Разработка методов повышения эффективности нано-магнитомеханической активации макромолекулярных структур для биомедицинских приложений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Жигачев Александр Олегович

• Жигачев Александр Олегович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Жигачев Александр Олегович

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Аналитический обзор литературы

1.1. Синтез, функционализация и характеризация МНЧ

1.2. Основные методы характеризации МНЧ

1.3. Применение МНЧ в биомедицине

1.3.1. Магниторезонансная томография

1.3.2. Магнитная гипертермия

1.3.3. Магнитная сепарация

1.3.4. Адресная доставка лекарств

1.3.5. Нано-магнитомеханическая актуация

1.4. Методы и подходы к моделированию динамики МНЧ

Глава 2. Методы и подходы

2.1. Теоретические методы

2.2. Экспериментальные методы

Глава 3. Моделирование динамики сферических МНЧ типа ядро-оболочка

3.1. Свободная сферическая МНЧ

3.2. Связанная сферическая МНЧ

Выводы по главе

Глава 4. Моделирование динамики магнитных Янус-частиц

4.1. Модель свободной Янус-МНЧ

4.2. Модель связанной Янус-МНЧ

Выводы по главе

Глава 5. Стратегия самосборки агрегатов МНЧ в магнитном поле

5.1. Потенциалы парного взаимодействия МНЧ

5.2. Динамика процесса агрегации МНЧ

Выводы по главе

Глава 6. Локализация действия магнитного поля на МНЧ

6.1. Способ локализации действия переменного магнитного поля на МНЧ

6.2. Моделирование динамики МНЧ в области локализации действия ПМП 99 Выводы по главе

Глава 7. Экспериментальная апробация моделей

7.1. Управление свойствами ферментов с помощью Янус-МНЧ

7.2. Управление свойствами ферментов с помощью агрегатов МНЧ

7.3. Управляемый выпуск лекарств из наноконтейнеров с помощью наностержней

Выводы по главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Список литературы

ПРИЛОЖЕНИЕ Акт внедрения результатов диссертационной работы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методов повышения эффективности нано-магнитомеханической активации макромолекулярных структур для биомедицинских приложений»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность

Технологии контроля протекания химических и биохимических процессов развивались в течение многих веков в основном в русле применения макровоздействий - изменения температуры, давления, рН, облучения различными источниками энергии, использования специальных химических агентов. Однако такие макроподходы не обладают селективностью и локальностью, которые необходимы для управления реакциями на самом «правильном», первичном атомно-молекулярном уровне. Это приводит к высокой энергоемкости и низкой эффективности таких технологических решений при управлении биохимическими процессами. В частности, в медицинских терапевтических технологиях эти факторы не позволяют прецизионно регулировать процессы, приводят к избыточной дозировке терапевтических агентов, их неспецифическому действию, и, как следствие, высокой токсической нагрузке и побочным эффектам. Наиболее ярко эта проблема заметна при лечении онкологических заболеваний, в борьбе с которыми применяются высокотоксичные химические агенты и физические воздействия (облучение, нагрев). В связи с этим в последнее десятилетие активно развивается нанотехнологическая медицинская стратегия, предполагающая создание наноустройств для селективного воздействия в области локализации патологии.

Реализация новых наномедицинских стратегий требует разработки функциональных материалов и наноустройств, сочетающих диагностические и терапевтические модальности, а также средств дистанционного и неинвазивного управления доставкой и активацией таких устройств. Одной из наиболее перспективных нанобиомедицинских платформ являются гибридные магнитные наночастицы (МНЧ), управляемые внешним магнитным полем (МП).

Применение МНЧ в нанобиомедицине включает, но не ограничивается несколькими важными областями диагностики: визуализация тканей - в качестве контрастирующего агента в магниторезонансной томографии, магнитная сепарация - обнаружение патогенов, сортировка клеток и анализ состава суспензий, а также ряд терапевтических методик, включая адресную доставку лекарственных средств к пораженной ткани, магнитную гипертермию и некоторые другие. В рамках концепции адресной доставки МНЧ могут встраиваться в стенки контейнеров и выступать в роли генераторов поступательного движения контейнеров в градиентном магнитном поле, а также обеспечивать активируемую выгрузку препарата. Магнитная гипертермия в свою очередь направлена на терапию рака, лечение которого существующими методами (химиотерапия и радиотерапия) не всегда успешно, путем разогрева опухолевой ткани до температур 42 - 45 °С, при которых запускается апоптоз малигнизированных клеток. Источником тепла в описанном методе являются МНЧ, помещенные в высокочастотное (ВЧ) переменное магнитное поле (ПМП) с частотой ~ 200 - 700 кГц. Выделяющаяся при этом теплота с физической точки зрения представляет собой скалярное тепловое поле, распространяющееся во всех направлениях благодаря теплопроводности тканей. Делокализация теплового пятна усугубляется наличием интенсивного массо- и теплопереноса за счет кровотока. Таким образом, магнитная гипертермия не может быть локализована в объеме меньше чем ~ 1 см3. Этот факт, а также сложность дозировки и мониторинга температуры глубоколежащих тканей осложняют полноценное внедрение магнитной гипертермии в клиническую практику. Однако магнитная гипертермия оказывается весьма полезной при совместном применении с радиотерапией и химиотерапией повышая их эффективность сенсибилизируя клетки к действию других факторов.

В последние десять лет активное развитие получила концепция нано-магнитомеханической актуации (НММА), предоставляющая универсальный

инструмент для наномедицинских приложений и преодолевающая ограничения гипертермии. Это концепция управления движением МНЧ с помощью негреющего низкочастотного (НЧ) МП, вызывающего вращательные или поступательные осциллирующие движения МНЧ. В отличие от других физических воздействий НЧ МП частотой до 1 кГц и амплитудой менее 1 Тл проникают в живые ткани без существенного нагрева или иного взаимодействия с ними, и могут достигать любого органа без заметного затухания, что делает их гибким многофункциональным управляющим физическим фактором. В рамках этой платформы МНЧ преобразуют энергию НЧ МП в сложное механическое движение (в общем случае), индуцирующее деформацию ассоциированных макромолекул, локализованную в объеме с характерным размером порядка диаметра частицы, т.е. в наномасштабе. Концепция НММА базируется на том, что свойства биологических макромолекул зависят от взаимного расположения и степени деформации отдельных структурных единиц, благодаря чему они чувствительны к силам, начиная с единиц-десятков пиконьютон. Таким образом, НММА предлагает широкие возможности для биохимических технологий и наномедицины нового поколения, использующих: разупорядочение мембран клеток и искусственных наноконтейнеров (мицелл, липосом), управление функциями макромолекул, в том числе, в процессе биохимического синтеза, индуцирование апоптоза малигнизированных клеток через механотрансдукцию и ряд других механоиндуцированных эффектов. Однако к настоящему моменту теоретическая база НММА развита слабо. В литературе представлены лишь простые аналитические оценки динамических показателей самого простого класса -сферических МНЧ. Отсутствуют модели, позволяющие определить дизайн МНЧ с наномеханическими характеристиками, превосходящими типичные частицы типа «ядро-оболочка». Так, из экспериментов известно, что анизометрические и Янус -МНЧ, имеющие сложную структуру и состоящие из магнитной и немагнитной фаз, представляют собой перспективный класс наноустройств для НММА, но теоретическое обоснование и средства для определения оптимального дизайна

отсутствуют. Кроме того, в литературе слабо теоретически проработан перспективный способ увеличения нано-магнитомеханического отклика МНЧ -контролируемая агрегация сферических частиц с размерами ~10-50 нм в более крупные ансамбли. Такой подход позволяет сочетать преимущества небольших частиц, способных проникать в любые ткани и больший наномеханический отклик в полях низкой напряженности.

Также стоит отметить, что не существует способов обеспечения безопасности применения НММА в живом организме в рамках терапевтических технологий. Сама по себе концепция нанодеформационного управления свойствами биохимических систем позволяет достичь молекулярной локальности, однако, побочные эффекты могут возникнуть из -за МНЧ, накапливающихся в нецелевых органах и тканях. В частности, хорошо известно, что большая часть химически нацеленных МНЧ аккумулируется в печени, почках, селезенке, меньше - в легких и сердце. Это делает актуальной задачу разработки технологии макроскопической локализации НММА.

