Нарушение отдельных генов клеточного цикла на различных стадиях развития опухолей гортани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Балукова, Ольга Владимировна

• Балукова, Ольга Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Балукова, Ольга Владимировна

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Современные тенденции в развитии исследования рака гортани и маркеры, ассоциированные с данной патологией.

1.1 Введение.

1.2 Предопухолевые заболевания гортани.

1.3 Рак гортани: элементы эпидемиологии и этиология.

1.3.1 Влияние алкоголя и канцерогенов табака.

1.3.2 Влияние вирусной инфекции.

1.3.3 Влияние пола на особенности возникновения РГ.

1.4 Значимость наследственных факторов при развитии рака гортани.

1.4.1 Полиморфизм генов глутатион-Б-трансферазы аассоциированный с развитием РГ.

1.5. Молекулярно-генетические изменения, связанные с клеточной пролиферацией.

1.5.1 Клеточный цикл.

1.5.2 Белки, участвующие в регуляции клеточного цикла.

1.5.3. Регуляторы циклинзависимых киназ.

1.5.4 Субстраты циклинзависимых киназ.

1.6 Нарушения генов клеточного цикла в опухолях человека.

1.6.1 Инактивацияр16Ш4А ир151Ш4В.

1.6.2 Нарушения Rb.

1.7 Нарушения генов участвующих в процессе программированной клеточной смерти.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушение отдельных генов клеточного цикла на различных стадиях развития опухолей гортани»

Актуальность. Согласно статистическим исследованиям последних лет, в России к 2000 году число больных с впервые в жизни установленным диагнозом рака верхних дыхательных путей составило 8,0 на 100 000 населения и этот показатель в 1,5 раза больше по сравнению с 1995 годом (5,4 на 100 000). Это связано, в основном, с повышением заболеваемости раком гортани, который составляет 60% наблюдений среди злокачественных новообразований верхних дыхательных путей. При сохранении современных тенденций число случаев онкологических заболеваний будет увеличиваться. Многими научными исследованиями доказана связь развития рака гортани с экспозицией канцерогенами табачного дыма и промышленной загрязненностью окружающей среды. Одним из самых современных и перспективных подходов в диагностике онкологических заболеваний является исследование молекулярных характеристик предопухолевых заболеваний. Выявление диагностических маркеров опухолевого роста на ранних стадиях развития заболевания является одним из важнейших направлений в онкологии, а при исследовании рака гортани особенно актуально.

Приоритетное значение в развитии подавляющего большинства неоплазий имеют гены, регулирующие клеточный цикл, а значит уровень пролиферации опухолевых клеток. Экспрессия белков, регулирующих клеточный цикл и апоптоз, часто нарушается в опухолевых клетках. Некоторые из них, например, белки генов р53, Rbl, bcl-2 широко используются как возможные прогностические маркеры при развитии многих злокачественных опухолей человека. Однако в патогенезе опухолей верхних дыхательных путей их роль до конца не изучена. В некоторых работах было показано, что изменения данных генов отмечались в пренеопластических нарушениях эпителия слизистой оболочки гортани, при этом экспрессия некоторых из них изменялась в зависимости от степени выраженности анапластических изменений. Нарушение функции генов, ответственных за клеточный цикл и апоптоз, влияет не только на трансформацию клетки, но и на характер прогрессии сформировавшейся злокачественной опухоли. Так, например, повышенная продукция bcl-2, обнаруженная на ранних стадиях неоплазии, ведет к снижеиию показателя выживаемости больных раком гортани почти в два раза. Все это говорит о ранних нарушения в данных генах и их важной роли в канцерогенезе.

Наиболее часто в карциномах гортани встречаются соматические нарушения гена р16ШК4а, кодирующего один из белков - ингибиторов циклинзависимых киназ INK4, и являющегося негативным регулятором сигнального пути Cdlc-Rb-E2F, отвечающего за реализацию программы клеточного цикла. Наиболее частый механизм его инактивации -метилирование CpG островков промотора и 1-го экзона р161Ш4а, гомозиготные делеции и точечные мутации. Наличие делеций в данном гене может коррелировать с усилением инвазии и метастазированием в лимфатические узлы.

Цель. Целью данной работы является выявление соматических молекулярно-генетических изменений, ассоциированных с развитием опухолей гортани на ранних стадиях, и изучение возможности их использования в качестве маркеров для ранней диагностики и/или прогноза заболевания.

В соответствии с указанной целью предполагалось решить следующие экспериментальные задачи:

1. Создать банк образцов тканей для следующих групп больных:

A. Предраковые изменения слизистой оболочки и доброкачественные опухоли гортани.

Б. Злокачественные новообразования гортани.

B. Неизмененная слизистая оболочка гортани (контрольная группа).

2. Исследовать частоту делеций в локусе 9р21-22 в зоне локализации геновр16ШК4а ир15ШК4, в локусе 13ql4.2, в зоне локализации гена RbJ, и в локусе 18q21, в зоне локализации гена bcl 2.

3. Определить степень метилирования промоторной области гена р16МК4а

4. Исследовать экспрессию мРНК данных генов.

5. Провести типирование папилломавируса в исследуемых образцах методами полимеразной цепной реакции и иммуногистохимии.

6. Проследить динамику накопления молекулярно-генетических нарушений от стадии гиперплазии до анапластических изменений слизистой оболочки гортани.

7. Провести сравнительный анализ молекулярных нарушений в зонах локализации исследуемых генов в зависимости от индекса курения пациентов.

Научная новизна. В рамках данной работы впервые проведен детальный динамический анализ молекулярно-генетических изменений комплекса генов, участвующих в регуляции клеточного цикла, с целью определения молекулярных маркеров на ранних стадиях развития опухолей гортани на биологическом материале, полученном с помощью щипцовой биопсии. А также впервые проведено столь широкое исследование всех заболеваний слизистой оболочки гортани, а не только паппилом, на предмет наличия папилломовирусной инфекции. Показано, что случаи инфекции эпидермоидных клеток HPV 16 типа, столь характерные для опухолевого поражения плоского эпителия шейки матки и кожи, крайне редко наблюдаются при раке гортани, где превалируют случаи выявления HPV 18 типа.

Практическая значимость. Полученные результаты будут иметь теоретическое значение для понимания механизмов возникновения и прогрессии злокачественных новообразований и для выявления особенностей регуляции клеточного цикла в различных типах опухолей гортани. После дополнительного тестирования может быть предложен набор необходимых молекулярно-генетических маркеров для ранней диагностики неоплазии гортани и/или при составлении индивидуального прогноза.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Балукова, Ольга Владимировна

выводы.

