Наномеханический подход и физические модели управления биохимическими системами с помощью магнитных наночастиц, активируемых низкочастотным негреющим магнитным полем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.16.08, кандидат наук Грибановский, Сергей Львович

• Грибановский, Сергей Львович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Грибановский, Сергей Львович

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Синтез и функционализация магнитных частиц

1.2 Использование магнитных наночастиц в биомедицинских приложениях

1.2.1 Магнитная гипертермия

1.2.2 Механическое действие магнитных наночастиц

Глава 2. Методы исследований

2.1 Теоретические и численные методы

2.2 Экспериментальные методы

2.2.1 Лабораторное оборудование, разработанное для экспериментальной верификации наномеханического подхода

2.2.2 Контролируемый выпуск содержимого липосом

2.2.3 Контролируемый выпуск макромолекул супероксиддисмутазы-1 из полимерных оболочек МНЧ

2.2.4 Направленное регулирование каталитической активности химотрипсина

Глава 3. Движение свободной МНЧ в вязкой среде в магнитном поле

3.1 Физическая модель движения МНЧ в вязкой среде под действием МП

3.2 Анализ результатов модели в применении к задачам выгрузки лекарственного вещества из полимерной оболочки МНЧ

3.3 Роль пауз при воздействии магнитным полем в задачах контролируемой выгрузки лекарств из полимерной оболочки МНЧ

3.4 Модель контролируемой выгрузки лекарственных молекул из полимерной оболочки МНЧ

3.5 Движение МНЧ под действием вращающегося МП

Глава 4. Поведение агрегата из двух МНЧ в переменном магнитном поле

4.1 Физическая модель движения агрегата-димера из 2 МНЧ с одной макромолекулярной связью в переменном МП

4.2 Статистические характеристики параметров силового воздействия на макромолекулу связи в составе димера

4.3 Иные типы деформаций, возникающие в димере, и макромолекулы, которые их испытывают

4.4 Перспективы использования агрегатов в виде цепочек из нескольких МНЧ с магнитными моментами, ориентированными в одном направлении вдоль оси цепочки

Глава 5. Взаимодействие МНЧ, активируемых негреющими НЧ МП, с биологическими мембранами

Глава 6. Экспериментальная верификация разработанных моделей

6.1 Контролируемый выпуск содержимого липосом

6.2 Контролируемый выпуск лекарств из полимерных оболочек МНЧ

6.3 Направленное регулирование ферментативной активности

6.4 Селективное уничтожение малигнизированных клеток

Основные результаты и выводы

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Наномеханический подход и физические модели управления биохимическими системами с помощью магнитных наночастиц, активируемых низкочастотным негреющим магнитным полем»

Введение

Актуальность

Несмотря на впечатляющие успехи современной медицины, ряд проблем, стоящих перед ней, по-прежнему не имеет эффективных решений. К таковым относится, в частности, борьба с онкологическими заболеваниями, которые, по данным Всемирной организации здравоохранения, были и остаются одной из основных причин смертности в мире [1]. Бурное развитие нанотехнологий привело к возникновению новой отрасли медицины - наномедицины. Используемые в ней инновационные подходы и технологии делают возможным локализацию терапевтического воздействия на уровне отдельных клеток и даже отдельных органических макромолекул. Это открывает широкие возможности для лечения без применения хирургических методов, а также для повышения адресности воздействия терапевтических препаратов и снижения тем самым их дозировки и, как следствие, общего токсического действия на организм пациента. Для лечения онкологических заболеваний, где системная токсичность используемых лекарственных препаратов представляет одну из главных проблем, подобные методы наиболее актуальны.

Магнитное поле (МП) является удобным и привлекательным инструментом для дистанционного управления объектами, представляющими интерес для наномедицины. Его достоинства - способность проникать глубоко в ткани организма без существенного ослабления, незначительное побочное влияние на здоровые органы, относительная простота и дешевизна получения.

Существует ряд работ [2, 3], посвящённых исследованию прямого терапевтического воздействия МП различной структуры на поражённые ткани. Однако единое понимание механизмов такого воздействия в настоящее время отсутствует, а результаты экспериментов зачастую противоречивы и не позволяют разработать полноценную научную основу для терапии подобного рода. Это

связано в первую очередь с отсутствием в организме объектов, обладающих существенной магниточувствительностью. Использование наночастиц с ядром из магнитного материала, функционализированных соответствующим образом и заранее введённых в организм пациента, позволяет создать эффективные наномишени для действия МП. Каждая такая магнитная наночастица (МНЧ) в этом случае становится медиатором, способным преобразовывать энергию внешнего МП в тепловую (в случае высокой частоты поля) и в энергию механического воздействия на окружающие нанообъекты (при низкой частоте негреющего МП). При этом сами МНЧ с ядром, выполненным, как правило, из магнетита и окружённым биологически инертной оболочкой, не представляют существенной опасности для организма [4].

Тепловое действие высокочастотного (ВЧ) греющего МП (частотой f = 200 -700 кГц) находит применение в приложениях магнитной гипертермии (МГТ) -наиболее разработанного подхода, направленного на запрограммированную абляцию (деструкцию) малигнизированных клеток, более чувствительных к перегреву, чем здоровые. Однако МГТ имеет существенные недостатки, из-за которых она до сих пор не вошла в широкую клиническую практику: отсутствие селективности воздействия, невозможность локализовать нагрев, сложность дозировки термического эффекта и связанные с этим риски.

Механическое действие МНЧ, активируемых низкочастотным (НЧ) негреющим МП (частотой < 1 кГц), имеет существенно больше перспектив практического использования за счёт локальности и селективности прикладываемых усилий вплоть до клеточного и молекулярного уровня, простоты регулирования и большого разнообразия вариантов применения. Работа в данной области начата несколько лет назад и в настоящее время активно развивается. Она строится преимущественно вокруг трёх основных направлений:

• Дистанционное регулирование химической активности лекарственных препаратов за счёт механической деформации образующих их

биомакромолекул, химически прикреплённых к полимерным оболочкам МНЧ, которые испытывают вращательные осцилляции в переменном НЧ МП [5].

• Контролируемый выпуск лекарств из наноконтейнеров - мицелл, липосом, везикул, экзосом и т.п. [6]. Магнитные наночастицы, прикреплённые к таким «контейнерам» или встроенные в их мембрану, при вращательно-колебательном движении во внешнем переменном НЧ МП могут увеличить проницаемость мембран после доставки к поражённым тканям. Возможен также выпуск лекарственных молекул из полимерных оболочек отдельных МНЧ [7].

• Безоперационное и безлекарственное прямое избирательное воздействие на отдельные клетки за счёт осцилляций МНЧ, закреплённых на их мембранах или введенных в клетки, во внешнем МП. Такое воздействие способно нарушить биохимические функции малигнизированных клеток и запустить апоптоз - естественный механизм их самоуничтожения [8]. Возможно также дистанционное управление функционированием клеток за счёт селективного воздействия МНЧ на ионные каналы, трансмембранные белки, рецепторы [9, 10].

Подавляющее большинство исследований воздействия МНЧ на биообъекты в негреющих НЧ МП в настоящее время носит феноменологический характер, попытки теоретического объяснения получаемых результатов не обладают достаточной общностью и полнотой, в большинстве случаев теоретический анализ механизмов воздействия не выполняется вовсе. Поскольку исследования проводятся, как правило, учёными-биологами, биохимиками, медиками, физический базис для них зачастую отсутствует, и параметры МП и МНЧ выбираются без должной научной аргументации. Разработка соответствующих физических моделей процессов, происходящих под действием МП в биохимических комплексах, содержащих функционализированные МНЧ,

позволит понять в деталях механизмы воздействия МНЧ на биообъекты, оптимизировать процесс выбора параметров МП и сделать магнитные биомедицинские нанотехнологии более эффективными и безопасными.

