Формирование микроструктуры и свойств керамики на основе гидроксиапатита и трикальцийфосфата тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.17.11, кандидат технических наук Кубарев, Олег Леонидович

• Кубарев, Олег Леонидович
• кандидат технических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат технических наук Кубарев, Олег Леонидович

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Структура и свойства естественной кости.

1.2. Свойства фосфатов кальция.

1.3. Поведение фосфатов кальция в водных средах.

1.4. Описание процессов растворения при исследованиях резорбируемости неорганических биоматериалов.

1.5. Структура ортофосфатов кальция.

1.6. Методы синтеза ортофосфатов кальция.

1.6.1. Синтез гидроксиапатита.

1.6.2. Синтез трикальцийфосфата.

1.6.3. Получение бифазных фосфатов кальция (БФК).

1.7. Биологическое поведение БФК-керамики.

1.8. Особенности спекания фосфатно-кальциевой керамики.

1.8.1. Плотная керамика.

1.8.2. Пористая ГА керамика.

1.8.3. Керамические гранулы.

1.9. Цель работы.

2. Материалы и методы исследования.

2.1. Исходные материалы.

2.2. Технология керамики на основе БФК.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Определение удельной поверхности порошка.

2.3.2. Определение линейной и объемной усадки формовок при обжиге.

2.3.3. Определение кажущейся плотности и открытой пористости керамики.

2.3.4. Определение прочностных характеристик керамики.

2.3.5. Рентгенографические исследования.

2.3.6. Электронная микроскопия.

2.3.7. Инфракрасная спектроскопия образцов.

2.3.8. Ионометрия растворов.

2.3.9. Исследование топографии поверхности образцов методами сканирующей зондовой микроскопии.

2.3.10. Исследование адсорбции протеинов.

3. Синтез бифазных фосфатов кальция и исследование формирования микроструктуры керамики при спекании.

3.1. Синтез фосфатов кальция.

3.1.1. Синтез гидроксиапатита методом осаждения.

3.1.2. Синтез трикальцийфосфата.

3.1.3. Синтез композиционных бифазных материалов ГА/ТКФ.

3.1.4. Синтез магнийсодержащих бифазных фосфатов кальция.

3.2. Формирование микроструктуры при спекании.

3.2.1. Исследование спекания керамики на основе ГА-ТКФ.

3.2.2. Влияние спекающей добавки на спекание

БФК керамики.

3.2.3 Получение гранул.

4. Свойства БФК.

4.1. Исследование растворимости.

4.2. Влияние среды на замедленное разрушение и прочность керамики на основе БФК.

4.3. Адсорбция протеинов.

4.4. Испытания на цитотоксичность.

4.5 In vivo тестирование БФК-керамики.

5. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Формирование микроструктуры и свойств керамики на основе гидроксиапатита и трикальцийфосфата»

Повреждения и заболевания костных тканей занимают одно из первых мест среди причин смертности, временной нетрудоспособности и развития инвалидности. Для восстановления функции костных тканей и соответствующих органов необходимо использовать имплантанты из различных материалов. В идеальном случае материал должен быть биологически совместимым с тканью, то есть не быть токсичным, не вызывать отрицательных реакций со стороны организма, не отторгаться организмом как инородное тело, и быть биологически активным, то есть вступать в непосредственное взаимодействие с биологической системой организма, приводящему к формированию костной ткани или к образованию соединения с ней [1-4].

Кальций-фосфатные материалы рассматриваются как наиболее перспективные для восстановления и замещения дефектов костных тканей. В частности, гидроксиапатит (ГА, Саю(Р04)б(0Н)2), являющийся основным минеральным компонентом костной ткани, характеризуется остеокондуктивным поведением и наименьшей среди ортофосфатов кальция растворимостью в водных средах [5-7]. Он используется для изютовления керамических имплантантов и нанесения покрытий на детали эндопротезов, устойчивых к резорбции в организме человека. В 1920 году Алби впервые сообщил об успешном испытании кальций-фосфатных материалов для восстановления костных дефектов [8]. Однако только в 70-х годах прошлого века началось систематическое исследование возможности применения синтетических кальций-фосфатных фаз в медицине [9-11]. Большой вклад в науку о фосфатах кальция и технологию материалов на их основе внесли отечественные (В.П. Орловский, В.Я. Шевченко, П.Д. Саркисов, Ю.Д. Третьяков, Е.С. Лукин и др.) и зарубежные ученые (Р. Легерос, У. Бонфилд, Л. Хенг, Г. Дакулси, X. Аоки и др.). Значительный прогресс достигнут в понимании процессов взаимодействия фосфатов кальция с физиологической средой (Н.С. Сергеева, А.И. Воложин, В.К. Леонтьев, К. Рей, П. Дюшейен и др.). В начале 80-х годов синтетические ГА и трикальцийфосфат (ТКФ) стали коммерчески доступными в качестве материалов — заменителей костных тканей в хирургии и стоматологии [12,13].