Целью работы является выявление влияния размерного фактора и дизайна композиционных однодоменных МНЧ на их нано-магнитомеханические характеристики, важные для модификации состояния и функций биохимических систем, а также разработка нового способа локализации действия МП и управления макромолекулярными биохимическими системами в заданном объеме с помощью МНЧ, активируемых негреющим переменным НЧ МП.

В соответствии с обозначенными целями в работе были поставлены следующие задачи:

1. разработка математических моделей динамики сферических, композиционных Янус-МНЧ и анизометрических МНЧ, управляемых внешним МП, учитывающих дизайн частицы, её магнитные и

гидродинамические свойства, параметры МП, вязкость окружающей среды, а также наличие макромолекул, конъюгированных с МНЧ;

2. определение зависимостей нано-магнитомеханических свойств МНЧ различного типа по отношению к конъюгированным макромолекулам от размерного фактора, дизайна и магнитных свойств МНЧ, а также амплитудно-частотных и пространственно-временных характеристик управляющего МП с целью определения оптимального набора параметров системы «МНЧ-ПМП-среда» для модификации свойств биохимических систем в типовых биомедицинских задачах;

3. разработка способа локализации нано-магнитомеханического воздействия на целевые макромолекулярные системы в заданном объеме;

4. разработка математических моделей агрегации МНЧ в условиях действия внешнего МП, количественная оценка кинетических характеристик роста агрегатов в зависимости от амплитудно-частотных и пространственно-временных характеристик внешнего МП;

5. экспериментальная верификация возможности применения анизометрических МНЧ и агрегатов сферических МНЧ для управления свойствами и процессами, протекающими в биохимических системах.

Научная новизна

1. В работе впервые разработана модель динамики перспективного класса композиционных МНЧ - Янус-МНЧ, с помощью которой проанализированы их нано-магнитомеханические характеристики, определен оптимальный дизайн таких частиц, размеры и фазовый состав для модификации свойств биохимических систем с применением управляющего МП наименьшей напряженности.

2. Разработан новый способ манипуляции макромолекулярными биохимическими системами в заданном объеме с управляемым размером и

положением в пространстве с помощью МНЧ, активируемых негреющим НЧ МП, основанный на применении дополнительного градиентного МП с точкой нулевой напряженности в центре области активации МНЧ. На разработку получен патент «Способ и устройство для локального механического воздействия на биохимические системы, содержащие магнитные наночастицы» RU 2713375С2.

3. Разработана модель управляемой агрегации МНЧ в условиях действия внешнего МП, с помощью которой определены параметры частиц и поля, обеспечивающие заданное сочетание скорости роста агрегатов и их упорядоченной магнитной структуры.

4. Экспериментально продемонстрирована возможность применения анизометрических МНЧ для увеличения проницаемости липидных оболочек искусственных наноконтейнеров в рамках задачи контролируемой выгрузки активного вещества, а также агрегатов сферических МНЧ для модификации каталитической активности ферментов.

Теоретическая и практическая значимость

1. Разработаны математические модели динамики сферических, композиционных Янус-МНЧ и анизометрических МНЧ, активируемых НЧ МП, позволяющие исследовать зависимость интенсивности наномеханического воздействия таких частиц на биоактивные макромолекулы (например, ферментов) от характеристик МНЧ, управляющего МП и параметров окружающей среды, что может быть использовано при разработке новых биотехнологий, терапевтических и диагностических методов наномедицины.

2. Разработан новый способ и технические средства для локализации нано-магнитомеханического воздействия МНЧ, активируемых НЧ МП, на биохимические системы в заданном ограниченном объеме с регулируемым размером и положением в пространстве, с помощью градиентного МП, которые

могут быть использованы при разработке нано-магнитомеханической терапии и оборудования для неё (патент RU 2713375С2).

3. Впервые разработана модель агрегации МНЧ, управляемой МП, учитывающая действие внешнего МП различной пространственно-временной структуры: постоянного, одноосно осциллирующего и вращающегося. На основе разработанной модели получены зависимости скорости агрегации и магнитной структуры получаемых агрегатов от параметров внешнего МП и сформулированы практические рекомендации для контролируемой агрегации и дезагрегации МНЧ в рамках концепции НММА в нанобиотехнологиях и наномедицине.

Методы исследования

Для решения поставленных теоретических задач были разработаны математические модели, упрощающие реальные физические процессы, сохраняющие наиболее важные физические закономерности и позволяющие доступными методами и средствами получить решения поставленных задач.

В качестве исходной модели рассматривалось описание динамики магнитных наночастиц в форме Ланжевена (Броуновская динамика), учитывающей наличие инерциальной компоненты, сил трения и наличие стохастических сил и моментов сил. Метод Броуновской динамики подразумевает замену рассмотрения всех отдельных молекул среды и их столкновений с рассматриваемой броуновской частицей на силы вязкого сопротивления сплошной среды. Полученные стохастические дифференциальные уравнения, описывающие динамику МНЧ решались численно методом конечных разностей. Алгоритм интегрирования был реализован в программе в среде МЛТЬЛВ, которая использовалась для исследования динамики движения Янус-МНЧ, и МНЧ помещенных в дополнительное градиентное поле, поскольку существующие программные продукты не позволяют с легкостью задавать сложную форму частиц или поля.

Для разработки метода макроскопической локализации действия переменного магнитного поля на МНЧ с помощью дополнительного магнитного поля исследовалось пространственное распределение напряженности МП, для этого был использован метод конечных элементов, который часто применяется для решения дифференциальных уравнений в задачах прикладной физики.

В процессе выполнения экспериментальной части работы использовались метод термического разложения и химического соосаждения для синтеза МНЧ заданного дизайна, которые позже характеризовались с помощью просвечивающей электронной микроскопии, анализа траекторий частиц. Кинетика наработки продуктов реакции субстрата и фермента и ее изменения под действием ПМП исследовались спектрофотометрическим методом.

Положения, выносимые на защиту

1. Эффективная НММА макромолекул с помощью МНЧ из магнетита с магнитным ядром меньше ~25 нм, активируемых переменным МП, происходит при частотах ниже ~1000 Гц, для которых в водной среде характерна максимальная амплитуда колебаний и деформирующие силы, достигающие в полях до 1 Тл сотен пиконьютон, что достаточно для управления большинством практически интересных биохимических процессов.

2. Композиционные Янус-МНЧ гантелеподобного и гетеросферического типа в негреющих НЧ МП позволяют достигать на 7-30 % больших сил по сравнению со сферически симметричными МНЧ типа «ядро-оболочка». При этом оптимальное отношение масс магнитной и немагнитной фаз зависит от отношения плотностей конкретных материалов и для рассмотренной в работе пары золото -магнетит составляет от 0,15 до 1,5 в зависимости от конкретного класса частицы. Кроме того, Янус-МНЧ могут быть функционализированы для воздействия на макромолекулы с большей или меньшей эффективной жесткостью, что делает их гибким многофункциональным инструментом НММА.

3. Нано-магнитомеханическое действие МНЧ на механочувствительные биохимические системы может быть макроскопически локализовано в заданном объеме с регулируемым размером и положением в пространстве, с помощью дополнительного градиентного МП Иё с точкой нулевой напряженности, устанавливаемой в центре намеченной для обработки области, а дрейф частиц из области локализации может быть нивелирован путем использования не постоянного градиентного поля, а периодически изменяющего направление своей поляризации.

4. Градиентное МП Иё с точкой нулевой напряженности локализует нано-магнитомеханическое действие МНЧ, активируемых НЧ МП Иа, в области с центром в точке И% = 0, с размерами Ь ~ 4Иа^гаё(^) где амплитуда колебаний МНЧ максимальна, а за ее пределами осцилляции МНЧ затруднены и их угловая амплитуда стремится к нулю. В технически реализуемых градиентных МП минимальный объем области, намеченной в данный отрезок времени для нано -магнитомеханической обработки, может составлять ~1 мм3.

5. Активируемые внешним НЧ МП стержневидные МНЧ могут быть использованы для разупорядочивания и увеличения проницаемости мембран искусственных липидных контейнеров за счет повышения подвижности жировых молекул оболочки, что может быть использовано для дистанционного управляемого выпуска низкомолекулярных веществ в рамках биохимической технологии, терапевтических и диагностических медицинских технологий.

6. Гантелеподобные Янус-МНЧ позволяют существенным образом менять активность ферментов путем их деформации в НЧ МП, при этом количественный эффект ингибирования выше (вплоть до полного прекращения активности), чем создаваемый сферическими МНЧ, при меньшей напряженности МП.

