Наследственная предрасположенность к метаболическому синдрому у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Махрова, Ирина Александровна

• Махрова, Ирина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Махрова, Ирина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Метаболический синдром: исторический очерк.

1.2 Эпидемиология метаболического синдрома.

1.3 Этиология и патогенез ожирения и метаболического синдрома.

1.3.1 Факторы риска внешней среды.

1.3.2 Перинатальные факторы риска.

1.3.3 Генетические аспекты ожирения и метаболического синдрома.

1.3.3.1 Гены «предрасположенности» к метаболическому синдрому.

1.4 Клинические особенности метаболического синдрома и ожирения у детей.

1.5 Диагностические критерии метаболического синдрома и ожирения у детей.:.

1.6 Факторы риска и маркеры метаболического синдрома у детей и подростков.

1.7 Терапевтическая тактика при метаболическом синдроме у детей и подростков.

1.7.1 Принципы немедикаментозной терапии.

1.7.2 Принципы медикаментозной терапии.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Клиническое обследование.

2.2 Гормонально-метаболическое обследование.

2.3 Генетическое исследование.

2.3.1 Обоснование выбора методов исследования.

2.3.2 Использованные реактивы.

2.3.3 Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови.

2.3.4 Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР).

2.3.4.1 Амплификация фрагментов ДНК.

2.3.4.2 Амплификация фрагментов ДНК для анализа методом гибридизации на олигонуклеотидном биочипе.

2.3.5 Ферментативный гидролиз эндонуклеазой рестрикции продуктов ПЦР.

2.3.5.1 Ферментативный гидролиз продуктов ПЦР фрагмента гена АРОСЗ.

2.3.5.2 Ферментативный гидролиз продуктов ПЦР фрагмента гена АРОЕ.

2.3.5.3 Ферментативный гидролиз продуктов ПЦР фрагмента гена ТСГ7Ь2.

2.3.5.4 Ферментативный гидролиз продуктов ПЦР фрагмента гена N083.

2.3.5.5 Ферментативный гидролиз продуктов ПЦР фрагмента генаЬРЬ.

2.3.6 Электрофорез в полиакриламидном геле.

2.3.7 Визуализация результатов гель-электрофореза.

2.3.8 Гибридизация меченого продукта на микрочипе.

2.4 Методы статистической обработки.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Сравнительная характеристика клинических, гормонально-метаболических и генетических данных основной и контрольной групп. Оценка факторов риска развития метаболического синдрома.

3.1.1 Семейный анамнез.

3.1.2 Анте- и перинатальный период.

3.1.3 Характер питания и образ жизни у детей основной и контрольной групп.

3.1.4 Физическая активность у детей основной и контрольной групп.

3.1.5 Влияние физической активности на гормонально-метаболические показатели.

3.1.6 Клинико-лабораторные показатели и признаки метаболического синдрома.

3.1.6.1 Клинические особенности течения метаболического синдрома и ожирения.

3.1.6.2 Анализ биохимических и гормональных показателей при метаболическом синдроме и ожирении.

3.1.6.3 Возникновение метаболических нарушений в зависимости от возраста детей.

3.1.7 Анализ полиморфизма генов предрасположенности к метаболическому синдрому у детей основной и контрольной групп.

3.2 Анализ полиморфизма генов «предрасположенности» к метаболическому синдрому у детей и подростков.

3.3 Применение метформина при ожирении и метаболическом синдроме у детей и подростков.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Наследственная предрасположенность к метаболическому синдрому у детей»

Актуальность проблемы.

Диагностика, лечение и профилактика метаболического синдрома (МС) являются одними из наиболее актуальных вопросов современной медицины. МС и его компоненты: абдоминальное ожирение (АО), сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа), артериальная гипертензия (АГ) приводят к ухудшению качества жизни, ранней инвалидизации и преждевременной смертности (Дедов И.И., 2004; Ройтберг Г.Е., 2007; Синицын П.А., 2007; Чибисов С.М., 2008; Ровда Ю.И., 2010).

Заболеваемость ожирением и МС демонстрирует неуклонный рост во многих развитых странах, в том числе и в России (Соболева М.К., 2004; Подзолкова Н.М., 2006; Картелищев А.В., 2007; Grenrodic S.M., 2004). Всемирная организация здравоохранения признала ожирение «эпидемией» XXI века (Дедов И.И., 2004; Подзолкова Н.М., 2006; Сорвачева Т.Н., 2006; Щербакова М.Ю., 2010). По последним оценкам ВОЗ, на сегодняшний день избыточная масса тела зарегистрирована у 1,7 млрд человек, приблизительно у 30% жителей планеты (Сорвачева Т.Н., 2006; Логачева О.С., 2010).

Ранее считалось, что МС страдают люди среднего и пожилого возраста. Однако многочисленные исследования последних лет показали, что формирование заболевания начинается задолго до его манифестации, еще в детском возрасте (Чубриев С.Ю., 2007; Рахимова Г.Н., 2009; Балыкова Л.А., 2010; Щербакова М.Ю., 2010).

