Исследование in vitro и in vivo поведения гибридных наноструктур с положительной магнитной восприимчивостью для биоимиджинга и адресной доставки лекарственных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Соколов Илья Леонидович

• Соколов Илья Леонидович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Соколов Илья Леонидович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности

Цели и задачи

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Положения, выносимые на защиту

Вклад автора

Апробация работы

Публикации

Структура и объем работы

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Разновидность магнитных материалов

1.1.1. Диамагнитные частицы

1.1.2. Парамагнитные частицы

1.1.3. Суперпарамагнитные частицы на основе оксида железа

1.1.1.1. Липосомы

1.1.1.2. Мицеллы

1.2. Классификация «умных» материалов для модификации магнитных частиц

1.2.1. Концепция тераностического наноробота

1.2.2. Управляемая транспортная система наноробота

1.1.1.3. Автономные нанодвигатели

1.1.1.4. Дистанционно управляемые нанодвигатели

1.1.1.5. Системы «на буксире»

1.2.3. Сенсорные системы

1.2.4. Доставка груза

1.1.1.6. Переносчики груза во внутреннем объеме

1.1.1.7. Переносчики с грузом на поверхности

1.2.5. Перспективы развития наноагентов

ГЛАВА 2. МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Лабораторные животные

2.2. Приготовление наночастиц FeзO4@MIL-100(Fe)@КМД

2.3. Ферригидридные наночастицы (НФГ): синтез и модификация

2.4. Изготовление пермаллоевых микродисков

2.5. Сканирующая электронная микроскопия (СЭМ)

2.6. Просвечивающая электронная микроскопия (ПЭМ)

2.7. Инфракрасная Фурье-спектроскопия и спектроскопия в УФ-видимом диапазоне

2.8. Динамическое рассеяние света (ДРС)

2.9. Метод магнитометрии нелинейных магнитных материалов в реальном времени (MPQ)

2.10. Магниторезонансная томография (МРТ)

2.11. Измерение релаксации магнитных наночастиц

2.12. Иммунохроматографический анализ

2.13. Анализ жизнеспособности клеток с помощью MTT-теста

2.14. Степень достоверности и апробация результатов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Исследование наноструктур на основе ферромагнитных частиц

3.1.1. Исследование магнитных дисков in vitro

1.1.1.8. Сканирующая электронная микроскопия

3.1.1.2. Доказательство ферромагнетизма синтезированных магнитных дисков

3.1.1.3. Высокочувствительная регистрация магнитных дисков методом детектирования нелинейных магнитных материалов

3.1.2. Исследование магнитных дисков in vivo

3.1.2.1. Исследование фармакокинетических характеристик

3.1.2.2. Модуляция магнитометрического сигнала с помощью внешнего магнитного поля

3.1.3. Исследование биораспределения магнитных дисков после вывода из кровотока

3.1.4. Ориентация магнитных дисков в мягких тканях под воздействием внешнего поля

3.1.5. Релаксация намагниченного сигнала

3.2. Исследование наноструктур на основе парамагнитных наночастиц

3.2.1. Синтез наночастиц ферригидрида

3.2.2. Исследование парамагнитных наночастиц in vitro

3.2.2.1. Просвечивающая электронная микроскопия (ПЭМ)

3.2.2.2. Рентгеноструктурный анализ ферригидридных наночастиц

3.2.2.3. Покрытие карбоксиметил-декстраном

3.2.2.4. Влияние покрытия КМД на размер (Сканирующая электронная микроскопия)

3.2.2.5. Влияние покрытия КМД на размер (Динамическое рассеяние света)

4.2.2.6. Влияние КМД на физические свойства наночастиц (Инфракрасная Фурье-спектроскопия)

4.2.2.7. Влияние КМД на физические свойства наночастиц (Ультрафиолетовая спектроскопия)

4.2.2.8. Влияние покрытия КМД на дзета-потенциал частиц

4.2.2.9. Влияние КМД на коллоидную стабильность

4.2.2.10. Исследование суперпарамагнитных и ферромагнитных фракций в растворе наночастиц

4.2.2.11. Исследование биосовместимости наночастиц на клеточной культуре

4.2.3. Исследование контрастирующих свойств парамагнитных частиц in vivo

4.3. Исследование наноструктур на основе суперпарамагнитных частиц

4.3.1. Синтез магнетита

4.3.2. Исследование суперпарамагнитных частиц in vitro

4.3.2.1. Сканирующая электронная микроскопия (СЭМ)

4.3.2.2. Покрытие металлорганической каркасной структурой (МОКС)

4.3.2.3. Влияние МОКС на размер (СЭМ)

4.3.2.4. Влияние МОКС на размер (ДРС) и дзета-потенциал

4.3.2.5. Деградация МОКС в растворе PBS

4.3.2.6. Выбор полимерного покрытия

4.3.2.7. Покрытие Fe3O4@MIL-100(Fe) карбоксиметил-декстраном (КМД)

4.3.2.8. Верификация покрытия КМД с помощью иммунохроматографии

4.3.2.9. Влияние покрытия КМД на размер и коллоидную стабильность (ДРС)

4.3.2.10. Влияние покрытия КМД на физические свойства наночастиц (Инфракрасная Фурье-спектроскопия)

4.3.2.11. Влияние КМД на физические свойства (Ультрафиолетовая спектроскопия)

4.3.2.12. Контрастирующие свойства FeзO4@MIL-100(Fe)@КМД

4.3.2.13. Конъюгация FeзO4@MIL-100(Fe)@КМД с антителами

4.3.2.14. Исследование токсического воздействия на клетки Fe3O4@MIL-100(Fe)@КМД@анти-HER2 наноструктур, загруженных лекарственными препаратами

4.3.3. Исследование суперпарамагнитных частиц in vivo

4.3.4. Исследование биораспределения FeзO4@MIL-100(Fe)@КМД@анти-БИО частиц

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ:

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Идея использования нанокомпозитов гибридных наночастиц с синергичной комбинацией свойств составляющих их соединений - является одним из наиболее плодотворных подходов к созданию новых наноматериалов, широко используемых в различных областях медицины, в том числе для диагностики заболеваний [1], адресной доставки лекарств (например, через гематоэнцефалический барьер [2]), визуализации in vivo [3] и ряда других применений. Среди широкого класса нанообъектов, нацеленных на биомедицинское применение in vivo, отдельное положение занимают наночастицы на основе магнитных материалов. Популярность таких материалов в качестве объекта исследований объясняется рядом уникальных свойств, в том числе возможностью магнитной селекции [4] и контролирования их перемещения в живом организме с помощью градиента внешнего магнитного поля [5], способности к МРТ-контрастированию [6] и терапевтическому местному нагреву тканей (гипертермии) в ответ на приложенное переменное магнитное поле [7] и т.д. Нанокомплексы, состоящие из магнитного ядра и функционального покрытия, добавляющего наночастице дополнительные свойства, широко используются в биомедицине и являются перспективным инструментом для создания тераностических агентов - современного направления в медицине, объединяющего в едином терапевтическом агенте функции диагностики и лечения [8]. В качестве таких покрытий могут выступать различные биополимеры, которые могут менять свою пространственную конфигурацию в ответ на внешние стимулы и высвобождать лекарственные средства [9], либо нести на себе химические группы, позволяющие ковалентно присоединить биоспецифические агенты (например, антитела) для клеточного таргетинга наночастицами [10]. Весьма актуальным на сегодняшний день являются биоразлагаемые покрытия из металлорганических структур (МОКС), обладающих отличными сорбционными свойствами к лекарственным препаратам [11].

Однако, при всем разнообразии подобных наноструктур и появлении все новых нанообъектов, не все из них пригодны для использования in vivo. Во-первых, для применения синтезированных наноагентов в живых системах к ним предъявляется целый комплекс специфических условий, таких как коллоидная стабильность, биосовместимость, низкая токсичность и др. Во-вторых, в условиях in vivo некоторые наноагенты могут терять свою функциональность. В частности, широко известны самособирающиеся системы на основе ДНК-конструкций, так называемые ДНК-оригами, которые позволяют конструировать «умные» системы доставки лекарственных средств [12]-[14]. Однако их применение в живом организме проблематично вследствие влияния присутствующих в сыворотке высших животных ДНКазы, разрушающей ДНК-структуры на поверхности наночастиц. Кроме того, использование

наноагентов в живом организме сопряжено с рядом трудностей, возникающих вследствие иммунного ответа испытуемого животного, который приводит к быстрому выводу частиц из кровотока. Поэтому важной характеристикой частиц является их концентрационно-временная зависимость в кровотоке (фармакокинетика) и распределение по висцеральным органам после вывода из кровотока.

Таким образом, актуальность предлагаемой диссертационной работы заключается в фактическом отсутствии на сегодняшний день тераностических наноагентов, способных лечить раковые заболевания без побочных воздействий на организм. Одной из возможных причин является ограниченная работоспособность имеющихся наноструктур в условиях in vivo. Данная работа посвящена разработке подобных наноагентов, базирующейся на новых современных методах изучения наноматериалов in vivo и исследованиях свойств существующих материалов с целью улучшения их in vivo функционала.

Степень разработанности

Магнитное контрастирование, магнетометрическая и оптическая регистрация - наиболее часто встречаемые модальности мультифункционального тераностического наноагента, используемого в биомедицине, визуализации in vivo и т.д. [1].

Магнитные наночастицы находят обширное применение в качестве агентов для магнитной резонансной томографии [15], [16]. Одним из используемых материалов в магнитной резонансной томографии является металлопротеин ферритин [17]. Физиологические функции данного белка, такие как аккумуляция железа (III) в организме [18], регуляция иммунных и автоиммунных реакций [19], окисление и минерализация железа (II) [20] подробно изучены, равно как и контрастирующие [21]. Однако отсутствуют данные по контрастирующим свойствам главного компонента ядра ферритина метагидроксиду железа, или ферригидриду.

Помимо метода визуализации, основанного на взаимодействии магнитных моментов наночастиц и молекул воды, существует метод детекции нелинейных магнитных материалов, основанный на нелинейной магнитизации наночастиц переменным магнитным полем [22]. С помощью этого метода J. Weizenecker et al. смогли получить изображения биения мышиного сердца in vivo в режиме реального времени [23], а Goodwill et al. смогли предложить более безопасную альтернативу йодсодержащим контрастным препаратам, использующимся в диагностики хронической почечной недостаточности [24]. В разработке меток для высокочувствительной регистрации магнитных наночастиц данным методом можно отметить работы A.V. Orlov и V.O. Shipunova, в которых чувствительность метода составила ~0.37 нг Fe3O4 [25], [26], что сравнимо с чувствительностью метода изотопного мечения [27]. Однако, в литературе отсутствуют данные о получении метки с чувствительностью метода ~3,5x10"9 эрг/Гс

(~39 пг магнитного материала), а также о регистрации данных меток в режиме реального времени в животном и последующем их биораспределении.

Для создания мультифункционального тераностического наноагента, обладающего большой сорбционной емкостью для эффективной лекарственной доставки, используется покрытие из металлоорганической каркасной структуры (МОКС). Первой работой по изучению МОКС принято считать работу 1989 года Hoskins B. F. and Robson R [28] . Среди работ, посвященных каталитическим свойствам МОКС, можно выделить работы Lin W. [29] и Hupp J. T. [30]. Сорбционные свойства МОКС изучались Yang R. T. [31], Jhung S. H. [32], Yaghi O. M. [33] и многими другими. Исследования, касающееся контрастирующих свойств МОКС были выполнены Sahu S. K. [34] и Zhu J.-F. [35]. Благодаря биодеградации [36], сорбционным свойствам[37] и легко регулируемой пористостью [38], МОКС стал перспективным агентом для лекарственной доставки и тераностики [1]. В литературе представлен ряд работ, посвященных созданию нанокомпозитных материалов, имеющих магнитное ядро и металлорганическую каркасную структуру в качестве оболочки[39]-[41]. Среди них можно выделить исследования, нацеленные на специфическое связывание рассматриваемых нанокомпозитных структур с таргетными тканями в организме животного [42], [43]. Однако, среди работ по данной тематике не обнаружено исследований, использующих специфические иммуноглобулины в качестве биолиганда, придающему нанокомпозитной структуре возможность специфического связывания, и делающих данную структуру пригодной для поражения клеток-мишеней, например, раковых клеток организма.

