Направленный синтез высокодисперсных материалов на основе гидроксилапатита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.01, кандидат химических наук Вересов, Александр Генрихович

• Вересов, Александр Генрихович
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Вересов, Александр Генрихович

1. Введение.

2. Обзор литературы.g

2.1. Кристаллохимия апатитов.g

2.2. Фазовые равновесия в системе СаО-РгОз-НгО.

2.3. Ортофосфаты кальция.

2.4. Методы синтеза гидроксилапатита.

2.4.1. Осаждение гидроксилапатита в водных растворах.

2.4.2. Получение гидроксилапатита гидролизом ортофосфатов кальция

2.5. Морфология кристаллов гидроксилапатита и кинетика их роста.

2.5.1. Влияние ионного состава раствора.

2.6. Структура и свойства костной ткани.

2.7. Материалы биомедицинского назначения.

2.7.1. Гидроксилапатитовая керамика.

2.7.2. Стеклокерамические материалы.

2.7.3. Покрытия из гидроксилапатита на металлах.

2.7.4. Композиты гидроксилапатит/полимер.

2.7.5. Цементы на основе фосфатов кальция

2.8. Выводы из анализа литературы.

3. Методы эксперимента.

3.1. Синтез образцов.

3.1.1. Синтез аморфных фосфатов кальция.

3.1.2. Синтез гидроксилапатита методом осаждения.

3.1.3. Получение и гидролиз СаНР04-2Н20, СаНР04, а-Са3(Р04)2.

3.1.4. Синтез модифицированных фосфатов кальция.

3.1.5. Синтез композиционных материалов гидроксилапатит/желатин

3.1.6. Получение цементов.

3.2. Методы исследования образцов.

3.2.1. Рентгенографические исследования.

3.2.2. Электронная микроскопия.

3.2.3. Фотометрические исследования.

3.2.4. Инфракрасная спектроскопия.

3.2.5. Ионометрия растворов.

3.2.6. Анализ состава образцов и их стехиометрии.

3.2.7. Биомиметическое тестирование in vitro.

3.2.8. Механические испытания.

3.3. Методы обработки экспериментальных данных.

3.3.1. Обработка рентгенографических данных.

3.3.2. Обработка данных факторного эксперимента.

3.3.3. Расчет ионных и фазовых равновесий.

4. Обсуждение результатов.

4.1. Получение гидроксилалатита методом осаждения.

4.1.1. Исследование морфологии ГАП.

4.1.2. Исследование кинетики образования ГАП.

4.1.3. Анализ стехиометрии осадка.

4.1.4. Рекомендации по синтезу порошков гидроксилапатита.

4.2. Синтез и исследование аморфного фосфата кальция.

4.3. Получение ГАП гидролизом ортофосфатов кальция.

4.3.1. Гидролиз дикальциевых фосфатов.

4.3.2. Гидролиз а-трикальциевого фосфата.

4.4. Получение модифицированных фосфатов кальция. ф 4.5. Исследование биоактивности материалов.

4.6. Получение материалов гидроксилапатит/желатин.

4.7. Цементы на основе фосфатов и силиката кальция.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Направленный синтез высокодисперсных материалов на основе гидроксилапатита»

Увеличение продолжительности жизни, которое должно стать характерной чертой нового тысячелетия, требует решения ряда медико-материаловедческих проблем, в частности, создания материалов для искусственных органов и тканей [1-8]. В настоящее время рынок биоматериалов оценивается суммой ~3 млрд.$, прогнозируемый годовой прирост составляет 10%, а объемы требуемых 'материалов оцениваются на уровне десятков тонн [1]. При утрате значительных по размеру участков кости (вследствие ее механического повреждения или после удаления опухоли) возникает необходимость в возмещении возникшего дефекта. Число больных, нуждающихся в операциях по восстановлению целостности костей, очень велико — только в США это более 1 млн. человек ежегодно [1,2].

Создание биоматериалов для замены поврежденной костной ткани перспективная, бурно развивающаяся область исследований. Костная ткань представляет собой композиционный материал на основе ультрадисперсного карбонатсодержащего гидроксилапатита Саю-х-у/2(НР04)х(С0з)у(Р04)б-х-у(0Н)2-х и белка коллагена с многоуровневой структурной организацией компонентов [2,3].

В силу сходства химического состава, материалы на основе фосфатов кальция находят широкое применение в медицине при операциях по восстановлению целостности поврежденной кости. Считается, что не только химический состав, но и морфология синтетических кристаллов гидроксилапатита является важной характеристикой, определяющей отклик организма на чужеродный материал [9]. С этой точки зрения идеальным является материал, химический состав и гранулометрия которого подобны костному биоминералу: нестехиометрический гидроксилапатит Саiо-х(НР04)х(Р04)б-х(ОН)2-х (0<х<1) с кристаллами в форме пластин размерами 40 х 20 х 5 нм и осью "с" кристаллической структуры, лежащей в плоскости кристалла.

В настоящее время в медицинской практике наиболее широко используются крупнокристаллические керамические материалы в форме плотных и пористых блоков и гранул. Клинические испытания показали, что крупнокристаллический гидроксилапатит (ГАП) значительно медленнее превращается в новую костную ткань по мере резорбции (растворения в организме) в отличие от высокодисперсных материалов - аморфного фосфата кальция (АФК) или нанокристаллических фосфатов кальция [1,2].

Разработанные к настоящему времени растворные методы синтеза ГАП позволяют получать высокодисперсные порошки, форма частиц которых, в зависимости от условий синтеза, непредсказуемо варьируется в широких пределах от равноосной до игольчатой. Тем не менее, информация о влиянии параметров синтеза ГАП на морфологию конечного продукта, выраженная в явном и количественном виде, отсутствует. Отмечается, что образцы порошков фосфатов кальция, полученные в рамках одинаковой методики синтеза, вызывают различную реакцию организма, вплоть до полного отторжения материала [9]. В этой связи возникает целый ряд химико-материаловедческих задач в области синтеза фосфатов кальция с заданным составом и микроморфологией, оценки их будущей биоактивности in vitro и разработки приемов корректировки биоактивности путем химического модифицирования получаемого порошка.