В настоящее время разработано и изучено много вариантов использования керамических материалов в организме: от спеченных имплантатов, несущих физиологические нагрузки, до цементов, применяемых для пластики костных дефектов, керамических средств локализованной и пролонгированной доставки лекарственных препаратов в организм, биоактивных покрытий, обеспечивающих интеграцию биологически инертного имплантата с костной тканью, и пористых матриксов для клеточных технологий реконструкции костных тканей [14].

Однако возможности непосредственного имплантирования конструкции, изготовленной из биоактивного керамического материала, для реконструкции органа с поврежденной костной тканью весьма ограничены. Причина состоит в низких показателях механической прочности, в том числе усталостной, и трещиностойкости биокерамики, которые существенно, в 10100 раз ниже, чем у естественной костной ткани. Поэтому керамические имплантаты используют только для органов, не несущих значительные физиологические нагрузки [15,16].

В последние годы большой интерес вызывает новая концепция реконструкции костных тканей, так называемой "инженерии костных тканей", которая основана на использовании материалов, постепенно резорбируещихся в организме и замещаемых новообразующейся костной тканью [17,18]. Согласно этой концепции, организм сам может восстанавливать поврежденную ткань, если для этого созданы надлежащие условия, а именно если имеется матрикс соответствующей архитектуры, на котором происходит наращивание ткани, и необходимые стимулы для остеогенеза. Одно из основных требований к таким материалам -согласуемость кинетики резорбции с кинетикой остеогенеза. Трехкальциевые фосфаты (СазСРО^) сх- и р- модификации имеют существенно более высокую скорость резорбции но сравнению с ГА [5], поэтому варьированием соотношения фаз в бифазных композиционных материалах на основе ГА и ТКФ можно регулировать скорость резорбции. Такие композиции могут быть получены различными способами, в том числе смешением исходных компонентов или высокотемпературным разложением кальцийдефицитного апатита (КДА) [14].

Термин бифазные фосфаты кальция (БФК) впервые был использован Нери [19] для описания биокерамики, которая содержала смесь ГА и р-ТКФ. Первые исследования БФК с различным отношением ГА/[3-ТКФ были проведены Легеросом [20-23]. В этих работах сообщалось, что биологическое поведение такой керамики зависит о г количественного отношения ГА/(3-ТКФ. Более поздние исследования, сфокусированные на БФК, привели к значительному увеличению производства и использования БФК [24-27].

Актуальность работ по керамическим композиционным материалам на основе ГА и ТКФ обусловлена необходимостью создания материалов с регулируемой кинетикой резорбции для принципиально новых медицинских клеточных технологий восстановления поврежденных костных тканей -инженерии костной ткани. Только в Москве в данной области работают несколько научно-исследовательских центров, в их числе Химический факультет МГУ, Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова, Институт физико-химических проблем керамических материалов РАН, Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева.

Тем не менее, несмотря на многочисленные исследования, ряд вопросов в проблеме создания и технологии БФК остается открытым, в том числе

1) простой и воспроизводимый синтез БФК с заданным отношением компонентов ГА/[3-ТКФ;

2) оптимизация технологии керамики из БФК учитывая, что поведение при спекании ГА и р-ГКФ существенно различно;

3) управление характеристиками микроструктуры, механическими и химическими свойствами керамики;

4) оптимальное соотношение компонентов для достижения необходимой кинетики резорбции и биологического поведения;

Данная работа направлена на внесение вклада в решение этих задач.

Целью работы является разработка основ технологии БФК-керамики с регулируемым фазовым составом и установление закономерностей формирования её микроструктуры, механических и химических свойств.

Для достижения указанной цели в работе решались следующие основные задачи

1) Разработка метода синтеза бифазных фосфатов кальция с регулируемым соотношением фаз.

2) Изучение влияния технологических параметров на формирование фазового состава и микроструктуры БФК-керамики; разработка метода интенсификации уплотнения при её спекании.

3) Исследование формирования микроструктуры и свойств пористых сферических гранул из БФК.

4) Изучение поведения бифазных материалов в жидкостях, моделирующих жидкости организма: исследование кинетики растворения, изучение изменения микроструктуры и фазового состава БФК-керамики в процессе растворения; исследование влияния фазового состава на замедленное разрушение керамики in vitro.

5) Изготовление лабораторных партий БФК-керамики для проведения сравнительных испытаний in vitro с целью прогнозирования поведения в организме человека и проведение таких испытаний.

