Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, доктор медицинских наук Бирюкова, Елена Валерьевна

• Бирюкова, Елена Валерьевна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Бирюкова, Елена Валерьевна

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные компоненты метаболического синдрома. Клинико-социальные аспекты.

1.2. Инсулинорезистентность и факторы ее развития.

1.3. Инсулинорезистентность как связующее звено между основными компонентами метаболического синдрома.

1.4. Лечение больных с метаболическим синдромом.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных пациентов.

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клиническое обследование.

2.2.2. Лабораторные методы обследования.

2.2.3. Специальные методы обследования.

2.2.4. Молекулярно-генетические методы.

2.2.5. Статистические методы обработки данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Молекулярно-генетические маркёры метаболического синдрома.

3.2. Ретроспективный анализ частоты составляющих кластера синдрома иисулинорезистентности у больных с юношеским ожирением в анамнезе.

3.3. Метаболизм углеводов и жиров в условиях инсулинорезистенсти.

3.3.1. Механизм развития иисулинорезистентности. Роль ФНО-а, лептина в развитии метаболических нарушений.

3.3.2. Метаболизм углеводов при синдроме иисулинорезистентности.

3.3.2.1. Обмен глюкозы у больных метаболическим синдромом с различным типом нарушения углеводного обмена.

3.3.2.2. Особенности метаболизма глюкозы у больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени.

3.3.2.3. Постпрандиальный термогенез у больных метаболическим синдромом.

3.3.3. Метаболизм жиров при синдроме инсулинорезистентности.

3.3.3. 1. Влияние возраста на жировой обмен у больных метаболическим синдромом.

3.3.3.2. Влияние пола и курения на жировой обмен у больных метаболическим синдромом.

3.3.3.3. Особенности метаболизма жиров и углеводов постпрандиальный период.

3.4. Эндотелиальная функция при синдроме инсулинорезистентности.217 3.4. 1. Вазодилятирующая и вазоконстрикторная функции эндотелия у больных метаболическим синдромом.

3.4. 2. Функция эндотелия у больных метаболическим синдромом в постпрандиальный период.

3.4. 3. Роль нарушения углеводного обмена в развитии дисфункции эндотелия при метаболическом синдроме.

3.5. Особенности метаболизма при синдроме инсулинорезистентности на фоне снижения массы тела.

3.5.1. Влияние орлистата на массу тела, инсулинорезистентность и гормонально-метаболические нарушения.

3.5. 2. Влияние сибутрамина на массу тела, инсулинорезистентность и гормонально-метаболические нарушения.

3.5. 3. Определение клинически значимого снижения массы тела для эффективного воздействия на комплекс гормонально-метаболических нарушений при синдроме инсулинорезистентности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома»

Актуальность проблемы

Вопросы профилактики, диагностики и лечения метаболического синдрома (МС) представляют собой острейшую медико-социальную проблему современности [И. И. Дедов, 2004; G. Alberti, 2005]. Согласно современным концепциям МС - это кластер гормональных и метаболических нарушений, взаимосвязанных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета (СД), объединенных общим патофизиологическим механизмом - инсулинорезистентностью (ИР).

Особое внимание, уделяемое данному синдрому, обусловлено его высокой распространённостью в общей популяции: она составляет от 14 до 24%, причём число людей из группы риска непрерывно растёт [Е. S. Ford, 2002; Р. W. Wilson, 2005]. Необходимо подчеркнуть, что большинство пациентов с МС - это популяция людей активного трудоспособного возраста, наиболее продуктивная и значимая для общества. Кроме того, за последние два десятилетия изучаемый синдром демонстрирует устойчивый рост среди подростков и молодёжи [R. Weiss, 2004; Zimmet P., 2007]. Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) следующим образом оценили ситуацию: «Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающей индустриально развитые страны. Это может оказаться демографической катастрофой для развивающихся стран. Распространённость МС в два раза превышает распространённость СД, и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50%» [Р. Zimmet, 2003].

Однако эпидемиологические показатели при всей своей важности ещё не до конца раскрывают актуальность проблемы МС. Он важен для клинициста не только как широко распространённая патология, но прежде всего - как жиз-неугрожающее состояние. Безусловно, этот синдром играет существенную роль в ускорении развития и прогрессирования заболеваний, связанных с атеросклерозом и занимающих, по оценкам экспертов ВОЗ, первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран мира [A. Wirth, 2006]. Известно, что риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), мозгового инсульта, общей и коронарной смертности возрастает по мере добавления всё новых компонентов МС [I. Hiroyasu, 2007; Y. Hong, 2007]. Кроме того, многие современные исследователи рассматривают МС как прелюдию СД типа 2 (СД-2) [И. И. Дедов, 2000; D. Isomaa, 2001], тем более, что риск его развития в 5-9 раз выше при наличии МС, чем без него.

Эта ситуация особенно значима для России в связи с довольно высокой распространённостью рассматриваемого синдрома - 20% [Ю. П. Никитин, 2001; И. Е. Чазова, 2003], и растущими показателями смертности от ИБС и мозгового инсульта [Р. С. Карпов, 2005].

До сих пор точно неизвестны причины возникновения ИР, в развитии которой большую роль играет сложное взаимодействие наследственных и сре-довых факторов [A. Kubaszek, 2003; С. Byrne, 2005]. Пристальное внимание исследователи уделяют изучению молекулярно-генетических факторов развития МС, поиску генов предрасположенности и анализу ассоциации их полиморфизмов с различными компонентами синдрома. Выявленные этнические особенности предрасположенности к развитию МС подтверждают роль генетических факторов. Имеются сообщения об ассоциации МС с полиморфизмом некоторых генов, продукты которых контролируют адипогенез, воспалительный процесс, углеводный и липидный обмен, но вклад их в возникновение ИР требует дальнейшего изучения [Н. Mori, 2001; L. Frederiksen, 2002].

По-видимому, причины ИР гетерогенны, и в основе генетической составляющей синдрома лежит сочетанный характер полиморфизма целого ряда генов [J. J. McCarthy, 2003; R. Buszettsi, 2005]. Более того, мутации генов в сочетании с резистентностью к инсулину неодинаково проявляют себя в различных популяциях в зависимости от пола, возраста, этнической принадлежности их носителей. Такая гетерогенность проявлений МС может быть следствием и того обстоятельства, что многие факторы риска ССЗ - компоненты синдрома - отчасти могут регулироваться независимо от ИР.

Для более углублённого понимания генетической предрасположенности к развитию МС следует обратить пристальное внимание на гены (PPAG2, KCJ11, TCFL2) и продукты их экспрессии, которые играют важную роль в углеводном гомеостазе, функциональном состоянии (3-клеток поджелудочной железы, ади-погенезе и дифференцировке клеток жировой ткани [L. Frederiksen, 2002; А. Kubaszek , 2003; J. С. Florez, 2006; S. F. Grant, 2006]. Генетические различия в любом из этих генов могут изменять черты метаболического синдрома [J. J. McCarthy, 2003].

В качестве первого звена атеросклероза, ассоциируемого с ИР, имеющиеся на сегодня данные позволяют рассматривать нарушение эндотелиальной функции, возникающее задолго до клинических проявлений заболеваний, связанных с атеросклеротическим процессом [М. В. Шестакова, 2001; Н. О. Steinberg, 2002; J. Kim, 2006]. Однако роль эндотелиальной дисфункции в развитии МС, особенно у молодых людей, а также её связи сразнообразными гормонально-метаболическими нарушениями - компонентами изучаемого синдрома -остаются малоизученными и, конечно же, нуждаются в глубоком исследовании.

Стремительное увеличение распространённости МС в различных возрастных группах, сопровождающееся повышенным кардио-метаболическим риском, обусловливает необходимость поиска эффективных современных подходов к лечению как самого синдрома ИР [S. Grundy, 2006; М. Miller, 2007], так и инфаркта миокарда и инсульта, являющихся его следствием. Ранние, в ряде случаев обратимые, нарушения, объединённые понятием синдрома ИР, длительное время протекают бессимптомно, и нередко начинают формироваться задолго до клинической манифестации СД- 2, ИБС, инсульта. Важно также отметить, что в клинической практике каждый из врачей различных специальностей, воздействуя на отдельные компоненты синдрома, нередко приходят к проблеме полипрагмазии, чем сводят на нет результаты лечения в целом. Эффективность фармакотерапии МС следует оценивать, прежде всего, с позиции предотвращения развития заболеваний, связанных с атеросклерозом и их осложнений.

Все вышесказанное свидетельствует об актуальности всестороннего исследования этиопатогенеза, клинико-патогенетических взаимосвязей компонентов синдрома ИР с использованием современных, доступных для практического здравоохранения технологий и поиска наиболее рациональных и эффективных методов фармакотерапии, что имеет важное научно-практическое значение.

Цели исследования

Изучить полиморфизм генов - возможных маркеров инсулинорезистентности. Определить наличие и характер взаимосвязей между инсулинорезистентностью и нарушениями липидного, углеводного, пуринового обменов, эндотелиальной функции и артериальной гипертонией у больных метаболическим синдромом. Оценить эффективность медикаментозной коррекции нарушений метаболизма, гемодинамики и функции эндотелия. Задачи исследования

1. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG2, KCJ11, TCF7L2 как возможных маркёров инсулинорезистентности у больных МС и здоровых индивидов среди русской популяции.

2. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов PPARG2, KCJ11, TCF7L2 в исследованных выборках больных и здоровых индивидов. Определить наличие ассоциации между изученными генетическими маркёрами и компонентами синдрома инсулинорезистентности.

3. Провести ретроспективный анализ частоты встречаемости составляющих кластера синдрома инсулинорезистентности у больных с юношеским ожирением в анамнезе.

4. Оценить роль лептина и ФНО-а в развитии инсулинорезистентности у больных МС.

5. Провести всесторонний анализ показателей углеводного и липидного обменов при различных типах нарушения метаболизма углеводов.

6. Изучить особенности обмена глюкозы при неалкогольной жировой болезни печени у больных МС.

7. Оценить состояние постпрандиального термогенеза при МС.

8. Изучить влияние иисулинорезистентности на эндотелиальную функцию у больных метаболическим синдромом; определить возможные взаимосвязи функционального состояния эндотелия с другими компонентами МС.

9. Оценить влияние снижения массы тела на гормонально-метаболические, гемодинамические показатели, а также на факторы риска сердечнососудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 у больных МС.

10. Оценить эффективную степень похудения при МС необходимую для нормализации метаболизма и сердечно-сосудистого риска.

Научная новизна работы

Впервые получены данные о распределении частот аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов KCNJ11, PPARG2, TCF7L2 у пациентов с МС и без него.

Впервые обнаружена ассоциация полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2 с МС в русской популяции.

Впервые доказано, что риск развития МС в русской популяции связан с носительством аллеля G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2. Аллель Т, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития МС и может рассматриваться как протективный фактор.

Впервые изучены взаимосвязи между полиморфными маркёрами генов KCNJ11, PPARG2, TCF7L2 и составляющими кластера МС; дана оценка клинических проявлений, гормонально-метаболических расстройств у больных МС - носителей различных генотипов полиморфных маркёров G/T гена TCF7L2 и Рго12А1а гена PPARG2.

Впервые в русской популяции у больных МС установлена зависимость метаболизма углеводов, жиров от носительства различных генотипов полиморфных маркёров G/Tгена TCF7L2 и Рго12А1а гена PPARG2.

Впервые в русской популяции с МС проведено комплексное изучение клинических показателей и параметров углеводного, липидного, пуринового обменов, эндотелиальной функции, цитокинового статуса в зависимости от типа нарушения метаболизма глюкозы, от возраста, пола, репродуктивного статуса и курения.

Впервые изучено влияние нагрузки глюкозой на параметры эндотелиальной функции и оценена роль ранних нарушений углеводного обмена в качестве важнейшего механизма инициации дисфункции эндотелия. Получены результаты, свидетельствующие о значимой роли инсулинорезистентности в развитии эндотелиальной дисфункции. Показано, что эндотелиальная дисфункция является важной составляющей МС и находится в тесной взаимосвязи с гиперин-сулинемией, уровнем гликемии, дислипидемией и цитокиновым статусом, что указывает как на общность патофизиологических механизмов развития, так и на сложный механизм становления и прогрессирования дисфункции эндотелия при МС.

Впервые в комплексе рассмотрены различные аспекты действия ФНО-а и лептина, вносящих существенный вклад в развитие атерогенной дислипи-демии, эндотелиальной дисфункции, системного воспаления при МС.

Впервые оценена степень снижения массы тела при МС, восстанавливающая и нормализующая функциональное состояние эндотелия. Практическая значимость

Результаты исследования существенно углубляют наше представление о моле-кулярно-генетических механизмах развития МС. Выявление аллельных вариантов полиморфных маркёров генов-кандидатов, обусловливающих повышенный генетический риск развития метаболического синдрома, создаёт базу для разработки диагностических методов прогнозирования течения заболевания. Результаты медико-генетического исследования позволяют разработать мероприятия по профилактике МС, являющегося состоянием высокого риска кардио-васкулярных заболеваний.