1. Щипцовые биопсии являются доступным способом получения материала, и количество выделяемых ДНК и РНК является достаточным для целей молекулярно-биологических исследований.

2.Наиболее ранним и частым нарушением в предопухолевых заболеваниях гортани является инактивация гена р16тк4а, происходящая в результате делеций хромосомных локусов (42%), метилирования промотора (13%) и как следствие снижения уровня экспрессии РНК (80%).

3. Структурные нарушения в зоне локализации гена-супрессора Rb и онкогена Вс12, а также изменение экспрессии данных генов не характерны для предопухолевых поражений, обнаруживаюся, главным образом, в препаратах рака гортани III-IV стадии развития заболевания и связаны с прогрессией опухолевых образований гортани.

4. Количество молекулярно-генетических нарушений нарастает в ряду гиперплазия — дисплазия, что соответствует степени риска малигнизации предраковых изменений гортани.

5. Детекция различных типов HPV высокого риска злокачественного роста у больных с предопухолевыми поражениями гортани может дать дополнительную информацию для понимания как механизмов развития рака гортани, так и его течения. Наиболее часто встречаемым папилломавирусом группы HPV высокого риска малигнизации в предопухолевых и опухолевых поражениях гортани является HPV 18.

6. Большинство молекулярно-генетических нарушений, обнаруженных в предопухолевых и опухолевых поражениях гортани ассоциированно с табакокурением.

1.8 Заключение.

Развитие злокачественной опухоли - многофакторный и многостадийный процесс, в основе которого лежит накопление клетками различных генетических изменений, приводящих к злокачественной трансформации. Часто эти нарушения происходит в генах, регулирующих клеточный цикл и процесс апоптоза. Большинство механизмов таких нарушений хорошо изучены in vitro, но до сих пор остается неизвестным, как различные клеточные процессы одновременно дерегулируются во время деления опухолевых клеток in vivo.

Кроме того, необходимо учитывать влияние на геном экзогенных факторов. Особенно это актуально для опухолей верхних дыхательных путей, и, в частности, новообразований гортани, где связь между возникновением рака и действием канцерогенов табака считается доказанной. Однако, несмотря на видимую доступность изъятия опухолевого материала для молекулярно-генетических исследований, количество работ, посвященных изучению молекулярных маркеров опухолевого роста при раке гортани несравнимо мало по сравнению с подобными исследованиями опухолей других локализаций. Скорее всего, это связано с особенностями лечения таких пациентов, первым шагом в котором является химио- или лучевая терапия. Эта процедура делает материал неприменимым для данного вида исследований.

Таким образом, работы, направленные на изучение молекулярно-генетических нарушений и их связи с эпидемиологией опухолей гортани, представляются очень актуальными. Эти исследования необходимы для разработки алгоритма детекции отдельных молекулярных маркеров и их комплексов, необходимых для ранней диагностики или индивидуального прогнозирования течения данного заболевания.

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Характеристика обследованных больных.

В исследование включены 124 человека, из них 46 пациентов с предраковыми и доброкачественными изменениями гортани, 46 больных раком гортани и 32 пациента с морфологически неизмененной слизистой гортани. Последние составляют условно контрольную группу, так как при отсутствии каких-либо нарушений в гортани, как правило, имеют другую опухолевую патологию. Весь полученпый материал, в том числе взятый и из визуально нормальной слизистой, прошел как гистологическую, так и цитологическую верификацию.

Количество больных, препараты от которых были проанализированы в нашей работе, а также морфологическая характеристика полученного материала приводится в табл. 1, 2 и в соответствующих разделах главы III (Результаты собственных исследований).

Все больные проходили лечение или наблюдались в НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 2001 по 2003 год. Все случаи онкозаболеваний были классифицированы по системе TNM в соответствии с требованиями Международного Противоракового Союза (UICC, версия 1989 года). В изученной выборке большинство больных составляли мужчины [107 из 124, (86%)]. Средний возраст больных составил 56 лет (22-86). Для всех обследованных пациентов был рассчитан индекс курения, равный числу пачек сигарет, выкуриваемых в день, умноженное на число лет, в течение которых индивидуум подвергался экспозиции канцерогенами табачного дыма. Из всех мужчин - 82 пациента являются злостными курильщиками (77%). Индекс курения варьировал в пределах 3,5-120 (среднее значение —30,3). Из 17 обследованных женщин курят 5 человек (пределы индекса курения - 7,5-30, среднее значение- 20,9).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Балукова, Ольга Владимировна, 2005 год

1. Белицкий Г.А, Турусов В.С, Пылев JI.H, Кобляков В.АЛ Химический канцерогенез.// "Канцерогенез", "Научный мир", Москва, 204-250, 2000

2. Залетаев Д.В., Немцова М.В., Бочков Н. //ДНК метилирование как этиологический фактор в канцерогенезе.// Вестник АМН, 4, 6-11, 2002

3. Заридзе Д.Г// "Канцерогенез" // "Научный мир", Москва, 21-33, 2000

4. Зборовская И.Б.// Молекулярно-биологические исследования онкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста в клинической практике.// "Канцерогенез", Научный мир, Москва, 513-535, 2000

5. Киселев Ф.Л. //Вирус-ассоциированные опухоли человека: рак шейки матки и вирусы папиллом, "Биохимия"// 2000,том 65,вып 1,с79-91

6. Киселев Ф.Л.// "Канцерогенез" // "Научный мир", Москва, 181188,2000

7. Киселева Н.П, Лихтенштейн А.В. // Эпигенетические изменения в опухолевых клетках. Роль метилирования ДНК в канцерогенезе.// "Канцерогенез", "Научный мир", Москва, 204-250, 2000

8. Копнин Б.П. "Канцерогенез" // "Научный мир", Москва, 21-33,2000

9. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия 65, 5-34. 2000

10. Копнин Б.П.//Первоочередные направления в исследовании гемобластозов.//ДНК метилирование как этиологический фактор в канцерогенезе.//Биохимия. 65,1, 5-33,2000

11. Краевский Н.А, Смольянников А.В, Саркисов Д.С. //Патолого-анотамическая диагностика опухолей человека. // "Медицина", Москва, 1993

12. Мазуренко Н.Н //Роль вирусов папиллом в канцерогенезе шейки матки.// Современная онкология т.5, №1,2003

13. Пачес А.И., Ольшанский В.О., Любаев В.Л., Туок Т.Х.//Злокачественные опухоли полости рта, глотки и гортани.//"Медицина", Москва 162-281, 1988