Научная новизна полученных результатов заключается в следующем:

1) Установлено влияние условий синтеза бифазных фосфатов кальция методом осаждения из водных растворов солей (соотношение исходных компонентов, рН, температура) на химический и фазовый состав получаемого продукта; выявлено, что в процессе синтеза магний-содержащих бифазных фосфатов кальция магний входит в структуру [3-ТКФ.

2) Установлены особенности формирования микроструктуры при спекания БФК в интервале температур 1000-1350 °С\ Разработан способ активирования спекания БФК при введении спекающей добавки в виде двойной карбонатной соли калия и кальция, формирующей жидкую фазу при спекании, позволяющий снизить температуру спекания БФК на 300 °С с достижением плотности керамики, близкой к теоретической. Выявлено влияние технологической предыстории фазового соства и микроструктуры БФК на ее механические свойства.

3) Исследованиями кинетики растворения БФК в жидкости, моделирующей жидкости организма, установлено, что кинетика процесса растворения - многостадийна, соответствует кинетике гетерофазного растворения, описывается на большем протяжении процесса растворения экспоненциальной зависимостью от времени. Выявлена зависимость параметров экспоненциальной функции, характеризующих скорость растворения, от состава БФК-керамики. Установлены особенности эволюции микроструктуры, фазового и химического состава БФК-керамики в процессе растворения.

4) Сопротивление замедленному разрушению плотно спеченной БФК и ГА-керамики снижается под воздействием физиологической среды (моделирующей внеклеточную жидкость); фазовый состав керамики оказывает незначительное влияние на сопротивление замедленному разрушению. По результатам испытаний in vitro на адсорбцию протеинов (БМИ-2, фибронектин) и адгезивные характеристики фибробластов человека. Выявлена оптимальная композиция БФК.

Практическая ценность работы состоит в следующем: 1) Разработаны условия синтеза БФК, обеспечивающие возможность получать продукт с заданным содержанием компонентов.

2) Разработаны основы технологии БФК керамики, в том числе плотно спеченной, с применением активирующих спекание добавок; изготовлена лабораторная партия керамики, испытания которой в медицинских учреждениях продемонстрировали высокую биологическую совместимость и перспективность применения в клинической практике, в частности для восстановления костных тканей пост-операционных онкологических пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1) Условия синтеза бифазных фосфатов кальция, в том числе магний-содержащих, с заданным фазовым составом.

2) Основы технологии гранул и плотноспеченной БФК.

3) Результаты исследования микроструктуры и фазового состава кинетики растворения БФК порошков, гранул и керамики.

4) Результаты исследований замедленного разрушения БФК-керамики.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Института физико-химических проблем керамических материалов РАН; поддержана проектами программы Президиума РАН П8, грантами РФФИ № 03-03-32230, 06-0332192, 06-03-08028, проектом сотрудничества с Исследовательским центром Россендорф (Германия).

Автор диссертации выражает глубокую благодарность за руководство работой д.т.н., проф., заслуженному деятелю науки РФ Баринову С.М.; сотрудникам лаборатории ККМ Института физико-химических проблем керамических материалов РАН и особенно - к.х.н. Фадеевой И.В., к.т.н. Комлеву B.C. и к.т.н. Смирнову В.В.; за проведение рентгенофазового анализа к.ф-м.н. Шворневу Людмилу Ивановну; за постановку и проведение испытаний in vitro сотрудников МНИОИ им. П.А. Герцена (д.б.н. Сергееву Н.С., к.б.н. Свиридову И.К., к.б.н. Кирсанову В.А.); за общую поддержку -администрацию ИПК РАН.

1. Обзор литературы.

Заключение диссертации по теме «Технология силикатных и тугоплавких неметаллических материалов», Кубарев, Олег Леонидович

5. Выводы.

Выполнены исследования по технологии и свойствам керамики на основе гидроксиапатита и p-трикальций фосфата и Mai нийсодержащей бифашой керамики. На основании полученных экспериментальных данных сделаны следующие выводы:

1. Установлено влияние параметров синтеза БФК методом осаждения из водных растворов солей нитрата кальция и гидрофосфата аммония (соотношение исходных компонентов, рН, 1емпература) на химический состав получаемого продукта. Метод осаждения КДА из растворов с варьируемым соотношением компонентов (Са/Р от 1.54 до 1.64) с последующим отжигом продукта синтеза при заданной температуре (от 900 до 1300 °С) обеспечивает возможность получения БФК с соотношением ГА/р-ТКФ в широких пределах от 12:88 до 89:11.

2. Исследовано влияние фазового состава на параметры микроструктуры и прочность композиционной ГА-ТКФ керамики. Плотноспеченную керамику из БФК получили при температурах свыше 1150 °С. Наилучшими прочностными характеристиками обладает керамика с большим содержанием ГА.