Целью работы являлся направленный синтез биологически активных фосфатов кальция с заданным составом и микроморфологией и создание биорезорбируемых композиционных материалов на их основе.

Биоактивность» - комплексная характеристика совместимых с организмом материалов, учитывающая, помимо биологических процессов роста и дифференциации клеток, также: (а) скорость растворения материала в слабокислой среде, создаваемой определенными группами клеток; (б) скорость осаждения гидроксилапатита из межтканевой жидкости организма на поверхности материала. В данной работе процессы растворения и осаждения ГАП изучались в модельных растворах, имитирующих состав жидких сред организма.

Для достижения поставленной цели в работе решались следующие задачи:

1. Систематическое исследование влияния параметров синтеза ГАП методом осаждения (рН, температура, состав раствора, ионная сила, время синтеза) на

• микроморфологию и состав получаемого фосфата.

2. Исследование кинетики синтеза ГАП путем гидролиза других ортофосфатов кальция; выявление влияния условий гидролитического синтеза на морфологию кристаллов ГАП.

3. Модификация химического состава ГАП с целью повышения его биоактивности; оценка биоактивности полученных материалов в процессе модельных реакций растворения/осаждения in vitro.

4. Создание модельных композиционных материалов типа ГАП/биополимер и многокомпонентных цементов на основе синтезированных в работе фосфатов кальция.

Основные методы исследования, которые использовались в работе: рентгенография, растровая и просвечивающая электронная микроскопия, ИК спектроскопия, автоматическая ионометрия, ренттеноспектральный микроанализ, химический анализ, механические испытания.

В литературном обзоре рассмотрены кристаллохимические особенности апатита, приведены данные по фазовым равновесиям ортофосфатов кальция, краткие характеристики соединений и методы их получения. Рассмотрены вопросы, связанные с кинетикой роста гидроксилапатита в водных растворах, влиянием ионного состава среды на морфологию частиц ГАП. Разделы методы эксперимента и методы обработки ф экспериментальных данных содержат подробное описание использованных экспериментальных методик и методов математической обработки полученных данных.

Полученные результаты представлены и обсуждаются в соответствии с целью и задачами настоящей работы.

Научная новизна работы состоит в следующих положениях, которые выносятся на защиту:

1. Систематически исследовано влияние параметров (факторов) синтеза ГАП методом осаждения из растворов солей (начальная концентрация реагентов, рН, температура) на размер и форму получаемых кристаллов. Морфологические характеристики кристаллов ГАП были установлены в результате совместного применения полнопрофильного рентгенографического анализа и просвечивающей электронной микроскопии.

2. В результате регрессионного анализа морфологических характеристик кристаллов получены математические модели, позволяющие количественно оценить факторы синтеза ГАП методом осаждения. Установлен значительный вклад двойных эффектов взаимодействия факторов при синтезе ГАП из Са(ЫОз)г и тройного эффекта при синтезе из Са(СНзСОО)г. Интерпретация регрессионных моделей дана на основании расчетов ионных равновесий в растворах солей.

• 3. Впервые обнаружена мезопористая структура аморфного фосфата кальция с размерами пор 5 — 50 нм и предложена модель ее образования. Изучено наследование пористости нанокристаллами ГАП, полученными кристаллизацией АФК.

4. Показано, что при синтезе ГАП гидролизом трикальциевого фосфата а-Саз(РС>4)2 (ТКФ) с примесью гидроксилапатита скорость реакции падает с увеличением степени химической неоднородности материала, задаваемой соотношением Са/Р исходных реагентов при синтезе ТКФ. Впервые отмечено, что рост температуры гидролиза приводит к изменению морфологии ГАП с пластинчатой (при 40 °С) на игольчатую (при 100 °С).

5. Предложен метод синтеза, позволяющий проводить химическую модификацию ГАП посредством частичного замещения фосфатных групп на силикатные (до 4% вес. кремния). Показано, что кремнийсодержащий ГАП обладает большей растворимостью в слабокислых растворах по сравнению с незамещенным гидроксилапатитом.

Практическая значимость работы заключается в следующем:

1. Получены регрессионные уравнения, позволяющие путем выбора определенных параметров растворного синтеза проводить направленное получение высокодисперсных порошков ГАП с кристаллами требуемого размера, формы и состава. Для контроля микроморфологии получаемых кристаллов может быть использована апробированная в работе методика полнопрофильного рентгенографического анализа в варианте для анизотропной частицы.

2. Синтезированные в работе порошковые материалы ранжированы по биоактивности на основании скорости растворения при рН = 4-6. Использованная методика может бьггь рекомендована как простой прием предварительного тестирования биоматериалов in vitro.

3. Предложены цементные смеси фосфатов и силикатов кальция, компактные материалы на основе которых демонстрируют прочность 5-13 МПа после трехдневной обработки в растворе искусственной межтканевой жидкости и могут бьггь использованы в стоматологии для заполнения внутренних полостей зубной ткани любой формы. Методом двойной диффузии через проницаемую полимерную мембрану получены композиционные материалы ГАП/желатин; примененная методика может быть использована для биомиметического синтеза резорбируемых композитов.

4. Рекомендовано использовать мезопористый АФК с высокоразвитой поверхностью, а также цементные материалы с добавками биополимера, в качестве систем-носителей лекарственных препаратов локального пролонгированного действия. Данная идея реализована на примере инкапсуляции антибиотика широко спектра действия (гентамицина) в композит силикофосфатный цемент/желатин.

Материалы диссертационной работы опубликованы в 11 работах, в том числе в 4-х статьях и в тезисах 7 докладов на международных научных конференциях.