Особое значение в последние годы придается поиску генетических маркеров МС и его осложнений (Дедов И.И., 2004; Walley A.J., 2006; Ройтберг Г.Е., 2007; Синицын П.А., 2008; Баранов B.C., Айламазян Э.К., 2009). На сегодняшний день открыто множество генов, аллельные варианты, которых участвуют в отдельных компонентах МС (Ройтберг Г.Е., Тихонравов А.В., 2003; Виноградова С.В., 2006; Майоров А.Ю., 2009; Grant S.F.A., 2006; Burwinkel В., 2006; Muñoz J., 2006; Jin Т., 2008). Между тем, вопрос о генах предрасположенности и их сочетаниях, играющих ведущую роль в возникновении МС, остается недостаточно изученным.

Все перечисленное свидетельствует о том, что изучение МС, его факторов риска, маркеров у детей и подростков является актуальной проблемой. Выявление генов предрасположенности могло бы помочь совершенствованию системы первичной профилактики МС и, таким образом, способствовать уменьшению распространения ожирения, сохранению здоровья подрастающего поколения и, как следствие, - нации в целом.

Цель исследования

Выявить гены, ассоциированные с предрасположенностью к ожирению и метаболическому синдрому у детей.

Задачи исследования

1.На основании изучения спектра метаболических нарушений: гиперинсулинемиии, инсулинорезистентности, дислипидемии, — установить частоту встречаемости метаболического синдрома, его факторов риска у детей и подростков с ожирением.

2. Изучить сопутствующие метаболическому синдрому биохимические нарушения и определить их вклад в развитие заболевания.

3. Оценить прогностическую значимость тестирования генов ТСР7Ь2, АРОЕ, АРОСШ, ЬРЬ, ЯЕЫ, АвТ, АСЕ, АвТШ, АвТЯ2, ВКК2, N033, МТНЕК, АОЯВ!, АОЯВ2 в развитии метаболического синдрома у детей.

4. Оценить эффективность применения метформина при ожирении и метаболическом синдроме у детей и подростков.

Научная новизна:

1. Впервые у детей с метаболическим синдромом установлены особенности полиморфизма генов биологически-активных пептидов, ферментов сердечно-сосудистой системы (REN, AGT, ACE, AGTR1, AGTR2, BKR2, NOS3, MTHFR, ADRB2), липидного (АРОСЗ, АРОЕ, LPL) и углеводного обменов (TCF7L2).

2. Впервые разработана математическая модель, позволяющая с помощью биохимических параметров, коэффициента атерогенности и индекса инсулинорезистентности HOMA-R диагностировать метаболический синдром и выявлять группу риска по данному заболеванию.

3. Выявлена связь ассоциации генотипов: С/Т и Т/Т гена TCF7L2 с ожирением, С/Т гена MTHFR, и сочетания С/Т - MTHFR с G/G -REN- с метаболическим синдромом у детей.

4. Предложено учитывать наличие «неблагоприятных» генотипов при разработке индивидуальных программ профилактики и лечения ожирения и метаболического синдрома.

Практическая значимость:

Анализ полиморфных вариантов генов сердечно-сосудистой системы (MTHFR, REN,), дополненный статистической обработкой с использованием формулы 3KA+HOMA-R можно рассматривать как прогностический тест для оценки риска развития MC.

Метформин является препаратом выбора лечения нарушений углеводного обмена при ожирении и MC при генотипе С/Т по гену TCF7L2.

Положения, выносимые на защиту:

1. Отягощенный семейный анамнез по ожирению и артериальной гипертензии, родовая травма, снижение физической активности являются факторами риска развития ожирения. Связи между указанными факторами и риском развития метаболического синдрома не выявлено.

2. Суммарный биохимический маркер ЗКА+НОМА-Я является важным критерием оценки риска развития метаболического синдрома у детей и подростков с ожирением.

3. Генотипы С/Т и Т/Т гена ТСР7Ь2 предрасполагают к развитию ожирения, генотип С/Т гена МТНП1, определяет предрасположенность к метаболическому синдрому.

4. У детей с ожирением и метаболическим синдромом с генотипом С/Т гена ТСР7Ь2 применение метформина эффективно способствует снижению массы тела и нормализации углеводного обмена.

Публикации

Всего по теме диссертации опубликовано 10 работ. Из них тезисы - 8, 2 публикации в изданиях рецензируемых ВАК.

Апробация работы

Материалы и основные положения исследования доложены и обсуждены на конгрессах, симпозиумах, конференциях: на ежегодной конференции в Военно-Медицинской академии имени С.М. Кирова (Санкт-Петербург 2009), на научно-практической конференции Санкт-Петербургской ассоциации детских врачей-гастроэнтерологов «ДИРЕАЛ» «Метаболический синдром» (Санкт-Петербург 2009), на пятой Международной научной конференции «Донозология - 2009» (Санкт

Петербург 2009), VII Всероссийской научно-практической конференции «Приоритетный национальный проект «Здоровье», задачи эндокринологии в его реализации» (Санкт-Петербург 2009), II Международном конгрессе «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург 2009), II Российской научной конференции «Педиатрия из XIX в XXI век», посвященная 125-летию со дня рождения М.С. Маслова (Санкт-Петербург 2010), научно-практической конференции «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург 2010), Европейской конференции по генетике человека (Амстердам 2011).

Диссертация апробирована на научных семинарах Лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных болезней человека ГУ Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН.

Внедрение результатов работы в практику.

Основные результаты работы включены в учебные программы на кафедре педиатрии, эндокринологии и абилитологии ФГПС и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития, используются в работе в ДПО № 64 Фрунзенского района г. Санкт-Петербурга и НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН.