Апробация результатов

Результаты работы были представлены автором на ряде российских и международных конференций:

2nd International Young Scientists School "Nanostructured Materials", Tomsk, Russia, 10-12 May 2016.

7th International Conference "Nanoparticles, nanostructured coatings and microcontainers: technology. Properties, applications", Tomsk, Russia, 12-15 May 2016.

Первая российская конференция "Физика - наукам о жизни". Санкт-Петербург, 12-16 сентября 2016.

7th International Conference "Biomaterials and Nanobiomaterials: Recent Advances Safety-Toxicology and Ecology Issues", Crete, Greece, 8-15 May 2016.

II-ая Международная научно-практическая конференция «Магнитные наноматериалы в биомедицине: получение, свойства, применение». Россия, Звенигород, 2-27 октября 2017.

Вторая российская конференция "Физика - наукам о жизни". Санкт-Петербург, 18-22 сентября 2017.

8th International Conference "Biomaterials and Nanobiomaterials: Recent Advances Safety-Toxicology and Ecology Issues, Crete, Greece, 2017.

9th International Conference "Biomaterials and Nanobiomaterials: Recent Advances Safety-Toxicology and Ecology Issues, Crete, Greece, 6-13 May 2018.

Публикации

По тематике диссертации опубликовано 10 научных работ в журналах, рекомендованных ВАК РФ, а также 9 публикаций в сборниках тезисов конференций российского и международного уровня.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, включает 35 рисунков и состоит из введения, 7 глав, заключения и списка литературы, содержащего 164 источника.

Благодарности

Автор работы выражает благодарность, в первую очередь, своему научному руководителю - заслуженному деятелю науки РФ, профессору, доктору физико-математических наук Головину Юрию Ивановичу, а также своим коллегам — Головину Дмитрию Юрьевичу и Грибановскому Сергею Львовичу за ценные советы и поддержку.

Глава 1. Аналитический обзор литературы

Технологии управления химическими и биохимическими процессами развивались в течение многих веков в основном в русле применения макровоздействий - изменения температуры, давления, рН, облучения различными источниками энергии, введением химических реагентов и катализаторов. Однако такие макроподходы не обладают селективностью и локальностью, которые необходимы для управления реакциями на самом «правильном», первичном атомно-молекулярном уровне. Это приводит к высокой энергоемкости и низкой эффективности таких технологических решений при управлении биохимическими процессами. В частности, в медицинских терапевтических технологиях эти факторы не позволяют прецизионно регулировать процессы в наномасштабе, приводят к избыточной дозировке химических лекарственных агентов, их неспецифическому действию, и, как следствие, высокой токсической нагрузке и побочным эффектам. Наиболее ярко эта проблема заметна при лечении онкологических заболеваний, в борьбе с которыми применяются высокотоксичные химические агенты и физические воздействия (облучение, нагрев). В связи с этим в последнее десятилетие активно развивается нанотехнологическая медицинская стратегия, предполагающая создание наноустройств для селективного воздействия в области локализации патологии [1, 2]. В основе перспективных медицинских методов лежит применение функционализированных наноматериалов, способных проникать к пораженной ткани с целью проведения локальной избирательной диагностики и терапии. Используемые для этого материалы должны быть в первую очередь биосовместимыми, нетоксичными и иметь небольшой размер - порядка 100 нм, чтобы проникать через различные барьеры организма, например, при переходе из крупных сосудов в мельчайшие капилляры и не захватываться при этом иммунной системой. После доставки к пораженной ткани или органу наноустройство должно быть способно к активному терапевтическому действию будь то простая выгрузка лекарственных средств, создание теплового,

электрического, деформационного поля или оказание другого локального воздействия. Еще более интересны и многообещающи наномедицинские агенты, сочетающие терапевтические и диагностические функции, так некоторые частицы могут быть дистанционно неинвазивно обнаружены в теле пациента в режиме онлайн или при определенных условиях. Одной из наиболее перспективных платформ для наномедицинских приложений являются МНЧ, управляемые внешним МП. Однако наномедицина в связи с высокой степенью ответственности применяемых методов предъявляет достаточно жесткие требования к используемым материалам, что серьезно ограничивает диапазоны их характеристик. Рассмотрим в первую очередь основные свойства МНЧ востребованные в биомедицинских приложениях, методы получения и характеризации частиц, после чего будут рассмотрены основные направления применения МНЧ в наномедицине.

Перспективность МНЧ для наномедицинских технологий вытекает из их особенных свойств при малых размерах. Хорошо известно, что объемные ферромагнитные материалы имеют доменную структуру, однако ситуация меняется с предельным уменьшением характерного размера частиц, и при достижении порогового размера Вс происходит переход МНЧ из многодоменного состояния в однодоменное, что обусловлено энергетической невыгодностью образования доменных стенок в сравнении с энергией поля рассеяния [3]. При дальнейшем уменьшении размера МНЧ, происходит их переход в суперпарамагнитное состояние, в котором отсутствует измеримая остаточная намагниченность (рисунок 1), что связано со снижением времени доминирующей при таких размерах Неелевской релаксации магнитного момента МНЧ. Этот механизм релаксации заключается в тепловом активационном преодолении энергетического барьера кристаллической анизотропии KV, где К - энергия магнитокристаллической анизотропии, V- объем частицы. При уменьшении размера МНЧ снижается энергетический барьер и характерное время Неелевской

релаксации, определяемое согласно выражению ты = то^ехр(КК/квТ), где то = 10-9 с, кв - постоянная Больцмана, Т - абсолютная термодинамическая температура [3]. При достижении некоторого критического значения объема частицы величина ты, характеризующая время спонтанного скачка магнитного момента между потенциальными минимумами, становится сравнима или меньше времени измерения магнитного момента, в связи с чем среднее измеренное значение намагниченности образца за время снятия сигнала становиться равным нулю.

й Ч К о

к

Я Я м К

н к я о.

¡П О

о о О ® однодоменное многодоменное ^ состояние ^ ■ ^ состояние

г 1 ^ ■ / ■ \ / 1 \ / ■ \ / 1 \ / ■ \ / 1 \ / • \ / ■ \ / ■ \ / • ^^ / • ' Д.' -с,-►

суперпарамагнитное состояние А

Размер частицы

Рисунок 1. Зависимость магнитных свойств МНЧ в зависимости от их размера

Характерный размер МНЧ, при котором происходит переход в суперпарамагнитное состояние зависит от соотношения многих параметров: величины магнитокристаллической анизотропии, зависящей от материала МНЧ, объема частицы и её формы, для сферических частиц критический размер лежит обычно в диапазоне от 3 до 50 нм. Для наиболее популярного в биомедицине материала - магнетита - этот размер составляет ~ 13 нм [4, 5]. Суперпарамагнитные МНЧ обладают рядом преимуществ для биомедицинских применений, в частности они не склонны к самопроизвольной седиментации. При этом каждая частица ведет себя как парамагнитный атом с моментом порядка тысяч - десятков тысяч магнетонов Бора, обеспечивая возможность дистанционного неинвазивного воздействия на микро- и нанообъекты, например, биологические

макромолекулы с помощью магнитного поля поскольку энергия таких МНЧ в магнитном поле становится существенно больше энергии тепловых колебаний.

Также важно подчеркнуть, что МП также выгодным образом отличается от других физических стимулов в применении к наномедицинским задачам, в частности, для управления МНЧ поскольку оно проникает на любую практически интересующую глубину в живые ткани без существенного затухания и взаимодействия. На настоящий момент нет физически обоснованного механизма действия магнитного поля на организм человека, что делает его относительно безопасным в отсутствии МНЧ.