Настоящая работа является частью систематических исследований, проводимых на Факультете наук о материалах МГУ и в лаборатории неорганического материаловедения кафедры неорганической химии Химического факультета МГУ в рамках программы поддержки ведущих научных школ России (грант НШ-2033.03.2003). Часть работы была выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты РФФИ 02-03-33271, ОЗ-ОЗ-42524-з) и программы "Университеты России" (грант УР.06.03.006).

Автор считает своим приятным долгом выразить благодарность студентам Факультета наук о материалах МГУ Синицыной О.В., Плохих Н.В., Кузнецову А.В., Соину А.В., Ковалевой Е.С., аспиранту Гаршеву А.В. за активное участие в получении результатов; всем сотрудникам и аспирантам лаборатории неорганического материаловедения, сотруднику Химического факультета МГУ Бобылеву А.П. за помощь в проведении спектроскопических исследований, а также Prof. М. Epple (Университет Рур Бохума, г. Бохум, Германия) и Dr. A. Ravaglioli (Исследовательский институт керамических технологий, г. Фаенца, Италия) за плодотворное сотрудничество.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

С точки зрения близости химического состава искусственного материала к кости фосфаты кальция являются наиболее подходящими материалами на роль заменителей костной ткани. Долгое время считалось, что гидроксилапатит (ГАП) Саю(Р04)б(0Н)2 -идеальный в плане биосовместамости материал для восстановления поврежденных зубов и костей. Гидроксилапатит прекрасно совместим с мускульной тканью и с кожным покровом, после имплантации он может напрямую срастаться с костной тканью в организме [1].

Заключение диссертации по теме «Неорганическая химия», Вересов, Александр Генрихович

5. ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. На основании анализа размеров кристаллов ГАП, синтезированных методом осаждения из растворов солей, получены регрессионные модели, позволяющие количественно оценить значимость параметров синтеза - начальной концентрации реагентов, рН и температуры. Морфологические характеристики кристаллов ГАП определены в результате совместного применения полнопрофильного рентгенографического анализа и просвечивающей электронной микроскопии.

2. Наибольшее влияние на увеличение фактора формы кристаллов с 1 до 3 и увеличение их максимального размера с 10 до 50 нм при синтезе ГАП из Ca(N03)2 оказывает рост температуры. В случае синтеза ГАП из Са(СН3СОО)г анизотропные кристаллы с фактором формы равным 3 можно получить во всем интервале температур, изменяя рН и начальные концентрации «с» реагентов. Установлен значительный вклад совместных двойных эффектов взаимодействия факторов при синтезе ГАП из Ca(N03)2 и тройного эффекта (концентрация-рН-Т) при синтезе из Са(СН3СОО)2- Интерпретация регрессионных моделей дана на основании расчетов содержания преимущественных ионных форм в растворах солей.

3. Процесс образования гидроксилапатита протекает в две стадии. Первая, относительно быстрая стадия, связана с образованием аморфного фосфата кальция (АФК), который в дальнейшем претерпевает микрорасслаивание и в процессе частичного растворения-осаждения превращается в ГАП. Впервые отмечено образование мезопористой структуры АФК с размерами пор 5 — 50 нм и наследование пористости нанокристаллами ГАП. Установлен эффект ингибирования кристаллизации АФК в ГАП ионами цинка.

4. Показано, что при синтезе гидроксилапатита гидролизом трикальциевого фосфата а-Са3(Р04)2 (ТКФ) с примесью ГАП скорость реакции падает с увеличением степени фазовой неоднородности материала. Рост температуры гидролиза приводит к изменению морфологии ГАП с пластинчатой (при 40 °С) на игольчатую (при 100 °С) при размерах кристаллов ГАП 0.5 — 5 мкм. Гидролизом дигидрата дикальциевого фосфата СаНР04'2Нг0 получены равноосные частицы ГАП размером 150 нм; влияние ультразвукового воздействия при 20 °С на процесс гидролиза сопоставимо с эффектом повышения температуры до 60 °С.

5. Разработан метод синтеза, позволяющий проводить химическую модификацию ГАП путем частичного замещения (до 4% вес.) фосфатных групп на силикатные, заключающийся в кристаллизации ГАП из АФК в присутствии тетраэтоксисилана (TEOS). Проведено ранжирование синтезированных в работе модифицированных и немодифицированных порошков фосфатов кальция по биоактивности на основании скорости растворения при рН=6-7. Показано, что кремнийсодержащий ГАП обладает большей растворимостью в слабокислых растворах по сравнению с незамещенным гидроксилапатитом.

6. Предложены цементные смеси фосфатов и силикатов кальция, компактные материалы на основе которых демонстрируют прочность 5-13 МПа после трехдневной обработки в растворе искусственной межтканевой жидкости и могут быть использованы в стоматологии для заполнения внутренних полостей зубной ткани любой формы. На примере инкапсуляции гентамицинсульфата в композите «цемент/желатина» показано, что подобные материалы могут быть использованы, в качестве эффективных носителей лекарственных препаратов с локальным пролонгированным действием.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Вересов, Александр Генрихович, 2003 год

1. HenchL.L. Bioceramics//J. Am. Ceram. Soc. 1998. Vol. 81. No. 7. P. 1705-28.

2. Suchanek W., Yoshimura M. Processing and properties of hydroxyapatite-based biomaterials for use as hard tissue replacement implants // J. Mater. Res. 1998. Vol. 13. No. 1. P. 94-117.

3. Быков B.JI. Цитология и общая гистология. СПб.: СОТИС. 1999. С. 519.

4. Doremus R.H. Review: Bioceramics //J. Mater. Sci. 1992. Vol. 27. P. 285-297.

5. LeGeros R.Z. Formation and transformation of calcium phosphates: relevance to vascular calcification // Z. Kardiol. 2001. Vol. 90. Suppl. 3. P. 116-124.

6. Vallet-Regi M. Ceramics for medical applications // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 2001. P. 97108.

7. Kokubo Т., Kim H.M., Kawashita M. Novel bioactive materials with different mechanical properties // Biomaterials. 2003. Vol. 24. P. 2161 2175.

8. Dorozhkin S.V., Epple M. Biological and medical significance of calcium phosphates // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. Vol. 41. P. 3130-3146.