Установленная высокая частота МС у больных, страдавших абдоминальным ожирением с периода полового созревания, свидетельствует о необходимости его ранней диагностики и лечения в юношеском возрасте, что позволит предупредить развитие типичных для синдрома ИР сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений в зрелом возрасте.

Для эффективного воздействия на инсулинорезистентность как ключевое звено патогенеза МС необходимо использовать фармакотерапию в комбинации с немедикаментозными методами лечения. Для максимального устранения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 у больных МС, необходимо добиваться снижения веса не на 5-10%, как до сих пор считают многие, а более чем на 10% от исходной массы тела.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Риск развития МС в русской популяции связан с носительством аллеля Pro полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2 и аллеля G полиморфного маркёра G/Ггена TCF7L2. Аллель Ala полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2 и аллель Т, напротив, ассоциированы с пониженным риском развития синдрома. В русской популяции отсутствует ассоциация полиморфного маркёра GlylOLys гена KCNJ11 с МС.

2. Полиморфные маркёры Рго12А1а гена PPARG2 и G/T гена TCF7L2 имеют определяющее значение в формировании кластера составляющих МС. Но-сительство генотипа Pro/Pro полиморфного маркёра Рю12А1а гена PPARG2 взаимосвязано с основным компонентом МС — абдоминальным ожирением; носительство генотипа G/G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 - со снижением чувствительности тканей к инсулину. Атерогенные изменения липидного спектра крови у больных МС ассоциируются с носительством генотипа G/G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2, а также генотипа Pro/Pro полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2.

3. Изучение метаболизма углеводов и жиров в ходе различных функциональных проб выявило комплекс сопряжённых гормонально-метаболических нарушений: продолжительную стимулированную гиперинсулинемию; атеро-генные сдвиги липидотранспортной системы под влиянием жировой нагрузки; сниженную реакцию катехоламинов, преимущественно норадреналина, в ответ на глюкозоиндуцированный термогенез.

4. Под влиянием комплекса характерных для синдрома ИР гормонально-метаболических нарушений функция эндотелия претерпевает сложные изменения, что в итоге приводит к преобладанию вазоконстрикции и создает предпосылки для раннего развития атеросклеротических изменений и быстрого прогрессирования ССЗ. Инсулинорезистентность является ведущим механизмом развития эндотелиальной дисфункции.

5. При синдроме ИР сосудистая дисфункция развивается еще задолго до явных нарушений метаболизма углеводов. Нагрузка глюкозой приводит к снижению высвобождения оксида азота и повышению - эндотелина-1; развитие НТГ сопровождается резким ухудшением вазорегулирующей функции эндотелия.

6. Уменьшение массы тела и окружности талии при использовании немедикаментозных и фармакологических методов лечения МС снижает ИР и положительно воздействует на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Для эффективного воздействия на весь кластер гормонально-метаболических нарушений при МС, включая дисфункцию эндотелия, маркёры провоспалительного состояния и адипоцитокины, требуется похудение более чем на 10% от первоначальной массы тела.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместной научной конференции сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии лечебного факультета

МГМСУ, кафедры эндокринологии ФППО и госпитальной терапии №2 лечебного факультета ММА им. И. М. Сеченова 02.09.2008. Представленные в работе результаты доложены на XI Европейском конгрессе по ожирению (Вена, Австрия, 2001); на научно-практических конференциях «Ожирение. Новые перспективы терапии» (Ростов-на-Дону, 2001; Барнаул, 2001); на IV Российском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001); на IV Всероссийском диа-бетологическом конгрессе (Москва, 2008); на научно-практической конференции МГМСУ и ГМУ Учебно-научного медицинского центра УД Президента РФ «Современная стратегия в лечении сахарного диабета» (Москва, 2007, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 41 научная работа, из них - 14 статей в периодических изданиях, включённых в перечень ВАК РФ. Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Бирюкова, Елена Валерьевна

Итак, результаты исследования показали, что регулярная терапия сибутрамином в комбинации с немедикаментозными методами приводит к значительному снижению массы тела, благоприятно влияя на сопутствующие сердечно-сосудистые и метаболические факторы риска.

Фармакотерапия при ожирении необходима, как и при любом хроническом заболевании. Лечение больных МС как орлистатом, так сибутрамином с одинаковой эффективностью позволяет достичь реального снижения массы в рекомендуемых пределах — на 5-10% от исходной массы тела, что приводит к улучшению гормонально-метаболических, гемодинамических показателей. Следует учесть, что сибутрамин имеет целый ряд противопоказаний в связи с чем необходимо с осторожностью подходить к его использованию и назначать только в отсутствие противопоказаний. В этом отношении орлистат, не имеющий системного влияния на ЦНС, сердечно-сосудистую и другие системы организма, безопасен, его противопоказания крайне ограничены и в основном касаются тяжёлых заболеваний ЖКТ (синдром хронической мальабсорбции, хо-лестаз).

3.5.3. Определение клинически значимого снижения массы тела для эффективного воздействия на комплекс гормонально-метаболических нарушений при синдроме инсулинорезистентности

Нам представлялось важным определить закономерности изменений гормонально-метаболических показателей, параметров эндотелиальной функции и цитокинового статуса в зависимости от выраженности снижения массы тела.

Полученные нами результаты показали, что снижение веса менее чем на 5% от исходного не привело к значимой динамике гормонально-метаболических показателей, параметров эндотелиальной функции и цитоки-нов. Наблюдалась определенная тенденция к снижению базального и постпран-диального уровней ИРИ, однако она не достигла уровня статистической значимости, как и все остальные показатели — концентрации лептина и ФНО-а понизились незначительно, статистически не достоверно, отсутствовали статистически достоверные изменения и в липидном спектре крови.

Позитивные сдвиги в имевшихся до лечения многочисленных нарушениях, свойственных МС, начинаются при потере массы тела свыше 5% от исходной. В группе больных МС, снизивших вес в пределах 5-7% от исходного, наблюдалось достоверно значимое снижение базальной ГИ (исходно 16,4 мкЕД/мл [8,3; 18,9]; после лечения - 10,2 мкЕД/мл [6,7; 10,8]; р = 0,015). Отсутствовали достоверные изменения уровня гликемии натощак (исходно - 5,3 ммоль/л [3,8; 5,8], после лечения - 4,9 ммоль/л [4,3; 5,6]; р = 0,77) и постпран-диально (исходно 5,1 ммоль/л [3,9; 6,4], после лечения - 5,6 ммоль/л [4,2; 6,3]; р = 0,87). Не произошло статистически значимого снижения ни HOMA-IR (исходно 3,28 [2,95; 4,2], после лечения - 3,1 [2,72; 3,59]; р = 0,67); ни постпранди-альной концентрации ИРИ (исходно 32,40 мкЕД/мл [34,5; 0,34], после лечения - 29,90 мкЕД/мл [20,36; 44,00]; р = 0,18).

Среди показателей липидного спектра крови зарегистрирована статистически достоверная положительная динамика концентрации общего ХС (исходно 6,0 ммоль/л [5,8; 6,2], после лечения - 5,4 ммоль/л [4,5; 5,9]; р = 0,043), а также содержания ТГ (исходно - 1,79 ммоль/л [1,14; 2,00], после лечения — 1,27 ммоль/л [0,88; 1,70]; р = 0,001). Вместе с тем концентрации липопротеидов статистически значимо не изменились: так, медиана ХС ЛПНП исходно была 4,00 ммоль/л [3,75; 4,32], а в динамике составила 3,80 ммоль/л [2,58; 3,90]; р = 0,053; медиана ХС ЛПВП - соответственно 1,00 ммоль/л [0,98; 1,20] и 1,10 ммоль/л [1,15; 1,30]; р = 0,016.

Наблюдалась тенденция уменьшения концентраций лептина и ФНО-а, которая, однако, не достигла уровня статистической значимости: медиана лептина от исходных значений 56,15 нг/мл [52,25; 65,80] снизилась до 36,50 нг/мл [28,35; 42,40]; р = 0,13; медиана ФНО-а от исходной 12,8 пг/мл [10,2; 14,1] опустилась до 8,55 пг/мл [7,40; 10,35]; р = 0,62.

Наряду с этим мы не выявили достоверных изменений параметров вазо-регулирующей функции эндотелия. Так, медиана концентрации ЭТ-1 исходно составила 0,531 фмоль/мл [0,485; 0,577], после лечения - 0,542 [0,488; 0,570]; р = 0,08. При снижении массы тела на 5-7% наблюдалась определённая тенденция уменьшения концентрации метаболитов NO, но она не достигла уровня статистической значимости: при исходной 52,44 мкмоль/л [48,88; 60,32] в динамике медиана составила 36,00 мкмоль/л [27,67; 39,90]; р = 0,37.

Таким образом, снижение массы тела в пределах 5—7% положительно сказывается на основных клинических и метаболических показателях у больных МС, о чём свидетельствуют позитивные изменения базальной ГИ и таких показателей липидного спектра, как общий ХС и ТГ. Вместе с тем динамика веса в указанных пределах существенно не отражается на стимулированной ГИ, гликемии натощак и постпрандиальной, чувствительности тканей к инсулину, а также на основных липопротеидах (ХС ЛПВП, ХС ЛПНП). Снижение массы тела на 5-7% недостаточно и для эффективного воздействия на такие важные расстройства, связанные с синдромом ИР, как эндотелиальная дисфункция, нарушения цитокинового статуса и провоспалительное состояние. Дальнейший сравнительный анализ продемонстрировал, что снижение массы тела на 7-10% сопровождается более выраженной положительной динамикой анализируемых показателей, чем при потере веса на 5-7%. Данные об изменениях гормонально-метаболических показателей, параметров эндотелиальной функции и цитокинов, происходящие у больных МС в результате фармакотерапии и снижения массы тела на 7-10% представлены в табл. 49.

Как видим, наряду с достоверными позитивными изменениями концентрации общего ХС, ТГ, которые наблюдались и при снижении веса лишь на 5-7%, теперь, при более интенсивном похудении, выявили достоверное повышение уровня ХС ЛПВП. Так, медиана концентрации общего ХС в динамике составила 4,5 ммоль/л [4,0; 5,1], при исходных показателях 5,9 ммоль/л [4,5; 5,8]; р = 0,004. Медиана ТГ после лечения составила 1,8 ммоль/л [0,7; 2,11] против исходной 1,06 ммоль/л [0,60; 1,45]; р < 0,001.

Практические рекомендации

1. Молекулярно-генетичсское исследование может быть использовано для выявления группы высокого риска развития МС. При выявлении аллеля Pro полиморфного маркёра Рго12А1а гена PPARG2 и аллеля G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 необходимо предпринять профилактические мероприятия по предупреждению развития метаболического синдрома у их носителей.

2. Обследование пациентов юношеского возраста с избыточной массой тела/ожирением в обязательном порядке должно включать определение общего ХС, ТГ, ХС ЛПВП, проведение ОГТТ и ультразвуковое исследование печени. Своевременное выявление признаков МС в молодом возрасте важно для эффективности профилактических и лечебных мероприятий, направленных на предотвращение развития типичных для синдрома ИР сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений в зрелом возрасте.

3. Фармакотерапия МС (сибутрамин, орлистат) в комбинации с немедикаментозными методами позволяют больным эффективно достигать клинически значимого снижения массы тела в рекомендуемых пределах, что обеспечивает улучшение гормонально-метаболических показателей.

4. Планируя фармакотерапию при МС, следует обязательно иметь ввиду, что сибутрамин, имеющий ряд противопоказаний, нужно назначать с осторожностью, учитывая индивидуальные особенности каждого больного, а ограничения в применении орлистата касаются только больных с тяжелой патологией ЖКТ.

5. Для нормализации метаболических процессов, уменьшения кардио-васкулярных факторов риска у больных с инсулинорезистентным синдромом необходимо достичь снижения массы тела более чем на 10% от исходной.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Бирюкова, Елена Валерьевна, 2009 год

1. Аметов, А. С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48, №3.-С. 31-36.

2. Аметов, А. С. Метформин основа терапии пациентов с метаболическим синдромом / А. С. Аметов, JI. В. Кондратьева // Русский медицинский журнал. - 2006 - Т. 14, № 26. - С. 1905-1911.

3. Аметов, А. С. Нарушение обмена мочевой кислоты у больных сахарным диабетом 2 типа / А. С. Аметов, Ф. С. Бова, О. В. Теодорович // Русский медицинский журнал. 2008. - Т. 16, № 15. -С. 985-988.

4. Аметов, А. С. Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания / А. С. Аметов, Т. Ю. Демидова, A. J1. Целиковская // Терапевтический архив. 2001. - № 1. с. 66-69.

5. Аметов, А. С. Секреция инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет. 2007. - Т. 37, № 4. - С. 11-16.

6. Ангелина, М. А. Влияние острой никотиновой нагрузки на показатели углеводного обмена и реактивность плечевой артерии у пациентов с метаболическим синдромом : автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2006. - 23 с.