Цели и задачи

Цель - in vivo визуализация, доставка лекарственных средств и клеточный таргетинг с помощью нанокомпозитов на основе парамагнитных, суперпарамагнитных и ферромагнитных наночастиц.

Задачи:

1) Исследование контрастирующих свойств наночастиц на основе парамагнитных, суперпарамагнитных и ферромагнитных материалов и перспективности их использования для создания меток для высокочувствительной регистрации нелинейных магнитных материалов.

2) Исследование биосовместимости синтезированных магнитных наночастиц различного состава и свойств на клеточных культурах in vitro.

3) Исследование фармакокинетических свойств функционализированных магнитных наночастиц и их биораспределение по висцеральным органам после вывода из кровотока.

4) Тестирование работоспособности синтезированных наноагентов в живом организме.

Научная новизна

Впервые изучены контрастирующие свойства синтезированных парамагнитных наночастиц ферригидрида, стабилизированных полимерной оболочкой и стабильных в физиологических растворах. Показана схожесть данных наночастиц с природным ферритином в проявлении негативного контрастирования и получения Т2-насыщенных МРТ изображений.

Впервые изучены физические аспекты гиперчувствительной магнитометрической регистрации ферромагнитных нанодисков, синтезированных оптико-литографическим способом. Впервые продемонстрирован эффект модуляции доменной структуры дисков в процессе их регистрации MPQ методом in vivo, приводящий к увеличению чувствительности метода. Впервые доказано различие в степени намагничивания нанодисков, захваченных различными мягкими тканями мыши, а также продемонстрировано различие в их дальнейшем релаксационном поведении.

Впервые на животных моделях протестировано поведение перспективного тераностического агента на основе нанокомпозитной структуры из магнитного ядра и металлорганической оболочки, использующего антитела в качестве биоспецифического лиганда для клеточного таргетинга.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изученные физические аспекты гиперчувствительной регистрации пермаллоевых дисков помогут в разработке магнитометрических биосенсоров. Разработанная методика модуляции доменной структурой дисков может быть полезной для мультиплексной дифференцировки частиц in vivo при одновременном циркулировании нескольких типов частиц. Найденные различия в намагничивании висцеральных органов мыши вследствие их разной адсорбции магнитных дисков могут быть использованы для фундаментальных исследований реологических свойств их микроокружения в организме животного in vivo.

Синтезированные наночастицы ферригидрида могут служить хорошей экспериментальной моделью для фундаментальных исследований контрастирующих свойств эндогенного металлопротеина ферритина. Также данные частицы могут служить ценным инструментом в контрольных измерениях магнитометрическими методами с использованием суперпара- и ферромагнитных частиц. Частицы могут улучшить существующие методы биовизуализации, а также быть использованы для разработки биосенсоров нового поколения и мультифункциональных тераностических наноагентов.

Показано, что нанокомпозитные структуры, биофункционализированные специфичными антителами и обладающие большой сорбционной емкостью к противораковому препарату Доксорубицину, могут быть использованы в качестве перспективных агентов лекарственной

доставки для лечения раковых заболевания, для клеточного таргетинга и биовизуализации с использованием методов МРТ, а также оптического и магнитометрического детектирования.

Положения, выносимые на защиту

1) Установлены ключевые характеристики MPQ измерений пермаллоевых нанодисков, в том числе амплитуда переменного поля MPQ детектора, толщина и степень свободы нанодисков, их положение относительно силовых линий магнитного поля измерительной катушки и ориентация их плоскости относительно приложенного переменного поля, позволяющие добиться максимально высокой чувствительности детектирования.

2) Обнаружен эффект модуляции доменной структуры пермаллоевых дисков в процессе их детектирования в кровотоке животного в режиме реального времени, приводящий к повышению предела обнаружения магнитного материала.

3) Фармакокинетика пермаллоевых дисков описывается затухающей экспонентой, биораспределение по висцеральным органам показывает преимущественное накопление в печени, селезенке и легком, последующее намагничивание которых увеличивает относительный сигнал в печени на 61% и в селезенке на 37% больше, чем в легком.

4) Синтезированные и модифицированные полимерным покрытием наночастицы ферригидрида демонстрируют абсолютную биосовместимость, коллоидную стабильность при 150мМ NaCl и проявляют схожие с эндогенным белком ферритином Т2-контрастирующие свойства.

5) Синтезированные наночастицы с магнитным ядром и металлорганическим внешним слоем применимы в качестве мультимодальных (МРТ контрастирование, магнитометрическая и оптическая регистрация) и мультифункциональных (in vitro и in vivo биоимиджинг, клеточный таргетинг, адресная лекарственная доставка) агентов, фармакокинетика которых описывается затухающей экспонентой. После вывода из кровотока частицы накапливаются преимущественно в печени и селезенке.

Вклад автора

Все in vivo эксперименты и работы на клеточных культурах, основная часть исследований in vitro, а также синтез некоторых типов частиц выполнены лично автором. Автором разработаны и собраны установки для модуляции внешним магнитным полем наночастиц in vivo и намагничивания мягких тканей, а также оптимизировано большинство протоколов, используемых в работе. Автор принимал непосредственное участие в разработке и постановке экспериментов, обработке и обобщении результатов, а также в написании и корректировке текста статей. Автор выражает благодарность соавторам по опубликованным статьям.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование in vitro и in vivo поведения гибридных наноструктур с положительной магнитной восприимчивостью для биоимиджинга и адресной доставки лекарственных средств»

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на следующих международных конференциях: 17th International Conference Laser Optics (Санкт-Петербург, 2016), 12th International Conference on the Scientific and Clinical Applications of Magnetic Carriers (Копенгаген, 2018), 18th International Conference Laser Optics (Санкт-Петербург, 2018), 26th Conference of the European Cell Death Organization (Санкт-Петербург, 2018).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 работ, включая 4 статьи в высокорейтинговых научных журналах.

Структура и объем работы

Работа состоит из введения, 3 глав, обсуждения, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Объем диссертации составляет 134 страницы машинописного текста, включая 63 рисунка, 7 таблиц и 253 библиографических ссылки.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Разновидность магнитных материалов

Существует множество материалов, которые изменяют магнитное поле при взаимодействии с ним. Такие материалы называются магнитными или магнетиками. Существует несколько основных типов магнетиков, различающихся по магнитной структуре и степени взаимодействия с магнитным полем: диамагнетики, парамагнетики, ферромагнетики, антиферромагнетики и т.д. В данной работе будут рассмотрены три типа, наиболее распространённые для синтеза наночастиц: парамагнетики, суперпарамагнетики и ферромагнетики. Магнитные силы, влияющие на поведение магнитных наноразмерных объектов в различных условиях, подробно изучены и охарактеризованы. Магнитные поля индуцированы токами свободных и связанных электрических зарядов ^ и Jb. Система уравнений Максвелла описывает магнитное поле следующим образом:

$ХН=]Г (1)

V х М = ¡г (2) 7хВ=до(У/+/в) = Мо/ (3)

V х В = 0 (4)

где В, Н, М и = 4п х 10-7 - это индукция магнитного поля, выраженная в Тесла (Тл), напряженность магнитного поля, имеющая единицу размерности ампер на метр (А/м), намагниченность (А/м) и магнитная проницаемость вакуума Гн/м. Из уравнений 1-3 можно вывести взаимосвязь между намагниченностью, индукцией и напряженностью магнитного поля:

В=До(Й+ М) = Мо(1 + /)Й (5)

где х магнитная восприимчивость материала. Материалы с отрицательной магнитной восприимчивостью (х < 0) называют диамагнетиками. Парамагнетики - материалы с положительной магнитной восприимчивостью (х > 0). Ферромагнетики, например, железо, кобальт, никель и их соединения, имеют магнитную восприимчивость значительно больше нуля (х >> 0) [44]. В ферромагнитных наночастицах вектор намагниченности под действием температуры принимает случайное направление. Материалы, в которых при отсутствии внешнего магнитного поля средний вектор намагниченности равен нулю, называются суперпарамагнитными. Баланс между энергией взаимодействия векторов намагниченности и

термальной температурой определяет критический диаметр, при котором ферромагнитные частицы становятся суперпарамагнитными. В Таблица 1 отражены критические диаметры для ферромагнитных частиц.

Материал Диаметр (нм) Температура Кюри (°C)

Co 70 1,130

Fe 14 770

Ni 55 358

Fe3O4 128 585

Таблица 1. Критические диаметры ферромагнитных частиц

1.1.1. Диамагнитные частицы

Диамагнитные частицы используются в сочетании с другими магнитными материалами для создания различных конструкций, поведением которых можно манипулировать с помощью внешнего магнитного поля. В работе 2012 года [45] представлена концепция диамагнитных частиц, покрытых парамагнитной оболочкой. Оболочка представляла из себя 11-нм частицы оксида железа, функционализированные монослоем транс-формы азобензола. Полученная конструкция была восприимчива сразу к двум стимулам: постоянному магнитному полю и электромагнитному излучению на длине волны 365 нм. С помощью постоянного магнита частицы можно быть доставить в целевую ткань организма животного, а при облучении световой волной транс-форма азобензола переходила в цис-форму, при этом конструкция разбиралась, и происходил релизинг диамагнитных частиц в месте облучения. Работоспособность данной системы была продемонстрирована in vitro в камере из полидиметилсилоксана. В эксперименте удалось переместить агрегаты сквозь всю длину камеры и визуально наблюдать освобождение золотых частиц под действием светового облучения. При этом, с помощью ультрафиолета конструкция могла быть собрана и транспортирована постоянным магнитом в новую точку назначения. Вопрос о дальнейшей сепарации смеси магнитных и диамагнитных частиц был исследован в работе 2013 года [46]. Авторам удалось добиться улучшения эффективности разделения упомянутых гетерогенных смесей путем замены диамагнитного растворителя на ферромагнитную жидкость. При этом стандартная схема разделения, где магнитные частицы задерживаются возле приложенного постоянного магнита, а диамагнитные не затрагиваются магнитным полем, изменилась на одновременное притягивание магнитных и отталкивание диамагнитных, что позволяло достичь более эффективной сепарации частиц. Благодаря отрицательной магнитной восприимчивости диамагнитные материалы можно заставить

левитировать, однако для создания прочных 3D-конструкций в земных условиях для этого потребуется магнитное поле порядка 10 Тл [44].

