconjugated bilirubin: an in vitro study / I. Palmela, L. Correia, R.F. Silva // Front. Neurosci. - 2015. - P. 8-9.
161. Parry, G.J. Safety, tolerability, and cerebrospinal fluid penetration of ursodeoxycholic Acid in patients with amyotrophic lateral sclerosis / G.J. Parry, C.M. Rodrigues, M.M. Aranha // Clin. Neuropharmacol. - 2010. - V. 33 (1). - P. 17-21.
162. Permana, P.A. Macrophage-secreted factors induce adipocyte inflammation and insulin resistance / P.A. Permana, C. Menge, P.D. Reaven // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - V. 341 (2). - P. 507-514.
163. Petersen, K.F. Apolipoprotein C3 Gene Variants in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / K.F. Petersen, S. Dufour, A. Hariri // N. Engl. J. Med. - 2010. - V. 362. -P. 1082-1089.
164. Plevris, J.N. Ursodeoxycholic acid in the treatment of alcoholic liver disease. Gastroenterol / J.N. Plevris, P.C. Hayes, I.A. Bouchier // Hepatol. - 1991. - V. 3. - P. 6536-6541.
165. Popov, Y. CD8+ T cells drive adipose tissue inflammation - A novel clue for NASH pathogenesis / Y. Popov, D. Schuppan // J. of Hepatology. - 2010. - V. 52. - P. 130-132.
166. Powell, E.E. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years / E.E. Powell, W.G. Cooksley, R. Hanson // Hepatology. - 1990. - V. 11. - P. 74-80.
167. Qiao, X. Differentiation of various traditional Chinese medicines derived from animal bile and gallstone: simultaneous determination of bile acids by liquid chromatography coupled with triple quadrupole mass spectrometry / X. Qiao, M. Ye, D.L. Pan // J. Chromatogr A. - 2011. - V. 1218 (1). - P. 107-117.
168. Quillin, R.C. Increasing prevalence of nonalcoholic steatohepatitis as an indication for liver transplantation / R.C. Quillin, G.C. Wilson, J.M. Sutton // Surgery. - 2014. - V. 156 (4). - P. 1049-1056.
169. Quinn, M. Bile acids permeabilize the blood brain barrier after bile duct ligation in rats via Rac1-dependent mechanisms / M. Quinn, M. McMillin, C. Galindo // Dig. Liver. Dis. - 2014. - V. 46 (6). - P. 527-534.
170. Rainer, P.P. Bile acids induce arrhythmias in human atrial myocardium--implications for altered serum bile acid composition in patients with atrial fibrillation / P.P. Rainer, U. Primessnig, S. Harenkamp // Heart. - 2013. - V. 99 (22). - P. 1685-1692.
171. Ratziu, V. LIDO Study Group, CYTOL study group: Diagnostic value of biochemical markers (FibroTest-FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease / V. Ratziu, J. Massard, F. Charlotte // BMC. Gastroenterol. - 2006. - V. 6. - P. 6.
172. Reaven, G.M. The metabolic syndrome: is this diagnosis necessary / G.M. Reaven, A.G. Rockall // Am. J. Clin. Nutr. - 2006. - V. 83. - P. 1237-1247.
173. Reinehr, T. Fetuin-A and Its Relation to Metabolic Syndrome and Fatty Liver Disease in Obese Children before and After Weight Loss / T. Reinehr, L. Roth // Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - V. 93. - P. 4479-4485.
174. Ribatti, D. Endothelial progneitor cells in health and disease / D. Ribatti, B. Nico, E. Crivello // Histol. Histopathol. - 2005. - V. 20. - P. 1351-1358.
175. Ridlon, J.M. Bile acids and the gut microbiome / J.M. Ridlon, D.J. Kang, P.B. Hylemon // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2014. - V. 30 (3). - P. 332-338.
176. Robic, S. Bile acids as modulators of enzyme activity and stability / S. Robic, K.B. Linscott, M. Aseem // Protein J. - 2011. - V. 30 (8). - P. 539-545.
177. Rockall, A.G. Hepatic steatosis in Cushing's syndrome a radiological assessment using computed tomography / A.G. Rockall, S.A. Sobaib, D. Evans // European J. of Endocrinology. - 2003. - V. 149. - P. 543-548.
