Управление структурой и свойствами капсул и частиц "ядро-оболочка" на основе полиэлектролитов при их коллоидно-химическом синтезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.11, доктор наук Букреева Татьяна Владимировна

• Букреева Татьяна Владимировна
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Букреева Татьяна Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

СТР.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОЗДАНИЕ МНОГОСЛОЙНЫХ КАПСУЛ НА ОСНОВЕ ПРИНЦИПОВ ФОРМИРОВАНИЯ ПЛАНАРНЫХ ПЛЕНОК

1.1 Капсулы, полученные последовательной адсорбцией полиэлектролитов, c возможностью контролируемой биодеградации оболочки

1.2 Инкапсулирование эмульсий путем самосборки слоя амфифильных молекул на границе раздела жидких фаз

с последующим послойным нанесением полиэлектролитов

1.3 Капсулы на основе эмульсий Пикеринга, стабилизированных наночастицами TiO2,

и полиэлектролитных слоев

1.4 Заключение 60 ГЛАВА 2. МОДИФИКАЦИЯ МНОГОСЛОЙНЫХ ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТНЫХ КАПСУЛ ДЛЯ ИХ УПРАВЛЯЕМОГО ПЕРЕМЕЩЕНИЯ И ДИСТАНЦИОННОГО ВСКРЫТИЯ ОБОЛОЧЕК

2.1 Возможности включения наночастиц в состав оболочек полиэлектролитных капсул с помощью

электростатической адсорбции

2.1.1 Модификация капсул адсорбцией плазмонно-резонансных наночастиц для разрушения оболочек воздействием лазерного излучения

2.1.2 Создание магнитных капсул с использованием адсорбции наночастиц магнетита и

термоиндуцированного сжатия оболочки

2.2 1п 8Ны-синтез наночастиц на оболочках

полиэлектролитных капсул

2.2.1 Получение наночастиц серебра на оболочках полиэлектролитных капсул реакцией серебряного

зеркала

2.2.2 Синтез магнитных наночастиц оксидов железа непосредственно на оболочках

полиэлектролитных капсул

2.3 Модификация полиэлектролитных капсул красителями для дистанционного разрушения оболочек

под действием лазерного излучения

2.4 Заключение 124 ГЛАВА 3. СРЕДСТВА ИНТРАНАЗАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ

НА ОСНОВЕ НЕОРГАНИЧЕСКИХ ПОРИСТЫХ ЧАСТИЦ С ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТНЫМИ ОБОЛОЧКАМИ

3.1 Обоснование необходимости разработки новых

средств интраназальной доставки лекарств

3.1.1 Преимущества интраназальной доставки

и история развития направления

3.1.2 Ограничения доставки лекарств

при интраназальном введении и способы

их преодоления

3.1.3 Носители лекарственных веществ

для интраназальной доставки

3.2 Пористые сферические частицы карбоната

кальция как носители лекарственных веществ

3.2.1 Преимущества использования частиц

ватерита в биомедицине

3.2.2 Синтез и структура микро- и

субмикрочастиц ватерита

3.2.3 Сопоставление загрузки, высвобождения

и стабильности к перекристаллизации микро-

и субмикрочастиц ватерита на примере

включения фотодинамических красителей

3.3 Контейнеры на основе неорганических пористых частиц и полиэлектролитных оболочек для доставки соединений

в мозг посредством интраназального введения

3.3.1 Микро- и субмичастицы ватерита как основа

контейнеров интраназальной доставки лоперамида

3.3.2 Микроконтейнеры на основе неорганических пористых частиц для доставки производных имидазопиридина

3.3.3 Эффективность действия контейнеров из неорганических пористых частиц и полиэлектролитных оболочек

в экспериментах на лабораторных животных

3.4 Заключение 192 ВЫВОДЫ 195 БЛАГОДАРНОСТИ 198 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСМ - атомно-силовая микроскопия БСА - бычий сывороточный альбумин БЭТ - Брунауэра-Эммета-Теллера (метод)

ВРЭМ - высокоразрешающая просвечивающая электронная микроскопия

ГК - гиалуроновая кислота

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДС - декстран сульфат

ДМСО - диметилсульфоксид

ДОДАБ - дидодецилдиметиламмоний бромид

ДЭАЭД - диэтиламиноэтилдекстран

ИЭТ - изоэлектрическая точка

ИК - инфракрасный

ИнК - индигокармин

ИПК - 2-(6-метил-2-(4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил) уксусной кислоты

ИПС - 2-(6-метил-2-(4-метилфенил)имидазо[1,2-а] пиридин-3-ил) ацетата калия

ЛВ - лекарственное вещество ММ - молекулярная масса МФ - метиловый фиолетовый

НЦ - тетра-5,14,23,32-фенил-2,3-нафталоцианин ванадила

ОДФК - октадецилфосфоновая кислота

ПАВ - поверхностно-активное вещество

ПАГ- полиаллиламин гидрохлорид

ПАрг - поли-^-аргинин

ПБЦА - полибутилцианакрилат

ПГлу - полиглутаминовая кислота

ПДАДМАХ - полидиаллилдиметиламмоний хлорид

ПЛЛ - поли-£-лизин

ПСС - полистиролсульфонат натрия

ПЭИ - полиэтиленимин

ПЭМ - просвечивающая электронная микроскопия

ПРЭМ - просвечивающая растровая электронная микроскопия

Р6Ж - родамин 6Ж

СВЧ - сверхвысокочастотный

СЭМ - сканирующая электронная микроскопия

ТНЗ - точка нулевого заряда

ТРИТЦ - тетраметилродамин изотиоцианат

ТФП - 5,10,15,20-тетрафенилпорфирин

УЗ - ультразвуковой

УФ - ультрафиолетовый

ФИТЦ - флуоресцеин изотиоцианат

ЦНС - центральная нервная система

ЦТАБ - цетилтриметиламмоний бромид

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Управление структурой и свойствами капсул и частиц "ядро-оболочка" на основе полиэлектролитов при их коллоидно-химическом синтезе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В связи с тем, что в настоящее время во всем мире остро стоит вопрос повышения эффективности лекарственных средств, со стороны медицины и фарминдустрии повышается запрос на микро- и нанодисперсные лекарственные формы, являющиеся физиологически универсальными и способными обеспечивать адресную доставку лекарств к разным типам тканей при различных путях введения с минимальными потерями функционального вещества. Эта задача подразумевает решение двух фундаментальных проблем: 1 - разработки стратегии получения таких систем, и 2 - обеспечения их устойчивости в широком диапазоне условий.

Метод послойной сборки ("1ауег-Ьу-1ауег") за счет своей универсальности может использоваться в качестве платформы для создания микро- и нанодисперсных систем для медицины с управляемыми структурой и свойствами. При этом с одной стороны, существует широкий диапазон полимеров, в том числе биосовместимых и биоразлагаемых, обеспечивающих получение стабильных оболочек из полиэлектролитных комплексов. Но, с другой стороны, любая модификация таких капсул, а также попытка формирования комплексных систем на основе полиэлектролитных слоев, легко может привести к потере агрегативной и/или структурно-механической устойчивости оболочек. Кроме того, при разработке системы доставки лекарства необходимо учитывать способ ее введения (трансдермальный, интраназальный, ингаляционный, внутривенный или внутриартериальный и т.д.), который задает специфику поверхностных свойств носителя и определяет диапазон условий сохранения его стабильности. Таким образом, актуально решение фундаментальной коллоидно-химической проблемы структурной и функциональной устойчивости дисперсных систем на основе полиэлектролитных слоев в широком диапазоне физиологических условий.

Универсальность в использовании метода послойной сборки делает его перспективным для создания устойчивых капсул на основе жидких

дисперсных систем. Существующие эмульсионные способы инкапсулирования в основном ограничены применением либо достаточно специфических веществ, либо особых условий приготовления. Формирование полиэлектролитных слоев на поверхности капель дисперсной фазы стабилизированной эмульсии позволяет для таких капсул в полной мере использовать все преимущества полиэлектролитной оболочки -регулировку ее состава, толщины, проницаемости, механических и поверхностных свойств. Однако создание таких капсул представляет собой нетривиальную задачу, так как введение полимерных ионов в дисперсионную среду эмульсии обычно снижает устойчивость коллоидной системы.

Актуальной проблемой является также агрегативная устойчивость нанодисперсной фазы в составе полимерной матрицы полиэлектролитных оболочек. Для плазмонно-резонансных наночастиц регулировка агрегации при адсорбции на полиэлектролитных слоях позволяет контролировать оптические свойства системы, что важно для реализации дистанционного вскрытия оболочек капсул под действием лазерного излучения. Методы синтеза наночастиц непосредственно на оболочках полиэлектролитных капсул дают возможность т 57/и-стабилизации образующейся нанодисперсной фазы полиэлектролитами оболочки, поэтому интерес представляет разработка таких методов и исследование влияния условий проведения процесса на структуру получаемых нанокомпозитных систем.

Наконец, дисперсные системы с полиэлектролитными оболочками имеют широкие возможности управления структурой и свойствами для конструирования средств доставки лекарств, ориентированных на определенные способы введения в организм. Ведущиеся разработки в основном направлены на создание носителей для переноса лекарств с током крови, однако альтернативные способы введения последнее время привлекают все большее внимание. Высокоперспективной представляется интраназальная доставка лекарств в центральную нервную систему с

использованием микродисперсных систем в качестве носителей. При этом важнейшими аспектами стратегии конструировании таких средств доставки являются вопросы стабильности системы при ее загрузке, хранении и в процессе функционирования.

Представленная работа обобщает результаты фундаментальных исследований дисперсных систем на основе полиэлектролитных слоев, объединяет развитые автором коллоидно-химические подходы к конструированию, модификации и функционализации полиэлектролитных капсул и частиц «ядро-оболочка», расширяя фундаментальные представления об этих уникальных коллоидных объектах и возможности их прикладного использования.

Цель работы заключалась в обосновании и реализации коллоидно-химических подходов к созданию новых типов устойчивых полиэлектролитных и комбинированных систем - капсул и частиц «ядро-оболочка» - с управляемыми структурой и свойствами.

Для достижения поставленной цели потребовалось решить такие основные задачи, как:

1. Предложение и реализация способов создания комбинированных полиэлектролитных оболочек капсул с регулируемой биодеградацей.

2. Разработка оригинальных подходов для создания многослойных капсул с жидким масляным ядром.

3. Формулировка стратегии модификации полиэлектролитных капсул для реализации разрушения их оболочек воздействием лазера, не повреждающим биологические ткани.

4. Развитие существующих и разработка новых способов т яНи-синтеза наночастиц на оболочках полиэлектролитных капсул.

5. Изучение связи механизма формирования пористых субмикро- и микрочастиц ватерита - потенциальных ядер контейнеров интраназальной доставки, с эффективностью загрузки функциональными соединениями.

Определение закономерностей загрузки и высвобождения веществ из контейнеров на основе неорганических наноструктурированных частиц.

6. Обоснование использования, экспериментальное создание и in vivo-исследования на лабораторных животных эффективности действия контейнеров из пористых частиц ватерита и полиэлектролитной оболочки для доставки лекарственных веществ в мозг посредством интраназального введения.

Научная новизна работы заключается в развитии коллоидно-химических подходов для создания новых типов дисперсных систем на основе полиэлектролитных слоев с управляемыми структурой и свойствами.

1. Впервые реализовано создание комбинированных многослойных оболочек микрокапсул с регулируемой биодеградацией за счет их формирования послойной адсорбцией полиэлектролитов с различным порядком нанесения биоразлагаемых и небиоразлагаемых бислоев с сохранением коллоидной устойчивости системы.

2. Впервые разработаны оригинальные методики инкапсулирования масляных фаз прямых эмульсий с помощью самосборки слоя амфифильных молекул или частично гидрофобизованных наночастиц анатаза на границе раздела жидких фаз с последующей послойной адсорбцией полиэлектролитов.

3. Предложен и реализован оригинальный подход к модификации полиэлектролитных капсул наночастицами для дистанционного разрушения оболочек под действием лазерного излучения с длиной волны в полосе прозрачности биотканей, который заключается в регулировке агрегации нанодисперсной фазы в составе полимерной матрицы полиэлектролитных оболочек.

4. Впервые реализован синтез магнитных наночастиц методом химической конденсации двух- и трехвалентного железа in situ на оболочках полиэлектролитных капсул. Выявлено и изучено влияние условий реакции

серебряного зеркала на структуру формируемых с помощью т я1Ш-синтеза оболочек нанокомпозитных полиэлектролитных капсул.

5. Впервые сконструированы микроконтейнеры из неорганических пористых частиц и полиэлектролитной оболочки, предназначенные для доставки лекарственных веществ в мозг посредством интраназального введения. Для пористых субмикро- и микрочастиц ватерита обнаружена и изучена связь механизма формирования с эффективностью адсорбции функциональных соединений. Впервые выявлены закономерности загрузки и высвобождения ряда лекарственных веществ для контейнеров на основе неорганических пористых частиц и обнаружена эффективность контейнеров на основе частиц ватерита для доставки целевых соединений в центральную нервную систему лабораторных животных.

Практическая значимость работы

Полученные в работе результаты могут быть использованы для решения широкого ряда фундаментальных и прикладных задач.

Для применения полиэлектролитных капсул в качестве средств доставки терапевтических и диагностических агентов неоспоримую практическую значимость имеет способ регулировки скорости разложения оболочек за счет использования различного числа и порядка следования биоразлагаемых и небиоразлагаемых слоев. Эти разработки, а также результаты по управлению дистанционным вскрытием полиэлектролитных капсул под действием лазерного излучения открывают возможности создания новых систем доставки лекарств с контролируемым высвобождением содержимого. Результаты по модификации оболочек полиэлектролитных капсул магнитными наночастицами также представляют интерес для биомедицинских применений, а именно для создания носителей с управляемым и контролируемым перемещением, накапливанием доставляемого агента в необходимом месте организма под действием магнитного поля и дистанционным вскрытием оболочек контейнеров под влиянием физических стимулов. Вышеперечисленные разработки служат

цели повышения эффективности медицинских препаратов при снижении их побочных эффектов.