14. Татосян А.Г. // Онкогены // "Канцерогенез", Научный мир, Москва, 57-74, 2000

15. Улоза В.Д. //Атлас болезней гортани.// "Mokslas", Вильнюс, 235-261, 1986

16. Унгиадзе Г.В. //Эндоскопическая лазерная деструкция предраковых, опухолевых и рубцововоспалительных заболеваний гортани трахеи и бронхов.// Диссертация на соискание ученой степени доктора мед. наук. 1993

17. Ундриц В.Ф, Хилов К.Л, Лозанов Н.Н, Супрунов В.К.// Болезни уха,горла,носа. // "Медицина", Москва, 45-50, 2002

18. Чумаков П.М.//р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия Т.65, 34-48, 2000

19. Aaltonen L-M, Rihkanen Н, Vaheri A.// Human papillomavirus in larynx.// The laryngoscope,! 12, 700-707,2002

20. Adams P.D. // Regulation of the retinoblastoma tumor suppressor protein by cyclin/CDKs.// Biochim. Biophis. Acta 1471, 123-133, 2001

21. Alt J.R, Cleveland J.L, Hannink M, Diehl J.A. // Phosphorylation-dependent regulation of cyclin D1 nuclear export and cyclin D1-dependent cellular transformation.// Genes Dev. 14, 3102-3114,2000

22. Awad M.M, Sanders J.A, Gruppuso P.A. // A potential role for pi5 INK4b and p57 Kip2 in liver development.// FEBS Letters 483, 160-164, 2000

23. Badaracco G, Venuti A, Morello R, Muller A, Marcante ML. //Human papillomavirus in head and neck carcinomas: prevalence, physical status and relationship with clinical/pathological parameters.//Anticancer Res.,20(2), 1301-1305,2000

24. Bai S, Fei S, Zhang X. // Loss of heterozygosity on chromosome RBI.20 locus and pllORBl protein state in squamous cell carcinoma of larynx.// Zhonghua Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi. 33(2), 110-112, 1998

25. Bai S, Fei S, Zhang X. //Loss of heterozygosity on chromosome RBI.20 locus and pllORBl protein state in squmouse cell carcinomas of larynx.// Lin Chuang EBYKZZh. 33(2), 110-112,1998

26. Bates S, Parry D, Bonetta L, Vousden K, Dickson C, Peters G.//Absents of cyclin D/cdk complexes in cells lacking functional retinoblastoma protein.// Oncogene 9,1633-1640, 1994

27. Bertman J.S. // The molecular biology of cancer.// Molecular aspect of medicine 21, 167-223, 2001

28. Blagosklonny MV.//Paradox of Bcl-2 (and p53): why may apoptosis-regulating proteins be irrelevant to cell death? // Bioessays. 23(10):947-53, 2001

29. Brambilla E, Gazzeri S, Moro D, Lantuejoul S, Veyrenc S, Brambilla C. // Alterations of Rb pathway (Rb- pl6,NK4a-Cyclin Dl) in preinvasive bronchial lesions.// Clin Cancer Res. 5, 243-250, 1999

30. Brockmoller J, Kerb R, Drakoulis N, Staffeld B, Roots I. // GST Ml and its variants A and В as host factors of bladder cancer susceptibility: a case control study.// Cancer. Res. 54, 4103-4111, 1994

31. Brunelli M, Baroli P, Bianchi B. // Genetics of laryngeal cancer: an experimental study. // Acta Otorhinolaryngol Ital. 17(5), 339-346, 1997

32. Cahil D.P. // Mutations of mitotic checkpoint genes in human cancer.// Nature 392, 300-303, 1998

33. Cardesa A, Nadal, Jares P, Fernandez PL, Campo E, Traserra J. //Hyperplastic lesions of the larynx. Experience of the Barcelona group. // Acta Otolaryngol Suppl 527: 43-46, 1997

34. Castellano M, Pollock P.M, Walters M.K, Sparrow L.E, Down L.M, Hay ward N.K. // CDKN2A/pl6 is inactivated in most melanoma sell lines.// Cancer Res. 57, 4868-4875, 1997

35. Cayuela J-M, Madani A, Sanhes L, Stern M-H, Sigaux F. // Multiple tumor-suppressor gene 1 inactivation is the most frequent genetic alteration in T-cell acute lymphoblastic leukemia. //Blood 87,2180-2186, 1996

36. Chan H.M, Krstic-Demonacos M, Smith L, Demonacos C, La Thangue N.B. // Asitilation control of the retinoblastoma tumor-suppressor protein.// Nature Cell Biol. 3, 667-674, 2001

37. Chen B, van den Brelcel M. W, Buschers W, Balm A.J, van Velthuysen M.L.// Validation of tissue array technology in head and neck squamouse cell carcinoma.// Head Neck 25(11), 922-930, 2003

38. Chowdary DR, Dermody JJ, Jha KK, Ozer HL. Accumulation of p53 in a mutant cell line defective in the ubiquitin pathway // Mol Cell Biol. 14, 1997-2003, 1994

39. Copper M.P, Jovanovic A, Nauta J.J.P, Braakhuis B.J.M, de Bries N, van der Waal I, G.B. Snow // Role of genetic factors in the etiology of squamous cell carcinoma of the head and neck. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 121, 157-160, 1995

40. Crump C, Chen C, Appelbaum F.R, Kopeslcy K.J, Weiss N.S. // Glutation-S-transferase theta 1 gene deletion and risk of acute myeloid leukemia.// Cancer Epedemiol. Biomarlcers Prev. 9, 457-460,2000

41. Cuchi A, Bombi JA, Avellaneda R, Cardesa A, Traserra J //Precancerous lesions of the larynx: clinical and pathologic correlations and prognostic aspects.//Head Neck Nov-Dec; 16(6): 545-549, 1994

42. D'Erricco A, Taioli A, Chen X, Vineis P. // Genetic metabolic polymorphisms and the risk of cancer: review of literature.// Biomarlcers 1, 149-173,1996

43. Dannenberg J-H, van Rossum A. //Ablation of the retinoblastoma gene family deregulated G1 control causing immortalization and increased cellturnover under growth-restricting conditions. // Genes Dev. 14, 3051-3064, 2000

44. De Villiers E.M. // Importance of human papillomavirus DNA typing in the diagnosis of anogenital warts in children.//Arch Dermatol. 131(3):366-7. 1995

45. Diehl J.A, Cheng M, Roussel M.F, Sherr C.J. // Glycogen synthesis kinase-3(3 regulates cyclin D1 proteolysis and sub cellular localization. // Genes Dev. 12, 3499-3511,1998