178. Sabuncu, T. The effects of sibutramine and orlistat on the ultra-sonographic findings, insulin resistance and liver enzyme levels in obese patients with non-alcoholic steatohepatitis / T. Sabuncu, Y. Nazligui, M. Karaoglanoglu // Rom. J. Gastroenterology.
- 2003. - № 12. - P. 189-192.
179. Schmider, W. Evidence for an additional bile salt transport system / W. Schmider, A. Blum, W. Dietrich // J. Lipid. Res. - 2001. - V. 42 (1). - P. 29-44.
180. Schwenzer, N. Noninvasive assessment and quantification of liver steatosis by ultrasound, computed tomography and magnetic resonance / N. Schwenzer, F. Springer, C. Schraml // J. Hepatol. - 2009. - № 51 (3). - P. 433-445.
181. Setchell, K.D. Genetic defects in bile acid conjugation cause fat-soluble vitamin deficiency / K.D. Setchell, J.E. Heubi, S. Shah // Gastroenterology. - 2013. - V. 144 (5).
- P. 945-955.
182. Sonne, D.P. Bile acid sequestrates in type 2 diabetes: potential effects on GLP1 secretion / D.P. Sonne, M. Hansen, F.K. Knop // Eur. J. Endocrinol. - 2014. - V. 171
(2). - P. 47-65.
183. Soroka, C.J. Osta depletion protects liver from oral bile acid load / C.J. Soroka, H. Velazquez, A. Mennone // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2011. - V. 301
(3). - P. 574-579.
184. Sreekanth, V. Design, synthesis, and mechanistic investigations of bile acid-tamoxifen conjugates for breast cancer therapy / V. Sreekanth, S. Bansal, R.K. Motiani // Bioconjug Chem. - 2013. - V. 24 (9). - P. 1468-1484.
185. Stefan, N. Causes and Metabolic Consequences of Fatty Liver / N. Stefan, K. Kantartzis, H. Haring // Endocrine Reviews. - 2008. - № 29 (7). - P. 939-960.
186. Steyerberg, E.W. Internal validation of predictive models: efficiency of some procedures for logistic regression analysis / E.W. Steyerberg, F.E. Harrell, G.J. Borsboom // J. Clin. Epidemiol. - 2001. - V. 54. - P. 774-781.
187. Storey, E. Desialylated transferrin as a serological marker of chronic excessive alcohol ingestion / E. Storey, G.J. Anderson, U. Mack // Lancet. - 1987. - V. 1. - P. 1292-1294.
188. Targher, G. Non-alcoholic hepatic steatosis and its relation to increased plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction in non-diabetic men. Role of visceral adipose tissue / G. Targher, L. Bertolini, L. Scala // Diabet Med. - 2005. - №2 22 (10). - P. 1354-1358.
189. Taylor, D.R. Urine bile acids relate to glucose control in patients with type 2 diabetes mellitus and a body mass index below 30 kg/m2 / D.R. Taylor, J. Alaghband-Zadeh, G.F. Cross // PLoS. One. - 2014. - V. 9 (4). - P. 935-940.
190. Tilg, H. Cytokines and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / H. Tilg, A. Diehl, Z. Li // Gut. - 2005. - № 54. - P. 303-306.
191. Tilg, H. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis / H. Tilg, A. Diehl // N. Engl. J. Med. - 2000. - № 343 (20). - P. 1467-1476.
192. Tobari, M. Imaging of nonalcoholic steatohepatitis: advantages and pitfalls of ultrasonography and computed tomography / M. Tobari, E. Hashimoto // Intern Med. -2009. - № 48 (10). - P. 739-746.
193. Torer, N. Importance of cytokines, oxidative stress and expression of BCL-2 in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis / N. Torer, S. Ozenirler, A. Yucel // Scandiavian J. of Gastroenterology. - 2007. - № 42 (9). - P. 1095-1101.
194. Tripodi, V. Bile acids content in brain of common duct ligated rats / V. Tripodi, M. Contin, M.A. Fernandez // Ann Hepatol. - 2012. - V. 11 (6). - P. 930-934.