3. Частичное замещение кальция магнием приводит к образованию БФК с различным отношением ГА/р-ТКФ. Магний изоморфно замещае1 позиции атом кальция. Ионы магния входят в структуру Р-ТКФ, изменяя параметры элементарной ячейки Р-ТКФ в связи с разными ионными радиусами магния и кальция. Параметры элементарной ячейки ГА не изменяються.

4. Установлена высокоэффективная добавка для спекания БФК до плотности, близкой к теоретической. Введение К2Са(С03)2 в шихту в количестве 5-8 масс.% позволяет получать плотно спеченную керамику при температуре 850-900 °С. Интервал интенсивной усадки зависит от количества вводимой добавки. Спекание происходит с участием жидкой фазы.

5. Исследованиями кинетики растворения БФК в жидкости, моделирующей жидкости организма, установлено, что кинетика процесса растворения - многостадийна, соответствуй кинетике гетерофазного растворения, описывается на большем протяжении процесса растворения экспоненциальной зависимостью от времени. Выявлена зависимость параметров экспоненциальной функции, характеризующих скорость растворения, от состава БФК-керамики. Установлены особенности эволюции микроструктуры, фазового и химического состава БФК-керамики в процессе растворения.

6. В результате исследования образцов на динамическую усталость установлено что, физико-химическая среда оказывав существенно большее влияние на среднюю прочность БФК-керамики, по сравнению с ГА-керамикой. SBF снижает прочность БФК примерно на 25%, тогда как прочность ГА-материала снижается лишь на 10 %. Это может быть объяснено лучшей растворимостью БФК керамики.

7. На основе выявленных оптимальных технологических параметров изготовлены лабораторные партии порошков, гранул и пористой керамики. Проведённые биологические испытания адсорбции протеинов, in vitro (МТТ-тест на цитотоксичность) и in vivo (на крысах) продемонстрировали высокую биологическую совместимость и перспективность клиническою применения БФК-керамики в имплантологии и реконструктивно-пластической хирургии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Кубарев, Олег Леонидович, 2007 год

1. Орловский В.П., Суханова Г.Е., Ежова Ж.А., Родичева Г.В. Гидроксиапатитная биокерамика // Ж. Всес. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева. 1991. Т. 36, № 10. С. 683-690.

2. Третьяков Ю.Д. Развитие неорганической химии как фундаментальной основы создания новых поколений функциональных материалов // Успехи химии. 2004. Т.73. С. 899-916.

3. Карлов А.В., Шахов В.Г1. Системы внешней фиксации и регуляторные механизмы оптимальной биомеханики. Томск, 2001., с.480.

4. Hench L.L. Bioceramics: From concept to clinic // J. Amer. Ceram. Soc. 1991. V.74. P.1487-1510.

5. Вересов А.Г., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д. Достижения в области кальцийфосфатных биоматериалов // Рос. хим. журн. 2000. Т.44., №6, ч.2. С.32-46.

6. Швед С.И. Кальцийфосфатные материалы в биологических средах. // Успехи соврем, биологии. 1995. Т.115, №1. С.58-73.

7. Орловский В.П., Комлев B.C., Баринов С.М. Гидроксиапатит и керамика на его основе // Неорг. материалы. 2002. Т.38, № 10. С. 973-984.

8. Albee F., Morrison Н. Studies in bone growth // Annal. Of Surg. 1920. V. 71. P. 32-38.

9. Aoki H. Science and medical applications of hydroxyapatite. Tokyo: JAAS. 1991.245c.

10. Jarcho M., Bolen C.H., Thomas M.B., Bobick J., Kay J.F., Doremus R.H. Hydroxyapatite synthesis and characterization in dense polycrystalline form // J. Mater. Sci., 1979. N 11. P. 2027-2035.

11. Hench I., Splinter R., Greenlee 1., Allen W. Bonding mechanisms at the interface of ceramic prosthetic materials // J. Biomed. Eng. 1971. V. 2. P. 117-141.

12. Jarcho M. Calcium Phosphate Ceramics as Hard Tissue Prosthetics // Clin. Orthop., 1981. V. 157. P.259-278.

13. Metsger S.D., Driskell T.D., Paulsrud J.R. Tricalcium phosphate ceramic a resorbable bone implant: review and current status // J. Am. Dent. Assoc., 1982. V.105. P.1035.

14. Баринов C.M., Комлев B.C. Биокерамика иа основе фосфатов кальция. -М.:Наука., 2005.C.205.

15. Suchanek W., Yoshimura М. Processing and properties of HA-based biomaterials for use as hard tissue replacement implants // J. Mater. Res. Soc. 1998. V. 13, № 1. P. 94- 103.

16. Баринов C.M., Шевченко В.Я. Прочность технической керамики М.: Наука, 1996.-159 с.