Не меньшую практическую значимость имеют представленные в работе способы инкапсулирования эмульсий за счет комбинирования подходов самосборки слоя амфифильных молекул, а также самоорганизации наночастиц на поверхности капель дисперсной фазы с последующим послойным нанесением полиэлектролитов. Такие капсулы являются перспективными средствами доставки гидрофобных соединений, которые не могут свободно перемещаться с током крови.

Высоким практическим потенциалом обладают предложенные в работе в качестве средства интраназальной доставки лекарств контейнеры из неорганических пористых микрочастиц с мукоадгезивной полиэлектролитной оболочкой. Осуществлена эффективная загрузка таких контейнеров рядом лекарственных препаратов, определены закономерности их высвобождения и в результате т у/уо-тестов продемонстрированы повышение биодоступности лекарства и обеспечение доставки не проникающего через гематоэнцефалических барьер вещества. Таким образом, показана перспективность предложенной системы для диагностики и лечения церебральных патологий, к которым относится большинство психических болезней, болезни Альцгеймера и Паркинсона и т.д.

На защиту выносятся:

1. Стратегия создания полиэлектролитных капсул с регулируемой биодеградацией оболочек

2. Методы инкапсулирования капель дисперсной фазы прямых эмульсий в оболочки с первым слоем из амфифильных молекул или фотокаталитически активных наночастиц анатаза и последующих полиэлектролитных слоев

3. Стратегия модификации полиэлектролитных капсул для реализации разрушения их оболочек воздействием лазера, не повреждающим биологические ткани

4. Результаты исследования зависимости структуры формируемых с помощью т ¿7/и-синтеза оболочек нанокомпозитных полиэлектролитных капсул от условий проведения реакции серебряного зеркала

5. Новый метод т яг/и-синтеза магнитных наночастиц на оболочках полиэлектролитных капсул.

6. Новая концепция конструирования контейнеров для доставки лекарств в мозг

7. Данные по загрузке и высвобождению веществ из контейнеров на основе неорганических наноструктурированных частиц

8. Результаты т у/уо-исследований на лабораторных животных эффективности действия контейнеров из пористых частиц ватерита и полиэлектролитной оболочки для доставки лекарственных веществ в мозг посредством интраназального введения.

Достоверность полученных результатов подтверждается использованием в работе комплекса современных методов исследования, применением при обработке и интерпретации результатов измерений стандартных и принятых в мировой научной практике методик и теоретических положений, воспроизводимостью и согласованностью полученных экспериментальных данных.

ГЛАВА 1. СОЗДАНИЕ МНОГОСЛОЙНЫХ КАПСУЛ НА ОСНОВЕ ПРИНЦИПОВ ФОРМИРОВАНИЯ ПЛАНАРНЫХ ПЛЕНОК

1.1 Капсулы, полученные последовательной адсорбцией полиэлектролитов, c возможностью контролируемой биодеградации

оболочки

Достаточно простым (не требующим специфических условий и дорогостоящего оборудования) способом самосборки для получения тонких органических мультислойных пленок стала методика послойного нанесения противоположно заряженных полиэлектролитов (метод "1ауег-Ьу-1ауег") [1]. Принцип этой методики заключается в том, что полимерный ион адсорбируется на противоположно заряженную поверхность с образованием полимерных «петель» (рис. 1), что приводит к стабильному переключению поверхностного заряда. После этого противоположно заряженный ион адсорбируются на следующей стадии и так далее. В результате повторения этих процессов происходит образование мультислойной пленки, и было показано, что пленки могут быть приготовлены с нанометровой точностью контроля толщины и шероховатости.

Интерес представляет перенесение принципов формирования планарных систем на коллоидные частицы. С одной стороны, это позволяет применять к исследованию методы, требующие большей площади поверхности раздела (например, спектроскопию ядерного магнитного резонанса, дифференциальную сканирующую калориметрию), чем в планарных методах (таких как рентгеновские, нейтронные методы исследования, эллипсометрия, сканирующая зондовая микроскопия). С другой стороны, дизайн поверхности коллоидных частиц приводит к управлению их взаимодействием и существенно расширяет потенциальные возможности практических применений систем [2].

Рисунок 1. Схема последовательной адсорбции полиэлектролитов на плоской подложке (для примера - положительно заряженной). А - процесс нанесения:

стадии 1 и 3 представляют собой адсорбцию полианиона и поликатиона, соответственно, стадии 2 и 4 - стадии отмывки от избытка полиэлектролита.

Четыре стадии являются основой последовательного наращивания многослойной пленки. Б - упрощенная молекулярная схема двух первых стадий адсорбции, противоионы для простоты не указаны [1].

Применение метода "layer-by-layer" к коллоидным частицам для создания капсул предложили в 1998 г. Е. Донас, Г. Сухоруков и их коллеги по Институту коллоидов и межфазных границ Общества Макса Планка (Германия) [3]. Экспериментально методика осуществляется следующим образом (рис. 2) [4]. Частицы, обладающие поверхностным зарядом (например, отрицательным) (рис. 2 А), помещают в раствор противоположно заряженного полиэлектролита (поликатиона) (рис. 2 Б). Полимер адсорбируется в виде петель, благодаря чему поверхность частицы перезаряжается. Полученные частицы с полимерным слоем промывают от излишка полиэлектролита (рис. 2 В) и снова погружают в раствор противоположно заряженного полииона (теперь — полианиона), в результате

чего поверхность опять перезаряжается (рис. 2 Г). При многократном повторении такой процедуры образуется многослойная полимерная оболочка (рис. 2 Д). Частицы отделяют от растворов с помощью центрифугирования или фильтрования. Послойный метод нанесения может использоваться для широкого ряда заряженных макромолекул, включая биополимеры (в том числе белки и нуклеиновые кислоты). Кроме того, в состав оболочки с помощью адсорбции могут быть включены различные функциональные молекулы, наночастицы, везикулы [4]. Если удалить ядро полиэлектролитной капсулы, можно получить полые структуры с формой, определенной коллоидной частицей-темплатом (рис. 2 Е). Условие создания устойчивой полой капсулы — нерастворимость комплекса используемой пары полианион/поликатион. Диаметр получаемых капсул определяется размером ядер и может лежать в интервале от нескольких сотен нанометров до десятков микрометров. Преимущества полиэлектролитных капсул перед другими подобными системами — возможность достижения монодисперсности частиц при широком диапазоне задаваемых размеров, простота регулирования проницаемости оболочек и широкий выбор материала стенок. Одной из важных особенностей многослойных оболочек является избирательная проницаемость для различного рода молекул, которая зависит от толщины слоя, его структуры и химического состава слоев. Это открывает широкие перспективы использования данного подхода в биотехнологиях, медицине, фармацевтике [5, 6].

Рисунок 2. Схема формирования оболочки на поверхности заряженной коллоидной частицы методом последовательной адсорбции полиэлектролитов (А-Д). Удаление ядра приводит к формированию полиэлектролитной капсулы (Д-Е).

Полиэлектролитные мультислойные капсулы являются многообещающими объектами для разработки средств доставки биологически активных молекул [5-7]. Для этого капсулы должны быть не только биосовместимыми и нетоксичными, но и биоразлагаемыми. Это свойство обеспечивает безопасность выведения носителя из организма после осуществления его функции. Кроме того, биодеградация оболочки может быть использована для высвобождения содержимого капсулы [8]. К настоящему времени разработан ряд полиэлектролитных капсул, разрушаемых под действием ферментов [9]. Такие капсулы получают из полисахаридов (например, сульфата декстрана, хитозана) и полипептидов (полиаргинина, полиаспарагиновой кислоты, полилизина и других). Этот подход был также перенесен с планарных многослойных пленок на полиэлектролитные капсулы: например, в [10] было показано, что пленка, полученная последовательной адсорбцией гиалуроновой кислоты и хитозана, разрушается под действием лизоцима и гиалуронидазы. В работе [11]

17

впервые была продемонстрирована возможность ферментативного разложения оболочек капсул, состоящих из полиаргинина и декстрансульфата. Было показано, что в результате двухчасового инкубирования в 1 мг/мл растворе проназы капсулы (ДС/ПАрг)4 полностью исчезают. Оболочки, состоящие из декстрансульфата и хитозана, были успешно разрушены при добавлении хитозаназы [12]. В [13] было осуществлено постепенное расщепление оболочки капсул из полипептидов поли-£-аргинина и поли-£-аспарагиновой кислоты под действием проназы, помещенной внутрь оболочки. При этом происходило высвобождение инкапсулированной ДНК.

Биодеградация полиэлектролитных капсул продемонстрирована в ряде работ в экспериментах in vitro и in vivo [11, 14]. Показано полное исчезновение капсул в результате их инкубации с клетками почки африканской зеленой мартышки в течение 60 ч [11]. При проведении экспериментов in vivo на лабораторных грызунах [14] было обнаружено, что через 16 дней после подкожного введения большинство микрокапсул проникает в клетки и происходит их постепенная деградация. С увеличением числа полиэлектролитных слоев повышается стабильность микрокапсул после поглощения клетками.

Для исследования ферментативного расщепления оболочек капсул удобно использовать проназу. Проназа представляет собой комплекс протеиназ. Это стабильный ферментный препарат, обладающий широкой специфичностью и способностью глубоко (на 70-90 %) гидролизовать субстрат до аминокислот. Проназа позволяет разрушить почти все пептидные связи между аминокислотами в любом белке и в синтетических полипептидах [15].

Нами было изучено воздействие проназы на оболочки, состоящие из разного числа слоев полиэлектролитов [16]. На ядрах карбоната кальция были получены капсулы из полиаргинина и полиглутаминовой кислоты, содержащие внутри ФИТЦ-декстран и состоящие из 8 и 16 слоев

полиэлектролитов - (ПАрг/ПГлу)4 и (ПАрг/ПГлу)8. Для этого к 13 мг ядер карбоната кальция со средним размером 4 мкм добавляли 2 мл раствора ФИТЦ-декстрана в 0.5 М NaCl с концентрацией 1 мг/мл и перемешивали в течение 1 ч. Затем частицы промывали водой и наносили полиэлектролитную оболочку по методике "layer-by-layer" [16] После этого ядра растворяли добавлением тринатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА). В результате происходит удаление кальция из капсулы за счет образования устойчивого водорастворимого комплекса этого металла с ЭДТА. 0.2 M водный раствор ЭДТА с pH 7.5 приливали к суспензии капсул и перемешивали в течение 20 мин, затем суспензию три раза промывали водой (осаждение центрифугированием, 220 g, 8 мин).

Проназа имеет максимум протеолитической активности при 30-50°C в диапазоне рН 6-9. Капсулы инкубировали в растворе проназы с концентрацией 1 мг/мл при температуре 37°С. Эксперименты проводили, отбирая аликвоту капсул из реакционной среды. Для возбуждения люминесценции ФИТЦ использовали лазер с длиной волны 488 нм. Изображения, полученные методом конфокальной микроскопии (микроскоп Leica TCS SP) показывают, что уже после 1 ч. инкубации основная часть инкапсулированного ФИТЦ-декстрана выходит из капсул (рис. 3). В результате 1 ч. ферментативной реакции средний диаметр капсул снижается более чем на 3 мкм для восьмислойных капсул (рис. 3 б) и менее чем на 2 мкм для шестнадцатислойных капсул (рис. 3 д). Это происходит благодаря перестройке полимерной оболочки в результате разрушения некоторой части полипептидов. В качестве контроля капсулы выдерживали при температуре 37°С в течение 1 ч., после чего размер капсул не изменился.

а) S ~ ^ О ^ < 20 мкм б) 20 мкм в) 20 мкм

г) • • ( ф • ^ t 20 мкм д) 20 мкм е) 20 мкм

Рисунок 3. Изображения, полученные методом конфокальной микроскопии, полиэлектролитных капсул (ПАрг/ПГлу)4 до (а) и после 1 (б) и 1.5 (в) ч. воздействия проназы и (ПАрг/ПГлу)8 до (г) и после 1 (д) и 1.5 (е) ч.

воздействия проназы.

Капсулы (ПАрг/ПГлу)4 и (ПАрг/ПГлу)8, один слой которых представлял собой флуоресцентно меченый ТРИТЦ-ПАрг, также инкубировали в растворе проназы с концентрацией 1 мг/мл. Для возбуждения люминесценции ТРИТЦ использовали лазер с длиной волны 543 нм. Изображения, полученные методами конфокальной, атомно-силовой и сканирующей электронной микроскопии (микроскопы Leica TCS SP, Digital Instruments Nanoscope III Multimode AFM и Jeol 7401F, соответственно) показывают, что происходит уменьшение размеров капсул (рис. 4, 5). В результате 1 ч. ферментативной реакции средний диаметр капсул уменьшился с 4 до 2-2.5 мкм для капсул с оболочками из 16 слоев и до 1-1.5 мкм для 8-слойных капсул (рис. 6).

В) Г) Д)

е) ж) з)

и) н, 0.97 мт | ■ 0.00 |ЛП К) 9Ш ^ — 0.37 рт _0.00 рт

Рисунок 4. Изображения, полученные методами атомно-силовой (а, б, и, к) и конфокальной (в-з) микроскопии, капсул (ПАрг/ПГлу)4 до (а, в) и после 1.5 (б, г) и 2.5 (д) ч воздействия проназы и капсул (ПАрг/ПГлу)8 до (е, и) и после 1.5 (ж, к) и 2.5 (з) ч воздействия фермента. Размер шкалы - 8 мкм.