9. Puleo D.A., Nanci A. Understanding and controlling the bone-implant interface // Biomaterials. 1999. Vol. 20. P. 2311-2321.

10. Elliot J.C. Calcium phosphate biominerals // Phosphates: geochemical, geobiological and materials importance. Reviews in mineralogy and geochemistry / Kohn M.J., Rakovan J., Hughes L.M. editors. 2002. Vol. 48. P. 427-455.

11. White T.J., Li Z.D. Structural derivation and crystal chemistry of apatites // Acta Cryst. B.2003. Vol. 59. P. 1-16.

12. Каиазава Т. Неорганические фосфатные материалы: Пер. с японского. Киев, Наукова думка, 1998. С. 17-109.

13. Barralet J., Best S., Bonfield W. Carbonate substitution in precipitated hydroxyapatite: An investigation into the effects of reaction temperature and bicarbonate ion concentration // J. Biomed. Mater. Res. 1998. Vol. 41. P. 79-86.

14. Gross К.A., Berndt С. Biomedical applications of apatites // Phosphates: geochemical, geobiological and materials importance. Reviews in mineralogy and geochemistry / Kohn M.J., Rakovan J., Hughes L.M. editors. 2002. Vol. 48. P. 631-673.

15. Bohner M. Physical and chemical aspects of calcium phosphates used in spinal surgery // Eur. Spine J. 2001. Vol. 10. P. 114-121.

16. DeGroot K. Medical application of calcium phosphate bioceramics // J. Ceram. Soc. Jap. 1991. Vol. 99. No.10. P. 943-953.

17. Brown P.W. Phase Relationships in the Ternary System Ca0-P205-H20 at 25°C // J. Am. Ceram. Soc. 1992. Vol. 75. No. 1. P. 17-22.

18. Martin R.I., Brown P.W. Phase equlibria among acid calcium phosphates // J. Am. Ceram. Soc. 1997. Vol. 80. No. 5. P.1263-1266.

19. Везер В. Фосфор и его соединения. М.: Издательство научной литературы. 1962. С. 394-411.

20. Fernandez Е., Gil F.J., Ginebra М.Р., Driessens F.C.M., Planell J.A., Best S.M. Calcium phosphate bone cements for clinical applications. Part I: solution chemistry // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1999. Vo. 10. P. 169-176.

21. Onuma K., Ito A. Cluster growth model for hydroxyapatite // Chem. Mater. 1998. Vol. 10. P. 3346-3351.

22. Yin X., Scott M.J. Biological calcium phosphates and Posner's cluster // J. Chem. Phys. 2003. Vol. 118. No. 8. P. 3717-3723.

23. Abbona F., Franchini-Angela M. Crystallization of calcium and magnesium phosphates from solutions of low concentration//J. Crystal Growth. 1990. Vol. 104. P. 661-671.

24. Abbona F., Baronet A. A XRD and ТЕМ study on the transformation of ACP in the presence of magnesium //J. Crystal Growth. 1996. Vol. 165. P. 98-105.

25. Christoffersen J., Christoffersen M.R., Kibalczyc W., Andersen F.A. A contribution to the understanding of the formation of calcium phosphates // J. Crystal Growth. 1989. Vol. 94, P. 767-777.

26. Christoffersen M.R., Christoffersen J., Kibalczyc W. Apparent solubility of two amorphous calcium phosphates in the temperature range 30-42 °C // J. Crystal Growth. 1990. Vol. 106. P. 349-354.

27. Kibalczyc W., Christoffersen J., Christoffersen M.R., Zielenkiewicz A., Zielenkiewicz W. The effect of magnesium on the precipitation of calcium phosphates // J. Crystal Growth 1990. Vol. 106. P. 355-366.

28. Tadic D., Peters F., Epple M. Continuous synthesis of amorphous carbonated apatites // Biomaterilas. 2002. Vol. 23. P. 2553-2559.

29. Mitchell P.C.H., Parker S.F., Simmons J., Taylor M.G. Hydrated sites in biogenic amorphous calcium phosphates: an Infrared, Raman and inelastic neutron scattering study // J. Inorg. Biochem. 1996. Vol. 62. P. 183-197.

30. Harries J.E., Hukins D.W.L., Holt C., Hasnain S.S. Conversion of amorphous calcium phosphate into hydroxyapatite investigated by EXAFS spectroscopy // J. Crystal Growth. 1987. Vol. 84. P. 563-570.

31. Skrtic D., Antonucci J.M., Eanes E.D., Eichmiller F.C., Schumacher G.E. Physiochemical evaluation of bioactive polymeric composites based on hybrid amorphous calcium phosphates //J. Biomed. Mater. Res. 2000. Vol. 53. P. 381-391.

32. Орловский В.П., Суханова Г.Е., Ежова Ж.А., Родичева Г.В. Гидроксиапатитная биокерамика // ЖВХО им. Д.И. Менделеева. 1991. Т. XXXVI. № 6. С. 683-690.

33. Jillavenkatessa A., Condrate R.A. Sol-gel processing of hydroxyapatite // J. Mater. Sci. 1998. Vol. 33. P. 4111-4119.

34. Tkalcec E., Sauer M., Nonninger R., Schmidt H. Sol-gel-derived hydroxyapatite powders and coatings // J. Mater. Sci. 2001. Vol. 36. P. 5253-5263.

35. Liu D.M., Troczynski Т., Tseng W.J. Water-based sol-gel synthesis of hydroxyapatite: process development// Biomaterials. 2001. Vol. 22. P. 1721-1730.

36. Liu D.M., Yang Q., Troczynski Т., Tseng W.J. Structure evolution of sol-gel-derived hydroxyapatite // Biomaterials. 2002. Vol. 23. P. 1679-1687.

37. Liu D.M., Troczynski Т., Tseng W.J. Aging effect on the phase evolution of water-based sol-gel hydroxyapatite//Biomaterials. 2002. Vol. 23. P. 1227-1236.