17. Hench L.L., Polak J.M. Third-generation biomedical materials // Science. 2002. Vol. 295. P. 1014-1017.

18. Cancedda R., Dozin В., Giannoni P., Quatro R. Tissue engineering and cell therapy of cartilage and bone // Matrix Biology. 2003. Vol. 22. P. 81-91.

19. Elllinger R.F., Nery E.B., Lynch K.L Histologic assessment of periodontal osseous defects following implantation of hydroxyapatite and biphasic calcium phosphate ceramics: A case report // Int. J. Periodont. Restor. Dent., 1986. V.6. N.3. P.22-33.

20. Legeros R.7., Daculsi G., in "CRC Handbook of Bioactive Ceramics", edited by Yamamuro Т., Hench L., Wilson-Hench J., CRC Press, Boca Raton. 1990. P. 17.

21. Daculsi G., Legeros R.Z., Nery E.B., Lynch K., Kerebel B. Transformation of biphasic calcium phosphate ceramics in vivo: Ultrastructural and physicochemical characterization// Biomed. Mater. Res., 1989. V.23. p. 883-894.

22. LeGeros R.Z. Calcium phosphate materials in restorative dentistry // Adv. Dent. Res., 1988. V.2. p. 164.

23. Nery E.B., Legeros R.Z., Lynch K., Kalbefleis C. Tissue Response to Biphasic Calcium Phosphate Ceramic With Different Ratios of HA/p TCP in Periodontal Osseous Defects // J. Periodontal., 1992. V.63. p. 729-735.

24. Masaki К., Keiichi M., Waite D.H., Hiroshi N., Toru O. In vitro Stability of Biphasic Calcium Phosphate Ceramics. // Biomaterials. 1993. V.14. p.299-304.

25. Trecant M., Delecrin J., Royer J., Goyenvalle E., Daculsi G. Mechanical changes in macro-porous calcium phosphate ceramics after implantation in bone // Clin. Mater., 1994. V.15. N.4. p.233-240.

26. Daculsi G. Biphasic calcium phosphate concept applied to artificial bone, implant coating and injectable bone substitute // Biomaterials. 1998. V.19. N.16. p.1473-1478.

27. Benahmed M., Bouler J. M., Heymann D., Gan O., Daculsi G., Biodegradation of synthetic biphasic calcium phosphate by human monocytes in vitro: a morphological study // Biomaterials. 1996. V. 17. N.22. p.2173-2178.

28. Самусев P.П., Селин Ю.М. Анатомия человека. М.: Медицина, 1990. 479с.

29. Альберте Б., Брей Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки. М.:Мир., 1994. Т.3.,с.504.

30. Martin R.B. Bone as a ceramic composite material // Mater. Sci. Forum. 1999. V. 7, № l.P. 5-16.

31. Sieradzki K., Green D., Gibson L. Mechanical Properties of Porous and Cellular Materials. // Mat. Res. Soc. Symp. Proc. 1991. V. 207.

32. Landis W.J., Librizzi J.J., Dunn M.G., Silver F.H. A study of the relationship between mineral content and mechanical properties of turkey gastrocnemius tendon //J. Bone Mineral Res., 1995. N10. P.859.

33. Bohner M. Calcium orthophosphates in medicine: from ceramics to calcium phosphate cements // Injury. 2000. V.31, Suppl. 4. S-D37-S-D47.

34. LeGeros R.Z, Lin S., Rohanizaden R., Mijares D., LeGeros J.P. Biphase calcium phosphate bioceramics: preparation, properties and applications // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2003. V. 14. P. 201-209.

35. Daculsi G., Laboux O., Malard O., Weiss P. Current state of art of biphasic calcium phosphate bioceramics // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2003. V. 14. P. 195200.

36. Вересов А.Г., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д. Химия неорганических биоматериалов на основе фосфатов кальция. // Рос. хим. ж. 2004. Т.48. №4. С.52-64.

37. Zhang Q., Chena J., Fenga J., Caoa Y., Denga C., Zhanga X. Dissolution and mineralization behaviors of HA coatings // Biomaterials., 2003. V.26. P.4741-4748.

38. Dorozhkin S.V. Acidic dissolution mechanism of natural fluorapatite. Nanolevel of investigations//J. Cryst. Growth. 1997. Vol. 182. P. 133-140.

39. Kwon S-H., Jun Y-K., Hong S-H., Kim H-E. Syntesis and dissolution of (3-TCP and HA/J3-TCP composite powders // J. Eur. Ceramic Society., 2003. V.23. P. 1039-1045.

40. Legeros R.Z., Lin S., Rohanizaden R., Mijares D., Legeros J.P. Biphasic calcium phosphate bioceramics: preparation, properties and applications // J. Mater. Sci.: Mater. Med., 2003. V.14. P.201-209.