Целью настоящей работы являлось исследование механизмов взаимодействия суперпарамагнитных МНЧ с биохимическими системами в условиях воздействия внешнего МП и последующее определение параметров и режимов действия внешнего МП и параметров МНЧ, обеспечивающих с наибольшей эффективностью решение следующих проблем нанобиомедицины:

1) дистанционное in vivo регулирование биохимической активности лекарственных препаратов,

2) управление проницаемостью мембран липосом, мицелл, везикул, экзосом, используемых для доставки лекарств к поражённым тканям, а также контролируемое высвобождение лекарственных молекул из полимерных оболочек одиночных функционализированных суперпарамагнитных МНЧ,

3) селективное уничтожение больных клеток путём нарушения их функционирования и генерации заданных откликов при наномеханическом воздействии на цитоскелет, мембраны и механочувствительные клеточные рецепторы.

Оптимальные параметры МНЧ, магнитного поля и режимы его действия, определённые в рамках данного исследования, должны составить базис для развития соответствующих медицинских нанотехнологий нового поколения.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1) разработка новых физических подходов и моделей поведения функционализированных суперпарамагнитных МНЧ и их агрегатов в биологических средах и нанотехнологий под управлением внешнего

переменного МП с учетом размерных эффектов в их магнитных и механических свойствах;

2) количественный анализ аналитическими либо численными методами уравнений движения МНЧ в рамках разработанных моделей, исследование характера движения и механического взаимодействия МНЧ с окружающими биообъектами нано- и макромолекулярного масштаба;

3) численная оценка сил и деформаций, возникающих в биомакромолекулах при воздействии на них МНЧ в МП различных параметров, в том числе статистически, при различных предположениях о хаотичности начального состояния системы; сравнение полученных значений с известными из литературы характерными значениями порогов актуации различных биохимических процессов на мономолекулярном и клеточном уровне;

4) анализ характера зависимости развиваемых в системе сил и деформаций от исходных параметров рассматриваемой системы, параметров и пространственный структуры внешнего МП; определение параметров, приводящих к оптимальному магнито-механическому преобразованию энергии внешнего МП для каждого из рассматриваемых биомедицинских приложений МНЧ;

5) экспериментальная верификация разработанных подходов и моделей с помощью созданной оригинальной инновационной аппаратуры.

Научная новизна исследования

Научная новизна работы заключается в построении теоретического базиса -количественного описания наномеханического взаимодействия МНЧ с окружающими нанобиообъектами (биомакромолекулами, мембранами, клетками) и механической активации последних для биомедицинских применений МНЧ в негреющих НЧ МП.

В рамках исследования разработан новый подход, теоретические модели и дан количественный анализ механического поведения функционализированных суперпарамагнитных МНЧ и их агрегатов под действием внешнего НЧ МП в условиях соответствующих экспериментов по дистанционному регулированию активности и контролируемому выпуску лекарственных препаратов и управлению функционированием живых клеток. Проведены теоретические оценки сил, с которыми МНЧ во внешнем МП могут действовать на окружающие нанобиообъекты, выполнено сравнение с характерными значениями силовых порогов актуации биохимических процессов, известных из экспериментов по одномолекулярной силовой спектроскопии (Single Molecule Force Spectroscopy, SMFS). Выполнено теоретическое обоснование выбора параметров МНЧ и управляющих МП для разных направлений использования наномеханического действия МНЧ в негреющих НЧ МП в биомедицине и проведена их экспериментальная верификация, показавшая удовлетворительное согласие модельных представлений и результатов экспериментов in vitro и in vivo.

Практическая значимость результатов исследования

Практическая значимость работы - выработанные рекомендации по выбору и оптимизации размерных и функциональных характеристик МНЧ, параметров и режимов действия управляющих МП для следующих направлений исследований и нанотехнологий: дистанционного регулирования активности лекарственных препаратов; управления процессом выпуска лекарств из «наноконтейнеров» (липосом, везикул, экзосом и т.п.) и из полимерных оболочек одиночных МНЧ; контролируемой активации различных процессов в живых клетках. Разработана оригинальная запатентованная аппаратура для указанных направлений исследований, технические характеристики которой выбраны на основе выполненных расчётов. Результатами исследований должны стать соответствующие биомедицинские нанотехнологии в рамках инновационной платформы онкологической терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. В однородном переменном негреющем МП с индукцией до 0,5 Тл и частотой до 1 кГц в биоактивных макромолекулах с помощью суперпарамагнитных МНЧ с радиусом магнитного ядра порядка 10 нм можно индуцировать силы до нескольких десятков пН, абсолютную деформацию до нескольких десятков нм и напряжения сжатия и сдвига, превышающие 107 Па. Этих механических стимулов достаточно для существенного изменения межатомных расстояний и углов в активных центрах биомакромолекул, разрыва слабых внутри- и межмолекулярных связей без какого-либо значимого нагрева, что делает возможным разработку инновационных нанотехнологий in vivo дистанционного регулирования активности лекарственных препаратов в процессах их адресной доставки в организме. МНЧ при этом следует использовать с полимерной оболочкой, состоящей из коротких (2-5 нм) жёстких молекул-линкеров, химические связи которых с макромолекулами лекарства могут образовывать агрегаты из двух и более МНЧ.

2. Скорость вымывания лекарственных макромолекул из полимерной оболочки одиночных МНЧ с радиусом магнитного ядра порядка 10 нм в переменном либо вращающемся МП индукцией до 0,5 Тл в среде с вязкостью, сравнимой с вязкостью воды, возрастает, согласно расчётным данным, до 5 раз по сравнению с диффузионным вымыванием в отсутствие поля. Молекулы-линкеры полимерной оболочки МНЧ для этих задач следует выбирать длиной 30-50 нм. Оптимальная

частота внешнего МП определяется соотношением 2f = ¡uB l(6v¡V ), где ¡ -

c HD

магнитный момент МНЧ, Vhd - её гидродинамический объём, B - индукция внешнего поля, п - вязкость окружающей жидкости. Для рассматриваемых условий оптимальной является частота порядка 1 кГц, а режим воздействия -импульсный, с паузами, в течение которых внешнее поле отсутствует.

3. Стержнеобразная МНЧ, прикреплённая к поверхности мембраны живой клетки либо мембраны везикулы химически или адгезионно, в однородном

переменном МП амплитудой до 0,2 Тл способна оказывать воздействие на мембрану с силой до нескольких десятков пН и нормальным давлением в сотни кПа, а также создавать латеральные сдвиговые натяжения порядка 10-2 Н/м. Этих усилий достаточно для разупорядочивания структуры мембраны и увеличения её проницаемости. В случае везикул и экзосом это позволяет создать нанотехнологию контролируемого выпуска загруженных в них лекарств в стратегиях адресной доставки в намеченные ткани. В случае клеток это открывает также возможности дистанционного инициирования безлекарственной гибели больной клетки (апоптоза) вследствие механотрансдукции - селективного механического воздействия на отдельные клеточные рецепторы, к которым молекулы-линкеры из полимерной оболочки МНЧ прикреплены химически. МНЧ для указанных задач следует выбирать стержнеобразной формы с аспектным отношением ~5-10. Возможно также использование сформированных во внешнем постоянном МП стержнеобразных агрегатов из сферических МНЧ. Во всех случаях предпочтительным является воздействие полем в импульсном режиме. Использование не переменного, а вращающегося МП также позволяет достичь аналогичных результатов.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационной работы были представлены на следующих научных семинарах и конференциях российского и международного уровня:

1. Всероссийская научно-практическая конференция «Проблемы междисциплинарного взаимодействия нанотехнологий и биомедицинских наук» (29 мая 2013 г., Тамбов, Россия)

2. Научный семинар НИТУ «МИСиС» «Биомедицинские приложения магнитных наночастиц» (2 декабря 2014 г., Москва, Россия)

3. Научный семинар МГУ «Биомедицинские приложения магнитных наночастиц» (25 марта 2015 г., Москва, Россия)

4. 6th International Conference 'Nanoparticles, Nanostructured Coatings and Microcontainers: Technology, Properties, Applications' (21-24 мая 2015 г., Саратов, Россия)

5. Международная научно-практическая школа-конференция «Магнитные наноматериалы в биомедицине: получение, свойства, применение» (28-30 октября 2015 г., Звенигород, Московская область, Россия)

6. 7th International Conference 'Nanoparticles, Nanostructured Coatings and Microcontainers: Technology, Properties, Applications' (12-15 мая 2016 г., Томск, Россия)

7. Первая российская конференция «Физика - наукам о жизни» (12-16 сентября 2016 г., г. Санкт-Петербург, Россия)

8. 7th International Conference 'Biomaterials and Nanobiomaterials: Recent Advances Safety-Toxicology and Ecology Issues' (8-15 May, 2016 Heraklion, Crete, Greece)

9. 8th International Conference 'Biomaterials and Nanobiomaterials: Recent Advances Safety-Toxicology and Ecology Issues' (7-14 May, 2017 Heraklion, Crete, Greece)

Практические аспекты и верификация разработанных подходов и моделей были проведены на оригинальной запатентованной нами аппаратуре в лабораториях Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова, МИСиСа и Нанобиомедицинского центра в университете Северной Каролины (США).

Личный вклад автора

Автором были проанализированы основные работы по тематике диссертации, опубликованные в отечественных и мировых научных печатных изданиях. Самостоятельно разработаны физические модели взаимодействия МНЧ и молекулярного окружения в условиях воздействия МП для каждой из

поставленных задач, рассмотренных в работе. Путём аналитического и численного решения уравнений механики для каждой модели установлен характер движения МНЧ в зависимости от условий и параметров эксперимента. Исходя из этого, проведены численные оценки механических стимулов для окружающих биомакромолекул со стороны МНЧ (в том числе статистические, с учётом хаотичности распределения начальных положений МНЧ), выполнены сравнения с известными из литературы характерными пороговыми значениями наномеханической актуации биохимических откликов. Все указанные математические расчёты выполнены автором самостоятельно. Автор также принимал непосредственное участие в разработке необходимой аппаратуры, планировании и проведении ряда экспериментов, в совместном обсуждении их промежуточных и окончательных результатов и написании статей.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 статей, из них 4 в зарубежных изданиях и 5 в российских журналах из Перечня ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получен один патент РФ на изобретение по теме диссертации. Опубликовано 12 работ в сборниках трудов научных конференций российского и международного уровня.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 1 таблицу, 26 рисунков и состоит из введения, 6 глав, заключения и списка литературы, содержащего 138 источников.

Благодарности

Автор выражает искреннюю признательность всем людям, внесшим свой вклад в данную работу: научному руководителю д.ф.-м.н. проф. Ю.И. Головину за идею, всестороннюю помощь и поддержку, сотрудникам НИИ «Нанотехнологии и наноматериалы» ТГУ имени Г.Р. Державина Д.Ю Головину за помощь и участие в

моделировании процессов вымывания макромолекул из полимерных оболочек одиночных магнитных наночастиц, И.А. Васюковой и Т. С. Пирожковой за помощь в художественном оформлении работы, а также всем своим коллегам за ценные советы и замечания и конструктивную критику.

Глава 1. Обзор литературы

Магнитные наночастицы (МНЧ) стали целенаправленно получать уже более полусотни лет назад. Способность магнитных жидкостей (взвесей с магнитными микро- и наночастицами) существенно менять свои реологические характеристики под действием МП нашла достаточное широкое применение в различных областях науки и техники [11]. В частности, их свойство менять под действием управляющего внешнего поля вязкость в широких пределах, вплоть до полного затвердевания, имеет перспективы использования в автомобильных сцеплениях, где затвердевшая жидкость передаёт механическое усилие от одного диска к другому, при этом практически отсутствует износ [12], а также в гидравлических амортизаторах с внешним компьютерным управлением [13]. Поскольку магнитные суспензии втягиваются в магнитное поле, они находят применение в невытекающей смазке для высокоскоростных подшипников и в качестве магнитных уплотнителей [14]. Рассматриваются также возможности применения магнитных жидкостей в качестве хладагентов, используя эффект уменьшения их температуры при отключении внешнего магнитного поля [15]. Большие перспективы может иметь использование магнитных микро- и наночастиц для очистки почв и сточных вод от загрязнений: порошок из таких частиц на основе оксида железа является хорошим сорбентом тяжёлых металлов, а наличие магнитных свойств позволяет легко выделять отработанный очиститель из раствора простой магнитной сепарацией [16].

Всё более широкое применение МНЧ находят в различных биомедицинских приложениях, число которых также неуклонно возрастает. Эти приложения в совокупности образуют базис инновационной технологической платформы медицины нового поколения - наномедицины. В основе данной платформы лежит идея введения в поражённые ткани организма МНЧ и последующее применение МП в качестве активатора МНЧ. Как правило, здесь речь идёт о частицах с размерами, значительно меньшими 100 нм [17]. Используют магнитные

наночастицы в биомедицине в двух направлениях: терапии и диагностике. В свою очередь, в первом из них можно выделить адресную доставку лекарств, где они используются как управляемые наноносители действующего вещества или триггеры для его контролируемого высвобождения из матрицы (геля, дендримера и т.п.), прямое механическое действие на целевые биологические структуры с целью активации тех или иных биохимических процессов, а также магнитную гипертермию, использующую тепловыделение магнитных наночастиц во внешнем МП. В диагностике получило распространение контрастирование изображения в магниторезонансной томографии (МРТ) с помощью МНЧ.

1.1 Синтез и функционализация магнитных частиц

При создании магнитных наночастиц для биомедицинских приложений следует учитывать ряд особенностей, связанных с пребыванием этих частиц в организме. Защитная система организма, как известно, препятствует проникновению в организм любых инородных тел, и следствием её действия может являться блокирование движения наночастиц, их химические изменения или биохимическая сигнализация для всего организма о наличии постороннего вмешательства [4]. Будучи введёнными в организм, эти частицы оказываются в крови - сильно ионизированной гетерогенной среде, которая может вызвать слипание, изменение их магнитных свойств и изоляцию. Помимо этого, они могут вступать в реакцию с протеинами плазмы, межклеточным веществом и клетками, не являющимися целью их доставки [18]. Кроме этого барьера, на пути к целевым органам существуют различные анатомические ограничения на размер проникаемых частиц. Такие ограничения имеют место, например, при проходе из кровеносных сосудов в лимфатическую систему и, что особенно важно, при проникновении в головной мозг [19]. Ещё один биологический барьер -внутриклеточный [20]. После попадания частицы к целевой клетке происходит её захват, после чего она подвергается эндосомному окислению, а затем лизосомным

гидролитическим и энзимным реакциям, способным полностью лишить её своих изначальных функций.

Способность магнитных наночастиц к преодолению биологических барьеров, их фармакокинетические свойства определяются рядом физико-химических параметров: морфологией, гидродинамическими размерами, зарядом, поверхностными свойствами, которые, в свою очередь, зависят от типа, структуры и геометрии входящих в их состав материалов [21]. Обычно магнитное ядро наночастицы покрывается оболочкой из различных нейтральных по действию на организм полимеров или неорганических соединений, к которой уже могут физически или химически прикрепляться белки, ответственные за поиск и взаимодействие с целевыми клетками, а также различного рода лекарственные вещества [22].