1.1.2. Парамагнитные частицы Парамагнитные наночастицы находят широкое применение в разработке контрастных агентов для улучшения методов диагностики с помощью магнитной-резонансной томографии. Одним из используемых в данной области материалов является гадолиний. В 2009 году группе исследователей удалось получить наночастицы оксида гадолиния (Gd2O3) c величиной продольной релаксивности 9,9 мМ"1с"1. В работе представлены МРТ снимки крысиного мозга с проявляющими ^-контрастирующие свойства частицами гадолиния [47]. Авторам статьи удалось визуализировать участки фибрина в человеческом тромбе, используя липид-инкапсулированные наночастицы фторуглерода с комплексами ионов гадолиния и диэтилентриаминпентаацетата (ДТПА), включенных на поверхности наночастиц. В работе использовались фибриновые сгустки различных размеров (от 0.5 до 7 мм), а для получения МРТ-изображений использовалось магнитное поле 4.7 Тл. Независимо от размера, фибриновые сгустки, проинкубированные с частицами гадолиния, давали Т1 -насыщенные картинки, в отличии от контрольных экспериментов [48]. Также известны парамагнитные липосомы, представляющие сферические частицы, сформированные липидным бислоем. Показано, что они способны накапливать большие количества содержащих гадолиний липидов и служить контрастным агентом для получения МРТ-изображений. В работе 2005 года [49] исследованы контрастирующие свойства парамагнитных липосом в зависимости от их состава, температуры и величины магнитного поля. Размер липосом составлял приблизительно 100 нм. В исследовании приведены данные о большей продольной релаксивности у липосом содержащих 1,2-диолеоил-$п-глицеро-3-фосфох,олин, чем у липосом с 1,2-ди стеароил^п-глицеро-3-фосфох,олин. Отмечалось, что добавление холестерола, необходимого для получения монодисперсных липосом также вело к увеличению продольной релаксивности. Среди парамагнитных материалов для магнитно-резонансного контрастирования можно выделить водорастворимые эноэдральные металлофуллерены (металлофуллеренолы), которые представляют из себя гидроксильную форму молекулы фуллерена (сферического многогранника из углерода), внутри которой располагается один или несколько атомов металла [50]. Таким образом, брутто-формула эндоэдрального металлофуллерена может быть представлена как M@Cm(OH)n, где M - это металл, заключенный в каркасную оболочку из углерода, m - количество атомов углерода, n - количество гидроксогрупп. В 2001 году была синтезирована полигидроксильная форма Gd-фуллеренола -Gd@C82(OH)n - и исследованы её контрастирующие свойства. Значения продольной релаксивности оказались на порядок больше, чем для коммерчески доступного комплекса

диэтилтриаминпентаацетата и атомов гадолиния (Magnevist®). На представленных в исследовании данных по МРТ мыши наблюдался сигнал от частиц в легких, печени, селезенке и почках, при этом доза в пересчете на гадолиний была в 20 раз меньше, чем при использовании Magnevist (5 ммоль Gd/кг и 100 ммоль Gd/кг соответственно) [51]. Lon J. Wilson et al. показали, что значение релаксивности парамагнитных водорастворимых наночастиц Gd@C60(OH)x зависит от их размера [52]. Например, наночастицы Gd@C60(OH)x размером приблизительно 810 нм имеют продольную релаксивность ~ 83,2 мМ-1с-1, при этом, если размер частиц уменьшается до 91нм, то релаксивность значительно падает до 14 мМ-1с-1[53]. В 2003 году группа исследователей синтезировала ряд эндоэдральных металлофуллеренолов использую различные металлы семейства лантаноидов (La, Ce, Gd, Dy, Er). Для каждого металлофулеренола были исследованы контрастирующие свойства (Таблица 2). Из таблицы видно, что наибольшие значения продольной и поперечной релаксивности имеют частицы с гадолинием [54].

Ln compds 1 La Ce Gd Щ Er

ions'1 0.0 0.0 12 0.5 0.4

n 0.0 0.0 14 0.6 0.5

M-DTPA* r\ 0.0 0.0 4.4 0.1 0.1

t~2 0.0 0.0 5.0 0.1 0.1

fullerenols r\ 0.8 1.2 73 1.1 1.3

Г2 1.2 1.6 80 1.9 1.5

Таблица 2. Релаксивность соединений лантаноидов, измеренная при 0.47 Тл.

В 2008 году благодаря исследованию Yuliang Zhao et al. были получены данные касательно возможности применения гадолиневых эндоэдральных метеллофуллеренолов в биологических средах. В работе показано, что для биосовместимости, стабильности и растворимости наночастиц необходимо, чтобы количество гидроксогрупп в Gd@C82(OH)x равнялось примерно 20. Таким образом были синтезированы Gd@C82(OH)22±2 наночастицы размером около 95 нм, а также изучены их контрастирующие свойства. Продемонстрировано увеличение продольной релаксивности в 12 раз по сравнению с коммерчески доступным контрастным агентом Magnevist (Gd-ДТПА) [55].

1.1.3. Суперпарамагнитные частицы на основе оксида железа Суперпарамагнитные наночастицы железа состоят из маггемита (y-Fe2O3) и/или магнетита Fe3O4 размером 1-10 нм и органического либо неорганического покрытия. Модификация внешнего слоя у суперпарамагнитных наночастиц имеет три основные цели:

- Стабилизировать наночастицы в биологических суспензиях, имеющих нейтральный pH (~7.4) и высокую концентрацию соли (~150 мМ)

- Появление на поверхности наночастицы функциональных групп, для дальнейшей функционализации антителами и другими лигандами

- Увеличение времени циркуляции наночастиц в кровотоке

Магнитная восприимчивость у суперпарамагнитных частиц выше, чем у парамагнитных и может сравниться с таковой у ферромагнитных, что позволяет дистанционно управлять их поведением in vivo с помощью внешнего магнитного поля, а отсутствие остаточной намагниченности в отсутствии магнитного поля делает их более коллоидно-стабильными, чем ферромагнетики.

Данные свойства суперпарамагнитных наночастиц на основе оксидов железа позволяют доставить частицы в таргетную область испытуемого животного и осуществить высвобождение лекарственных средств, заключенных в объеме наночастицы. Благодаря локальному высвобождению лекарства, требуемая доза лекарства может быть ниже, чем при системном введении. При этом терапевтический эффект не снижается. Существует множество содержащих оксиды железа типов наночастиц, предназначенных для лекарственной доставки.

1.1.1.1. Липосомы

Липосомы - липид концентрические везикулы, водная составляющая которых заключена в липидный бислой, состоящий преимущественно из фосфолипидов и холестерола. Липосомы -широко применяемый наноагент для лекарственной доставки, так как они могут инкаспулировать большие объемы лекарственных средств. Благодаря фосфолипидному бислою, липосомы могут инкаспулировать как гидрофильные, так и гидрофобные лекарства [56]. Кроме того, поверхность липосом может быть модифицирована для специфического связывания с необходимыми тканями в организме. В зависимости от химического состава и метода синтеза диаметр липосом варьирует от 20 нм до нескольких микрон. Возможность включения магнитных частиц внутрь липосомальных структур широко используется в разработке систем доставки лекарств. Например, в 2018 году были разработаны специфичные к опухолевому окружению, а также чувствительные к изменению pH модифицированные HyK(R2)2 пептидом липосомы, содержащие лекарственное средство Паклитаксел (Paclitaxel) и наночастицы оксида железа. В работе продемонстрирована эффективность таргетинга такими липосомами, а также их контрастирующие свойства и антираковая активность на клеточной культуре MDA-MB-231. Липосомы состояли из яичного фосфотидилхолина, DSPE-PEG и DSPE-PEG- HyK(R2)2, который в условиях нейтрального pH крови имел свернутую структуру, а в условиях кислотного окружения опухоли разворачивался и мог специфично связываться с клетками опухоли (Рисунок 1) [57].

Blood pH Tumor pH

Рисунок 1. Схематическое изображение диамагнитных наночастиц, покрытых парамагнитной оболочкой, и представление работоспособности структуры в условиях микроокружения опухолевой ткани

Ye el al. разработал биоразлагаемые липосомы для мультимодального биоимиджинга и лекарственной доставки. В везикулы из полимера гликолевой и молочной кислоты (ПМГК) инкапсулировали магнитные частицы оксида железа, квантовые точки из марганца и сульфата цинка и антираковый препарат Бусульфан (Busulfanum). ПМГК разлагается на безопасные для организма молочную и гликолевую кислоты, что приводило в работе к высвобождению лекарственных средств (рисунок). Липосомы, благодаря содержанию магнитных частиц, давали негативный контраст на МРТ-снимках. Измеренная релаксивность липосом равнялась 523 s-1 mM-1 [58].

Покрытие липосом полиэтиленгликолем (ПЕГ) помогает уменьшить процесс опсонизации и продлить время циркуляции липосом в кровотоке. Например, инкапсулирование в пегилированный липидный бислой магнитных флуоресцентных покрытых хитозаном наночастиц значительно повышает их время нахождения в кровотоке [59]. При этом заключение магнитных наночастиц в пегилированый липидный бислой может не только увеличивать их время полувыведения, но и контрастирующие свойства. Таким образом, в 2014 году было показано, что пегилированые магнитолипосомы имеют в 4 раза большую релаксивность, чем пегилированые магнитные наночастицы [60].

1.1.1.2. Мицеллы

Агрегаты амфифильных молекул в водном растворе могут формировать наноразмерные мицеллы, в которых гидрофобное ядро состоит из гидрофобных лекарств, а гидрофильная поверхность делает данную структуру водорастворимой. Такие структуры служат для различных биомедицинских целей. Например, структура из methoxy-poly(ethylene glycol)-b-oligo( 3-caprolactone), кверцитина и магнитных наночастиц использовалась для ингибирования вируса гепатита В в гепатоме человека HepG2 2.15 [61], а starch-octanoic acid, Доксорубицин (Doxorubicinum) в сочетании с суперпарамагнитными наночастицами оксида железа образовывали мицеллы, пригодные для лечения рака [62]. Мицеллы, функционализированные конъюгатом бычьего сывороточного альбумина и фолиевой кислоты, в исследованиях на предмет проявления контрастирующих свойств показали, что клеточная линия гепатомы Bel-7402, экспрессирующая рецептор к фолатам, захватывала данные мицеллы больше, чем подобные мицеллы, но без конъюгата. Благодаря данным свойствам, в опытах на мышах, инжектированные внутривенно липосомы накапливались в опухолевой области. Эксперименты проводились на мышах линии Nude [63]. Дальнейшее увеличение эффективности доставки удалось достичь Huang et al., в чьих экспериментах использовалась доставка с помощью внешнего магнитного поля. [64]. Используя кополимер PEG-&-PVBODENA, Yoon et al. сделали мицеллы с большой сорбционной емкостью для гидрофобного лекарства Паклитаксел (Paclitaxel). Вместе с лекарством в мицеллы были инкапсулированы суперпарамагнитные частицы (Рисунок 2). В работе приводятся данные о восьмикратном увеличении попереченой релаксивности по сравнению с ненагруженными Паклитакселом мицеллами. Показана биосовместимость таких мицелл и дозозависимая токсичность при загрузке лекарством. На опухолевых моделях в мышах было показано, что при систематическом введении мицелл они аккумулируются в опухолевой области. Накопление в опухоли было детектировано с помощью магнито-резонансной томографии, а также показана эффективность применения данных мицелл в противораковой терапии [65].

Paclitavö1

Нус1горЫПс [РЕС]

Dialysis I Water ->

Encapsulation

Hydrophobic [DENA]

SPION

у/Ч/"4 РЕО

Poly(VBODENA) Paclitaxel • SPION

Рисунок 2. Схематическое изображение синтезированных в работе мицелл, загруженных суперпарамагнитными частицами и лекарством Паклитаксел.

Магнитные мицеллы находят применение также в генной доставке. Например, группе исследователей удалось доставить плазмиду в мозг крысе и показать 90%-ю выживаемость клеток линии HT22 после травматической операции. Мицеллы были введены интраназально, и по прошествии 48 часов можно было наблюдать экспрессию красного флуоресцентного белка в мозге (коре и гиппокампе), легких и печени [66].

1.2. Классификация «умных» материалов для модификации магнитных частиц

Почти 60 лет назад, Р. Фейнман и А. Хиббс[67] предвидели появление крошечных агентов или нанороботов, которые, перемещаясь внутри человеческого тела, могут автономно диагностировать и лечить заболевания, в то время как пациент живет обычной жизнью. Эта идея очень привлекательна, но ее реализация крайне сложна, так как нанороботу необходимо анализировать разнообразные, взаимодействующие между собой физиологические факторы в организме. Развитие более мощной терапии, такой как системы репарации генов и суперсложных цитотоксических агентов для уничтожения опухолевых клеток, требует точной доставки в пораженную область организма. В некоторых случаях, когда распределение лекарств в кровотоке невозможно (например, при инсульте), точный таргетинг может быть с трудом реализован без активного транспорта лекарства к пораженному участку.