Личный вклад автора.

Автором полностью выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы. Разработан дизайн исследования, проведено клинико-генетическое обследование детей и подростков, изучение анамнеза, анкетирование, лечение. Статистическая обработка материала проводилась с личным участием автора. Анализ и обобщение материала, интерпретация и изложение полученных данных, формулирование выводов и положений, выносимых на защиту, практических рекомендаций выполнены автором лично.

Доля работы автора в сборе информации - 100%, в статистической обработке материала - более 75%, в обобщении и анализе результатов -100%.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Махрова, Ирина Александровна

ВЫВОДЫ

1. В Северо-Западном регионе России и в Санкт-Петербурге у детей с ожирением частота метаболического синдрома составляет 20,6%.

2. . Отягощенный семейный анамнез по ожирению и артериальной гипертензии, родовая травма, снижение физической активности повышают риск развития ожирения, однако связи между указанными факторами и риском метаболического синдрома не выявлено.

3. Выявлена ассоциация генотипов С/Т и Т/Т гена TCF7L2 с ожирением у детей.

5. Генотип С/Т гена MTHFR в 4 раза, повышает вероятность развития MC, а в сочетании с неблагоприятным генотипом G/G гена REN этот риск возрастает еще больше.

6. Полиморфизм генов TCF7L2, АРОЕ, APOCIII, LPL, AGT, АСЕ, AGTR1, AGTR2, BKR2, NOS3, ADRB1, ADRB2 не ассоциирован с развитием метаболического синдрома.

7. Определен суммарный биохимический маркер для оценки риска развития метаболического синдрома у детей и подростков:3KA+HOMA-R

8. У пациентов с ожирением и метаболическим синдромом, имеющих генотип С/Т гена TCF7L2, применение метформина способствует снижению массы тела и нормализует углеводный обмен.

Практические рекомендации

1. Расчет по формуле ЗКА+НОМА-Я является простым и надежным способом для выявления детей и подростков группы риска по развитию МС.

2. Тестирование генов МТНЕЯ и ЯЕЫ целесообразно для диагностики МС и выявления детей группы риска по данной патологии.

3. Тестирование гена ТСЕ7Ь2 показано для выявления детей группы риска по развитию ожирения.

4. Тестирование аллельных вариантов гена ТСР7Ь2 важно для прогнозирования эффективности терапии МС метформином (бигуанидами).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Махрова, Ирина Александровна, 2011 год

1. Абу Али ибн Сина. Канон врачебной науки /Под ред. П.К. Хабибулаева,

2. Э.Ю. Юсупова. Ташкент: Фан, 1985. 792 с.

3. Аверьянов А.П., Болотова Н.В. Нейровегетативные нарушения у детейс ожирением в период пубертата и их коррекция. Педиатрия. 2009.Т. 87, № З.С. 47-52.

4. Аверьянов А.П., Болотова Н.В., Дронова Е.Г. Диагностика ожирения ушкольников: значение определения массы жировой ткани // Педиатрия. 2003. № 5. С. 66-69.

5. Аверьянов А.П., Болотова Н.В., Зотова Ю.А. и др. Новые технологии вкомплексном лечении осложненных форм ожирения у детей и подростков // Педиатрия. 2006. № 4. С. 45-49.

6. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Фундаментальнаяи клиническая тироидология. М.: Медицин, 2007. 816 с.

7. Балыкова Л.А., Солдатов О.М., Самошкина Е.С. и др. Метаболическийсиндром у детей и подростков // Педиатрия. 2010. Т. 89, № 3. С. 127— 134.

8. Баранов A.A. (ред.). Руководство по амбулаторно-поликлиническойпедиатрии. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 608 с.

9. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геномчеловека и гены "предрасположенности" (Введение в предиктивную медицину). СПб.: Интермедика, 2000. 272 с.

10. Баранов B.C., Иващенко Т.Э., Баранова E.B. и др. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб.: ООО "Издательство Н-Л", 2009. 528 с. П.Барановский А.Ю. Ожирение: клинические очерки. СПб.: Диалект, 2007. 240 с.

11. Батурин А.К., Нетребко O.K. Практика вскармливания детей первыхдвух лет жизни в Российской Федерации // Педиатрия. 2010. Т. 89, № З.С. 99-105.

12. Бекезин В.В. Ожирение и инсулинорезистентность у детей иподростков: метаболические, психологические, кардиоваскулярные аспекты, оптимизация лечения: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Смоленск, 2008. 38 с.

13. Бекезин В.В., Козлова Л.В., Пересецкая О.В. и др. Особенностипсихологического статуса детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом //Педиатрия. 2008. Т. 87, № 5. С. 30-36.

14. Беркович O.A. Состояние эндотелия сосудов и структурныеполиморфизмы кандидатных генов у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2002. 33 с.

15. Бирюкова Е.В. Молекулярно-генетические, гормональнометаболические и клинические аспекты метаболического синдрома: Дис. . д-ра мед. наук. М., 2009. 314 с.

16. Боголюбов В.М. (ред.). Физиотерапия и курортология. Книга 1. М:1. Бином, 2008.312 с.

17. Болотова Н.В., Аверьянов А.П., Лазебникова C.B. и др. Гормональнометаболические нарушения и их коррекция у детей с ожирением // Проблемы эндокринологии. 2003. Т. 49, № 4. С. 22-26.