46. Draetta G. //Mammalian G1 cyclins.// Curr. Opin. Cell Biol. 6, 842-846, 1994

47. Duro D, Bernard O, d'Agey M-F, Berger R, Larsen C-J. // Inactivation of the P16INK4/MTS1 gene by a chromosome translocation t(9;14)(p21-22;qll) in an acute lymphoblastic leukemia of B-cell type. // Cancer Res. 15; 56(4):848-54. 1996

48. Easton J, Wei T, Lahti J. M, Kidd V.J. // Disruption of the cyclin D/Cyclin-dependent kinase /INK4/retinoblastoma protein regulatory pathway in human neuroblastoma.// Cancer Res. 58, 2624-2632, 1998

49. Elchoim S.V, Reed S.I. // Regulation of G1 cyclin-dependent kinases in the mammalian cell cycle. // Carr. Opin. Cell Biol. 12, 676-684, 2000

50. El-Naggar AK, Coombes M.M, Batsakis J.G, Hong W.K, Goepfert H, Kagan J. //Localization of chromosome 8p regions involved in early tumorogenessis of oral and laryngeal squamous carcinoma. // Oncogene. 11; 16(23), 2983-2987, 1998

51. El-Naggar AK, Hurr K, Batsakis J.G, Luna M.A, Goepfert H, Huff V.// Sequentional loss of heterozygosity at microsatellite mottifs in preinvasive and invasive head and neck squamous carcinoma.// Cancer Res., 55, 26562659,1995

52. El-Naggar AK, Lai S,Cleiman G, Lee J.K, Luna M.A, Goepfert H, Batsakis J.G. // Mediation is a mojor mechanism of pi6/ CDKN2A-gene inactivationin head and neck squamous cell carcinoma.// Cancer Res. 55, 2656-2659. 1995

53. Esteller M., Corn., Baylin S., Herman J. // A gene hypermethylation profile of human cancer.//Cancer Res.61,3225-329,2001

54. Ezhevsky S.A, Ho A, Becker-Hapak M, Davis P.K, Dowdy S.F. // Differential regulation of retinoblastoma tumor suppressor protein by G1 cyclin-dipendent kinase complexes in vivo. Mol. Cell. Biol. 21, 4773-4784, 2001

55. Fantl V, Stamp G, Andrews A, Rosewell I, Dickson C. // Mice lacking cyclin D1 are small and show defects in eye and mammary gland development. // Genes Dev. 9, 2364-2372,1995

56. Fiorella R, Di Nicola V, Resta L. //Epidemiological and clinical relief on hyperplastic lesion of the larynx.// Acta Otolaryngol Suppl 527: 77-81, 1997.

57. Foulkes W.D, Brunet J.S, Kowalski L.P, Narod S.A, Franco E.L. // Family history of cancer is a risk factor for see of the head and neck in Brazil; a case control study. // Int. J. Cancer, 63, 769-773, 1995

58. Foulkes W.D, Brunet J.S, Sieh W., Black M.J, Shenouda G, Narod S.A. // Familial risk of see of head and neck: retrospective case-control study.// Br. Med. J. 313,716, 1996

59. Fried MP, Gopal HV, Frankenthaler R. Advanced cancer of the larynx. In: Bailey В J. Head and Neck Sugary Otolaryngology. Lippencott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1523-1539,1998

60. Gallion H.H, Pieretti M, Priest P.D // The molecular basis of ovarian canser.//Cancer Supplement. 10,1992-1996, 1995

61. Gallo O, Chiarelli I, Boddi V, Bocciolini C, Bruschini L, Porflrio B.

62. Cumulative prognostic value of p53 mutations and bcl-2 protein expression in head-and-neck cancer treated by radiotherapy.// Int.J.Cancer. 84, 573-579, 1999

63. Gastaiger M // Skp2 in oncogenetic and overexpressed in human cancer.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 5043-5048, 2001

64. Gazzeri S, Gouyer V, Voufch C, Brambilla C, Brambilla E. // Mechanism of pl6 inactivation in non-smoll-cell lung cancer.// Oncogene 16, 497-504, 1998

65. Нага E, Smith R, Parry D, Tahara H, Stone S, Peters G.I I Regulation of p\6CDKN2 expression and its implications for cell immortalization and senescence.//Molecular and Cellular Biology Vol. 16, N 3, 859-867, 1996

66. Harada S, Misawa S, Nakamura T, Tanalca N, Ueno E, Nozoe M.// Detection of GST1 gene deletion by the polymerase chine reaction and its possible correlation with stomach cancer in Japanese.// Hum. Genet. 90, 6264, 1992.

67. Harbour J.W, Dean D.C. // The pRb/E2F pathway: expanding roles and emerging paradigms.// Genes Dev. 14,2393-2409, 2000

68. Harbour J.W, Luo R.X, Dei Santi A, Postigo A.A, Dean D.C // Cdk phosphorylation triggers sequential intermolecular interactions that progressively block Rb functions as cell move through G1.// Cell 98, 859869, 1999

69. Harbour JW, Lai SL, Whang-Peng J, Gazdar AF, Minna JD, Kaye FJ. Abnormalities in structure and expression of the human retinoblastoma gene in SCLC // Science. V.241,353-357,1988

70. Hartwell L, Weinert T. // Checkpoints: controls that ensure the order of cycle events.// Science 246, 629-634,1989

71. Hashiguchi Y, Tsudo H, Inoue T, Nishimura S, Suzuki T, Kawamura N.// Alteration of cell cycle regulators correlates with survival in epitalial ovarian cancer.//Hum. Pathol. 35(2), 165-175, 2004

72. Heidenreich A, Gaddipati J.P, Moul J.W,Srivastava S.// Molecular analysis of p 16(Ink4)/CDKN2 and pl5(Ink4b)/MTS2 genes in primary human testicular germ cell tumors.// J Urol. 159(5),1725-1730, 1998

73. Herman J.G, Merlo A, Mao L, Lapidus R.G, Issa J.P, Davidson N.E, Sidransky D, Baylin S.B. // Inactivation of the CDKN2/p 16/MTS1 gene is frequently associated with aberrant DNA methylation in all common human cancer.// Cancer Res. 20, 4525-4530, 1995

74. Hirvonen A. // Combination of susceptible genotypes and individual responses to toxicants. // Environ. Health Perspect. 105, 755-758, 1997