Последние успехи в молекулярной биологии и материаловедении представили ряд супрамолекулярных агентов или агентов на основе наночастиц, которые способны выполнять множество сложных тераностических задач, таких как автономное направленное движение[68], сложный биосенсинг на основе Булевой логики и т.п. [69] Возможно, рано считать их полностью

1.2.1. Концепция тераностического наноробота

функциональными нанороботами. Однако синергичная комбинация характеристик таких агентов наряду с новыми идеями могут дать в результате системы доставки лекарств исключительной функциональности и в перспективе привести к реализации концепции нанороботов.

Опубликовано много статей и опытов, которые могут быть использованы для разработки различных модулей нанороботов. Концептуально модульную структуру наноробота можно представить как сборку элементов ответственных за: 1) транспорт к цели; 2) точную идентификацию различных специфичных входных сигналов, которые запускают каскад трансформаций, ведущих к распознаванию цели; 3) доставку терапевтического или диагностического груза к цели (Рисунок 3).

Рисунок 3. Концепция тераностического наноробота

1.2.2. Управляемая транспортная система наноробота

Системы, потенциально пригодные для доставки наноробота к цели, могут быть организованы тремя основными способами. Первые способ заключается в использовании собственной встроенной движущей силы, вызванной высокоэнергетическими молекулами. Второй тип использует внешние источники энергии такие как магнитное поле, ультразвук и т.п. Третий тип добирается до целевого участка на «буксире» у живых объектов с хорошо развитыми двигательными функциями. В случае автономных агентов, двигатель должен быть укомплектован некоторой навигационной системой, которая бы направляла наноробота к цели, тогда как направление движения систем, управляемых извне, определяет оператор.

1.1.1.3. Автономные нанодвигатели

Агенты с собственной двигательной системой обладают высокой степенью автономности, что означает возможность каждого отдельного устройства двигаться независимо от остальных. Такой стиль движения очень напоминает движение, свойственное живым системам и широко используемое для изучения процессов хемотаксиса[70], биоразделения[71] и коллективного поведения биологических объектов [72]. Одной из наиболее значительных сложностей на пути к применению таких агентов in vivo является токсичность «топлива», потребляемого нанодвигателем, или «выхлоп» в результате «сгорания топлива». Существует множество работ, посвященных созданию автономных наномоторов на основе катализируемых и биокатализируемых химических превращений[73], электорохимического превращения[74] и полимеризации[75], но вопрос биосовместимости таких систем остается основным препятствием на пути к их использованию in vivo.

Достаточно распространенный подход к разработке таких наномоторов - конверсия химической энергии, заключенной в молекулах, в кинетическую энергию движения нанообъекта. Подавляющее большинство работ, посвященных этой теме, сфокусированы на окислении перекиси водорода, катализируемом соответствующей каталитической системой[81]. Несмотря на то, что механизм этой катализируемой реакции хорошо известен, до сих пор не прекращаются споры о природе движущей силы наномоторов на основе этих каталитических систем[78]. Впрочем, каким бы ни была используемая каталитическая система и схема камеры сгорания нанодвигателя, главная причина низкой применимости таких систем in vivo лежит в токсичности основного топлива - перекиси водорода. Интересный пример этой проблемы описан в работе Kumar et al.[79]. Двигатель, изготовленный в виде платиново-золотой нанопалочки диаметром 370 нм и длиной 2 мкм, несущий глюкозооксидазу на поверхности (Рисунок 4), поглощал глюкозу, растворенную в воде как топливо, «сгорающее» до перекиси водорода с помощью глюкозооксидазы в качестве катализатора. Далее, согласно предложенному механизму, металлическая платиновая часть нанопалочки катализировала распад перекиси водорода до безобидной воды и молекулярного кислорода. Последний индуцировал появление градиента поверхностного натяжения, вызывающего движение всей конструкции. Показано, что скорость наномотора прямо пропорциональна концентрации иммобилизованного фермента и растворенной глюкозы. Например, при концентрациях глюкозы 1-5М скорость наномотора была около 1 мкм/с. Несмотря на то, что согласно авторам, предложенная конструкция может быть использована in vivo за счет безопасного «топлива» и нейтрализации «выхлопа» (физиологически токсичной перекиси водорода), безопасность такого подхода in vivo еще нуждается в доказательствах.

Аи К

Рисунок 4. Автономный платиново-золотой нанодвигатель, использующий перекись водорода в качестве «топлива».

Концептуально иной подход к разработке автономных нанодвигателей лежит в использовании биологических макромолекул, способных изменять свою конформацию в ответ на определенные стимулы. У этого принципа множество примеров в природе[80], и недавно исследователи начали адаптировать его при конструировании искусственных систем[81]. Одна из главных проблем этой методики - поддержание функциональности биомолекул в живом организме, в частности, в биологически агрессивных физиологических средах с развитой иммунной системой, таких как кровь.

Последние успехи в области выделения и характеризации нуклеиновых кислот привели к концепции развития ряда наномеханических устройств, так называемых ДНК-моторов, на основе конформационных перестроек молекул ДНК[82]. Когда «топливо» (ДНК или РНК) поступает, а отходы удаляются, эти устройства способны к цикличной трансформации, сопровождающейся смещением молекулы в данном пространстве благодаря пинцетоподобным движениям[83], циклам расширения/сжатия[84], вращения[82] [85] и т.п.

Одним из примеров такой системы является автономный ДНК-мотор, интегрированный с РНК-расщепляющим ДНК ферментом[86]. В отсутствии субстрата ДНКзим имеет компактную конформацию. Когда в систему добавляют субстрат, в результате его связывания с ДНКзимом конформация последнего меняется из компактной формы в расширенную. Затем расщепление субстрата и его последующая десорбция приводит к изменению конформации ДНКзима обратно с расширенной формы в компактную. Таким образом, эти повторяющиеся циклы связывания

субстрата и его расщепления сопровождаются движением наномотора. Эту конструкцию довольно интересно использовать in vivo, поскольку она автономно функционирует на топливе, поступающем из окружающей среды. Более того, побочные продукты (безвредные короткие куски химерных молекул ДНК-РНК) - по существу нетоксичны.

ДНК-ходоки, например, фрагменты последовательности ДНК, способные передвигаться по предварительно сконструированному пути, представляют собой еще один класс ДНК-моторов. Применение таких транспортеров особенно разумно, когда необходимо точно передвигать молекулу вдоль строго определенного пути. Эти системы эффективны в синхронизации движений отдельных элементов ходока[87] и вносят значительный вклад в развитие полностью автономных наномоторов, способных функционировать без вмешательства извне[88]. Однако, несмотря на эти успехи, доступные на данный момент системы довольно медленные, движутся со скоростью 0.01 - 0.1 нм/с[87] [89] на максимальной дистанции до 100 нм[90].

Увеличение скорости было достигнуто в системах, несущих структуру, подобную грузоподъемному крану, путем утилизации энергии диффузии тепла как движущей силы [91]. ДНК-привязь, присоединенная одним концом к подложке из ДНК-оригами, способна переносить груз из ДНК-последовательности с начальной позиции до конечной (расстояние 50 нм) с эффективной скоростью около нескольких нм/с. Начало движения было вызвано последовательностью ДНК, комплиментарной этому концу привязи, и способной отвязать этот поводок от подложки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соколов Илья Леонидович, 2019 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ:

[1] I. L. Sokolov, V. R. Cherkasov, A. A. Tregubov, S. R. Buiucli, and M. P. Nikitin, "Smart materials on the way to theranostic nanorobots: Molecular machines and nanomotors, advanced biosensors, and intelligent vehicles for drug delivery," Biochim. Biophys. Acta - Gen. Subj., vol. 1861, no. 6, pp. 1530-1544, Jun. 2017.

[2] P. R. Lockman, R. J. Mumper, M. A. Khan, and D. D. Allen, "Nanoparticle technology for drug delivery across the blood-brain barrier," Drug Development and Industrial Pharmacy, vol. 28, no. 1. pp. 1-13, 2002.

[3] J. Haegele et al., "Magnetic particle imaging: Visualization of instruments for cardiovascular intervention," Radiology, vol. 265, no. 3, pp. 933-938, 2012.

[4] Q. A. Pankhurst, J. Connolly, S. K. Jones, and J. Dobson, "Applications of magnetic nanoparticles in biomedicine," 2003.

[5] M. Arruebo, R. Fernández-Pacheco, M. R. Ibarra, and J. Santamaría, "Magnetic nanoparticles for drug delivery," Nano Today, vol. 2, no. 3, pp. 22-32, Jun. 2007.

[6] C. Sun, J. S. H. Lee, and M. Zhang, "Magnetic nanoparticles in MR imaging and drug delivery," Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 60, no. 11. pp. 1252-1265, 17-Aug-2008.

[7] S. Laurent, S. Dutz, U. O. Hafeli, and M. Mahmoudi, "Magnetic fluid hyperthermia: Focus on superparamagnetic iron oxide nanoparticles," Advances in Colloid and Interface Science, vol. 166, no. 1-2. pp. 8-23, 10-Aug-2011.

[8] J. Xie, S. Lee, and X. Chen, "Nanoparticle-based theranostic agents," Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 62, no. 11. pp. 1064-1079, 30-Aug-2010.

[9] J. Zhang and R. D. K. Misra, "Magnetic drug-targeting carrier encapsulated with thermosensitive smart polymer: Core-shell nanoparticle carrier and drug release response," Acta Biomater., vol. 3, no. 6, pp. 838-850, Nov. 2007.

[10] C. Ndong et al., "Antibody-mediated targeting of iron oxide nanoparticles to the folate receptor alpha increases tumor cell association in vitro and in vivo," Int. J. Nanomedicine, vol. 10, pp. 2595-2617, Apr. 2015.

[11] A. Bhattacharjee, S. Gumma, and M. K. Purkait, "Fe3O4 promoted metal organic framework MIL-100(Fe) for the controlled release of doxorubicin hydrochloride," Microporous MesoporousMater., vol. 259, pp. 203-210, Mar. 2018.

[12] Q. Jiang et al., "DNA origami as a carrier for circumvention of drug resistance," J. Am. Chem. Soc., vol. 134, no. 32, pp. 13396-13403, Aug. 2012.

[13] Y. X. Zhao, A. Shaw, X. Zeng, E. Benson, A. M. Nystrom, and B. Hogberg, "DNA origami delivery system for cancer therapy with tunable release properties," ACS Nano, vol. 6, no. 10,

pp. 8684-8691, Oct. 2012.

[14] Q. Zhang et al., "DNA origami as an in vivo drug delivery vehicle for cancer therapy," ACS Nano, vol. 8, no. 7, pp. 6633-6643, Jul. 2014.

[15] Y. W. Jun, J. H. Lee, and J. Cheon, "Chemical design of nanoparticle probes for highperformance magnetic resonance imaging," Angewandte Chemie - International Edition, vol. 47, no. 28. pp. 5122-5135, 27-Jun-2008.

[16] Y. W. Jun et al., "Nanoscale Size Effect of Magnetic Nanocrystals and Their Utilization for Cancer Diagnosis via Magnetic Resonance Imaging," J. Am. Chem. Soc., vol. 127, no. 16, pp. 5732-5733, Apr. 2005.

[17] J. W. M. Bulte et al., "Magnetoferritin: Characterization of a novel superparamagnetic MR contrast agent," J. Magn. Reson. Imaging, vol. 4, no. 3, pp. 497-505, 1994.

[18] J. Bulte, "Molecular and Cellular MR Imaging Molecular and Cellular MR Imaging," no. December 2007, 2016.

[19] S. Recalcati, P. Invernizzi, P. Arosio, and G. Cairo, "New functions for an iron storage protein: The role of ferritin in immunity and autoimmunity," J. Autoimmun., vol. 30, no. 1-2, pp. 84-89, Feb. 2008.