18. Болотова Н.В., Лазебникова C.B., Аверьянов А.ГТ. Особенностиформирования метаболического синдрома у детей и подростков // Педиатрия. 2007. Т. 86, № 3. С. 35-39.

19. Бородина О.В. Ожирение детей и подростков (факторы рискаметаболического синдрома): Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2004. 23 с.

20. Бородина О.В. Лептин и его свойства // Диабет. Образ жизни. 2006. №2. С. 26-27.

21. Браверман Л.И. (ред.), Саркисова Д.С. (ред.). Болезни щитовиднойжелезы. М.: Медицина, 2000. 432 с.

22. Бунина Е.Г., Миняйлова H.H., Ровда Ю.И. и др. Метаболическиенарушения как факторы риска прогрессирования артериальной гипертензии у детей и подростков // Педиатрия. 2010. Т. 89, № З.С.6-9.

23. Буторова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника,диагностика, подходы к лечению // Русский медицинский журнал. 2001. Т. 9, №2. С. 56-61.

24. Ван Вэй III Ч., Айертон-Джонс К., Малаховский В.Н. (ред.) Секретыпитания / Пер. с англ. М.; СПб.: БИНОМ, Диалект, 2006. 320 с.

25. Васюкова О.В. Диетические рекомендации при ожирении и сахарномдиабете 2 типа: Учебно-методическое пособие. М., 2002. 26 с.

26. Васюкова О.В. Проект Международного консенсуса по лечениюожирения у детей // Эндокринологический вестник. 2006. № 11(1). С. 8-9.

27. Вейн A.M. Лекции по неврологии неспецифических систем. М.:

28. МЕДпресс-информ, 2007. 112 с.

29. Виноградова C.B. Роль полиморфизма гена аполипопротеина Е вразвитии атеросклероза (обзор) // Медицинская генетика. 2006. № 2. С. 3-10.

30. Витебская A.B., Васюкова O.B. Диагностика инсулинорезистентности удетей и подростков // Проблемы эндокринологии. 2006. Т. 52, № 6. С. 39-41.

31. Вознесенская Т.Г. Причины неэффективности лечения ожирения испособы ее преодоления // Проблемы эндокринологии. 2006. Т. 52, № 6. С. 1-4.

32. Воронцов И.М., Мазурин A.B. Пропедевтика детских болезней. СПб.:1. Фолиант, 2009. 1008 с.

33. Гиппократ. Этика и общая медицина / Под ред. В. Рудневой. М.: Миркниги, 2007. 229 с.

34. Глотов A.C. Разработка и апробация тест-систем на основе гелевыхбиочипов для изучения генетического полиморфизма человека: Автореф. дис. . канд. биол. наук. СПб., 2005. 16 с.

35. Глотов О.С., Глотов A.C., Тарасенко O.A. и др. Исследованиефункционально-значимого полиморфизма ACE, AGTR1, ENOS, MTHFR, MTRR и АРОЕ генов в популяции Северо-Западного региона России // Экологическая генетика. 2004. № 3. С. 32-35.

36. Глотов О.С. Анализ полиморфизма генов сердечно-сосудистой системы и системы детоксикации в различных возрастных группах Санкт-Петербурга: дис. . канд. биол. наук. СПб., 2007. 188 с.

37. Гурова О.Ю., Полубояринова И.В., Романцова Т.И. и др. Обучение больных с ожирением: основные цели и задачи // Ожирение и метаболизм. 2007. Т. 13, № 4. С. 2-7.

38. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А. и др. Сахарный диабет удетей и подростков. М.: Универсум Паблишинг, 2002. 340 с.

39. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. (ред.). Ожирение: этиология, патогенез,клинические аспекты. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. 456 с.

40. Дедов И.И., Петеркова В.А. Руководство по детской эндокринологии.

41. М.: Универсум Паблишинг, 2006. 600 с.

42. Дедов И.И., Семечева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей:норма и патология. М.: Колор Ит Студио, 2002. 232 с.

43. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В.А. Соматотропнаянедостаточность. М.: ИндексПринт, 1998. 312 с.

44. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальнаягипертензия. М.: Медицинское информационное агентство, 2006.344 с.

45. Демидова Т.Ю. Ожирение «бомба замедленного действия» // Диабет.

46. Образ жизни. 2006. № 2. С. 34-36.

47. Демидова Т.Ю. Лечить ожирение можно успешно // Диабет. Образжизни. 2006. № 2. С. 47-48.

48. Демидова Т.Ю. Лечение ожирения: пищевые добавки илиинновационные лекарственные средства // Здоровье нации. 2008. № 2. С. 1-4.

49. Дороднева Е.Ф., Пугачева Т.А., Медведева И.В. Метаболическийсиндром // Тер. архив. 2002. № 10. С. 7-12.

50. Завьялова Л.Г., Симонова Г.И., Денисова Д.В. и др. Избыточная массатела и другие компоненты метаболического синдрома в подростковой популяции Сибири //Педиатрия. 2007. № 2. С. 147-151.

51. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Патофизиология (в 3 томах): Учебник. Т. 2.

52. Основы патохимии. СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2001. 688 с.

53. Зотова Ю.А. Разработка обучающих программ для проведения "школуправления весом" детям различного возраста с ожирением: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саратов, 2008. 26 с.

