Формирование микроструктуры и свойства кальцийфосфатной керамики для инженерии костной ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.17.11, доктор технических наук Комлев, Владимир Сергеевич

• Комлев, Владимир Сергеевич
• доктор технических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор технических наук Комлев, Владимир Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Костная ткань

1.2 Материалы для замещения костных тканей

1.3 Материалы для регенерации костных тканей

1.3.1 Биоминерализация и инженерия костной ткани

1.3.2 Ортофосфаты кальция

1.3.3 Общие принципы технологии материалов на основе фосфатов кальция.

1.3.4 Описание процессов растворения при исследованиях резорбируемости неорганических биоматериалов

1.3.5 Бифазные фосфаты кальция

1.3.6 Карбонатсодержащий гидроксиапатит.

1.3.7 Октакальцийфосфат

1.3.8 Гранулы и пористая керамика для матриксов.

1.3.9 Реакционно-связанная керамика (кальцийфосфатные цементы)

1.3.10 Композиционные материалы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Формирование микроструктуры и свойства кальцийфосфатной керамики для инженерии костной ткани»

Возвращение к нормальной жизни и сокращение сроков реабилитации больных после хирургических операций на костных тканях является важной и актуальной социальной проблемой. В последние годы интенсивно разрабатывается концепция регенерации, а не механического замещения костной ткани (так называемая «инженерия костной ткани» (ИКТ)). Она базируется на результатах исследований процессов биоминерализации; основная цель разработок этого направления — достижение максимального соответствия свойств ткани, образующейся de novo, свойствам исходной восстанавливаемой ткани. Предполагается, что организм способен сам восстановить повреждение, если поместить в место дефекта биодеградируемый матрикс (суппорт или носитель) необходимой архитектуры, изготовленный из биологически совместимого с организмом материала, с культивированными в нем остеообразующими клетками, и если имеются стимулы для пролиферации этих клеток, неоваскуляризации и биологических потоков в матрикс. Создание матриксов является одной из ключевых проблем для реализации данной технологии. На основании накопленного клинического опыта, биологических знаний и собственного опыта работы с биоматериалами были сформулированы следующие основные принципы. Материал должен удовлетворять требованиям [1-12]:

- соответствовать костной ткани по минеральному составу, механическим характеристикам, пористости, размеру и распределению пор;

- обладать достаточными матриксными свойствами для остеокластов, осуществляющих резорбцию, и остеобластов, формирующих внеклеточный матрикс, обеспечивая жизнедеятельность и пролиферацию клеток и неоваскуляризацию;

- иметь кинетику биодеградации (растворения), совместимую с кинетикой образования костной ткани de novo;

- быть остеокондуктивным, а в идеальном случае — и остеоиндуктивным, т.е. формирующим биологические стимулы для остеогенеза, и быть пригодным для комбинирования с биологически активными компонентами, усиливающими регенеративный потенциал имплантируемой системы, такими как морфогенетические протеины и др.;

- химические свойства материала, его архитектоника и топография поверхности в перспективе не должны исключать возможности его использования в качестве депо (контейнера) для лекарственных препаратов с контролируемой кинетикой их выхода в зону интереса.

Многие синтетические материалы были опробованы для изготовления матриксов, из них наиболее перспективными представляются некоторые полимеры, кальцийфосфатная керамика и биостекла [12-14]. Несмотря на значительные преимущества по технологичноцти и механическим свойствам, биосовместимые полимеры обладают существенным недостатком из-за возможной токсичностц продуктов их деструкции, либо несовместимой кинетикой биодеградации с процессом остеогенеза: Поэтому значительные усилия исследователей направлены на разработку керамических материалов. Перспективным для этой цели представляется использование пористой кальцийфосфатной керамики, поскольку минеральная составляющая костной ткани представлена, в основном, биологическим апатитом кальция (Са, Мё)10(РО4, НР04, С03)6(0Н, С1)2.

Синтетический гидроксиапатит (ГА, Саю(Р04)б(0Н)2) - наименее растворимый при физиологических условиях юртофосфат кальция (ФК). Среди других фосфатов кальция, которые обладают относительно высокими остеокондуктивными потенциями, регулируемой кинетикой биодеградации и могут быть использованы для матриксов, наибольшее внимание привлекает композиционная бифазная керамика (БФК) в системе гидроксиапатит — трехкальциевый фосфат (ГА-ТКФ), материалы на основе карбонатсодержащего ГА (КГА) и октакальциевого фосфата (ОКФ). Такой выбор материалов обусловлен следующими причинами. Концепция бифазных композиционных материалов в системе ГА—ТКФ была разработана, исходя из предположения о возможности регулирования кинетики биодеградации изменением соотношения менее (ГА) и более (ТКФ) растворимых фаз в одном материале. Растворение ТКФ-составляющей в жидкости организма способствует процессу минерализации, и биологическое поведение БФК зависит от соотношения ГА/ТКФ. Физиологически важным являются анион- и катионные замещения, в частности карбонат группами, магнием и натрием, т.к. минеральная основа костной ткани содержит 4-8 масс. % СОз и до 1 масс. % М^ и Иа . Карбонатные группы создают решеточные искажения в структуре апатита, влияющие на свойства и биологическое поведение материала; ионы магния и натрия дестабилизируют структуру апатита. Известно, что карбонатные группы способствуют биодеградации ГА, Выбор ОКФ связан с тем, что образование стабильной в организме фазы - биологического апатита — происходит через стадию образования промежуточной метастабильной фазы — октакальциевого фосфата.

В проблеме создания материалов на основе ФК для матриксов существуют фундаментальные задачи, которые необходимо решить. Это разработка методов синтеза ФК с регулируемым в широком диапазоне химическим и фазовым составом, в том числе с анион- и катионными замещениями; совершенствование технологии гранул и керамики из синтезированных веществ с заданной пористостью и распределением пор по размерам; установление оптимального соотношения фазового состава и структуры для обеспечения необходимой кинетики биодеградации и биологического поведения. Некоторые ФК являются термически неустойчивыми соединениями, поэтому важной задачей является предотвращение их термического разложения, фазовых превращений и изменений химического состава при спекании. На решение этих задач применительно к керамическим матриксам на основе фосфатов кальция и направлена данная работа.

Актуальность и социальная значимость постановки работы обусловлена потребностями медицины в новых материалах для матриксов, применяемых в клеточных технологиях инженерии костной ткани; необходимостью снижения сроков реабилитации и повышения качества жизни пост-операционных больных, особенно в онкологии.

Целью работы является развитие физико-химических основ технологии кальцийфосфатных материалов на основе ГА—ТКФ, КГА и ОКФ с варьируемым в широких пределах химическим и фазовым составом и установление закономерностей формирования их микроструктуры и свойств.

Для достижения этой цели решались следующие задачи:

- разработка методов синтеза ГА-ТКФ, КГА и ОКФ, в т.ч. анион- и катион-замещенных, заданного фазового состава, дисперсности и морфологии частиц;

-изучение термической стабильности КГА в зависимости от состава, установление закономерностей термического разложения КГА в широком диапазоне температур для выявления предельных температур термической обработки;

-разработка технологии гранул и пористых материалов для матриксов с учетом процессов термического разложения и биологических требований;

-установление возможности повышения прочностных характеристик - пористой керамики путем инфильтрации водных растворов полимеров в пористый каркас;

- изучение кинетики фазообразования в вяжущих системах на основе ФК с ОКФ в качестве прекурсора кристаллизации ГА в процессах схватывания и твердения;

- выявление кинетических особенностей деградации разработанных материалов в жидкостях, моделирующих внеклеточные жидкости организма, в зависимости от структуры и фазового состава материалов;

- изготовление лабораторных партий образцов для установления взаимосвязи микроструктуры и физико-химических свойств разрабатываемых материалов с их биологическим поведением in vitro и in vivo, включая ограниченные клинические испытания; создание основ опытно-производственной технологии керамики.

Для решения поставленных задач в работе использовали комплекс современных методов: просвечивающая электронная микроскопия, сканирующая электронная микроскопия с энергодисперсионным анализом; атомно-силовая микроскопия; рентгеновская дифрактометрия; дифракция электронов; энергодисперсионная рентгеновская дифракция; рентгеновская микротомография, в том числе с использованием синхротронного излучения; Фурье ИК-спектроскопия; ЯМР-спектроскопия и спектроскопия комбинационного рассеяния; исследование механических свойств и; растворимости по изменению концентрации ионов в растворе; измерения удельной поверхности по изотермам низкотемпературной адсорбции азота; дифференциально-термический и термогравиметрический анализ; количественный химический анализ (в т.ч. атомно-эмиссионная и абсорбционная спектрометрия).

Научная новизна полученных результатов заключается в следующем:

1. Развиты методы синтеза частиц ГА—ТКФ, КГА и ОКФ заданного состава, степени замещения, дисперсности и морфологии, в том числе разработаны методы: синтеза ГА—ТКФ термической обработкой кальций-дефицитного апатита (КДА); гетерофазного синтеза КГА с механохимической активацией и синтеза ОКФ гидролизом дикальцийфосфата дигидрата (ДКФД). Термическая обработка при заданной температуре (от 900 до 1300°С) кальций-дефицитного апатита с варьируемым соотношением Са/Р (от 1,54 до 1,64) обеспечивает возможность получения БФК с соотношением ГА/ТКФ в широких пределах от 12:88 до 89:11. Частичное замещение кальция магнием приводит к стабилизации фазового состава БФК в широком интервале температур от 900 до 1200°С. Технологически простой метод гетерофазного синтеза КГА с механохимической активацией позволяет получать карбонатсодержащий ГА с различной степенью замещения СО32" от 0,6 до 9,0 масс. % и и Ыа+ до 1,0 масс. %. С увеличением содержания карбонат-групп в ГА происходит увеличение удельной поверхности порошков, сопровождающиеся изменением морфологии кристаллов от изометрической до игольчатой и стержневидной. Длительный гидролиз ДКФД в растворе ацетата натрия при 37°С обеспечивает синтез 100 % ОКФ, при этом образующиеся I кристаллы наследуют исходные размеры частиц ДКФД. Показано, что в жидкостях, моделирующих внеклеточную жидкость организма человека (8ВБ) ОКФ переходит в карбонатсодержащий ГА, а ДКФД является ингибитором его трансформации.

2 24* ~ъ

2. Установлено влияние содержания СОЭ1М^ и № на термическую стабильность КГА в широком интервале температур (до 1500°С). Выделение СО и С02 начинается при температурах выше 300°С, причем содержание СО в паровой фазе возрастает монотонно с температурой, а концентрация СО2 проходит через максимум, положение которого зависит от состава материала. При введении натрия или магния положение максимума смещается от 700-800°С (карбонатсодержащий ГА) до 500-600°С (магний- и натрийзамещенные формы КГА).

3. Разработана суспензионная технология гранул из ГА, ГА—ТКФ и КГА, основанная на явлении несмешивающихся жидкостей. Технология позволяет получать керамические гранулы сферической формы размером от 50 до более чем 2000 мкм в зависимости от соотношения порошок/биополимер, температуры нейтральной среды, скорости перемешивания и условий термической обработки, с пористостью до 50 об. % и размером пор 0,1-5,0 мкм (на поверхности) и 100-500 мкм (внутригранульные поры). Выявлены кинетические особенности растворения разработанных материалов. Для гранул на основе ГА-ТКФ и КГА установлен переход во времени от логарифмического закона растворения к экспоненциальному, соответствующему кинетике скоростей реакций первого порядка. Процесс растворения БФК гранул определяется ТКФ-составляющей, а гранул на основе КГА — содержанием карбонат-групп. Скорость растворения гранул КГА выше более чем в 2 раза по сравнению с гранулами БФК.

4. Разработана технология керамики с бимодальным распределением пор по размерам, основанная на прессовании и последующем спекании гранул. Технология позволяет получать керамику с пористостью около 60-80 об. % и размером пор от 0,1 до 1000 мкм. Методом наполнения ячеистого полимерного каркаса суспензией ФК/биополимер получена керамика, имеющая взаимопроникающие крупные, средние и тонкие поры размером 150-250, 10-50 и 1,0-5,0 мкм. Установлены закономерности формирования микроструктуры и свойств керамики на основе ГА-ТКФ и КГА в широком интервале температур до 1350°С. Для КГА разработан состав керамической шихты с добавкой двойной соли карбоната калия - кальция, образующей жидкую фазу при . спекании, что позволило понизить температуру спекания на 350°С и избежать термического разложения КГА.

5. Созданы высокопористые композиционные материалы методом вакуумной пропитки пористой ГА керамики водными растворами биополимеров (желатин и поливиниловый спирт (ПВС)). Установлены закономерности влияния пропитки на прочность композиционных материалов; показано, что прочность керамики в результате пропитки и залечивания дефектов возрастает в 2-6 раз.