Рисунок 5. СЭМ-изображения полиэлектролитных капсул (ПАрг/ПГлу)4 (а, б) и (ПАрг/ПГлу)8 (в, г) до (а, в) и после (б, г) 1 ч воздействия проназы.

1

5

ш.

т

га .

О.

а

Ли

о ЯП 1X1

Время, мин

ЮО §

90 ■=

Ф о

60 я О

■ ж к

40 ш

о

20 |

о ^

о ее 130 Время, мин

Рисунок 6. Зависимость среднего размера (черная кривая) и количества

(красная диаграмма) капсул (ПАрг/ПГлу)4 (а) и (ПАрг/ПГлу)8 (б) от времени их выдержки в растворе проназы. Серые прямоугольники демонстрируют пропорцию капсул с не полностью растворенным ядром относительно исходно взятых ядер. Результаты получены статистической обработкой

изображений более 100 капсул.

Было отмечено, что включение ТРИТЦ-ПАрг в состав оболочек капсул влияет на растворение СаСО3-темплата - в одинаковых условиях растворения наблюдается неполное удаление ядер в случае меченых капсул.

Это отчетливо видно на изображениях, полученных методами СЭМ (рис. 5) и АСМ (рис. 4 а, б, и, к). Количество нерастворенных ядер зависит от концентрации ЭДТА и времени растворения. Для сопоставления кинетики ферментативного разложения рассматриваемых капсул учитывали количество капсул с не полностью растворенным ядром (~ 20 %), на рисунке 6 они обозначены серым прямоугольником. Капсулы (ПАрг/ПГлу)4 и (ПАрг/ПГлу)8 без ТРИТЦ-ПАрг в тех же условиях растворения СаСО3-ядер не содержат их остатков.

Таким образом, замедлить процесс биодеградации можно, увеличив количество биополимерных слоев оболочки. Дальнейшее снижение скорости разложения может быть достигнуто путем включения слоев синтетических полимеров в состав мультислойной оболочки капсулы из биоразлагаемых полиэлектролитов (рис. 7).

0 .60 ,90 , 180

а | - w

б о

Рисунок 7. Изображения в конфокальном лазерном сканирующем микроскопе капсул ПАГ/ПСС/(ПАрг/ПГлу)3 (а) и (ПАрг/ПГлу)3ПАГ/ПСС (б) до и после 60, 90 и 180 мин ферментативного разложения. Шкала

соответствует 5 мкм.

С использованием обычной методики последовательной адсорбции полиэлектролитов на кальцийкарбонатном ядре [16] были получены полые капсулы с бислоем ПАГ/ПСС в составе оболочки капсул из ПАрг/ПГлу. На

рисунке 8 показано, что процесс биодеградации замедляется примерно на 1 ч при увеличении количества биополиэлектролитных слоев с 8 до 16. При замене двух внутренних слоев оболочки (общий состав оболочки ПАГ/ПСС/(ПАрг/ПГлу)3) биодеградация замедляется еще на один час (то есть до 180 мин).

Рисунок 8. а) Изменение в процессе биодеградации среднего размера капсул с составом оболочки: 1 - (ПАрг/ПГлу)4; 2 - (ПАрг/ПГлу)8; 3 -ПАГ/ПСС/(ПАрг/ПГлу)3 и 4 - (ПАрг/ПГлу)3ПАГ/ПСС (по данным конфокальной микроскопии). Уменьшение размера выборки капсул в результате биодеградации б) - (ПАрг/ПГлу)4 (красные столбцы) и (ПАрг/ПГлу)8 (зеленые столбцы), в) - ПАГ/ПСС/(ПАрг/ПГлу)3 (оранжевые столбцы) и (ПАрг/ПГлу)3ПАГ/ПСС (темно-синие столбцы). г) Изменение размера капсул, установленное в процессе измерений методом конфокальной микроскопии т-яЫи: (ПАрг/ПГлу)4 и (ПАрг/ПГлу)8 при концентрации проназы 1 мг/мл (кривые 1 и 2, соответственно), (ПАрг/ПГлу)4 при концентрации проназы 5 мг/мл (кривая 3).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Букреева Татьяна Владимировна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Decher G. Fuzzy Nanoassemblies: Toward Layered Polymeric Multicomposites. // Science. 1997. V. 277. P. 1232-1237.

2. Mohwald H. From Langmuir monolayers to nanocapsules. // Colloids Surf. A. 2000. V. 171. P. 25-31.

3. Donath E., Sukhorukov G.B., Caruso F., Davis S.A., Mohwald H. Novel hollow polymer shells by colloid-templated assembly of polyelectrolytes. // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. V. 37. P. 2202-2205.

4. Букреева Т.В., Фейгин Л.А. Нанокапсулы из полимеров. // Природа. 2013. № 12. С. 78-84.

5. Tong W., Song X., Gao C. Layer-by-layer assembly of microcapsules and their biomedical applications. // Chem. Soc. Rev. 2012. V. 41. P. 6103-6124.

6. Del Mercato L.L., Ferraro M.M., Baldassarre F., Mancarella S., Greco V., Rinaldi R., Leporatti S. Biological applications of LbL multilayer capsules: From drug delivery to sensing. // Adv. Colloid Interface Sci. 2014. V. 207. P. 139-154.

7. Becker A.L., Johnston A.P.R., Caruso F. Layer-by-layer-assembled capsules and films for therapeutic delivery. // Small. 2010. V. 6. P. 1836-1852.

8. Radhakrishnan K., Raichur A.M. Biologically triggered exploding protein based microcapsules for drug delivery. // Chem. Commun. 2012. V. 48. P. 23072309.

9. De Geest B.G., De Koker S., Sukhorukov G.B., Kreft O., Parak W.J., Skirtach A.G., Demeester J., De Smedt S.C., Hennink W.E. Polyelectrolyte microcapsules for biomedical applications. // Soft Matter. 2009. V. 5. № 2. P. 282291.

10. Picart C., Schneider A., Etienne O., Mutterer J., Schaaf P., Egles C., Jessel N., J.-C. Voegel. Controlled Degradability of Polysaccharide Multilayer Films In Vitro and In Vivo // Adv. Funct. Mater. 2005. V. 15. P. 1771-1780.

11. De Geest B.G., Vandenbroucke R.E., Guenther A.M., Sukhorukov G.B., Hennink W.E., Sanders N.N., Demeester J., De Smedt S.C. Intracellularly

Degradable Polyelectrolyte Microcapsules. // Adv. Mater. 2006. V. 18. P. 10051009.

12. Itoh Y., Matsusaki M., Kida T., Akashi M. Enzyme-Responsive Release of Encapsulated Proteins from Biodegradable Hollow Capsules. // Biomacromolecules. 2006. V. 7. P. 2715-2718.

13. Borodina T., Markvicheva E., Kunizhev S., Moehwald H., Sukhorukov G.B., Kreft O. Controlled release of DNA from self-degrading microcapsules. // Macromol. Rapid Commun. 2007. V. 28. P. 1894-1899.

14. De Koker S., De Geest B.G., Cuvelier C., Ferdinande L., Deckers W., Hennink W.E., De Smedt S., Mertens N. In Vivo Cellular Uptake, Degradation, and Biocompatibility of Polyelectrolyte Microcapsules. // Adv. Funct. Mater. 2007. V. 17. P. 3754-3763.

15. Narahash Y., Yanagita M. Studies on Proteolytic Enzymes (Pronase) of Streptomyces griseus K-l. I. Nature and Properties of the Proteolytic Enzyme System. // J. Biochem. 1967. V. 62. P. 633-641.

16. Marchenko I., Yashchenok A., Borodina T., Bukreeva T., Konrad M., Möhwald H., Skirtach A. Controlled enzyme-catalyzed degradation of polymeric capsules templated on CaCO3: Influence of the number of LbL layers, conditions of degradation, and disassembly of multicompartments // J. Control. Release. 2012. V. 162. P. 599-605.

17. Ringsdorf H., Schlarb B., Venzmer J. Molekulare Architektur und Funktion von Polymeren Orientierten Systemen - Modelle für das Studium von Organisation, Oberflächenerkennung und Dynamik bei Biomembranen. // Angew. Chem. 1988. V. 100. Issue 1. P. 117-162.

18. Andresen T.L., Jensen S.S., Jorgensen K. Advanced strategies in liposomal cancer therapy: Problems and prospects of active and tumor specific drug release. // Prog. Lipid Res. 2005. V. 44. P. 68-97.

19. Grigoriev D.O., Bukreeva T., Möhwald H., Shchukin D.G. New Method for Fabrication of Loaded Micro- and Nanocontainers: Emulsion

Encapsulation by Polyelectrolyte Layer-by-Layer Deposition on the Liquid Core. // Langmuir. 2008. V. 24. № 3. P. 999-1004.

20. Moya S., Sukhorukov G.B., Auch M., Donath E., Möhwald H. Microencapsulation of Organic Solvents in Polyelectrolyte Multilayer Micrometer-Sized Shells. // J. Colloid Interface Sci. 1999. V. 216. P. 297-302.

21. White S.R., Sottos N.R., Geubelle P.H., Moore J.S., Kessler M.R., Sriram S.R., Brown E.N., Viswanathan S. Autonomic healing of polymer composites. // Nature. 2001. V. 409. P. 794-797.

22. Landfester K. Synthesis of colloidal particles in miniemulsions. // Annu. Rev. Mater. Res. 2006. V. 36. P. 231-279.

23. Crespy D., Stark M., Hoffmann-Richter C., Ziener U., Landfester K. Polymeric Nanoreactors for Hydrophilic Reagents Synthesized by Interfacial Polycondensation on Miniemulsion Droplets. // Macromolecules. 2007. V. 40. P. 3122-3135.

24. Cho S.H., Andersson H.M., White S.R., Sottos N.R., Braun P.V. Polydimethylsiloxane-Based Self-Healing Materials. // Adv. Mater. 2006. V. 18. P. 997-1000.

25. Lu G., An Z., Tao C., Li J. Microcapsule Assembly of Human Serum Albumin at the Liquid/Liquid Interface by the Pendent Drop Technique // Langmuir. 2004. V. 20. P. 8401-8403.

26. Handbook of Chemistry and Physics, 84th ed. / Ed. D.R. Lide. Boca Raton: CRC Press, 2003-2004.

27. Shapovalov V., Tronin A. Interaction of Hydrophobic Ions with a Langmuir Monolayer of Dioctadecyldimethylammonium Bromide. // Langmuir. 1997. V. 13. P. 4870-4876.

28. Goncalves da Silva A.M., Romao R.S., Lucero Caro A., Rodriguez Patino J.M. Memory effects on the interfacial characteristics of dioctadecyldimethylammonium bromide monolayers at the air-water interface. // J. Colloid Interface Sci. 2004. V. 270. P. 417-425.

29. Goncalves da Silva A.M., Viseu M.I., Campos C.S., Rechena T. Effect of the spreading procedure on the formation of cationic-anionic mixed monolayers. // Thin Solid Films. 1998. V. 320. P. 236-240.

30. Sukhorukov G.B., Donath E., Davis S., Lichtenfeld H., Caruso F., Popov V.I., Mohwald H. Stepwise polyelectrolyte assembly on particle surfaces: a novel approach to colloid design. // Polym. Adv. Technol. 1998. V. 9. P. 759-767.

31. Dubreuil F., Elsner N., Fery A. Elastic properties of polyelectrolyte capsules studied by atomic-force microscopy and RICM. // Eur. Phys. J. E. 2003. V. 12. Issue 2. P. 215-221.

32. Leporatti S., Voigt A., Mitlohner R., Sukhorukov G., Donath E., Mohwald H. Scanning force microscopy investigation of polyelectrolyte nano-and microcapsule wall texture. // Langmuir. 2000. V. 16. P. 4059-4063.

33. Guzey D., McClements D.J. Formation, stability and properties of multilayer emulsions for application in the food industry. // Adv. Colloid Interface Sci. 2006. V. 128-130. P. 227-248.

34. Tjipto E., Cadwell K.D., Quinn J. F., Johnston A.P.R., Abbott N.L., Caruso F. Tailoring the interfaces between nematic liquid crystal emulsions and aqueous phases via layer-by-layer assembly. // Nano Lett. 2006. V. 6. P. 2243-2248.

35. Nilsson L., Bergenstahl B. Adsorption of hydrophobically modified anionic starch at oppositely charged oil/water interfaces. // J. Colloid Interface Sci. 2007. V. 308. № 2. P. 508-513.

36. Heppenstall-Butler M., Williamson A.M., Terentjev E.M. Selection of droplet size and the stability of nematic emulsions. // Liq. Cryst. 2005. V. 32. P. 77-84.

37. Tixier T., Heppenstall-Butler M., Terentjev E.M. Spontaneous Size Selection in Cholesteric and Nematic Emulsions. // Langmuir. 2006. V. 22. P. 2365-2370.

38. Gu Y.S., Decker E.A., McClements D.J. Production and Characterization of Oil-in-Water Emulsions Containing Droplets Stabilized by Multilayer Membranes

Consisting of P-Lactoglobulin, i-Carrageenan and Gelatin. // Langmuir. 2005. V. 21. P. 5752-5760.

39. Surh J., Gu Y.S., Decker E.A., McClements D.J. Influence of Environmental Stresses on Stability of O/W Emulsions Containing Cationic Droplets Stabilized by SDS-Fish Gelatin Membranes. // J. Agric. Food Chem. 2005. V. 53. P. 42364244.