195. Tushuizen, M.E. Incretin mimetics as a novel therapeutic option for hepatic steatosis / M.E. Tushuizen, M.C. Bunck, P.J. Pouwels // Liver Int. - 2006. - № 26. - P. 10151017.
196. Utzschneider, K.M. The Role of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / K.M. Utzschneider, S.E. Kahn // The J. of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2006. - № 91 (12). - P. 4753-4761.
197. Uygun, A. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis / A. Uygun, A. Kadayifci, A.T. Isik // Aliment Pharmacol Ther. - 2004. - № 19 (5). - P. 537-544.
198. Vessey, D.A. Effect of bile acids on the growth and differentiation of cultured human keratinocytes / D.A. Vessey, K.H. Lee, E. Lau // Skin. Pharmacol. - 2001. - V. 12 (5-6).
- P. 266-272.
199. Voloshin, I. L-arginine conjugates of bile acids-a possible treatment for non-alcoholic fatty liver disease / I. Voloshin, M. Hahn-Obercyger, S. Anavi, O. Tirosh // Lipids. Health. Dis. - 2014. - P. 63-69.
200. Wang, F. Effect of high blood levels of bile acid on respiratory functions of New Zealand rabbits / F. Wang, C. Zhao, Y. Tian, Y. Yin // Nan. Fang. Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2013. - V. 33 (8). - P. 1181-1184.
201. Wang, F. Signal transduction mechanism of TRB3 in rats with non-alcoholic fatty liver disease / Y.G. Wang, M. Shi, T. Wang // World. J. Gastroenterology. - 2009. - V. 15 (19). - P. 2329-2335.
202. Webb, M. Diagnostic Value of a Computerized Hepatorenal Index for Sonographic Quantification of Liver Steatosis / M. Webb, H. Yeshua, S. Zelber-Sagi // AJR. - 2009.
- № 192. - P. 909-914.
203. Whitmer, R.A. Obesity in middle age and future risk of dementia: a 27 year longitudinal population based study / R.A. Whitmer, E.P. Gunderson, E. Barrett-Connor et al. // BMJ. - 2005. - V. 330. - P.1360.
204. Williamson, R.M. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis and nonalcoholic Fatty liver disease in people with type 2 diabetes: the Edinburgh Type 2 Diabetes Study / R.M. Williamson, J.F. Price, S. Glancy // Diabetes. Care. - 2011. - V. 34 (5). - P. 1139-1144.
205. Xie, G. Alteration of bile acid metabolism in the rat induced by chronic ethanol / G. Xie, W. Zhong, H. Li // FASEB J. - 2013. - V. 27 (9). - P. 3583-3593.
206. Yang, F. All-trans retinoic acid regulates hepatic bile acid homeostasis / F. Yang, Y. He, H.X. Liu // Biochem. Pharmacol. - 2014. - V. 91 (4). - P. 483-489.
207. Yang, L. Mechanistic studies of the effect of bile salts on rhodamine 123 uptake into RBE4 cells / L. Yang, J.P. Fawcett, J. Ostergaard // Mol. Pharm. - 2012. - V. 9 (1). - P. 29-36.
208. Yilmaz, Y.R. Article: is non-alcoholic fatty liver disease a spectrum or are steatosis and non-alcoholic steatohepatitis distinct conditions? / Y. Yilmaz, L. Yang // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2012. - V. 36 (9). - P. 815-823.
209. Yokohama, S. Therapeutic efficacy of an angiotensin ii receptor antagonist in patients with nonalcoholic steatohepatitis / S. Yokohama, M. Yoneda, M. Haneda // Hepatology. - 2004. - V. 40. - P. 1222-1225.
210. Yu, L. Relationship between total bile acid concentration and fetal pulmonary surfactant in intrahepatic cholestasis of pregnancy / L. Yu, Y.L. Ding, C.X. Wang // Zhonghua. Fu. Chan. Ke. Za. Zhi. - 2011. - V. 46 (5). - Р. 324-328.
211. Zelber-Sagi, S. A double blind randomized placebo controlled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease / S. Zelber-Sagi, A. Kessler, E. Brazowsky // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - № 4. - Р. 639-644.
212. Zhang, L.J. Influence of total bile acid in maternal serum and cord blood on neonatal cardiac function from intrahepatic cholestasis of pregnancy / L.J. Zhang, H. Xiang, Y.L. Ding // Zhonghua. Fu. Chan. Ke. Za. Zhi. - 2009. - V. 44 (3). - Р. 188-190.