6. Разработаны реакционно-твердеющие системы с ОКФ в качестве прекурсора кристаллизации ГА на основе а-ТКФ-ОКФ и раствора солей ортофосфорной кислоты, а также на основе аморфного фосфата кальция (АФК), дикальцийфосфата (ДКФ), ДКФД и ОКФ с полисиликатом натрия. Установлены закономерности фазообразования при схватывании и твердении реакционно-твердеющих смесей в таких системах, формирования химических и механических свойств при физиологических температурах. Выявлено новое, ранее не известное циклическое изменение свойств в системах на основе ДКФ, ДКФД и ОКФ в процессе твердения. Впервые получены объемные материалы, содержащие в конечном продукте 100 масс. % ОКФ. Исследованы структурные изменения в процессе растворения и взаимодействия цементов с низкомолекулярным хитозаном и SBF. Показано, что для реакционно-твердеющей смеси на основе АФК формирование конечного продукта — текстурированного ГА, происходит через промежуточную фазу - ОКФ.

Практическая значимость работы состоит в следующем. Разработан и изучен широкий спектр кальцийфосфатных материалов, различающихся по химическому, фазовому составу, структуре, механическим, химическим и биологических свойствам, назначению для применения. В сотрудничестве с ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им.' П.А. Герцена Росмедтехнологий» и ФГУ «Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Росмедтехнологий» проведены сравнительные доклинические биологические исследования экспериментальных образцов материалов in vitro и in vivo для . выбора оптимального варианта и прогнозирования их поведения в организме; созданы биоинженерные конструкции на оптимальном варианте матрикса с иммобилизированными мезенхимальными мультипотентными стромальными клетками (ММСК) и проведены сравнительные доклинические биологические исследования образцов in vivo.

Разработаны варианты технологических регламентов синтеза порошков и керамики; изготовлены лабораторные партии материалов; сформулированы технические требования для технического задания на разработку продукции (Технические условия ТУ 9398-001-02698772-2009 «Гранулы керамические на основе фосфата кальция для замещения костных дефектов»).

В рамках выполнения работы было получено 9 патентов РФ на изобретения (№№ 2280017, 2281121, 2297249, 2299869, 2303580, 2333010,

2356581, 2368354 и 2376019) и положительное решение на выдачу патента (Заявка №2009134778).

Некоторые из разработанных материалов прошли государственную экспертизу в организациях, уполномоченных Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития: протоколы и заключения технических испытаний изделия медицинского назначения № 14/П-8-097-044 от 02.06.2008 г. ФГУ «ВНИИИМТ» и № 12.1325-2.2009 от 04.09.2009 г. Испытательного лабораторного центра НИИ ФХМ (№ РОСС 1Ш.0001.21ИМЗЗ); протоколы и заключения токсикологических испытаний № 58-07 от 07.03.2007 г., № 119-09 от 29.06.2009 г., № 128-09 от 17.08.2009 г. ФГУ «ВНИИИМТ» и № 7658.009 от 11.09.2009 г. Испытательного лабораторного центра НИИ ФХМ (№ РОСС БШ.0001.21ИМЗЗ).

Проведены ограниченные клинические испытания в ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий» (20 пациентов, протокол медицинских испытаний № 239 от1 15.04.2010 г.), ФГУ «Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Росмедтехнологий» (25 пациентов, протокол медицинских испытаний № М-14/09-К от 15.12.2009 г.), «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России» (15 пациентов, протокол медицинских испытаний от 25.05.2008 г.) и «Клинический центр стоматологии Федерального медико-биологического агентства России» (21 пациент, протокол медицинских испытаний № 31 от 10.06.2010 г.).

Получено положительное экспертное заключение № 569-Ю/ОИМН от 26.10.2010 г. от ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации с рекомендацией применения в медицинской практике на территории РФ изделия медицинского назначения и разрешение Росздравнадзора РФ (Регистрационное удостоверение № ФСР 2010/09231 от

17.10.2010 г.) на производство, продажу и применение в медицинской практике на территории РФ изделия медицинского назначения «Гранулы керамические на основе фосфата кальция для замещения костных дефектов».

Настоящая работа связана с одной из критических технологий Российской Федерации — «Нанотехнологии и наноматериалы». Часть проведенных исследований выполнена по заказу Российского агентства по науке и инновациям в рамках Федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» и легла в основу государственных контрактов № 02.513.11.3159 «Разработка физико-химических основ технологии формирования керамических и композиционных материалов на основе фосфатов кальция для медицины» и № 02.513.12.3008 «Биосовместимые резорбируемые гибридные композиты для клеточной регенерации , поврежденных костных тканей».

Выполненные разработки прошли стадию проблемно-ориентированных* поисковых исследований. Создано опытное производство изделий медицинского назначения при ИМЕТ РАН.

Апробация работы и публикации. Результаты работы были представлены на следующих конгрессах, конференциях, научных школах, симпозиумах и семинарах: Meeting and Seminar on: Ceramics, Cells and Tissues (Faenza, Italy 2001, 2003, 2006, 2007, 2009); International School on Advanced Materials and Technologies (Jesi, Italy 2001, 2003, 2005-2008, 2010); Международная конференция «Физика и промышленность — 2001» (Голицыно 2001); International Conference «Deformation and Fracture in Structural Materials» (Stara Lesna, Slovakia 2002, 2005, 2008); World Congress on Regenerative Medicine (Leipzig, Germany 2003, 2005; Stuttgart, Germany 2008); 17th International Conference on X-ray Optics and Microanalysis (Chamonix, France 2003); TERMIS-EU (Lausanne, Switzerland 2004; Rotterdam, Holland 2006; London, UK 2007; Galway, Ireland 2010); Medical Applications of Synchrotron Radiation (Trieste, Italy

2004); Международная специализированная выставка нано- технологий и материалов «NTMEX» (Москва 2004-2006); Всероссийская конференция по наноматериалам «Нано 2004» (Москва 2004); International Conference Strategies in Tissue Engineering (Wuzburg, Germany 2004); Международная конференция L

Европейского Керамического Общества (Санкт-Петербург 2004); 4 Conference on Synchrotron Radiation in Materials Science (Grenoble, France 2004); Matter, Materials and Devices (Genova, Italy 2005); Congresso Nazionalle Biomateriali (Milan, Italy 2005); 4th Annual Meeting of European Tissue Engineering Society (Munich, Germany 2005); Congresso Nazionale della Societa Italiana di Fisica (Catania, Italy 2005); XX Congress of the International Union of Crystallography (Florence, Italy 2005); Conference Bioceramics 18 (Kyoto, Japan 2005); VIII Китайско-российский симпозиум (Китай, Гуан-Чжоу 2005); 20th European Conference on Biomaterials (Nantes, France 2006); KMM Second Integration Summer School (Udine, Italy 2006); 17th International Bone Densitometry Workshop (Kyoto, Japan 2006); Всероссийская конференция «Физико-химические процессы в конденсированных средах и на межфазных границах» (Воронеж 2006, 2010); I Всероссийское совещание «Биокерамика в медицине» (Москва

2006); XXVII SISC Meeting Italian Society for the Study of Connective Tissues th

Bologna, Italy 2007); 4 International Workshop on Nanosciences & Nanotechnologies (Thessaloniki, Greece 2007); 2nd Skill Path Intensive Session: Advanced characterisation techniques based on large scale facilities (Ancona, Italy

2007); EUROMAT 2007 (Nurnberg, Germany 2007); Asian Symposium Advanced Materials (Vladivostok 2007); Британско-российское совещание по стволовым клеткам (Москва 2007); III Всероссийский симпозиум с международным участием «Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии» (Москва 2007); IX Ежегодный научный форум «Стоматология 2007» (Москва 2007); Ежегодная Всероссийская и международная конференция «Стволовые клетки и перспектива их использования в здравоохранении» (Москва 2007); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Клеточные и нанотехнологии в биологии и медицине» (Курган 2007); 18-й

Международный Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Москва 2007); XVIII Международная научно-техническая конференция «Конструкции и технологии получения изделий из неметаллических материалов» (Обнинск 2007); Всероссийская школа-конференция «Нелинейные процессы и проблемы самоорганизации в современном материаловедении (индустрия наносистем и материалы)» (Воронеж 2007, 2009); Конференция «Стоматология славянских государств» (Белгород 2008); Научно-практическая конференция «Современные технологии в стоматологии» (Москва 2008); International Bone-Tissue-Engineering Congress (Hannover, Germany 2008); Международный форум по нанотехнологиям Rusnanotech (Москва 2009, 2010); конференция «Нанотехнологии в онкологии» (Москва 2009, 2010); Всероссийское совещание «Биоматериалы в медицине» (Москва 2009); Международная конференция «Функциональные наноматериалы и высокочистые вещества» (Суздаль 2008, 2010); Научно-практическая конференция с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии» (Москва 2009); Научная конференция «Химическая биология — Фундаментальные проблемы бионанотехнологии» (Новосибирск 2009); VI Российская ежегодная конференция молодых научных сотрудников и аспирантов (Москва 2009); Всероссийский симпозиум «Культивируемые клетки как основа клеточных технологий» (Санкт-Петербург 2009); 9th International ISMR Meeting (Sestri Levante, Italy 2010); Четвертая Всероссийская конференция по наноматериалам «НАНО 2011» (Москва 2011).

За отдельные части работ, составляющих основу данной диссертации, автор был удостоен медали Европейской Академии для молодых ученых России по направлению «Химия» (2006 г.), медали Российской академии наук для молодых ученых (2006 г.) по направлению «Физикохимия и технология неорганических материалов» и медали «50-лет Московской городской организации ВОИР» (2009 г.).

Части данной работы, представленные совместно с ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий» на 9-м Международном форуме «Высокие технологии XXI века» (2008 г.) были удостоены медали оргкомитета и на 11-м Международном форуме «Высокие технологии XXI века» (2010 г.) отмечены наивысшей наградой форума за достижения в области применения инновационных решений - золотым знаком «Святой Георгий».

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Учреждения Российской академии наук Институт металлургии и материаловедения им. A.A. Байкова РАН; поддержана программами фундаментальных исследований Президиума РАН и Отделения химии и наук о материалах РАН, программой Фонда содействия отечественной науке, грантами Российского фонда фундаментальных исследований (№№ 03-03-32230-а, 05-03-99200-с, 06-0303004-6, 06-03-08028-офи, 06-03-32192-а, 06-08-01112-а, 08-08-00224-а, 09-02-01259-а, 09-03-00187-а и 09-08-12097-офим), программой грантов Президента РФ для поддержки молодых российских ученых (№№ МК-1052.2005.3, МК-4047.2008.3, МК-2286.2009.3 и МК-235.2010.3), Федеральным агентством по науке и инновациям в рамках Федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (государственные контракты №№ 02.513.11.3159 и 02.513.12.3008), программами прикладных научных исследований и проектов в интересах города Москвы (грант Правительства Москвы № ГА-19/00 и № 12-Зд/05, Государственные контракты с Департаментом науки и промышленной политики г. Москвы №№ 8/3-316н-06, 8/3-471н-07 и 8/3-407н-08).

По результатам проведенных исследований опубликовано более 200 работ, в том числе 2 монографии и 87 статей в российских и международных журналах, находящихся в Перечне ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК.

Заключение диссертации по теме «Технология силикатных и тугоплавких неметаллических материалов», Комлев, Владимир Сергеевич

выводы

Выполнены исследования по технологии кальцийфосфатных материалов на основе ГА—ТКФ, КГА и ОКФ. Установлены закономерности формирования микроструктуры и физико-химических свойств материалов. На основании полученных экспериментальных данных сделаны следующие выводы:

1. Осаждением из растворов с расчетным соотношением Са/Р от 1,50 до 1,64 при варьировании значения рН от 7,0 до 8,5 получены продукты, соответствующие по составу кальций-дефицитному апатиту. Термической обработкой таких продуктов при заданной температуре от 900 до 1300°С получены БФК материалы в системе ГА-ТКФ с контролируемым соотношением фаз ГА/ТКФ от 12:88 до 89:11. Введение М§2+ в БФК приводит к стабилизации фазового состава. По результатам расчетов изменения параметров элементарной ячейки установлено, что М§2+ входит исключительно в кристаллическую структуру ТКФ.

2. Методом гетерофазного синтеза с механохимической активацией получен карбонатсодержащий ГА с различной степенью замещения СОз " от 0,6 до 9,0 масс. % и Mg иИа до 1,0 масс. %. Установлено влияние степени замещений

О 1

СОз (Р04 , ОН") до 9 масс. %, на морфологию и дисперсность продуктов синтеза КГА. С увеличением содержания карбонат-групп в ГА происходит увеличение удельной площади поверхности порошков, сопровождающееся изменением формы кристаллов с изометрической на игольчатую и стержневидную. Изучена термическая стабильность в интервале температур до 1500°С карбонатсодержащих ГА, магний- и натрий- замещенных ЮГА. Установлено, что разложение всех материалов начинается уже при 300°С с выделением оксидов углерода. Температура максимума выделения С02 зависит от замещений: при введении М§ или Ыа положение максимума смещается от 700-800°С (чистый КГА) до 500-600°С (замещенные КГА). Интенсивность выделения СО возрастает монотонно с повышением температуры. Согласно результатам исследований методами *Н ЯМР-спектроскопии и спектроскопии

216 комбинационного рассеяния, потеря протонов при температурах выше 700°С приводит к образованию оксиапатита. Структура КГА сохраняется до, примерно, 1100°С, но происходящее при этом частичное термическое разложение КГА сопровождается полной потерей ОН-групп. компенсируя зарядовый дисбаланс, не приводит к стабилизации КГА. Частичное замещение Са на М^ дестабилизирует КГА, способствует его разложению с кристаллизацией ТКФ за счет большого различия ионных радиусов кальция (1,14 А) и магния (0,86 А).