Гидродинамические размеры МНЧ имеют значение для их распределения внутри кровеносных сосудов, для определения механизмов вывода частиц из организма, для преодоления биологических барьеров, связанных с ограничением размера. В частности, установлено, что с уменьшением размеров сферических частиц возрастает их концентрация в центре кровеносных сосудов, что приводит к уменьшению их взаимодействия со стенками сосудов и увеличивает время циркуляции в крови [23]. На вывод частиц из организма гидродинамический размер влияет следующим образом [4]: малые частицы (менее 20 нм) выводятся в почках, частицы средних размеров (30-150 нм) накапливаются в костном мозге, сердце, почках и желудке, крупные же частицы (150-300 нм) обнаруживались в печени и селезёнке. Относительно размерного ограничения проникновения в головной мозг получены данные, что частицы 15-50 нм преодолевали этот барьер, а частицы 100-200 нм - нет [24].

В ряде исследований [25, 26] было изучено влияние формы частиц на их жизнеспособность в организме. Установлено [27], что с возрастанием аспектного отношения частиц увеличивается время их циркуляции в крови.

На время нахождения частиц в организме также может оказать существенное влияние наличие заряда и их гидрофобные свойства. Следствием и того, и другого является адсорбция на их поверхности протеинов плазмы, что приводит к их удалению из крови посредством фагоцитоза [22]. Кроме того, позитивно заряженные частицы могут вступить в реакцию со здоровыми клетками, которые обычно имеют отрицательный заряд, и не достигнуть своих целевых клеток. Гидрофобные частицы склонны к агломерации, что также увеличивает вероятность их поглощения фагоцитами. Поэтому при изготовлении частиц на гидрофобную поверхность обычно добавляют гидрофильные молекулы, например, полиэтиленгликоль [28].

В настоящее время порядка двух десятков компаний по всему миру наладили выпуск коммерчески доступных МНЧ для биомедицинских приложений [29]. По своей химической природе их магнитные основы могут быть чисто металлическими, в том числе и с небольшими легирующими добавками, интерметаллидами, простыми соединениями переходных металлов и лантаноидов или их оксидами. Наибольшее распространение в биомедицинских исследованиях получили магнитные наночастицы на основе оксидов железа (в зарубежной литературе также носят название SPIONs - SuperParamagnetic Iron Oxide Nanoparticles). Они обладают приемлемыми магнитными свойствами, биосовместимостью, высоким удельным тепловыделением в переменном магнитном поле. Ряд фирм имеет в своих продуктовых линейках различные варианты таких частиц. Можно выделить два основных метода их получения: «сверху вниз» - физический метод, основанный на механическом дроблении более крупных образцов, и «снизу вверх» - метод химического синтеза. Перспективным является метод получения магнитных наночастиц путём испарения макромишени из соответствующего материала лазерным пучком и последующей конденсацией паров в потоке несущего газа [30]. Химический метод способен обеспечить наиболее однородный состав частиц (в типичных распределениях не более 10% частиц имеют отклонение в размерах от среднего значения более чем на 10%) [31].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Грибановский, Сергей Львович, 2018 год

Список литературы

1. Информационный бюллетень ВОЗ [Электронный ресурс]. 2015, №297. Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/ru

2. В. Н. Бинги, А. В. Савин. Физические проблемы действия слабых магнитных полей на биологические системы // УФН, 173:3 (2003), 265-300.

3. C.B. Grissom, Magnetic-field effects in biology — a survey of possible mechanisms with emphasis on radical-pair recombination // Chem. Rev. 95 (1995) 3-24.

4. O.Veiseh, J.W. Gunn, M. Zhang. Design and fabrication of magnetic nanoparticles for targeted drug delivery and imaging. Advanced Drug Delivery Reviews. V. 62. p. 284-304, 2010.

5. Klyachko N.L., Sokolsky M., Golovin Yu., Kabanov A. Changing the Enzyme Reaction Rate in Magnetic Nanosuspensions by Non-Heating Magnetic Field // Angewandte Chemie. International Edition. 2012. V.51. p.12016-12019.

6. Nappini S., Bonini M., Ridi F., Baglioni P. Structure and permeability of magnetoliposomes loaded with hydrophobic magnetic nanoparticles in the presence of a low frequency magnetic field // Soft Matter. 2011. V. 7. P. 48014811.

7. Kim D-H, Karavayev P, Rozhkova EA, Pearson J, Yefremenko V, Bader SD, Novosad V. Mechanoresponsive system based on sub-micron chitosan-functionalized ferromagnetic disks. J. Mater. Chemistry. 2011;21:8422.

8. Kim D.-H., Rozhkova E.A., Ulasov I.V., Bader S.D., Rajh T., Lesniak M.S., Novosad V. Biofunctionalized magnetic-vortex microdiscs for targeted cancer-cell destruction // Nature Materials. 2010. V. 9. P. 165-171.

9. Hughes S., McBain S., Dobson J., El Haj A.J. Selective activation of mechanosensitive ion channels using magnetic particles // J. R. Soc. Interface. 2008. V. 5. P. 855-863.

10. Dobson J. Remote control of cellular behaviour with magnetic nanoparticles // Nature Nanotechnology. 2008. V. 3. P. 139-143.

11. Байбуртский Ф.С. Магнитные жидкости: способы получения и области применения. Электронный ресурс. // URL: http: //magneticliquid.narod.ru/autority/008.htm

12. И.И. Сенатская, Ф.С. Байбуртский. Магнитная жидкость // Наука и жизнь. -2002. - № 11. - http://www.nkj.ru/archive/articles/4971

13. Электронный ре сурс: http: //avtomobili-audi .com/audi_magnetic_ride. html

14. Орлов Д. В., Михалёв Ю. О., Сизов А. П. Магнитные жидкости в машиностроении. М.: Машиностроение, 1993, c. 6 - 41, 166 - 242.

15. Тишина Е.Н. Магнитное охлаждение - уже реальность. http: //www.amtc.ru/publications/articles/2054

16. Лютоев А.А., Смирнов Ю.Г. Разработка технологической схемы очистки сточных вод от нефтяных загрязнений с использованием магнитных наночастиц // Электронный научный журнал «Нефтегазовое дело». 2013. №4. С.424-435. URL: http://ogbus.ru/authors/LyutoevAA/LyutoevAA_1.pdf

17. M. Mahmoudi, S. Sant, B. Wang, S. Laurent, T. Sen. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs): Development, surface modification and applications in chemotherapy. Advanced Drug Delivery Reviews. V. 63. p. 24-46 (2011).

18. M.E. Davis, Non-viral gene delivery systems, Current Opinion in Biotechnology 13 (2002) 128-131.

19. D.J. Begley, Delivery of therapeutic agents to the central nervous system: the problems and the possibilities, Pharmacology & Therapeutics 104 (2004) 29-45.

20. L.A. Bareford, P.W. Swaan, Endocytic mechanisms for targeted drug delivery, Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 748-758.

21. Neuberger, T., Schöpf B., Hofmann H., Hofmann M., von Rechenberg B. Superparamagnetic nanoparticles for biomedical applications: Possibilities and limitations of a new drug delivery system. J. Magn. Magn. Mater. (2005) 293, 483.

22. C. Chouly, D. Pouliquen, I. Lucet, J.J. Jeune, P. Jallet, Development of superparamagnetic nanoparticles for MRI: Effect of particle size, charge and

surface nature on biodistribution, Journal of Microencapsulation 13 (1996) 245255.