213. Zhang, X. A highly sensitive electrically driven electro chemiluminescent assay for quantification of bile acids in human serum / X. Zhang, W. Deng, Y. Ban // Analyst. -
2013. - V. 138 (17). - Р. 5074-5080.
214. Zhang, X. CXCL10 plays a key role as an inflammatory mediator and a non-invasive biomarker of non-alcoholic steatohepatitis / X. Zhang, J. Shen, K. Man // J. Hepatol. -
2014. - V. 61 (6). - P. 1365-1375.
215. Zheng, L. Effect of miRNA-10b in regulating cellular steatosis level by targeting PPAR-a expression, a novel mechanism for the pathogenesis of NAFLD / L. Zheng, G. Lv, J. Sheng, Y. Yang // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - № 25 (1). - Р. 156-163.
216. Zhou, O. Statistical methods in diagnostic medicine New York / O. Zhou // Wiley. -2002. - V. 2 (1). - P. 47-49.
Список иллюстративного материала
Рисунок 1.1- Эпидемиология НАЖБП. Исследование DIREG_L_01903.................11
Рисунок 1.2 - Стадии НАЖБП.....................................................................11
Рисунок 1.3 - Патогенез НАЖБП................................................................17
Таблица 1.1 - Оценка стеатоза печени и гистологической активности НАЖБП
(система E.M. Brunt, 1999, 2002)................................................................25
Таблица 1.2 - Шкала NAS для полуколичественной оценки тяжести и стадии
НАЖБП (CRN, Clinical Research Network, 2005).............................................26
Рисунок 2.1- Частота выявления патологии на УЗИ гепатобилиарной зоны у
пациентов с НАЖБП................................................................................35
Рисунок 2.2 - Распределение больных с НАЖБП по возрасту...............................35
Рисунок 2.3 - Длительность заболевания НАЖБП (годы)..................................36
Таблица 2.1- Распределение стеатоза и стеатогепатита среди обследованных женщин
больных НАЖБП....................................................................................36
Таблица 2.2 - Распределение стеатоза и стеатогепатита среди обследованных мужчин
больных НАЖБП....................................................................................37
Рисунок 2.4 - Распределение жалоб пациентов с НАЖБП..................................38
Рисунок 2.5 - Частота приема пациентами препаратов по сопутствующим
заболеваниям............................................................................................39
Рисунок 2.6 - Газожидкостный хроматограф «Хромос ГХ-1000» (Россия)..............40
Рисунок 2.7- Хроматограмма желчных кислот в сыворотке крови........................41
Рисунок 2.8 - ROC-кривая для литохолевой кислоты.......................................42
Таблица 2.3 - Координаты ROC-кривой для литохолевой кислоты.....................42
Рисунок 2.9 - ROC-кривая для дезоксихолевой кислоты...................................44
Таблица 2.4 - Координаты ROC-кривой для дезоксихолевой кислоты.................44
Рисунок 2.10 - ROC-кривая для урсодезоксихолевой кислоты.............................46
Таблица 2.5 - Координаты ROC-кривой для урсодезоксихолевой кислоты...........46
Рисунок 2.11 - ROC-кривая для хенодезоксихолевой кислоты............................48
Таблица 2. 6- Координаты ROC-кривой для хенодезоксихолевой кислоты............48
Рисунок 2.12 - ROC-кривая для холевой кислоты............................................50
Таблица 2.7 - Координаты ROC-кривой для холевой кислоты...........................50
Рисунок 2.13 - ROC-кривая для суммы желчных кислот...................................52
Рисунок 2.14 - Пример результатов ФиброМакс в тестах у пациента с
НАЖБП................................................................................................54
Таблица 2.8 - Схема перевода результатов FibroTest в стадии по трём шкалам
гистологических индексов........................................................................55
Таблица 3.1 - Распределение стеатоза и стеатогепатита среди пациентов с НАЖБП в
зависимости от возраста, n (%)...................................................................59
Таблица 3.2 - Сопутствующая патология у пациентов с НАЖБП по полу..............60
Таблица 3.3 - ИМТ у пациентов с НАЖБП по полу..........................................60
Таблица 3.4 - Сопутствующая патология у пациентов с НАЖБП по полу и наличию
стеатоза (СТП) и стеатогепатита (НАСГ)......................................................61
Таблица 3.5 - Показатели АЛТ и АСТ в крови у пациентов с НАЖБП вне зависимости
от пола, M±m ммоль/л..............................................................................62
Таблица 3.6 - Показатели АЛТ и АСТ у пациентов с НАЖБП в зависимости от пола,
M±m ммоль/л......................................................................................................63