7. Аничков, Д. А. Метаболический синдром: критерии диагностики и возможности антигипертензивной терапии / Д. А. Аничков, Н. А. Шостак // Русский медицинский журнал. — 2002.—Т. 10, № 27. — С. 1258-1262.

8. Аронов, Д. М. Лечение и профилактика. М., 2000. - 412 с.

9. Артериальная гипертензия и сахарный диабет / Ф. М. Шилов и др. // Российские медицинские вести. 2004. — № 1(1Х) . — С. 17—21.

10. Балаболкин, М. И. Современные возможности профилактики сахарного диабета / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, № 11. - С. 916-922.

11. Баллюзек, М. Ф. Состояние микроциркуляции у больных с метаболическим синдромом / М. Ф. Баллюзек, Н. Г. Репетий, Т. Н. Гринен-ко // Клиническая геронтология. 2005. - Т. 11, № 4. - С. 62-65.

12. Белоусов, Ю. Б. Артериальная гипертензия и ожирение: принципы рациональной терапии / Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич // Consilium Medicum. 2003. - Т. 9, № 5. - С. 12-17.

13. Бернгард, Э. Р. Функция эндотелия у больных артериальной гипер-тензией с метаболическим синдромом при лечении блокаторами (5-адренергических рецепторов : автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2002.- 15 с.

14. Бубнова, М. Г. Связь уровня липемии после жировой нагрузки с выраженностью атеросклероза коронарных артерий / М. Г. Бубнова, Д. М. Аронов, Н. В. Перова // Терапевтический архив. 2004. — № 6. -С. 62-68.

15. Бутрова, С. А. Висцеральное ожирение ключевое звено метаболического синдрома / С. А. Бутрова, Ф. X. Дзгоева // Ожирение и метаболизм. - 2004. -№ 1. - С. 10-16.

16. Бутрова, С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 2, № 9. с. 56-60.

17. Бутрова, С. А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении // Лечащий врач. 1999. - № 7. - С. 32-36.

18. Бутрова, С. А. Эффективность Глюкофажа в профилактике сахарного диабета 2 типа // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 27. -С. 1494-1499.

19. Бутрова, С. А. Эффективность сибутрамина (Меридиа) в лечении ожирения у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом // Проблемы репродукции. 2002. - № 1. - С. 38^0.

20. Давыдов, А. И. Роль лептина в регуляции репродуктивной системы женщины / А. И. Давыдов, М. А. Стрижаков, О. Н. Орлов // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. 2004. - Т. 3, № 6. - С. 84—9.

21. Дворяшина, И. В. Ожирение и метаболический инсулинорезистент-ный синдром при ишемической болезни сердца : автореф. дис. . д-ра мед. наук. Архангельск, 2001. - 46 с.

22. Дедов, И. И. Динамика факторов риска сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний у больных с абдоминальным типом ожирения / И. И. Дедов, С. А. Бутрова, Ф. X. Дзгоева // Ожирение и метаболизм. 2004. - № 2. - С. 19-24.

23. Дедов, И. И. Инсулиновая резистентность в патогенезе сахарного диабета типа 2 и медикаментозная возможность ее преодоления / И. И. Дедов, М. И. Балаболкин // Врач. 2006. - № 11. - С. 8-13.

24. Дедов, И. И. Обучение больных ожирением : программа / И. И. Дедов, С. А. Бутрова, JI. В. Савельева. М, 2001. - 52 с.

25. Дедов, И. И. Патогенетические аспекты ожирения / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, Т. И. Романцова // Ожирение и метаболизм. 2004. -№ 1. - С. 3-9.

26. Дедов, И. И. Применение метформина (сиофора) у больных с абдоминальным типом ожирения / И. И. Дедов, С. А. Бутрова, Б. П. Мищенко // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т. 46, № 5. -С. 25-29.

27. Дедов, И. И. Сахарный диабет и антагонисты ATi-рецепторов: в поисках золотого ключика / И. И. Дедов, А. А. Александров // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, № 11. - С. 726-32.

28. Дедов, И. И. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания / И. И. Дедов, М. В. Шестакова // Сахарный диабет. 2002. -№ 4. - С. 2-6.

29. Дедов, И. И. Факторы риска ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом типа 2: роль гиперсимпатикотонии и возможности ее коррекции / И. И. Дедов, А. А. Александров // Качество жизни. -М., 2003.-С. 16-22.

30. Демидова, Т. Ю. Современные возможности коррекции иисулинорезистентности у пациентов с метаболическим синдромом / Т. Ю. Демидова, А. С. Аметов, О. И. Титова // Терапевтический архив. 2006. -№ 10.-С. 36-40

31. Ершова, Е. В. Клиническая, метаболическая и гормональная эффективность применения Орлистата у пациентов с метаболическим синдромом / Е. В. Ершова, Г. С. Колесникова, С. А. Бутрова // Ожирение и метаболизм. 2004. - № 1. - С. 34-37.

32. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота / Е. Б. Манухина и др. // Вестник РАМН. 2007. - № 2. - С. 25-33.

33. Изможерова, Н. В. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность у женщин с метаболическим синдромом в климактерическом периоде / Н. В. Изможерова, А. А. Попов, Н. В. Тагильцева // Клиническая медицина. 2006. - Т. 84, № 5. - С. 65-8.

34. Карпов, Р. С. Современные проблемы атеросклероза: взгляд клинициста // Бюллетень сибирской медицины. 2003. - № 3. - С. 13-29.

35. Карпов, Ю. А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрес-сировании хронической сердечной недостаточности: эндотелиальныефакторы // Сердечная недостаточность. 2005. - Т. 3, № 1. — С. 2224.

36. Климов, А. Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения : рук. для врачей / А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева. СПб., 1999. - 504 с.

37. Ковальчук, JI. В. Роль оксида азота в иммунопатогенезе стафилококковых инфекций / JI. В. Ковальчук, 3. Ф. Хараева // Иммунология. -2003.-Т. 24, №3.-С. 186-188.

38. Кондратьев, Я. Ю. Полиморфные маркёры и сосудистые осложнения сахарного диабета / Я. Ю. Кондратьев, В. В. Носиков, И. И. Дедов // Проблемы эндокринологии. 1998. - Т. 44, № 1. — С. 43-51.

39. Либерман, И. С. Метаболический синдром в свете эволюционно-генетических закономерностей // Российский кардиологический журнал. 2002. - № 1. - С. 85-9.

40. Липовецкий, Б. М. О взаимосвязи липидного и углеводного обменов с гиперинсулинемией при атеросклерозе коронарных артерий / Б. М. Липовецкий, П. Б. Шлимович // Кардиология. — 1975. № 7. - С. 101-106.

41. Маколкин, В. И. Метаболический синдром с точки зрения кардиолога: диагностика, немедикаментозные и медикаментозные методы лечения / В. И. Маколкин, В. И. Подзолков, Д. А. Напалков // Кардиология. 2002. —№ 12. - С. 91-97.

42. Мельниченко, Г. А. Ожирение в практике эндокринолога // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, № 2. - С. 82-7.

43. Мельниченко, Г. А. Ожирение и инсулинорезистентность факторы риска и составная часть метаболического синдрома / Г. А. Мельниченко, Е. А. Пышкина // Терапевтический архив. - 2001. - № 12. - С. 5-8.

44. Мингазетдинова, А. Н. Артериальная гипертония с метаболическим синдромом: влияние на тромбоцитарно-сосудистое звено гемостаза /

45. А. Н. Мингазетдинова, Э. Г. Муталова, Н. П. Каневская // Артериальная гипертензия. 2003. - Т. 10, № 4. - С. 214-217.

46. Мкртумян, А. М. Ксеникал современный и перспективный препарат для лечения ожирения : обзор / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Терапевтический архив. - 2007. — № 10. - С.35-9.

47. Мкртумян, А. М. Ксеникал в комплексной терапии метаболического синдрома // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, № 2. - С. 72-74.

48. Мкртумян, А. М. Основной подход к фармакотерапии метаболического синдрома / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Consilium Medi-cum. 2006. - Т. 8, № 5. - С. 54-58.

49. Мкртумян, А. М. Эффективная, патофизиологически оправданная фармакотерапия метаболического синдрома / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Врач. 2008. - № 5. - С. 47-51.

50. Моисеев, С. В. Симпатическая нервная система и метаболический синдром // Клиническая фармакологическая терапия. 2004. -Т. 13, №4.-С. 70-74. ----

51. Мочевая кислота маркёр или новый фактор риска сердечнососудистых осложнений? / Ж. Д. Кобалава и др. // Клиническая фармакологическая терапия. - 2002. - Т. 11, № 3. - С. 32-39.

52. Никитин, Ю. П. Распространённость компонентов метаболического синдрома X в неорганизованной городской популяции (Эпидемиологическое исследование) / Ю. П. Никитин, Г. Р. Казека, Г. И. Симонова // Кардиология. 2001. - № 19. - С. 37-40.

53. Оганов, Р. Г. Гиперинсулинемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study / P. Г. Оганов, А. А. Александров // Русский медицинский журнал. 2002. -Т. 10, № 11.-С. 486-492.

54. Открытое исследование эффективности и безопасности терапии орлистатом (Ксеникал) у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе / Г. А. Хорошева и др. // Ожирение и метаболизм. -2005. № 2. - С. 26-29.

55. Панков, Ю. А. Жировая ткань как эндокринный орган, регулирующий рост, половое созревание и другие физиологические функции // Биохимия. 1999. - № 6. - С. 725-734.

56. Перова, Н. В. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции / Н. В. Перова, В. А. Метельская, Р. Г. Оганов // Кардиология. 2001. - Т. 3, № 41. - С. 4-18.

57. Перова, Н. В. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний / Н. В. Перова, В. А. Метельская, Р. Г. Оганов // Международный медицинский журнал. 2001. - Т. 7, № 3. - С. 6-10.

58. Петунина, Н. А. Роль снижения веса у больных ожирением в профилактике развития сахарного диабета 2 типа // Ожирение и метаболизм. 2007. - Т. 1, № 10. - С. 8-14.

59. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М., 2002. -312 с.

60. Ройтберг, Г. Е. Влияние G/A полиморфизма гена фактора некроза опухолей-альфа на риск развития и клинические проявления метаболического синдрома / Г. Е. Ройтберг, Н. В. Кондратова // Вестник РГМУ. 2004. - Т. 6, № 37. - С. 10-16.

61. Северина, И. С. Оксид азота. Роль растворимой гуанилатциклазы в механизмах его физиологических эффектов // Вопросы медицинской химии. 2002. - Т. 48, № 1. - С. 4-30.

62. Сметник, В. П. Современные представления о менопаузальном метаболическом синдроме / В. П. Сметник, И. Г. Шестакова // Consilium Medicum. 2003. - Т. 5, № 9. - С. 543-546.

63. Современные возможности лечения ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа / А. С. Аметов и др. // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, № 6. -С. 361-367.

64. Сомова, JI. М.Оксид азота как медиатор воспаления / JI. М. Сомова, Н. Г. Плехова // Вестник ДВО РАН. 2006. - Вып. 2. - С. 77-80.

65. Терапия ксеникалом больных артериальной гипертензией и метаболическим синдромом / В. Б. Мычка и др. // Артериальная гипертензия. 2002. - Т. 8, № 1. - С. 16-9.

66. Толкачёва, В. В. Нарушение углеводного обмена у больных артериальной гипертонией: клинико-генетические детерминанты и фарма-кодинамический эффект метформина и моксонидина : автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2004. - 17 с.

67. Толмачёв, В. В. Влияние сульфгидрильных, карбоксильных и фосфатных ингибиторов АПФ на тромбоцитарный гемостаз у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме : автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2007. 25 с.

68. Фрейдлин, И. С. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов / И. С. Фрейдлин, Ю. А. Шейкин // Мед. имму-нол. 2001. - Т. 3, № 4. - С. 499-514.

69. Чазова, И. Е. Метаболический синдром / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка // Consilium Medicum. 2002. - Т. 4, № 11. - С. 587-592.

70. Шахнович, Р. М. Маркёры воспаления и ОКС / Р. М. Шахнович, А. Б. Басинкевич // Кардиология СНГ. 2005. -№ 3. - С. 58-65.

71. Шейнина, Н. В. Инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция у пациентов с метаболическим синдромом: их роль в формировании артериальной гипертонии : автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2005.-25 с.

72. Шестакова, М. В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т. 9, № 2. - С.88-90.

73. Шестакова, М. В. Метаболический синдром как предвестник развития сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний / М. В. Шестакова, С. А. Бутрова, О. Ю. Сухарева // Терапевтический архив. 2007. - № 10. - С. 5-8.

74. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of sibutramine in the treatment of binge-eating disorder / J. С Appolinario et al. // Arch. General. Psychiatry. 2003. - Vol. 60, № 11. - P. 1109-1116.