23. P. Decuzzi, F. Causa, M. Ferrari, P.A. Netti, The effective dispersion of nanovectors within the tumor microvasculature, Annals of Biomedical Engineering 34 (2006) 633-641.

24. G. Sonavane, K. Tomoda, K. Makino, Biodistribution of colloidal gold nanoparticles after intravenous administration: Effect of particle size, Colloids and Surfaces. B, Biointerfaces 66 (2008) 274-280.

25. S.J. Park, S. Kim, S. Lee, Z.G. Khim, K. Char, T. Hyeon, Synthesis and magnetic studies of uniform iron nanorods and nanospheres, Journal of the American Chemical Society 122 (2000) 8581-8582.

26. Y. Geng, P. Dalhaimer, S.S. Cai, R. Tsai, M. Tewari, T. Minko, D.E. Discher, Shape effects of filaments versus spherical particles in flow and drug delivery, Nature Nanotechnology 2 (2007) 249-255.

27. Z. Liu, W.B. Cai, L.N. He, N. Nakayama, K. Chen, X.M. Sun, X.Y. Chen, H.J. Dai, In vivo biodistribution and highly efficient tumour targeting of carbon nanotubes in mice, Nature Nanotechnology 2 (2007) 47-52.

28. J.M. Harris, R.B. Chess, Effect of pegylation on pharmaceuticals, Nature Reviews Drug Discovery 2 (2003) 214-221.

29. M.Arruebo, R. Fernández-Pacheco, M.R. Ibarra, J. Santamaría. Magnetic nanoparticles for drug delivery. Nano Today. V. 2. № 3. p. 22-32 (2007).

30. Safronov A.P., Beketov I.V., Komogortsev S.V., Kurlyandskaya G.V., Medvedev A.I., Leiman D.V., Larrañaga A. Bhagat S.M. Spherical magnetic nanoparticles fabricated by laser target evaporation //AIP Advances. - 2013. - T. 3. - №. 5. - C. 052135.

31. M.A. Willard, L.K. Kurihara, E.E. Carpenter, S. Calvin, V.G. Harris, Chemically prepared magnetic nanoparticles, International Materials Reviews 49 (2004) 125170.

32. A.H. Lu, E.L. Salabas, F. Schuth, Magnetic nanoparticles: Synthesis, protection, functionalization, and application, Angewandte Chemie. International Edition 46 (2007)1222-1244.

33. A.K. Gupta, M. Gupta, Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications, Biomaterials 26 (2005) 3995-4021.

34. Ohkuma S. and Poole B. Proc. Natl Acad. Sci. 75 (1978) 3327 - 3330.

35. R.I. Mahato, Biomaterials for delivery and targeting of proteins and nucleic acids, CRC Press, Boca Ranton, Florida, 2005.

36. S.M. Moghimi, A.C. Hunter, J.C. Murray, Long-circulating and target-specific nanoparticles: Theory to practice, Pharmacological Reviews 53 (2001) 283-318.

37. M.I. Papisov, A. Bogdanov, B. Schaffer, N. Nossiff, T. Shen, R. Weissleder, T.J. Brady, Colloidal Magnetic-Resonance Contrast Agents - Effect of Particle Surface on Biodistribution, Journal of Magnetism and Magnetic Materials 122 (1993) 383-386.

38. P. Tartaj, M.P. Morales, S. Veintemillas-Verdaguer, T. Gonzalez-Carreno, C.J. Serna, Synthesis, properties and biomedical applications of magnetic nanoparticles, Elsevier, Amsterdam, Netherlands, 2006.

39. E.H. Kim, Y Ahn, H.S. Lee, Biomedical applications of superparamagnetic iron oxide nanoparticles encapsulated within chitosan, Journal of Alloys and Compounds 434 (2007) 633-636.

40. R. Kircheis, L. Wightman, E. Wagner, Design and gene delivery activity of modified polyethylenimines, Advanced Drug Delivery Reviews 53 (2001) 341358.

41. O. Veiseh, F.M. Kievit, J.W. Gunn, B.D. Ratner, M. Zhang, A ligand-mediated nanovector for targeted gene delivery and transfection in cancer cells, Biomaterials 30 (2009) 649-657.

42. B. Jeyadevan. Present status and prospects of magnetitenanoparticles-based hyperthermia. Journal of the Ceramic Society of Japan. V. 118. №6. p. 391-401 (2010).

43. S. Palmacci, L. Josephson. US Patent 5262176, 1993.

44. Park, J.-H., von Maltzahn, G., Zhang, L., Schwartz, M. P., Ruoslahti, E., Bhatia, S. N. and Sailor, M. J. (2008), Magnetic Iron Oxide Nanoworms for Tumor Targeting and Imaging. Adv. Mater., 20: 1630-1635.

45. Park, J.-H., von Maltzahn, G., Zhang, L., Derfus, A. M., Simberg, D., Harris, T. J., Ruoslahti, E., Bhatia, S. N. and Sailor, M. J. (2009), Systematic Surface Engineering of Magnetic Nanoworms for In vivo Tumor Targeting. Small, 5: 694-700.

46. C. Petit, V. Russier, M. P. Pileni. Effect of the Structure of Cobalt Nanocrystal Organization on the Collective Magnetic Properties // J. Phys. Chem. B, 2003, 107 (38), pp 10333-10336.

47. Gao, N., Wang, H., & Yang, E. H. (2010). An experimental study on ferromagnetic nickel nanowires functionalized with antibodies for cell separation. Nanotechnology, 21(10), 105107.

48. Lin, W. S., Lin, H. M., Chen, H. H., Hwu, Y. K., & Chiou, Y J. (2013). Shape effects of iron nanowires on hyperthermia treatment. Journal of Nanomaterials, 2013, 9.

49. Banerjee, I. A., Yu, L., Shima, M., Yoshino, T., Takeyama, H., Matsunaga, T. and Matsui, H. (2005), Magnetic Nanotube Fabrication by Using Bacterial Magnetic Nanocrystals. Adv. Mater., 17: 1128-1131. doi:10.1002/adma.200400724.

50. Bazylinski, D and Frankel, R and Heywood, B and Mann, S and King, J and Donaghay, P and Hanson, A (September 1995). «Controlled Biomineralization of Magnetite and Greigite in a Magnetotactic Bacterium». Applied and Environmental Microbiology 61 (9): 3232-9.

51. E. Alphandery, S. Faure, L. Raison, E. Duguet, P. A. Howse, D. A. Bazylinski. Heat Production by Bacterial Magnetosomes Exposed to an Oscillating Magnetic Field // J. Phys. Chem. C, 2011, 115 (1), pp. 18-22.

52. Rea W.J., Pan Y, Fenyves E.J., Sujisawa I., Suyama H., Samadi N., Ross G. Electromagnetic Field Sensitivity. J Bioelectricity, 10:241-256, 1991.

53. Соловьева Г. Р. Магнитотерапевтическая аппаратура. - М.: Медицина, 1991. -176 с.

54. Health effects from radiofrequency electromagnetic fields, Report of the Independent Advisory Group on Non-Ionising Radiation, 2012.

55. Binhi V.N. Magnetobiology: Underlying Physical Problems. 2002. Academic Press. San Diego, London. 473 p.

56. Biological Effects of Electromagnetic Fields (Ed. by P. Stavroulakis). SpringerVerlag. Berlin, Heidelberg. 2003. 793 p.

57. Bioelectromagnetic Medicine (Ed. by P.J. Rosch, M.S. Markov) New York. Marcel Dekker. 2004 p. 880 p.

58. Е.А. Цветкова, В.А. Гольдаде. Взаимодействие электромагнитных полей с биополем человека // ПФМТ, 2012, № 1(10), 51-58.