75. IARC Monographs on the Evolution of Carcinogenic Risk to Humans., vol 64, IARC Publications, Lion 35-283, 1995

76. IARC, Tobacco Smoking, IARC Monographs on the Evolution of the Carcinogenic Risk of Chemical to Humans,Vol.38, IARC, Lion, 1986

77. Iavarone A, Massague J// Repression of the CDK activator Cdc25A and cell-cycle arrest by cytokine TGF-beta in cells lacking the CDK inhibitor pl5.//Nature. 22;387(6631):417-22. 1997

78. Ichihara A, Tanaka K. Roles of proteasomes in cell growth // Mol Biol Rep. 21,49-52, 1995

79. Ichikawa Y, Yoshida S, Koyama Y, Hirai M, Ichikawa T, Uchida K. // Inactivation of pl6/CDKN2 and pl5/MTS2 genes in different histological types and clinical stages of primary ovarian tumors.// Int J Cancer 69(6), 466-470,1996

80. Jacob SE, Sreevidya S, Chacko E, Pillai MR. //Cellular manifestations of human papillomavirus infection in laryngeal tissues.//J Surg Oncol.,79(3), 42-50, 2002

81. Janot F, Massad L., Ribrag V, de Waziers I, Beaune Ph.H, Luboinski B, Parise O, Gouyette A, Chabot G.G. // Principal xenobiotic metabolizing enzyme systems in human head and neck squamous cell carcinoma. // Carcinogenesis 14, 1279-1283, 1993

82. Jaskula-Sztul R, Hirvonen A, Husgafvel-Pursiainen K, Szmeja Z, Szyfter W,'Szifter K. // Glutathione-S-transferase Ml and T1 genotypes as modifiers of individual susceptibility to smoking-related larynx cancer.// Head and

83. Neck Cancer-Advances in Basic Research, Elsevier, Amsterdam, 2933,1996

84. Jaslcula-Sztul R, Reinelcainen M,Husgafvel-Pursiainen K, Szmeja Z, Szyfter W, Szifter K. , Hirvonen A. // Glutathione-S-transferase Ml and T1 genotypes and susceptibility to smoking-related larynx cancer.// Biomarlcers 3, 149-155, 1998

85. Jiang Y, Saaverdra H.I, Holloway M.P, Leone G, Altura R.A. // Aberranr regulation of survivin by the Rb/E2F family of proteins.// J Biol Chem. 2004 (in press).

86. Jin Ch, Jin Y, Wennerberg J, Akervall J, Grenthe B, Mandahl N, Heim S, Mittelman F,Mertens F.// Clonal chromosome aberrations accumulate with age in upper aero digestive tract mucosa.// Mutat. Res. 374, 63-72,1997

87. Jin Y, Mertens F, Mandahl N, Heim S, Olegard C, Wennerberg, Biorklund A, Mittelman F.// Chromosome abnormalities in 83 head and neck squamous cells carcinomas: influence of culture conditions in karyotypic pattern.// Cancer. Res. 53, 2140-2146,1993

88. Jinno S. // Oncogenic stimulation recruits cyclen-dependent kinase in the cell cycle start in rat fibroblast.// Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 96, 1319713202, 1999

89. Jost CA, Murin M, Kaelin W.et al. // p73 is a simian correction of human. p53-related protein that can induce apoptosis.// Nature, 389, 191-194, 1997

90. Kaya H, Kotiloglu E, Inanli S, Ekicioglu G, Bozkurt SU, Tutlcun A, Kullu S. //Prevalence of human papillomavirus (HPV) DNA in larynx and lung cancer.//Pathalogica 93(5), 531-534,2001

91. Kleist B, Junghans D, Lorenz G, Bankau A, Poetsch M //The supplementary diagnostic power of selected immunohistochemical, molecular genetic and infective parameters in epithelial hyperplastic laryngeal lesions.// Oncology. 65(4):347-54, 2003

92. Kratzke R. A, Greatens T.M, Rubins J.B, Maddaus M.A, Geradts J. // Rb and pl6INK4a expression in resected non-small cell lung tumors.// Cancer Res. 56, 3415-3420,1996

93. Larsen C-J. // pl61NK4a: a gene a dual capacity to encode unrelated proteins that inhibit cell cycle progression.// Oncogene 12, 2041-2044, 1996

94. Larsen C-J.// pl6INK4a: a gene with a dual capacity to encode unrelated proteins that inhibit cell cycle progression. // Oncogene 12, 2041-2044, 1996

95. Latres E // Role of the F-box protein Skp2 in lymphoma genesis.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 2515-2520, 2001

96. Lele S.M, Pou A.M, Ventura K,Gatalica Z, Payne D. //Molecular events in the progression of recurrent respiratory papillomatosis to carcinoma.// Arch Pathol Lab Med. Vol 126, 1184-1188, 2002

97. Li JM, Nichols MA, Chandrasekharan S, Xiong Y, Wang XF.// Transforming growth factor beta activates the promoter of cyclin-dependent kinase inhibitor pl5INK4B through an Spl consensus site.// J Biol Chem. Nov 10;270(45):26750-3. 1995

98. Li Y, Chen Z. //Molecular cloning and characterization of LCRG1 a novel gene localized to the tumor suppressor locus D17S800-D17S930. // Cancer Lett. 8; 209(l):75-85. 2004

99. Li Y, Nichols M.A, Shay J.W, Xiong Y. // Transcriptional repression of the D-type cyclin-dependent kinase inhibitor pl6 by the retinoblastoma susceptibility gene product pRb.// Cancer Res. 54, 6078-6082, 1994

100. Lidiatt W.M., Anderson P. E, Bazzana T, Casale M, Hughes C.J, Huvos A.G, Lidiatt D.D, Schantz S.P.// Molecular support for field cancerization in the head and neck.// Cancer. 82, 1376-1380, 1998

101. Lohmann D.R. // RBI gene mutations in retinoblastoma.// Hum. Mutat. 14, 283-288, 1999

102. Lundberg A, Weinberg R.A. // Functional inactivation of the retinoblastoma protein requires sequential modification by at least two distinct cyclin- CDK complexes.// Mol. Cell. Biol. 18, 753-761, 1998

103. Luzar B, Poljak M, Marin IJ, Gale N //Telomerase reactivation is an early event in laryngeal carcinogenesis// Mod Pathol. 16(9):841-8. Slovenia. 2003

104. Maddison L.A, Sutherland B.W, Barrios R.J, Greenberg N.M. //Conditional deletion of Rb causes early stage prostate cancer.// Cancer Res. 1(64), 6018-6025,2004

105. Malumbres M, Barbacid M. // To cycle or not to cycle: a critical decision in cancer. // Nature reviews, 1,222-231, 2001