Таблица 3.7 - Показатели липидного спектра крови (M+m) пациентов с НАЖБП вне
зависимости от пола................................................................................63
Таблица 3.8 - Показатели липидного спектра крови (M+m) пациентов с НАЖБП в
зависимости от пола...................................................................................64
Таблица 3.9 - Показатели липидного спектра крови пациентов с НАЖБП вне
зависимости от пола, M+m ммоль/л.............................................................65
Таблица 3.10 - Показатели липидного спектра крови пациентов с НАЖБП при НАСГ
и СТП в зависимости от пола, M±m..............................................................65
Рисунок 3.1- Показатели желчных кислот у пациентов и здоровых......................66
Таблица 3.11 - Содержание ЖК в крови (M±m) у пациентов с НАЖБП не зависимо от
пола....................................................................................................66
Таблица 3.12 - Содержание ЖК в крови (M±m) у пациентов с НАЖБП в зависимости от пола.................................................................................................67
Таблица 3.13 - Показатели ЖК крови (M+m) пациентов с СТП и НАСГ вне
зависимости от пола.................................................................................................67
Таблица 3.14 - Показатели ЖК крови пациентов с НАСГ и СТП в зависимости от пола,
M±m мг/мл............................................................................................68
Таблица 3.15 - Содержание ЖК в крови в группе контроля и пациентов с НАЖБП
(стеатоз печени), M±m мг/мл......................................................................69
Рисунок 3.2 - Содержание ЖК (мг/мл) в крови здоровых лиц (группа контроля) и
пациентов с НАЖБП (стеатоз печени)..........................................................70
Таблица 3.16 - Содержание ЖК в крови в группе контроля и пациентов с НАЖБП
(стеатогепатит), M±m мг/мл.......................................................................70
Рисунок 3.3 - Содержание ЖК (мг/мл) в крови здоровых лиц (группа контроля) и
пациентов с НАЖБП (стеатогепатит)...........................................................71
Таблица 3.17 - Содержание ЖК в крови пациентов с НАЖБП, M±m мг/мл.............71
Рисунок 3.4 - Содержание ЖК в крови (мг/мл) пациентов с НАЖБП....................72
Рисунок 3.5 - Интервалы показателей ЖК для здоровых и пациентов с
НАЖБП................................................................................................73
Таблица 3.18 - Дифференциально-диагностический критерий стеатоза печени и
стеатогепатита........................................................................................73
Таблица 3.19 - Разброс показателей уровня ЖК для дифференциальной
диагностики..........................................................................................74
Рисунок 3.6 - УЗИ желчного пузыря больной М.............................................76
Рисунок 3.7 - УЗИ желчного пузыря б-ной У...................................................78
Рисунок 3.8 - Корреляционный анализ желчных кислот у пациентов с НАЖБП.......79
Рисунок 3.9 - Корреляционный анализ желчных кислот у пациентов с НАЖБП с
дополнительными методами исследования...................................................80
Рисунок 3.10 - Корреляционный анализ желчных кислот в группе контроля..........81
Приложение 1. Оценка степени фиброза (шкалы Knodell, Ме1ау1г и ЬИак)
Баллы Ка Кпоёе11, 1981 К.О. Мак, 1994 МЕТАУЖ, 1994
0 Фиброз отсутствует Фиброз отсутствует Фиброз отсутствует
1 Фиброзное Фиброзное Звездчатое расширение
расширение расширение портальных трактов без
портальных портальных трактов с образования септ
трактов или без коротких фиброзных септ
2 Расширение Фиброзное Расширение портальных
портальных расширение трактов с единичными
трактов + большинства портопортальными
портопортальные портальных трактов с септами
септы или без коротких фиброзных септ
3 Мостовидный Фиброзное Многочисленные
фиброз -портопортальные расширение большинства портоцентральные септы без цирроза
или портальных трактов с
портоцентральные единичными
септы мостовидными портопортальными септами
4 Цирроз Фиброзное расширение портальных трактов с выраженными мостовидными портопортальными и портоцентральными септами Цирроз
5 - Цирроз, вероятный или достоверный -
Приложение 2. Опросник пациентов CAGE и AUDIT Скрининговая методика CAGE
Ответьте на поставленные вопросы, таким образом, как Вы их понимаете. При утвердительном ответе обведите кружком «Да», при отрицательном ответе обведите кружком «Нет». В случаях затруднения с ответом не обводите
_ничего._
1. Возникало ли у Вас ощущение того, что Вам следует сократить употребление спиртных напитков?