3. Изучено влияние условий синтеза ОКФ методом осаждения из растворов на морфологию и фазовый состав получаемого продукта. Установлено, что с повышением температуры синтеза от 37 до 90°С при постоянном рН среды, равном 5,0, фазовый состав продукта синтеза изменяется от ДКФД до композита, содержащего до 90 масс. % ОКФ в смеси с ДКФД. При рН 6,0 и ~ 90°С происходит быстрый гидролиз продукта синтеза в термодинамически более устойчивый ГА. Длительный гидролиз ДКФД в растворе ацетата натрия при 37°С обеспечивает синтез 100 % ОКФ, при этом агрегаты образующихся кристаллов ОКФ наследуют исходные размеры частиц ДКФД. Изучены превращения, происходящие в ОКФ в процессе его выдержки в физиологическом растворе при 25°С в течение периодов времени до 80 ч. Установлено протекание одновременно двух процессов: рост размеров кристаллитов от 22 до 35 нм и кристаллизация из ОКФ гидроксиапатита с размером кристаллов около 5 нм. ОКФ в растворе БВГ переходит в КГА, превращения сопровождаются морфологическими изменениями кристаллов. Динамика процессов различна и характеризуется временами кристаллизации 3,3 и 7,2 ч для ОКФ и ОКФ/ДКФД соответственно, что свидетельствует об ингибирующем эффекте ДКФД.

4. Разработана суспензионная технология изготовления сферических гранул из ГА, ГА-ТКФ и КГА размером от 50 до более чем 2000 мкм с пористостью 1850 об. % и размером пор 0,1-5,0 мкм (на поверхности) и от 100 до 500 мкм внутригранульные поры). Установлены особенности формирования микроструктуры пористых керамических гранул в зависимости от состава исследуемых материалов. Выявлены кинетические особенности растворения разработанных материалов в жидкостях, моделирующих внеклеточную жидкость организма человека. Для материалов на основе ГА—ТКФ и КГА установлен переход во времени от логарифмического закона растворения к экспоненциальному, соответствующему кинетике скоростей реакций первого порядка. Процесс растворения БФК керамики определяется ТКФ составляющей, а КГА керамики - содержанием карбонат групп. Скорость растворения керамики КГА в 2 раза больше по сравнению с керамикой на основе БФК.

5. Разработана технология керамики с бимодальным распределением пор по размерам, основанная на прессовании и последующим спекании гранул с формированием интер- и интрагранулярной пористости. Показана возможность формирования пор размером от 0,1 до 1000 мкм при общем содержании открытых пор до 80 %. Методом наполнения ячеистого полимерного каркаса суспензией ФК/биополимер получена керамика, имеющая взаимопроникающие крупные, средние и тонкие поры размером 150-250, 10-50 и 1,0-5,0 мкм. Установлены особенности формирования микроструктуры при спекании пористой керамики на основе ГА—ТКФ и КГА в интервале температур 950-1350°С и 650-1250°С. Для КГА разработан состав шихты для спекания керамики с участием жидкой фазы, позволяющий снизить температуру спекания КГА керамики на 350°С и избежать термического разложения. Инфильтрация полимеров (желатин и ПВС) в поровое пространство керамики позволяет повысить прочность до 6 раз в результате залечивания дефектов и снижения концентрации напряжения у пор.

6. Разработаны реакционно-твердеющие системы с ОКФ в качестве прекурсора кристаллизации ГА, на основе а-ТКФ-ОКФ и раствора солей ортофосфорной кислоты и на основе АФК, ДКФ, ДКФД и ОКФ с полисиликатом натрия.

Установлены закономерности фазообразования при схватывании и твердении реакционно-твердеющих смесей в таких системах, формирования химических и механических свойств при физиологических температурах. Выявлено новое, ранее не известное циклическое изменение свойств в цементных системах на основе ДКФ, ДКДФ и ОКФ в процессе твердения. Получены материалы с содержанием ОКФ 100 масс. %. Исследованы структурные изменения, происходящие при взаимодействии цементов на основе прекурсоров в присутствии раствора низкомолекулярного хитозана и SBF. Показано, что для реакционно-твердеющей смеси на основе АФК формирование конечного продукта ГА происходит через промежуточную фазу — ОКФ. Кинетика фазообразования КФЦ на основе ОКФ в присутствии хитозана и SBF обусловлено быстрым переходом его в апатитоподобную фазу.

7. На основании проведенных исследований разработаны варианты технологических регламентов синтеза порошков и керамики; изготовлены лабораторные партии материалов; сформулированы технические, требования для технического задания на разработку продукции. Проведенные сравнительные доклинические биологические исследования экспериментальных образцов материалов in vitro и in vivo продемонстрировали высокую биологическую совместимость, отсутствие токсичности и воспалительных реакций, биодеградацию материалов, а также формирование новой костной ткани. Некоторые из разработанных материалов прошли государственную экспертизу и ограниченные клинические испытания на 81 пациенте. Создано опытное производство изделий медицинского назначения при ИМЕТ РАН и получено разрешение Росздравнадзора РФ (Регистрационное удостоверение № ФСР 2010/09231 от 17.10.2010 г.) на производство, продажу и применение в медицинской практике на территории РФ изделия медицинского назначения.

1.4 Заключение

Успехи химии фосфатов кальция явились основой для создания материалов, предназначенных как для замещения костных дефектов, так и для принципиально новых клеточных технологий регенерации поврежденной костной ткани. Наиболее актуальными являются исследования по созданию керамических матриксов, особенно подобных по структуре и свойствам костной ткани, в том числе кальцийфосфатных материалов на основе ГА—ТКФ и КГ А, а также по синтезу и разработке материалов на основе прекурсоров минерализации апатита в организме, таких как октакальциевый фосфат, которые могут обладать имманентной остеоиндуктивностью. Разработка и внедрение в медицинскую практику таких материалов приведет к радикальному улучшению состояния проблемы лечения заболевания костных тканей, особенно в онкологии.

Целью работы является развитие физико-химических основ технологии кальцийфосфатных материалов на основе ГА—ТКФ, КГА и ОКФ с варьируемым в широких пределах химическим и фазовым составом и установление закономерностей формирования их микроструктуры и свойств.

Для достижения этой цели решались следующие задачи:

- разработка методов синтеза ГА-ТКФ, КГА и ОКФ, в т.ч. анион- и катион-замещенных, заданного фазового состава, дисперсности и морфологии частиц;

-изучение термической стабильности КГА в зависимости от состава, установление закономерностей термического разложения КГА в широком диапазоне температур для выявления предельных температур термической обработки;

-разработка технологии гранул и пористых материалов для матриксов с учетом процессов термического разложения и биологических требований;

-установление возможности повышения прочностных характеристик пористой керамики путем инфильтрации водных растворов полимеров в пористый каркас;

- изучение кинетики фазообразования в вяжущих системах на основе ФК с ОКФ в качестве прекурсора кристаллизации ГА в процессах схватывания и твердения;

- выявление кинетических особенностей деградации разработанных материалов в жидкостях, моделирующих внеклеточные жидкости организма, в зависимости от структуры и фазового состава материалов;

- изготовление лабораторных партий образцов для установления взаимосвязи микроструктуры и физико-химических свойств разрабатываемых материалов с их биологическим поведением in vitro и in vivo, включая ограниченные клинические испытания; создание основ опытно-производственной технологии керамики.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ БИФАЗНЫХ ФОСФАТОВ КАЛЬЦИЯ, КАРБОНАТСОДЕРЖАЩЕГО ГИДРОКСИАПАТИТА И ОКТАКАЛЬЦИЙФОСФАТА

2.1 Синтез бифазных композиционных материалов в системе гидроксиапатит—трехкальциевый фосфат

Бифазные материалы в системе гидроксиапатит—трехкальциевый фосфат (ГА-ТКФ) были получены термическим разложением кальций-дефицитного апатита (КДА, Са/Р = 1,50-1,67) при температуре более 700°С. Метод обеспечивает высокую равномерность распределения компонентов.

Исследовано влияние состава КДА и температуры термической обработки на фазовые соотношения в бифазных композиционных материалах. Синтез КДА проводили осаждением из водного раствора. В качестве исходных реагентов использовали растворы Са(МОз)2 и (NH4)2HP04. Взаимодействие происходит по схеме:

Ca(N03)2 + (NH4)2HP04 + NH4OH

Са10.х(НРО4)х(РО4)6(ОН)2.х| + NEUNO3 + Н20. (2.1)

Раствор (ЫН4)2НР04 (0,5 моль/л), медленно, по каплям приливали к раствору Са(Ж)3)2 (0,5 моль/л) при температуре 40°С в условиях постоянного перемешивания. Величину рН реакционной смеси поддерживали от 7,0 до 8,5 добавлением аммиака. Осадок отфильтровывали на воронке Бюхнера. Старение и сушку осадка проводили с использованием СВЧ-излучения. Условия синтеза приведены в табл. 2.1.

Последующее термическое разложение проводили при температурах от 900 до 1300°С. Рентгеновский фазовый анализ (РФА) (8Ытас1ги-6000 с использованием Си Ка излучения (длина волны А,=1,54183 А, никелевый фильтр)) показал, что фазовый состав продукта разложения зависит как от соотношения Са/Р в продукте синтеза, так и от температуры термической обработки. В табл. 2.2 приведены данные РФА для образцов, полученных разложением КДА при разных температурах.

Список литературы диссертационного исследования доктор технических наук Комлев, Владимир Сергеевич, 2011 год

1. Третьяков Ю.Д. Развитие неорганической химии как фундаментальной основы создания новых поколений функциональных материалов // Успехи химии. 2004. Т. 73. С. 899-916.

2. Вересов А.Г., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д. Достижения в области кальцийфосфатных биоматериалов // Рос. хим. журн. 2000. Т. 44, № 6, ч. 2. С. 3246.

3. Орловский В.П., Суханова Г.Е., Ежова Ж.А., Родичева Г.В. Гидроксиапатитовая биокерамика // Ж. Всес. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 1991. Т. 36, № 10. С. 683-690.

4. Langer R. and Vacanti J.P. Tissue engineering // Science. 1993. V. 260. P. 920926.

5. Genevieve M.C., Susan L.I., Mikos A.G. Bone tissue engineering // Nature Med. 1995. V. l.P. 1322-1324.

6. Petite H., Viateau V., Bensaid W., Meunier A., De Pollack C., Bourguignon M., Oudina K., Sedel L., Guillemin G. Tissue-engineered bone regeneration // Nature Biotechnol. 2000. V. 18. P. 959-963.

7. Bianco P. and Robey P.G. Stem cells in tissue engineering // Nature. 2001. V. 414. P. 118-121.

8. Hench L.L. and Polak J.M. Third-generation biomedical materials // Science. 2002. V. 295. P. 1014- 1017.

9. Ma P.X. Scaffolds for tissue fabrication // Mater. Today. 2004. V. 7. P. 30-40.

10. Cancedda R., Dozin В., Giannoni P., Quarto R. Tissue engineering and cell therapy of cartilage and bone // Matrix Biology. 2003. V. 22. P. 81-91.

11. Mastrogiacomo M., Muraglia A., Komlev V., Peyrin F., Rustichelli F., Crovace A., Cancedda R. Tissue engineering of bone: search for a better scaffold // J. Orthod. Craniof. Res. 2005. V. 8, № 4. P. 277-283.

12. Jones J.R. and Hench L.L. Regeneration of trabecular bone using porous ceramics // Cur. Opin. Solid State Mater. Sci. 2003. V. 7. P. 301-307.

13. Hench L.L. Bioceramics: From concept to clinic // J. Amer. Ceram. Soc. 1991. V. 74. P. 1487-1510.

14. Карлов A.B., Шахов В.П. Системы внешней фиксации и регуляторные механизмы оптимальной биомеханики. Томск, 2001., с. 480.

15. Martin R.B. Bone as a ceramic composite material // Mater. Sci. Forum. 1999. V. 293. P. 5.

16. Самусев Р.П., Селин Ю.М. Анатомия человека. Медицина, М. 1990, с. 479.

17. Suchanek W. and Yoshimura М. Processing and properties of hydroxyapatite-based biomaterials for use as hard tissue replacement implants // J. Mater. Res. 1998. V. 13. P. 94-117.

18. Орловский В.П., Ионов С.П. Изоморфное замещение иона гидроксила на галогениды в гидроксиапатите и энергия связи этих ионов в Са-каналах // Ж. неорг. химии. 1995. Т. 40, № 12. С. 1961-1965.

19. Баринов С.М., Фадеева И.В., Ферро Д., Pay Дж.В., Нунцианте Чезаро С., Комлев B.C., Фомин А.С. О стабилизации карбонат-содержащего гидроксиапатита изоморфным замещением кальция натрием // ЖНХ. 2008. Т. 53, №2. С. 164-168.