40. Klinkesorn U., Sophanodora P., Chinachoti P., McClements D.J., Decker E.A. Increasing the Oxidative Stability of Liquid and Dried Tuna Oil-in-Water Emulsions with Electrostatic Layer-by-Layer Deposition Technology // J. Agric. Food Chem. 2005. V. 53. P. 4561-4566.

41. Binks B.P. Particles as surfactants - similarities and differences. // Curr. Opin. Colloid Interface Sci. 2002. V. 7. P. 21-41.

42. Launois-Surpas M.A., Ivanova Tz., Panaiotov I., Proust J.E., Puisieux F., Georgiev G. Behavior of pure and mixed DPPC liposomes spread or adsorbed at the air-water interface. // Colloid Polym. Sci. 1992. V. 270. P. 901-911.

43. Aoki T., Decker E.A., McClements D.J. Influence of Environmental Stresses on Stability of O/W Emulsions Containing Droplets Stabilized by Multilayered Membranes Produced by a Layer-by-Layer Electrostatic Deposition Technique. // Food Hydrocolloids. 2005. V. 19. P. 209-220.

44. Grinstaff M.W., Suslick K.S. Air-Filled Proteinaceous Microbubbles: Synthesis of an Echo-Contrast Agent. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991. V. 88. P. 7708-7710.

45. Silva R., Ferreira H., Cavaco-Paulo A. Sonoproduction of Liposomes and Protein Particles as Templates for Delivery Purposes. // Biomacromolecules. 2011. V. 12. P. 3353-3368.

46. Bang J.H., Suslick K.S. Applications of Ultrasound to the Synthesis of Nanostructured Materials. // Adv. Mater. 2010. V. 22. P. 1039-1059.

47. Borodina T.N., Grigoriev D.O., Carillo M.A., Hartmann J., Moehwald H., Shchukin D.G. Preparation of Multifunctional Polysaccharide Microcontainers for

Lipophilic Bioactive Agents. // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2014. V. 6. P. 6570-6578.

48. Akasov R., Borodina T., Zaytseva E., Sumina A., Bukreeva T., Burov S., Markvicheva E. Ultrasonically Assisted Polysaccharide Microcontainers for Delivery of Lipophilic Antitumor Drugs: Preparation and in Vitro Evaluation. // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2015. V. 7. Issue 30. P. 16581-16589.

49. Миронов Е.П., Бородина Т.Н., Букреева Т.В. Взаимодействие полимерных капсул с гидрофобным ядром и модельной клеточной мембраны на границе фаз вода/воздух. // Коллоидный журнал. 2017. Т. 79. № 4. С. 461-467.

50. Mironov E.P., Borodina T.N., Yurina D.G., Trushina D.B., Bukreeva T.V. Enzymatic degradation of the polymer capsules with a hydrophobic core in the presence of Langmuir lipid monolayer as a model of the cellular membrane. // Colloids Surf. B. 2019. V. 184. 110464.

51. Borodina T, Gileva A, Akasov R, Trushina D., Burov S., Klyachko N., Gonzalez-Alfaro Y., Bukreeva T., Markvicheva E. Fabrication and evaluation of nanocontainers for lipophilic anticancer drug delivery in 3D in vitro model. // J. Biomed. Mater. Res. 2021. V. 109. P. 527-537.

52. Marquez M., Nilsson S., Lennartsson L., Liu Z., Tammela T., Raitanen M., Holmberg A.R. Charge-Dependent Targeting: Results in Six Tumor Cell Lines. // Anticancer Res. 2004. V. 24. P. 1347-1352.

53. Ang I.L., Poon T.C.W., Lai P.B.S., Chan A.T.C., Ngai S., Hui A.Y., Johnson P.J., Sung J.J.Y. Study of Serum Haptoglobin and Its Glycoforms in the Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma; A Glycoproteomic Approach. // J. Proteome Res. 2006. V. 5. P. 2691-2700.

54. Tian H., Lin L., Jiao Z., Guo Z., Chen J., Gao S., Zhu X., Chen X. Polylysine-modified polyethylenimine inducing tumor apoptosis as an efficient gene carrier. // J. Control. Release. 2013. V. 172. P. 410-418.

55. Dinsmore A.D., Hsu M.F., Nikolaides M.G., Marquez M., Bausch A.R., Weitz D.A. Colloidosomes: selectively permeable capsules composed of colloidal particles. // Science. 2002. V. 298. No 5595. P. 1006-1009.

56. Thompson K.L., Williams M., Armes S.P. Colloidosomes: Synthesis, properties and applications. // J. Colloid Interface Sci. 2015. V. 447. P. 217-228.

57. Rossier-Miranda F.J., Sch^n K., Boom R. Microcapsule production by an hybrid colloidosome-layer-by-layer technique. // Food Hydrocolloids. 2012. V. 27. P. 119-125.

58. Haase M.F., Grigoriev D., Mohwald H., Tiersch B., Shchukin D.G. Nanoparticle Modification by Weak Polyelectrolytes for pH-Sensitive Pickering Emulsions. // Langmuir. 2011. V. 27. P. 74-82.

59. Li J., Stover H.D.H. Pickering Emulsion Templated Layer-by-Layer Assembly for Making Microcapsules. // Langmuir. 2010. V. 26. P. 15554-15560.

60. Fujishima A., Zhang X., Tryk D.A. TiO2 photocatalysis and related surface phenomena. // Surf. Sci. Rep. 2008. V. 63. P. 515-582.

61. Lan Y., Lu Y., Ren Z. Mini review on photocatalysis of titanium dioxide nanoparticles and their solar applications. // Nano Energy. 2013. V. 2. P. 1031-1045.

62. Демина П.А., Дегтярева Е.В., Кузьмичева Г.М., Букреева Т.В. Полиэлектролитные микрокапсулы, модифицированные наноразмерным диоксидом титана, для адресной доставки лекарственных средств. // Вестник МИТХТ. 2014. Т. 9. № 4. С. 73-79.

63. Shchukin D.G., Ustinovich E., Sviridov D.V., Lvov Y.M., Sukhorukov G.B. Photocatalytic microreactors based on TiO2-modified polyelectrolyte multilayer capsules. // Photochem. Photobiol. Sci. 2003. V. 2. Issue 10. P. 975-977.

64. Katagiri K., Koumoto K., Iseya S., Sakai M., Matsuda A., Caruso F. Tunable UV-Responsive Organic-Inorganic Hybrid Capsules. // Chem. Mater. 2009. V. 21. P. 195-197.

65. Lin S., Sun S., Shen K., Tan D., Zhang H., Dong F., Fu X. Photocatalytic microreactors based on nano TiO2-containing clay colloidosomes. // Appl. Clay Sci. 2018. V. 159. P. 42-49.

66. Lin S., Sun S., Wang K., Shen K., Ma B., Ren Y., Fan X. Bioinspired Design of Alcohol Dehydrogenase@nano TiO2 Microreactors for Sustainable Cycling of NAD+/NADH Coenzyme. // Nanomaterials. 2018. V. 8: 127. № 2. P. 1-9.

67. Демина П.А., Букреева Т.В. Эмульсии Пикеринга, стабилизированные коммерческими наночастицами диоксида титана формы рутила и анатаза. // Российские нанотехнологии. 2018. Т. 13. № 78. С. 75-79.

68. Gao W., Dickinson L., Grozinger C., Morin F.G., Reven L. Self-Assembled Monolayers of Alkylphosphonic Acids on Metal Oxides. // Langmuir. 1996. V. 12. P. 6429-6435.

69. Kosmulski M. Surface Charging and Points of Zero Charge. CRC Press, 2009. 1092 p.

70. Parks G.A. The Isoelectric Points of Solid Oxides, Solid Hydroxides, and Aqueous Hydroxo Complex Systems. // Chem. Rev. 1965. V. 65. № 2. P. 177-198.

71. Jiang J., Oberdorster G., Biswas P. Characterization of size, surface charge, and agglomeration state of nanoparticle dispersions for toxicological studies. // J. Nanopart. Res. 2009. V. 11. P. 77-89.

72. Suttiponparnit K., Jiang J., Sahu M., Suvachittanont S., Charinpanitkul T., Biswas P. Role of Surface Area, Primary Particle Size, and Crystal Phase on Titanium Dioxide Nanoparticle Dispersion Properties. // Nanoscale Res. Lett. 2011. V. 6: 27. № 1. P. 1-8.

73. Sugimoto T., Zhou X., Muramatsu A. Synthesis of Uniform Anatase TiO2 Nanoparticles by Gel-Sol Method // J. Colloid Interface Sci. 2002. V. 252. № 2. P. 339-346.

74. Демина П.А., Григорьев Д.О., Кузьмичева Г.М., Букреева Т.В. Создание капсул на основе эмульсий Пикеринга с оболочками из наночастиц диоксида титана и полиэлектролитных слоев. // Коллоидный журнал. 2017. Т. 79. № 2. С. 142-148.

75. Kormann C., Bahnemann D.W., Hoffmann M.R. Photocatalytic production of hydrogen peroxides and organic peroxides in aqueous suspensions of titanium dioxide, zinc oxide, and desert sand. // Environ. Sci. Technol. 1988. V. 22. P. 798806.

76. Kormann C., Bahnemann D.W., Hoffmann M.R. Photolysis of chloroform and other organic molecules in aqueous titanium dioxide suspensions // Environ. Sci. Technol. 1991. V. 25. P. 494-500.

77. De Cock L.J., De Koker S., De Geest B.G., Grooten J., Vervaet C., Remon J.P., Sukhorukov G.B., Antipina M.N. Polymeric multilayer capsules in drug delivery. // Angew. Chem. Int. Ed. 2010. V. 49. P. 6954-6973.

78. De Geest B.G., Sanders N.N., Sukhorukov G.B., Demeester J., De Smedt S.C. Release mechanisms for polyelectrolyte capsules. // Chem. Soc. Rev. 2007. V. 36. P. 636-649.

79. Bedard M.F., De Geest B.G., Skirtach A.G., Möhwald H., Sukhorukov G.B. Polymeric microcapsules with light responsive properties for encapsulation and release. // Adv. Colloid Interface Sci. 2010. V. 158. P. 2-14.

80. Radt B., Smith T., Caruso F. Optically Addressable Nanostructured Capsules. // Adv. Mater. 2004. V. 16. P. 2184-2189.

81. Skirtach A.G., Antipov A.A., Shchukin D.G., Sukhorukov G.B. Remote Activation of Capsules Containing Ag Nanoparticles and IR Dye by Laser Light. // Langmuir. 2004. V. 20. P. 6988-6992.

82. Skirtach A.G., Dejugnat C., Braun D., Susha A.S., Rogach A.L., ParakW.J., Möhwald H., Sukhorukov G.B. The Role of Metal Nanoparticles in Remote Release of Encapsulated Materials. // Nano Lett. 2005. V. 5. P. 1371-1377.

83. Букреева Т.В., Парахонский Б.В., Скиртач А.Г., Суша А.С., Сухоруков Г.Б. Получение полиэлектролитных капсул с наночастицами

серебра и золота в оболочке и дистанционное разрушение таких капсул воздействием лазерного излучения. // Кристаллография. 2006. Т. 51. № 5. С. 920-926.

84. Liao H., Nehl C.L., Hafner J.H. Biomedical applications of plasmon-resonant nanoparticles. // Nanomedicine. 2006. V. 1. P. 201-208.

85. Хлебцов Н.Г., Богатырев В.А., Дыкман Л.А., Хлебцов Б.Н. Золотые наноструктры с плазмонным резонансом для биомедицинских исследований. // Российские нанотехнологии. 2007. Т. 2. № 3-4. C. 69-86.

86. Kelly L., Coronado E., Zhao L.L., Schatz G.C. The optical properties of metal nanoparticles: The influence of size, shape, and dielectric environment. // J. Phys. Chem. B. 2003. V. 107. P. 668-677.

87. Букреева Т.В., Парахонский Б.В., Марченко И.В., Хлебцов Б.Н., Хлебцов Н.Г., Дементьева О.В., Савватеев М.Н., Фейгин Л.А., Ковальчук М.В. Полиэлектролитные микрокапсулы с наночастицами серебра и золота в составе оболочки, полученные на ядрах карбоната кальция и полистирола. // Российские нанотехнологии. 2008. Т. 3. № 1 -2. С. 88-96.

88. Букреева Т.В., Марченко И.В., Фейгин Л.А. Модификация полиэлектролитных капсул для их управляемого перемещения и дистанционного вскрытия оболочек // Вестник РФФИ. 2014. № 2 (82). C. 23-28.

89. Дыкман Л.А., Богатырев В.А. Наночастицы золота: получение, функционализация, использование в биохимии и иммунохимии. // Успехи химии. 2007. Т. 76. № 2. С. 199-213.

90. Алексеева А.В., Богатырев В.А., Хлебцов Б.Н., Мельников А.Г., Дыкман Л.А., Хлебцов Н.Г. Золотые наностержни: синтез и оптические свойства. // Коллоидный журнал. 2006. Т. 68. № 6. С. 725-744.

91. Жигмонди Р. Коллоидная химия. Киев: Изд-во УНИСА, 1931. 230 c.

92. Eustis S., El-Sayed M.A. Why gold nanoparticles are more precious than pretty gold: Noble metal surface plasmon resonance and its enhancement of the

radiative and nonradiative properties of nanocrystals of different shapes. // Chem. Soc. Rev. 2006. V. 35. P. 209-217.

93. Volodkin D.V., Petrov A.I., Prevot M., Sukhorukov G.B. Matrix Polyelectrolyte Microcapsules: New System for Macromolecule Encapsulation. // Langmuir. 2004. V. 20. P. 3398-3406.

94. Skirtach A.G., Karageorgiev P., De Geest B.G., Pazos-Perez N., Braun D., Sukhorukov G.B. Nanorods as Wavelength-Selective Absorption Centers in the Visible and Near-Infrared Regions of the Electromagnetic Spectrum. // Adv. Mater. 2008. V. 20. P. 506-510.