41. Кучковская O.B. Взаимодействие оксидов // Дисс. соиск. уч. ст. к.х.н. М. 2000.

42. Holz М., Fahr A. Compartment modeling // Adv. Drug Delivery Rev. 2001. V.48. P.249 -264.

43. Rimstiat J.D., Barner H.L. The kinetics of silica-water interaction // Geochim. Cosmohim. Acta. 1988. V.44. P. 1679-1699.

44. Cerruti M.G., Greenspanb D., Powersc K. An analytical model for the dissolution of different particle size samples of Bioglass in TRIS-buffered solution // Biomaterials. 2005. V.26. P.4903^911.

45. Ван Везер. Фосфор и его соединения -М. ИЛ, 1962, 333 с.

46. Вендерма М.А., Кнубовец Р.Г. Замещенные галоген иды в структуре гидроксиапатита. // Изв. АН СССР. Неорг. материалы. 1984. Г.20, №6. С. 991.

47. Орловский В.П., Ионов С.П. Изоморфное замещение иона гидроксила на галогениды в гидроксиапатите и энергия связи этих ионов в Са-каналах // Ж. неорг. химии. 1995. Т. 40, №12. С. 1961-1965.

48. Roux P., Louer D., Bonel G. Chimie minerale—sur une nouvelle forme cristalline de phosphate tricalcique // Compt. Rend. Acad. Sc. Paris. 1978. V. 286. P. 549-551.

49. Mathew M., Takagi S. Structures of biological minerals in dental research. // J. Res. Natl. Inst. Stand. Technol. 2001. V.106. P.1035-1044.

50. Termine J.D., Eanes E.D. Comparative chemistry of amorphous and apatitic calcium phosphate preparations // Calcif. Tiss. Res. 1972. V. 10. P. 171-197.

51. Губер Ф., Шмайсер M., Шенк В.Г1 Руководство по неорганическому синтезу. -М.: Мир, 1983. -572 с.

52. Ключников Н.Г. Руководство по неорганическому синтезу -М.: Химия, 1965.375 с.

53. Чумаевский Н.А., Орловский В.П., Родичева Г.В., Ежова Ж.А., Минаева Н.А., Коваль Е.М., Суханова Г.Е., Стебельский А.В. Синтез и колебательные спектры гидроксилапатита кальция // Журн. неорг. химии. 1992. Т. 37, № 7. С.1455-1457.

54. Орловский В.П., Родичева Г.В., Ежова Ж.А., Коваль Е.М., Суханова Г.Е. Изучение условий образования тидроксилапатита в системе СаС12 -(NH4)2HP04 NH4OH - Н20 (25 "С) // Журн. неорг. химии. 1992. Т. 37, № 4. С. 881-883.

55. Padilla S., Roman J., Valet-Regi M. Synthesis of porous hydroxyapatites by combination of gelcasting and foams burn out methods // J.: Mater. Med., 2002. V.13.N.12. P.l 193-1197.

56. Hattori T. Apatitic calcium orthophosphates and related compounds for biomaterials preparation // Ceram. Mater. 1988. V. 3, № 4. P. 426-428.

57. Orlovskii V.P., Barinov S.M. Hydroxyapatite and hydroxyapatite-matrix ceramics: A survey//Russian J. Inorg. Chem. 2001. V.46, Suppl. 2. P. S129-S149.

58. Вересов А. Г. Направленный синтез высокодисперсных материалов на основе гидроксилапатита: Автореф. дис. на соиск. уч. степ. канд. хим. наук. МГУ, Москва, 2003, 22 с.

59. Brown P.W., Hocker N., Hoyle S. Variations in solution chemistry during the low-temperature formation of hydroxyapatite // J. Am. Ceram. Soc. 1991. V. 74, №8. P. 1848-1854.

60. Вересов А.Г., Коленько Ю.В., Синицына O.B., Путляев В.И. Гидролиз СаНР04-2Н20 при гидротермальном и ультразвуковом воздействии // Весгник ВПУ. Сер. Материаловедение. 2002. № 1.11. С. 14-17.

61. Martin R.I., Brown P.W. Aqueous formation of hydroxyapatite // J. Biomed. Mater. Res. 1997. V. 35. P. 299-308.

62. TenHuisen K.S., Brown P.W. Formation of calcium-deficient hydroxyapatite from a-tricalcium phosphate // Biomaterials. 1998. V. 19. P. 2209-2217.

63. TenHuisen K.S., Brown P.W. Phase evolution during the formation of a-tricalcium phosphate//J. Am. Ceram. Soc. 1999. V. 82, № 10. P. 2813-2818.

64. Yubao L., Xingdong Z., de Groot K. Hydrolysis and phase transition of alpha-tricalcium phosphate//Biomaterials. 1997. V. 18,№ 10. P. 737-741.