54. Кантемирова Р.К., Заболотных И.И. Метаболический синдром:

55. Патогенез, клиническая картина, диагностика. СПб.: СПбМАПО, 2005. 122 с.

56. Карпова Е.А., Шереметьева Е.А., Андреева Е.Н. Опыт примененияметформина у больных с синдромом поликистозных яичников и инсулинорезистентностью // Consilium medicum. 2009. Т. 11, № 12. С. 95-98.

57. Картелишев А.В. Принципы диетотерапии и диетопрофилактики удетей, больных ожирением, и в группе риска по ожирению // Педиатрия. 2008. Т. 87, № 5. С. 78-83.

58. Козлова Л.В., Бекезин В.В., Козлов С.Б. и др. Метаболический синдрому детей и подростков с ожирением: диагностика, критерии рабочей классификации, особенности лечения // Педиатрия. 2009. Т. 88, № 6. С. 142-150.

59. Крючкова И.В., Адамчик А.С. Возможности коррекции нарушенийуглеводного обмена при метаболическом синдроме // Российский кардиологический журнал. 2009. № 2 (76). С. 44-48.

60. Леонтьева И.В., Моренко И.Г., Неудахин Е.В. и др. Метаболическиенарушения при синдроме артериальной гипертензии у подростков // 9-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2002. С. 261.

61. Лисс В.Л., Шабалов Н.П. (ред.) Эндокринные заболевания. Детскиеболезни. СПб.: ООО «Питер Пресс», 2008. 928 с.

62. Лисс В.Л., Шабалов Н.П. (ред.). Ожирение. Диагностика и лечениеэндокринных заболеваний у детей и подростков. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 528 с.

63. Литвин А.Ю., Чазова И.Е. Синдром обструктивного апноэ во время сна

64. Системные гипертензии. 2009. № 1. С. 32-41.

65. Логачева О.С. Особенности сосудистого ремоделирования у детей сизбыточной массой тела: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2010. 24 с.

66. Майоров А.Ю. Состояние инсулинорезистентности в эволюциисахарного диабета 2 типа: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2009. 14 с.

67. МакДермотт М.Т. Секреты эндокринологии. 2-е изд. / Пер. с англ. СПб.:

68. Бином; Невский диалект, 2001. 464 с.

69. Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Эпидемиологические аспектыметаболического синдрома // Кардиология. 2004. Т. 44, № 9. С. 4-9.

70. Маслова Н.Г. Реабилитация детей с ожирением на основеобщеобразовательной программы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2005. 28 с.

71. Миняйлова H.H. Социально-генетические аспекты ожирения //

72. Педиатрия. 2001. № 2. С. 83-87.

73. Миняйлова H.H., Сундукова E.JL, Ровда Ю.И. Гиперлептинемия и ееклинико-метаболические ассоциации при синдромеинсулинорезистентности у детей и подростков // Педиатрия. 2009. Т. 88, №6. С. 6-13.

74. Миняйлова H.H., Сундукова E.JI., Ровда Ю.И. и др. Взаимосвязь низкоймассы тела при рождении с маркерами метаболического синдрома у подростков с ожирением // Педиатрия. 2010. Т. 89, № 5. С. 24-32.

75. Мычка В.Б., Горностаев В.В., Богиева P.M., Чазова И.Е. Артериальнаягипертония у больных сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом// Consilium medicum. 2001. № 1. С. 25-30.

76. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром // Системныегипертензии. 2009. № 1. С. 50-53.

77. Нетребко O.K. Современные представления о потребностях в белкедетей первого года жизни // Педиатрия. 2006. № 3. С. 40-45.

78. Новикова В.П. Жировой гепатоз в структуре метаболического синдромау детей // Профилактическая и клиническая медицина. 2010. № 3. С. 33-41.

79. Образцова Г.И. Факторы, влияющие на развитие первичнойартериальной гипертензии у детей и подростков: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2009. 38 с.

80. Образцова Г.И., Черемных Т.В., Ковалев Ю.Р., Спецакова O.A., Витина

81. Паршина H.B., Тыртова JT.В., Булатова Е.М. Актуальные проблемыпервичного ожирения у детей: Учебно-методическое пособие. СПбГПМА, 2005. 32 с.

82. Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В., Глазкова О.Л. Ожирение ирепродуктивная функция женщины: Учебное пособие. М.: 2006. 28 с.

83. Поляков В.К., Аверьянов А.П., Болотова Н.В. Нормативы индексамассы тела и обхвата талии: их роль в диагностике ожирения у детей школьного возраста // Педиатрия. 2009. Т. 88, № 6. С. 17-20.

84. Пономаренко Г.Н. Лекция: Физиотерапия пациентов с ожирением //

85. Физиотерапевт. 2008. № 9. С. 55-65.

86. Потемкин В.В., Троицкая С.Ю., Федотова Е.А. Роль наследственныхфакторов в развитии ожирения у женщин (клинико-генеалогический анализ) // Российский медицинский журнал. 2004. № 4. С. 8-9.

87. Пузырев В.П., Фрейдин Н.Б., Кучер А.Н. Генетическое разнообразиенародонаселения и болезни человека. Томск: Печатная мануфактура, 2007. 320 с.

88. Рахимова Г.Н., Азимова Ш.Ш. Оценка частоты метаболическогосиндрома среду детей и подростков с ожирением согласно новым критериям Международной Диабетической Ассоциации // Педиатрия. 2009. Т. 88', № 6. С. 14-17.