_Да Нет_
2. Вызывало ли у Вас чувство раздражения, если кто-то из окружающих (друзья, родственники) говорил Вам о необходимости сократить употребление
спиртных напитков? _Да Нет_
3. Испытывали ли Вы чувство вины, связанное с употреблением
спиртных напитков? _Да Нет_
4. Возникало ли у Вас желание принять спиртное, как только Вы просыпались после имевшего места употребления алкогольных напитков?
_Да Нет_
Тест «CAGE» оценивают следующим образом:
■ Положительный ответ на один из четырех вопросов (даже если таковым является последний - четвертый) не дает оснований для конкретных выводов;
Положительные ответы на два вопроса свидетельствуют об употреблении спиртных напитков;
Положительные ответы на три вопроса позволяют предполагать систематическое употребление алкоголя;
Положительные ответы на все четыре вопроса почти наверняка указывают на систематическое употребление алкоголя, приближающееся к состоянию зависимости (алкоголизму);
■ Отрицательные ответы на все четыре вопроса либо предполагают действительно трезвеннический образ жизни, либо нежелание пациента дать искренние ответы».
Опросник AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test)
0
Опросник Audit позволяет Количест выявить опасные и вредные во баллов
последствия злоупотребления алкоголем, а также возможную зависимость от алкоголя.
Это единственный опросник, который имеет международную стандартизацию. Опросник состоит из 10 вопросов, которые исследуют потребление (13), зависимость (4-6), а также проблемы, связанные с алкоголем (7-10). Вопросы
1 .Как часто Вы употребляете алкогольные напитки?
2
никогда раз в месяц 2-4 раза в или реже месяц
2.Сколько алкогольных напитков Вы употребляете в обычный день, когда вы пьете?
З.Как часто Вы выпиваете 5 или более стандартных доз алкогольных напитков за одни раз?
1 или 2 3 или 4 5 или 6
никогда реже, чем ежемесяч раз в месяц но
4.Как часто за последний никогда год Вы не могли остановиться после того, как начали употреблять алкоголь?
реже, чем ежемесяч раз в месяц но
5.Как часто за последний год Вы не смогли сделать
того, что было запланировано, по причине употребления алкоголя?
никогда реже, чем ежемесяч раз в месяц но
2-З раза 4 раза в в неделю неделю или чаще
7 или 9 10 или б ольше
еженеде каждый льно день или почти каждый день
еженеде каждый льно день или почти каждый день
еженеде каждый льно день или почти каждый день
1
3
6.Как часто за последний год Вам было нужно выпить с утра, чтобы прийти в себя после того, как Вы накануне
употребляли алкоголь?
7.Как часто за последний год Вы чувствовали вину
или раскаянье после употребления алкоголя?
8.Как часто за последний год Вы не могли вспомнить
то, что было накануне, по причине употребления алкоголя?
никогда реже, чем ежемесяч еженеде раз в месяц но льно
никогда реже, чем ежемесяч еженеде раз в месяц но льно
никогда реже, чем раз в месяц
ежемесяч еженеде но льно
каждый день или почти каждый день
каждый день или почти каждый день
каждый день или почти каждый день
9.Получали ли Вы или кто- нет да, но не да, за то другой травмы в за последн
результате того, что Вы последни ий год
употребляли алкоголь? й год
10.Был ли кто-нибудь из нет да, но не да, за ваших родственников, за последн
друзей, врачей, или других последни ий год
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.