106. Malumbres M, Pellicer A. // Ras pathway to cell cycle control and cell transformation.//Front. Biosci. 3, D887-D912,1998

107. Mancini D, Singh S, Ainsworth P, Rodenhiser D. //Constitutivelu methylated CpG dinukleotides as mutation hot spots in the retinoblastoma gene (RBI).// Am J Hum Genet. 61, 80-87, 1997

108. Maugard C.M, Charrier J, Bognon Y.J. // Allelic deletion at glutation-S-transferase Ml locus and its association with breast cancer susceptibility.// Chem. Biol. Interact. Ill, 365-375, 1998

109. McDonnell T, Trancoso P, Brisbay S.M, Logothetis C, Chung L, Hsien T. //Expression of the proto-oncogene bcl-2 in the prostate and its association with emergence of androgen-independent prostate cancer.// Cancer Research 52, 6940-6944, 1992

110. McMahon S, Chen Amy Y. //Head and neck cancer.// Cancer and Metastasis Reviews 22; 21-24, 2003

111. Merlo A, Herman J.G, Mao L, Lee D.J, Gabrielson E, Burger P.C, Baylin S.B, Sidransky D.// 5' CpG island methylation is associated with transcriptional silencing of the tumour suppressor pl6/CDKN2/MTSl in human cancers.// Nature Med. 1, 692-695, 1995

112. Meyerson M, Harlow E. // Identification of G1 kinase activity for cdk6,a novel cyclin D partner.// Mol. Cell Biol., 14, 2077-2086, 1994

113. Milligan G, Jacks T. // The retinoblastoma gene family: cousins with overlapping interests. //Trents. Genet. 14, 223-229, 1998

114. Moore CE, Wiatrak BJ, McClatchcy KD, Koopmann CF, Thomas GR, Bradford CR, Carey ТЕ. //High-risk human papillomavirus types and squamous cell carcinoma in patients with respiratory papillomas.// Otolaryngol Head Neck Surg. 1999, 120(5), 698-705

115. Morgan D.O. // Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. //Annu. Rev. Cell Div. Biol. 13, 261-291, 1997

116. Muscat J.E., Winder E.L. //Tobacco, alcohol, asbestos and occupational risk factors for laryngeal cancer.//Cancer 69, 2244-2251,1992

117. Nakanishi H, Wang X.L, Imai F.L, Kato J, Shiiba M, Miya T, Imai Y, Tanzawa H. // Localization of novel tumor suppressor gene loci on chromosome 9p21-22 in oral cancer.// Anticancer Res. 19(1 A), 29-34, 1999

118. Nazar-Stewart V.M, Vaughan T.L, Burt R.D, Swanson G.M.// Glutation-S-transferase Ml and susceptibility to nasopharengial carcinoma. Cancer Epedemiol. Biomarkers Prev. 8, 547-551, 1999

119. Nigg E.A. // Cell division mitotic kinases as regulators of cell division and its checkpoint. // Cell 103, 997-1000, 2000

120. Nigg E.A. // Cyclin-dependent kinase 7: A cross-roads of transcription, DNA repair and cell cycle control? // Carr. Opin. Cell Biol. 8, 312-317, 1996

121. Norbury C, Nurse P. // Animal cell and their control.// Annu.Rev.Boichem. 61, 441-470, 1992

122. Okamoto A, Demetrick D.J, Spillare E.A, Hagiwara K, Harris C.C.I I Mutations and altered expression of pl6 in human cancer.// Proc. Nat. Acad. Sci.(Wash). 91, 11045-11049, 1994

123. Okamoto A,Demetrick D. J, Spillare E. A, Hagiwara K, Hussain S.P, Bennett W.P, Forrester K, Gerwin B, Serrano M, Beach D.H. // Mutations and altered expression of pl6INK4A in human cancer.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91,11045-11049, 1994

124. Paggi M.G., Giordano A. // Who is the boss in the retinoblastoma family? The point of view of Rb/pl30, the little brother.// Cancer Res. 61, 7325-733, 2001

125. Pardee A.B. // A restriction point for control of normal animal cell proliferation.//Proc. Natl. Acad. Sci.USA 71, 1286-1290, 1997

126. Parry D, Bates S, Mann D.J, Peters G.// Lack of cyclinD-Cdk complexes in Rb-negative cells correlates with high level of p j^ink^mtsi tumor suppressor gene product.// EMBO J. 14, 503-511, 1995

127. Pauly J.L, Allaart H.A, Rodriquez M.I, Streck R.J.//Fibres released from cigarette filters: an additional health risk to smoker? // Cancer Res. 55, 53-258, 1995

128. Pemble S, Schroeder K.R, Spenser D.J, Meyer E, Tayler J.B. // Human glutation-S-transferase theta (GSTT1): cDNA cloning and characterization of genetic polymorphism.// Biochim. J 300, 271-276, 1994

129. Phillips D.H., Schoket B, Hewer A, Bailey E, Kostic S, Vincze I. //Influence of cigarette smoking on the level of DNA adducts in human bronchial epithelium and white blood cells.// Int. J. Cancer 46, 569-575, 1990

130. Planas-Silva M.D, Weinberg R.A. // The restriction point and control of cell proliferation. // Curr. Opin. Cell Biol. 9, 768-772, 1997

131. Rabah R, Lancaster WD, Thomas R, Gregoire L. //Human papillomavirus-11-assotiated recurrent respiratory papillomatosis is moreaggressive than human papillomavirus-L L-assotiated disease. //Pediatr Dev . Pathol. Jan-Feb;4(l): 68-72, 2001

132. Rane S.G .// Loss of Cdk4 expression causes insulin-deficient diabetes and cdk 4 activation results in B-cell hyperplasia.// Nature Genet. 22, 44-52, 1999

133. Reed A.L, Califano J, Cairns P, Westra W.H, Jones R.M, Sidransky D.// High frequency of pi 6 (CDKN2/MTS- 1/INK4A) inactivation in head and neck squamous cell carcinoma. // Cancer Res. 56, 3630-3633, 1996

134. Riese U, Dahse R, Fiedler W, Theuer C, Ernst G, Eggeling F. // Tumor suppressor gene pi6 (CDKN2) mutation status and promoter inactivation in head and neck cancer.// Int. J. Mol. Med. 4(1), 61-65,1999

135. Rizos E, Sourvinos G, Spandidos D.A. //Loss of heterozygosity at 8p, 9p and 17q in laryngeal cytological specimens.// Oral Oncol. 34(6), 519-523, 1998