38. Hsieh M.F., Perng L.H., Chin T.Sh., Perng H.G. Phase purity of sol-gel-derived hydroxyapatite ceramics // Biomaterials. 2001. Vol. 22. P. 2601-2607.

39. Lim G.K., Wang J., Ng S.C., Gan L.M. Nanosized hydroxyapatite powders from microemulsions and emulsions stabilized by biodegradable surfactant // J. Mater. Chem. 1999. Vol. 9. P. 1635-1639.

40. Walsh D.} Mann S. Chemical synthesis of microskeletal calcium phosphate in bicontinuous microemulsions // Chem. Mater. 1996. Vol. 8. P. 1944-1953.

41. Kandori K., Horigami N. Texture and formation mechanism of fibrous calcium hydroxyapatite particles prepared by decomposition of calcium-EDTA chelates // J. Am. Ceram. Soc. 1997. Vol. 80, No.5, P.l 157-1164.

42. Орловский В.П., Родичева Г.В., Ежова Ж.А., Коваль Е.М., Суханова Г.Е. Изучение условий образования гидроксилапатита в системе СаСЬ (NIit)2HP04 - NH4OH — Н2О (25 °С) // Журн. неорган, химии. 1992. Т. 37. Вып. 4. С. 881-883.

43. Чумаевский Н.А., Орловский В.П., Родичева Г.В., Ежова Ж.А., Минаева Н.А., Коваль Е.М., Суханова Г.Е., Стебельский А.В. Синтез и колебательные спектры гидроксилапатита кальция // Журн. неорган, химии. 1992. Т. 37. Вып. 7, С. 1455-1457.

44. Родичева Г.В., Орловский В.П., Романова Н.М. Синтез и физико-химическое исследование пролинсодержащего гидроксилапатита кальция // Журн. неорган, химии. 2000. Т. 45. №. 12, С. 1970-1972.

45. Родичева Г.В., Орловский В.П., Романова Н.М. Синтез и физико-химическое исследование глицинсодержащего гидроксилапатита кальция // Журн. неорган, химии. 2000. Т. 45. № 4. С. 648-651.

46. Lazic S. Microcrystalline hydroxyapatite formation from alkaline solutions // J. Crystal Growth. 1995. Vol. 147. P.147-154.

47. Liu C., Huang Y., Shen W., Cui J. Kinetics of hydroxyapatite precipitation at pH 10 to 11 // Biomaterials. 2001. Vol. 22. P. 301-306.

48. Bouyer E., Gitzhofer F., Boulos M.I. Morphological study of hydroxyapatite nanocrystal suspension // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2000,11, p.523-531.

49. Rodriguez-Lorenzo L.M., Vallet-Regi M. Controlled crystallization of calcium phosphate apatites // Chem. Mater. 2000. Vol. 12. P. 2460-2465.

50. Liu Y., Sethuraman G. The crystallization of fluorapatite in the presence of hydroxyapatite seeds and of hydroxyapatite in the presence of fluorapatite seeds // J. Colloid Interface Sci. 1997. Vol. 186. P. 102-109.

51. Heughebaert J.C. The Growth of nonstoichiometric apatite from aqueous solution at 37 °C, I. Methodology and growth at pH 7.4 // J. Colloid Interface Sci. 1990. Vol.135. P. 20-32.

52. Chander S., Fuerstenau D.W. Interfacial properties and equilibria in the apatite-aqueous solution system // J. Colloid and Interface Sci. 1979. Vol.70. No.3 P. 506-516.

53. Kivrak N., Tas A. Synthesis of calcium hydroxyapatite-tricalcium phosphate (HA-TCP) composite bioceramics powders and their sintering behavior // J. Am. Ceram. Soc. 1998. Vol. 81. No.9. P. 2245-2252.

54. Slosarczyk A. et al Calcium phosphate materials prepared from precipitates with various calcium:phosphorus molar ratios // J. Am. Ceram. Soc. 1996. Vol. 79. No. 10. P. 2539-2544.

55. Кибальчиц В., Комаров В. // Ж. Неорган. Хим. 1980. Т. 25. № 2. С. 565-567.

56. Melikhov I., Dorozhkin S., Nikolaev A. // Russ. J. Phys. Chem. 1990. Vol. 64. P. 1746. ,

57. Suchanek W., Yashimura M. Biocompatible whiskers with controlled morphology and Stoichiometry // J. Mater. Res. 1995. Vol. 10, No.3, P. 521-529.

58. Mortier A., Lemaitre J. Synthesis and thermal behavior of well-crystallized calcium-deficient phosphate apatite // J. Solid State Chem. 1989. Vol. 78. P. 215-219.

59. Yoshimura M., Suda H. Hydrothermal processing of hydroxyapatite: past, present and future // Hydroxyapatite and related materials / P.W. Brown, B. Constantz editors. 1994. CRC Press Inc. P. 45-72.

60. Orlovskii V.P., Barinov S.M. Hydroxyapatite and hydroxyapatite-matrix ceramics: a survey // Russian J. Inorg. Chem. 2001. Vol. 46. Suppl. 2. P. 129-149.

61. Brown P.W., Martin R.I. The effect of magnesium on hydroxyapatite formation in vitro from CaHP04 and Ca4(P04)20 at 37.4°C // Calcif. Tissue Int. 1997. Vol. 60. P. 538-546.

62. TenHuisen K.S., Brown P.W. Variation in solution chemistry during calcium-deficient and stoichiometric hydroxyapatite formation from СаНР04-2Нг0 and Са4(Р04)г0 // J. Biomed. Mater. Res. 1997. Vol. 36. P. 233-241.

63. Brown P.W., Martin R.I. An analysis of hydroxyapatite surface layer formation // J. Phys. Chem. B. 1999. Vol. 103. P. 1671-1675.

64. Brown P.W., Fulmer M. Kinetics of hydroxyapatite formation at low temperatures // J. Am. Ceram. Soc. 1991. Vol. 74. No. 5. P. 934-940.