75. A triglyceride-rich fat emulsion and free fatty acids but not very low den-sitiy lipoproteins impair endothelium-dependent vasorelaxation / P. Lundman et al. //Atherosclerosis. -2001. -№ 159. P. 35-41.

76. Activation of the endothelin system in insulin resistance / R. J. Irving et al. // Q. J. Med. 2001. - № 94. - P. 312-326.

77. Acute regulation of fatty acid oxidation and AMP-activated protein kinase in human umbilical vein endotehlial cells / Z. Dagher et al. // Circ. Res. -2001.-№88.-P. 1276-1282.

78. Adiponectin acts in the brain to decrease body weitght / / Y. Qi et al. // Nat. Med. 2004. - № 10. - P. 524-529.

79. Adiposity of the heart, revisited / J. M. McGavock et al. // Ann. Int. Med.-2006.-Vol. 144, №7.-P. 517-524.

80. Aguilar-Bryan, L. Molecular biology of adenosine triphospatesensitive potassium channels / L. Aguilar-Bryan, J. P. Clement IV, Z. Gonzales // Endocr. Rew. 1999. Vol. 78, № 1. - P. 227-245.

81. Ahren, B. Islet adaptation to insulin resistance: mechanisms and implications to intervention / B. Ahren, G. Pacini // Diab. Obes. Metab. 2005. -Vol. 7, № 1. - P. 2-8.

82. Alberti, G. Introduction to the metabolic syndrome // Eur. Heart. J. -2005. № 7 (Suppl D). - P. D3-D5.

83. Alessi, M.-C. PAI-1 and the metabolic syndrome: links, causes, and consequences / M.-C. Alessi, I. Juhan-Vague // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006. - Vol. 26, № 10. - P. 2200-2207.

84. Alimentary lipemia enhances the membrane expression of platelet P-selectin without affecting other markers of platelet activation / A. Broijersen et al. // Atherosclerosis. 1998. - № 137. - P. 107-113.

85. Alimentary lipemia, postprandial triglyceride-rich lipoproteins, and common intima-media thickness in healty, middle-aged men / S. Boquist et al. // Circulation. 1999. - V. 100, № 7. - P. 723-728.

86. Amino acid polymorphisms in the ATP-regulatable inward rectifier Kir6.2 and their relationships to glucose- and tolbutamide-induced insulin secretion, the insulin sensitivity index, and NIDDM / L. Hansen et al. // Diabetes. 1997. - № 46. - P. 508-512.

87. Angiogenic factors are elevated in overweight and obese individuals / J. V. Silha et al. // Int. J. Obes. 2005. - Vol. 29, № 11. - P. 1308-1314.

88. Angulo, P. Non-alcoholic fatty liver disease / P. Angulo, K. D. Lindor // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - № 17(Suppl 1). - P. S186-S190.

89. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide J. S. Beckman et al. // Pro. Nation. Acad. Sci. 1990. - № 87. - P. 1620-1624.

90. Aronne, L. J. Adiposity and fat distribution outcome measures: assessment and clinical implications / L. J. Aronne, R. K. Segal // Obes. Res. -2002.-Vol. 10, № l.-P. S14-S21.

91. Aronne, L. J. Therapeutic options for modifying cardiometabolic risk factors // Am. J. Med. 2007. - Vol. 120, № 3(Suppl 1). - P. S26-S34.

92. Arterburn, D. E. The efficacy and safety of sibutramine for weight loss: a systematic review / D. E. Arterburn, P. K. Crane, D. L. Veenstra // Arch. Intern. Med. 2004. № 164. - P. 994-1003.

93. Arterial hypertension and metabolic syndrome / M. Christ et al. // Herz. 2003. - Vol. 28, № 8. - P. 674-685.

94. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women / S. Engeli et al. // Diabetes. 2003. - № 52. - P. 942-947.

95. Association of a polymorphism in the beta 3-adrenergic-receptor gene with features of the insulin resistance syndrome in Finns / E. Widen et al. //N. Engl. J .Med. -1995. -№ 333. P. 348^151.

96. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men / M. Kumada et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Bio. 2003. - № 23. -P. 85-89.

97. Association of insulin resistance, hyperleptinemia, and impaired nitric oxide release with in-stent restenosis in patients undergoing coronary stent-ing / P. M. Piatti et al. // Circulation. 2003. - № 108. - P. 2074-2081.

98. Association of low interleukin-10 levels with the metabolic syndrome in obese women / K. Esposito et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. -Vol. 88, №3.-P. 1055-1058.

99. Association of postprandial hypertriglyceridemia and carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes / S. Teno et al. // Diabetes. Care. -2000. № 23. - P. 1401-1406.

100. Association of Prol2Ala polymorphism in peroxisome proliferator-activated receptor у with pre-diabetic phenotypes: meta-analysis of 57 studies on nondiabetic individuals / A. Tonjes et al. // Diabetes Care. -2006. № 29. - P. 2489-2497.

101. Association of variants of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) with susceptibility to type 2 diabetes in the Dutch Breda cohort / J. V. Van Vliet-Ostaptchouk et al. // Diabetologia. 2007. - Vol. 50, № 1. - P. 59-62.

102. Associations of serum uric acid with markers of inflammation, metabolic syndrome, and subclinical coronary atherosclerosis / T. A. Coutinho et al. // Am. J. Hypertens. 2007. - Vol. 20, № 1. - P. 83-89.

103. Bagry, H. S. Metabolic syndrome and insulin resistance / H. S. Bagry, S. Raghavendram, F. Carli // Anesthesiology. 2008. - Vol. 108, № 3. - P. 506-523.

104. Bao, W. Persistent elevation of plasma insulin levels is associated with increased cardiovascular risk in children and young adults: The Bogalusa Heart Study / W. Bao, S. R. Srinivasan, G. S. Berenson // Circulation. -1996.-Vol. 93, № l.-P. 54-9.

105. Barnes, P. J. Nuclear factor-кВ: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases / P. J. Barnes, M. Darin // N. Engl. J. Med. 1997. -№336. -P. 1066-71.

106. Barroso, I. Dominant negative mutations in human PPAR are associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension / I. Barroso, M. Gurnell, V. E. F. Crowley // Nature. 1999. - № 402. - P. 880883.

107. Barton, M. The therapeutic potential of endothelin receptor antagonists in cardiovascular disease / M. Barton, W. Kiowski // Cur. Hypertens. Rep. -2001.-№3.-P. 322-330.

108. Beckman, J. S. Nitric oxide, superoxide, peroxynitrite: the good, the bad, and ugly / J. S. Beckman, W. H. Koppenol // Am. J. Physiol. 1996. - № 271.-P. C1424-C1437.

109. Benz, D. Total nitric oxide and health a free radical and scavender of free radicals / D. Benz, P. Cadet, K. Mantione // Med. Sci Monit. - 2002. - № 8. - P. RA1-RA4.

110. Blackburn, P. Postprandial variations of plasma inflammatory markers in abdominally obese men / P. Blackburn, J.-P. Despres, B. Lamarche // Obesity. 2006. - № 14.-P. 1747-1754.

111. Bloch, C. A. Puberty decreases insulin sensitivity / C. A. Bloch, P. demons, M. A. Sperling// J. Pediatr.- 1987.-№ 110.-P. 481^187.

112. Bloomgarden, Z. T. Obesity, hypertension, and insulin resistance // Diabetes Care. 2002. - № 25. - P. 2088-2097.

113. Boden, G. Fatty acid-induced inflammation and insulin resistance in skeletal muscle and liver // Current Diab. Reports. 2006. - № 3. - P. 177181.

114. Body weight and mortality among women / J. E. Manson et al. // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333, № 11. - P. 677-685.

115. Bosello, O. Visceral obesity and metabolic syndrome / O. Bosello, M. Zamboni // Obes. Rev. 2000. - № 1. - P. 47-56.

116. Brunzell, J. D. Dyslipidemia of central obesity and insulin resistance / J. D. Brunzell, J. E. Hokanson // Diabetes Care. 1999. - № 22(Supp 3). -P. C10-C3.

117. Btay, G. A. Current and potential drugs for treatment of obesity / G. A. Btay, F. L. Greenway // Endocrinol. Rev. 1999. - № 20. - P. 805-875.

118. Buszettsi, R. PPARgamma 2 Prol2Ala variant is associated with greater insulin sensitivity in childhood / R. Buszettsi, A. Petrone, A. M. Caiazzo // Obes. Pediatr. Res. 2005. - № 57. p. 138-40.

119. Byrne, C. D. The metabolic syndrome / C. D. Byrne, S. H. Wild. Chichester, 2005.-418 p.

120. Caballero, A. E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease // Obes. Res. 2003. - № 11. — P. 1278-1289.

121. Capuzzi, D. M. C-reactive protein and cardiovascular risk in the metabolic syndrome and type 2 diabetes: controversy and challenge / D. M. Capuzzi, J. S. Freeman // Clin. Diab. 2007. - № 25. - P. 16-22

122. Cardiovascular action of insulin / R. Munyiappa et al. // Endocr. Rev. -2007. Vol. 28, № 5. - P. 463-491.

123. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome / B. Isomaa et al. // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24, № 4. -P. 683-689.

124. Cefalu, W. T. Insulin resistance: cellular and clinical concepts // Exp. Biol. Med. 2001. - № 226. - P. 13-26.

125. Central adiposity and its metabolic correlates in obese adolescent girls / S. Caprio et al. // Am. J. Physiol. 2002. - № 269. - P. El 18-E126.

126. Central obesity as a major determinant of increased high-sensitivity C-reactive protein in metabolic syndrome / A.-C. Santos et al. // Int. J. Obes. 2005. - Vol. 29, № 12. - P. 1452-1456.

127. Cersosimo, E. Insulin resistance and endothelial dysfunction: the road map to cardiovascular diseases / E. Cersosimo, R. A. DeFronzo // Diabetes. Metab. Res. Rev. 2006. - Vol. 22, № 6. - P. 423-436.

128. Chronically incseased intra-abdominal pressure produces systemic hypertension in dog / G. L. Bloomfield et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. - №24. - P. 819-824.

129. Clustering of metabolic factors and coronary heart disease / P. W. Wilson et al. // Arch. Int. Med. 1999. - № 159. - P. 1104-1109.

130. Combining information from common type 2 diabetes risk polymorphisms improves disease prediction / M. N. Weedon et al. // PLoS Med. 2006. - Vol. 3, № 10. - P. 374. - Сведения доступны и по Интернет: htpp://www.plosmedicine.org.

131. Common variants in the TCF7L2 gene are strongly associated with type 2 diabetes mellitus in the Indian population / G. R. Chandak et al. // Dia-betologia. 2007. - V. 50, № 1. - P. 63-67.

132. Comparison of various electrophoretic characteristica of LDL particles and their relationship to the risk of ischemic heart disease / A. C. St-Pierre et al. // Circulation. -2001. № 104. - P. 2295-2299.

133. Contribution of the metabolic syndrome to sudden death risk in asymptomatic men: the Paris Prospective Study I / J.-P. Empana et al. // Eur. Heart. J. 2007. - № 28. - P. 1149-1154.

134. Coronary artery disease risk predicted by insulin resistance, plasma lipids, and hypertension in people without diabetes / W. H. Sheu et al. // Am. J. Med. Sci. 2000. - Vol. 319, № 2. - P. 84-88.

135. Cseh, K. The role of tumour necrosis factor (TNF)-a resistance in obesity and insulin resistance / K. Cseh, G. Winkler, Z. Melczer // Diabetologia. -2000.-V. 43, №4.-P. 525.

136. Dallaire, P. Obesity-linked insulin resistance: is the nitric oxide the missing link? / P. Dallaire, A. Marette // Canad. J. Diabetes. 2004. - Vol. 28, № l.-P. 59-66.

137. Daskalopoulou, S. S. Prevention and treatment of the metabolic syndrome / S. S. Daskalopoulou, D. P. Mikhailidis, M. Elisaf// Angiology. 2004. -Vol. 55, №6.-P. 3145-3152.

138. De Caterina, R. Endothelial dysfunctions: common denominators in vascular disease // Cur. Opin. Lipidol. 2000. - № 11. - P. 9-23.

139. De Koning, E. J. P. Endothelial function in the post-prandial state / E. J. P. De Koning, T. J. Rabelink // Atherosclerosis. 2002. - № 3(Suppl 1). - P. 11-16.

140. Decreased plasma adiponectin concentration in patients whith essential hypertension / M. Adamczak et al. // Am. J. Hypertens. 2003. - Vol. 16, № l.-P. 69-75.

141. Despres, J.-P. Treatment of obesity: need to focus on high risk obese patient / J.-P. Despres, I. Lemieux, D. Prud'homme // BMJ. 2001. - № 322.-P. 716-720.

142. Does metabolic syndrome mitigate weight loss in overweight Mexican American women treated for 1-year with orlistat and lifestyle modification? / M. M. Pinkston et al. // Eat. Weight Disord. -2006. Vol. 11, № l.-P. E35-41.