136. Roesler J.M, Livingston E.H, Srivatsan E, Chang P, Wang M.B. // Deletion ofpl5(MTS2) in head and neck squamous cell carcinomas.// J Surg Res. 77(1), 50-54, 1998

137. Ryberg D, Hewer A, Phillips D.H., Haugen A, //Different susceptibility to smolcing-induced DNA damage among male and female lung cancer patients. // Cancer Res. 54, 5801-5803,1994

138. S.Baron // Virology // Medical microbylogy 2,47, 200-220,2003

139. Saadat I, Saadat M // Glutation-S-transferase Ml and T1 null genotypes and risk of gastric and colorectal cancers.// Cancer Letters 169, 21-26, 2001

140. Sage J. //Targeted disruption of the three Rb-related genes leads to loss of G1 controls and immortalization. // Genes Dev. 14, 3051-3064, 2002

141. Salagovic J, Kalina I, Stubna J, Habalova V, Hirvinalc M, Biros E.// Genetic polymorphism of glutation-S-transferases Ml and T1 as a risk factor of lung and blader cancers.// Neoplasma 45, 312-317, 1998

142. Sasiadek MM, Stembalska-Kozlowslca A, Smigiel R, Ramsey D, Kayademir T, Blin N. //Impairment of MLH1 and CDKN2A in oncogenesis of laryngeal cancer.// Br J Cancer. 19;90(8): 1594-1599, 2004

143. Sasiadek MM, Stembalska-Kozlowslca A, Smigiel R,Kreciclci T, Blin N, Mirghomizaden F. // Microsatellite instability in squamous cell laryngeal carcinoma.// Int. J. Oncol. 19(2), 401-405, 2001

144. Saunders M.E, MacKenzie R, Shipman R, Fransen E, Gilbert R, Jordan K.C. //Pattern of p53 gene mutations in head and neck cancer: full-length gene sequencing and results of primary radiotherapy.// Clinical Cancer Research 5; 2455-2463, 1999

145. Saunders M.E, MacKenzie R, Shipman R, Fransen E, Gilbert R, Jordan K.C.// Pattern of p53 gene mutations in head and neck cancer: full-length gene sequencing and results of primary radiotherapy.// Clinical Cancer Research 5; 2455-2463, 1999

146. Scholnick SB, Sun PC, Shaw ME, Haughey BH, el-Mofty SK. //Frequent loss of heterozygosity for Rb, TP53, and chromosome arm 3p, but not NME1 in squamous cell carcinomas of the supraglottic larynx. // Cancer. 15;73(10):2472-80, 1994

147. Schwerer M.J, Sailer A, Kraft K, Baczako K, Maier H. // Expression of retinoblastoma gene product in respiratory epithelium and sinonasal neoplasms: relationship with pi6 and cyclin D1 expression.// Histol. Histopathol. 18, 143-151,2003

148. Secido Y, Fong 1С, Minna J. // Progress in understanding the molecular pathogenesis of human lung cancer // Biochem Biophis Acta. 1998. V.1378. P.21-59.

149. Seidegard J, Ekstrom G. // The role of human glutathione ransferases and epoxide hydrolases in the metabolism of xenobiotics. // Environ. Health Perspect. 105(4), 791-798, 1997

150. Serrano M, Athena W. L, McCurrach M.E, Beach D, Lowe S.W. // Oncogenec ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p53 and р16™К4а. // Cell Vol. 88, 593-602, 1997

151. Shao J, Li Y, Li H, Wu Q, Hou J, Liew C. // Deletion of chromosome 9p and 17 associated with abnormal expression of p53, pl6/MTSl and pl5/MTS2 gene protein in hepatocellular carcinomas.// Chin Med J 113(9), 817-822, 2000

152. Sherr C, Roberts J.M. // Cdk inhibitors: positive and negative regulators of Gl-phase progression.// Genes Dev.13, 1501-1512,1999

153. Sherr C. J. // Cancer cell cycle revisited. Cancer Res. 60, 36893695,2000

154. Sherr C.J., Roberts J.M.//Inhibitors of mammalian G1 cyclin-dependent kinases.//Genes Dev. 15;9(10):1149-63. 1995

155. Sicinski P. // Cyclin D1 provides in link between development and oncogenesis in the retina and breast.// Cell 82,621-630, 1995

156. Silvestrini R, Veneroni S, Daidone M, Benini E, Mezzetti M, Di Fronzo G //The bcl-2 protein: a prognostic indicator strongly related to p53 protein in lymph-node-negative breast cancer patients. // J. Nat. Cancer Inst. 86, 499-504, 1994

157. Simizu S, Osada H. // Mutation in the Plk gene lead to instability of Plk protein in human tumor cell lines. //Nature Cell. Biol. 2, 852-854, 2000

158. Simpson D.J, Hibberts N, McNicol A.M, Claiton R.N, Farrell W.E. // Loss of pRb expression in pituitary adenomas is assotiated with methylation of the RBI CpG island.// Cancer Res. 60, 1211-1216, 2000

159. Smiraglia DJ, Smith LT, Lang JC, Rush LJ, Dai Z, Schuller DE, Plass С Differential targets of CpG island hypermethylation in primary and metastatic head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). J Med Genet. 40(l):25-33, 2003

160. Smith EM, Summersgill KF, Allen J, Hoffman HT, McCulloch T, Turek LP, Haugen TN. // Human papillomavirus and risk of laryngeal cancer.// Ann Otol Rhinol Laryngeol. 109(11), 1069-1076, 2000

161. Smith M.R. // Malignant transformation of mammalian cell initiated by constitutive expression of the polo-like kinase.// Biochem. Biophis. Res. Commun. 234, 397-405, 1997

162. Sok JC, Kurialcose MA, Mahajan VB, Pearlman AN, DeLacure MD, Chen FA. //Tissue-specific gene expression of head and neck squamous cell carcinoma in vivo и by complementary DNA microarray analysis.// Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 129(7):760-70, 2003

163. Suarez P, Adler- Storthx K, Luna M.A,E1-Naggar A.K, Abdul-Karim F.W, Batsakis J.G. //Papillary squamous cell carcinomas of the upper aerodigestive tract: a clinicopatologic and molecular stady.// Head & Neck, 360-368,2000

164. Sugar J, Vereczkey I, Toth J, Peter I, Banhidy F. //New aspects in the patology of the preneoplasticlesion of the larynx.// Acta Otolaryngol Suppl 527: 52-56, 1997