20. Peroos S., Du Z.M., De Leeuw N.H. A computer modelling study of the uptake, structure and distribution of carbonate defects in hydroxy-apatite // Biomaterials. 2006. V. 27. P. 2150-2161.

21. Silva G.A., Coutinho O.P., Ducheyene P., Reis R.L. Materials in particulate form221for tissue engineering. 2. Applications in bone // J. Tissue Eng. Regen. Med., 2007. V. l.P. 97-109.

22. Omelon S.J., Grynpas M.D. Relationships between polyphosphate chemistry, biochemistry and apatite biomineralization // Chem. Rev. 2008. V. 108. P. 4694-4715.

23. Weiner S., Wagner H.D. The material bone: structure mechanical function relations // Ann. Rev. Mater. Sci. 1998. V. 28. P. 271-298.

24. Martin R.B. Effects of age and sex on the strength and cross-sectional geometryof the femur shaft in rhesus monkeys // J. Biomechanics. 1991. V. 24. P. 79-88.

25. Martin R.B., Burr D., Sharkey N. Skeletal Tissue Mechanics // Springer-Verlag NY Inc., New York. 1998. p. 406.

26. Currey J.D. The effect of porosity and mineral content on the Young's modulus of elasticity of compact bone // J. Biomechanics. 1988. V. 21. P. 131-139.

27. Aoki H. Science and medical applications of hydroxyapatite. JAAS, Tokyo. 1991. P. 245.

28. DeGroot K. Medical application of calcium phosphate bioceramics // J. Ceram. Soc. Jap. 1991. V. 99. P. 943-953.

29. LeGeros R.Z. Calcium-phosphate based osteoinductive materials // Chem. Revs. 2008. V. 108. P. 4742-4753.

30. Navarro M., Michiardi A., Castaño O., Planell J.A. Biomaterials in orthopaedics // J. R. Soc. Interface. 2008. V. 5. P. 1137-1158.

31. Williams D.F. The science and application of biomaterials // Advances in

32. Materials Technology Monitor. 1994. V. 1. P. 1-38.

33. Фролов А.Г., Триандафиллидис С., Новиков C.B. Экспериментальное изучение тканевой совместимости титановых имплантантов, покрытых гидроксилапатитом и окисью алюминия путем плазменного напыления // Стоматология. 1995. № 3. С. 9-11.

34. Баринов С.М., Белоногов Е.К., Иевлев В.М., Костюченко A.B., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д., Смирнов В.В., Фадеева И.В. Синтез компактных нанокристаллических пленок гидроксиапатита // ДАН. 2007. Т. 412, № 3. С. 347350.

35. Кудинов В.В., Бобров Г.В. Нанесение покрытий напылением. Теория, технология и оборудование. -М.: Металлургия. 1992. с. 187.

36. Kim T.N, Feng Q.L, Luo Z.S., Cui F.Z, and Kim J.O. Highly adgesive hydroxyapatite coatings on aluminia substrates prepared by ion-beam assisted deposition // Surf. Coat. Technol. 1998. V. 99, № 1-2. P. 20-23.

37. Алимпиев С.С., Антонов E.H., Баграташвили В.Н., Воложин А.И., Докторов A.A., Ковалев И.В., Лиханов В.Н., Никифоров С.М., Попов В.К., Соболь E.H. Нанесение биосовместимых покрытий лазерным осаждением // Стоматология. 1996. № 5. С. 64-67.

38. Лясников В.Н., Верещагина JI.A. Изменение фазового состава и адгезионных свойств гидроксилапатитовых покрытий на стоматологических имплантантах. Саратовский госуниверситет, специальный выпуск, 1998.

39. Fazan F., Marquis P.M. Dissolution behavior of plasma-sprayed hydroxyapatite coating // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2000. V. 11. P. 787-793.

40. Калита В.И., Комлев Д.И. Плазменные покрытия с нанокристаллической и аморфной структурой. М: Лидер М, 2008. с. 388.

41. Бочкарев В.Ф., Баринов С.М., Наумов В.В., Горячев А.А и др. Формирование двухслойного гидроксиапатитового покрытия на титановой подложке // Перспективные материалы. 2003. № 6. С. 55-60.

42. Наумов В.В., Бочкарев В.Ф, Трушин О.С., Горячев А.А. Получение пленок фианита на кремниевой подложке // Неорг. материалы. 1998. Т. 34, № 1. С. 57-61.

43. Наумов В.В., Бочкарев В.Ф., Горячев А.А, Хасанов Э.Г., Лебедев А.А, Куницын А.С. Исследование влияния низкоэнергетичной ионной стимуляции на плотность и кристаллическую структуру тонких пленок // ЖТФ. 2001. Т. 71, № 8. С. 92-97.

44. García-Sanz F.J., Mayor М.В., Arias J.L., Рои J., León В., Pérez-Amor M. Hydroxyapatite coatings: a comparative study between plasma-spray and pulsed laser deposition techniques // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1997. V. 8. P. 861-865.

45. Ferro D., Barinov S.M., Rau J.V., Teghil R., Latini A. Calcium phosphate and fluorinated calcium phosphate coatings deposited on titanium by Nd:YAG laser at a high fluence // Biomaterials. 2005. V. 26. P. 805-812.

46. Antonov E.N., Bagratashvili V.N., Sobol E.N., Smith R., Howdle S.M. Excimer laser deposition of apatite at room temperature on titanium substrate // J. Phys. IV. 1994. V. 4. P. C4-183-C-4-186.

47. Barinov S. M., Shvorneva L.I., Ferro D., Fadeeva I.V., Tumanov S.V. Solid solution formation at the sintering of hydroxyapatite-fluorapatite ceramics // Sci. Techn. Advanc. Mater. 2004. V. 5, № 5-6. P. 537-541.

48. Driessen F.C.M. Formation and stability of calcium phosphates // Nature. 1973. V. 243. P. 420.

49. Okazaki M., Tohda H., Yanagisawa T., Taira M., Takahashi N. Difference in solubility of two types of heterogeneous fluoridated hydroxyapatites // Biomaterials. 1998. V. 19. P. 611.

50. Hamdi M., Ektessabi A.M. Electron beam deposition of thin bioceramic film for biomedical implants // Thin Solid Films. 2001. V. 398-399. P. 385-390.

51. Miyazaki T., Kim H.-M., Kukubo T., Miyaji F. et al. Effect of thermal treatment on apatite-forming ability of NaOH-treated tantalum metal // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2001. V. 12, N8. P. 683-687.

52. Weiner S., Traub W., Wagner H.D. Lamellar bone: structure-function relations // J. Structur. Biology. V. 126. P. 241-255.

53. Gideon A. Introduction to bone biology // Bone. 1992. № 13. P. 53-56.

54. Mukherjee A. Biomimetics learning from nature // InTech. 2010. P. 534.

55. Barrere F., van Blitterswijk C.A., de Groot, K. Bone regeneration: Molecular and cellular interactions with calcium phosphate ceramics // Int. J. Nanomed. 2006. V. 1. P 317-332.

56. Olivier V., Faucheux N., Hardouin P. Biomaterial challenges and approaches to stem cell use in bone reconstructive surgery // DDT. 2004. V. 9. P. 803.

57. Barinov S.M., Komlev V.S. Calcium phosphate based bioceramics for bone tissue engineering. TransTech Publ., Zuerich. 2008. p. 159.

58. Lee S.-H., Shin H. Matrices and scaffolds for delivery of bioactive molecules in bone and cartilage tissue engineering //Advanced Drug Delivery Reviews. 2007. V. 59. P. 339-359.

59. Karageorgiou V., Kaplan D. Porosity of 3D biomaterial scaffolds and osteogenesis // Biomaterials. V. 26. P. 5474-5491.

60. Dorozhkin S.Y. Calcium orthophosphates in nature, biology and medicine // Mater. 2009. V. 2. P. 399-498.

61. Dorozhkin S.Y. Bioceramics of calcium orthophosphates // Biomaterials. 2010. V. 31(7). P. 1465-1485

62. Dorozhkin S.Y. Calcium orthophosphates as bioceramics: state of the art // J. Funct. Biomater. 2010. V. 1. P. 22-107.

63. Mathew M., Takagi S. Structures of biological minerals in dental research // J. Res. Nat. Inst. Stand, and Techn. 2001. V. 106, № 6. P. 1035-1044.

64. Орловский В.П., Комлев B.C., Баринов C.M. Гидроксиапатит и керамика на его основе // Неорг. материалы. 2002. Т. 38, № 10. С. 973-984.

65. Bohner М. Physical and chemical aspects of calcium phosphates used in spinal surgery // Eur. Spine J. 2008. V. 10, Suppl. 2. P. SI 14-121.

66. Olszta M.J., Cheng X., Jee S.S., Kumar R., Kim Y.-Y., Kaufman M.J., Douglas E.P., Gower L.B. Bone structure and formation: A new perspective // Mater. Sci. Eng.: R: Reports. 2007. V. 58. P. 77-116.

67. Пивинский Ю.Е., Суздальцев Е.И. Кварцевая керамика и огнеупоры.-справ. изд.- М.: Теплоэнергетик, 2008. Т. 1: Теоретические основы и технологические процессы / Ред. Пивинский Ю.Е. 2008. с. 671.

68. Juang N.Y., Hon M.N. Surface chemistry of bioactive glass-ceramics // Biomaterials. 1996. V. 17, № 21. P. 2054.

69. Муравьев Э.Н., Дьячков П.Н., Кепп O.M., Орловский В.П., Садиков Г.Г., Ионов С.П. Квантово-химическое исследование электронной структуры и изоморфного замещения в гидроксиапатите кальция // ЖНХ. 1996. Т. 41, № 9. С. 1416-1419.

70. Fernandez Е, Ginebra MP, Boltong MG, Driessens FC, Ginebra J, De Maeyer EA, Verbeeck RM, Planell JA. Kinetic study of the setting reaction of a calcium phosphate bone cement // J. Biomed. Mater. Res. 1996. V. 32. P. 367-374.

71. Driessens F., DeMayer E., Fernandez E. et al. Amorphous calcium phosphate cements and their transformation into calcium deficient hydroxyapatite // Bioceramics. 1996. V. 9. P. 231-234.

72. Кучковская O.B. Взаимодействие оксидов // Дисс. соиск. уч. ст. к.х.н. М. 2000.

73. Holz М., Fahr A. Compartment modeling // Adv. Drug Delivery Rev. 2001. V. 48. P. 249-264.

74. Rimstiat J.D., Barner H.L. The kinetics of silica-water interaction // Geochim. Cosmohim. Acta. 1988. V. 44. P. 1679-1699.

75. Cerruti M.G., Greenspanb D., Powersc K. An analytical model for the dissolution of different particle size samples of Bioglass in TRIS-buffered solution // Biomaterials. 2005. V. 26. P. 4903-4911.

76. Hoppe A., Guldal N.S., Boccaccini A.R. A review of the biological response to ionic dissolution products from bioactive glasses and glass-ceramics // Biomaterials. 2011. V. 32. P. 2757-2774.

77. LeGeros R.Z, Lin S., Rohanizaden R., Mijares D., LeGeros J.P. Biphase calcium phosphate bioceramics: preparation, properties and applications // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2003. V. 14. P. 201-209.

78. Daculsi G., Laboux O., Malard O., Weiss P. Current state of art of biphasic calcium phosphate bioceramics // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2003. V. 14. P. 195-200.

79. Kwon S-H., Jun Y-K., Hong S-H., Kim H-E. Syntesis and dissolution of p-TCP and HA/p-TCP composite powders // J. Eur. Ceramic Society. 2003. V. 23. P. 10391045.

80. Elllinger R.F., Nery E.B., Lynch K.L. Histologic assessment of periodontal osseous defects following implantation of hydroxyapatite and biphasic calcium phosphate ceramics: A case report // Int. J. Periodont. Restor. Dent. 1986. V. 6, N. 3. P. 22-33.

81. LeGeros R.Z., Daculsi G., in "CRC Handbook of Bioactive Ceramics", edited by Yamamuro T., Hench L., Wilson-Hench J., CRC Press, Boca Raton. 1990. p. 17.

82. Daculsi G., LeGeros R.Z., Neiy E.B., Lynch K., Kerebel B. Transformation of biphasic calcium phosphate ceramics in vivo: Ultrastructural and physicochemical characterization // Biomed. Mater. Res. 1989. V. 23. P. 883-894.

83. LeGeros R.Z. Calcium phosphate materials in restorative dentistry // Adv. Dent. Res. 1988. V. 2. P.164.

84. Nery E.B., LeGeros R.Z., Lynch K., Kalbefleis C. Tissue response to biphasic calcium phosphate ceramic with different ratios of HA/p TCP in periodontal osseous defects // J. Periodontal. 1992. V. 63. P. 729-735.

85. Masaki К., Keiichi M., Waite D.E., Hiroshi N., Torn O. In vitro stability of biphasic calcium phosphate ceramics // Biomaterials. 1993. V. 14. P. 299-304.

86. Trecant M., Delecrin J., Royer J., Goyenvalle E., Daculsi G. Mechanical changes in macro-porous calcium phosphate ceramics after implantation in bone // Clin. Mater. 1994. V. 15.N.4. P. 233-240.