95. Parakhonskiy B.V., Bukreeva T.V., Parakhonskiy G.V, Skirtach A.G., Sukhorukov G.B., Khlebtsov N.G., Feigin L.A., Kovalchuk M.V. Permeability adjustment of polyelectrolyte micro- and nanocapsules by laser irradiation. // Proc. SPIE. 2007. V. 6536. P. 653605-1-653605-8.

96. Parakhonsky B.V., Bedard M., Bukreeva T.V., Sukhorukov G.B., Möhwald H., Skirtach A.G. Nanoparticles on Polyelectrolytes at Low Concentration: Controlling Concentration and Size. // J. Phys. Chem. C. 2010. V. 114. P. 1996-2002.

97. Marchenko I., Yashchenok A., German S., Inozemtseva O., Gorin D., Bukreeva T., Möhwald H., Skirtach A. Polyelectrolytes: Influence on Evaporative Self-Assembly of Particles and Assembly of Multilayers with Polymers, Nanoparticles and Carbon Nanotubes. // Polymers. 2010. V. 2. P. 690-708.

98. Gittins D., Caruso F. Spontaneous phase transfer of nanoparticulate metals from organic to aqueous media. // Angew. Chem. Int. Ed. 2001. V. 40. P. 30013004.

99. Skirtach A.G., Dejugnat C., Braun D., Susha A.S., Rogach A.L., Sukhorukov G.B. Nanoparticles distribution control by polymers: Aggregates versus nonaggregates. // J. Phys. Chem. C. 2007. V. 111. P. 555-564.

100. Voronin D.V., Sindeeva O.A., Kurochkin M.A., Mayorova O., Fedosov I.V., Semyachkina-Glushkovskaya O., Gorin D.A., Tuchin V.V., Sukhorukov G.B. In

Vitro and in Vivo Visualization and Trapping of Fluorescent Magnetic Microcapsules in a Bloodstream. // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2017. V. 9. P. 6885-6893.

101. Pankhurst Q.A., Connolly J., Jones S.K., Dobson J. Applications of magnetic nanoparticles in biomedicine. // J. Phys. D. Appl. Phys. 2003. V. 36. P. 167-181.

102. Lübbe A.S., Alexiou C., Bergemann C. Clinical applications of magnetic drug targeting. // J. Surg. Res. 2001. V. 95. P. 200-206.

103. Gorin D.A., Portnov S.A., Inozemtseva O.A., Luklinska Z., Yashchenok A.M., Pavlov A.M., Skirtach A.G., Möhwald H., Sukhorukov G.B. Magnetic/gold nanoparticle functionalized biocompatible microcapsules with sensitivity to laser irradiation. // Phys. Chem. Chem. Phys. 2008. V. 10. P. 6899-6905.

104. Shchukin D.G., Gorin D.A., Möhwald H. Ultrasonically Induced Opening of Polyelectrolyte Microcontainers. // Langmuir. 2006. V. 22. № 17. P. 7400-7404.

105. Katagiri K., Nakamura M., Koumoto K. Magnetoresponsive smart capsules formed with polyelectrolytes, lipid bilayers and magnetic nanoparticles. // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2010. V. 2. P. 768-773.

106. Golovin Y.I., Gribanovsky S.L., Golovin D.Y., Klyachko N.L., Majouga A.G., Master A.M., Sokolsky M., Kabanov A.V. Towards nanomedicines of the future: Remote magneto-mechanical actuation of nanomedicines by alternating magnetic fields. // J. Control. Release. 2015. V. 219. P. 43-60.

107. Ye S., Wang C., Liu X., Tong Z. Multilayer nanocapsules of polysaccharide chitosan and alginate through layer-by-layer assembly directly on PS nanoparticles for release // J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 2005. V. 16. P. 909-923.

108. Itoh Y., Matsusaki M., Kida T., Akashi M. Preparation of Biodegradable Hollow Nanocapsules by Silica Template Method. // Chem. Lett. 2004. V. 33. P. 1552-1553.

109. Köhler K, Shchukin D.G., Möhwald H., Sukhorukov G.B. Thermal Behavior of Polyelectrolyte Multilayer Microcapsules. 1. The Effect of Odd and Even Layer Number. // J. Phys. Chem. B. 2005. V. 109. P. 18250-18259.

110. Trushina D.B., Bukreeva T.V., Borodina T.N., Belova D.D., Belyakov S., Antipina M.N. Heat-driven size reduction of biodegradable polyelectrolyte multilayer hollow capsules assembled on CaCO3 template. // Colloids Surf. B. 2018. V. 170. P. 312-321.

111. Trushina D., Bukreeva T., Khovankina A., Akasov R., Markvicheva E., Borodina T. Doxorubicin-loaded biodegradable capsules: temperature induced shrinking and study of cytotoxicity in vitro. // J. Mol. Liq. 2019. V. 284. P. 215-224.

112. Трушина Д.Б., Бурова А.С., Бородина Т.Н., Солдатов М.А., Клочко Т.Ю., Букреева Т.В. Термоиндуцированное сжатие капсул из комплекса «сульфат декстрана/полиаргинин» с магнитными наночастицами в составе оболочки. // Коллоидный журнал. 2018. Т. 80. № 6. C. 738-743.

113. Tokareva I., Minko S., Fendler J.H., Hutter E. Nanosensors based on responsive polymer brushes and gold nanoparticle enhanced transmission surface plasmon resonance spectroscopy. // J. Am. Chem. Soc. 2004. V. 126. P. 1595015951.

114. Tokareva I., Tokarev I., Minko S., Hutter E., Fendler J.H. Ultrathin molecularly imprinted polymer sensors employing enhanced transmission surface plasmon resonance spectroscopy. // Chem. Commun. 2006. Issue 31. P. 33433345.

115. Kozlovskaya V., Kharlampieva E., Khanal B.P., Manna P., Zubarev E.R., Tsukruk V.V. Ultrathin layer-by-layer hydrogels with incorporated gold nanorods as pH-sensitive optical materials. // Chem. Mater. 2008. V. 20. P. 7474-7485.

116. Koo H.Y., Choi W.S., Park J.H., Kim D.Y. Polyelectrolyte Multilayer-Mediated Growth of Gold Nanoparticle Films with Tunable Loading Density and Nanoparticle Shape. // Macromol. Rapid Commun. 2008. V. 29. P. 520-524.

117. Koo H.Y., Choi W.S., Kim D.Y. Direct Growth of Optically Stable Gold Nanorods onto Polyelectrolyte Multilayered Capsules. // Small. 2008. V. 4. P. 742-745.

118. Wang T.C., Cohen R.E., Rubner M.F. Metallodielectric Photonic Structures Based on Polyelectrolyte Multilayers. // Adv. Mater. 2002. V. 14. P. 1534-1537.

119. Wang T.C., Rubner M.F., Cohen R.E. Polyelectrolyte Multilayer Nanoreactors for Preparing Silver Nanoparticle Composites: Controlling Metal Concentration and Nanoparticle Size. // Langmuir. 2002. V. 18. P. 3370-3375.

120. Antipov A.A., Sukhorukov G.B., Fedutik Y.A., Hartmann J., Giersig M., Mohwald H. Fabrication of a novel type of metallized colloids and hollow capsules. // Langmuir. 2002. V. 18. P. 6687-6693.

121. Yin Y., Li Z., Zhong Z., Gatesb B., Xia Y., Venkateswaran S. Synthesis and characterization of stable aqueous dispersions of silver nanoparticles through the Tollens process. // J. Mat. Chem. 2002. V. 12. P. 522-527.

122. Букреева Т.В., Марченко И.В., Парахонский Б.В., Григорьев Ю.В. Формирование наночастиц серебра на оболочках полиэлектролитных капсул с помощью реакции серебряного зеркала. // Коллоидный журнал. 2009. Т. 71. № 5. С. 596-602.

123. Shchukin D.G., Sukhorukov G.B., Mohwald H. Smart inorganic/organic nanocomposite hollow microcapsules. // Angew. Chem. Int. Ed. 2003. V. 42. P. 4472-4475.

124. Nakamura M., Katagiri K., Koumoto K. Preparation of hybrid hollow capsules formed with Fe3O4 and polyelectrolytes via the layer-by-layer assembly and the aqueous solution process. // J. Colloid. Interface Sci. 2010. V. 341. P. 6468.

125. Букреева Т.В., Орлова О.А., Сульянов С.Н., Григорьев Ю.В., Дороватовский П.В. Новый способ модификации оболочек полиэлектролитных капсул наночастицами магнетита. // Кристаллография. 2011. Т. 56. № 5. С. 940-943.

126. Lyubutin I.S., Starchikov S.S., Bukreeva T.V., Lysenko I.A., Sulyanov S.N., Korotkov N.Yu., Rumyantseva S.S., Marchenko I.V., Funtov K.O., Vasiliev A.L. In situ synthesis and characterization of magnetic nanoparticles

in shells of biodegradable polyelectrolyte microcapsules. // Mater. Sci. Eng. C. 2014. V. 45. P. 225-233.

127. Lyubutin I.S., Starchikov S.S., Lin C.-R., Gervits N.E., Korotkov N.Yu., Bukreeva T.V. Structural and magnetic properties of iron oxide nanoparticles in shells of hollow microcapsules designed for biomedical applications. // Croat. Chem. Acta. 2015. V. 88. № 4. P. 397-403.

128. Elmore W.C. Ferromagnetic colloid for studying magnetic structures. // Phys. Rev. 1938. V. 54. P. 309-310.

129. Massart R. Preparation of aqueous magnetic liquids in alkaline and acidic media. IEEE Trans. Magn. 1981. V. 17. Issue 2. P. 1247-1248.

130. Sukhorukov G.B., Volodkin D.V., Günther A., Petrov A.I., Shenoy D.B., Möhwald H. Porous calcium carbonate microparticles as templates for encapsulation of bioactive compounds. // J. Mater. Chem. 2004. V. 14. P. 20732081.

131. Спицын В.И., Мартыненко Л.И. Неорганическая химия. Ч. II. М.: Изд-во МГУ, 1994. C. 249.

132. Jubb A.M., Allen H.C. Vibrational spectroscopic characterization of hematite, maghemite, and magnetite thin films produced by vapor deposition. // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2010. V. 2. P. 2804-2812.

133. De Faria D.L.A., Venäncio Silva S., de Oliveira M.T. Raman microspectroscopy of some iron oxides and oxyhydroxides. // J. Raman Spectrosc. 1997. V. 28. P. 873-878.

134. Chamritski I., Burns G. Infrared- and Raman-active phonons of magnetite, maghemite, and hematite: a computer simulation and spectroscopic study. // J. Phys. Chem. B. 2005. V. 109. P. 4965-4968.

135. Roca A.G., Marco J.F., del Puerto Morales M., Serna C.J. Effect of nature and particle size on properties of uniform magnetite and maghemite nanoparticles. // J. Phys. Chem. C. 2007. V. 111. P. 18577-18584.

136. Zaveta K., Lancok A., Marysko M., Pollert E., Horak D. Superparamagnetic properties of y-Fe2O3 particles: Mössbauer spectroscopy and d.c. magnetic measurements. // Czechoslov. J. Phys. 2006. V. 56. P. E83-E91.

137. Peyratout C.S., Dähne L. Tailor-Made Polyelectrolyte Microcapsules: From Multilayers to Smart Containers // Angew. Chem. Int. Ed. 2004. V. 43. P. 37623783.

138. McShane M.J., Brown J.Q., Guice K.B., Lvov Y.M. Polyelectrolyte Microshells as Carriers for Fluorescent Sensors: Loading and Sensing Properties of a Ruthenium-Based Oxygen Indicator. // J. Nanosci. Nanotechnol. 2002. V. 2. P. 411-416.

139. Kreft O., Javier A.M., Sukhorukov G.B., Parak W.J. Polymer microcapsules as mobile local pH-sensors. // J. Mater. Chem. 2007. V. 17. P. 4471-4476.

140. Марченко И.В., Набатов Б.В., Букреева Т.В. Включение флуоресцентных красителей различного типа в состав оболочек полиэлектролитных капсул методом последовательной адсорбции. // Конденсированные среды и межфазные границы. 2015. Т. 17. № 4. С. 444-450.

141. Букреева Т.В., Марченко И.В., Кочетков А.А., Ванцян М.А. Модификация ядер и оболочек полиэлектролитных капсул флуоресцентными красителями // Известия УНЦ РАН. 2014. № 3. С. 75-77.

142. Рогаткин Д.А. Лазерная клиническая диагностика как одно из перспективных направлений биомедицинской радиоэлектроники. // Биомедицинская радиоэлектроника. 1998. № 3. C. 34-41.

143. Марченко И.В., Плотников Г.С., Баранов А.Н., Салецкий А.М., Букреева Т.В. Получение и разрушение полиэлектролитных микрокапсул, модифицированных родамином 6Ж. // Поверхность. Рентгеновские, синхротронные и нейтронные исследования. 2010. № 2. С. 14-18.

144. Баранов А.Н., Букреева Т.В., Марченко И.В., Плотников Г.С., Салецкий А.М. Получение полиэлектролитных микрокапсул с

химически связанными и адсорбированными молекулами флуоресцеина изотиоцианата и их разрушение при лазерных воздействиях. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 3. Физ. Астрон. 2011. № 5. С. 18-22.

145. Марченко И.В., Плотников Г.С., Баранов А.Н., Салецкий А.М., Букреева Т.В. Воздействие импульсного лазерного излучения на оболочки полиэлектролитных капсул, модифицированные флуоресцентными красителями. // Коллоидный журнал. 2016. Т. 78 № 2. С. 163-170.