59. Ачкасова, Ю.Н. Избирательная чувствительность бактерий к инфранизкочастотным магнитным полям / Ю.Н. Ачкасова // В кн. : Электромагнитные поля в биосфере. Т. 2. - М.: Наука, 1984.- С. 72-78.

60. Физиологически активные инфранизкочастотные магнитные поля / В.Б. Макеев и др. // В кн. : Электромагнитные поля в биосфере. Т. 2. - М. : Наука, 1984. - С. 62-72.

61. Chalkias N.G., Kahawong P., Giannelis E.P. Activity Increase of Horseradish Peroxidase in the Presence of Magnetic Particles // J. A. Chem. Soc. 130: 29102911, 2008.

62. Ю.Г. Шкорбатов, В.А. Грабина, В.Н. Пасюга. Влияние постоянного и вращающегося магнитных полей вихревого типа на проницаемость мембран клеток человека // Фотобюлопя та експериментальна фотомедицина, 4, 2009, с. 67-73.

63. Н.П. Лехтлаан-Тыниссон, А.И. Цыганков, Л.Н. Галль, Н.Р. Галль. Влияние низкочастотного магнитного облучения на колониеобразующую способность // Тезисы докладов Первой российской конференции «Физика -наукам о жизни», 2016, с. 134.

64. Gobbo OL, Sjaastad K, Radomski MW, Volkov Y, Prina-Mello A. Magnetic Nanoparticles in Cancer Theranostics. Theranostics 2015; 5(11): 1249-1263. doi:10.7150/thno.11544.

65. M. Wankhede, A. Bouras, M. Kaluzova, C.G Hadjipanayis. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 5, 173 (2012).

66. Z.R. Stephen, F.M. Keivit, M. Zhang. Materials Today 14, 330 (2011).

67. R.K. Gilchrist, R. Medal, W.D. Shorey, R.C. Hanselman, J.C. Parrott, C.B. Taylor. Ann. Surg. V. 146. p. 596-606 (1957).

68. C.S. Kumar, F. Mohammad, Magnetic nanomaterials for hyperthermiabased therapy and controlled drug delivery, Adv. Drug Deliv. Rev. 63 (2011) 789-808.

69. Hergt R., Dutz S., Müller R., Zeisberger M. Magnetic particle hyperthermia: nanoparticle magnetism and materials development for cancer therapy. J. Phys.: Condens. Matter. 2006. V. 18. P. S2919-S2934.

70. Hergt R., Dutz S. Magnetic particle hyperthermia - biophysical limitations of a visionary tumour therapy. J. of Magnetism and Magnetic Materials. 2007. V. 311. No 1. P. 187-192.

71. Gazeau F., Levy M., Wilhelm C. Optimizing magnetic nanoparticle design for nanothermotherapy. Nanomedicine. 2008. V. 3(6). P. 831-844.

72. Jeyadevan B. Present status and prospects of magnetite nanoparticles-based hyperthermia. Ceramic Soc. Japan. 2010; V. 118(1378). P. 391-401.

73. Gordon R.T., Hines J.R., Gordon D. Intracellular hyperthermia. A biophysical approach to cancer treatment via intracellular temperature and biophysical alterations // Med. Hypotheses. 1979. V. 5(1). P. 83-102.

74. Amorino G.P., Fox M.H. Effect of hyperthermia on intracellular chloride. // J. Membr. Biol. 1996. V. 152(3). P. 217-222.

75. Jordan A., Scholz R., Wust P., Schirra H., Schiestel T., Schmidt H., Felix R. Endocytosis of dextran and silan-coated magnetite nanoparticles and the effect of intracellular hyperthermia on human mammary carcinoma cells in vitro // J. of Magnetism and Magnetic Materials. 1999. V. 194, Issues 1-3. P. 185-196.

76. Xu Y., Mahmood M., Li Z., Dervishi E., Trigwell S., Zharov V.P., Ali N., Saini V., Biris A.R., Lupu D., Boldor D., Biris A.S. Cobalt nanoparticles coated with graphitic shells as localized radio frequency absorbers for cancer therapy // Nanotechnology. 2008. V. 19(43). P. 43102.

77. Huang H., Delikanli S., Zeng H., Ferkey D.M., Pralle A. Remote Control of ion channels and neurons through magnetic-field heating of nanoparticles // Nature Nanotechnology. 2010. V. 5. P. 602-606.

78. Amstad E., Kohlbrecher J., Müller E., Schweizer T., Textor M., Reimhult E. Triggered release from liposomes through magnetic actuation of iron oxide nanoparticle containing membranes // Nano Lett. 2011. V. 11(4). P. 1664-1670.

79. Keblinski P., Cahill D.G., Bodapati A., Sullivan C.R., Taton T.A. Limits of localized heating by electromagnetically excited nanoparticles // J. Appl. Phys. 2006. V. 100. P. 054305.

80. Gupta A., Kane R.S., Borca-Tasciuc D.-A. Local temperature measurement in the vicinity of electromagnetically heated magnetite and gold nanoparticles // J. Appl. Phys. 2010. V. 108. P. 064901(1) - 064901(7).

81. DeNardo G. L., DeNardo S. J. Update: Turning the heat on cancer //Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals. - 2008. - T. 23. - №. 6. - C. 671-680.

82. Astefanoaei, I., Dumitru, I., Chiriac, H., Stancu, A. (2016). Thermofluid Analysis in Magnetic Hyperthermia Using Low Curie Temperature Particles. IEEE Transactions on Magnetics, 52(7), 1-5.

83. Bettge M., Chatterjee J., Haik Y Physically synthesized Ni-Cu nanoparticles for magnetic hyperthermia //Biomagnetic research and technology. - 2004. - T. 2. -№. 1. - C. 4.

84. Marcos-Campos I., Asín L., Torres T.E., Marquina C., Tres A., Ibarra M.R., Goya G.F. Cell death induced by the application of alternating magnetic fields to nanoparticle-loaded dendritic cells // Nanotechnology. 2011. V. 22(20). P. 205101.

85. Asín L., Ibarra M.R., Tres A., Goya G.F. Controlled cell death by magnetic hyperthermia: Effects of exposure time, field amplitude, and nanoparticle concentration // Pharm. Res. 2012. V. 29(5). P. 1319-1327.

86. Grazu V., Silber A.M., Moros M., Asm L., Torres T.E., Marquina C., Ibarra M.R., Goya G.F. Application of magnetically induced hyperthermia in the model protozoan Crithidia fasciculata as a potential therapy against parasitic infections // Int. J. Nanomed. 2012. V. 7. P. 5351-5360.

87. Asin L., Goya G.F., Tres A., Ibarra M.R. Cell death induced by AC magnetic fields and magnetic nanoparticles: Current state and perspectives. // Int. J. of Hyperthermia. 2013. V. 29(8). P. 810-818.

88. Asin L., Goya G.F., Tres A., Ibarra M.R. Induced cell toxicity originates dendritic cell death following magnetic hyperthermia treatment // Cell Death Dis. 2013. V. 4. P. e596 (1-4).

89. Goya G.F., Asin L., Ibarra M.R. Cell death induced by AC magnetic fields and magnetic nanoparticles: current state and perspectives // Int. J. Hyperthermia, 2013. V. 29. No. 8. P. 810-818.

90. J. Carrey, V. Connord, M. Respaud. Ultrasound generation and high-frequency motion of magnetic nanoparticles in an alternating magnetic field: Toward intracellular ultrasound therapy? Appl. Phys. Lett. 102, 232404 (2013).