[20] N. D. Chasteen and P. M. Harrison, "Mineralization in ferritin: An efficient means of iron storage," J. Struct. Biol., vol. 126, no. 3, pp. 182-194, Jun. 1999.

[21] B. Iordanova, T. K. Hitchens, C. S. Robison, and E. T. Ahrens, "Engineered Mitochondrial Ferritin as a Magnetic Resonance Imaging Reporter in Mouse Olfactory Epithelium," PLoS One, vol. 8, no. 8, Aug. 2013.

[22] B. Gleich and J. Weizenecker, "Tomographic imaging using the nonlinear response of magnetic particles," Nature, vol. 435, no. 7046, pp. 1214-1217, Jun. 2005.

[23] J. Weizenecker, B. Gleich, J. Rahmer, H. Dahnke, and J. Borgert, "Three-dimensional real-time in vivo magnetic particle imaging.," Phys. Med. Biol., vol. 54, no. 5, pp. L1-L10, Mar. 2009.

[24] P. W. Goodwill et al., "X-Space MPI: Magnetic nanoparticles for safe medical imaging," Adv. Mater., vol. 24, no. 28, pp. 3870-3877, Jul. 2012.

[25] V. O. Shipunova, M. P. Nikitin, P. I. Nikitin, and S. M. Deyev, "MPQ-cytometry: A magnetism-based method for quantification of nanoparticle-cell interactions," Nanoscale, vol. 8, no. 25, pp. 12764-12772, Jul. 2016.

[26] A. V. Orlov, V. A. Bragina, M. P. Nikitin, and P. I. Nikitin, "Rapid dry-reagent immunomagnetic biosensing platform based on volumetric detection of nanoparticles on 3D structures," Biosens. Bioelectron., vol. 79, pp. 423-429, May 2016.

[27] M. P. Nikitin, M. Torno, H. Chen, A. Rosengart, and P. I. Nikitin, "Quantitative real-time in

vivo detection of magnetic nanoparticles by their nonlinear magnetization," J. Appl. Phys., vol. 103, no. 7, 2008.

[28] B. F. Hoskins and R. Robson, "Infinite polymeric frameworks consisting of three dimensionally linked rod-like segments," J. Am. Chem. Soc., vol. 111, no. 15, pp. 5962-5964, Jul. 1989.

[29] L. Ma, C. Abney, and W. Lin, "Enantioselective catalysis with homochiral metal-organic frameworks," Chem. Soc. Rev., vol. 38, no. 5, p. 1248, Apr. 2009.

[30] J. Lee, O. K. Farha, J. Roberts, K. A. Scheidt, S. T. Nguyen, and J. T. Hupp, "Metal-organic framework materials as catalysts," Chem. Soc. Rev., vol. 38, no. 5, p. 1450, Apr. 2009.

[31] R. T. Li, Yingwei and Yang, "Gas Adsorption and Storage in Metal-Organic Framework MOF-177," 2007.

[32] N. A. Khan, Z. Hasan, and S. H. Jhung, "Adsorptive removal of hazardous materials using metal-organic frameworks (MOFs): A review," J. Hazard. Mater., vol. 244-245, pp. 444-456, Jan. 2013.

[33] J. L. C. Rowsell and O. M. Yaghi, "Strategies for Hydrogen Storage in Metal-Organic Frameworks," Angew. Chemie Int. Ed., vol. 44, no. 30, pp. 4670-4679, Jul. 2005.

[34] A. Ray Chowdhuri, D. Bhattacharya, and S. K. Sahu, "Magnetic nanoscale metal organic frameworks for potential targeted anticancer drug delivery, imaging and as an MRI contrast agent.," Dalton Trans., vol. 45, no. 7, pp. 2963-73, Feb. 2016.

[35] F. Ke, L.-G. Qiu, Y.-P. Yuan, X. Jiang, and J.-F. Zhu, "Fe3O4@MOF core-shell magnetic microspheres with a designable metal-organic framework shell," J. Mater. Chem., vol. 22, no. 19, p. 9497, Apr. 2012.

[36] R. S. Forgan, "Metal-Organic Frameworks: Edible Frameworks," in Encyclopedia of Inorganic andBioinorganic Chemistry, Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2014, pp. 1-13.

[37] P. Horcajada etal., "Porous metal-organic-framework nanoscale carriers as a potential platform for drug delivery and imaging," Nat. Mater., vol. 9, no. 2, pp. 172-178, Feb. 2010.

[38] H. Li, M. Eddaoudi, M. O'Keeffe, and O. M. Yaghi, "Design and synthesis of an exceptionally stable and highly porous metal-organic framework," Nature, vol. 402, no. 6759, pp. 276-279, Nov. 1999.

[39] A. Banerjee et al., "MOF derived porous carbon-Fe3O4 nanocomposite as a high performance, recyclable environmental superadsorbent," J. Mater. Chem., vol. 22, no. 37, p. 19694, Aug. 2012.

[40] N. L. Torad et al., "Direct Synthesis of MOF-Derived Nanoporous Carbon with Magnetic Co Nanoparticles toward Efficient Water Treatment," Small, vol. 10, no. 10, pp. 2096-2107, May 2014.

[41] T. Wehner, K. Mandel, M. Schneider, G. Sextl, and K. Muller-Buschbaum, "Superparamagnetic Luminescent MOF@Fe 3 O 4 /SiO 2 Composite Particles for Signal Augmentation by Magnetic Harvesting as Potential Water Detectors," ACS Appl. Mater. Interfaces, vol. 8, no. 8, pp. 54455452, Mar. 2016.

[42] F. Ke et al., "Facile fabrication of magnetic metal-organic framework nanocomposites for potential targeted drug delivery," J. Mater. Chem., vol. 21, no. 11, p. 3843, Mar. 2011.

[43] M.-X. Wu et al., "Multistimuli Responsive Core-Shell Nanoplatform Constructed from Fe 3 O 4 @MOF Equipped with Pillar[6]arene Nanovalves," Small, vol. 14, no. 17, p. 1704440, Apr. 2018.

[44] N. T. Nguyen, "Micro-magnetofluidics: Interactions between magnetism and fluid flow on the microscale," Microfluidics andNanofluidics, vol. 12, no. 1-4. pp. 1-16, Jan-2012.

[45] O. Chovnik, R. Balgley, J. R. Goldman, and R. Klajn, "Dynamically Self-Assembling Carriers Enable Guiding of Diamagnetic Particles by Weak Magnets," J. Am. Chem. Soc, vol. 134, 2012.

[46] L. Liang, C. Zhang, and X. Xuan, "Enhanced separation of magnetic and diamagnetic particles in a dilute ferrofluid," Appl. Phys. Lett., vol. 102, no. 23, Jun. 2013.

[47] J. Y. Park et al., "Paramagnetic ultrasmall gadolinium oxide nanoparticles as advanced T 1 MRI contrast agent: Account for large longitudinal relaxivity, optimal particle diameter, and in Vivo T1 MR images," ACSNano, vol. 3, no. 11, pp. 3663-3669, Nov. 2009.

[48] X. Yu et al. , "High-resolution MRI characterization of human thrombus using a novel fibrin-targeted paramagnetic nanoparticle contrast agent," Magn. Reson. Med., vol. 44, no. 6, pp. 867872, 2000.

[49] G. J. Strijkers et al., "Relaxivity of liposomal paramagnetic MRI contrast agents," Magn. Reson. Mater. Physics, Biol. Med., vol. 18, no. 4, pp. 186-192, Sep. 2005.

[50] H. Shinohara, "Endohedral metallofullerenes," Reports Prog. Phys., vol. 63, no. 6, pp. 843-892, Jun. 2000.

[51] M. Mikawa et al., "Paramagnetic water-soluble metallofullerenes having the highest relaxivity for MRI contrast agents," Bioconjug. Chem., vol. 12, no. 4, pp. 510-514, 2001.

[52] B. Sitharaman, S. Asokan, I. Rusakova, M. S. Wong, and L. J. Wilson, "Nanoscale aggregation properties of neuroprotective carboxyfullerene (C3) in aqueous solution," Nano Lett., vol. 4, no. 9, pp. 1759-1762, Sep. 2004.

[53] f Sabrina Laus et al., "Destroying Gadofullerene Aggregates by Salt Addition in Aqueous Solution of Gd@C60(OH)x and Gd@C60[C(COOH2)]10," 2005.

[54] f Haruhito Kato, J Yoko Kanazawa, J Masafumi Okumura, f Atsushi Taninaka, J and Takashi Yokawa, and f Hisanori Shinohara*, "Lanthanoid Endohedral Metallofullerenols for

MRI Contrast Agents," 2003.

[55] G. Xing et al., "The strong MRI relaxivity of paramagnetic nanoparticles," J. Phys. Chem. B, vol. 112, no. 20, pp. 6288-6291, May 2008.

[56] D. Lembo and R. Cavalli, "Nanoparticulate delivery systems for antiviral drugs," Antiviral Chemistry and Chemotherapy, vol. 21, no. 2. pp. 53-70, 2010.

[57] X. C. Zheng et al., "The theranostic efficiency of tumor-specific, pH-responsive, peptide-modified, liposome-containing paclitaxel and superparamagnetic iron oxide nanoparticles," Int. J. Nanomedicine, vol. 13, pp. 1495-1504, Mar. 2018.

[58] F. Ye et al., "Biodegradable polymeric vesicles containing magnetic nanoparticles, quantum dots and anticancer drugs for drug delivery and imaging," Biomaterials, vol. 35, no. 12, pp. 3885-3894, Apr. 2014.

[59] T. Linemann et al., "Development of a novel lipophilic, magnetic nanoparticle for in Vivo drug delivery," Pharmaceutics, vol. 5, no. 2, pp. 246-260, 2013.

[60] A. Carvalho, M. B. F. Martins, M. L. Corvo, and G. Feio, "Enhanced contrast efficiency in MRI by PEGylated magnetoliposomes loaded with PEGylated SPION: Effect of SPION coating and micro-environment," Mater. Sci. Eng. C, vol. 43, pp. 521-526, Oct. 2014.

[61] K. Srisa-nga, S. Mankhetkorn, S. Okonogi, and R. Khonkarn, "Delivery of Superparamagnetic Polymeric Micelles Loaded With Quercetin to Hepatocellular Carcinoma Cells," J. Pharm. Sci., vol. 108, no. 2, pp. 996-1006, Feb. 2019.

[62] L. Jie, D. Lang, X. Kang, Z. Yang, Y. Du, and X. Ying, "Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles/Doxorubicin-Loaded Starch-Octanoic Micelles for Targeted Tumor Therapy," J. Nanosci. Nanotechnol., vol. 19, no. 9, pp. 5456-5462, Apr. 2019.

[63] H. Li et al., "Folate-bovine serum albumin functionalized polymeric micelles loaded with superparamagnetic iron oxide nanoparticles for tumor targeting and magnetic resonance imaging," ActaBiomater., vol. 15, pp. 117-126, Mar. 2015.

[64] C. Huang et al., "Magnetic micelles as a potential platform for dual targeted drug delivery in cancer therapy," Int. J. Pharm., vol. 429, no. 1-2, pp. 113-122, Jun. 2012.

[65] H. Y. Yoon et al., "Hydrotropic magnetic micelles for combined magnetic resonance imaging and cancer therapy," J. Control. Release, vol. 160, no. 3, pp. 692-698, Jun. 2012.

[66] M. Das, C. Wang, R. Bedi, S. S. Mohapatra, and S. Mohapatra, "Magnetic micelles for DNA delivery to rat brains after mild traumatic brain injury," Nanomedicine Nanotechnology, Biol. Med., vol. 10, no. 7, pp. 1539-1548, Oct. 2014.

[67] R. P. Feynman, "There's plenty of room at the bottom," Resonance, vol. 16, no. 9, pp. 890-905, Sep. 2011.