146. Беляев В.В., Зайцев В.Б., Панова Т.В., Плотников Г.С., Занавескин М.Л. Влияние заряженных поверхностных электронных состояний на структуру тонких пленок Ленгмюра-Блоджет на поверхности полупроводников. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 3. Физ. Астрон. 2002. № 1. С. 44-48.

147. Плотников Г.С., Зайцев В.Б. Физические основы молекулярной электроники. М.: МГУ, 2000. 164 с.

148. Винценц С.В., Зайцева А.В., Плотников Г.С. Самоорганизация лазерноиндуцированных точечных дефектов на начальных стадиях неупругих фотодеформаций германия. // Физика и техника полупроводников. 2003. Т. 37. Вып. 2. С. 134-141.

149. Винценц С.В., Зайцева А.В., Зайцев В.Б., Плотников Г.С. Генезис наноразмерных дефектов и разрушений в GaAs при многократном квазистатическом фотодеформировании микронных областей полупроводника. // Физика и техника полупроводников. 2004. Т. 38. Вып. 3. С. 257-264.

150. Majoube M., Henry M. Fourier transform Raman and infrared and surface-enhanced Raman spectra for rhodamine 6G. // Spectrochim. Acta. A. 1991. V. 47. P. 1459-1466.

151. Chen L., Yuan C., Dou H. Gao B., Chen S., Zhang X. Synthesis and electrochemical capacitance of core-shell poly (3,4-ethylenedioxythiophene)/poly

(sodium 4-styrenesulfonate)-modified multiwalled carbon nanotube nanocomposites. // Electrochim. Acta. 2009. V. 54. P. 2335-2341.

152. Gök E., Olgaz S. Binding of Fluorescein Isothiocyanate to Insulin: A Fluorimetric Labeling Study. // J. Fluoresc. 2004. V. 14. P. 203-206.

153. Bedard M.F., Sadasivan S., Sukhorukov G.B., Skirtach A. Assembling polyelectrolytes and porphyrins into hollow capsules with laser-responsive oxidative properties. // J. Mater. Chem. 2009. V. 19. P. 2226-2233.

154. Maehly A.C. Splitting of horseradish peroxidase into prosthetic group and protein as a means of studying the linkages between hemin and protein. // Biochem. Biophys. Acta. 1952. V. 8. P. 1-17.

155. Yu Y., Zou S., Wang K., Liang R., Fan X., Wang B., Liu M., Fang L., Liu W., Wu Z., Chen D. Synthesis, Characterization and In Vitro Evaluation of Dual pH/Redox Sensitive Marine Laminarin-Based Nanomedicine Carrier Biomaterial for Cancer Therapy. // J. Biomed. Nanotechnol. 2018. V. 14. P. 1568-1577.

156. Dai H., Gong L., Xu G., Li Y., Li X., Zhang Q., Lin Y. Double-amplified photoelectrochemical response of hematin on carbon nanohorns superstructure support for ultrasensitive detection of roxarsone. // Sens. Actuators B. 2015. V. 215. P. 45-51.

157. Tang J., Kong B., Wang Y., Xu M., Wang Y., Wu H., Zheng G. Photoelectrochemical Detection of Glutathione by IrO2-Hemin-TiO2 Nanowire Arrays. // Nano Lett. 2013. V. 13. P. 5350-5354.

158. Amin M.L., Kim D., Kim S. Development of hematin conjugated PLGA nanoparticle for selective cancer targeting. // Eur. J. Pharm. Sci. 2016. V. 91. P. 138-143.

159. Dai Z., Voigt A., Leporatti S., Donath E., Dähne L., Möhwald H. Layer-by-Layer Self-Assembly of Polyelectrolyte and Low Molecular Weight Species into Capsules. // Adv. Mater. 2001. V. 13. P. 1339-1342.

160. Румянцева С.С., Букреева Т.В. Изменение проницаемости оболочек полиэлектролитных капсул посредством их модификации гематином. // Коллоидный журнал. 2019. T. 81. № 4. С. 508-516.

161. Dickhaus B.N., Priefer R. Determination of polyelectrolyte pKa values using surface-to-air tension measurements. // Colloids Surf. A. 2016. V. 488. P. 15-19.

162. Zhao Q., Han B., Wang Z., Gao C., Peng C., Shen J. Hollow chitosan-alginate multilayer microcapsules as drug delivery vehicle: doxorubicin loading and in vitro and in vivo studies. // Nanomedicine. 2007. V. 3. P. 63-74.

163. Zhang Y., Lovell J.F. Recent applications of phthalocyanines and naphthalocyanines for imaging and therapy. // WIREs Nanomed. Nanobiotechnol. 2017. V. 9. e1420.

164. Марченко И.В., Бородина Т.Н., Трушина Д.Б., Набатов Б.В., Логачев В.В., Плотников Г.С., Баранов А.Н., Салецкий А.М., Рябова А.В., Букреева Т.В. Включение нафталоцианина в состав оболочек полиэлектролитных капсул и их разрушение под воздействием лазерного излучения. // Коллоидный журнал. 2018. Т. 80. № 4. С. 416-423.

165. Carrasco E.A.F., Campos-Vallette M., Saavedra M.S., Clavijo R.E., Garcia-Ramos J.V., Sanchez-Cortes S. Vanadyl naphthalocyanine and vanadyl porphine phenyl substituted macrocycles: SERS and thin film organisation studies. // Vib. Spectrosc. 2001. V. 26. P. 201-214.

166. Pires A., Fortuna A., Alves G., Falcao A. Intranasal drug delivery: how, why and what for? // J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 2009. V. 12. P. 288-311.

167. Majithiya R.J., Ghosh P.K., Umrethia M.L., Murthy R.S.R. Thermoreversible-mucoadhesive gel for nasal delivery of sumatriptan. // AAPS PharmSciTech. 2006. V. 7(3). P. E80-E86.

168. Furubayashi T., Kamaguchi A., Kawaharada K., Masaoka Y., Kataoka M., Yamashita S., Higashi Y., Sakane T. Kinetic Model to Predict the Absorption of Nasally Applied Drugs from in Vitro Transcellular Permeability of Drugs. // Biol. Pharm. Bull. 2007. V. 30. P. 1007-1010.

169. Hashizume R., Ozawa T., Gryaznov S.M., Bollen A.W., Lamborn K.R., Frey W.H. 2nd, Deen D. New therapeutic approach for brain tumors: Intranasal delivery of telomerase inhibitor GRN163. // Neuro-Oncol. 2008. V. 10. P. 112120.

170. Привалова А.М., Гуляева Н.В., Букреева Т.В. Интраназальное введение - перспективный способ доставки лекарственных веществ в мозг. // Нейрохимия. 2012. Т. 29. № 2. С. 93-105.

171. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. М.: Литтерра, 2005. 288 с.

172. Jadhav K.R., Gambhire M.N., Shaikh I.M., Kadam V., Pisal S.S. Nasal Drug Delivery System-Factors Affecting and Applications. // Current Drug Therapy. 2007. V. 2. P. 27-38.

173. Costantino H.R., Illum L., Brandt G., Johnson P.H., Quay S.C. Intranasal delivery: Physicochemical and therapeutic aspects. // Int. J. Pharm. 2007. V. 337. P. 1-24.

174. Hanson L.R., Frey W.H. 2nd. Intranasal delivery bypasses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous system and treat neurodegenerative disease. // BMC Neurosci. 2008 V. 9. Suppl. 3. S5.

175. Johnson N.J., Hanson L.R., Frey W.H. 2nd. Trigeminal Pathways Deliver a Low Molecular Weight Drug from the Nose to the Brain and Orofacial Structures. // Mol. Pharmaceut. 2010. V. 7. P. 884-893.

176. Migliore M.M., Vyas T.K., Campbell R.B., Amiji M.M., Waszczak B.L. Brain delivery of proteins by the intranasal route of administration: a comparison of cationic liposomes versus aqueous solution formulations. // J. Pharm. Sci. 2010. V. 99. P. 1745-1761.

177. Wen M.M. Olfactory targeting through intranasal delivery of biopharmaceutical drugs to the brain: current development. // Discov. Med. 2011. V. 11. P. 497-503.

178. Shingaki T., Inoue D., Furubayashi T., Sakane T., Katsumi H., Yamamoto A., Yamashita S. Transnasal Delivery of Methotrexate to Brain Tumors in Rats: A New Strategy for Brain Tumor Chemotherapy. // Mol. Pharmaceut. 2010. V. 7. P. 1561-1568.

179. Reger M.A., Watson G.S., Frey W.H. 2nd, Baker L.D., Cholerton B., Keeling M.L., Belongia D.A., Fishel M.A., Plymate S.R., Schellenberg G.D.,

Cherrier M.M., Craft S. Effects of intranasal insulin on cognition in memory-impaired older adults: Modulation by APOE genotype. // Neurobiol. Aging. 2006. V. 27. P. 451-458.

180. Benedict C., Frey W.H. 2nd, Schioth H.B., Schults B., Born J., Hallschmid M. Intranasal insulin as a therapeutic option in the treatment of cognitive impairments. // Exp. Gerontol. 2011. V. 46. P. 112-115.

181. Fliedner S., Schultz C., Lehnert H. Brain Uptake of Intranasally Applied Radioiodinated Leptin in Wistar Rats. // Endocrinology. 2006. V. 147. P. 20882094.

182. De Felice F.G., Vieira M.N.N., Bomfim T.R., Decker H., Velasco P.T., Lambert M.P., Viola K.L., Zhao W-Q., Ferreira S.T., Klein W.L. Protection of synapses against Alzheimer's-linked toxins: Insulin signaling prevents the pathogenic binding of Aß oligomers. // PNAS. 2009. V. 106. P. 1971-1976.

183. Danielyan L., Schafer R., Ameln-Mayerhofer A., Buadze M., Geisler J., Klopfer T., Burkhardt U., Proksch B., Verleysdonk S., Ayturan M., Buniatian G.H., Gleiter C.H., Frey W.H. 2nd. Intranasal delivery of cells to the brain. // Eur. J. Cell Biol. 2009. V. 88. P. 315-325.

184. Danielyan L., Schafer R., Mayerhofer A., Bernhard F., Verleysdonk S., Buadze M., Lourhmati A., Klopfer T., Schaumann F., Schmid B., Koehle C., Proksch B., Weissert R., Reichard H.M., van den Brandt J., Buniatian G.H., Schwab M., Gleiter C.H., Frey W.H. 2nd. Therapeutic Efficacy of Intranasally Delivered Mesenchymal Stem Cells in a Rat Model of Parkinson Disease. // Rejuv. Res. 2011. V. 14. P. 3-16.

185. Sakane T., Akizuki M., Yoshida M., Yamashita S., Nadani T., Hashida M., Sezaki H. Transport of cephalexin to the cerebrospinal fluid directly from the nasal cavity. // J. Pharm. Pharmacol. 1991. V. 43. P. 449-451.

186. Charx H., Kumar S., Patel S., Piemontese D., Iqbal K., Malick A.M., Salvador R.A., Behl C.R. Nasal Delivery of [14C]Dextromethorphan Hydrochloride in Rats: Levels in Plasma and Brain. // J. Pharm. Sci. 1992. V. 81. P. 750-752.

187. Tolosa E.S., Valldeoriola F., Marti M.J. New and emerging strategies for improving levodopa treatment. // Neurology. 1994. V. 44. P. S35-44.

188. Sakane T., Yamashita S., Yata N., Sezaki H. Transnasal Delivery of 5-Fluorouracil to the Brain in the Rat. // J. Drug Target. 1999. V. 7. P. 233-240.

189. Balin B.J., Broadwell R.D., Salcman M., El-Kalliny M. Avenues for entry of peripherally administered protein to the central nervous system in mouse, rat, and squirrel monkey. // J. Comp. Neurol. 1986. V. 251. P. 260-280.

190. Draghia R., Caillaud C., Manicom R., Pavirani A., Kahn A., Poenaru L. Gene delivery into the central nervous system by nasal instillation in rats. // Gene Ther. 1995. V. 2. P. 418-423.

191. Thorne R.G., Pronk G.J., Padmanabhan V., Frey W.H. 2nd. Delivery of insulin-like growth factor-I to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration. // Neuroscie. 2004. V. 127. P. 481-496.

192. Liu X.-F., Fawcett J.R., Thorne R.G., DeFor T.A., Frey W.H. 2nd. Intranasal administration of insulin-like growth factor-I bypasses the blood-brain barrier and protects against focal cerebral ischemic damage. // J. Neurol. Sci. 2001. V. 187. P. 91-97.

193. Dhuria S.V., Hanson L.R., Frey W.H. 2nd. Novel Vasoconstrictor Formulation to Enhance Intranasal Targeting of Neuropeptide Therapeutics to the Central Nervous System. // J. Pharmac. Exp. Ther. 2009. V. 328. P. 312-320.

194. Xie Y., Lu S., Cao S., Jiang X., Yin M., Tang W. Preparation of Bupleurum Nasal Spray and Evaluation on Its Safety and Efficacy. // Chem. Pharm. Bull. 2006. V. 54. P. 48-53.

195. Kim D-D. In vitro Cellular Models for Nasal Drug Absorption Studies. // Drug Absorption Studies. In Situ, In Vitro and In Silico Models. / Ed. Ehrhardt C. and Kim. K-J. USA: Springer, 2008. P. 216-234.

196. Harikarnpakdee S., Lipipun V., Sutanthavibul N., Ritthidej G. Spray-dried mucoadhesive microspheres: Preparation and transport through nasal cell monolayer. // AAPS PharmSciTech. 2006. V. 7(1). P. E79-E88.