91. Creixell, M.; Bohorquez, A. C.; Torres-Lugo, M.; Rinaldi, C. EGFR-Targeted Magnetic Nanoparticle Heaters Kill Cancer Cells without a Perceptible Temperature Rise. ACS Nano. 2011, 5, 7124-7129.

92. M. Domenech, I. Marrero-Berrios, M. Torres-Lugo, C. Rinaldi. Lysosomal Membrane Permeabilization by Targeted Magnetic Nanoparticles in Alternating Magnetic Fields. ACS NANO. 2013. V. 7(6). P. 5091-5101.

93. N. V. Jadhav, Amresh I. Prasad, Amit Kumar, R. Mishra, Sangita Dhara, K.R. Babu, C.L. Prajapat, N.L. Misra, R.S. Ningthoujam, B.N. Pandey, R.K. Vatsa . Synthesis of oleic acid functionalized Fe3O4 magnetic nanoparticles and studying their interaction with tumor cells for potential hyperthermia applications. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 108 (2013). P. 158- 168.

94. A. Villanueva, P. de la Presa, J. M. Alonso, T. Rueda, A. Marti'nez, P. Crespo, M. P. Morales, M. A. Gonzalez-Fernandez, J. Valde's, G. Rivero. Hyperthermia HeLa Cell Treatment with Silica-Coated Manganese Oxide Nanoparticles. J. Phys. Chem. C 2010, 114, 1976-1981.

95. Kim D.-H., Vitol E.A., Liu J., Balasubramanian S., Gosztola D.J., Cohen E.E., Novosad V., Rozhkova E.A. Stimuli-responsive magnetic nanomicelles as

multifunctional heat and cargo delivery vehicles // Langmuir. 2013. V. 29. No 24. P. 7425-7432.

96. P. M. Peiris, L. Bauer, R. Toy E. Tran, J. Pansky, E. Doolittle, E. Schmidt, E. Hayden, A. Mayer, R. A. Keri, M. A. Griswold, E. Karathanasis. Enhanced Delivery of Chemotherapy to Tumors Using a Multicomponent Nanochain with Radio-Frequency-Tunable Drug Release. ACS NANO. 2012. V. 6(5). P. 41574168.

97. D. Qiu, X. An. Controllable release from magnetoliposomes by magnetic stimulation and thermal stimulation. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 104 (2013). P. 326- 329.

98. E. Amstad, J. Kohlbrecher, E. Muller, T. Schweizer, M. Textor, E. Reimhult. Triggered Release from Liposomes through Magnetic Actuation of Iron Oxide Nanoparticle Containing Membranes. Nano Lett. 2011, 11, 1664-1670.

99. T. Hoare, B. P. Timko, J. Santamaria, G. F. Goya, S. Irusta, S. Lau, C. F. Stefanescu, D. Lin, R. Langer, D. S. Kohane. Magnetically Triggered Nanocomposite Membranes: A Versatile Platform for Triggered Drug Release. Nano Lett., 2011. V. 11. No 3. P. 1395-1400.

100. C. R. Thomas, D. P. Ferris, J.-H. Lee, E. Choi, M. H. Cho, E. S. Kim, J. F. Stoddart, J.-S. Shin, J. Cheon, J. I. Zink. Noninvasive Remote-Controlled Release of Drug Molecules in Vitro Using Magnetic Actuation of Mechanized Nanoparticles. JACS. 2010, 132, 10623-10625.

101. Mannix R.J., Kumar S., Cassiola F., Montoya-Zavala M., Feinstein E., Prentiss M., Ingber D.E. Nanomagnetic actuation of receptormediated signal transduction // Nature nanotechnology, 2008. V. 3. P. 36-40.

102. J. Dobson, A. Keramane, A.J. El Haj. Theory and applications of magnetic force bioreactor. European Cells and Materials Vol. 4. Suppl. 2, 2002. p. 42-44.

103. J. Dobson, S. H. Cartmell, A. Keramane, and A. J. El Haj. Principles and Design of a Novel Magnetic Force Mechanical Conditioning Bioreactor for Tissue Engineering, Stem Cell Conditioning, and Dynamic In Vitro Screening. IEEE transactions on nanobioscience. 2006. V. 5(3). P. 173-177.

104. Hughes S., McBain S., Dobson J., El Haj A.J. Selective activation of mechanosensitive ion channels using magnetic particles // J. R. Soc. Interface. 2008. V. 5. P. 855-863.

105. Hughes S., El Haj A.J., Dobson J. Magnetic micro- and nanoparticle mediated activation of mechanosensitive ion channels // Medical Engineering & Physics. 2005. V. 27. P. 754-762.

106. Hughes S., Dobson J., El Haj A.J. Magnetic targeting of mechanosensors in bone cells for tissue engineering applications // J. of Biomechanics. 2007. V. 40. P. S96-S104.

107. Pankhurst Q.A., Thanh N.T.K., Jones S.K., Dobson J. Progress in applications of magnetic nanoparticles in biomedicine // J. Phys. D: Appl. Phys. 2009. V. 42. P. 224001 (15 pp).

108. Dobson J. Remote control of cellular behaviour with magnetic nanoparticles // Nature Nanotechnology. 2008. V. 3. P. 139-143.

109. Hu B., El Haj A.J., Dobson J. Receptor-targeted, magneto-mechanical stimulation of osteogenic differentiation of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells // Int. J. Mol. Sci. 2013. V. 14. P. 19276-19293.

110. Kanczler J.M., Sura H.S., Magnay J., Green D., Oreffo R.O.C., Phil D., Dobson J.P., El Haj A.J. Controlled differentiation of human bone marrow stromal cells using magnetic nanoparticle technology // Tissue Engineering: Part A. 2010. V. 16. No. 10. P. 3241-3250.

111. Hu B., Dobson J., El Haj A.J. Control of smooth muscle a-actin (SMA) up-regulation in HBMSCs using remote magnetic particle mechanoactivation // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine. 2014. V. 10. P. 45-55.

112. Dobson J. A twist on tumour targeting. Nature Materials. 2010. V. 9. P. 95-96.

113. Nappini S., Bombelli F.B., Bonini M., Norden B., Baglioni P. Magnetoliposomes for controlled drug release in the presence of low-frequency magnetic field // Soft Matter. 2010. V. 6. P. 154-162.

114. Nappini S., Bonini M., Ridi F., Baglioni P. Structure and permeability of magnetoliposomes loaded with hydrophobic magnetic nanoparticles in the

presence of a low frequency magnetic field // Soft Matter. 2011. V. 7. P. 48014811.

115. Nappini S., Bonini M., Bombelli F.B., Pineider F., Sangregorio C., Baglioni P., Norden B. Controlled drug release under a low frequency magnetic field: effect of the citrate coating on magnetoliposomes stability // Soft Matter. 2011. V. 7. P. 1025-1037.

116. Banchelli M., Nappini S., Montis C., Bonini M., Canton P., Bertia D., Baglioni P. Magnetic nanoparticle clusters as actuators of ssDNA release // Phys. Chem. Chem. Phys. 2014. V. 16. P. 10023-10031.

117. Rozhkova E.A., Novosad V., Kim D.-H, Pearson J., Divan R., Rajh T., D. Bader S. Ferromagnetic microdisks as carriers for biomedical applications // Journal of Applied Physics. 2009. V. 105. P. 07B306 (1-3).

118. Kim D.-H., Rozhkova E.A., Ulasov I.V., Bader S.D., Rajh T., Lesniak M.S., Novosad V. Biofunctionalized magnetic-vortex microdiscs for targeted cancer-cell destruction // Nature Materials. 2010. V. 9. P. 165-171.

119. Vitol E.A., Novosad V., Rozhkova E.A. Multifunctional ferromagnetic disks for modulating cell function // IEEE Transactions on Magnetics. 2012. V. 48. No. 11. P. 3269-3274.