[68] J. Wang, "Nanomachines: fundamentals and applications," 2013.

[69] S. M. Douglas, I. Bachelet, and G. M. Church, "A logic-gated nanorobot for targeted transport of molecular payloads.," Science, vol. 335, no. 6070, pp. 831-4, Feb. 2012.

[70] Y. Hong, N. M. K. Blackman, N. D. Kopp, A. Sen, and D. Velegol, "Chemotaxis of nonbiological colloidal rods," Phys. Rev. Lett., 2007.

[71] S. Campuzano et al., "Bacterial isolation by lectin-modified microengines," Nano Lett., 2012.

[72] D. Kagan, S. Balasubramanian, and J. Wang, "Chemically triggered swarming of gold microparticles," Angew. Chemie - Int. Ed., 2011.

[73] R. Liu and A. Sen, "Autonomous nanomotor based on copper-platinum segmented nanobattery," J. Am. Chem. Soc., 2011.

[74] N. Mano and A. Heller, "Bioelectrochemical propulsion," J. Am. Chem. Soc., 2005.

[75] R. A. Pavlick, S. Sengupta, T. McFadden, H. Zhang, and A. Sen, "A polymerization-powered motor," Angew. Chemie - Int. Ed., 2011.

[76] R. Laocharoensuk, J. Burdick, and J. Wang, "Carbon-nanotube-induced acceleration of catalytic nanomotors," ACS Nano, 2008.

[77] Y. Wang et al., "Dynamic interactions between fast microscale rotors," J. Am. Chem. Soc., 2009.

[78] J. G. Gibbs and Y. P. Zhao, "Autonomously motile catalytic nanomotors by bubble propulsion," Appl. Phys. Lett., 2009.

[79] Arun Kumar, Hideyo Takatsuki, Chang K. Choi, Ayusman Sen, and Eric Blough, "Glucose driven catalytic nanomotor to create motion at micro scale," J. Biotech Res., vol. 5, pp. 35-39, 2013.

[80] F. J. Nedelec, T. Surrey, A. C. Maggs, and S. Leibler, "Self-organization of microtubules and motors," Nature, 1997.

[81] H. R. Khataee, T. N. Moh Aris, M. N. Sulaiman, and M. Yousef Ibrahim, "Intelligent agent-based modeling of kinesin nanomotor," in IECON Proceedings (Industrial Electronics Conference), 2011.

[82] C. Mao, W. Sun, Z. Shen, and N. C. Seeman, "A nanomechanical device based on the B-Z transition of DNA," Nature, 1999.

[83] B. Yurke, A. J. Turberfield, A. P. Mills, F. C. Simmel, and J. L. Neumann, "A DNA-fuelled molecular machine made of DNA," Nature, 2000.

[84] L. Feng, S. H. Park, J. H. Reif, and H. Yan, "A two-state DNA lattice switched by DNA nanoactuator," Angew. Chemie - Int. Ed., 2003.

[85] H. Yan, X. Zhang, Z. Shen, and N. C. Seeman, "A robust DNA mechanical device controlled by

hybridization topology," Nature, 2002.

[86] Y. Chen, M. Wang, and C. Mao, "An autonomous DNA nanomotor powered by a DNA enzyme," Angew. Chemie - Int. Ed., 2004.

[87] T. Omabegho, R. Sha, and N. C. Seeman, "A bipedal DNA brownian motor with coordinated legs," Science (80-.)., 2009.

[88] Y. Tian, Y. He, Y. Chen, P. Yin, and C. Mao, "A DNAzyme that walks processively and autonomously along a one-dimensional track," Angew. Chemie - Int. Ed., 2005.

[89] S. F. J. Wickham et al., "Direct observation of stepwise movement of a synthetic molecular transporter," Nat. Nanotechnol., 2011.

[90] J. Howard, Mechanics of Motor Proteins and the Cytoskeleton. 2001.

[91] E. Kopperger, T. Pirzer, and F. C. Simmel, "Diffusive Transport of Molecular Cargo Tethered to a DNA Origami Platform," Nano Lett., 2015.

[92] J. Dobson, "Magnetic micro- and nano-particle-based targeting for drug and gene delivery," Nanomedicine, vol. 1, no. 1, pp. 31-37, Jun. 2006.

[93] I. K. Herrmann et al., "Blood purification using functionalized core/shell nanomagnets," Small, 2010.

[94] H. Shao et al., "Magnetic nanoparticles and micronmr for diagnostic applications," Theranostics. 2012.

[95] M. P. Nikitin, P. M. Vetoshko, N. A. Brusentsov, and P. I. Nikitin, "Highly sensitive room-temperature method of non-invasive in vivo detection of magnetic nanoparticles," J. Magn. Magn. Mater., 2009.

[96] D. H. Kim et al., "Biofunctionalized magnetic-vortex microdiscs for targeted cancer-cell destruction," Nat. Mater., 2010.

[97] R. Hergt, S. Dutz, R. Müller, and M. Zeisberger, "Magnetic particle hyperthermia: Nanoparticle magnetism and materials development for cancer therapy," J. Phys. Condens. Matter, 2006.

[98] D. M. Polikarpov et al., "Biodegradation of magnetic nanoparticles in rat brain studied by Mössbauer spectroscopy," IEEE Trans. Magn., 2013.

[99] J. J. Abbott, K. E. Peyer, L. X. Dong, and B. J. Nelson, "How should microrobots swim?," in Springer Tracts in Advanced Robotics, 2010.

[100] T. Honda, K. I. Arai, and K. Ishiyama, "Micro swimming mechanisms propelled by external magnetic fields," IEEE Trans. Magn., 1996.

[101] S. Jeong, H. Choi, K. Cha, J. Li, J. O. Park, and S. Park, "Enhanced locomotive and drilling microrobot using precessional and gradient magnetic field," Sensors Actuators, A Phys., 2011.

[102] S. Tottori, L. Zhang, F. Qiu, K. K. Krawczyk, A. Franco-Obregön, and B. J. Nelson, "Magnetic

helical micromachines: Fabrication, controlled swimming, and cargo transport," Adv. Mater., 2012.

[103] D. J. Bell, S. Leutenegger, K. M. Hammar, L. X. Dong, and B. J. Nelson, "Flagella-like propulsion for microrobots using a nanocoil and a rotating electromagnetic field," in Proceedings - IEEE International Conference on Robotics and Automation, 2007.

[104] L. Zhang, J. J. Abbott, L. Dong, B. E. Kratochvil, D. Bell, and B. J. Nelson, "Artificial bacterial flagella: Fabrication and magnetic control," Appl. Phys. Lett., 2009.

[105] A. Ghost and P. Fischer, "Controlled propulsion of artificial magnetic nanostructured propellers," Nano Lett., 2009.

[106] P. Dhar, C. D. Swayne, T. M. Fischer, T. Kline, and A. Sen, "Orientations of overdamped magnetic nanorod-gyroscopes," Nano Lett., 2007.

[107] W. Gao, S. Sattayasamitsathit, K. M. Manesh, D. Weihs, and J. Wang, "Magnetically powered flexible metal nanowire motors," J. Am. Chem. Soc., 2010.

[108] R. Dreyfus, J. Baudry, M. L. Roper, M. Fermigier, H. A. Stone, and J. Bibette, "Microscopic artificial swimmers," Nature, 2005.

[109] S. Bleil, D. W. M. Marr, and C. Bechinger, "Field-mediated self-assembly and actuation of highly parallel microfluidic devices," Appl. Phys. Lett., 2006.

[110] H. A. Stone and A. D. T. Samuel, "Propulsion of Microorganisms by Surface Distortions," Phys. Rev. Lett., 1996.

[111] A. Snezhko, I. S. Aranson, and W. K. Kwok, "Surface wave assisted self-assembly of multidomain magnetic structures," Phys. Rev. Lett., 2006.

[112] Z. Wu et al.., "Cell-Membrane-Coated Synthetic Nanomotors for Effective Biodetoxification," Adv. Funct. Mater., 2015.

[113] W. Wang, L. A. Castro, M. Hoyos, and T. E. Mallouk, "Autonomous motion of metallic microrods propelled by ultrasound," ACS Nano, 2012.

[114] L. Shao, Z. J. Yang, D. Andren, P. Johansson, and M. Kall, "Gold Nanorod Rotary Motors Driven by Resonant Light Scattering," ACS Nano, 2015.

[115] Y. Hong, M. Diaz, U. M. Cordova-Fteueroa, and A. Sen, "Light-driven titanium-dioxide-based reversible microfireworks and micromotor/micropump systems," Adv. Funct. Mater., 2010.

[116] U. M. Cordova-Figueroa and J. F. Brady, "Osmotic propulsion: The osmotic motor," Phys. Rev. Lett., 2008.

[117] A. Sen, M. Ibele, Y. Hong, and D. Velegol, "Chemo and phototactic nano/microbots," Faraday Discuss., 2009.

[118] H. Kang et al., "Single-DNA molecule nanomotor regulated by photons," Nano Lett., 2009.

[119] G. S. Kumar and D. C. Neckers, "Photochemistry of Azobenzene-Containing Polymers," Chem. Rev., 1989.

[120] E. Wasserman, "The Preparation of Interlocking Rings: A Catenane," J. Am. Chem. Soc., 1960.

[121] I. T. Harrison and S. Harrison, "The Synthesis of a Stable Complex of a Macrocycle and a Threaded Chain," J. Am. Chem. Soc., 1967.

[122] L. Raehm, J. M. Kern, and J. P. Sauvage, "A transition metal containing rotaxane in motion: Electrochemically induced pirouetting of the ring on the threaded dumbbell," Chemtracts. 2000.

[123] P. Mobian, J. M. Kern, and J. P. Sauvage, "Light-driven machine prototypes based on dissociative excited states: Photoinduced decoordination and thermal recoordination of a ring in a ruthenium(II)-containing [2]catenane," Angew. Chemie - Int. Ed., 2004.

[124] T. Kudernac et al., "Electrically driven directional motion of a four-wheeled molecule on a metal surface," Nature, 2011.

[125] S. P. Fletcher, F. Dumur, M. M. Pollard, and B. L. Feringa, "Chemistry: A reversible, unidirectional molecular rotary motor driven by chemical energy," Science (80-.)., 2005.

[126] L. H. Dang, C. Bettegowda, D. L. Huso, K. W. Kinzler, and B. Vogelstein, "Combination bacteriolytic therapy for the treatment of experimental tumors," Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2001.

[127] N. S. Forbes, "Engineering the perfect (bacterial) cancer therapy," Nature Reviews Cancer. 2010.

[128] S. Ganai, R. B. Arenas, J. P. Sauer, B. Bentley, and N. S. Forbes, "In tumors Salmonella migrate away from vasculature toward the transition zone and induce apoptosis," Cancer Gene Ther., 2011.

[129] D. Akin et al., "Bacteria-mediated delivery of nanoparticles and cargo into cells," Nat. Nanotechnol. , 2007.

[130] R. Blakemore, "Magnetotactic bacteria.," Science, vol. 190, no. 4212, pp. 377-9, Oct. 1975.

[131] D. Faivre and D. Schüler, "Magnetotactic bacteria and magnetosomes," Chem. Rev., 2008.

[132] S. Martel, M. Mohammadi, O. Felfoul, Zhao Lu, and P. Pouponneau, "Flagellated magnetotactic bacteria as controlled MRI-trackable propulsion and steering systems for medical nanorobots operating in the human microvasculature," Int. J. Rob. Res., 2009.

[133] S. Taherkhani, M. Mohammadi, J. Daoud, S. Martel, and M. Tabrizian, "Covalent binding of nanoliposomes to the surface of magnetotactic bacteria for the synthesis of self-propelled therapeutic agents," ACS Nano, 2014.