89. Ровда Ю.И., Миняйлова H.H., Сундукова E.JI. Толщина эпикардиального жира как маркер висцерального жироотложения и ранних кардиоваскулярных осложнений ожирения у детей и подростков // Педиатрия. 2010. Т. 89, № 5. С. 51-56.

90. Ровда Ю.И., Миняйлова H.H., Сундукова Е.Л. Вопросы лечения ипрофилактики метаболического синдрома у детей и подростков // Педиатрия. 2010. Т. 89, № 5. С. 150-155.

91. Роживанов Р.В., Титова Ю.А., Шурдумова Б.О., Савельева Л.В.

92. Комплексный подход к лечению эректильной дисфункции у больных с ожирением и метаболическим синдромом // Consilium medicum. 2009. Т. 11, № 12. С. 67-70.

93. Ройтберг Г.Е. (ред.). Метаболический синдром. М.: МЕДпресс-информ,2007. 224 с.

94. Ройтберг Г.Е., Тихонравов A.B., Дорош Ж.В. Роль полиморфизма генаангиотензинпревращающего фермента в развитии метаболического синдрома//Тер. архив. 2003. № 12. С. 72-77.

95. Рунихин А.Ю. Современные подходы к лечению ожирения // Лечащийврач. 2006. № 2. С. 20-23.

96. Седлецкий Ю.И. Современные методы лечения ожирения. Руководстводля врачей. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2007. 416 с.

97. Сеидова Г.Б. Мочевая кислота как один из критериев метаболическогосиндрома// Эфферентная терапия. 2005. Т. 11, № 4. С. 28-31.

98. Синицын П.А., Щербакова М.Ю., Ларионова В.И. и др.

99. Метаболический синдром у детей // Педиатрия. 2008. Т. 87, № 5. С. 124-126.

100. Соболева М.К., Чупрова A.B., Нефедова Ж.В. и др. Маркеры метаболического синдрома у детей и подростков с артериальной гипертензией различного генеза // Педиатрия. 2004. № 3. С. 23-28.

101. Сокольская Т.И., Максименко В.Б., Гулин A.B. Влияние состава тела на182процессы физического развития в детском, подростковом и юношеском возрасте // Педиатрия. 2009. Т. 88, № 4. С. 65-72.

102. Сорвачева Т.Н., Петеркова В.А., Титова J1.H. и др. Ожирение у подростков. Альтернативные подходы диетотерапии // Лечащий врач. 2006. № 4. С. 50-54.

103. Степаненко Н.П., Кондратьева Е.И., Суханова Г.А. и др. Санаторнокурортная реабилитация детей с ожирением // Педиатрия. 2010. Т. 89, № 5. С. 68-72.

104. Строев Ю.И., Чурилов Л.П., Чернова Л.А. и др. Ожирение уподростков. СПб.: ООО «ЭЛБИ-СПб», 2003. 216 с.

105. Строев Ю.И., Чурилов Л.П., Зайчик А.Ш. (ред.). Эндокринологияподростков. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2004. 384 с.

106. Тиц Н.У. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. М.:1. Лабинформ, 1997. 942 с.

107. Торшин И.Ю., Громова O.A. Сосудистые заболевания сердца, мозга имолекулярные гены. Часть 2: роль молекулярных генов в системе гемостаза и формировании атеросклероза // Трудный пациент. 2008. № 4. С. 1-5.

108. Трушкина И.В., Филиппов Г.П., Леонтьева И.В. Прогнозированиеразвития метаболического синдрома в подростковом возрасте // Педиатрия. 2010. Т. 89, № 5. С. 33-36.

109. Удалов Ю.Ф. Обмен веществ при мышечной деятельности: Лекция.1. Малаховка, 1999. 32 с.

110. Украинцев С.Е. Некоторые аспекты питания детей дошкольного возраста: формирование пищевых привычек и их влияние на состояние здоровья // Педиатрия. 2009. № 6. С. 91-95.

111. Улащик B.C., Лукомский И.В. Общая физиотерапия. Минск: Книжный дом, 2005.512 с.

112. Урсова Н.И. Жировая дистрофия печени при метаболическом синдроме в практике врача-педиатра // Лечащий врач. 2010. № 1. С. 14-17.

113. Хижняк О.О.Применение эпса-липона (а-липоевой кислоты) у мальчиков-подростков с метаболическим вариантом течения гипоталамического синдрома пубертатного периода // Медицина сегодня и завтра. 2003. № 2. С. 54-56.

114. Цывьян П.Б., Ковтун О.П. Внутриутробное программирование заболеваний детей и взрослых // Успехи физиологических наук. 2008. Т. 39, №1. С. 68-75.

115. Чазова И.У., Ильина Е.В., Терещенко С.Н. Поражение сердечнососудистой системы на фоне терапии лекарственными средствами, влияющими на аппетит м массу тела // Системные гипертензии. 2010. № 1.С. 47-51.

116. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром // Consilium medicum. 2002. Т. 4, № 11. С. 50-53.

117. Чеботникова Т.В., Холодова Ж.Л. Синдром поликистозных яичников: Учебно-методическое пособие для врачей. М.: Б.и., 2008. 48 с.