87. Daculsi G. Biphasic calcium phosphate concept applied to artificial bone, implant coating and injectable bone substitute // Biomaterials. 1998. V. 19, N. 16. P.1473-1478.

88. Benahmed M., Bouler J. M., Heymann D., Gan O., Daculsi G., Biodégradation of synthetic biphasic calcium phosphate by human monocytes in vitro: a morphological study // Biomaterials. 1996. V. 17, N. 22. P. 2173-2178.

89. Roux P., Louer D., Bonel G. Chimie minerale-sur une nouvelle forme cristalline de phosphate tricalcique // Compt. Rend. Acad. Sc. Paris. 1978. V. 286. P. 549-551.

90. Ван Везер. Фосфор и его соединения -М. ИЛ, 1962, с. 333.

91. Malard О., Guicheux J., Bouler J.-M., Gautier О., Beauvillain de Montreuil В., Auguado E., Pilet P., LeGeros R., Daculsi G. Calcium phosphate scaffold and bone marrow for bone reconstruction in irradiated area: a dog study // Bone. 2005. V. 36. P. 323.

92. Jinlong N., Zhenxi Z., Dazong J. Investigation of phase evolution during the thermochemical synthesis of tricalcium phosphate // J. Mater. Synthesis and Processing. 2002. V. 9, № 5. P. 235-240.

93. Yang X., Wang Z. Synthesis of biphasic ceramics of hydroxyapatite and P-tricalcium phosphate with controlled phase content and porosity // J. Mater. Chem. 1998. V. 8, N. 10. P. 2233-2237.

94. Ramachandra R.R., Roopa H.N., Kannan T.S. Solid state synthesis and thermal stability of HAP and HAP—(3-TCP composite ceramic powders // J. Mater. Sci. Med. 1997. V. 8. P. 511-518.

95. Tas A.C., Korkusuz F., Timucin M., Akkas N. An investigation of the chemical synthesis and high-temperature sintering behaviour of calcium hydroxyapatite (HA) and tricalcium phosphate (TCP) bioceramics // J. Mater. Sci. Med. 1997. V. 8. P. 91.

96. Kivrak N., Tas A.C. Synthesis of calcium hydroxyapatite-tricalcium phosphate (HA-TCP) composite bioceramic powders and their sintering behavior // J. Am. Ceram. Soc. 1998. V. 81, N. 9. P. 2233-2237.

97. Raynaud S., Champion E., Bernache-Assollant D., Thomas P. Calcium phosphate apatites with variable Ca/P atomic rario I. Synthesis, characterization and thermal stability of powders // Biomaterials. 2002. V. 23. P. 1065-1072.

98. TenHuisen K.S., Brown P.W. Effects of magnesium on the formation of calcium-deficient hydroxyapatite from CaHP04-2H20 and Ca4(P04)20 // J. Biomed. Mater. Res. 1997. V. 36. P. 306-314.

99. Ng A.H.M., Herez G., Kandel R., Grynpas M.D. Association between fluoride, magnesium, aluminium and bone quality in renal osteodystrophy // Bone. 2004. V. 34. P. 216-224.

100. Фадеева И.В., Шворнева Л.И., Баринов C.M., Орловский В.П. Синтез и структура магнийсодержащих гидроксиапатитов // Неорг. материалы. 2003. Т. 39, №9. С. 1102-1105.

101. Ergun С., Webster T.J., Bizios R., Doremus R.H. Hydroxyapatite with substituted Mg, Zn, Ca and Y // J. Biomed. Mater. Res. 2001. V. 59, № 6. P. 305-311.

102. Kannan S., Lemos I.A.F., Rocha J.H.G., Ferreira J.M.F. Synthesis and characterization of magnesium substituted biphasic mixture of controlled hydroxyapatite/p-tricalcium phosphate ratio // J. Solid State Chem. 2005. V. 178. P. 3190-3196.

103. Habibovic P., de Groot K. Osteoinductive biomaterials-properties and relevance in bone repair // J. Tissue Eng. Regen. Med. 2007. V. 1. P. 25-32.

104. Habibovic P., Kruyt M.C., Juhl M.V., Clyens S., Martinetti R., Dolcini L., et al. Comparative in vivo study of six hydroxyapatite-based bone graft substitutes // J. Orthop. Res. 2008. V. 26. P. 1363-1370.

105. Tadic D., Epple M. A thorough physicochemical characterisation of 14 calcium phosphate-based bone substitution materials in comparison to natural bone // Biomaterials. 2004. V. 25. P. 987-994.

106. Doi Y., Iwanaga H., Shibutani T., Morikawa Y.} Iwayama Y. Osteoclastic responses to various calcium phosphates in cell culturesv // J. Biomed. Mat. Res. 1999. V. 47. P. 424-433.

107. Kim H.-M., Himeno T., Kokubo T., Nakamura T. Process and kinetics of bonelike apatite formation on sintered hydroxyapatite in a simulated body fluid // Biomaterials. 2005. V. 26. P. 4366-4373.

108. Hirakata L.M., Kon M., Asaoka K. Evaluation of apatite ceramics containing alpha-tricalcium phosphate by immersion in simulated body fluid // Biomed. Mater. Eng. 2003. V. 13. P. 247-259.

109. Thian E.S., Huang J., Best S.M., Barber Z.H., Bonfield W. Novel silicondoped hydroxyapatite (Si-HA) for biomedical coatings: an in vitro study using acellular simulated body fluid // J. Biomed. Mater. Res. 2006. V. 76B. P. 326-333.

110. Benhamed M., Blottiere M., Praloran V., Daculsi G. Monocyte activity in the presence of calcium phosphate activated by l,25(OH)2 VD3 and interferon-Y // Biomaterials. 1994. V. 15. P. 25-30.

111. Rey C., Renugopalakrishnan V., Collins B., Glimcher M. Fourier transform infrared spectroscopy study of the carbonate ions in bone minerals during aging // Cacif. Tissue Int. 1991. V. 49. P. 251-258.

112. Driessens F.C.M. The minerals in bone, dentin and tooth enamel // Bull. Soc. Chem. Belg. 1980. V. 89. P. 663-664.

113. LeGeros R.Z. Effect of carbonate on the lattice parameters of apatite // Nature. 1965. V. 206. P. 403.

114. Kiihl G., Nebergal W.H. Hydrogenphosphat- und carbonat apatit // Z. Anorg. Allegem. Chem. 1963. V. 324. P. 313-320.

115. Родичева Г.В., Орловский В.П., Привалов В.И., Баринов С.М. и др. Синтез и физико-химическое исследование карбонатгидроксиапатитов кальция типа А // ЖНХ. 2001. Т. 46, № 11. С. 1798-1802.

116. Rau J.V., Nunziante Cesaro S., Ferro D., Barinov S.M., Fadeeva I.V. FTIR study of carbonate loss from carbonated apatite in the wide temperature range // J. Biomed. Mater. Res. Part B: Appl. Biomater. 2004. V. 7IB, № 2. P. 441-447.

117. Nelson D.G.A., Featherstone J.D.B. Preparation, analysis and characterisation of carbonated apatites // Calcif. Tiss. Int. 1982. V. 34. P. 569-581.

118. Gibson I., Bonfield W. Novel synthesis and characterisation of an AB-type carbonate-substituted hydroxyapatite // J. Biomed. Mater. Res. 2002. V. 59. P. 697708.

119. Barralet J., Best S., Bonfield W. Carbonate substitution in precipitated hydroxyapatite: An investigation into the effects of reaction temperature and bicarbonate ion concentration // J. Biomed. Mater. Res. 1998. V. 41. P. 79-86.

120. LeGeros R.Z., Trautz O.R., LeGeros J.P., Klein E., Shirra W.P. Apatite crystallites: effects of carbonate on morphology // Science. 1967. V. 155. P. 14091411.

121. LeGeros R.Z., Trautz O.R., Klein E., LeGeros J.P. Two types of carbonate substitution in the apatite structure // Experientia. 1969. V. 24. P. 5-7.

122. Nelson D.G.A., Barry J.C., Shields C.P., Glena R., Featherstone J.D.B. Crystal morphology, composition, and dissolution behavior of carbonated apatites prepared at controlled pH and temperature // J. Colloid. Interf. Sci. 1989. V. 130. P. 467-479.

123. Nelson D.G.A., Featherstone J.D.B. Preparation, analysis and characterisation of carbonated apatites // Calcif. Tiss. Int. 1982. V. 34. P. 569-581.

124. Bayraktar D., Ciinet Tas A. Chemical preparation of carbonated calcium hydroxyapatite powders at 37°C in urea-containing synthetic body fluids // J. Europ. Ceram. Soc. 1999. V. 19. P. 2573-2579.

125. Barinov S.M., Bibikov V.Yu, Durisin J., Fadeeva I.V. et al. Sintering of porous carbonated apatite bioceramics // Powder Met. Progr. 2004. V. 4, № 2. P. 95-103.

126. Sampath Kumar T.S., Manjubala I., Gunasekaran J. Synthesis of carbonated calcium phosphate ceramics using microwave irradiation // Biomaterials. 2000. V. 21. P. 1623-1629.

127. Barralet J., Knowles J.C., Best S., Bonfield W. Thermal decomposition of synthesized carbonate hydroxyapatite // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2002. V. 13. P. 629533.

128. Park J-C., Han D.-W., Suh H. A bone replaceable artificial bone substitute: morphological and physiochemical characterization // Yonsei Medical Journal. 2000. V. 41, № 4. P. 468-476.

129. Porter A., Patel N., Brooks R. et al. Effect of carbonate substitution on the ultrastructural characteristics of hydroxyapatite implants // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2005. V. 16. P. 899-907.

130. Radin S.R., Ducheyne P. The effect of calcium phosphate ceramic composition and structure on in vitro behavior. II. Precipitation // J. Biomed. Mater. Res. 1993. V. 27, № 1. P. 35-45. Erratum in: J. Biomed. Mater. Res. 1993. V. 27, № 11. P. 1461.

131. Redey S.A., Nardin M., Benache-Assolant D. et al. Behavior of human osteoblastic cells on stoichiometric hydroxyapatite and type A carbonate apatite: role of surface energy // J. Biomed. Mater. Res. 2000. V. 50. P. 353-364.

132. Redey S.A., Razzouk S., Rey C. et al. Osteoclast adhesion and activity on synthetic hydroxyapatite, carbonated hydroxyapatite, and natural calcium carbonate: Relationship to surface energies // J. Biomed. Mater. Res. 1999. V. 45. P. 140-147.

133. Neo M., Kotani S., Nakamura T., Yamamuro T., Ohtsuki C., Kokubo T., Bando Y. A comparative study of ultrastructures of the interfaces between four kinds of surface-active ceramic and bone // J. Biomed. Mater. Res. 1992. V. 26. P. 1419.

134. Kokubo T. Formation of biologically active bone-like apatite on metals and polymers by a biomimetic process // Thermochimica Acta. 1996. V. 280-281. P. 479490.

135. Wobus A.M., Boheler K.R. Embryonic stem cells: prospects for developmental biology and cell therapy // Physiol. Rev. 2005. V. 85. P. 635-649.

136. Brown W.E. Octacalcium phosphate and hydroxyapatite: Crystal structure of octacalcium phosphate//Nature. 1962. V. 196. P. 1048-1050.

137. Brown W.E., Smith J., Lehr J., Frazier A. Octacalcium phosphate and hydroxyapatite: Crystallographic and chemical relations // Nature. 1962. V. 196. P. 1050-1052.

138. Lu X., Leng Y. Theoretical analysis of calcium phosphate precipitation in simulated body fluid // Biomaterials. 2005. V. 26. P. 1097-1108.

139. Nakahira A., Aoki S., Sakamoto K., Yamaguchi S. Synthesis and evaluation of various layered octacalcium phosphates by wet-chemical processing // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2001. V. 12. P. 793-800.

140. Arellano-Jiménez M J., Garcia-Garcia R., Reyes-Gasga J. Synthesis and hydrolysis of octacalcium phosphate and its characterization by electron microscopy and X-ray diffraction // J. Phys. Chem. Solids. 2009. V. 40. P. 390-395.

141. Mathew M., Brown W.E., Schroeder L., Dickens B. Crystal structure of octacalcium bis(hydrogenphosphate) tetrakis(phosphate) pentahydrate // J. Cryst. Spectroscopy. 1988. V. 18. P. 235-250.

142. Suzuki O., Kamakura S., Katagiri T. Review. Surface chemistry and biological responses to synthetic octacalcium phosphate // J. Biomed. Mater. Res. B. 2006. V. 77B.P. 201-212.

143. Wang L., Nancollas G.H. Calcium orthophosphates: Crystallization and dissolution // Chem. Rev. 2008. V. 108. P. 4628-4669.

144. Каназава Т. Неорганические фосфатные материалы. Пер. с англ. Киев: Наук. Думка, 1998. с. 109.

145. Кузнецов А.В., Фомин А.С., Вересов А.Г., Путляев В.И., Фадеева И.В., Баринов С.М. Гидроксиапатит пластинчатой морфологии, синтезированный осаждением из раствора с применением ультразвука // Ж. неорг. химии. 2008. Т. 53, № 1.С. 5-10.