143. Duckworth, W. C. Insulin degradation: progress and potential / W. C. Duckworth, R. G. Bennett, F. G. Hamel // Endocrinol. Rev. 1998. - V. 19, №5.-P. 608-624.

144. Dunaif, A. Insulin resistance and the polycystic ovarian syndrome: mechanisms and implications for pathogenesis // Endocrinol. Rev. 1997. -№ 18.-P. 774-800.

145. Early activation of vascular endothelial cells and platelets in obese children / G. Desideri et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol. 90, №6.-P. 3145-3152.

146. Echocardiographic epicardial adipose tissue is related to anthropometric and clinical parameters of metabolic syndrome: a new indicator of cardiovascular risk / G. Iacobellis et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. -Vol. 88, № 11. - P. 5163-5168.

147. Effect of orlistat on postprandial lipemia, NMR lipoprotein subclass profiles and particle size / P. M. Suter et al. // Atherosclerosis. 2005. - № 180.-P. 127-135.

148. Effect of orlistat on weight regain and cardiovascular risk factors following a very-low-energy diet in abdominally obese patients: a 3-year randomized, placebo-controlled study / B. Richelsen et al. // Diabetes Care. -2007. Vol. 30, № 1. - P. 27-32.

149. Effects of a low-fat diet compared with those of a high-monounsaturated fat diet on body weight, plasma lipids and lipoproteins, and glycemic control in type 2 diabetes / G. T. Gerhard et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2004. -№80.-P. 668-673.

150. Effects of infant birthweight and maternal body mass index in pregnancy on components of the insulin resistance syndrome in China / J. Mi et al. // Ann. Intern. Med. 2000. - № 132. - P. 253-260.

151. Effects of sibutramine on body weight and serum lipids: a double-blind, randomized, placebo-controlled study in 322 overweight and obese patients with dyslipidemia / C. A. Dujovne et al. // Am. Heart. J. 2001. -№ 142. - P. 489-497.

152. Effects of sibutramine on the treatment of obesity in patients with arterial hypertension / A. N. Faria et al. // Arq. Bras. Cardiol. 2002. - Vol. 78, №2.-P. 172-180.

153. Effects of sibutramine treatment in obese adolescents / R. I. Berkowitz et al. // Ann. Intern. Med. 2006. - № 145. - P. 81-90.

154. Effects of weight change and metformin on fibrolysis and the von Wille-brand factor in obese nondiabetic subjects. The BIGPROl Study / M. A. Charles et al. // Diabetes Care. 1998. - № 21. - P. 1967-1975.

155. Elevated C-reactive protein levels in overweight and obese adults / M. Visser et al. // JAMA. 1999. - Vol. 282, № 22. - P. 2131-2135.

156. Elevated intra-abdominal pressure increases plasma rennin activity and aldosteron levels / G. L. Bloomfield et al. // J. Trauma. 1997. - № 42. -P. 997-1005.

157. Elevated serum vascular endothelial growth factor is associated with visceral fat accumulation in human obese subjects / S. Miyazawa-Hoshimoto et al. // Diabetologia. 2003. - Vol. 46, № 11. - P. 1483-1488.

158. Endothelial nitric oxide synthase haplotypes are associated with fearture of metabolic syndrome / J. L. Gonzales-Sanchez et al. // Clin. Chemistry. 2007. - № 53. - P. 91-97.

159. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms are associated with type 2 diabetes and the insulin resistance syndrome L. D. Monti et al. // Diabetes. 2003. - № 52. - P. 1270-1275.

160. Endothelin-1 regulates adiponectin gene expression and secretion in 3T3-L1 adipocytes via distinct signaling pathways / J. Chi-Chang et al. // Endocrinology. 2007. - Vol. 148, № 4. - P. 1835-1842.

161. Evalution of the safety and efficause of sibutramine, orlistate and met-formine in the treatment of obesity / A. Gokcel et al. // Diab. Obes. Me-tab. 2002. - №4. - P. 49-55.

162. Evidence for an independent and cumulative effect of postprandial hypertriglyceridemia and hyperglycemia on endothelial dysfunction and oxidative stress generation / A. Ceriello et al. // Circulation. 2002. - № 106. -P. 1211-1218.

163. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,

164. Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. 2001. - № 285. - P. 2486-2497.

165. Fam, A. G. Gout, diet, and the insulin resistance syndrome // J. Rheumatol. 2002. - Vol. 29, № 7. - P. 1350-1355.

166. FATP1 is an insulin-sensitive fatty acid transporter involved in diet-induced obesity / Q. Wu et al. // Mol. Cell. Biol. 2006. - Vol. 26, № 9. - P. 3455-3467.

167. Fernandez-Real, J. M. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome / J. M. Fernandez-Real, W. Ricart // Endocr. Rev. -2003.-Vol. 24, № 3. P. 278-301.

168. Ferrannini, E. Insulin: in search of a syndrome / E. Ferrannini, B. Balkau // Diabet. Med. 2002. - Vol. 19, № 9. - P. 724-729.

169. Finer, N. Does pharmacologically induced weight loss improve cardiovascular outcome? Impact of anti-obesity agents on cardiovascular risk factors // Eur. Heart. J. 2005. - № 7(Suppl L). - P. L32-L8.

170. Florez, J. C. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the diabetes prevention program / J. C. Florez, K. A. Jablonski, N. Bayley // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 355, № 3. - P. 241-250.

171. Free fatty acid elevation impairs insulin-mediated vasodilation and nitric oxide production / H. O. Steinberg et al. // Diabetes. 2000. - № 49. -P.1231-1238.

172. Free fatty acid-induced insulin resistance is associated with activation of protein kinase С theta and alterations in the insulin signaling cascade / M. E. Griffin et al. // Diabetes. 1999. - № 48. - P. 1270-1274.

173. Free fatty acids trigger apoptosis and inhibit cell cycle progression in human vascular endothelial cells / M. Artwohl et al. // FASEB J. 2004. -№ 18.-P. 146-148.

174. Gaziano, J. M. Fasting triglycerides, high-density lipoprotein, and risk of myocardial infarction / J. M. Gaziano, С. H. Hennekens, C. J. O'Donnell // Circulation. 1997. - № 96. - P. 2520-2525.

175. Genetic and structural evaluation of fatty acid transport protein-4 in relation to markers of the insulin resistance syndrome / K. Gertow et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89, № 1. - P. 392-399.

176. Genetic polymorphism PC-1 K121Q and ethnic susceptibility to insulin resistance / N. Abate et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88, № 12.-P. 5927-5934.

177. Genome-wide linkage scan for the metabolic syndrome in the HERITAGE Family Study / R. J. F. Loos et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2003. Vol. 88, № 12. - P. 5935-5943.

178. Ginsberg H. N., Zhang Y.-L., Hernandez-Ono A. Metabolic syndrome: focus on dyslipidemia // Obesity. 2006. - № 14(Suppl 1). - P. 41-49.

179. Ginsberg, H. N. The insulin resistance syndrome: impact on lipoprotein metabolism and atherothrombosis / H. N. Ginsberg, L. S. Huang // J. Car-diovasc. Risk. 2000. - Vol. 7, № 5. - P. 325-331.

180. Goran, M. I. Longitudinal study on pubertal insulin resistance / M. I. Goran, B. A. Gower // Diabetes. 2001. - № 50. - P. 2444-2450.

181. Grimble, R. F. Inflammatory status and insulin resistance // Cur. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2002. - № 5. - P. 551-559.

182. Grundy, S. M. What is the contribution of obesity to the metabolic syndrome? // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2004. - № 33. - P. 267282.

183. Gwozdziwiczova, S. TNFa in the development of insulin resistance and other disorders in metabolic syndrome / S. Gwozdziwiczova, R. Lichovska, R. В. Yahia // Biomed. Paper. 2005. - Vol. 149, № 1. - P. 109-117.

184. Hacket, D. Pre-existing coronary stenosis in patients with first myocardial infarction are not necessary severe / D. Hacket, G. Davies, A. Maseri // Eur. Heart. J. 1988. -№ 9. - P. 1317-1323.

185. Hall, J. E. Mechanisms of abnormal renal sodium handling in obesity hypertension // Am. J. Hypertens. 1997. - № 10. - P. S49-S55.

186. Havel, P. J. Update on adipocyte hormones: regulation of energy balance and carbohydrate/lipid metabolism // Diabetes. 2004. - № 53(Suppl 1). -P. S143-S151.

187. Hayden, M. R. The central role of vascular extracellular matrix and basement membrane remodeling in metabolic syndrome and type 2 diabetes: the matrix preloaded / M. R. Hayden, J. R. Sowers, S. C. Tyagi // Cardio-vasc. Diabetol. 2005. - № 4. - P. 5-9.

188. HDL cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk. The PRO-CAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport / G. Assmann et al. // Atherosclerosis. 1996. - № 124. -P. S11-S20.

189. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies / D. L. Gordon et al. // Circulation. 1989. -№79.-P. 8-15.

190. Hill, S. A. Reverse cholesterol transport a review of the process and its clinical implications / S. A. Hill, M. J. McQueen // Clin. Biochem. - 1997. - № 294. - P. 829-834.

191. Hiroyasu, I. Metabolic syndrome and the risk of ischemic heart disease and stroke among Japanese men and women /1. Hiroyasu, S. Shinichi, A. Kitamura // Stroke. 2007. - № 38. - P. 1744-1751.

192. Homeostasis model assessment: insulin resistance and B-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / D. R. Matthews et al. // Diabetologia. 1985. - № 28. - P. 412-419.

193. Horton, J. D. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver / J. D. Horton, J. L. Goldstein, M. S. Brown//J. Clin. Invest.-2002.-№ 109.-P. 1125-1131.

194. Hulthe, J. The metabolic syndrome, LDL particle size and atherosclerosis: the Atherosclerosis and Insulin Resistance (AIR) study / J. Hulthe, L. Bo-kemark, J. Wikstrand // Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. 2000. - № 20. -P. 2140-2147.

195. Hunter, J. D. Intra-abdominal hypertension and the abdominal compartment syndrome / J. D. Hunter, Z. Damanin // Anaesthesia. 2004. - Vol. 59, № 9. - P. 899-906.

196. Hunter, S. J. Insulin action and insulin resistance: diseases involving defects in insulin receptors, signal transduction, and the glucose transport effector system / S. J. Hunter, W. T. Garvey // Am. J. Med. 1998. - № 105.-P. 331-45.

197. Hyperglycaemia after glucose loading is a major predictor of preclinical atherosclerosis in nondiabetic subjects / Y.-F. Zhang et al. // Clin. Endocrinol. 2006. - Vol. 64, № 2. - P. 153-160.

198. Hyperinsulinemia is associated with increased production rate of intestinal apolipoprotein В-48-containing lipoproteins in humans / H. Duez et al. // Arterioscler. Tliromb. Vase. Biol. 2006. - Vol. 26, № 6. - P. 13571363.

199. Hypertriglyceridemia waist: a marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? / I. Lemieux et al. // Circulation. 2000. - № 102. - P. 179-184.

200. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia / C. Weyer et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001. Vol. 86, № 5. - P. 1930-1935.

201. Hypouricemia and hyperuricemia in type 2 diabetes: two different pheno-types / S. Bo et al. // Eur. J. Clin. Invest. 2001. - № 31. - P. 318-321.

202. Improved endothelium-dependent vasodilation after blockade of endo-thelin receptors in patients with essential hypertension / C. Cardillo et al. // Circulation. 2002. - № 105. - P. 452-456.

203. In vivo demonstration in humans that large postprandial triglyceride-rich lipoproteins activate coagulation factor VII through the intrinsic coagulation pathway / A. Silveira et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1996.-№ 16.-P. 1333-1339.

204. Inactivation of fatty acid transport protein 1 prevents fat-induced insulin resistance in skeletal muscle / J. K. Kim et al. // J. Clin. Invest. 2004. -Vol. 113, №5. p. 756-763.

205. Increase in nitric oxide concentration correlate strongly with body fat in obese humans / J. W. Choi et al. // Clin. Chemistry. 2001. - Vol. 47, №6.-P. 1106-1109.

206. Increased PAI activity and PAI-1 occuring with an oral fat load: associations with PAI-1 genotype and plasma active TGF-P levels / C. D. Byrne et al. // Atherosclerosis. 1998. - № 140. - P. 45-53.

207. Inducible nitric oxide synthase has divergent effects on vascular and metabolic function in obesity / T. N. Brian et al. // Diabetes. 2005. - № 54.-P. 1082-1089.

208. Inducible nitric oxide synthase has divergent effects on vascular and metabolic function in obesity / В. T. Noronha et al. // Diabetes. 2005. -Vol. 54, №4.-P. 1082-1089.

209. Inhibition of the renin-angiotensin system prevents free fatty acid-induced acute endothelial dysfunction in humans / S. Watanabe et al. // Arterio-scler. Thromb. Vase. Biol. -2005. № 25. - P. 2376-2383.

210. Insulin and non-esterified fatty acid relations to alimentary lipaemia and plasma concentrations of postprandial triglyceride-rich lipoproteins in healthy middle-aged men / S. A. Boquist et al. // Diabetologia. 2000. -V. 43, №2.-P. 185-93.