197. Pawar D., Goyal A.K., Mangal S., Mishra N., Vaidya B., Tiwari S., Jain A.K., Vyas S.P. Evaluation of Mucoadhesive PLGA Microparticles for Nasal Immunization. // AAPS J. 2010. V. 12. P. 130-137.

198. Lee D-W., Shirley S.A., Lockey R.F., Mohapatra S.S. Thiolated chitosan nanoparticles enhance anti-inflammatory effects of intranasally delivered theophylline. // Respir. Res. 2006. V. 7. P. 112:1-10.

199. Пальчун В.Т. Оториноларингология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 919 с.

200. Elshafeey A.H., Bendas E.R., Mohamed O.H. Intranasal Microemulsion of Sildenafil Citrate: In Vitro Evaluation and In Vivo Pharmacokinetic Study in Rabbits. // AAPS PharmSciTech. 2009. V. 10. P. 361-367.

201. Dhuria S.V., Hanson L.R., Frey W.H. 2nd. Intranasal delivery to the central nervous system: Mechanisms and experimental considerations. // J. Pharm. Sci. 2010. V. 99. P. 1654-1673.

202. Sarkar M.A. Drug metabolism in the nasal mucosa. // Pharm. Res. 1992. V. 9. P. 1-9.

203. Wong Y.C., Zuo Z. Intranasal Delivery - Modification of Drug Metabolism and Brain Disposition. // Pharm. Res. 2010. V. 27. P. 1208-1223.

204. Arnold J., Ahsan F., Meezan E., Pillion D.J. Nasal administration of low molecular weight heparin. // J. Pharm. Sci. 2002. V. 91. P. 1707-1714.

205. Lipworth B.J., Jackson C.M. Safety of Inhaled and Intranasal Corticosteroids. // Drug. Sef. 2000. V. 23. P. 11-33.

206. Rathnam G., Narayanna N., Ilavarasam R. Carbopol-Based Gels for Nasal Delivery of Progesterone. // AAPS PharmSciTech. 2008. V. 9. P. 1078-1082.

207. Chelladurai S., Mishra M., Mishra B. Design and Evaluation of Bioadhesive in-Situ Nasal Gel of Ketorolac Tromethamine. // Chem. Pharm. Bull. 2008. V. 56. P. 1596-1599.

208. England R.J., Homer J.J., Knight L.C., Ell S.R. Nasal pH measurement: a reliable and repeatable parameter. // Clin. Otolaryngol. Sci. 1999. V. 24. P. 67-68.

209. Colo G., Zambito Y., Zaino C. Polymeric Enhancers of Mucosal Epithelia Permeability: Synthesis, Transepithelial Penetration-Enhancing Properties, Mechanism of Action, Safety Issues. // J. Pharm. Sci. 2008. V. 97. P. 1652-1680.

210. Teijero-Osorio D., Remunan-Lopez C., Alonso M.J. New Generation of Hybrid Poly/Oligosaccharide Nanoparticles as Carriers for the Nasal Delivery of Macromolecules. // Biomacromolecules. 2009. V. 10. P. 243-249.

211. Goycoolea F.M., Lollo G., Remunan-Lopez C., Quaglia F., Alonso M. Chitosan-Alginate Blended Nanoparticles as Carriers for the Transmucosal Delivery of Macromolecules. // Biomacromolecules. 2009. V. 10. P. 1736-1743.

212. Cho H.-J., Balakrishnan P., Shim W.-S., Chung S.-J., Shim C.-K., Kim D.D. Characterization and in vitro evaluation of freeze-dried microparticles composed of granisetron-cyclodextrin complex and carboxymethylcellulose for intranasal delivery. // Int. J. Pharm. 2010. V. 400. P. 59-65.

213. Vaka S.R., Sammeta S.M., Day L.B., Murthy S.N. Delivery of Nerve Growth Factor to Brain Via Intranasal Administration and Enhancement of Brain Uptake. // J. Pharm. Sci. 2009. V. 98. P. 3640-3646.

214. Sundaram S., Roy S.K., Ambati B.K., Kompella U.B. Surface-functionalized nanoparticles for targeted gene delivery across nasal respiratory epithelium. // FASEB J. 2009. V. 23. P. 3752-3765.

215. Olivier J.-C. Drug transport to brain with targeted nanoparticles. // NeuroRx. 2005. V. 2. P. 108-119.

216. Chekhonin V.P., Baklaushev V.P., Yusubalieva G.M., Belorusova A.E., Gulyaev M.V., Tsitrin E.B., Grinenko N.F., Gurina O.I., Pirogov Y.A. Targeted delivery of liposomal nanocontainers to the peritumoral zone of glioma by means of monoclonal antibodies against GFAP and the extracellular loop of Cx43. // Nanomedicine. 2012. V. 8. P. 63-70.

217. Parikh T., Bommana M.M., Squillante E. 3rd. Efficacy of surface charge in targeting pegylated nanoparticles of sulpiride to the brain. // Eur. J. Pharm. Boipharm. 2010. V. 74. P. 442-450.

218. Jain R., Nabar S., Dandekar P., Hassan P., Aswal V., Talmon Y., Shet T., Borde L., Ray K., Patravale V. Formulation and evaluation of novel micellar nanocarrier for nasal delivery of sumatriptan. // Nanomedicine. 2010. V. 5. P. 575587.

219. Kaur I.P., Bhandari R., Bhandari S., Kakkar V. Potential of solid lipid nanoparticles in brain targeting. // J. Control. Release. 2008. V. 127. P. 97-109.

220. Eskandari S., Varshosaz J., Minaiyan M., Tabbakhian M. Brain delivery of valproic acid via intranasal administration of nanostructured lipid carriers: in vivo pharmacodynamic studies using rat electroshock model. // Int. J. Nanomedicine. 2011. V. 6. P. 363-371.

221. Touitou E., Godin B., Duchi S. Compositions for nasal delivery: pat. US20090047234A1 USA. 2009.

222. Vasir J.K., Tambwekar K., Garg S. Bioadhesive microspheres as a controlled drug delivery system. // Int. J. Pharm. 2003. V. 255. № 1-2. P. 13-32.

223. Miyazaki Y., Ogihara K., Yakou S., Nagai T., Takayama K. In vitro and in vivo evaluation of mucoadhesive microspheres consisting of dextran derivatives and cellulose acetate butyrate. // Int. J. Pharm. 2003. V. 258. № 1-2. P. 21-29.

224. Borchard G., Lueßen H.L., de Boer A.G., Verhoef J.C., Lehr C.-M., Junginger H.E. The potential of mucoadhesive polymers in enhancing intestinal peptide drug absorption. III: Effects of chitosan-glutamate and carbomer on epithelial tight junctions in vitro. // J. Control. Release. 1996. V. 39. № 2-3. P. 131-138.

225. Dalpiaz A., Gavini E., Colombo G., Russo P., Bortolotti F., Ferraro L., Tanganelli S., Scatturin A., Menegatti E., Giunchedi P. Brain uptake of an anti-ischemic agent by nasal administration of microparticles. // J. Pharm. Sci. 2008. V. 97. P. 4889-4903.

226. Gavini E., Rassu G., Ferraro L., Generosi A., Rau J.V., Brunetti A., Giunchedi P., Dalpiaz A. Influence of Chitosan Glutamate on the in vivo Intranasal Absorption of Rokitamycin from Microspheres. // J. Pharm. Sci. 2011. V. 100. P. 1488-1502.

227. Belgamwar V.S., Patel H.S., Joshi A.S., Agrawal A., Surana S.J., Tekade A.R. Design and development of nasal mucoadhesive microspheres containing tramadol HCl for CNS targeting. // Drug Deliv. 2011. V. 18. P. 353-360.

228. Trushina D.B., Bukreeva T.V., Kovalchuk M.V., Antipina M.N. CaCO3 vaterite microparticles for biomedical and personal care applications. // Mater. Sci. Eng. C. 2014. V. 45. P. 644-658.

229. Raliya R., Som A., Shetty N., Reed N., Achilefu S., Biswas P. Nano-antacids enhance pH neutralization beyond their bulk counterparts: synthesis and characterization. // RSC Adv. 2016. V. 6. P. 54331-54335.

230. Ueno Y., Futagawa H., Takagi Y., Ueno A., Mizushima Y. Drug-incorporating calcium carbonate nanoparticles for a new delivery system. // J. Control. Release. 2005. V. 103. P. 93-98.

231. Peng H., Li K., Wang T., Wang J., Wang J., Zhu R., Sun D., Wang S. Preparation of hierarchical mesoporous CaCO3 by a facile binary solvent approach as anticancer drug carrier for etoposide. // Nanoscale Res. Lett. 2013. V. 8. P. 321:1-11.

232. Lakkakula J.R., Kurapati R., Tynga I., Abrahamse H., Raichur A.M., R.W.M. Krause. Cyclodextrin grafted calcium carbonate vaterite particles: efficient system for tailored release of hydrophobic anticancer or hormone drugs. // RSC Adv. 2016. V. 6. P. 104537-104548.

233. Wei W., Ma G.-H., Hu G., Yu D., Mcleish T., Su Z.-G., Shen Z.-Y.Preparation of Hierarchical Hollow CaCO3 Particles and the Application as Anticancer Drug Carrier. // J. Am. Chem. Soc. 2008. Vol. 130. N 47. P. 1580815810.

234. Ma M.-G., Sun R.-C. Biomineralization and Biomimetic Synthesis of Biomineral and Nanomaterials. // Advances in Biomimetics / Ed. M. Cavrak. InTech, 2011. P. 13-50.

235. Volodkin D.V., Larionova N.I., Sukhorukov G.B. Protein Encapsulation via Porous CaCO3 Microparticles Templating. // Biomacromolecules. 2004. V. 5. № 5. P. 1962-1972.

236. Petrov A.I., Volodkin D.V., Sukhorukov G.B. Protein-Calcium Carbonate Coprecipitation: A Tool for Protein Encapsulation. // Biotechnol. Prog. 2005. V. 21. № 3. P. 918-925.

237. Antipov A.A., Shchukin D., Fedutik Y., Petrov A.I., Sukhorukov G.B., Möhwald H. Carbonate microparticles for hollow polyelectrolyte capsules fabrication. // Colloids Surf. A. 2003. V. 224. № 1-3. P. 175-183.

238. Cölfen H., Qi L. A Systematic Examination of the Morphogenesis of Calcium Carbonate in the Presence of a Double-Hydrophilic Block Copolymer. // Chem. Eur. J. 2001. V. 7. № 1. P. 106-116.

239. Nagaraja A.T., Pradhan S., McShane M.J. Poly (vinylsulfonic acid) assisted synthesis of aqueous solution stable vaterite calcium carbonate nanoparticles. // J. Colloid Interface Sci. 2014. V. 418. P. 366-372.

240. Qian K., Shi T., Tang T., Zhang S., Liu X., Cao Y. Preparation and characterization of nano-sized calcium carbonate as controlled release pesticide carrier for validamycin against Rhizoctonia solani. // Microchim. Acta. 2011. V. 173. P. 51-57.

241. Parakhonskiy B.V., Haase A., Antolini R. Sub-Micrometer Vaterite Containers: Synthesis, Substance Loading, and Release. // Angew. Chem. Int. Ed. 2012. V. 51. № 5. P. 1195-1197.

242. Lauth V., Maas M., Rezwan K. Coacervate-directed synthesis of CaCO3 microcarriers for pH-responsive delivery of biomolecules. // J. Mater. Chem. B. 2014. V. 2. P. 7725-7731.

243. Qiu N., Yin H., Ji B., Klauke N., Glidle A., Zhang Y., Song H., Cai L., Ma L., Wang G., Chen L., Wang W. Calcium carbonate microspheres as carriers for the anticancer drug camptothecin. // Mater. Sci. Eng. C. 2012. V. 32. № 8. P. 2634-2640.

244. Yao C.-L., Xu W.-H., Ding A.-M., Zhu J.-M. Sucrose/bovine serum albumin mediated biomimetic crystallization of calcium carbonate. // J. Chem. Sci. 2009. V. 121. № 1. 89.

245. Manoli F., Dalas E. Spontaneous precipitation of calcium carbonate in the presence of ethanol, isopropanol and diethylene glycol. // J. Cryst. Growth. 2000. V. 218. № 2-4. P. 359-364.

246. Wang X., Wu C., Tao K., Zhao K., Wang J., Xu H., Xia D., Shan H., Lu J.R. Influence of Ovalbumin on CaCO3 Precipitation during in Vitro Biomineralization. // J. Phys. Chem. B. 2010. V. 114. № 16. P. 5301-5308.

247. Saikia J., Saha B., Das G. Morphosynthesis of framboidal stable vaterite using a salicylic acid-aniline dye as an additive. // Royal Soc. Chem. Adv. 2012. V. 2. P. 10015-10019.

248. Li Q., Ding Y., Li F., Xie B., Qian Y. Solvothermal growth of vaterite in the presence of ethylene glycol, 1,2-propanediol and glycerin. // J. Cryst. Growth. 2002. V. 236. № 1-3. P. 357-362.

249. Flaten E.M., Seiersten M., Andreassen J.-P. Polymorphism and morphology of calcium carbonate precipitated in mixed solvents of ethylene glycol and water. // J. Cryst. Growth. 2009. V. 311. № 13. P. 3533-3538.

250. Trushina D.B., Bukreeva T.V., Antipina M.N. Size-Controlled Synthesis of Vaterite Calcium Carbonate by the Mixing Method: Aiming for Nanosized Particles. // Cryst. Growth Des. 2016. V. 16. Issue 3. P. 1311-1319.

251. Трушина Д.Б., Сульянов С.Н., Букреева Т.В., Ковальчук М.В. Об управлении размером и структурных особенностях сферических частиц карбоната кальция. // Кристаллография. 2015. Т. 60. № 4. С. 625-633.