Перечисленные факторы делают МНЧ идеальными кандидатами для выполнения диагностических и терапевтических задач: создания дистанционно управляемых микро- и наноустройств для доставки лекарственных препаратов к целевым органам, локального физического воздействия и проведения манипуляций на уровне отдельных клеток или даже макромолекул. Однако выполнение таких сложных задач требует тщательной проработки дизайна МНЧ, включающего в себя оптимизацию методов синтеза, создание защитной оболочки, функционализацию поверхности с помощью соответствующих химических агентов, во многом такие требования связаны с наличием ряда защитных барьеров и механизмов живого организма, предотвращающих проникновение инородных объектов, а также необходимостью снижения риска побочных эффектов, которые могут быть вызваны МНЧ. Кроме того, снабжение поверхности МНЧ функциональными агентами (полимерами, антителами и т.п.) повышает их концентрацию в интересующей ткани и увеличивает вероятность их взаимодействия со определенными заранее целевыми клетками или даже молекулярными структурами, а также, в некоторых случаях, позволяет отслеживать их распространение в организме. Рассмотрим кратко основные методы получения МНЧ биомедицинского назначения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жигачев Александр Олегович, 2022 год

Список литературы

1. Germain M., Caputo F., Metcalfe S., Tosi G., Spring K., Aslund A.K., Pottier A., Schiffelers R., Ceccaldi A., Schmid R. Delivering the power of nanomedicine to patients today // Journal of Controlled Release. 2020. V. 326. P.164-171.

2. Ventola C.L., 2017. Progress in nanomedicine: approved and investigational nanodrugs // Pharmacy and Therapeutics. 2017. V. 42. № 12, P. 742.

3. Guimaraes A.P., Guimaraes A.P. Principles of nanomagnetism. V. 7. Berlin: Springer, 2009. 330 p.

4. Obaidat I., Issa B., Haik Y. Magnetic properties of magnetic nanoparticles for efficient hyperthermia // Nanomaterials. 2015. V. 5. № 1. P. 63-89.

5. Jeyadevan B. Present status and prospects of magnetite nanoparticles-based hyperthermia // Journal of the Ceramic Society of Japan. 2010. V. 118. № 1378. P. 391401.

6. Lu A.H., Salabas E.L., Schuth F. Magnetic nanoparticles: synthesis, protection, functionalization, and application // Angewandte Chemie International Edition. 2007. V. 46. № 8. P. 1222-1244.

7. Jana N.R., Chen Y., Peng X. Size-and shape-controlled magnetic (Cr, Mn, Fe, Co, Ni) oxide nanocrystals via a simple and general approach // Chemistry of materials. 2004. V. 16. № 20. P. 3931-3935.

8. Samia A.C.S. Hyzer K., Schlueter J.A., Qin C.J., Jiang J.S., Bader S.D., Kin X.M. Ligand effect on the growth and the digestion of Co nanocrystals // Journal of the American Chemical Society. 2005. V. 127. № 12. P. 4126-4127.

9. Li Y., Afzaal M., O'Brien P. The synthesis of amine-capped magnetic (Fe, Mn, Co, Ni) oxide nanocrystals and their surface modification for aqueous dispersibility // Journal of Materials Chemistry. 2006. V. 16. № 22. P. 2175-2180.

10. Yusoff A.H., Salimi M.N., Jamlos, M.F. A review: Synthetic strategy control of magnetite nanoparticles production // Advances in nano research. 2018. V. 6. № 1. P. 1.

11. Farrell D., Majetich S.A., Wilcoxon J.P. Preparation and characterization of monodisperse Fe nanoparticles // The Journal of Physical Chemistry B. 2003. V. 107. № 40. P. 11022-11030.

12. Petcharoen K., Sirivat A. Synthesis and characterization of magnetite nanoparticles via the chemical co-precipitation method // Materials Science and Engineering: B. 2012. V. 177. № 5. P. 421-427.

13. Lee J., Isobe T., Senna M. Magnetic properties of ultrafine magnetite particles and their slurries prepared via in-situ precipitation // Colloids and surfaces A: Physicochemical and engineering aspects. 1996. V. 109. P. 121-127.

14. Torres-Gómez N., Nava O., Argueta-Figueroa L., García-Contreras R., Baeza-Barrera A., Vilchis-Nestor A.R. Shape tuning of magnetite nanoparticles obtained by hydrothermal synthesis: effect of temperature // Journal of Nanomaterials. 2019. V. 2019. Article 7921273

15. Salvador M., Gutiérrez G., Noriega S., Moyano A., Blanco-López M.C., Matos, M. Microemulsion Synthesis of Superparamagnetic Nanoparticles for Bioapplications // International Journal of Molecular Sciences. 2021. V. 22. № 1. P. 427.

16. Reddy L.H., Arias J.L., Nicolas J., Couvreur P. Magnetic nanoparticles: design and characterization, toxicity and biocompatibility, pharmaceutical and biomedical applications // Chemical reviews. 2012. V. 112. № 11. P. 5818-5878.

17. Jeevanandam J., Barhoum A., Chan Y.S., Dufresne A., Danquah M.K. Review on nanoparticles and nanostructured materials: history, sources, toxicity and regulations // Beilstein journal of nanotechnology. 2018. V. 9. № 1. P. 1050-1074.

18. Anderson S.D., Gwenin V.V., Gwenin C.D. Magnetic functionalized nanoparticles for biomedical, drug delivery and imaging applications // Nanoscale research letters. 2019. V. 14. № 1. P. 1-16.

19. Wu K., Su D., Liu J., Saha R., Wang J.P. Magnetic nanoparticles in nanomedicine: a review of recent advances // Nanotechnology. 2019. V. 30. № 50. P. 502003.

20. Xu X., Ho W., Zhang X., Bertrand N., Farokhzad O. Cancer nanomedicine: from targeted delivery to combination therapy // Trends in molecular medicine. 2015. V. 21. № 4. P. 223-232.

21. Chang D., Lim M., Goos J.A., Qiao R., Ng Y.Y., Mansfeld F.M., Jackson M., Davis T.P., Kavallaris M. Biologically targeted magnetic hyperthermia: potential and limitations // Frontiers in pharmacology. 2018. V. 9. P. 831.

22. Predescu A.M., Matei E., Berbecaru A.C., Pantilimon C., Dragan C., Vidu R., Predescu C., Kuncser V. Synthesis and characterization of dextran-coated iron oxide nanoparticles // Royal Society open science. 2018. V. 5. № 3. P.171525.

23. Nemethova V., Buliakova B., Mazancova P., Babelova A., Selc M., Moravcikova D., Klescikova L., Ursinyova M., Gabelova A., Razga F. Intracellular uptake of magnetite nanoparticles: A focus on physico-chemical characterization and interpretation of in vitro data // Materials Science and Engineering: C. 2017. V. 70. P. 161-168.

24. Saqib S., Munis M.F.H., Zaman W., Ullah F., Shah S.N., Ayaz A., Farooq M., Bahadur S. Synthesis, characterization and use of iron oxide nano particles for antibacterial activity // Microscopy research and technique. 2019. V. 82. № 4. P. 415-420.

25. Villegas V.A.R., Ramirez J.I.D.L., Guevara E.H., Sicairos S.P., Ayala L.A.H., Sanchez B.L. Synthesis and characterization of magnetite nanoparticles for

photocatalysis of nitrobenzene // Journal of Saudi Chemical Society. 2020. V. 24. № 2. P. 223-235.

26. Surowiec Z., Budzynski M., Durak K., Czernel G. Synthesis and characterization of iron oxide magnetic nanoparticles // Nukleonika. 2017. V. 62. № 2. P. 73-77.

27. Kozhitov L.V., Bulatov M.F., Korovushkin V.V., Kostishin V.G., Muratov D.G., Shipko M.N., Emelyanov S.G., Yakushko E.V. The Formation and Study of the FeCo Nanoparticles Alloy in Structure of Metal-Carbon Nanocomposites FeCo/C // Journal of Nano-and Electronic Physics. 2015. V. 7. № 4. P. 4103-1.

28. Hasany S.F., Ahmed I., Rajan J., Rehman A. Systematic review of the preparation techniques of iron oxide magnetic nanoparticles // Nanoscience and Nanotechnology. 2012. V. 2. № 6. P. 148-158.

29. Gorbyk P.P., Pylypchuk I.V., Petrenko V.I., Nikolaienko T.Y. Synthesis and characterization of hybrid chitosan/magnetite nanocomposite fluid // Journal of nano- and electronic physics. 2019. V. 11. № 4. P. 04017-1.

30. Hasani H., Irizeh M. One-pot synthesis of spirooxindole derivatives catalyzed by ZnFe2O4 as a magnetic nanoparticles // Asian Journal of Green Chemistry. 2018. V. 2. № 2. P. 85-95.