211. Insulin enhances vascular cell adhesion molecule (VCAM-1) expression in human cultured endothelial cells through a pro-atherogenic p38MAP-kinase-mediated pathway / R. Madonna et al. // Diabetologia. 2004. -№ 47. - P. 532-536.

212. Insulin receptor substrate-1 variants in non-insulin-dependent diabetes / M. Laakso et al. // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 94, № 3. p. 11411146.

213. Insulin sensitivity and the effects of insulin on renal sodium handling and pressor systems in essential hypertensive patiens / K. Shimamoto et al. // Hypertens. 1994. -№ 23. - P. 129-136.

214. Insulin stimulates endothelin-1 secretion from human endothelial cells and modulates its circulation levels in vivo / C. Ferri et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. -№ 80. - P. 829-835.

215. Interaction between endotelin and nitric oxide in the regulation of vascular tone in obesity and diabetes / K. J. Mather et al. // Diabetes. 2004. -Vol. 53, № 8. - P. 2060-2066.

216. Interactions of peroxynitrite with human plasma and its constituents: oxidative damage and antioxidant depletion / A. Van der Vliet et al. // Bio-chem. J. 1994. -№303. -P. 295-301.

217. Intra-abdominal pressure, sagittal abdominal diameter and obesity comorbidity / H. Sugerman et al. // J. Intern. Med. 1997. - № 241. - P. 71-79.

218. Inverse relationship between blood levels of high density lipoprotein sub-fraction 2 and magnitude of postprandial lipemia / J. R. Patsch et al. // Proc. Nation. Acad. Sci. 1983. - Vol. 80, № 5. - P. 1449-1453.

219. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease;? / R. J. Johnson et al. // Hypertens. 2003. - № 41. -P. 1183-1190.

220. James, A. P. The effect of metformin and rosiglitazone on postprandial lipid metabolism in obese insulin-resistant subjects / A. P. James, G. F. Watts, J. C. L. Mamo // Diab. Obes. Metab. 2005. - Vol. 7, № 4. - P. 381-389.

221. Jensen, M. D. Adipose tissue as endocrine organ: implication of its distribution on free fatty acid metabolism // Eur. Heart. J. 2006. - № 8 (Suppl В). - P. B13-B19.

222. Jessup, A. The metabolic syndrome: look for it in children and adolescents, too! / A. Jessup, J. S. Harrell // Clin. Diab. 2005. - № 23. - P. 26-32.

223. Juan, С. C. Endothelin-1 regulates adiponectin gene expression and secretion in 3T3-L1 adipocytes via endothelin signaling pathways / С. C. Juan, T. Y. Chuang, C. L. Chang // Endocrinology. 2007. - Vol. 148, № 4. -P. 1835-1842.

224. Julius, S. Overweight and hypertension: A 2-way street? / S. Julius, M. Valentini, P. Palatini // Hypertens. 2000. - № 35. - P. 807-813.

225. Kagota, S. Disturbances in nitric oxide/cyclic guanosine monophosptate system in SHR/NDmcr-cp rats? A model of metabolic syndrom / S. Kagota, Y. Yamaguchi, N. Tanaka // Life Sci. 2006. - Vol. 78, №11. - P. 1187-96.

226. Kahn, В. B. Obesity and insulin resistance / В. B. Kahn, J. S. Flier // J. Clin. Invest. 2000. -№ 106. - P. 473-81.

227. Kaplan, N. M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Int. Med. 1989. -№ 149.-P. 1514-1520.

228. Кафе, F. Postprandial lipoprotein metabolism and atherosclerosis // J. Intern. Med. 1999. - № 246. - P. 341-355.

229. Kelley, D. E. Muscle triglyceride and insulin / D. E. Kelley, В. H. Good-paster, L. Storlien // Annu. Rev. Nutr. -2002. № 22. - P. 325-46.

230. Kelley, D. E. Skeletal muscle triglyceride. An aspect of regional adiposity and insulin resistance / D. E. Kelley, В. H. Goodpaster // Diabetes Care. -2001. Vol. 24, № 5. - P. 933-941.

231. Kirpichnikov, D. Metformin: An Update / D. Kirpichnikov, S. I. McFar-lane, J. R. Sowers // Ann. Int. Med. 2002. - № 137. - P. 25-33.

232. Klein, S. Long-term pharmacotherapy for obesity // Obes. Res. 2004. -№ 12.-P. 163-166.

233. Koeslag, J. H. A reappraisal of the blood glucose homeostat which comprehensively explains the type 2 diabetes mellitus-syndrome X complex / J. H. Koeslag, P. T. Saunders, E. Terblanche // J. Physiol. 2003. - Vol. 549.-№2.-P. 333-346.

234. Kolasinska-Klock, W. Execise tolerance and hyperinsulinemia in cardi-ologcal syndrom X / W. Kolasinska-Klock, W. Lesniak, G. Leszczynska // Folia Med. Cracov. 2004. - Vol. 45, № 1-2. - P. 13-23.

235. Kolovou, G. D. Pathophysiology of dyslipidaemia in the metabolic syndrome / G. D. Kolovou, К. K. Anagnostopoulou, D. V. Cokkinos // Postgrad. Med. J. -2005. № 81- P. 358-366.

236. Kumar, S. Insulin Resistance. Insulin action and its disturbances in disease / S. Kumar, S. O'Rahylly. Chichester, 2005. - 599 p.

237. Laclaustra, M. Metabolic syndrome pathophysiology: the role of adipose tissue / M. Laclaustra, D. Corella, J. M. Ordovas // Nutr. Metab. Cardio-vasc. Dis. 2007. - Vol. 17, № 2. - P. 125-139.

238. Lamarche, B. Endothelial lipase and the metabolic syndrome / B. La-marche, M. E. Paradis // Cur. Opin. Lipidol. 2007. - Vol. 18, № 3. - P. 298-303.

239. Liberopoulos, E. N. Diagnosis and management of the metabolic syndrome in obesity / E. N. Liberopoulos, D. P. Mikhailidis, M. S. Elisaf // Obes. Rev. 2005. - V. 6, № 4. - P. 283-296.

240. Liu, Z. Glucagon-like peptide-1 activation of rCFZL2-dependent Wnt signaling enhances pancreatic beta cell proliferation / Z. Liu, J. F. Ha-bener // J. Biol. Chem. 2008. - № 283. - P. 8723-8735.

241. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-b and NF-kB / D. Cai et al. // Nat. Med. 2005. - № 1. - P. 183190.

242. Loscalzo, J. Nitric oxide and its role in the cardiovascular system / J. Lo-scalzo, G. Welch // Prog. Cardiovasc. Dis. 1995. - № 38. - P. 87-104.

243. Lteif A., Vaishnava P., Baron A. D. Endothelin limits insulin action in obese/insulin-resistant humans / A. Lteif, P. Vaishnava, A. D. Baron // Diabetes. 2007. - № 56. - P. 728-734.

244. Lusis, A. Atherosclerosis // Nature. 2000. - № 407. - P. 233-241.

245. Lyon, C. J. Adiposity, inflammation, and atherogenesis / C. J. Lyon, R. E. Law, W. A. Hsueh // Endocrinology. 2003. - № 144. - P. 2195-2200.

246. Mantzoros, C. S. The role of leptin in human obesity and disease: a re-wiew of current evidence // Ann. Int. Med! 1999. - № 130. - P. 671680.

247. Matsubara, M. Decreased plasma adiponectin concentrations in women with dyslipidemia / M. Matsubara, S. Maruoka, S. Katayose // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87, № 6. - P. 2764-2769.

248. McCarthy, M. J. Elevated sympathetic activity may promote insulin resistance syndrome by activating alpha-1 adrenergic receptor on adipocytes // Med. Hypoth. 2004. - Vol. 62, № 5. - P. 830-838.

249. McFarlane, S. I. Insulin resistance and cardiovascular disease / S. I. McFarlane, M. Banerij, J. R. Sowers // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. -№86.-P. 713-718.

250. Mclntyre, E. A. Genetics of type 2 diabetes and insulin resistance: knowledge from human studies / E. A. Mclntyre, M. Walker // Clin. Endocrinol.- 2002. Vol. 57, № 3. - P. 303-311.

251. MCP-1 contributes to macrophage infiltration into adipose tissue, insulin resistance, and hepatic steatosis in obesity / H. Kanda et al. // J Clin. Invest.-2006.-Vol. 116.-№6.-P. 1494-1505.

252. Metabolic syndrome and early-onset coronary artery disease: is the whole greater than its parts? / C. Iribarren et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2006.- Vol. 48, № 9. P. 1800-1807.

253. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies / A. S. Gami et al. // J. Am. Col.l Cardiol. 2007. - Vol. 49, № 4. - P. 403-414.

254. Miller, J. Childhood obesity / J. Miller, A. Rosenbloom, J. Silverstein // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - V. 89, № 9. - P. 4211-4218.

255. Miller, M. APOC3 promoter polymorphisms C-482T and T-455C are associated with the metabolic syndrome / M. Miller, J. Rliyne, H. Chen // Arch. Med. Res. 2007. - V. 38, № 4. - P. 444-451.

256. Mitochondrial diabetes: molecular mechanisms and clinical presentation / J. A. Maassen et al. // Diabetes. 2004. - № 53(Suppl 1). - P. SI 03-S109.

257. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs /V. Pasceri et al. // Circulation. -2001. -№ 103. P. 2531-2534.

258. Moers, A. Chylomicrons induce E-selectin and VCAM-1 expression in endothelial cells / A. Moers, S. Fenselau, J. Schrezenmeir // Exp. Clin. Endocrinol. Diab. 1997. -№ 105(Suppl 2). - P. 35-37.

259. Mohamed-Ali, V. Adipose tissue as an endocrine and paracrine organ / V. Mohamed-Ali, J. H. Pinkney, S. W. Coppack // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.- 1998.-V. 2, № 12.-P. 1145-1158.

260. Molecular mechanisms of impaired endothelial function associated with insulin resistance / K. Shinozaki et al. // Cur Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2004. № 4. - P. 1-11.

261. Moller, D. E. Potencial role of TNF-alfa in pathogenesis of insulin resis-tence and type 2 diabetes // Trends. Endocrinol. Metab. 2000. - № 1. -P. 211-217.

262. Montagnani, M. Insulin action in vascular endothelium: potential mechanisms linking insulin resistance with hypertension / M. Montagnani, M. J. Quon // Diab. Obes. Metab. 2000. - № 2. - P. 285-292.

263. Myocardial cell death in human diabetes / A. Frustaci et al. // Circ. Res. -2000. -№87. -P. 1123-1132.

264. Neuroendocrinology of insulin resistance: metabolic and endocrine aspects of adiposity / G. Van Dijk et al. // Eur. J. Pharmacol. 2003. -Vol. 480, № 1-3. - P. 31^42.

265. Nitric oxide modulates vascular inflammation and intimal hyperplasia in insulin resistance and metabolic syndrome / J. E. Barbato et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2005. - № 289. - P. H228-H236.

266. Nitric oxide: a new player in the modulation of energy metabolism / S. Kapur et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. - № 24(Supp 14).-P. 36-40.

267. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome / G. Marchesini et al. // Diabetes. 2001. - Vol. 50, № 9 - P.l 844-1850.

268. Obesity and body fat distribution induce endothelial dysfunction by oxidative stress / F. Perticone et al. // Diabetes. 2001. - № 50. - P. 159-165.

269. Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice / F. W. Turek et al. // Science. 2005. - № 308. - P. 1043-1045.

270. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents / R. Weiss et al. // N. Engl. J. Med. 2004. - № 350. - P. 2362-2374.

271. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue / S. P. Weisberg et al. // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 112, № 12. - P. 1796-1808.

272. Obesity related glomerulopathy: an emerging epidemic / N. Kambham et al. // Kidney Int. 2001. - № 59. -P. 1498-509.

273. Obesity, atherosclerosis and vascular endothelium: mechanisms of reduced nitric oxide bioavailability in obese humans / I. L. Williams et al. // Int. J. Obes. -2002. № 26. - P. 754-764.

274. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction / H. O. Steinberg et al. // J. Clin. Invest. -1996. Vol. 97, № 11. - P. 26012610.

275. Obesity: preventing and managing the global epidemic / Report of a WHO consultation on obesity. Geneva, 1997. - P. 218-219.

276. Obesity-associated hypertension. New insights into mechanisms / K. Rahmouni et al. // Hypertens. 2005. - № 45. - P. 9-14.

277. Ohashi, К. Adiponectin I164T mutation is associated with the metabolic syndrome and coronary artery disease / K. Ohashi, N. Ouchi, S. Kihara // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. - № 43. - P. 1195-1200.

278. Oparil, S. Pathogenesis of hypertension / S. Oparil, A. Zaman, D. A. Cal-haun//Ann. Intern. Med.-2003.-№ 139.-P. 761-776.