65. Brown P.W., Hocker N. Hoyle S. Variations in solution chemistry during the low-temperature formation of hydroxyapatite // J. Am. Ceram. Soc. 1991. Vol. 74. No. 8. P. 18481854.

66. Fulmer M., Brown P.W. Effects of temperature on the formation of hydroxyapatite // J. Mater. Res. 1993. Vol. 8. No. 7. PP. 1687-1993.

67. Martin R.I., Brown P.W. Aqueous formation of hydroxyapatite // J. Biomed. Mater. Res. \ 1997. Vol. 35. P. 299-308.

68. Graham S., Brown P.W. Reaction of octacalcium phosphate to form hydroxyapatite // J. Crystal Growth. 1996. Vol. 165. P. 106-115.

69. Kumar M., Xie J., Chittur K., Riley C. Transformation of modified brushite to hydroxyapatite in aqueous solution: effect of potassium substitution // Biomaterials. 1999. Vol. 20. P. 1389-1399.f

70. Yubao L., Xingdong Z., de Groot K. Hydrolysis and phase transition of alpha-tricalcium phosphate // Biomaterials. 1997. Vol. 18. No. 10. P. 737-741.

71. Ginebra M., Ferdinant E., Driessed C.M., Planell J.A. Modeling of hydrolysis of a-tricalcium phosphate // J. Am. Ceram. Soc. 1999. Vol. 82. No. 10. P. 2808-2812.

72. TenHuisen K.S., Brown P.W. Formation of calcium-deficient hydroxyapatite from a-tricalcium Phosphate//Biomaterials. 1998. Vol. 19. P. 2209-2217.

73. TenHuisen K.S., Brown P.W. Phase evolution during the formation of a-tricalcium phosphate//J. Am. Ceram. Soc. 1999. Vol. 82. No. 10. P. 2813-2818.

74. Lin F.H., Liao Ch.J., Chen K.Sh., Sun J.Sh., Lin Ch.P. Petal-like apatite formed on the surface of tricalcium phosphate ceramic after soaking in distilled water // Biomaterials. 2001. Vol. 22. P. 2981-2992.

75. Bigi A., Boanini E., Botter R., Panzaolta S., Rubini K. ce-Tricalcium phosphate hydrolysis to ocacalcium phosphate: effect of sodium polyacrylate // Biomaterials. 2002. Vol. 23. P. 18491854.

76. К. Сангвал Травление кристаллов: теория, эксперимент, примененние // Пер. с англ. М: Мир. 1990. С. 57-100.

77. Nancollas G.H., Zhang JFormation and dissolution mechanisms of calcium phosphates in aqueous systems // Hydroxyapatite and related materials / P.W. Brown, B. Constantz editors. 1994. CRC Press Inc. P. 73-81.

78. Christoffersen M.R., Dohrup J., Christoffersen J. Kinetics of growth and dissolution of calcium hydroxyapatite in suspensions with variable calcium to phosphate ratio // J. Crystal Growth. 1998. Vol. 186. P. 283-290.

79. Ito A., Kanzaki N., Onuma K., Treboux G., Tsutsumi S. Inhibitory effect of magnesium and zinc on crystallization kinetics of hydroxyapatite (0001) face // J. Phys. Chem. B. 2000. Vol. 104. P. 4189-4194.

80. Lusvardi G., Menabue L., Saladini M. Reactivity of biological and synthetic hydroxyapatite towards Zn(II) ion, solid-liquid investigations // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2002. Vol. 13. P. 91-98.

81. Родичева Г.В., Орловский В.П., Привалов В.И., Баринов С.М., Рустикелли Ф., Оскарссон С. Синтез и физико-химическое исследование карбонатгидроксиапатитов кальция типа А //Журн. неорган, химии. 2001. Т. 46. № 11. С. 1798-1802.

82. Manjubala I., Sivakumar М., Najma Nikkath S. Synthesis and characterization of hydroxyl/fluoroapatite solid solution //J. Mater. Sci. 2001. Vol. 36. P. 5481-5486.

83. Eans E.D., Hailer A.W. The effect of fluoride on the size and morphology of apatite crystals grown from physiologic solutions // Calcif. Tissue Int. 1998. Vol. 63. P. 250-257.

84. Eans E.D., Hailer A.W. Anionic Effect on the size and shape of apatite crystals grown from physiological solutions // Calcif. Tissue Int. 2000. Vol. 66. P. 449-455.

85. Doi Y., Shibutani Т., Kajimoto Т., Iwayama Y. Sintered carbonate apatites as bioresorbable bone substitutes //J. Bomed. Mater. Res. 1998. Vol. 39. P. 603-610.

86. Okazaki M., Takahashi J. Synthesis of functionally graded СОз apatite as surface biodegradable crystals // Biomaterials. 1999. Vol. 20. P. 1073-1078.

87. Morgan H., Wilson R.M., Elliot J.C., Dowker S.E.P., Anderson P. Preparation and characterization of monoclinic hydroxyapatite and its precipitated carbonate apatite intermediate // Biomaterials. 2000. Vol. 21. P. 617-627.

88. Pieters I. et al. Stoichiometry of K+ and CO32" containing apatites prepared by hydrolysis of octacalcium phosphate // Inorg. Chem. 1996. Vol. 35. P. 5791-97.

89. Cassela A.R., Campos R.C., Garrigues S., de la Guardia M., Rossi A. Fourier transform infrared determination of CO2 evolved from carbonate in carbonated apatites // Fresenius J. Anal. Chem. 2000. Vol. 367. P. 556-561.

90. Gibson I.R., Bonfield W. Preparation and characterization of magnesium/carbonate co-substituted hydroxyapatites // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2002. Vol.13. P. 685-693.

91. Rehman I., Bonfield W. Characterization of hydroxyapatite and carbonated apatite by photo acoustic FTIR spectroscopy // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1997. Vol. 8. P. 1-4.