31. Maleki B., Reiser O., Esmaeilnezhad E., Choi H.J. SO3H-dendrimer functionalized magnetic nanoparticles (Fe3O4@ DNH (CH2) 4SO3H): Synthesis, characterization and its application as a novel and heterogeneous catalyst for the one-pot synthesis of polyfunctionalized pyrans and polyhydroquinolines // Polyhedron. 2019. V. 162. P. 129-141.

32. Bautista M.C., Bomati-Miguel O., Morales M.P., Serna C.J., Veintemillas-Verdaguer S. Surface characterisation of dextran-coated iron oxide nanoparticles

prepared by laser pyrolysis and coprecipitation // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 2005. V. 293. № 1. P. 20-27.

33. Majid A., Ahmed W., Patil-Sen Y., Sen T. Synthesis and characterisation of magnetic nanoparticles in medicine. In Micro and Nanomanufacturing Volume II. P. 413442. Springer, Cham. 2018. 442 p.

34. Hunter R.J. Zeta potential in colloid science: principles and applications. Academic press, 2013. 398 p.

35. Delgado A. V. (ed.). Interfacial electrokinetics and electrophoresis. Surfactant science series. V. 106. CRC Press, 2001. 1016 p.

36. Zhang D., Wei L., Zhong M., Xiao L., Li H.W., Wang J. The morphology and surface charge-dependent cellular uptake efficiency of upconversion nanostructures revealed by single-particle optical microscopy // Chemical science. 2018. V. 9. № 23. P. 5260-5269.

37. Monisha P., Priyadharshini P., Gomathi S.S., Pushpanathan, K. Influence of Mn dopant on the crystallite size, optical and magnetic behaviour of CoFe2O4 magnetic nanoparticles // Journal of Physics and Chemistry of Solids. 2021. V. 148. P. 109654.

38. Vadivel M., Babu R.R., Ramamurthi K., Arivanandhan M. Effect of PVP concentrations on the structural, morphological, dielectric and magnetic properties of CoFe2O4 magnetic nanoparticles // Nano-Structures & Nano-Objects. 2017. V. 11. P. 112-123.

39. Husain S.A.D.A.N.G., Irfansyah M., Haryanti N.H., Suryajaya S., Arjo S., Maddu A. June. Synthesis and characterization of Fe3O4 magnetic nanoparticles from iron ore // Journal of Physics: Conference Series. 2019. V. 1242. № 1. P. 012021).

40. Goya G.F., Berquo T.S., Fonseca F.C. Static and dynamic magnetic properties of spherical magnetite nanoparticles // Journal of applied physics. 2003. V. 94. № 5. P. 3520-3528.

41. Xu Y.H., Bai J., Wang J.P. High-magnetic-moment multifunctional nanoparticles for nanomedicine applications // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 2007. V. 311. № 1. P. 131-134.

42. Bi Q., Song X., Hu A., Luo T., Jin R., Ai H., Nie Y. Magnetofection: Magic magnetic nanoparticles for efficient gene delivery // Chinese Chemical Letters. 2020. V. 31. № 12. P. 3041-3046.

43. Hejazian M., Li W., Nguyen N.T. Lab on a chip for continuous-flow magnetic cell separation // Lab on a Chip. 2015. V. 15. № 4. P. 959-970.

44. Iranmanesh M., Hulliger J. Magnetic separation: its application in mining, waste purification, medicine, biochemistry and chemistry // Chemical Society Reviews. 2017. V. 46. № 19. P. 5925-5934.

45. Kim J.W., Jeong H.K., Southard K.M., Jun Y.W., Cheon J. Magnetic nanotweezers for interrogating biological processes in space and time // Accounts of chemical research. 2018. V. 51. № 4. P. 839-849.

46. Bulte J.W. Superparamagnetic iron oxides as MPI tracers: A primer and review of early applications // Advanced drug delivery reviews. 2019. V. 138. P. 293-301.

47. Golovin Y.I., Gribanovsky S.L., Klyachko N.L., Majouga A.G., Master A.M., Sokolsky M., Kabanov A.V. Towards nanomedicines of the future: Remote magneto-mechanical actuation of nanomedicines by alternating magnetic fields // Journal of Controlled Release. 2015. V. 219. P. 43-60.

48. Garcia-Martin M.L., Lopez-Larrubia P. (eds). Preclinical MRI: methods and protocols. Humana Press, 2018. 464 p.

49. Gianolio E., Gregorio E.D., Aime S. Chemical Insights into the Issues of Gd Retention in the Brain and Other Tissues Upon the Administration of Gd-Containing MRI Contrast Agents // European Journal of Inorganic Chemistry. 2019. V. 2019. № 2. P. 137151.

50. Avasthi A., Caro C., Pozo-Torres E., Leal M.P., Garcia-Martin M.L. Magnetic nanoparticles as MRI contrast agents // Surface-modified Nanobiomaterials for Electrochemical and Biomedicine Applications. 2020. P. 49-91.

51. Zhi D., Yang T., Yang J., Fu S., Zhang S. Targeting strategies for superparamagnetic iron oxide nanoparticles in cancer therapy // Acta Biomaterialia. 2020. V. 102. P. 13-34.

52. Ventola C.L. Progress in nanomedicine: approved and investigational nanodrugs // Pharmacy and Therapeutics. 2017. V. 42. № 12. P. 742-755.

53. Dahl O., Overgaard J. A Century With Hyperthermic Oncology In Scandinavia // Acta Oncologica. 1995. V. 34. № 8. P. 1075.

54. Hildebrandt B., Wust P., Ahlers O., Dieing A., Sreenivasa G., Kerner T., Felix R., Riess H. The cellular and molecular basis of hyperthermia // Critical reviews in oncology/hematology. 2002. V. 43. № 1. P. 33.

55. Fatima H., Charinpanitkul T., Kim K.S. Fundamentals to Apply Magnetic Nanoparticles for Hyperthermia Therapy // Nanomaterials. 2021. V. 11. № 5. P. 1203.

56. Gilchrist R.K., Medal R., Shorey W.D., Hanselman R.C., Parrott J.C., Taylor C.B. Selective inductive heating of lymph nodes // Annals of surgery. 1957. V. 146. № 4. P. 596.

57. Dilalla V., Chaput G., Williams T., Sultanem K. Radiotherapy side effects: integrating a survivorship clinical lens to better serve patients // Current Oncology. 2020. V. 27. № 2. P. 107-112.

58. Bruheim K., Guren M.G., Skovlund E., Hjermstad M.J., Dahl O., Frykholm G., Carlsen E., Tveit K.M. Late side effects and quality of life after radiotherapy for rectal cancer // International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 2010. V. 76. № 4. P. 1005-1011.

59. Barazzuol L., Coppes R.P., van Luijk P. Prevention and treatment of radiotherapy-induced side effects // Molecular oncology. 2020. V. 14. № 7. P. 1538-1554.

60. Chu K.F., Dupuy D.E. Thermal ablation of tumours: biological mechanisms and advances in therapy // Nature Reviews Cancer. 2014. V. 14. № 3. P. 199.

61. Dutz S., Hergt R. Magnetic particle hyperthermia—a promising tumour therapy? // Nanotechnology. 2014. V. 25. № 45. P. 452001.

62. Stoner E.C. Wohlfarth E.P. A mechanism of magnetic hysteresis in heterogeneous alloys // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series A, Mathematical and Physical Sciences. 1948. V. 240. № 826. P. 599-642.

63. Kronmueller H., Faehnle M. Micromagnetism and the Microstructure of Ferromagnetic Solids. Cambridge: Cambridge University Press, 2003. 452 p.

64. Hergt R., Dutz S., Roeder M. Effects of size distribution on hysteresis losses of magnetic nanoparticles for hyperthermia // Journal of Physics: Condensed Matter. 2008. V. 20. № 38. P. 385214

65. Luo S., Wang W.J., Ding W.J., Wang H., Zhou J.M., Jin H.K., Su S.F. Ouyang W.W. Clinical trials of magnetic induction hyperthermia for treatment of tumours // OA Cancer. 2014. V. 2. № 1. P. 2.

66. Keblinski P., Cahill D.G., Bodapati A., Sullivan C.R., Taton T.A. Limits of localized heating by electromagnetically excited nanoparticles // Journal of Applied Physics. 2006. V. 100. № 5. P. 054305.

67. Rabin Y. Is intracellular hyperthermia superior to extracellular hyperthermia in the thermal sense? // International Journal of Hyperthermia. 2002. V. 18. № 3. P. 194202.