118. Чибисов С.М., Рапопорт С.И., Колесников Д.Б. и др. Метаболический синдром: больше вопросов, чем ответов // Клиническая медицина. 2008. № 6. С. 30-34.

119. Чубриева С.Ю., Беляков Н.А., Глухов Н.В. и др. Метаболический синдром у девушек-подростков // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. № 3. С. 3-11.

120. Щербаков М.Ю., Синицин П.А. Современные взгляды на диагностику, классификацию, формирование группы риска и подходы к лечению детей с метаболическим синдромом // Педиатрия. 2010. Т. 89, № 3. С. 123-127.

121. Ш.Яковлева Л.В., Мелитицкая А.В. Взаимосвязи повышенной массы тела, метаболических нарушений и повышения уровня артериального давления у детей подросткового возраста // Педиатрия. 2010. Т. 89, № 5. С. 36-39.

122. Agalliu I., Suuriniemi М., Prokunina-Olsson L. et al. Evaluation of a variant in the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene and prostate cancer risk in a population-based study // Prostate. 2008. Vol. 68, № 7. P. 740-747.

123. Branca F., Nikogosian H., Lobstein Т. (ред.). Проблема ожирения в Европейском регионе ВОЗ и стратегии ее решения / Пер. с англ. Copenhagen: Изд-во ВОЗ, 2009. 392 с.

124. Burwinkel В., Shanmugam K.S., Hemminki К. et al. Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) variant is associated with familial breast cancer risk: a case-control study // BMC Cancer. 2006. Vol. 6. P. 268.

125. Cole T.J., Bellizzi M.C., Flegal K.M. et al. Establishing a standard definition of child overweight and obesity worldwide: International survey // Br. Med. J. 2000. - Vol. 320. - P. 1240.

126. Cook S., Weitzman M., Auinger P. et al. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994 // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2003. Vol. 157, № 8. P. 821-827.

127. Coste H., Rodriguez J.C. Orphan nuclear hormone receptor Rev-erbalpha regulates the human apolipoprotein CIII promoter // J\ Biol. Chem. 2002. Vol. 277, № 30. P. 27120-27129.

128. De Ferranti S.D., Gauvreau K., Ludwig D.S. et al. Prevalence of the metabolic syndrome in American adolescents: Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Circulation. 2004. Vol. 110, № 16. P. 2494-2497.

129. Farooqi S., O'Rahilly S. Genetics of obesity in humans // Endocr. Rev. 2006. Vol. 27, № 7. p. 710-718.

130. Florez J.C., Jablonski K.A., Bayley N. et al. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355, № 3. P. 241-250.

131. Ford E.S., Giles W.H., Mokdad A.H. Increasing prevalence of the metabolic syndrome among U.S. adults // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, № 10. P. 2444-2449.

132. Grant S.F.A., Thorleifsson G., Reynisdottir I, et al. Variant of transcription1 factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes // Nat. Genet. 2006. Vol. 38, № 3. P. 320-323.

133. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement // Circulation. 2005. Vol. 112, № 17. p. 2735-2752

134. Haffner S.M. Pre-diabetes, insulin resistance, inflammation and CVD risk // Diabetes Res. Clin. Pract. 2003. Vol. 61, Suppl. 1. P. S9-S18.

135. Hagberg J.M., Wilund IC.R., Ferrell R.E. APO E gene and geneenvironment effects on plasma lipoprotein-lipid levels // Physiol. Genomics: 2000. Vol. 4, № 2. P. 101-108.

136. Hill D.J., Duvillie B. Pancreatic development and adult diabetes // Pediatr. Res. 2000. Vol. 48, № 3. P. 269-274.

137. Hill J.O. Understanding and addressing the epidemic of obesity: An energy balance perspective // Endocr. Rev. 2006. Vol. 27, № 7. P. 750-761.

138. Humphries S.E., Gable D., Cooper G.A. et al. Common variants in the TCF7L2 gene and predisposition to type 2 diabetes in UK European Whites, Indian Asians and Afro-Caribbean men and women // J. Mol. Med. 2006. Vol. 84, № 12. P. 1005-1014.

139. James W.P.T. The SCOUT study: risk-benefit profile of sibutramine in overweight high-risk cardiovascular patients // Eur. Heart J. Suppl. 2005. Vol. 7, Suppl. L. P. L44-L48.

140. Jin T., Liu L. The Wnt signaling pathway effector, TCF7L2 and type 2 diabetes mellitus // Mol. Endocrinol. 2008. Vol. 22, № n. p. 2383-2392.

141. Jin J.J., Nakura J., Wu Z., Yamamoto M., Abe M., Chen Y., Tabara Y., Yamamoto Y., Igase M., Bo X., Kohara K., Miki T. Association of angiotensin II type 2 receptor gene variant with hypertension // Hypertens. Res. 2003. Vol. 26, № 7. P. 547-552.

142. Kwiterovich P.O., Jr. Clinical relevance of the biochemical, metabolic, and genetic factor that influence low-density lipoprotein heterogeneity // Am. J. Cardiol. 2002. Vol. 90, № 8A. P. 30i-47i.

143. Lloyd D.J., Bohan S., Gekakis N. Obesity, hyperphagia and increased metabolic efficiency in Pel mutant mice // Hum. Mol. Genet. 2006. Vol. 15, № 1. P. 1884-1893.