[134] N. Mokrani et al., "Magnetotactic bacteria penetration into multicellular tumor spheroids for targeted therapy," in 2010 Annual International Conference of the IEEE Engineering in

Medicine and Biology Society, EMBC'10, 2010.

[135] S. Martel, C. C. Tremblay, S. Ngakeng, and G. Langlois, "Controlled manipulation and actuation of micro-objects with magnetotactic bacteria," Appl. Phys. Lett., 2006.

[136] O. Felfoul and S. Martel, "Assessment of navigation control strategy for magnetotactic bacteria in microchannel: Toward targeting solid tumors," Biomed. Microdevices, 2013.

[137] L. Arcese, M. Fruchard, and A. Ferreira, "Endovascular magnetically guided robots: Navigation modeling and optimization," IEEE Trans. Biomed. Eng., 2012.

[138] J. B. Mathieu and S. Martel, "Steering of aggregating magnetic microparticles using propulsion gradients coils in an MRI scanner," Magn. Reson. Med., 2010.

[139] S. Martel et al., "Automatic navigation of an untethered device in the artery of a living animal using a conventional clinical magnetic resonance imaging system," Appl. Phys. Lett., 2007.

[140] P. Pouponneau, G. Soulez, G. Beaudoin, J. C. Leroux, and S. Martel, "MR imaging of therapeutic magnetic microcarriers guided by magnetic resonance navigation for targeted liver chemoembolization," Cardiovasc. Intervent. Radiol., 2014.

[141] F. Afkhami, S. Taherkhani, M. Mohammadi, and S. Martel, "Encapsulation of magnetotactic bacteria for targeted and controlled delivery of anticancer agents for tumor therapy," in Proceedings of the Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, EMBS, 2011.

[142] R. Tong, L. Tang, L. Ma, C. Tu, R. Baumgartner, and J. Cheng, "Smart chemistry in polymeric nanomedicine," Chemical Society Reviews. 2014.

[143] S. F. Medeiros, A. M. Santos, H. Fessi, and A. Elaissari, "Stimuli-responsive magnetic particles for biomedical applications," International Journal of Pharmaceutics. 2011.

[144] S. Angelos, Y. W. Yang, N. M. Khashab, J. F. Stoddart, and J. I. Zink, "Dual-controlled nanoparticles exhibiting and logic," J. Am. Chem. Soc., 2009.

[145] M. N. Stojanovic, T. E. Mitchell, and D. Stefanovic, "Deoxyribozyme-based logic gates," J. Am. Chem. Soc., 2002.

[146] G. Seelig, D. Soloveichik, D. Y. Zhang, and E. Winfree, "Enzyme-free nucleic acid logic circuits," Science (80-.)., 2006.

[147] W. Yoshida and Y. Yokobayashi, "Photonic boolean logic gates based on DNA aptamers," Chem. Commun. , 2007.

[148] E. Katz and V. Privman, "Enzyme-based logic systems for information processing," Chemical Society Reviews. 2010.

[149] M. P. Nikitin, V. O. Shipunova, S. M. Deyev, and P. I. Nikitin, "Biocomputing based on particle disassembly," Nat. Nanotechnol., vol. 9, no. 9, pp. 716-722, 2014.

[150] K. G. Shevchenko, V. R. Cherkasov, A. A. Tregubov, P. I. Nikitin, and M. P. Nikitin, "Surface plasmon resonance as a tool for investigation of non-covalent nanoparticle interactions in heterogeneous self-assembly & disassembly systems," Biosens. Bioelectron., 2017.

[151] A. V. Orlov, S. L. Znoyko, V. R. Cherkasov, M. P. Nikitin, and P. I. Nikitin, "Multiplex Biosensing Based on Highly Sensitive Magnetic Nanolabel Quantification: Rapid Detection of Botulinum Neurotoxins A, B, and e in Liquids," Anal. Chem., 2016.

[152] A. V. Orlov, A. G. Burenin, N. G. Massarskaya, A. V. Betin, M. P. Nikitin, and P. I. Nikitin, "Highly reproducible and sensitive detection of mycotoxins by label-free biosensors," Sensors Actuators, B Chem., 2017.

[153] D. Polikarpov et al., "Mössbauer evidence of 57 Fe 3 O 4 based ferrofluid biodegradation in the brain," Hyperfine Interact., 2014.

[154] M. Rudchenko et al., "Autonomous molecular cascades for evaluation of cell surfaces," Nat. Nanotechnol., 2013.

[155] M. You et al., "DNA 'Nano-Claw': Logic-Based Autonomous Cancer Targeting and Therapy," J. Am. Chem. Soc., vol. 136, no. 4, pp. 1256-1259, Jan. 2014.

[156] Y. Amir, E. Ben-Ishay, D. Levner, S. Ittah, A. Abu-Horowitz, and I. Bachelet, "Universal computing by DNA origami robots in a living animal," Nat. Nanotechnol., 2014.

[157] P. Diez et al., "Toward the design of smart delivery systems controlled by integrated enzyme-based biocomputing ensembles," J. Am. Chem. Soc., 2014.

[158] G. Von Maltzahn et al., "Nanoparticle self-assembly gated by logical proteolytic triggers," J. Am. Chem. Soc., 2007.

[159] M. P. Nikitin, T. A. Zdobnova, S. V. Lukash, O. A. Stremovskiy, and S. M. Deyev, "Proteinassisted self-assembly of multifunctional nanoparticles," Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 107, no. 13, pp. 5827-5832, Mar. 2010.

[160] D. Lasic and D. Papahadjopoulos, "Medical applications of liposomes," 1998.

[161] N. D. James et al., "Liposomal doxorubicin (Doxil): An effective new treatment for Kaposi's sarcoma in AIDS," Clin. Oncol., 1994.

[162] S. Verma, S. Dent, B. J. W. Chow, D. Rayson, and T. Safra, "Metastatic breast cancer: The role of pegylated liposomal doxorubicin after conventional anthracyclines," Cancer Treatment Reviews. 2008.

[163] A. Puri et al., "Lipid-based nanoparticles as pharmaceutical drug carriers: From concepts to clinic," Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems. 2009.

[164] S. C. Semple, A. Chonn, and P. R. Cullis, "Interactions of liposomes and lipid-based carrier systems with blood proteins: Relation to clearance behaviour in vivo," Advanced Drug Delivery

Reviews. 1998.

[165] J. H. Senior, "Fate and behavior of liposomes in vivo: A review of controlling factors," Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems. 1987.

[166] E. T. M. Dams etal., "Accelerated blood clearance and altered biodistribution of repeated injections of sterically stabilized liposomes," J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000.

[167] R. R. Sawant and V. P. Torchilin, "Challenges in development of targeted liposomal therapeutics," AAPS Journal. 2012.

[168] L. Sercombe, T. Veerati, F. Moheimani, S. Y. Wu, A. K. Sood, and S. Hua, "Advances and challenges of liposome assisted drug delivery," Frontiers in Pharmacology. 2015.

[169] D. M. Charron, J. Chen, and G. Zheng, "Theranostic lipid nanoparticles for cancer medicine," Cancer Treat. Res., 2015.

[170] H. Sajja, M. East, H. Mao, Y. Wang, S. Nie, and L. Yang, "Development of Multifunctional Nanoparticles for Targeted Drug Delivery and Noninvasive Imaging of Therapeutic Effect," Curr. Drug Discov. Technol., 2009.

[171] C. Grange et al., "Combined delivery and magnetic resonance imaging of neural cell adhesion molecule-targeted doxorubicin-containing liposomes in experimentally induced Kaposi's sarcoma," Cancer Res., 2010.

[172] M. De Smet, E. Heijman, S. Langereis, N. M. Hijnen, and H. Grull, "Magnetic resonance imaging of high intensity focused ultrasound mediated drug delivery from temperature-sensitive liposomes: An in vivo proof-of-concept study," J. Control. Release, 2011.

[173] M. Shinkai, M. Suzuki, S. Iijima, and T. Kobayashi, "Antibody-conjugated magnetoliposomes for targeting cancer cells and their application in hyperthermia," Biotechnol. Appl. Biochem., 1995.

[174] P. Pradhan, R. Banerjee, D. Bahadur, C. Koch, O. Mykhaylyk, and C. Plank, "Targeted magnetic liposomes loaded with doxorubicin," in Methods in Molecular Biology, 2017.

[175] K. C. Weng et al., "Targeted tumor cell internalization and imaging of multifunctional quantum dot-conjugated immunoliposomes in vitro and in vivo," Nano Lett., 2008.

[176] J. Van den Bossche, W. T. Al-Jamal, A. Yilmazer, E. Bizzarri, B. Tian, and K. Kostarelos, "Intracellular trafficking and gene expression of pH-sensitive, artificially enveloped adenoviruses in vitro and in vivo," Biomaterials, 2011.

[177] N. A. Peppas, P. Bures, W. Leobandung, and H. Ichikawa, "Hydrogels in pharmaceutical formulations," European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics. 2000.

[178] C. C. Lin and A. T. Metters, "Hydrogels in controlled release formulations: Network design and mathematical modeling," Advanced Drug Delivery Reviews. 2006.

[179] T. R. Hoare and D. S. Kohane, "Hydrogels in drug delivery: Progress and challenges," Polymer. 2008.

[180] R. Dinarvand and A. D'Emanuele, "The use of thermoresponsive hydrogels for on-off release of molecules," J. Control. Release, 1995.

[181] Y. Qiu and K. Park, "Environment-sensitive hydrogels for drug delivery," Advanced Drug Delivery Reviews. 2012.

[182] I. C. Kwon, Y. H. Bae, and S. W. Kim, "Electrically credible polymer gel for controlled release of drugs," Nature, 1991.

[183] L. Brannon-Peppas and N. A. Peppas, "Equilibrium swelling behavior of pH-sensitive hydrogels," Chem. Eng. Sci., 1991.

[184] M. G. Kodzwa, M. E. Staben, and D. G. Rethwisch, "Photoresponsive control of ion-exchange in leucohydroxide containing hydrogel membranes," J. Memb. Sci., 1999.

[185] M. Zrinyi, D. Szabo, and H. G. Kilian, "Kinetics of the shape change of magnetic field sensitive polymer gels," Polym. Gels Networks, 1998.

[186] I. Lavon and J. Kost, "Mass transport enhancement by ultrasound in non-degradable polymeric controlled release systems," J. Control. Release, 1998.

[187] Y. Ohya, M. Shiratani, H. Kobayashi, and T. Ouchi, "Release behavior of 5-fluorouracil from chitosan-gel nanospheres immobilizing 5-fluorouracil coated with polysaccharides and their cell specific cytotoxicity," J. Macromol. Sci. Part A, 1994.

[188] M. Rajaonarivony, C. Vauthier, G. Couarraze, F. Puisieux, and P. Couvreur, "Development of a new drug carrier made from alginate," J. Pharm. Sci., 1993.

[189] U. Westedt et al., "Poly(vinyl alcohol)-graft-poly(lactide-co-glycolide) nanoparticles for local delivery of paclitaxel for restenosis treatment," J. Control. Release, vol. 119, no. 1, pp. 41-51, May 2007.

[190] A. V. Kabanov, "Taking polycation gene delivery systems from in vitro to in vivo," Pharmaceutical Science and Technology Today. 1999.

[191] D. Guowei, K. Adriane, X. Z. Chen, C. Jie, and L. Yinfeng, "PVP magnetic nanospheres: Biocompatibility, in vitro and in vivo bleomycin release," Int. J. Pharm., 2007.

[192] L. Wei, C. Cai, J. Lin, and T. Chen, "Dual-drug delivery system based on hydrogel/micelle composites," Biomaterials, 2009.

[193] V. P. Torchilin, "Targeted pharmaceutical nanocarriers for cancer therapy and imaging," AAPS Journal. 2007.

[194] C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, and P. J. Feeney, "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and

development settings," Advanced Drug Delivery Reviews. 2012.