252. Ogino T., Suzuki T., Sawada K. The formation and transformation mechanism of calcium carbonate in water. // Geochim. Cosmochim. Acta. 1987. V. 51. P. 2757-2767.

253. Gehrke N., Colfen H., Pinna N., Antonietti M., Nassif N. Superstructures of Calcium Carbonate Crystals by Oriented Attachment. // Cryst. Growth Des. 2005. V. 5. P. 1317-1319.

254. Zhang J., Huang F., Lin Z. Progress of nanocrystalline growth kinetics based on oriented attachment. // Nanoscale. 2010. V. 2. P. 18-34.

255. Andreassen J.-P., Hounslow M.J. Growth and aggregation of vaterite in seeded-batch experiments. // Am. Inst. Chem. Eng. 2004. V. 50. № 11. P. 2772-2782.

256. Kamhi S.R. On the Structure of Vaterite, CaCO3. // Acta Cryst. 1963. V. 16. P. 770-772.

257. Meyer H.J. Struktur und Fehlordnung des Vaterits. // Z. Kristallogr. 1969. B. 128. S. 183-212.

258. Le Bail A., Ouhenia S., Chateigner D. Microtwinning hypothesis for a more ordered vaterite model. // Powder Diffr. 2011. V. 26. № 1. P. 16-21.

259. Meyer H.J. // Angew. Chem. 1959. V. 71. P. 673.

260. Wehrmeister U., Soldati A.L., Jacob D.E., Häger T., Hofmeister W. Raman spectroscopy of synthetic, geological and biological vaterite: a Raman spectroscopic study // J. Raman. Spectrosc. 2010. V. 41. P. 193-201.

261. Kabalah-Amitai L., Mayzel B., Kauffmann Y., Fitch A.N., Bloch L., Gilbert P.U.P.A., Pokroy B. Vaterite Crystals Contain Two Interspersed Crystal Structures. // Science. 2013. V. 340. № 6131. P. 454-457.

262. Demichelis R., Raiteri P., Gale J.D., Dovesi R. The multiples structure of vaterite. // Cryst. Growth Des. 2013. V. 13. № 6. P. 2247-2251.

263. Katerinopoulou A., Balic-Zunic T., Lundegaard L.F. Application of the ellipsoid modeling of the average shape of nanosized crystallites in powder diffraction. // J. Appl. Cryst. 2012. V. 45. № 1. P. 22-27.

264. Трушина Д.Б., Бородина Т.Н., Артемов В.В., Букреева Т.В. Иммобилизация фотодитазина на пористых частицах ватерита и исследование стабильности системы в модельных средах. // Журнал технической физики. 2018. Т. 88. № 9. С. 1387-1393.

265. Ярославцева-Исаева Е.В., Каплан М.А. Эффективность фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи начальных стадий с локальным введением фотосенсибилизатора фотодитазин. // Российский биотерапевтический журнал. 2008. Т. 4. № 7. С. 36-41.

266. Shirmanova M.V., Zagainova E.V., Sirotkina M.A, Snopova L.B., Balalaeva I.V., Krutova I.M., Lekanova N., Turchin I.V., Orlova A.G., Kleshnin M.S. In vivo study of photosensitizer pharmacokinetics by fluorescence transillumination imaging. // J. Biomed. Opt. 2010. V. 15. № 4. 048004.

267. Ванцян М.А., Кочетков А.А., Марченко И.В., Кирюхин Ю.И., Набатов Б.В., Артемов В.В., Букреева Т.В. Наноструктурированные частицы карбоната кальция как носители флуорофоров. // Кристаллография. 2015. Т. 60. № 6. С. 968-975.

268. Svenskaya Yu., Parakhonskiy B., Haase A. Atkin V., Lukyanets E, Gorin D., Antolini R. Anticancer drug delivery system based on calcium carbonate particles loaded with a photosensitizer. // Biophys. Chem. 2013. V. 182. P. 11-15.

269. Yan Y., Gause K.T., Kamphuis M.M.J., Ang C.-A., O'Brien-Simpson N.M., Lenzo J.C., Reynolds E.C., Nice E.C., Caruso F. Differential Roles of the Protein Corona in the Cellular Uptake of Nanoporous Polymer Particles by Monocyte and Macrophage Cell Lines. // ACS Nano. 2013. V. 7. № 12. P. 10960-10970.

270. Lauth V., Maas M., Rezwan K. An evaluation of colloidal and crystalline properties of CaCO3 nanoparticles for biological applications. // Mater. Sci. Eng. C. 2017. V. 78. P. 305-314.

271. Washington N., Steele R.J., Jackson S.J., Bush D., Mason J., Gill D.A., Pitt K., Rawlins D.A. Determination of baseline human nasal pH and the effect of intranasally administered buffers. // Int. J. Pharm. 2000. V. 198. P. 139-146.

272. Букреева Т.В., Марченко И.В., Бородина Т.Н., Дегтев И.В., Ситников С.Л., Моисеева Ю.В., Гуляева Н.В., Ковальчук М.В. Частицы карбоната кальция и диоксида титана как основа контейнеров для доставки соединений в мозг. // ДАН. 2011. Т. 440. № 2. С. 191-194.

273. Borodina T.N., Trushina D.B., Marchenko I.V., Bukreeva T.V. Calcium Carbonate-Based Mucoadhesive Microcontainers for Intranasal Delivery of Drugs Bypassing the Blood-Brain Barrier. // BioNanoSci. 2016. V. 6. P. 261268.

274. Трушина Д.Б., Бородина Т.Н., Сульянов С.Н., Моисеева Ю.В., Гуляева Н.В., Букреева Т.В. Сопоставление структурных особенностей микронных и субмикронных частиц ватерита и их эффективности для интраназальной доставки анестетика в мозг. // Кристаллография. 2018. Т. 63. № 6. C. 946-952.

275. Procyshyn R.M., Bezchlibnyk-Butler K.Z., Jeffries J.J. Clinical Handbook of Psychotropic Drugs. 22nd edition. Hogrefe Publishing, 2017. 439 p.

276. Wagner J., Wagner M.L. Non-benzodiazepines for the treatment of insomnia. // Sleep Med. Rev. 2000. V. 4. P. 551-581

277. Fraser G.L., Devlin J.W., Worby C.P., Alhazzani W., Barr J., Dasta J.F., Kress J.P., Davidson J.E., Spencer F.A. Benzodiazepine versus nonbenzodiazepine based sedation for mechanically ventilated, critically ill adults: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. // Crit. Care Med. 2013. V. 41. P. 30-38.

278. Siriwardena A.N., Qureshi M.Z., Dyas J.V., Middleton H., Orner R. Magic bullets for insomnia? Patients' use and experiences of newer (Z drugs) versus older (benzodiazepine) hypnotics for sleep problems in primary care. // Br. J. Gen. Pract. 2008. V. 58. P. 417-422.

279. Gunja N. In the Zzz Zone: The Effects of Z-Drugs on Human Performance and Driving. // J. Med. Toxicol. 2013. V. 9. P. 163-171.

280. Inagaki T., Miyaoka T., Tsuji S., Inami Y., Nishida A., Horiguchi J. Adverse reactions to zolpidem: case reports and a review of the literature. // Prim. Care Companion J. Clin. Psychiatry 2010. V. 12(6). P. e1-e8.

281. Mets M.A.J., Volkerts E.R., Olivier B., Verster J.C. Effect of hypnotic drugs on body balance and standing steadiness. // Sleep Med. Rev. 2010. V. 14. P. 259267.

282. Fau D., Eugene D., Berson A., Letteron P., Fromenty B., Fisch C., Pessayre D. Toxicity of the antiandrogen flutamide in isolated rat hepatocytes. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. V. 269. P. 954-962.

283. Marchenko I., Borodina T., Trushina D., Rassokhina I., Volkova Yu., Shirinian V., Zavarzin I., Gogin A., Bukreeva T. Mesoporous particle-based

microcontainers for intranasal delivery of imidazopyridine drugs. // J. Microencapsul. 2019. V. 35. Issue 7-8. P. 657-666.

284. Shieh D.-L., Li J.-S., Shieh M.-J., Lin J.-L. A novel approach to mesoporous anatase TiO2: Oxidation of TiC by nitric acid. // Micropor. Mesopor. Mat. 2007. V. 98. P. 339-343.

285. Borodina T., Marchenko I., Trushina D., Volkova Yu., Shirinian V., Zavarzin I., Kondrakhin E., Kovalev G., Kovalchuk M., Bukreeva T. A novel formulation of zolpidem for direct nose-to-brain delivery: synthesis, encapsulation and intranasal administration to mice. // J. Pharm. Pharmacol. 2018. V. 70. P. 1164-1173.

286. Borodina T., Grigoriev D., Markvicheva E., Mohwald H., Shchukin D. Vitamin E microspheres embedded within a biocompatible film for planar delivery. // Adv. Eng. Mater. 2011. V. 13. P. B123-B130.

287. Alyautdin R.N., Petrov V.E., Langer K., Berthold A., Kharkevich D.A., Kreuter J. Delivery of Loperamide Across the Blood-Brain Barrier with Polysorbate 80-Coated Polybutylcyanoacrylate Nanoparticles. // Pharmaceutic. Res. 1997. V. 14. P. 325-328.

288. Vauthier C., Dubernet C., Fattal E., Pinto-Alphandary H., Couvreur P. Poly(alkylcyanoacrylates) as biodegradable materials for biomedical applications. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2003. V. 55. P. 519-548.

289. Matthies B.K., Franklin K.B. Formalin pain is expressed in decerebrate rats but not attenuated by morphine. // Pain. 1992. V. 51. P. 199-206.

290. Matthies B.K., Franklin K.B. Effects of partial decortication on opioid analgesia in the formalin test. // Behav. Brain Res. 1995. V. 67. P. 59-66.

291. D'Amour F.E., Smith D.L. A method for determining loss of pain sensation. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1941. V. 72. P. 74-79.

292. King T.E., Joynes R.L., Grau J.W. Tail-flick test: II. The role of supraspinal systems and avoidance learning. // Behav. Neurosci. 1997. V. 111. № 4. P. 754767.

293. Pellow S., Chopin P., File S.E., Briley M. Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. // J. Neurosci. Methods. 1985. V. 14. P. 149-167.

294. Prut L., Belzung C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review. // Eur. J. Pharmacol. 2003. V. 463. P. 333.

295. Porecha S., Shah T., Jogani V., Naik S., Misra A. Microemulsion based intranasal delivery system for treatment of insomnia. // Drug Deliv. 2009. V. 16. P. 128-134.

296. Soane R., Frier M., Perkins A., Jones N., Davis S., Illum L. Evaluation of the clearance characteristics of bioadhesive systems in humans. // Int. J. Pharm. 1999. V. 178. P. 55-65.

297. Mazza M., Notman R., Anwar J., Rodger A., Hicks M., Parkinson G., McCarthy D., Daviter T., Moger J., Garrett N., Mead T., Briggs M., Schätzlein A.G., Uchegbu I.F. Nanofiber-based delivery of therapeutic peptides to the brain. // ACS Nano. 2013. V. 7. P. 1016-1026.

298. Chapman C.D., Frey W.H. II, Craft S., Danielyan L., Hallschmid M., Schioth H.B., Benedict C. Intranasal treatment of central nervous system dysfunction in humans. // Pharm. Res. 2013. V. 30. P. 2475-2484.

299. Inagaki M., Sakakura Y., Itoh H., Ukai K., Miyoshi Y. Macromolecular permeability of the tight junction of the human nasal mucosa. // Rhinology. 1985. V. 23. P. 213-221.

300. Ohkubo K., Baraniuk J.N., Merida M., Hausfeld J.N., Okada H., Kaliner M.A. Human nasal mucosal carboxypeptidase: activity, location, and release. // J. Allergy Clin. Immunol. 1995. V. 96. P. 924-931.

301. Zhang X., Zhang Q.Y., Liu D., Su T., Weng Y., Ling G., Chen Y., Gu J., Schilling B., Ding X. Expression of cytochrome p450 and other biotransformation genes in fetal and adult human nasal mucosa. // Drug Metab. Dispos. 2005. V. 33. P. 1423-1428.

302. Pires P.C., Santos A.O. Nanosystems in nose-to-brain drug delivery: A review of non-clinical brain targeting studies. // J. Control. Release. 2018. V. 270. P. 89-100.

303. Аниол В.А., Новицкая Ю., Бородина Т.Н., Букреева Т.В., Лазарева Н.А., Моисеева Ю.В., Онуфриев М.В., Степаничев М.Ю., Яковлев А.А., Гехт А.Б., Гранстрем О.К., Гуляева Н.В. Оценка противоэпилептических эффектов кортексина на модели судорожной активности. // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2011. Т. 111. № 12. С. 6873.

304. Левин О.С. Основные лекарственные средства, применяемые в неврологии. 12-е изд. М: МЕДпресс-информ, 2017. 384 с.

305. McNamara J.O., Bonhaus D.W., Shin C., Crain B.J., Gellman R.L., Giacchino J.L. The kindling model of epilepsy: a critical review. // CRC Crit. Rev. Clin. Neurobiol. 1985. V. 1. P. 341-391.

306. Pavlova T.V., Fesenko G.N., Gekht A.B., Gulyaeva N.V., Koval'zon V.M. Convulsive activity in the electroencephalogram in rats sensitive and tolerant to pentylenetetrazol kindling. // Neurosci. Behav. Physiol. 2010. V. 40. P. 239-244.

307. Franke H., Kittner H. Morphological alterations of neurons and astrocytes and changes in emotional behavior in pentylenetetrazol-kindled rats. // Pharmacol. Biochem. Behav. 2001. V. 70. P. 291-303.