146. Shelton R.M., Liu Y., Cooper P.R., Gbureck U., German M J., Barralet J.E. Bone marrow cell gene expression and tissue construct assembly using octacalcium phosphate microscaffolds // Biomaterials. 2006. V. 27. P. 2874-2881.

147. Bigi A., Cojazzi G., Gazzano M., Ripamonti A., Roveri N. Thermal conversion of octacalcium phosphate into hydroxyapatite // J. Inorg. Biochem. 1990. V. 40. P. 293299.

148. Bigi A., Boanini E., Borgi M., Cojazzi G., Panzavolta S., Roveri N. Synthesis and hydrolysis of octacalcium phosphate: effect of sodium polyacrylate // J. Inorg. Biochem. 1999. V. 75. P. 145-151.

149. Tung M., Brown W. The role of octacalcium phosphate in subcutaneous heterotopic calcification // Calcif. Tissue Int. 1985. V. 37. P. 329-334.

150. Monma H. Preparation of octacalcium phosphate by the hydrolysis of a-tricalcium phosphate // J. Mater. Sci. 1980. V. 15. P. 2428-2434.

151. Durucan C., Brown P.W. a-Tricalcium phosphate hydrolysis to hydroxyapatite at and near physiological temperature // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2000. V. 11. P. 177183.

152. Grynpas M.D., Bonar L.C., Glimcher M J. Failure to detect an amorphous calcium- phosphate solid phase in bone mineral. A radial distribution function study // Calcif. Tissue Int. 1984. V.36. P. 291-301.

153. IijimaM., Moriwaki Y. Effects of ionic inflow, organic matrix on crystal growth of octacalcium phosphate: relevant to tooth enmel formation // J. Cryst. Growth 1999. V. 198/199. P. 670-676.

154. Brown W.E., Mathew M., Tung M.S. Crystal chemistry of octacalcium phosphate //Progr. Cryst. Growth. 1981. V. 25. P. 209-216.

155. Lundager Madsen H.E. Influenece of foreign metal ions on crystal growth and morphology of brushite (CaHP04-2H20) ant its transformation to octacalcium phosphate and apatite // J. Cryst. Growth. 2008. V. 310. P. 2602-2612.

156. Kamakura S., Sasano Y., Homma H., Suzuki O., Kagayama M., Motegi K. Implantation of octacalcium phosphate (OCP) in rat skull defects enhances bone repair // J. Dent. Res. 1999. V. 78. P. 1682-1687.

157. Dekker R.J., de Bruijn J.D., Stigter M., Barrere F., Layrolle P., van Blitterswijk C.A. Bone tissue engineering on amorphous carbonated apatite and crystalline octacalcium phosphate coated titanium discs // Biomaterials. 2005. V. 26. P. 52315239.

158. Miyatake M., Kishimoto K.N., Añada T., Imaizumi H., Itoi E., Suzuki O. Effect of partial hydrolysis of octacalcium phosphate on its osteoconductive characteristics // Biomaterials. 2009. V. 30. P. 1005-1014.

159. Suzuki O., Kamakura S., Katagiri T., Nakamura M., Zhao B., Honda Y. Bone formation enhanced by implanted octacalcium phosphate involving conversion into Ca-deficient hydroxyapatite // Biomaterials. 2006. V. 17. P. 2671-2678.

160. Silva G.A., Coutinho O.P., Ducheyene P., Reis R.L. Materials in particulate form for tissue engineering. Part 2. Applications in bone // J. Tissue Eng. Regenerative Med.2007. V. l.P. 97-109.

161. Honda Y., Añada T., Kamakura S., Morimoto S., Kiriyagawa T., Suzuki O. The effect of microstructure of octacalcium phosphate on the bone regenerative property // Tissue Eng. Part A. 2009. V. 15. P. 1-9.

162. Añada T., Kumagai T., Honda Y., Masuda T., Kamijo R., Kamakura S., Yoshihara N., Kuriyagawa T., Shimauchi H., Suzuki A. Dose-dependent osteogenic effect of octacalcium phosphate on mouse bone marrow stromal cells // Tissue Eng.2008. V. 14. P. 965-978.

163. Barrére F., van Blitterswijk C.A., de Groot K. Bone regeneration: molecular and cellular interactions with calcium phosphate ceramics // Int. J. Nanomed. 2006. V. l.P. 317-332.

164. Bermudez О., Boltong M.G., Driessens F.C.M., Planell J.A. Development of an octacalcium phosphate cement // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1994. V. 5. P. 144-150

165. Dorozhkin S.V. Calcium orthophosphate cements and concretes // Materials. 2009. V. 2. P. 221-229.

166. Sena M.5 Yamashita Y., Nakano Y., Ohgaki M., Nakamura S., Yamashita K, Takagi Y. Octacalcium phosphate-based cement as a pulp-capping agent in rats // Jral Serg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2004. V. 97. P. 749-755.

167. Классен П.В., Гришаев И.Г. Основы техники гранулирования. М.: Химия. 1982. с. 278.

168. Kozakiewicz M. Long-term clinical comparison of Algipore, Bio-Oss, BioGran, Cerasorb, and HA-Biocer after application in oral surgery // Int. J. Oral Maxillofac. Surgery. 2005. V. 34, S. 1. P. 128.

169. Paul W., Sharma C.P. Development of porous spherical hydroxyapatite granules: application towards protein delivery // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1999. V.10, № 7. P. 383-388.

170. Gautier H., Merle C., Auget J.L., Daculsi G. Isostatic compression, a new process for incorporating vancomycin into biphasic calcium phosphate: comparison with a classical method // Biomaterials. 2000. № 2. P. 243-249.

171. Воложин А.И., Курдюмов С.Г., Орловский В.П., Баринов С.М. и др. Создание нового поколения биосовместимых материалов на основе фосфатов кальция для широкого применения в медицинской практике // Технологии живых систем. 2004. Т. 1, № 1. С. 41-56.

172. Krylova Е., Ivanov A., Orlovski V., El-Registan G., Barinov S.M. Hydroxyapatite-polysaccharide granules for drug delivery // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2002. V. 13. P. 87-90.

173. Chen F.-M., Zhang J., Zhang M., An Y., Chen F., Wu Z.-F. A review on endogenous regenerative technology in periodontal regenerative medicine // Biomaterials. 2010. Y. 31. P. 7892-7927.

174. Kotobuki N., Ioku K., Kawagoe D., Fujimori H., Goto S., Ohgushi H. Observation of osteogenic differentiation cascade of living mesenchymal stem cells on transparent hydroxyapatite ceramics // Biomaterials. 2005. V. 26. P. 779-785.

175. Hing K.A., Best S.M., Tanner K.A., Bonfield W., Revell P.A. Quantification of bone ingrowth within bone derived porous hydroxyapatite implants of varying density //J. Mater. Sci. Mater. Med. 1999. V. 10, № 10/11. P. 663-670.

176. Komlev V.S., Barinov S.M. Porous hydroxyapatite ceramics of bi-modal pore size distribution // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2002. V. 13. P. 295-299.

177. Лукин E. С., Горелик E. И., Сафина M. H. и др. Биоактивная высокопористая керамика на основе гидроксиапатита и ее применение для пластики кости // Фундаментальные основы инженерных наук. 2006. Т. 1. С. 166171.

178. Саркисов П.Д., Строганова Е.Е., Михайленко Н.Ю., Бучилин Н.В. Пористые материалы на основе стекла // Стекло и керамика. 2008. № 10. С. 13-16.

179. Беляков А.В., Лукин Е.С., Сафронова Т.В., Сафина М.Н., Путляев В.И. Пористые материалы на основе фосфатов кальция // Стекло и керамика. 2008. № 10. С. 17-19.

180. Slosarzyk A., Stobierska Е., Paszkiewicz Z. Porous hydroxyapatite ceramics // J. Mater. Sci. Lett. 1999. № 18. P. 1163.

181. Yamasaki N., Kai Т., Nishioka M., Yanagisawa K. et al. Porous hydroxyapatite ceramics prepared by hydrothermal hot-pressing // J. Mater. Sci. Lett. 1990. № 10. P. 1150.

182. Liu D. Preparation and characterization of porous HA bioceramic via a slipcasting route // J. Ceram. Intern. 1997. V. 24. P. 441-446.

183. Engin N.O., Tas A.C. Preparation of porous Саю(Р04)б(ОН)2 and p-Ca3(P04)2 bioceramics // J. Am. Ceram. Soc. 2000. № 7. P. 1581-1584.

184. Sepulveda P., Ortega F. S., Innocentini M.D.M., Pandolfelli V.C. Properties of highly porous hydroxyapatite obtained by the gel casting of foams // J. Am. Ceram. Soc. 2000. V. 83, № 12. P. 3021-3024.

185. Гузман И .Я. Химическая технология керамики. М.: Стройматериалы, 2003. с. 471.

186. Красулин Ю.Л., Тимофеев В.Н., Баринов С.М., Асонов А.Н., Иванов А.Б., Шнырев Г.Д. Пористая конструкционная керамика. М.: Металлургия, 1980. с. 100.

187. Nakahira A., Tamai М., Miki S. Fracture behavior and biocompatibility evaluation of nylon-infiltrated porous hydroxyapatite // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2002. V. 37. P. 4425-2230.

188. Nurseen K., Muharrem Т., Feza K. Fabrication and characterization of porous tricalcium phosphate ceramics // Ceram. Inter. 2004. V. 30. P. 205-211.

189. Descamps M., Hornez J.C., Leriche A. Manufacture of hydroxyapatite beads for medical applications //J. Euro. Ceram. Soc. 2009. V. 29. P. 369-375.

190. Мао X., Wang S., Shimai S. Porous ceramics with tri-modal pores prepared by foaming and starch consolidation // Ceram. Int. 2006. V. 34. P. 107-112.

191. Engin N.O., Tas A.C. Manufacture of macroporous calcium hydroxyapatite bioceramics //J. Euro. Ceram. Soc. 1999. V. 19. P. 2569-2572.

192. Binner G.P., Reichert J. Processing of hydroxyapatite ceramic foams // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1996. V. 31. P. 5717-5723.

193. Pereira M.M., Jones J.R., Orefice R.L., Hench L.L. Preparation of bioactive glass-polyvinyl alcohol hybrid foams by the sol-gel method // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2005. V. 16. P. 1045-1050.

194. Hsu Y.H., Turner I.G., Miles A.W. Fabrication and mechanical testing of porous calcium phosphate bioceramic granules // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2007. V. 18. P. 1931-1937.

195. Hsu Y. H., Turner I. G., Miles A. W. Fabrication of porous bioceramics with porosity gradients similar to the bimodal structure of cortical and cancellous bone // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2007. V. 18. P. 2251-2256.

196. Miao X., Tan D. M., Li J., Xiao Y., Crawford R. Mechanical and biological properties of hydroxyapatite/tricalcium phosphate scaffolds coated with poly(lactic-co-glycolic acid) // ActaBiomaterialia. 2008. V. 4. P. 638-645.

197. Fukasawa T., Ando M., Ohji T., Kanzaki S. Synthesis of porous ceramics with complex pore structure by freeze-dry processing // J. Am. Ceram. Soc. 2001. V. 84.1. P. 230-232.

198. Deville S., Saiz E., Tomsia A. Freeze casting of hydroxyapatite scaffolds for bone tissue engineering // Biomaterials. 2006. V. 27. P. 5480-5489.

199. Song J.H., Koh Y.H., Kim H.E., Li L.H., Bahn H.J. Fabrication of porous bioactive glass-ceramic using room-temperature freeze casting // J. Am. Ceram. Soc. 2006. V. 89. P. 2649-2653.

200. Lee E.J., Koh Y.H., Yoon B.H., Kim H.E., Kim H.W. Highly porous hydroxyapatite bioceramics with interconnected pore channels using camphene-based freeze casting // Mater. Lett. 2007. V. 61. P. 2270-2273.

201. Deville S., Saiz E., Tomsia P. Freeze casting of hydroxyapatite scaffolds for bone tissue engineering // Biomaterials. 2006. V. 27. P. 5480-5489.

202. Yoon В., Park С., Kim H., Koh Y. In-situ fabrication of porous hydroxyapatite (HA) scaffolds with dense shells by freezing HA/camphene slurry // Mater. Lett. 2008. Y. 62. P. 1700-1703.

203. Kim J.Y., Lee J.W., Lee S.J., Park E.K., Kim S.Y., D.W. Cho D.W. Development of a bone scaffold using HA nanopowder and microstereolithography technology // Micr. Eng. 2007. V. 84. P. 1762-1765.

204. Saiz E., Gremillard L., Menendez G., Miranda P., Gryn K., Tomsia A.P. Preparation of porous hydroxyapatite scaffolds // Mat. Sci. Eng. 2007. У. 27. P. 546550.

205. Григорьян A.C., Топоркова A.K. Проблемы интеграции имплантатов в костную ткань (теоретические аспекты). М.: Изд. «Техносфера». 2007 -128 с.

206. Brown W.E., Chow L.C. "Dental restorative cement pastes". U.S.A. Patent 4,518,430 (1985).

207. Friedman C.D., Costantino P.D., Takagi S., Chow L.C. BoneSourceTM hydroxyapatite cement: a novel biomaterial for craniofacial skeletal tissue engineering and reconstruction // J. Biomed. Mater. Res. (Appl. Biomater.). 1998. V. 43. P. 428432.

