Магнитные наносистемы для контролируемого высвобождения лекарственных средств в условиях низкочастотного переменного магнитного поля: разработка и изучение свойств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.06, кандидат наук Власова Ксения Юрьевна

• Власова Ксения Юрьевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Власова Ксения Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Контролируемое высвобождение лекарственного средства из систем для доставки лекарств

1.2. Применение ПМП в наномедицине. Магнитомеханическая актуация

1.3. МНЧ оксидов железа: синтез, модификация поверхности и магнитные свойства

1.3.1. Методы синтеза МНЧ оксидов железа

1.3.2. Стабилизация и функционализация поверхности МНЧ оксидов железа

1.3.3. Магнитные свойства МНЧ оксидов железа

1.4. Системы для создания магниточувствительных СДЛ

1.5. Применение магнитомеханической актуации МНЧ в МЛип и БИК

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Материалы

2.2. Методы

2.2.1. Получение МНЧ оксида железа методом термического разложения ацетилацетоната железа (III) в бензиловом спирте

2.2.2. Стабилизация МНЧ оксида железа покрытием N-пальмитоил-6-нитродофамином (PNDA)

2.2.3. Стабилизация МНЧ оксида железа дофамином

2.2.4. Стабилизация МНЧ оксида железа покрытием блок-сополимером полилизина-ПЭГ (ПЛЛ-ПЭГ)

2.2.5. Получение МЛип, загруженных гидрофобными МНЧ оксида железа, для изучения влияния НЧПМП на стабильность и проницаемость липидной мембраны

2.2.6. Получение МЛип, загруженных гидрофобными МНЧ оксида железа и DOX, для проведения in vitro экспериментов

2.2.7. Получение анионых Лип (АЛип), загруженных BBI (BBI-АЛип)

2.2.8. Конъюгация МНЧ@DOPA на поверхность BBI-АЛип

2.2.9. Получение магнитного БИК электростатической адсорбцией СОД1 на поверхности частиц, покрытых ПЛЛ-ПЭГ

2.2.10. Просвечивающая электронная микроскопия (ПЭМ)

2.2.11. Измерение гидродинамического размера и Z-потенциала методом динамического светорассеяния (ДСР)

2.2.12. Изучение фазового состава МНЧметодом Мёссбауэровской спектроскопии

2.2.13. Измерение магнитных свойств образцов

2.2.14. Термогравиметрический анализ образцов

2.2.15. Определение температуры фазового перехода липидной мембраны методом диффернциальной сканирующей калориметрии (ДСК)

2.2.16. ИК-Фурье спектроскопия в режиме НПВО

2.2.17. Атомно-силовая и магнитно-силовая микроскопия (АСМи МСМ)

2.2.18. Определение концентрации Cu2+, Fe3+, P в растворах образцов методами ИСП-МС и ИСП-АЭС

2.2.19. Определение концентрации аминогрупп на поверхности МНЧ, покрытых ПЛЛ-ПЭГ

2.2.20. Определение каталитической активности СОД1

2.2.21. Ингибирование активности а-химотрипсина BBI

2.2.22. Определение содержания СОД1 и ПЛЛ-ПЭГ методом масс-спектрометрии с электронной ионизацией (ЭИМС)

2.2.23. Изучение цитотоксичности МЛип, загруженных DOX, на линии клеток рака молочной железы мыши (4T1) и человека (MCF-7)

2.2.24. Изучение накопления и распределения МЛип, загруженных DOX, в монослое клеточных линий рака молочной железы мыши (4T1) и человека (MCF-7) и сфероидах клеточных линий MCF-7 методами конфокальной и флуоресцентной микроскопии

2.2.25. Интравитальнаямикроскопия

2.2.26. Действие ПМП на МЛип, загруженные гидрофобными МНЧ

2.2.27. Действие ПМП на МЛип, загруженные DOX

Глава 3. Результаты и их обсуждение

3.1. Получение МНЧ оксида железа методом термического разложения ацетилацетоната железа (III) в присутствии бензилового спирта