[195] Y. Bae, W. D. Jang, N. Nishiyama, S. Fukushima, and K. Kataoka, "Multifunctional polymeric micelles with folate-mediated cancer cell targeting and pH-triggered drug releasing properties for active intracellular drug delivery," Mol. Biosyst., 2005.

[196] R. R. Sawant, A. M. Jhaveri, and V. P. Torchilin, "Immunomicelles for advancing personalized therapy," Advanced Drug Delivery Reviews. 2012.

[197] K. Kataoka, H. Togawa, A. Harada, K. Yasugi, T. Matsumoto, and S. Katayose, "Spontaneous formation of polyion complex micelles with narrow distribution from antisense oligonucleotide and cationic block copolymer in physiological saline," Macromolecules, 1996.

[198] S. R. Sershen, S. L. Westcott, N. J. Halas, and J. L. West, "Temperature-sensitive polymer-nanoshell composites for photothermally modulated drug delivery," J. Biomed. Mater. Res., 2000.

[199] P. W. K. Rothemund, "Folding DNA to create nanoscale shapes and patterns," Nature, vol. 440, no. 7082. pp. 297-302, Mar-2006.

[200] A. H. Okholm and J. Kjems, "DNA nanovehicles and the biological barriers," Advanced Drug Delivery Reviews. 2016.

[201] E. S. Andersen et al., "Self-assembly of a nanoscale DNA box with a controllable lid," Nature, 2009.

[202] L. Qian, E. Winfree, and J. Bruck, "Neural network computation with DNA strand displacement cascades," Nature, 2011.

[203] J. W. Conway, C. K. McLaughlin, K. J. Castor, and H. Sleiman, "DNA nanostructure serum stability: Greater than the sum of its parts," Chem. Commun., 2013.

[204] E. Blanco, H. Shen, and M. Ferrari, "Principles of nanoparticle design for overcoming biological barriers to drug delivery," Nature Biotechnology. 2015.

[205] L. Liang et al., "Single-particle tracking and modulation of cell entry pathways of a tetrahedral DNA nanostructure in live cells," Angew. Chemie - Int. Ed., 2014.

[206] V. J. Schüller et al., "Cellular immunostimulation by CpG-sequence-coated DNA origami structures," ACS Nano, 2011.

[207] S. G. Tarasov et al., "Structural plasticity of a transmembrane peptide allows self-assembly into biologically active nanoparticles," Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2011.

[208] S. R. Mudshinge, A. B. Deore, S. Patil, and C. M. Bhalgat, "Nanoparticles: Emerging carriers for drug delivery," Saudi Pharm. J., vol. 19, no. 3, pp. 129-141, Jul. 2011.

[209] S. Freiberg and X. X. Zhu, "Polymer microspheres for controlled drug release," International Journal of Pharmaceutics. 2004.

[210] Y. Ma, R. J. M. Nolte, and J. J. L. M. Cornelissen, "Virus-based nanocarriers for drug delivery," Advanced Drug Delivery Reviews. 2012.

[211] P. Horcajada et al., "Porous metal-organic-framework nanoscale carriers as a potential platform for drug deliveryand imaging," Nat. Mater., 2010.

[212] Z. Liu, S. Tabakman, K. Welsher, and H. Dai, "Carbon nanotubes in biology and medicine: In vitro and in vivo detection, imaging and drug delivery," NanoRes., 2009.

[213] J. Dobson, "Magnetic nanoparticles for drug delivery," Drug Dev. Res., vol. 67, no. 1, pp. 5560, Jan. 2006.

[214] V. V. Mody, A. Cox, S. Shah, A. Singh, W. Bevins, and H. Parihar, "Magnetic nanoparticle drug delivery systems for targeting tumor," AppliedNanoscience (Switzerland). 2014.

[215] P. Kesharwani, K. Jain, and N. K. Jain, "Dendrimer as nanocarrier for drug delivery," Progress in Polymer Science. 2014.

[216] M. R. Green et al., "Abraxane®, a novel Cremophor®-free, albumin-bound particle form of paclitaxel for the treatment of advanced non-small-cell lung cancer," Ann. Oncol., 2006.

[217] C. Reynolds et al., "Phase II trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel, carboplatin, and bevacizumab in first-line patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer," J. Thorac. Oncol., 2009.

[218] D. W. Nyman et al., "Phase I and pharmacokinetics trial of ABI-007, a novel nanoparticle formulation of paclitaxel in patients with advanced nonhematologic malignancies," J. Clin. Oncol., 2005.

[219] R. Kumar et al., "In vivo biodistribution and clearance studies using multimodal organically modified silica nanoparticles," in ACS Nano, 2010.

[220] E. Aznar, M. Oroval, L. Pascual, J. R. Murguia, R. Martinez-Manez, and F. Sancenon, "Gated Materials for On-Command Release of Guest Molecules," Chemical Reviews. 2016.

[221] M. Liong et al., "Multifunctional inorganic nanoparticles for imaging, targeting, and drug delivery," ACS Nano, 2008.

[222] W. Cai, C. C. Chu, G. Liu, and Y. X. J. Wang, "Metal-Organic Framework-Based Nanomedicine Platforms for Drug Delivery and Molecular Imaging," Small. 2015.

[223] H. X. Zhao et al., "Theranostic metal-organic framework core-shell composites for magnetic resonance imaging and drug delivery," Chem. Sci., 2016.

[224] P. Horcajada et al., "Porous metal-organic-framework nanoscale carriers as a potential platform for drug delivery and imaging," J. Am. Chem. Soc., 2008.

[225] V. Agostoni et al., "A 'green' strategy to construct non-covalent, stable and bioactive coatings on porous MOF nanoparticles," Sci. Rep., 2015.

[226] A. Zimpel et al., "Imparting Functionality to MOF Nanoparticles by External Surface Selective Covalent Attachment of Polymers," Chem. Mater., 2016.

[227] J. Shi et al., "A tumor-specific cleavable nanosystem of PEG-modified C60@Au hybrid aggregates for radio frequency-controlled release, hyperthermia, photodynamic therapy and X-ray imaging," Acta Biomater., 2016.

[228] Q. Yang, L. Wu, L. Li, Z. Zhou, and Y. Huang, "Subcellular co-delivery of two different site-oriented payloads for tumor therapy," Nanoscale, 2017.

[229] M. J. Vicent, F. Greco, R. I. Nicholson, A. Paul, P. C. Griffiths, and R. Duncan, "Polymer therapeutics designed for a combination therapy of hormone-dependent cancer," Angew. Chemie - Int. Ed., 2005.

[230] A. A. Vassiliou, S. A. Papadimitriou, D. N. Bikiaris, G. Mattheolabakis, and K. Avgoustakis, "Facile synthesis of polyester-PEG triblock copolymers and preparation of amphiphilic nanoparticles as drug carriers," J. Control. Release, 2010.

[231] R. Cheng, F. Meng, C. Deng, H. A. Klok, and Z. Zhong, "Dual and multi-stimuli responsive polymeric nanoparticles for programmed site-specific drug delivery," Biomaterials. 2013.

[232] B. Shen, Y. Ma, S. Yu, and C. Ji, "Smart Multifunctional Magnetic Nanoparticle-Based Drug Delivery System for Cancer Thermo-Chemotherapy and Intracellular Imaging," ACS Appl. Mater. Interfaces, 2016.

[233] E. R. Edelman, J. Kost, H. Bobeck, and R. Langer, "Regulation of drug release from polymer matrices by oscillating magnetic fields," J. Biomed. Mater. Res., 1985.

[234] J. Kost, K. Leong, and R. Langer, "Ultrasound-enhanced polymer degradation and release of incorporated substances.," Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1989.

[235] J. Nicolas, S. Mura, D. Brambilla, N. MacKiewicz, and P. Couvreur, "Design, functionalization strategies and biomedical applications of targeted biodegradable/biocompatible polymer-based nanocarriers for drug delivery," Chemical Society Reviews. 2013.

[236] J. Zhong et al., "A smart polymeric platform for multistage nucleus-targeted anticancer drug delivery," Biomaterials, 2015.

[237] P. I. Siafaka, N. Ustundag Okur, E. Karavas, and D. N. Bikiaris, "Surface modified multifunctional and stimuli responsive nanoparticles for drug targeting: Current status and uses," International Journal of Molecular Sciences. 2016.

[238] E. A. Rozhkova et al., "Ferromagnetic microdisks as carriers for biomedical applications," J. Appl. Phys., vol. 105, no. 7, 2009.

[239] D. Kim, E. Rozhkova, I. Ulasov, S. Bader, T. R.-N. materials, and undefined 2010, "Biofunctionalized magnetic-vortex microdiscs for targeted cancer-cell destruction,"

nature.com.

[240] E. Vitol, ... V. N.-I. transactions on, and undefined 2012, "Multifunctional ferromagnetic disks for modulating cell function," ieeexplore.ieee.org.

[241] E. A. Vitol, V. Novosad, and E. A. Rozhkova, "Microfabricated magnetic structures for future medicine: from sensors to cell actuators," Nanomedicine, vol. 7, no. 10. pp. 1611-1624, Oct-2012.

[242] K. M. Towe and W. F. Bradley, "Mineralogical constitution of colloidal 'hydrous ferric oxides,'" J. Colloid Interface Sci., vol. 24, no. 3, pp. 384-392, Jul. 1967.

[243] P. Harrison, F. Fischbach, T. Hoy, G. H.- Nature, and undefined 1967, "Ferric oxyhydroxide core of ferritin," nature.com.

[244] A. Gaowa et al., "Enhancement of anti-tumor activity of hybrid peptide in conjugation with carboxymethyl dextran via disulfide linkers," Eur. J. Pharm. Biopharm., vol. 92, pp. 228-236, 2015.

[245] K. Rout, M. Mohapatra, S. A.-D. Transactions, and undefined 2012, "2-Line ferrihydrite: synthesis, characterization and its adsorption behaviour for removal of Pb (II), Cd (II), Cu (II) and Zn (II) from aqueous solutions," pubs.rsc.org.

[246] J. Vymazal, R. A. Brooks, O. Zak, C. Mcrill, C. Shen, and G. Di Chiro, "T1 and t2 of ferritin at different field strengths: effect on mri," Magn. Reson. Med., vol. 27, no. 2, pp. 368-374, 1992.

[247] C. Cheng, Y. Wen, X. Xu, H. G.-J. of M. Chemistry, and undefined 2009, "Tunable synthesis of carboxyl-functionalized magnetite nanocrystal clusters with uniform size," pubs.rsc.org.

[248] F. Zhang et al., "Facile synthesis of MIL-100 (Fe) under HF-free conditions and its application in the acetalization of aldehydes with diols," Elsevier.

[249] A. N. J. Heyn, "The infrared absorption spectrum of dextran and its bound water," Biopolymers, vol. 13, no. 3, pp. 475-506, 1974.

[250] R. Anand et al., "Host-guest interactions in Fe(III)-trimesate MOF nanoparticles loaded with doxorubicin," J. Phys. Chem. B, vol. 118, no. 29, pp. 8532-8539, Jul. 2014.

[251] E. J. Sutton et al., "In vivo magnetic resonance imaging and optical imaging comparison of viable and nonviable mesenchymal stem cells with a bifunctional label," Mol. Imaging, vol. 9, no. 5, pp. 278-290, Sep. 2010.

[252] Y. X. J. Wang, S. M. Hussain, and G. P. Krestin, "Superparamagnetic iron oxide contrast agents: Physicochemical characteristics and applications in MR imaging," Eur. Radiol., vol. 11, no. 11, pp. 2319-2331, 2001.

[253] L. Gallois, M. Fiallo, and A. Garnier-Suillerot, "Comparison of the interaction of doxorubicin, daunorubicin, idarubicin and idarubicinol with large unilamellar vesicles circular dichroism

study," Biochim. Biophys. Acta - Biomembr., vol. 1370, no. 1, pp. 31-40, Mar. 1998.