65. Каназава Т. Неорганические фосфатные материалы: Пер. с японского. Киев, Наукова думка, 1998. С. 17-109.

66. Monma H.J. Processing of synthetic hydroxyapatite // J. Ceram. Soc. Jap. 1980. Vol.28, N. 10. P. 97-102.

67. Kim W., Zhang Q., Saito F. Mechanochemical synthesis of hydroxyapatite from Ca(0H)2-P205 and Ca0-Ca(0H)2-P205 mixtures //J. Mater. Sci., 2000. V.35. P.5401 -5405.

68. Yoshimura M., Suda H. Hydrothermal processing of hydroxyapatite: past, present and future // in: Hydroxyapatite and related materials, P.W. Brown, B. Constantz editors. 1994. CRC Press Inc. P. 45-72.

69. Hattori T. The characterization of HA precipitation. //J. Amer. Ceram. Soc. 1990. V. 73, №4. P.180-185.

70. Jarcho M., Bolen C.H., Thomas M.B., Bobick J., Kay J.F., Doremus R.H. Synthesis and characterization apatite in dense polycrystalline form // J. Mater. Sci., 1976. V.ll.N 12. P. 2027.

71. Jinlong N., Zhenxi Z., Dazong J. Investigation of Phase Evolution During the Thermochemical Synthesis of Tricalcium Phosphate // J. Mater. Synthesis and Processing, 2001.Vol. 9. No. 5. P.235-240.

72. Dorozhkin S.V., Epple M. Biological and medical significance of calcium phosphates // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. V. 41. P. 3130-3146.

73. Gibson I. R, Rehman I., Best S. M., Bonfield W. Characterization of the transformation from calcium-deficient apatite to P-tricalcium phosphate //J. Mater. Sci. Mater. Med. 2000. V.l 1. N.9. P.533-539.

74. Jinlong N., Zhenxi Z., Dazong J. Investigation of phase evolution during the thermochemical synthesis of tricalcium phosphate // J. Mater. Synthesis and Processing. 2002. V. 9, № 5. P. 235-240.

75. Дубок B.A., Ульянин H.B. Синтез, свойства и применение остеотропных заменителей костной ткани на основе керамического гидроксиалатита // Ортопедия, травматология и протезирование. 1998. №3. С. 26-30.

76. Cuneyt Tas A., Korkusuz F., Timucin M., Akkas N. An investigation of the chemical synthesis and high-temperature sintering behaviour of calcium hydroxyapatite (HA) and tricalcium phosphate (TCP) bioceramics. // J.: Mater. Sci. Med. 1997. V.8. P.91.

77. Kivrak N., Tas A.C. Synthesis of calcium hydroxyapatite-tricalcium phosphate (HA-TCP) composite bioceramic powders and their sintering behavior. //J. Am. Ceram. Soc. 1998. V.8I. N.9. P.2233-2237.

78. Raynaud S., Champion E., Bernache-Assollant D., Thomas P. Calcium phosphate apatites with variable Ca/P atomic rario I. Synthesis, characterization and thermal stability of powders. // Biomaterials. 2002. V.23. P.1065-1072.

79. Yang X., Wang Z. Synthesis of biphasic ceramics of hydroxyapatite and tricalcium phosphate with controlled phase content and porosity. // J. Mater. Chem. 1998. V.8.N.10. P.2233-2237.

80. Ramachandra R.R., Roopa H.N., Kannan T.S. Solid state synthesis and thermal stability of HAP and HAP—0-TCP composite ceramic powders. // J. Mater. Sci. Med. 1997. V.8. P.511-518.

81. Фадеева И.В., Шворнева Л.И., Баринов С.М., Орловский В.П. Синтез и структура магнийсодержащих гидроксиапатитов // Неорг. материалы. 2003. Т. 39, №9. С. 1102-1105.

82. Kannan S., Lemos I.A.F., Rocha J.H.G., Ferreira J.M.F. Synthesis and characterization of magnesium substituted biphasic mixture of controlled hydroxyapatite/(3-tricalcium phosphate ratio. // J. Solid State Chem. 2005. V.178. P.3190-3196.

83. Daculsi G., LeGeros R.Z., Mitre D. Crystal dissolution of biological and ceramic apatites. // Calcif. Tissue Int. 1989. V.45. P.95-103.

84. Daculsi G., Dard M. Bone calcium phosphate ceramic interface. // Osteo. Int. 1994. V.2. P. 153-156.

85. Benhamed M., Blottiere M., Praloran V., Daculsi G. Monocyte activity in the presence of calcium phosphate activated by l,25(OH)2 VD3 and interferon-Y. // Biomaterials. 1994. V.15. P.25-30.