92. De Mayer E.A.P., Verbeek R.M.H., Pieters I.Y. Influence of the solution composition on the stoichiometry of Na+ and K+ - containing carbonated apatites obtained by the hydrolysis of monetite // J. Crystal Growth. 1996. Vol. 169. P. 539-547.

93. Наглядный словарь "Человек" / Под ред. Е. Мирской. Изд.-во Дорлинг Киндерсли, Москва, 1997. С. 20-21.

94. Holand W. Biocompatible and bioactive glass-ceramics state of the art and new directions //J. Non-Crystalline Solids. 1997. Vol. 219. P. 192-197.

95. Burg K.J.L., Porter Sc., Kellam J.F. Biomaterials developments for bone tissue engineering // Biomaterials. 2001. Vol. 21. P. 2347-2359.

96. Власов A.C., Карабанова T.A. Керамика и медицина // Стекло и керамика. 1993. № 910. С. 23-25.

97. Suchanek W., Yashima М., Kakihana М., Yashimura М. Hydroxyapatite / hydroxyapatite-whiskers composites without sintering additives: mechanical properties and microstructural evolution //J. Am. Ceram. Soc. 1997. Vol. 80. No. 11. P. 2805-2813.

98. Yang X., Wang Z. Synthesis of biphasic ceramics of hydroxyapatite and p-tricalcium phosphate with controlled phase content and porosity // J. Mater. Chem. 1998. Vol. 8, No. 10. P. 2233-2237.

99. Engin N.O., Tas A.C. Manufacture of macroporous calcium hydroxyapatite bioceramics // J. European Ceram. Soc. 1999. Vol. 19. P. 2569-2572.

100. Yeong K.C.B., Wang J., Ng S.C. Fabricating densified hydroxyapatite ceramics from a precipitated precursor// Mater. Lett. 1999. Vol. 38. P. 208-213.

101. Klein C.P.A.T., Driessen A.A., de Groot K., van den Hoof A. Biodegradation behavior of various calcium phosphate materials in bone tissue // J. Biomed. Mater. Res. 1983. Vol. 17. P. 769-784.

102. Barinov S.M., Shevchenko S.M. Dynamic fatigue of porous hydroxyapatite bioceramics in air// J. Mater. Sci. Lett. 1995. Vol.14. No. 2. P. 582-583.

103. Fabbri M., Celotti G.C., Ravaglioli A. Granulates based on calcium phosphate with controlled morphology and porosity for medical application: physico-chemical parameters and production technique // Biomaterials. 1994. Vol. 15, No. 15, P. 474-477.

104. Fabbri M., Celotti G.C., Ravaglioli A. Hydroxyapatite based porous aggregates: physico-chemical nature, structure, texture and architecture // Biomaterials. 1995. Vol. 16, No. 15, P. 225-228.

105. Zyman Z.Z. Preparation and properties of inhomogeneous hydroxyapatite ceramics // J. Biomed. Mater. Res. 1991 Vol. 46. P. 135-140.

106. Lopes M.A., Monteiro F.J., Santos J.D. Glass-reinforced hydroxyapatite composites: Secondary phase proportions and densification effects on biaxial bending strength // J. Biomed. Mater. Res. 1999. Vol. 48. P. 734-740.

107. Komlev V.S., Bainov S.M. Porous hydroxyapatite ceramics of bi-modal pore size distribution // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2002. Vol. 13. P. 295-299.

108. Саркисов Н.Д., Михайленко Н.Ю., Хавлава B.M. Биологическая активность материалов на основе стекла и ситаллов // Стекло и керамика. 1993. № 9-10. С. 5-11.

109. Мао Ch., Li Н., Feng Q., Ma Ch. The functionalization of titanium with EDTA to induce biomimetic mineralization of hydroxyapatite // J. Mater. Chem. 1999. Vol. 9. P. 2573-2582.

110. Soten I., Ozin G.A. Porous hydroxyapatite-dodecylphosphate composite film on titania-titanium substrate //J. Mater. Chem. 1999. Vol. 9. P. 703-710.

111. Wen H.B., van den Brink J., de Wijn J.R., Cui. F.Z., de Groot K. Crystal growth of calcium phosphate on chemically treated titanium // J. Crystal Growth. 1998. Vol.186. P. 616-623.

112. Sasaki N. et al. Mechanical properties of hydroxyapatite-reinforced gelatin as a model system of bone// Biomaterials. 1989. Vol. 10. P. 129-132.

113. Kang H., Tabata Y., Ikada Y. Fabrication of porous gelatin scaffolds for tissue engineering // Biomaterials. 1999. Vol. 20. P. 1339-1344.

114. Iijima M., Moriwaki Y. Lengthwise and oriented growth of octacalcium phosphate crystal in polyacrylamide gel in a model system of tooth enamel apatite formation // J. of Crystal Growth. 1998. Vol. 194. P. 125-132.

115. Iijima M., Moriwaki Y. Effects of ionic inflow and organic matrix on crystal growth of octacalcium phosphate; relevant to enamel formation // J. of Crystal Growth. 1999. Vol. 198199. P. 670-676.

116. Tanahashi M., Kamiya K., Sazuki Т., Nasu H. Fibrous hydroxyapatite grown in the gel system: effects of pH of the solution on the growth rate and morphology II J. Mater. Sci. Mater. Med. 1992. Vol. 3. P. 48-53.

117. Bigi A., Panravolta S., Roveri N. Hydroxyapatite gelatin films: a structural and mechanical characterization //Biomaterials. 1998. Vol. 19. P. 739-744.

118. Bakos D., Soldan M., Hernandez-Fuents I. Hydroxyapatite-collagen-hyaluronic acid composite // Biomaterials. 1999. Vol. 20. P. 191-195.

119. Yaylaoglu M.B., Korkusur P., Ors U, Korkusur K., Hasirci V. Development of calcium phosphate-gelatine composite as a bone substitute and its use in a drug release // Biomaterials. 1999. Vol. 20. P. 711-719.