279. Orlistat inhibits dietary cholesterol absorption / B. Mittendorfer et al. // Obes. Res. 2001. - № 9. - P. 599-604.

280. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kappaB signaling through a cAMP-dependent pathway // Circulation. 2000. - № 102. - P. 12961301.

281. Packard, C. J. Triacylglycerol-rich lipoproteins and the generation of small, dense low-density lipoprotein // Biochem. Soc. Trans. 2003. - № 31.-P. 1066-1069.

282. Pajvani, U. B. Adiponectin: systemic contributor to insulin sensitivity / U. B. Pajvani, P. E. Scherer // Cur. Diab. Rep. 2003. - Vol. 3, № 3. p. 207-213.

283. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity / Y. Arita et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol. 257, № l.-P. 79-83.

284. Park, J. H. Metabolic syndrome is more associated with intracranial atherosclerosis than extracranial atherosclerosis / J. H. Park, H. M. Kwon, J. K. Roh // Eur. J. Neurol. 2007. - Vol. 14, № 4. - P. 379-386.

285. Pasceri, V. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells / V. Pasceri, J. T. Willerson, E. T. Yeh // Circulation. -2000.-№ 102.-P. 2165-2168.

286. Piatti, P. M. Hypertriglyceridemia and hyperinsulinemia are potent inducers of endothelin-1 release in humans / P. M. Piatti, L. D. Monti, M. Conti //Diabetes. 1996.-№45.-P. 316-321.

287. Pilon, G. Nitric oxide production by adipocytes: a role in the pathogenesis of insulin resistance? / G. Pilon, P. Penfornis, A. Marette // Horm. Metab. Res. 2000. - № 32. - P. 480^184.

288. Pollex, R. L. Genetic determinants of the metabolic syndrome / R. L. Pol-lex, R. A. Hegele // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2006. - № 3. - P. 482-489.

289. Postprandial endothelial function in healthy subjects and in type 2 diabetic patients: role of fat and carbohydrate meals / F. Nappo et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - № 39. - P. 1145-1150.

290. Postprandial hypertriglyceridemia and insulin resistance in normoglycemic first-degree relatives of patients with type 2 diabetes / M. Axelsen et al. // Ann. Intern. Med. 1999. - № 131. - P. 27-31.

291. Postprandial hypertriglyceridemia impairs endothelial function by enhanced oxidant stress / J. H. Bae et al. // Atherosclerosis. 2001. - № 155.-P. 517-523.

292. Postprandial lipoprotein metabolism in normolipidemic men with and without coronary artery disease / P. H. Groot et al. // Arterioscler. Thromb. 1991. - № 11. - P. 653-652.

293. Postprandial metabolism of apolipoprotein B-48- and В-100-containing particles in type 2 diabetes mellitus: relations to angiographically verifiedseverity of coronary artery disease / N. Mero et al. // Atherosclerosis. -2000.-№ 150.-P. 167-177.

294. Postprandial plasma glucose is an independent risk factor for increased carotid intima-media thickness in non-diabetic individuals / M. Hanefeld et al. // Atherosclerosis. 1999. - Vol. 144, № 1. - P. 229-235.

295. Postprandial regulation of blood lipids and adipose tissue lipoprotein lipase in type 2 diabetes patients and healthy control subjects / J. W. Eriksson et al. // Atherosclerosis. 2003. - Vol. 166, № 2. - P. 359-367.

296. Postprandial triglyceride response in visceral obesity in men / C. Couillard et al. // Diabetes. 1998. - № 47. - P. 953-960.

297. Postprandial triglyceride response in young adult men and familial risk for coronary atherosclerosis / C. S. Uiterwaal et al. // Ann. Intern. Med. -1994.-Vol. 121, №8. -P. 576-583.

298. Pradhan, A. D. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus / A. D. Pradhan, J. E. Manson, N. Rifai // JAMA. 2001. - Vol. 286, № 3. - P. 327-334.

299. Pradhan, A. D. Soluble intercellular adhesion molecule-1, soluble vascular adhesion molecule-1, and the development of symptomatic peripheral arterial disease in men / A. D. Pradhan, N. Rifai, P. M. Ridker // Circulation. 2002. - № 106. - P. 820-825.

300. Prediction of weight loss and maintenance during 2 years of treatment by sibutramine in obesity: results from the European multi-center STORM trial / D. Hansen et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2001. - № 25.-P. 496-501.

301. Predictors of postprandial triacylglycerol response in children: the Columbia University Biomarkers Study / S. C. Couch et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2000. - Vol. 72, № 5. - P. 1119-1127.

302. Presence of increased stiffness of the common carotid artery and endothelial dysfunction in severely obese children: a prospective study / P. Tounian et al. // Lancet. 2001. - № 385. - P. 1400-1404.

303. Prevalence and impact of metabolic syndrome on hospital outcomes in acute myocardial infarction / M. Zeller et al. // Arch. Intern. Med. -2005.-№ 165.-P. 1192-1198.

304. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994 / S. Cook et al. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2003. - № 157.-P. 821-827.

305. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders. The Brunneck Study / E. Borona et al. // Diabetes. 1998. - № 47. - P. 1643-1648.

306. Prevalence of the metabolic syndrome in Korean adolescents aged 12-19 years from the Korean National Health and Nutrition Examination Survey 1998 and 2001 / H. M. Kim et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2007. -Vol. 75, № l.-P. 111-114.

307. Prevalence of the metabolic syndrome in Zhejiang Chinese obese children and adolescents and the effect of metformin combined with lifestyle intervention / J. F. Fu et al. // Int. J. Obes. (Lond). 2007. - Vol. 31, № 1. -P. 15-22.

308. Prol2Ala polymorphism of the PPARgamma 2 locus modulates the relationship between energy intake and body weight in type 2 diabetic patients / O. Vaccaro et al. // Diabetes Care. 2007. - Vol. 30, № 5. - P. 1156-1161.

309. Prol2Ala substitution in in PPARy associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity / S. Deeb et al. // Nature Genetics. 1998. - № 20. - P. 284-287.

310. Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease / G. R. Dagenais et al. // Am. Heart. J. 2005. - № 149.-P. 54-60.

311. Promoter polymorphisms of the TNF-alfa (G-308A) and IL-6 (C-174G) genes predict the conversion from impaired glucose tolerance to type 2diabetes. The Finnish Diabetes Prevention Study / A. Kubaszek et al. // Diabetes (NY). 2003. - № 52 - P. 1872-1876.

312. Quinkler, M. Clinical implications of glucocorticoid metabolism by 1 lbeta-hydroxysteroid dehydrogenases in target tissues / M. Quinkler, W. Oelkers, S. Diederich // Eur. J. Endocrinol. 2001. - Vol. 144, № 2. - P. 87-97.

313. Reaven G. M. The metabolic syndrome: reguiest in pace // Clin. Chem. -2005.-№51. -P. 931-938.

314. Reaven, G. M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. - Vol. 37. - P. 1595-607.

315. Reciprocal association of C-reactive protein with adiponectin in blood stream and adipose tissue / N. Ouchi et al. // Circulation. 2003. - № 107.-P. 671-674.

316. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction / J. K. Kim et al. // Circulation. 2006. - № 113. - P. 18881900.

317. Regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene expression in endothelial cells and in vivo: a specific vascular action of insulin / K. Kuboki et al. // Circulation). 2000. - № 101. - P. 676-681.

318. Regulation of the nitric oxide system in human adipose tissue / S. Engeli et al. // J. Lipid. Res. 2004. - № 45. - P. 1640-1648.

319. Relation between insulin resistance, hyperinsulinemia, postheperin plasma lipoprotein lipase activity, and postprandial lipemia / J. Jeppesen et al. // Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. 1995. -№ 15. - P. 320-324.

320. Relation of triglyceride metabolism and coronary artery disease. Studies in the postprandial state / J. R. Patsch et al. // Arterioscler. Thromb. -1992.-Vol. 12, № 11.-P. 1336-1345.

321. Relationship bet ween serum uric acid concentration, metabolic syndrome and carotid atherosclerosis / R. Kawamoto et al. // J. Intern. Med. 2006. -№45.-P. 605-614.

322. Relationship betweem endotelin-1 concentration and metabolic alteration typical of the insulin resistance syndrome / P. M. Piatti et al. // Metabolism. 2000. - № 49. - P. 748-52.

323. Relationship between resistance to insulin-mediated glucose uptake, urinary uzic acid clearance and plasma uric acid concentration / F. Fracchini et al.//JAMA. 1991.-Vol. 266, №21. -P. 3008-3011.

324. Resistin and adiponectin expression in visceral fat of obese rats: effect of weight loss / G. Milan et al. // Obes. Res. 2002. № 10. - P. 10951103.

325. Role of adiponectin in presenting vascular stenosis. The missing link of adipo-vascular axis / M. Matsuda et al. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277, № 40. - P. 37487-37491.

326. Role of endothelin-1 induced by insulin in the regulation of vascular cell growth / M. Nagai et al. // Am. J. Hypertens. 2003. - № 16. - P. 223228.

327. Role of nitric oxide in obesity-induced beta cell disease / M. Shimabukuro et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100, № 2. - P. 290-295.

328. Roth, J. The obesity pandemic: Where have we been and where are we going? / J. Roth, X. Qiang, S. L. Marban // Obes. Res. 2005. - № 12. -P. S88-S99.

329. Russo. P. 344C/T variant in the promoter of the aldosterone synthase gene (CYP11B2) is associated with metabolic syndrome in men / P. Russo, F. Lauria, M. Loguercio // Am. J. Hypertens. 2007. - Vol. 20, № 2. - P. 218-222.

330. Santaniemi, M. Low plasma adiponectin concentration is indicator of the metabolic syndrome / M. Santaniemi, Y. A. Kesaniemi, O. Ukkola // Eur. J. Endocrinol. 2006. - № 155. - P. 745-750.

331. Savage, D. B. Mechanisms of insulin resistance in humans and possible links with inflammation / D. B. Savage, K. F. Petersen, G. I. Shulman // Hypertens. 2005. - Vol. 45, № 5. - P. 828-833.

332. Schafer, S. A. Impaired glucagon-like peptide-1-induced insulin secretion in carriers of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene polymorphisms / S. A. Schafer, O. Tschritter, F. Machicao // Diabetologia. 2007. - № 50. -P. 2443-2450.

333. Scherrer, U. Defective nitric oxide synthesis: a link between metabolic insulin resistance, sympathetic overactivity and cardiovascular morbidity / U. Scherrer, C. Sartori // Eur. J. Endocrinol. 2000. - № 142. - P. 315323.

334. Schindler, C. The metabolic syndrome as endocrine disease: is there an effective pharmacotherapeutic strategy optimally targering the pathogenesis // Therapeut. Advanc. Cardiovasc. Disease. 2007. - Vol. 1, № 1. - P. 7-26.

335. Seino, S. Physiological and pathophysiological roles of ATP-sensitive K+ channels / S. Seino, T. Miki // Prog Biophys Mol Biol. 2003. - Vol. 81, №2.-P. 133-76.

336. Semenkovich, C. F. Insulin resistance and atherosclerosis // J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116, № 7. - P. 1813-1822.

337. Serotonin and norepinephrine reuptake inhibition and eating behavior / V. Hainer et al. // Ann. NY Acad. Sci. 2006. - Vol. 1083, № 1. - P. 252269.

338. Serum concentrations of uric acid and the metabolic syndrome among US children and adolescents / E. S. Ford et al. // Circulation. 2007. - № 115.-P. 2526-2532.

339. Sharma, A. M. Effect of orlistat-induced weight loss on blood pressure and heart rate in obese patient with hypertension / A. M. Sharma, A. Go-lay // J. Hypertens. 2002. - № 29. - P. 1873-1878.

340. Shim, W. S. Decremental of postprandial insulin secretion determines the progressive nature of type 2 diabetes / W. S. Shim, S. K. Kim, H. J. Kim // Eur. J. Endocrinol. 2006. - Vol. 155, № 4. - P. 615-622.

341. Shoelson, S. E. Inflammation and insulin resistance / S. E. Shoelson, J. Lee, A. B. Goldfine // J. Clin. Invest. 2006. - V. 116, № 7. - Vol. 17931801.

342. Sibutramine is safe and effective for weight loss in obese patients whose hypertension is well controlled with angiotensin-converting enzyme inhibitors / F. G. McMahon et al. // J. Hum. Hypertens. 2002. - № 16. -P. 5-11.

343. Sierra-Honigmann, M. R. Biological action of leptin as an angiogenic factor / M. R. Sierra-Honigmann, A. K. Nath, C. Murakami // Science. -1998.-№281.-P. 1683-1686.

344. Skeletal muscle triglyceride levels are inversely related to insulin action / D. A. Pan et al. // Diabetologia. 1997. -№ 46. - P. 983-988.

345. Slinderlands, A. S. Mutations in the Kir6.2. subunit of the K-ATP channel and permanent neonatal diabetes: new insights and new treatment / A. S. Slinderlands, A. T. Hatterslay // Ann. Med. 2005. - Vol. 37, № 3. - P. 186-189.