68. Hergt R, Andra W. Magnetic hyperthermia and thermoablation. In: Andra W, Nowak H. (eds) Magnetism in medicine: a handbook, Second edn. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, P. 550-570.

69. Dutz S., Hergt R. Magnetic nanoparticle heating and heat transfer on a microscale: basic principles, realities and physical limitations of hyperthermia for tumour therapy // International Journal of Hyperthermia. 2013. V. 29. № 8. P. 790-800.

70. Gordon R.T., Hines J.R., Gordon D. Intracellular hyperthermia a biophysical approach to cancer treatment via intracellular temperature and biophysical alterations // Medical hypotheses. 1979. V. 5. № 1. P. 83-102.

71. Amorino G.P., Fox M.H. Effects of hyperthermia on intracellular chloride // The Journal of membrane biology. 1996. V. 152. № 3. P. 217-222.

72. Jordan A., Scholz R., Wust P., Schirra H., Schiestel T., Schmidt H., Felix R. Endocytosis of dextran and silan-coated magnetite nanoparticles and the effect of intracellular hyperthermia on human mammary carcinoma cells in vitro // Journal of Magnetism and Magnetic materials. 1999. V. 194. № 1-3. P. 185-196.

73. Ito A., Honda H., Kobayashi T. Cancer immunotherapy based on intracellular hyperthermia using magnetite nanoparticles: a novel concept of "heat-controlled necrosis" with heat shock protein expression // Cancer Immunology, Immunotherapy. 2006. V. 55. № 3. P. 320-328.

74. Xu Y., Mahmond M., Li Z., Dervishi E., Trigwell S., Zharov V.P., Ali N., Saini V., Biris A.R., Lupu D. Cobalt nanoparticles coated with graphitic shells as localized radio frequency absorbers for cancer therapy // Nanotechnology. 2008. V. 19. № 43. P. 435102.

75. Hergt R., Andra W., d'Ambly C.G., Hilger I., Kaiser W.A., Richter U., Schmidt H.G. Physical limits of hyperthermia using magnetite fine particles // IEEE Transactions on magnetics. 1998. V. 34. № 5. P. 3745-3754.

76. Andra W., d'Ambly C.G., Hergt R., Hilger I., Kaiser W.A. Temperature distribution as function of time around a small spherical heat source of local magnetic

hyperthermia // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 1999. V. 194. № 1 -3. P. 197-203.

77. Giordano M.A., Gutierrez G., Rinaldi C. Fundamental solutions to the bioheat equation and their application to magnetic fluid hyperthermia // International Journal of Hyperthermia. 2010. V. 26. № 5. P. 475-484.

78. Creixell M., Bohorquez A.C., Torres-Lugo M., Rinaldi C. EGFR-targeted magnetic nanoparticle heaters kill cancer cells without a perceptible temperature rise // ACS nano. 2011. V. 5. № 9. P. 7124-7129.

79. Domenech M., Marrero-Berrios I., Torres-Lugo M., Rinaldi C. Lysosomal membrane permeabilization by targeted magnetic nanoparticles in alternating magnetic fields // ACS nano. 2013. V. 7. № 6. P. 5091-5101.

80. Jadhav N.V., Prasad A.I., Kumar A., Mishra R., Dhara S., Babu K.R., Prajapat

C.L., Misra N.L., Ningthoujam R.S., Pandey B.N., Vatsa R.K. Synthesis of oleic acid functionalized Fe3O4 magnetic nanoparticles and studying their interaction with tumor cells for potential hyperthermia applications // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2013. V. 108. P. 158-168.

81. Villanueva A., de la Presa P., Alonso J.M., Rueda T., Martinez A., Crespo p., Morales M.P., Gonzalez-Fernandez M.A., Valdies J., Rivero G. Hyperthermia HeLa cell treatment with silica-coated manganese oxide nanoparticles // The Journal of Physical Chemistry C. 2010. V. 114. № 5. P. 1976-1981.

82. Kim D.H., Rozhkova E.A., Ulasov I.V., Bader S.D., Rajh I., Lesniak M.S., Novosad V. Biofunctionalized magnetic-vortex microdiscs for targeted cancer-cell destruction // Nature materials. 2010. V. 9. № 2. P. 165.

83. Klyachko N.L., Sokolsky-papkov M., Pothayee N., Efremova M.V., Gulin

D.A., Pothayee N., Kuznetsov A.A., Majouga A.G., Riffle J.S., Golovin Y.I., Kabanov

A.V. Changing the enzyme reaction rate in magnetic nanosuspensions by a non-heating magnetic field // Angewandte Chemie. 2012. V. 124. № 48. P. 12182-12185.

84. Majouga A., Sokolsky-papkov M., Kuznetsov A., Lebedev D., Efremova M., Beloglazkina E., Rudakovskaya p., Veselov M., Zyk N., Golovin Y., Klyachko N., Kabanov A. Enzyme-functionalized gold-coated magnetite nanoparticles as novel hybrid nanomaterials: synthesis, purification and control of enzyme function by low-frequency magnetic field // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2015. V. 125. P. 104-109.

85. Nappini S., Bonini M., Bombelli F.B., Pineider F., Sangregorio C., Baglioni P., Norden B. Controlled drug release under a low frequency magnetic field: effect of the citrate coating on magnetoliposomes stability // Soft Matter. 2011. V. 7. № 3. P. 1025 -1037.

86. Kanczler J.M., Sura H.S., Magnay J., Green D., Oreffo R.O.C., Dobson J.P., El Haj A.J. Controlled differentiation of human bone marrow stromal cells using magnetic nanoparticle technology // Tissue engineering Part A. 2010. V. 16. № 10. P. 3241-3250.

87. Master A.M., Williams P.N., Pothayee N., pothayee N., Zhang R., Vishwasrao H.M., Golovin Y.I., Riffle J.S., Sokolsky M., Kabanov A.V. Remote actuation of magnetic nanoparticles for cancer cell selective treatment through cytoskeletal disruption // Scientific reports. 2016. V. 6. P. 33560.

88. Hu B., Haj A., Dobson J. Receptor-targeted, magneto-mechanical stimulation of osteogenic differentiation of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells // International journal of molecular sciences. 2013. V. 14. № 9. P. 19276-19293.

89. Hu B., Dobson J., El Haj A. J. Control of smooth muscle a-actin (SMA) up-regulation in HBMSCs using remote magnetic particle mechano-activation // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. 2014. V. 10. № 1. P. 45-55.

90. Serantes D., Chantrell R., Gavilan H., Morales M.P., Chubykalo-Fesenko O., Baldomir D., Satoh A. Anisotropic magnetic nanoparticles for biomedicine: bridging

frequency separated AC-field controlled domains of actuation // Physical Chemistry Chemical Physics. 2018. V. 20. № 48. P. 30445-30454.

91. Castillo M., Ebensperger R., Wirtz D., Walczak M., Hurtado D.E., Caledon A. Local mechanical response of cells to the controlled rotation of magnetic nanorods // Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. 2014. V. 102. № 8. P. 1779-1785.

92. Martínez-Banderas A.I., Aires A., Teran F.J., Perez J.E., Cadenas J.F., Alsharif N., Ravasi T., Cortajarena A.L., Kosel J. Functionalized magnetic nanowires for chemical and magneto-mechanical induction of cancer cell death // Scientific reports. 2016. V. 6. P. 35786.

93. Pankhurst Q.A., Connolly J., Jones S.K., Dobson J. Applications of magnetic nanoparticles in biomedicine // Journal of physics D: Applied physics. 2003. V. 36. № 13. P. R167.

94. Liberti P.A., Rao C.G., Terstappen L.W.M.M. Optimization of ferrofluids and protocols for the enrichment of breast tumor cells in blood // Journal of magnetism and magnetic materials. 2001. V. 225. № 1-2. P. 301-307.

95. Catarino S.O., Rodrigues R.O., Pinho D., Miranda J.M., Minas G., Lima R. Blood cells separation and sorting techniques of passive microfluidic devices: From fabrication to applications // Micromachines. 2019. V. 10. № 9. P. 593.

96. Gourikutty S.B.N., Chang C.P., Puiu P.D. Microfluidic immunomagnetic cell separation from whole blood // Journal of Chromatography B. 2016. V. 1011. P. 77-88.

97. Kularatne B.Y., Lorigan P., Browne S., Suvarna S.K., Smith M.O., Lawry J. Monitoring tumour cells in the peripheral blood of small cell lung cancer patients // Cytometry. 2002. V. 50. № 3. P. 160-167.