208. Yuasa Т., Miyamoto Y., Ishikawa K., Takechi M., Nagayama M., Suzuki K. In vitro resorption of three apatite cements with osteoclasts // J. Biomed. Mater. Res. (Appl. Biomater.). 2001. V. 54. P. 344-350.

209. Frankenburg E.P., Goldstein S.A., Bauer T.W., Harris S.A., Poser R.D. Biomechanical and histological evaluation of a calcium phosphate cement // J. Bone Joint Surgery. 1998. V. 80A. P. 1112-1124.

210. Costantino P.D., Friedman C.D., Jones K., Chow L.C., Pelzer H.J., Sisson G.A. Hydroxyapatite cement // Archives of Otolaryngology Head and Neck Surgery. 1991. V. 117. P. 379-384.

211. Komath M., Varma H.K., Sivakumar R. On the development of an apatitic calcium phosphate bone cement // Bull. Mater. Sci. 2000. V. 23. P. 135-140.i у

212. Schmitz J.P., Hollinger J.O., Milam S.B. Reconstruction of bone using calcium phosphate bone cements: a critical review // J. Oral and Maxillofacial Surgery. 1999. V. 57. P. 1122-1126.

213. Баринов C.M. Керамические и композиционные материалы на основе фосфатов кальция для медицины // Успехи химии. 2010. Т. 79, № 1. С. 15-30.

214. Bohner М. Reactivity of calcium phosphate cements // J. Mater. Chem. 2007. V. 17. P. 3980-3986.

215. Смирнов B.B., Баринов C.M., Иевлев B.M., Ферро Д., Федотов А.Ю. Кальций-фосфатный костный цемент // Перспективные материалы. 2008. № 1. С. 26-30. *

216. Красный Б.Л. Функциональные материалы на основе фосфатных связующих. СПб: Янус, 2002. с. 122.

217. Копейкин В.А., Климентьева B.C., Красный Б.Л. Огнеупорные растворы на фосфатных связующих. М.: Металлургия, 1986. с. 102.

218. Am. National Stand. Inst. / Am. Dent. Assoc. Specification No.61 for zinc polycarboxylate cement// J. Am. Dent. Assoc. 1980. V. 101. P. 669-671.

219. Копейкин В.А., Петрова А.П, Рашкован И.Л. Материалы на основе металлофосфатов. М.: Химия, 1976. с. 152.

220. Gross К.А., Berndt С. Biomedical applications of apatites / in Phosphates: geochemical, geobiological and materials importance. Reviews in mineralogy and geochemistry, edts M.J. Kohn, J. Rakovan, L.M. Hughes. 2002. V. 48. P. 631-673.

221. Bohner M. Physical and chemical aspects of calcium phosphates used in spinal surgery//Eur. SpineJ. 2001. V. 10.P. 114-121.

222. Rodriguez-Lorenzo L.M., Vallet-Regi M. Controlled crystallization of calcium phosphate apatites //Chem. Mater. 2000. V. 12. P. 2460-2465.

223. Fernandez E., Planell J.A., Best S.M. Precipitation of carbonated apatite in the cement system Ca3(P04)2-Ca(H2P04)2-CaC03 // J. Biomed. Mater. Res. 1999. V. 47. P. 466-471.

224. Miyatomo Y., Toh T., Ishikawa K., Yuasa T et al. Effect of added NaHC03 on the basic properties of apatite cement // J. Biomed. Mater. Res. 2001. V. 54. P. 311319.

225. Liu Ch., Shen W., Gu Y., Hu L. Mechanism of the hardening process for a hydroxyapatite cement // J. Biomed. Mater. Res. 1997. V. 35. P. 75-80.

226. Kenny S.M., Burggy M. Bone cements and fillers: a review // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2003. V. 14. P. 923-938.

227. TenHuisen K. S., Brown P.W. Variations in solution chemistry during calcium deficient and stoichiometric hydroxyapatite formation from CaHPC)4«2H20 and Ca4(P04)20 // J. Biomed. Mater. Res. 1997. V. 36. P. 233-241.

228. Serraj S., Michailesco P., Margerit J., Bernard B. et al. Study of a hydroulic calcium phosphate cement // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2002. V. 13. P. 125-131.

229. Fadeeva I.V., Barinov S.M., Komlev V.S., Fedotov D.A. et al. Apatite formation in the reaction-setting mixture of Ca(OH)2 KH2P04 system // J. Biomed. Mater. Res. 2004. V. 70A, N 2. P. 303-308.

230. LemaTtre J., Mirtchi A., Mortier A. Calcium phosphate cements for medical use: state of art and perspectives of development // Silicates Ind. 1987. V. 9-10. P. 141-146.

231. Bohner M., Lemaitre J., Ring T. Hydraulic properties of tricalcium phosphate -phosphoric acid water mixtures / in: Third Euro-Ceramics, edt. P. Duran, J. Fernandez. Castellón: Faenza Ed. Ibérica. 1993.

232. Constanz B., Barr B., Ison I. Histological, chemical and crystallographic analysis of four calcium phosphate cements in different rabbit osseous sites // J. Biomed. Mater. Res. Part B: Appl. Biomat. 1998. V. 43. P. 451-461.

233. Bermudez O., Boltong M.G., Driessens F.C.M., Planell J.A. Development of some calcium phosphates from combinations of a-TCP, MCPM and CaO // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1994. V. 5. P. 160-163.

234. Driessens F.C.M., Boltong M.G., Bermudez O., Planell J.A. Formulations and setting times of some calcium orthophosphate cements: a pilot study // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1993. V. 4. P. 503-508.

235. Driessens F.C.M., Boltong M.G., Bermudez O., Planell J.A., Ginebra M.P., Fernandez E. Effective formulations for the preparation of calcium phosphate bone cements // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1994. V. 5. P. 164-170.

236. Bohner M., Van Landuyt P., Merkle H., Lemaître J. Composition effects on the pH of a hydraulic calcium phosphate cement // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1997. V. 8. P. 675-681.

237. Bohner M. Design of ceramic-based cements and putties for bone graft substitutions // Eur. Cells and Mater. 2010. V. 20. P. 1-12.

238. Bohner M. Calcium orthophosphates in medicine, from ceramics to calcium phosphate cements //Injury. 2000. V. 3. P. SD37-SD47.

239. Takagi S., Chow L. Formation of macropores in calcium-phosphate cement implants // J. Dent. Res. SI. 1995. V. 74. P. 559.

240. Barralet J.E., Grover L., Gaunt T., Wright A.J., Gibson I. R. Preparation of macroporous calcium phosphate cement tissue engineering scaffolds // Biomaterials. 2002. V. 23. P. 3063-3072.

241. Ta§ A.C. Preparation of porous apatite granules from calcium phosphate cement //J. Mater. Sci. Mater. Med. 2008. V. 19. P. 2231-2239.

242. Habraken W.J.E.M., de Jonge L.T., Wolke J.G.C., Yubao L., Mikos A.G., Jansen J.A. Introduction of gelatin microspheres into an injectable calcium phosphate cement // J. Biomed. Mater. Res. A 2008, V. 87. P. 643-655.

243. Markovic M., Takagi S., Chow L.C. Formation of macropores in calcium phosphate cements through the use of mannitol crystals // Key Eng. Mater. 2001. V. 192-195. P. 773-776.

244. Takagi S., Chow L.C. Formation of macropores in calcium phosphate cement implants // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2001. V. 12. P. 135-139.

245. Смирнов B.B. Пористые цементы для заполнения дефектов костной ткани // Материаловедение. 2009. № 8. С. 16-19.

246. Ooms E.M., Wolke J.G.C., ven der Waerden J.P.C.M., Jansen J.A. Trabecular bone response to injectable calcium phosphate (Ca-P) cement // J. Biomed. Mater. Res. 2002. V. 61. P. 9-18.

247. Yuan H., Li Y., de Bruijn J.D., de Groot K. et al. Tissue responses of calcium phosphate cement: a study in dogs // Biomaterials. 2000. V. 21. P. 1283-1290.

248. Hidaka N., Yamano Y., Kadoya Y., Nishimura N. Calcium phosphate bone cement for treatment of distal radius fractures: a preliminary report // J. Orthop. Sci. 2002. V. 7. P. 182-187.

249. Chaung H.M., Hong C.H., Chiang C.P. et al. Comparison of calcium phosphate cement mixture and pure calcium hydroxide as direct pulp-capping agents // J. Formos. Med. Assoc. 1996. Y. 95. P. 545-550.

250. Gehrke S.A., Junior B.K., Martins N.M.B. Use of bone regeneration cement for bone grafting in atrophic areasnclinical, radiographic and histological analysis // Implants: international magazine of oral implantology. 2009. V. 10. P. 24-30.

251. Friedman C.D., Costantino P.D., Takagi S. et al. BoneSource hydroxyapatite cement: a novel biomaterial for craniofacial skeletal tissue engineering and reconstruction // J. Biomed. Mater. Res. 1998. V. 43. P. 428-432.

252. Baker S., Weinzweig J., Kirschner R. et al. Applications of a new carbonatedvcalcium phosphate bone cement: early experience in pediatric and adult craniofacial reconstruction // Plast. Reconstr. Surg. 2002. Y. 109. P. 1789-1796.

253. Stanton D.C., Chou J.C., Carrasco L.R. Injectable calcium-phosphate bone cement (Norian) for reconstruction of a large mandibular defect: a case report // J. Oral Maxillofac. Surg. 2004. V. 62. P. 235-240.

254. Lye K., Tideman H., Merkx M., Jansen J. Bone cements and their potential use in a mandibular endoprosthesis // Tissue Eng. Part B. 2009. V. 15. P. 485-496.

255. Турин A.H., Комлев B.C., Фадеева И.В., Баринов C.M. Октакальций фосфат — прекурсор биологической минерализации, перспективный остеопластический материал // Стоматология. 2010. № 4. С. 57-64.

256. Баринов С.М., Комлев B.C. Остеоиндуктивные керамические материалы для регенерации костной ткани: октакальциевый фосфат (обзор) // Материаловедение. 2009. № 10. С. 34-41.

257. De with G., Corbijn A.T. Metal fibre reinforced hydroxyapatite ceramics // J. Mater. Sci. 1989. V. 24. P. 3411-3415.

258. Tamari N., Kondo I., Mouri M., Kinoshita M. Effect of calcium fluoride addition on densification and mechanical properties of hydroxyapatite-zirconia composite ceramics //J. Ceram. Soc. Japan. 1988. V. 96. P. 1200-1202.

259. Kong Y.M., Sona Kim S., Lee S. Reinforcement of hydroxyapatite bioceramic by addition of Zr02 coated with A1203 // J. Am. Ceram. Soc. 1999. № 11. P. 2963.

260. Silva V.V., Domingues R.Z. Hydroxyapatite — zirconium composites prepared by precipitation method // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1997. V. 8. P. 907-910.

261. Bakos D., Soldan M., Hernandez-Fuentes I. Hydroxyapatite-collagen-hyaluronic acid composite // Biomaterials. 1999. V. 20. P. 191-195.

262. Bonfield W., Grynpas M.D., Tully A.E., Bowman J, Abram J. Hydroxyapatite reinforced polyethylene- a mechanically compatible implant // Biomaterials. 1981. V. 2. P. 185-186.

263. Dalby M.J., Di Silvio L., Harper E.J., Bonfield W. In vitro evaluation of new polymethylmethacrylate cement reinforced with hydroxyapatite // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2000. № 12. P. 793.

264. Ignjatovic N., Delijic K. The designing of properties of hydroxapatite/poly-1-lactide composite biomaterials by hot pressing // Zt. Metalforsch. 2001. V. 92, № 2. P. 145-149.

265. Gongloff R.K. Use of Collagen tubes contained implants of particulate hydroxyapatite for ridge augmentation // J. Oral Maxillofac. Surg. 1988. № 8. P. 641647.

266. Di Silvio L., Dalby M., Bonfield W. In vitro response of osteoblasts to hydroxyapatite-reinforced polyethylene composites // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1998. № 12. P. 845-848.

267. Wang M., Bonfield W., Joseph R. Hydroxyapatite-polyethylene composites for bone substitution: effects of ceramic particle size // Biomaterials. 1998. № 24. P. 23572366.

268. Watson K.E., Tenhuisen K.S., Brown P.W. The formation of hydroxyapatite-calcium polyacrylate composites // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1999. № 4. P. 205-213.

269. Okuno M., Shikinami Y. Bioresorbable devices made of forged composites of hydroxyapatite (HA) particles and poly-L-lactide (PLLA): Part I. Basic characteristics //Biomaterials. 1999. № 9. P. 859.

270. Hou Q.3 Grijpma D.W., Feijen J. Porous polymeric structures for tissue engineering prepared by a coagulation, compression moulding and salt leaching technique //Biomaterials. 2003. V. 24. P. 1937-1947.

271. Xu H.H.K., Weir M.D., Burguera E.F., Fraser A.M. Injectable and macroporous calcium phosphate cement scaffold // Biomaterials. 2006. V. 27. P. 4279-4287.