120. Rozhkova E.A., Ulasov I.V., Kim D.-H., Dimitrijevic N.M., Novosad V., Bader S.D., Lesniak M.S., Rajh T. Multifunctional nano-bio materials within cellular machinery // Int. J. Nanosci. 2011. V. 10. No. 4. P. 899 (1-13).

121. Vitol E.A., Novosad V., Rozhkova E.A. Microfabricated magnetic structures for future medicine: from sensors to cell actuators // Nanomedicine (Lond). 2012. V. 7(10). P. 1611-1624.

122. Yu. I. Golovin, in Proceedings of the 2nd International School "Nanomaterials and Nanotechnologies in Living Systems: Safety and Nanomedicine," Moscow State University—RUSNANO, Moscow, September 19-24, 2011, p. 125.

123. M. Sokolsky, N. Klyachko, N. Pothayee, Y Golovin, R. Davis, J. Riffle, and A. Kabanov, Program and Proceedings of the Nanomedicine and Drug Delivery

Symposium (NANO DDS'11), Salt Lake City, Utah, United States, October 1516, 2011, p. 61.

124. Golovin YI., Klyachko N.L., Kabanov A.V., Sokolsky-Papkov M. Single-domain magnetic nanoparticles as force generators for the nanomechanical control of biochemical reactions by low-frequency magnetic fields // Bulletin of the Russian Academy of Sciences: Physics. 2013. Т. 77. № 11. С. 1350-1359.

125. Golovin Yu.I., Klyachko N.L., Golovin D.Yu., Efremova M.V., Samodurov A.A., Sokolski-Papkov M., Kabanov A.V. A New approach to the control of biochemical reactions in a magnetic nanosuspension using a low-frequency magnetic field // Technical Physics Letters. 2013. V. 39, № 3, P. 240-243.

126. Головин Ю.И., Клячко Н.Л., Головин Д.Ю., Ефремова М.В., Самодуров А.А., Сокольски-Папков M., Кабанов А.В. Новый подход к управлению биохимическими реакциями в магнитной наносуспензии с помощью низкочастотного магнитного поля // Письма в ЖТФ, 2013, том 39, вып. 5, c. 24-32.

127. Mizuki T., Watanabe N., Nagaoka Y., Fukushima T., Morimoto H., Usami R., Maekawa T. Activity of an enzyme immobilized on superparamagnetic particles in a rotational magnetic field // Biochemical and Biophysical Research Communications, 2010. V. 393. P. 779-782.

128. Zhang E., Kircher M.F., Koch M., Eliasson L., Goldberg S.N., Renstrom E. Dynamic magnetic field remote-control apoptosis via nanoparticle rotation // ACS Nano. 2014, V. 8 (4), P. 3192-3201.

129. Tomasini, M.D., Rinaldi C., Tomassone M.S. Molecular dynamics simulations of rupture in lipid bilayers // Exp. Biol. Med., 2010. V. 235. P. 181-188.

130. C.K. Lo, D. Xiao, M.M.F. Choi. Homocysteine-protected gold-coated magnetic nanoparticles: synthesis and characterization. J. Mater. Chem. 17 (2007) 2418 -2427.

131. Головин Ю.И., Клячко Н.Л, Грибановский С.Л., Головин Д.Ю., Мажуга А.Г. Магнито-механическое управление высвобождением лекарств из

функционализованных магнитных наночастиц // Письма в ЖТФ. 2015. Т. 41. № 14. С. 22-26.

132. Conroy R. // Handbook of Molecular Force Spectroscopy / Ed. A. Noy. Springer, 2008. P. 23-96.

133. Puchner, E. M., & Gaub, H. E. (2012). Single-molecule mechanoenzymatics. Annual review of biophysics, 41, 497-518.

134. Suresh S. // Acta Biomater. 2007. V. 3. P. 413-438.

135. Orr A. W., Helmke B. P., Blackman B. R., Schwartz M. A.// Dev. Cell. 2006. V. 10. P. 11 -20.

136. Ikai A. // The world of Nano-Biomechanics. Mechanical imaging and measurement by atomic force microscopy. 2008. Elsevier. Amsterdam. 283 p.

137. Hoffman B.D., Grashoff C., Schwartz M.A. // Nature. 2011. V. 475. P. 316-323.

138. Master A.M., Williams P.N., Pothayee N., Pothayee N., Zhang R., Vishwasrao H.M., Golovin Y.I., Riffle J.S., Sokolsky M., Kabanov A.V. Remote actuation of magnetic nanoparticles for cancer cell selective treatment through cytoskeletal disruption // Scientific Reports. 2016, v. 6.

Химический факультет Московского государственного университета имени М.ВЛомоносова Ленинские горы, д. 1, стр. 3, Москва, 119991, ГСП-1 Тел.:[phone],

[phone] Факс: [phone] Е-т»11$ а<1|тп@8егучсе017.сНет.msu.ru

№

/104-03

«УТВЕРЖДАЮ» И.о. декана Химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова чл.-корр. РАН, профессор

На №

АКТ

внедрения результатов диссертационной работы Грибановского Сергея Львовича

Результаты диссертационной работы С. Л. Грибановского

I

«Наномеханический подход и физические модели управления биохимическими системами с помощью магнитных наночастиц, активируемых низкочастотным негреющим магнитным полем», выполненной в ФГБОУ ВО «ТГУ имени Г.Р. Державина» под руководством д.ф.-м.н., профессора Головина Ю.И., успешно применяются в исследовательском процессе на кафедре химической энзимологии Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова. Планирование ряда экспериментов проводилось с учётом выводов об оптимальных параметрах и режимах действия управляющего магнитного поля, сделанных по результатам теоретических исследований, выполненных С.Л. Грибановским в ходе работы над диссертацией. Линейка экспериментального оборудования, состоящая из 5 приборов, в том числе, для in situ исследований кинетики ферментативных реакций в негреющем переменном магнитном поле, в разработке и эксплуатации которой он принимал участие при выполнении диссертации,

Ф. И. О.

поставлена в лаборатории кафедры химической энзимологии и активно используется для проведения экспериментов.

Ведущий научный сотрудник Кафедры химической энзимологии

Д.х.н., профессор / Н.Л. Еремеев

Личную подпис ЗАВЕРЯЮ:

Нач. отдела

химичоског

Общество с ограниченной ответственностью «Наноматериалы»

Россия, 392000, г. Тамбов, пл. Льва Толстого, д. 4

ОГРН 1126829006578

ИНН 6829085529 КПП 682901001

Тел.:[phone]

E-mail- tambovbest(o}yahoo.com

№ ¿4- от " ¿7 " Cj^feiix 20 л. г.

В ходе выполнения диссертационной работы С. Л. Грибановского «Наномеханический подход и физические модели управления биохимическими системами с помощью магнитных наночастиц, активируемых низкочастотным негреющим магнитным полем» при участии автора разработана линейка приборов ТТЖ/^га - генераторов магнитного поля для проведения экспериментов по исследованию процессов контролируемого воздействия с помощью магнитных наночастиц на биохимические процессы. Линейка включает в себя 7 моделей приборов, предназначенных для проведения различных типов экспериментов. Приборы изготовлены и поставлены в ведущие профильные лаборатории мира: Химический факультет М1 У им. М.В. Ломоносова, НИТУ «МИСиС», Южный федеральный университет (г. Ростов-на-Дону), Университет Северной Каролины (США). Коммерческий эсЬфект от реализации проекта составил 3 000 000 рублей.

АКТ

внедрения результатов диссертационной работы Грибановского Сергея Львовича

Шуклинов А.В.