98. Zigeuner R.E., Riesenberg R., Pohla H., Hofstetter A., Oberneder R. Isolation of circulating cancer cells from whole blood by immunomagnetic cell enrichment and

unenriched immunocytochemistry in vitro // The Journal of urology. 2003. V. 169. № 2. P. 701-705.

99. Morisada S., Miyata N., Iwahori K. Immunomagnetic separation of scum-forming bacteria using polyclonal antibody that recognizes mycolic acids // Journal of microbiological methods. 2002. V. 51. № 2. P. 141-148.

100. Mura C.V., Becker M.I., Orellana A., Wolff D. Immunopurification of Golgi vesicles by magnetic sorting // Journal of immunological methods. 2002. V. 260. №1-2. P. 263-271.

101. Wu W.T., Martin A.B., Gandini A., Aubry N., Massoudi M., Antaki J.F. Design of microfluidic channels for magnetic separation of malaria-infected red blood cells // Microfluidics and nanofluidics. 2016. V. 20. № 2. P. 41.

102. Widder K.J., Senyei A.E., Scarpelli D.G. Magnetic microspheres: a model system for site specific drug delivery in vivo // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 1978. V. 158. № 2. P. 141-146.

103. Senyei A., Widder K., Czerlinski C. Magnetic guidance of drug carrying microspheres // Journal of Applied Physics. 1978. V. 49. № 6. P. 3578-83

104. Mosbach K., Schroder U. Preparation and application of magnetic polymers for targeting of drugs // FEBS letters. 1979. V. 102. № 1. 112-116.

105. Alexiou C., Arnold W., Klein R.J., Parak F.G., Hulin P., Bergemann C., Erhardt W., Wagenpfeil S., Lubbe A.S. Locoregional cancer treatment with magnetic drug targeting // Cancer research. 2000. V. 60. № 23. P. 6641-6648.

106. Pulfer S.K., Gallo J.M. Enhanced brain tumor selectivity of cationic magnetic polysaccharide microspheres // Journal of drug targeting. 1999. V. 6. № 3. P. 215-228.

107. Pulfer S.K., Ciccotto S.L., Gallo J.M. Distribution of small magnetic particles in brain tumor-bearing rats // Journal of neuro-oncology. 1999. V. 41. № 2. P. 99-105.

108. Alexiou C., Arnold W., Klein R.J., Parak F.G., Hulin P., Bergemann C., Erhardt W., Wagenpfeil S., Lubbe A.S. Locoregional cancer treatment with magnetic drug targeting // Cancer research. 2000. V. 60. № 23. P. 6641-6648.

109. Goodwin S.C., Bittner C.A., Peterson C.L., Wong G. Single-dose toxicity study of hepatic intra-arterial infusion of doxorubicin coupled to a novel magnetically targeted drug carrier // Toxicological sciences. 2001. V. 60. № 1. 177-183.

110. Liu Y.L., Chen D., Shang P., Yin D.C. A review of magnet systems for targeted drug delivery // Journal of Controlled Release. 2019. V. 302. P. 90-104.

111. Wang Z., Deng X., Ding J., Zhou W., Zheng X., Tang G. Mechanisms of drug release in pH-sensitive micelles for tumour targeted drug delivery system: A review // International journal of pharmaceutics. 2018. V. 535. № 1-2. P. 253-260.

112. Tsai W.T.K., Wu A.M. Aligning physics and physiology: E ngineering antibodies for radionuclide delivery // Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 2018. V. 61. № 9. P. 693-714.

113. Peltek O.O., Muslimov A.R., Zyuzin M.V., Timin A.S. Current outlook on radionuclide delivery systems: from design consideration to translation into clinics // Journal of nanobiotechnology. 2019. V. 17. № 1. P. 1-34.

114. Sizikov A.A., Kharlamova M.V., Nikitin M.P., Nikitin P.I., Kolychev E.L. Nonviral Locally Injected Magnetic Vectors for In Vivo Gene Delivery: A Review of Studies on Magnetofection // Nanomaterials. 2021. V. 11. № 5. P. 1078.

115. Kawakami S., Higuchi Y., Hashida M. Nonviral approaches for targeted delivery of plasmid DNA and oligonucleotide // Journal of pharmaceutical sciences. 2008. V. 97. № 2. P. 726-745.

116. Riley M.K., Vermerris W. Recent Advances in Nanomaterials for Gene Delivery—A Review // Nanomaterials. 2017. V. 7. № 5. P. 94.

117. Asin L, Ibarra M.R., Tres A., Goya G.F. Controlled cell death by magnetic hyperthermia: effects of exposure time, field amplitude, and nanoparticle concentration // Pharmaceutical research. 2012. V. 29. № 5. P. 319-1327.

118. Cho M.H., Lee E.J., Son M., Lee J.H., Yoo D., Kim J.W., Park S.W., Shin J.S., Cheon J. A magnetic switch for the control of cell death signalling in in vitro and in vivo systems // Nature materials. 2012. V. 11. № 12. P. 1038-1043.

119. de Vries A.H., Krenn B.E., van Driel R., Subramaniam V., Kanger J.S. Direct observation of nanomechanical properties of chromatin in living cells // Nano letters. 2007. V. 7. № 5. P. 1424-1427.

120. Zhang E, Kircher M.F., Koch M., Eliasson L., Goldberg S.N., Renstrom E. Dynamic magnetic fields remote-control apoptosis via nanoparticle rotation // ACS Nano. 2014. V. 8. № 4. P. 3192-3201.

121. Dobson J., Cartmell S.H., Keramane A., El Haj A.J. Principles and design of a novel magnetic force mechanical conditioning bioreactor for tissue engineering, stem cell conditioning, and dynamic in vitro screening // IEEE transactions on nanobioscience. 2006. V. 5. № 3. P. 173-177.

122. Contreras M.F., Sourgat R., Zaher A., Ravasi T., Kosel J. Non-chemotoxic induction of cancer cell death using magnetic nanowires // International journal of nanomedicine. 2015. V. 10. P. 2141.

123. Hu S.H., Gao X. Nanocomposites with spatially separated functionalities for combined imaging and magnetolytic therapy // Journal of the American Chemical Society. 2010. V. 132. № 21. P. 7234-7237.

124. Dobson J. Remote control of cellular behaviour with magnetic nanoparticles // Nature nanotechnology. 2008. V. 3. № 3. P. 139.

125. Brezovich I.A. Low frequency hyperthermia: capacitive and ferromagnetic thermoseed methods // Medical physics monograph. 1988. V. 16. P. 82-111.

126. Головин Ю.И., Клячко Н.Л., Мажуга А.Г., Грибановский С.Л., Головин Д.Ю., Жигачев А.О., Шуклинов А.В., Ефремова М.В., Веселов М.М., Власова К.Ю., Усвалиев А.Д., Ле-Дейген И.М., Кабанов А.В. Новые подходы к нанотераностике: полифункциональные магнитные наночастицы, активируемые негреющим низкочастотным магнитным полем, управляют биохимической системой с молекулярной локальностью и селективностью // Российские нанотехнологии. 2018. Т. 13. № 5-6. С. 3.

127. Головин Ю.И., Клячко Н.Л., Жигачев Ал.О., Грибановский С.Л., Ефремова М.В., Мажуга А.Г., Кабанов А.В. Селективное деформирование одиночных макромолекул и биомолекулярных структур как средство дистанционного управления их свойствами и функциями в интересах медицины нового поколения // Деформация и разрушение материалов. 2018. №12. C. 12.

128. Головин Ю.И., Жигачев Ал.О., Головин Д.Ю., Грибановский С.Л., Кабанов А.В., Клячко Н.Л. Стрейнтроника для нанобиомедицины. Управление биохимическими системами посредством контролируемой нанодеформации на макромолекулярном уровне // Известия РАН. Серия физическая. - 2020. - Т. 84 - № 7 - С. 988-993.

129. Golovin Y.I., Klyachko N.L., Golovin D.Y., Efremova M.V., Samodurov A.A., Sokolski-Papkov M., Kabanov A.V. A new approach to the control of biochemical reactions in a magnetic nanosuspension using a low-frequency magnetic field // Technical Physics Letters. 2013. V. 39. № 3. P. 240-243.