144. Lopez-Soriano J., Chiellini C., Maffei M. et al. Roles of skeletal muscles and peroxisome proliferator-activated receptors in the development and treatment of obesity // Endocr. Rev. 2006. - Vol. 27, № 3. - P. 318-329.

145. Lyssenko V., Lupi R., Marchetti P. et al. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117, № 8. P. 2155-2163.187

146. Masharani U., Frossard P.M. Mbol RFLP at the human renin (ren) gene locus //Nucleic Acids Res. 1988. Vol. 16, № 5. P. 2357.

147. McCarthy J.J., Meyer J., Molitemo D.J. et al. Evidence for substantial effect modification by gender in a large-scale genetic association study of the metabolic syndrome among coronary heart disease patients // Hum. Genet. 2003. № 114, № 1. P. 87-98.

148. Munoz J., Lok K.H., Gower B.A. et al. Polymorphism in the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene is associated with reduced insulin secretion in nondiabetic women // Diabetes. 2006, Vol. 55, № 12. - P. 3630-3634.

149. Nickerson D.A., Taylor S.L., Fullerton S.M. et al. Sequence diversity and large-scale typing of SNPs in the human apolipoprotein E gene // Genome Res. 2000. Vol. 10, № 10. P. 1532-1545.

150. Pan Y., Pratt C.A. Metabolic syndrome and its association with diet and physical activity in US adolescents // J. Am. Diet. Assos. 2008. Vol. 108, № 2. P. 276-286.

151. Park H.S., Han J.H., Choi K.M. et al. Relation between elevated serum alanine aminotransferase and metabolic syndrome in Korean adolescents // Am. J. Clin. Nutr. 2005. Vol. 82, № 5. P. 1046-1051.

152. Randhawa R.S. The insulin-like factor system and fetal growth restriction // Ped. Endocrinol. Rev. 2008. Vol. 6, № 2. P. 235-240.

153. Scott L.J. , Bonnycastle L.L., Wilier C.J. et al. Association of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) variants with type 2 diabetes in a Finnish sample // Diabetes. 2006. № 55, № 9. P. 2649-2653.

154. Seng K.C., Seng C.K. The success of the genome-wide association approach: a brief story of a long struggle // Eur. J. Hum. Genet. 2008. Vol. 16, №5. P. 554-564.

155. Shen B.J., Todaro J.F., Niaura R. et al. Are metabolic risk factors one unified syndrome? Modeling the structure of the metabolic syndrome X //

156. Am. J. Epidemiol. 2003. Vol. 157, № 8. P. 701-711.188

157. Sladek R., Rocheleau G., Rung J. et al. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes // Nature. 2007. Vol. 445, № 7130. P. 881-885.

158. Standi E. Aetiology and consequences of the metabolic syndrome // Eur. Heart J. 2005. Vol. 7 (D). P. 10-13.

159. Stettler N., Zemel B.S., Kumanyika S. et al. Infant weight gain and childhood overweight status in a multicenter, cohort study // Pediatrics. 2002. Vol. 109, № 2. P. 194-199.

160. Tian L., Tibshirani R. Adaptive index models for marker-based risk stratification // Biostatistics. 2011. Vol.12, № 2. P. 68 86.

161. Tsai C.T., Fallin D., Chiang F.T., Hwang J.J., Lai L.P., Hsu K.L., Tseng C.D., Liau C.S., Tseng Y.Z. Angiotensinogen gene haplotype and hypertension: interaction with ACE gene I allele // Hypertension. 2003. Vol. 41, № l.P. 9-15.

162. Tybor D.J., Lichtenstein A.H., Dallal G.E. et al. Waist-to-height ratio is correlated with height in US children and adolescents aged 2-18 years // Int. J. Pediatr. Obes. 2008. Vol. 3, № 3. P. 148-151.

163. Walley A.J., Blakemore A.I., Froguel P. Genetics of obesity and the prediction of risk for health // Hum. Mol. Genet. 2006. Vol. 15, № 2. P. R124—130.

164. Walston J., Silver K., Bogardus C. et al. Time of onset of non-insulin-dependent diabetes mellitus and genetic variation in the. p3-adrenergic receptor gene //N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333, № 6. P. 343-347.

165. Wang Y., Monteiro C., Popkin B.M. Trends of obesity and underweight in older children and adolescents in the United States, Brazil, China, and Russia // Am. J. Clin. Nutr. 2002. Vol. 75, № 6. P. 971-977.

166. WHO Model Formulary for Children 2010. WHO Organization, 2010. P. 380-381.

167. Wilkin T.J., Metacalf B.S., Murphy M.J. et al. The relative contribution of birth weight, weight change, and current weight to insulin resistance in contemporary 5-year-olds: The EarlyBird Study // Diabetes. 2002. Vol. 51, № 12. P. 3468-3472.

168. Wilier C.J., Speliotes E.K., Loos R.J. et al. Six new loci associated with body mass index highlight a neuronal influence on body weight regulation //Nat. Genet. 2008. Vol. 41, № 1. P. 25-34.

169. Zannis V.I., Kan H.Y., Kritis A. et al. Transcriptional regulation of the human apolipoprotein genes // Front. Biosci. 2001. Vol. 6. P. D456-D504.

170. Zimmet P., Alberti G., Kaufman F. et al. The metabolic syndrome in children and adolescents // Diabetes Voice. 2007. Vol. 52, № 4. P.29-32.