120. Lin F., Yao C., Sun J., Liu H., Huang C. Biological effects and cytotoxicity of the composite composed by tricalcium phosphate and glutaraldehyde cross-linked gelatin II Biomaterials. 1998. Vol. 19. P. 905-917.

121. F.Lefaucheux, M.C.Robert. Crystal growth in gels // Handbook of Crystal Growth, Elsevier. 1994. Vol. 2. P. 1273-1301.

122. Guild F.J., Bonfield W. Predictive modeling of the mechanical properties and failure processes in hydroxyapatite-polyethylene (Hapex ) composite // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1998. Vol. 9. P. 497-502.

123. Wang M., Joseph R., Bonfield W. Hydroxyapatite-polyethylene composites for bone substitution: effects of ceramic particle size and morphology // Biomaterials. 1998. Vol. 19. P. 2357-2366.

124. M. Antonietti et al Inorganic/organic mesostructures with complex architectures: precipitation of calcium phosphate in the presence of double-hydrophilic block copolymers // Chem. Eur. J., 1998, v.4 12., p.2493-2500.

125. Kim H.M. Composition and structure of the apatite formed on PET substrate in SBF modified with various ionic activity products // J. Biomed. Mater. Res. 1999. Vol.46. P. 228235.

126. Tanahashi M., Kokubo T. Apatite coating on organic polymers by a biomimetic process // J. Am. Ceram. Soc. 1994. Vol. 77. No. 11. P. 2805-2808.

127. Rhee S.H., Tanaka J. Hydroxyapatite coating on a collagen membrane by a biomimetic method//J. Am. Ceram. Soc. 1998. Vol. 81,No. 11, P. 3029-3031.

128. TenHuisen K.S., Martin R.I., Klimkiewicz M., Brown P.W. Formation and properties of a synthetic bone composite: hydroxyapatite-collagen // J. Biomed. Mater. Res. 1995. Vol. 29. P. 803-810.

129. Yan W.Q., Oka M., Nakamura T. Bone bonding in bioactive glass ceramics combined with bone matrix gelatin // J. Biomed. Mater. Res. 1998. Vol. 42. P. 258-265.

130. Hirota K., Nishihara K., Tanaka H. Pressure sintering of apatite-collagen composite // Biomedical Mater.Eng. 1993. Vol. 3. No. 3. P. 147-151.

131. Bertoni E., Bigi A. et al Hydroxyapatite/polyacrylic acid nanocrystals // J. Mater. Chem. 1999. Vol. 9. P. 779-782.

132. Black G. Mechanical properties of degraded gelatins // Nature. 1955. Vol. 176. P. 26-27.

133. Ozin G.A. Bone mimetics: a composite of hydroxyapatite and calcium dodecylphosphate lamellar phase // J. Mater. Chem. 1997. Vol. 7. No.8. P. 1601-1607.

134. Nancollas G., Wu W. Biomineralization mechanisms: a kinetics and interfacial energy approach // J. Crystal Growth. 2000. Vol. 211. P. 137-142.

135. Kousopoulos S., Dalas E. The calcification of fibrin in vitro // J. Crystal Growth. 2000. Vol. 216, P. 450-458.

136. Weiner S., Addadi L. Design strategies in mineralized biological materials // J. Mater. Chem. 1997. Vol. 7, No. 5, P. 689-702.

137. Yoshihara S., Kokubo Т., Nishimura N., Yamamuro Т., Nakamura T. Effect of glass composition on compressive strength of bioactive cement based on Ca0-Si02-P20s glass powders // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1994. Vol. 5, P. 123-129.

138. Kokubo Т., Yoshihara S., Nishimura N., Yamamuro Т., Nakamura T. Bioactive bone cements based on Ca0-Si02-P205 glass // J. Am. Ceram. Soc. 1991. Vol. 74. No. 7. P. 173941.

139. Bermudez O., Boltong M.G., Driessens F.C.M., Planell J.A. Development of some calcium phosphates from combinations of Of-TCP, MCPM and CaO // Mater. Sci. Mater. Med. 1994. Vol. 5. P. 160-163.

140. Bermudez O., Boltong M.G., Driessens F.C.M., Planell J.A. Compressive strength and diametral tensile strength of some calcium-orthophosphate cements: a pilot study // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1993. Vol. 4. P. 389-393.

141. Driessens F.C.M., Boltong M.G., Bermudez O., Planell J.A. Formulations and setting times of some calcium orthophosphate cements: a pilot study // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1993. Vol. 4. P. 503-508.

142. Driessens F.C.M., Boltong M.G., Bermudez O., Planell J.A., Ginebra M.P., Fernandez E. Effective formulations for the preparation of calcium phosphate bone cements // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1994. Vol. 5. P. 164-170.

143. Kim S.R., Lee J.H., Kim Y.T., Riu D.H., Jung S.J., Lee Y.J., Chung S.C., Kim Y.H. Synthesis of Si, Mg substituted hydroxyapatites and their sintering behaviors // Biomaterials. 2003. Vol.24. P. 1389-1398.

144. Gibson I.R., Best S.M., Bonfield W. Chemical characterization of silicon-substituted hydroxyapatite // J. Biomed. Mater. Res. 1999. Vol. 44. P. 422.

145. Patel N., Best S.M., Bonfield W., Gibson I.R., Hing K.A., Damien E., Revell P.A. A comparative study on the in vivo behavior of hydroxyapatite and silicon substituted hydroxyapatite granules // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2002. Vol. 13. P. 1199-1206.

146. Sayer M., Stratilatov A.D., Reid J., Calderin L., Stott M.J., Yin X., MacKenzie M., Smith T.J.N., Hendry J.A., Langstaff S.D. Structure and composition of silicon-stabilized tricalcium phosphate // Biomaterials. 2003. Vol. 24. P. 369-382.

147. Лазоряк Б.И., Голубев B.H., Азиев Р.Г. Строение силикофосфатов Ca(3+X)D(i-x/PCUbci-x)(Si04)2x // Кристаллография. 1988. т.ЗЗ. Вып.5. С. 1113-1121.