130. Golovin Y.I., Klyachko N.L., Sokolsky-Papkov M., Kabanov A.V. Singledomain magnetic nanoparticles as force generators for the nanomechanical control of biochemical reactions by low-frequency magnetic fields // Bulletin of the Russian Academy of Sciences: Physics. 2013. V. 77. № 11. P. 1350-1359.

131. Golovin Y.I., Gribanovskii S.L., Golovin D.Y., Klyachko N.L., Kabanov A.V. Single-domain magnetic nanoparticles in an alternating magnetic field as mediators of

local deformation of the surrounding macromolecules // Physics of the Solid State. 2014. V. 56. № 7. P. 1342-1351.

132. Golovin Y.I., Klyachko N.L., Majouga A.G., Sokolsky M., Kabanov A.V. Theranostic multimodal potential of magnetic nanoparticles actuated by non-heating low frequency magnetic field in the new-generation nanomedicine // Journal of Nanoparticle Research. 2017. V. 19. № 2. P. 63.

133. Golovin Y., Golovin D., Klyachko N., Majouga A., Kabanov A. Modeling drug release from functionalized magnetic nanoparticles actuated by non-heating low frequency magnetic field // Journal of Nanoparticle Research. 2017. V. 19. № 2. P. 64.

134. Hughes S., McBain S., Dobson J., El Haj A.J. Selective activation of mechanosensitive ion channels using magnetic particles // Journal of The Royal Society Interface. 2007. V. 5. № 25. P. 855-863.

135. Hoffman B.D., Grashoff C., Schwartz M.A. Dynamic molecular processes mediate cellular mechanotransduction // Nature. 2011. V. 475. № 7356. P. 316.

136. Capiod T. Cell proliferation, calcium influx and calcium channels // Biochimie. 2011. V. 93. № 12. P. 2075-2079.

137. Roca-Cusachs P., Conte V., Trepat X. Quantifying forces in cell biology // Nature cell biology. 2017. V. 19. № 7. P. 742.

138. Golovin Y.I., Zhigachev A.O., Efremova M.V., Majouga A.G., Kabanov A.V., Klyachko N.L. Ways and Methods for Controlling Biomolecular Structures Using Magnetic Nanoparticles Activated by an Alternating Magnetic Field // Nanotechnologies in Russia. 2018. V. 13. № 5-6. P. 295-304.

139. Kilinc D., Lesniak A., Rashdan S.A., Gandhi D., Blasiak A., Fannin P.C., Kriegsheim A., Kolch W., Lee G.U. Mechanochemical Stimulation of MCF7 Cells with Rod-Shaped Fe-Au Janus Particles Induces Cell Death Through Paradoxical Hyperactivation of ERK // Advanced healthcare materials. 2015. V. 4. № 3. P. 395-404.

140. Lee K., Yi Y., Yu Y. Remote control of T cell activation using magnetic Janus particles // Angewandte Chemie International Edition. 2016. V. 55. № 26. P. 7384-7387.

141. Reeves D.B., Weaver J.B. Approaches for modeling magnetic nanoparticle dynamics // Critical Reviews™ in Biomedical Engineering. 2014. V. 42. № 1.

142. Carrey J., Mehdaoui B., Respaud M. Simple models for dynamic hysteresis loop calculations of magnetic single-domain nanoparticles: Application to magnetic hyperthermia optimization // Journal of Applied Physics. 2011. V. 109. № 8. P. 083921.

143. García-Palacios J.L., Láazaro F.J. Langevin-dynamics study of the dynamical properties of small magnetic particles // Physical Review B. 1998. V. 58. № 22. P. 14937.

144. Gilbert T.L. A phenomenological theory of damping in ferromagnetic materials // IEEE transactions on magnetics. 2004. V. 40. № 6. P. 3443-3449.

145. Haase C., Nowak U. Role of dipole-dipole interactions for hyperthermia heating of magnetic nanoparticle ensembles // Physical Review B. 2012. V. 85. № 4. P. 045435.

146. Allen M.P., Tildesley D.J. Computer Simulation of Liquids. Clarendon Press, Oxford, 1987. 385 p.

147. Rapaport D.C. The Art of Molecular Dynamics Simulation. Cambridge University Press, Cambridge, 1995. 385 p.

148. Haile J.M. Molecular Dynamics simulation: elementary methods. John Wiley & Sons, New York, 1992. 512 p.

149. Verlet L. Computer experiments on classical fluids. I. Thermodynamical properties of Lennard-Jones molecules // Physical review. 1967. V. 159. № 1. P. 98-103

150. Swope W.C., Andersen H.C., Berens P.H., Wilson K.R. A computer simulation method for the calculation of equilibrium constants for the formation of

physical clusters of molecules: application to small water clusters // The Journal of chemical physics. 1982. V. 76. № 1. P. 637-649.

151. Hockney R.W. The potential calculation and some applications // Methods Comput. Phys. 1970. V. 9. P. 136-211.

152. McQuarrie D.A. Statistical Mechanics. Harper & Row, New York, 1976. 641

p.

153. Hansen J.P., McDonald I.R. Theory of Simple Liquids, second ed. Academic Press, London, 1986. 555 p.

154. Metropolis N., Rosenbluth A.W., Rosenbluth M.N., Teller A.H., Teller E. Equation of state calculations by fast computing machines // The journal of chemical physics. 1953. V. 21. № 6. P. 1087-1092.

155. Ermak D.L., McCammon J.A. Brownian dynamics with hydrodynamic interactions // The Journal of chemical physics. 1978. V. 69. № 4. P. 1352-1360

156. Hughes T.J.R. The finite element method: linear static and dynamic finite element analysis. Courier Corporation, 2012. 704 p.

157. Pryor R.W. Multiphysics modeling using COMSOL®: a first principles approach. Jones & Bartlett Publishers, 2009. 852 p.

158. Satoh A. Introduction to practice of molecular simulation: molecular dynamics, Monte Carlo, Brownian dynamics, Lattice Boltzmann and dissipative particle dynamics. Elsevier, 2010. 330 p.

159. Golovin Y.I., Gribanovsky S.L., Golovin D.Y., Zhigachev A.O., Klyachko N.L., Majouga A.G., Sokolsky M., Kabanov A.V. The dynamics of magnetic nanoparticles exposed to non-heating alternating magnetic field in biochemical applications: theoretical study // Journal of Nanoparticle Research. 2017. V. 19. № 2. 59.

160. Головин Ю.И., Жигачев Ал.О., Клячко Н.Л., Кабанов А.В. Локализация нанодеформационного воздействия магнитных наночастиц на макромолекулярные объекты физическими и биохимическими методами // Известия РАН. Серия физическая. 2018. Т. 82. № 9. С. 6-12.

161. Zhigachev Al.O., Golovin Yu.I., Klyachko N.L. A New Physical Method of Localization of Nanomechanical Action of Magnetic Nanoparticles Controlled by Low-Frequency Magnetic Field on Mechanically Sensitive Biochemical Systems // Advanced Materials and Technologies. 2018. № 3

162. Veselov M.M., Kolomoec N.I., Blinova A.R., Efremova M.V., Chudosay Y.V., Prusov A.N., Zhigachev A.O., Golovin Y.I., Klyachko N.L. Regulation of Biocatalysis with the a-Chymotrypsin-Bowman-Birk Inhibitor Pair Immobilized on Magnetite-Gold Hybrid Nanoparticles Using a Non-Heating Low-Frequency Magnetic Field // Moscow University Chemistry Bulletin. 2020. V. 75. № 4. P.225-231.

163. Vlasova K.Y., Vishwasrao H., Abakumov M.A., Golovin D.Y., Gribanovsky S.L., Zhigachev A.O., Poloznikov A.A., Majouga A.G., Golovin Y.I., Sokolsky-Papkov M., Klyachko N.L. Enzyme Release from polyion complex by extremely Low frequency Magnetic field // Scientific reports. 2020. V. 10. № 1. P. 1-9.

164. Le-Deygen I.M., Vlasova K.Y., Kutsenok E.O., Usvaliev A.D., Efremova M.V., Zhigachev A.O., Rudakovskaya P.G., Golovin D.Y., Gribanovsky S.L., Kudryashova E.V., Majouga A.G. Magnetic nanorods for remote disruption of lipid membranes by non-heating low frequency magnetic field // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. 2019. V. 21. P.102065.

ПРИЛОЖЕНИЕ Акт внедрения результатов диссертационной работы