272. Wei G., Ma P.X. Nanostructured biomaterials for regeneration // Advanc. Func. Mater. 2008. V. 18. P. 3568-3582.

273. Kikuchi M., Matsumoto H.N., Yamada Т., Koyama Y., Takakuda K., Tanaka J. Glutaraldehyde cross-linked hydroxyapatite/collagen self-organized nanocomposites // Biomaterials. 2004. V. 25, № 1. P. 63-69.

274. Palmer L.C., Newcomb C.J., Kaltz S.R., Spoerke E.D., Stupp S.I. Biomimetic systems for hydroxyapatite mineralization inspired by bone and enamel // Chem. Rev. 2009. V. 108. P. 4754-4783.

275. Zhao F., Grayson W.L., Ma Т., Bunnell В., Lu W.W. Effects of hydroxyapatite in 3-D chitosan-gelatin polymer network on human mesenchymal stem cell construct development//Biomaterials. 2006. V. 27. P 1859-1867.

276. Федотов А.Ю., Смирнов B.B., Фомин A.C., Фадеева И.В., Баринов С.М. Пористые хитозановые матриксы, армированные биоактивными соединениями кальция//ДАН. 2008. Т. 423. С. 771-773.

277. Xiao X., Liu R., Huang Q. J. Preparation and characterization of nano-hydroxyapatite/polymer composite scaffolds // Mater. Sci. Mater. Med. 2008. V. 19. P. 3429-3435.

278. Yoshida A., Miyazaki Т., Ishida E., Ashizuka M. Preparation of bioactive chitosan-hydroxyapatite nanocomposites for bone repair through mechanochemical reaction // Mater. Trans. 2004. V. 45. P. 994-998.

279. Nakahira A., Tamai M., Miki S. Fracture behavior and biocompatibility evaluation of nylon-infiltrated porous hydroxyapatite // J. Mat. Sci. 2002. V. 37. P. 4425-2230.

280. Miao X., Tan D.M., Li J. et al. Mechanical and biological properties of hydroxyapatite/tricalcium phosphate scaffolds coated with poly (lactic-co-glycolic acid) // Acta Biomater. 2008. V. 4. P. 638-645.

281. Lafon J.P., Champion E., Bernache-Assollant D. Processing of AB-type carbonated hydroxyapatite Са10Х(РО4)6-л(СОз)л(ОН)2-^-2^(СОз)3; ceramics with controlled composition // J. Eur. Ceram. Soc. 2008. V. 28. P. 139-147.

282. Габуда С.П., Козлова С.Г., Мороз H.K. Патент РФ № 2087904 Способ количественного определения водорода методом ЯМР и устройство для его осуществления // Изобретения. 1996. Т. 3. С. 130.

283. Вахрамеев A.M., Сергеев Н.А. Исследование подвижности ионов фтора и гидроксильных групп в апатитах методом ЯМР // ЖСХ. 1978. Т. 19. С. 640-647.

284. О'Shea D.C., Bartlett M.L., Young R.A. Compositional analysis of apatites with laser-Raman spectroscopy: (OH, F, CI) apatites // Arch. Oral. Biol. 1974. V. 19. P. 9951006.

285. Tonsuaadu K., Peld M., Bender V. Thermal analysis of apatite structure // J. Thermal Analysis and Calorimetry. 2003. V. 72. P. 363-371.

286. Barinov S.M., Rau J.V., Nunziante Cesaro S., Durisin J., Fadeeeva I.V., Ferro D., Medvecky L., Trionfetti G. Carbonate release from carbonated hydroxyapatite in the wide temperature range // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2006. V. 17. P. 597-604.

287. Wilson R., Dowker S.E.P., Elliott J.C. Rietveld refinement and spectroscopic studies of a Na-free carbonate apatite made by hydrolysis of monetite // Biomaterials. 2006. V. 27. P. 4682-4692.

288. Tas A.C., Aldinger F. Formation of apatitic calcium phosphates in a Na-K-phosphate solution at pH 7.4 // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2005. V. 16. P. 167-174.

289. Muller O., Roy R. Crystal chemistry of non-metallic materials. Berlin: Springer Verlag, 1974.

290. Fowler B.O., Markovic M., Brown W.E. Octacalcium phosphate: 3: infrared and Raman vibrational spectroscopy // Chem. Mater. 1993. V. 5. P. 1417.

291. Sauer G.R., Wuthier R.E. Fourier transform infrared characterization of mineral phases formed during induction of mineralization by collagenase-released matrix vesicles in vitro // J. Biol. Chem. 1988. V. 263. P. 13718.

292. Landin M., Rowe R.C., York P. Structural changes during the dehydration of dicalcium phosphate dihydrate // Eur. J. Pharm. Sci. 1994. V. 2. P. 245.

293. Rehman I., Bonfield W.J. Characterization of hydroxyapatite and carbonated apatite by photo acoustic FTIR spectroscopy // Mater. Sci. Mater. Med. 1997. V. 8. P. 1-4.

294. Kokubo Т., Takadama H. How useful is SBF in predicting in vivo bone bioactivity? // Biomaterials. 2006. V. 27. P. 2907-2915.

295. Cerutti M.G., Greenspan D., Powers K. An analytical model for the dissolution of different particle size samples of Bioglass((R)) in TRIS-buffered solution // Biomaterials. 2005. V. 26. P. 4903-4911.

296. ISO 13779-2: Implants for surgery Hydroxyapatite. 2008.

297. Власов А.С., Карабанова Т.А. Керамика и медицина // Стекло и керамика. 1993. №9-10. С. 23-25.

298. Саркисов П.Д., Михайленко Н.Ю., Хавала В.М. Биологическая активность материалов на основе стекла и систаллов // Стекло и керамика. 1993. № 9. С. 1016.

299. Ходаковская Р.Я., Михайленко Н.Ю. Биоситаллы новые материалы для медицины // Ж. Всесоюзн. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. 1991. Т. 36, № 5. С. 585-593.

300. Саркисов П.Д., Михайленко Н.Ю. Биоактивные неорганические материалы для костного эндопротезирования // Техника и технология силикатов. 1994. Т. 1, №2. С. 5-11.

301. Белецкий Б.И., Гайдак Т.И. Прогнозирование структуры спеченных биоактивных композиционных материалов для стоматологических имплантатов // Стекло и керамика. 2003. № 11. С. 27-29.

302. Сафина М.Н., Лукин Е.С. Сафронова Т.В., Гарелик Е.И. и др. Пористая прочная керамика на основе гидроксиапатита и ее применение для пластики кости / в сб. трудов 1-го Всероссийского совещания «Биокерамика в медицине». М.: ПРАН. 2006. С. 31-32.

303. Kukubo Т. Potential of ceramics as biomaterial // Ceramics and society / Ed. by R.J. Brook. Techna: Faenza. 1995. P. 85.

304. Yang S., Leong K.-F., Du Z., Chua C.-K. Review. The design of scaffolds for use in tissue engineering. Part 1. Traditional factors // Tissue Eng. 2001. V. 7 (6). P. 679-689.

305. Kalita S.J., Bhardwaj A., Bhatt H.A., Nanocrystalline calcium phosphate ceramics in biomedical engineering // Chem. Mater. 2006. V. 7. P. 2477-2484.

306. Hutchmacher D.W., Schantz J.T., Lam C.X.F., Tan K.C., Lim T.C. State of art and future directions of scaffold-based bone engineering from a biomaterials perspective // J. Tissue Eng. and Regener. Medicine. 2007. V. 1. P. 245-260.

307. Дульнев Г.Н., Заричняк Ю.П. Теплопроводность смесей и композиционных материалов. Л.: Энергия, 1974. с. 264.

308. Chang М.С., Ко Ch.-Ch., William Н. Preparation of hydroxyapatite-gelatin nanocomposite // Chem. Mater. 2003. Y. 10. P. 2420-2426.

309. Chang M.C., Ко Ch.-Ch., Douglas W.H. Conformational change of hydroxy apatite/gelatin nanocomposite by glutaraldehyde // Biomaterials. 2003. V. 24. P. 3087-3094.

310. Dorozhkin S.V. Calcium orthophosphate-based bicomposites and hybrid biomaterials //J. Mater. Sci. 2009. V. 44. P. 2343-2387.

311. Muzzarelli R.A.A. Chitosan composites with inorganics, morphogenetic proteins and stem cells, for bone regeneration // Carb. Polym. 2011. V. 83. P. 1433-1445.

312. Johnson A.J.W., Herschler B.A. A review of the mechanical behavior of CaP and CaP/polymer composites for applications in bone replacement and repair // Acta Biomater. 2011. V. 7. P. 16-30.

313. Parsons A.J., Ahmed I., Han N., Felfel R., Rudd C.D. Mimicking bone structure and function with structural composite materials // J. Bionic Eng. 2010. V. 7. P. Sl-S10.

314. Cannillo V., Chiellini F., Fabbri P., Sola A. Production of Bioglass® 45S5 -Polycaprolactone composite scaffolds via salt-leaching // Composite Structures. 2010. V. 92. P. 1823-1832.

315. Федотов А.Ю., Смирнов B.B., Фомин A.C., Фадеева И.В., Баринов С.М. Пористые хитозановые матриксы, армированные биоактивными соединениями кальция // ДАН. 2008. Т. 423, № 6. С. 1-3.

316. Баринов С.М., Шевченко В.Я. Прочность технической керамики. М.: Наука. 1996. с. 160.

317. Chow L.C. Next generation calcium phosphate-based biomaterials // Dental Mater. J. 2009. V. 28. P. 1-10.

318. Bigi A., Panzavolta S., Rubini K. Setting mechanism of a biomimetic bone cement// Chem. Mater. 2004. V. 16. P. 3740-3745.

319. Lewis G. Injectable; bone cements for use in vertebroplasty and kyphoplasty: State-of art review //J. Biomed. Mater. Res. B. 2006. V. 76B. P. 456-468.

320. Bigi A., Bracci B., Panzavolta S. Effect of added gelatin on the properties of calcium phosphate cement // Biomaterials. 2004. V. 25. P. 2893-2899.

321. Carey L.E., Xu H.H.K., Simon Jr. C.G., Takagi S., Chow L.C. Premixed rapid-setting calcium phosphate composites for bone repair // Biomaterials. 2005. V. 26. P. 5002-5014.

322. Bohner M., Baroud G. Injectability of calcium phosphate pastes // Biomaterials. 2005. V. 26. P. 1553-1563.

323. Xu H.H.R., Carey L.E., Simon, Jr.C.G., Takagi S., Chow L.C. Premixed calcium phosphate cements: Synthesis, physical properties, and cell cytotoxicity // Dental Mater. 2007. V. 23. P. 433-441.

324. Xu H.H.R., Takagi S., Sun L., Hussain L., Chow L.C., Guthrie W.F., Yen J.H Development of nonrigid, durable calcium phosphate cement for use in periodontal bone repair//J. Am. Dent. Assoc. 2006. V. 137. P. 1131-1138.

325. Komath M., Varma H.K. Development of a fully injectable calcium phosphate cement for orthopedic and dental applications // Bull. Mater. Sci. 2003. V. 26, N 3. P. 415-422.

326. LeGeros R.Z., Chahayeb A., Shulman A. Apatite calcium phosphates: possible dental restauration materials // J. Dent. Res. 1982. V. 61. P. 343-347.

327. Ginebra M.P., Traykova T., Planell J.A. Calcium phosphate cements as bone drug delivery systems: A review // J. Contr. Release. 2006. V. 113. P. 102-110.

328. Barralet J.E., Lilley K.J., Grover L.M., Farrar D.F., Ansell C., Gbureck U. Cements from nanocrystalline hydroxyapatite // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2004. V. 15. P. 407-411.

329. Lilley K.J., Gbureck U., Wright A.J., Farrar D.F., Barralet J.E. Cement from nanocrystalline hydroxyapatite: effect of calcium phosphate ratio // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2005. V. 16. P. 1185-1190.

330. Ducheyene P., Qui Q. Bioactive ceramics: the effect of surface reactivity on bone formation and bone cell function // Biomaterials. 1999. V. 20. P. 2287-2303.

331. Hench L.L., Wilson J. editors. An introduction to bioceramics. V. 20. Boca Raton (FL): World Scientific. 1992. p. 122.

332. Engvall E., Perlman P. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Quantitative assay of immunoglobulin G // Immunochemistry. 1971. V. 8. P. 871-874.

333. Goldsby R.A., Kindt T.J., Osborne D.A., Kuby J. Enzyme-linked Immunosorbent Assay. In.: Immunology. N.Y.: Freeman. 2003. P. 148-150.

334. Anderson J.M., Bonfield T.L., Ziats N.P. Protein adsorption and cellular adhesion and activation on biomedical polymers // Int. J. Artif. Organs. 1990. V. 13. P. 375-382.

335. Murugan R., Sampath T., Yang F., Ramakrishna S. Hydroxyl carbonateapatite hybrid bone composites using carbohydrate polymer // J. Compos. Mater. 2005. V. 39. P. 1159-1166.

336. Hing K. Bone repair in the twenty-first century: biology, chemistry or engineering? // Phil. Trans. R. Soc. London A. 2004. V. 362. P. 2821-2850.