86. Гегузин Я.Е. Физика спекания. M.: Наука. 1971. - 360 с.

87. Балкевич В.Л. Техническая керамика -М.: Стройиздаг, 1984. 230 с.

88. Гузман И .Я. Химическая технология керамики. М.: Стройматер., 2003. -493 с.

89. Doremus R.H. Review: Bioceramics // J. Mater. Sci. 1992. V. 27. P. 285-297.

90. Келли А. Высокопрочные материалы. M.: Мир. 1976. 261 с.

91. Ratner B.D. New ideas in biomaterials sciences path to engineering biomaterials Hi. Biomed. Mater. Res. 1993. V. 27. P. 837-850.

92. Patel P.N. J. Indian Chem. Soc., 1984. V.61, N10, P. 906-907.

93. Wang P.E., Chaki Т.К. Sintering behaviour and mechanical properties of hydroxyapatite and dicalcium phosphate // J. Mater. Sci.: Mater. In Medicin, 1993. N2(4). P. 150-158.

94. Royer A., Viguie J.C., Heughebaert M. e.a. J. Mater. Sci.: Mater. In Medicin, 1993. N4. P.76-82.

95. Komlev V.S., Barinov S.M. Porous hydroxyapatite ceramics of bi-modal pore size distribution //J. Mater. Sci. Mater. Med. 2002. V. 13. P. 295-299.

96. Slosarzyk A., Stobierska E., Paszkiewicz Z. Porous hydroxyapatite ceramics // J. Mater. Sci. Lett. 1999. №18. P. 1163.

97. Liu D. Preparation and characterization of porous HA bioceramic via a slip-casting route//J. Ceram. Intern. 1997. V. 24. P. 441-446.

98. Комлев B.C., Баринов C.M., Орловский В.П., Курдюмов С.Г. Пористая гидроксиапатитовая керамика с бимодальным распределением пор // Огнеупоры и техн. керамика. 2001. № 6. С. 23-25.

99. Donath К. Relation of tissue to calcium phosphte ceramics // Osseous., 1991. V. 1. P. 100.

100. Metsger D.S., Rieger M.R., Foreman D.W. Mechanical properties of sintered hydroxyapatite and tricalcium phosphate ceramic // J. Mater. Sci.: Mater. Med., 1999. N1. P. 9.

101. Hing K.A., Best S.M., Bonfield W. Characterization of porous hydroxyapatite Hi. Mater. Sci.: Mater. Med., 1999. N3. P. 135-145.

102. Tas A.C., N. Engin Ozgur Manufacture of macroporous calcium hydroxyapatite bioceramics // J. of the European Ceramic Soc., 1999. N13-14. P. 2569.

103. Suchanek W. and Yoshimura M. Processing and properties of HA-based biomaterials for use as hard tissue replacement implants // J. Mater. Res., 1998. V. 13. N LP. 94-103.

104. Ю4.Классен П.В., Гришаев И.Г. Основы техники гранулирования. М.: Химия. 1982. 278 с.

105. Paul W., Sharma С.P. Development of porous spherical hydroxyapatite granules: application towards protein delivery // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1999. V.10, № 7. P. 383-388.

106. Власов A.C., Дрогин B.H., Ефимовская T.B. Лабораторный практикум по микроскопическим и рентгеновским исследованиям керамики. -М.: МХТИ, 1980.-64 с.

107. Полубаяринов Д.Н., Попильский Р.Я Практикум по технологии керамики и огнеупоров. М.: Изд-во литературы по строительству, 1972. -345 с.

108. Goldsby R.A., Kindt T.J., Osborne D.A., Kuby J. Enzyme-linked Immunosorbent Assay. In.: Immunology. N.Y.: Freeman. 2003. P.148-150.

109. Anderson J.M., Bonfield T.L., Ziats N.P. // Int. J. Artif. Organs. 1990. V. 13. P. 375-382.

110. Рабинович В.А., Хавин З.Я. Краткий химический справочник. -J1.: Изд-во «Химия». 1978.-392с.

111. Бибиков В.Ю. Формирование микроструктуры и свойств керамики на основе карбонатгидроксиапатита // Дисс. соиск. уч. ст. к.т.н. М. 2006.

112. Cerutti M.G., Greenspan P., Powers К. // Biomaterials. 2005. V.26. P.4903-4911.

113. Tas A. Synthesis of biomimetic Ca-hydroxyapatite powders at 37 °C in synthetic body fluids//Biomaterials. 2000. V.21. P. 1429-1438.

114. Черепанов Г.П. Механика хрупкого разрушения. -М.: Наука, 1974. 640 с.

115. Michalske Т.А., Freiman S.W. A molecular interpretation of stress corrosion in silica // Nature, 1982. V. 295. N5849. P. 511-512.