165. Szmeja Z, Kruk-Zagajewslca A, Kozak W, Szyfter W, Wojtowicz J. A //Correlation between clinical stage of laryngeal cancer and concentration of sex hormones in blood.// Otolaryngol. Pol. 50, 21-31, 1996

166. Szyfter K, Kruk-Zagajewska A, Szmeja Z, Kozak W, Kujawski M, Banaszewski J, Wojtowicz J// Sex-associated different ional susceptibility of larynx to tobacco smoke carcinogens.// Otolaryngol. Pol. 52, 153-158, 1999

167. Szyfter K, Szmeja Z., Szyfter W., Hemminiki K., Banaszewski J., Jaskula-Sztul R., //Louhelainen J Molecular and cellular alterations in tobacco-associated larynx cancer.// Mutation Research. 445,259-274, 1999

168. Szyfter K., Jaskula-Sztul R, Banaszewski J, Moller L, Szyfter W, Szmeja Z. // Analysis of genotypes of detoxifying enzymes demonstrates a significance of genetic factor in laryngeal cancer.// Wsp.Oncol. 7, 159-161, 1998

169. Takeuchi S, Bartram K, Seriu T, Miller C.W, Tobler A, Koeffler H.P.//Analysis of a family of cyclin-dependent kinase inhibitors: pi 5/MTS2/1NK4B, p 16/MTS 1 /INK4 A, and pl8 genes in acute lymphoblastic leukemia of childhood. // Blood 86, 755-760,1995

170. Tam S.W, Shay J.W, Pagano M.// Differential expression and cell cycle regulation of the cell cycle-dependent kinase 4 inhibitor pl6INK4:i.// Cancer Res. 54, 5816-5820, 1994

171. Tam S.W, Theodoras A.M, Shay J.W, Draetta G.F, Pagano M.// Differential expression and regulation of cyclin D protein in normal and tumor cells: associated with Cdk4 is required for cyclin D1 function in G1 progression.// Oncogene 9, 2663-2674, 1994

172. Tamrakar S, Rubin E, Ludlow J.W. // Role of pRb dephosphorilation in cell cycle regulation.// Front. Biosci. 5, D121-D137, 2000

173. Thomas G. // An encore for ribosome biogenesis in the control of cell proliferation.// Nature Cell. Biol. 2, E71-E72,2002

174. Tomas L //Cancer: causes, occurrence and control.// IARC Scientific publications, Leon, 52-64, 1999

175. Tsutsui T. // Targeted disruption of Cdk4 delays cell cycle entry with enhanced p27kipl activity. // Mol. Cell. Biol. 19,7011-7019,1999

176. Tzai T.S, Tsai Y.S, Chow N.H. // The prevalence and clinicopathologic correlate of pl6INK4A, retinoblastoma and p53 immunoreactivity in locally advanced urinary bladder cancer.// Urol Oncol. 22(2), 112-118, 2004

177. Vancurova I, Wu R, Miskolci V, Sun S. //Increased p50/p50 NF-kappaB activation in human papillomavirus type6-or 11-induced laryngeal papilloma tissue.//J Virol. 76(3), 1533-1536,2002

178. Veltman J.A, van Weert I, Aubele M, Bot F.J, Ramaekers F.C, Manni J.J, Hopman A.H. //9p21, 17pl3 and 18q21 in the progression of pre-malignant laryngeal lesions.// Int J Cancer 91(2), 193-199,2001

179. Venuti A, Manni V, Morello R, De Marco F, Marzetti F, Marcante ML. //Physical state and expression of human papillomavirus in laryngeal carcinoma and surrounding normal mucosa.// J Med Virol., 60(4), 396-402, 2000

180. Waga S, Hannon G.J, Beach D, Stillman B. // The p21 inhibitor of cyclin-dependent kinases controls DNA replication by interaction with PCNA. //Nature 369,574-578, 1994

181. Wang B, Chen Y, Wen S, Wang J, Huangpu H, Li Y. //Study of Rb gene in carcinoma of larynx.// Lin Chuang EBYKZZh. 17(2), 89-91, 2003

182. Weinberg R.A.//The retinoblastoma protein and cell cycle control.// Cell 81, 323-330, 1995

183. Wieland I., Arden, 1С. C., Michels D., Klein-Hitpass L., Bohm M., Viars C.S., Weidle U. H. // Isolation of DICE1: a gene frequently affected by LOH and downregulated in lung carcinomas.// Oncogene 18: 4530-4537, 1999.

184. Wistuba I.I, Lam S, Behrens C, Virmani AK, Fong KM, LeRiche J, Samet JM, Srivastava S, Minna JD, Gazdar AF. Molecular damage in the bronchial epithelium of current and former smokers // J Natl Cancer Inst. 89, 1366-1373, 1997

185. Woltel T // p 16INK4a -insensitive Cdk-4 mutant targeted by cytolytic T lymphocytes in a human melanoma.// Science 269, 1281-1284, 1995

186. Worsham M, Benninger M.J., Zarbo R.J, Carey Т.Е., Van Dyke D.L. //Deletion 9p22pter and loss of Y as primary chromosome abnormalities in squamose cell carcinoma of the vocal cord.// Genes, Chromosomes Cancer.6, 58-60,1993

187. Wu C-L //Cables enhances Cdk2 tyrosine 15 phosphorelation by Weel, inhibits cell growth, and is lost in many human colon and squamous cancer.// Cancer Res. 61, 7325-7332, 2001

188. Wu D, Fu W, Jiang L, ZhangX, Li F, Guo X, Sun K. // Loss of heterozygosity and microsatellite instability in laryngeal carcinoma near pi6 gene.// Zhonghua Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi. 16(2):99-102. 1999

189. Wu ZL, Wu ZH, Guo X. //Study on the expression of the metastasis suppressor gene KAI1 in laryngealsquamous cell carcinoma.// Zhonghua Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi. 38(6):413-416. 2003

190. Xiong Y, Zhang H, Beach D. // Subunit rearrangement of the cyclin-dependent kinases is associated with cellular transformation.// Genes Dev. 7, 1572-1583, 1993

191. Ye.X. Zhu С, Harper W. // A premature-termination mutation in the Mus musculus cyclin-dependent kinase 3 gene. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 13,1682-1686, 2001

192. Yokoyama J, Shiga K, Sasano H, Suzuki M, Takasaka T. // Abnormalities and the implication of retinoblastoma locus and its protein product in head and neck cancer.// Anticancer Res. 16(2), 641-644, 1996

193. Zur Hausen H. //Papillomavirus infection: a major cause of human cancer.//Biochim. Biophys.Acta. 1996, 1288-F55-F78