346. Smith, I. G. Randomized placebo-controlled trial of long-term treatment with sibutramine in mild to moderate obesity / I. G. Smith, M. A. Goulder // J. Fam. Pract. 2001. - № 50. - P. 505-512.

347. Song, Q. Genetic of metabolic syndrome / Q. Song, S. S. Wang, A. M. x Zafari // Hospital. Physic. 2006. - № 14. - P. 51-61.

348. Song, S. H. Diagnosing metabolic syndrome in type 2 diabetes: does it matter? / S. H. Song, C. A. Hardisty // QJM. 2008. - Vol. 101, № 6. - P. 487-491.

349. Sonnenberg, G. E. A Novel pathway to the manifestations of metabolic syndrome / G. E. Sonnenberg, G. R. Krakower, A. H. Kissebah // Obesity. -2004.-Vol. 12, №2.-P. 180-186.

350. Spinier, S. A. Challenges associated with metabolic syndrome // Pharmacotherapy. 2006. - Vol. 26, № 120. - P. S209-S217.

351. Srinivasan, S. M. Predictability of childhood adiposity and insulin for developing insulin resistance syndrome (syndrome X) in young adulthood: the Bogalusa Heart Study / S. M. Srinivasan, G. Berenson // Diabetes. -2002.-№51.-P. 204-209.

352. Steinberg, H. O. Vascular function, insulin resistance and fatty acids / H. O. Steinberg, A. D. Baron // Diabetologia. 2002. - Vol. 45, № 5. - P. 623-624.

353. Stejskal, D. Adipocyte fatty acid binding protein in a Caucasian population: a new marker of metabolic syndrome? / D. Stejskal, M. Karpisek // Eur. J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 36, № 9. - P. 621-625.

354. Summers R. L., Montani J. P., Woodward L. H. Theoretical analysis of the mechanisms of chronic hyperinsulinemia / R. L. Summers, J. P. Montani, L. H. Woodward // Comput. Biol. Med. 1997. - Vol. 27, № 3. - P. 249-256.

355. Sun Z., Andersson R. NF-л-В activation and inhibition: a review / Z. Sun, R. Andersson // Shock. -2002. Vol. 18, № 2. - P. 99-106

356. Sympathetic neural activation in visceral obesity / G. E. Alvarez et al. // Circulation. 2002. - № 106. - P. 2533-2536.

357. Syndrome Z: the interaction of sleep apnoea, vascular risk factors and heart disease / I. Wilcox et al. // Thorax. -1998. № 53(Suppl 3). - P. S25-S28.

358. Tentolouris, N. Sympathetic system activity in obesity and metabolic syndrome / N. Tentolouris, S. Liatis, N. Katsilamros // Ann. NY Acad. Sci.-2006.-Vol. 1083, № l.-P. 129-152.

359. The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation / G. Friihbeck et al. // Am. J. Physiol. 2001. - № 280. - P. E827-E47.

360. The atherogenic lipoprotein profile associated with obesity and insulin resistance is largely attributable to intra-abdominal fat / D. J. Nieves et al. //Diabetes.- 1998.-Vol. 52, № l.-P. 172-179.

361. The clinical implications of endothelial dysfunction / M. E. Widlansky et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2003. № 42. - P. 1149-1160.

362. The discovery and status of sibutramine as an anti-obesity drug / C. A. Luque, J. A. Rey // Eur. J. Pharmacol. 2002. - № 440. - P. 119-128.

363. The E23K variant of Kir6.2 associates with impaired post-OGTT serum insulin response and increased risk of type 2 diabetes / E.-M. D. Nielsen et al. // Diabetes. 2003. -№ 52. - P. 573-577.

364. The endocrine system in chronic nitric oxide deficiency / F. Vargas et al. // Eur. J. Endocrinol. 2007. - № 156. - P. 1-12.

365. The expression of TNF-a by human muscle. Relationship to insulin resistance / M. Saghizadeh et al. // J. Clin. Invest. -1996. № 97. - P. 1111-1116.

366. The glucose fatty-acid cycle. Its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus / P. J. Randle et al. // Lancet. -1963.-№ l.-P. 785-789.

367. The Gly972—>Arg amino acid polymorphism in IRS-1 impairs insulin secretion in pancreatic (3 cells / O. Porzio et al. // J. Clin. Invest. 1999. -Vol. 104, №3,-P. 357-364.

368. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in obesity and the metabolic syndrome / R. Pasquali et al. // Ann. NY Acad. Sci. 2006. - Vol. 1083,№ l.-P. 111-128.

369. The IDF concensus worldwide definition of the metabolic syndrome. -Режим доступа: http://www.idf.org.

370. The impact of serum lipid levels on circulating soluble adhesion molecules in childhood / E. Kavazarakis et al. // Pediatr. Res. 2002. - № 52. P. 454-458.

371. The in vivo effects of the ProHAla PPARy2 polymorphism on adipose tissue NEFA metabolism: the first use of the Oxford Biobank / G. D. Tan et al. // Diabetologia. -2006. Vol. 49, № 1. - P. 158-168.

372. The influences of obesity and glycemic control on endotelian activation in patients with type 2 diabetes / W. Bagg et al. // J. Clin. Endocrinol. Me-tab.-2001.-Vol. 86, № 11.-P. 5491-5497.

373. The K121Q polymorphism of the PC-1 gene is associated with insulin resistance but not with dyslipidemia / A. Kubaszek et al. // Diabetes Care. 2003 - Vol. 26, № 2 - P. 464-467.

374. The macrophage at the crossroads of insulin resistance and atherosclerosis / C.-P. Liang et al. // Circ. Res. 2007. - Vol. 100, № 11. - P. 15461555.

375. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men / H. M. Lakka et al. // JAMA. 2002. - Vol. 288, № 21.-P. 2709-2716.

376. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus / C. Weyer et al. // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 104, № 6. - P. 787-94.

377. The PPARgamma Prol2Ala polymorphism is not associated with body mass index or waist circumference among Hispanics from Colorado / T. L. Nelson et al. // Ann. Nutr. Metab. 2007. - Vol. 51, № 3. - P. 252257.

378. The Prol2Ala variant of peroxisome proliferator-activated receptor-G2 (PPARG2) is associated with measures of obesity in Mexican Americans / S. A. Cole et al. // Int. J. Obes. 2000. - № 24. - P. 522-524.

379. The relationship between post-prandial lipaemia, endothelial function and oxidative stress in healthy individuals and patients with type 2 diabetes / R. A Anderson et al. // Atherosclerosis. -2001. -№ 154.-P. 475-478.

380. The role of insulin and the adipocytokines in regulation of vascular endothelial function / S. A. Ritchie et al. // Clinical. Science. 2004. - № 107.-P. 519-32.

381. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Bethesda, 2001. - 5. N 013670.

382. Tissue-specific overexpression of lipoprotein lipase causes tissue-specific insulin resistance / J. K. Kim et al. // Proc. Nation Acad. Sci. 2001. -№ 98. - P. 7522-7527.

383. Tracy R. P. Is visceral fat the "enemy within?" // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. -№ 21. - P. 881-883.

384. Turner, R. C. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23) / R. C. Turner, H. Millns, H. A. W. Neil // BMJ. 1998. -№316.-P. 823-828.

385. Tushuizen, M. E. Postprandial dysmetabolism and cardiovascular disease in type 2 diabetes / M. E. Tushuizen, M. Diamant, R. J. Heine // Postgrad. Medical. J. 2005. - № 81. - P. 1-6.

386. Tzotzas, Т. Short-term administration of orlistat reduced daytime triglyc-eridemia in obese women with the metabolic syndrome / T. Tzotzas, M. Samara, T. Constantinidis // Angiology. 2007. - Vol. 58, № 1. - P. 2633.

387. Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via mitogen-activated protein kinase and cyclooxygenase-2 / J. Kanellis et al. // Hypertens. 2003. - № 41. - P. 1287-1293.

388. Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant / T. McLaughlin et al. // Ann. Intern. Med. 2003. - № 139. - P. 802-809.

389. Utzschneider, К. M. The role of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease / К. M. Utzschneider, S. E. Kahns // J. Clin. Endocrinol. Me-tab. 2006. - № 91. - P. 4753-^1761.

390. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes / S. F. Grant et al. // Nat. Genet. 2006. - № 38. - P. 320323.

391. Vogel, R. A. Effect of single high-fat meal on endothelial finction in healthy subject / R. A. Vogel, M. C. Coretti, G. D. Ploinic // Am. J. Cardiol. 1997. - № 79. - P. 350-354.

392. Von Eyben, F. E. Intra-abdominal obesity and metabolic risk factors: a study of young adults / F. E. Von Eyben, E. Mouritsen, J. Holm // Int. J. Obes. 2003. - Vol. 27, № 8. - P. 941-949.

393. Waist circumference and waist-to-hip ratio as predictors of cardiovascular events: meta-regression analysis of prospective studies / L. De Koning et al. // Eur. Heart .J. P. 2007. - Vol. 28, № 7. - P. 850-856.

394. Wajchenberg, B. L. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their regulation to the metabolic syndrome // Endocr. Rev. 2000. - Vol. 21, № 6. -P. 697-738.

395. Walczak, R. PPARadigms and PPARadoxes: expanding roles for PPARy in the control of lipid metabolism / R. Walczak, P. Tontonoz // J. Lipid. Res. 2002. - № 43. - P. 177-86.

396. Wallace, Т. M. The assessment of insulin resistance in man / Т. M. Wallace, D. R. Matthews // Diabet. Med. 2002. - № 19. - P. 527-534.

397. Wang, С. C. Molecular mechanisms of insulin resistance that impact cardiovascular biology / С. C. Wang, M. L. Goalstone, B. Draznin // Diabetes. 2004. - № 53. - P. 2735-2740.

398. Wassink, A. M. J. The metabolic syndrome: metabolic changes with vascular consequences / A. M. J. Wassink, J. K. Olijhoek, F. L. J. Visseren // Eur. J. Clin. Invest. 2007. - Vol. 37, № 1. - P. 8-17.

399. Weight loss reduces plasma endothelin-1 concentration in obese men / S. Maeda et al. // Experimental. Biol. Med. 2006. - Vol. 231, № 6. - P. Ю44-1047.

400. Weight loss with sibutramine improves glycemic control and other metabolic parameters in obese patients with type 2 diabetes mellitus / K. Fujioka et al. // Diab. Obes. Metab. 2000. - № 2. - P. 175-187.

401. Werner, N. From fat fighter to risk factor. The zigzag trek of leptin / N. Werner, G. Nickenig // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2004. № 24. - P. 7-9.

402. Wilcox, G. Insulin and insulin resistance // Clin. Biochem. Rev. -2005. -Vol. 26, №2.-P. 19-39.

403. Wilkes, J. J. Chronic endothelin-1 treatment leads to insulin resistance in vivo / J. J. Wilkes, A. Hevener, J. Olefsky // Diabetes. 2003. - № 52. -P. 1904-1909.

404. Willey, К. E. Nitric oxide-medulation of the endothelin-1 signaling pathway in the human cardiovascular system / К. E. Willey, A. P. Davenport // Br. J. Pharmacol. 2001. -№ 132. - P. 213-220.

405. Wirth, A. Reduction of body weight and co-morbidities by orlistat: The XXL-primary health care trial // Diab Obes Metab. 2005. - № 7. - P. 21-27.

406. Ye, X. Distributions of C-reactive protein and its association with metabolic syndrome in middle-aged and older Chinese people / X. Ye, Z. Yu, H. Li // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. - № 49. - P. 1798-1805.

407. Young men with high-normal blood pressure have lower serum adi-ponectin, smaller LDL size, and higher elevated heart rate than those with optimal blood pressure / T. Kazumi et al. // Diabetes Care. 2002. -Vol. 25, №2.-P. 971-976.

408. Zambon, A. The metabolic syndrome a chronic cardiovascular inflammatory condition / A. Zambon, P. Pauletto, G. Crepaldi // Aliment. Pharmacol. Therapeut. - 2005. - № 22(Suppl 2). - P. S20-S25.

409. Zanella, M. T. Orlistat and cardiovascular risk profile in hypertensive patients with metabolic syndrome: the ARCOS study / M. T. Zanella, M. H. Uehara, A. B. Ribeiro // J. Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 2006. - Vol. 50, №2.-P. 368-376.

410. Zilversmit, D. B. Atherogenesis: a postprandial phenomenon // Circulation. 1979. - № 60. - P. 473-485.

411. Zimmet, P. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view / P. Zimmet, J. Shaw, G. Alberti // Diabetic. medicine. 2003. - Vol. 20, № 9. - P. 693-702.

412. Zimmet, P. The metabolic syndrome in children and adolescents / P. Zimmet, G. Alberti, F. Kaufman // Lancet. 2007. - Vol. 369, № 9579. -P. 2059-2061.

413. Zwaka. Т. P. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis / T. P. Zwaka, V. Hom-bach, J. Torzewski // Circulation. 2001. - № 103. - P. 1194-1197.