3.1.1. Определение момента нуклеации

3.1.2. Изучение процесса роста частиц

3.2. Влияние НЧ ПМП на МЛип, содержащие гидрофобные МНЧ

3.2.1. Получение МЛип, содержащие гидрофобные МНЧ

3.2.2. Применение магнитомеханической актуации DOX-МЛип в in vitro экспериментах

3.2.2.1. Высвобождение DOX из МЛип в условиях НЧ ПМП

3.2.2.2. Интернализация DOX-МЛип

3.2.2.3. Интернализация DOX-МЛип в условиях НЧ ПМП

3.2.2.4. Исследование цитотоксичности DOX-МЛип на клеточных моделях в условиях НЧ ПМП

3.2.3. Изучение действия НЧ ПМП на стабильность и структуру мембраны МЛип

3.2.4. Изучение действия НЧ ПМП на проницаемость мембраны МЛип

3.3. Влияние НЧ ПМП на высвобождение высокомолекулярного соединения из МАЛип, функционализированных гидрофильными МНЧ2

3.3.1. Получение МАЛип, загруженных высокомолекулярным соединением

3.3.2. Действие НЧ ПМП на ВВ1-МАЛип

3.4. Влияние НЧ ПМП на магнитный БИК, содержащий СОД1

3.4.1. Получение БИКМНЧ2-ПЛЛ-ПЭГ/СОД1

3.4.2. Действие НЧ ПМП на МНЧ2-ПЛЛ-ПЭГ/СОД1

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БИК - блок-иономерный комплекс ЛС - лекарственное средство СДЛ - система для доставки лекарств СЧ - стимул-чувствительные

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор УЗ - ультразвук МП - магнитное поле

ОВР - окислительно-восстановительное равновесие

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

АФК - активные формы кислорода

УФ - ультрафиолет

ИК - инфракрасный

ЭМП - электромагнитное поле

ПМП - переменное магнитное поле

НЧ ПМП - низкочастотное переменное магнитное поле

РЧ ПМП - радиочастотное переменное магнитное поле

КС - коэрцитивная сила

СОД1 - супероксиддисмутаза

ПЭИ - полиэтилеимин

ММА - магнитомеханическая актуация

ТГА - термогравиметрический анализ

БСА - бычий сывороточный альбумин

ПВС - поливиниловый спирт

КФ - карбоксифлуорисцеин

ПЛЛ - полилизин

ПЭГ - полиэтиленгликоль

МНЧ - магнитные наночастицы

НЧ - наночастицы

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПЭМ - просвечивающая электронная микроскопия

ДСР - динамическое светорассеяние

АСМ - атомно-силовая микроскоппия

МСМ - магнитно-силовая микроскопия

ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия

ТНБС - тринитробензолсульфокислота

НПВО - нарушенное полное внутреннее отражение

с - симметричный

ас - асимметричный

ПГ - пирогаллол

ИСП-МС - масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой

ИСП-АЭС - атомно-эмиссионной спектроскопии с индуктивно-связаной плазмой

ЭИ МС - масс-спектрометрия с электронной ионизацией

ИВМ - интравинтальная микроскопия

ПАВ - поверхностно-активные вещества

a-ХТ - a-химотрипсин

Лип - липосомы

МЛип - магнитные липосомы

АЛип - анионные липосомы

МАЛип - магнитные анионные липосомы

Тт - температура фазового перехода

PBS - фосфатно-солевой буфер

FBS - сыворотка зародыша теленка

DOX - доксорубицин

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

DMEM - среда Игла в модификации Дульбекко

RPMI - культуральная среда roswell park memorial institute Chol - холестерин

DiD - 1,1'-диоктадецил-3,3,3',3'-тетраметилиндодикарбоцианина NR - Нильский красный

1,8- ANS - 1-анилино-8-нафталинсульфокислота

HEPES - 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота

Tris - трис(гидроксиметил)аминометан

DPPG - 1,2-дипальмитоил^п-глицеро-3-фосфатидилглицерол

DSPG - 1,2-дистероил-sn-глицеро-3-фосфатидилглицерол

POPC - 1-пальмитоил-2-олеоилфосфатидилхолин

DOPC - 1,2-олеоилфосфатидилхолин

DMPC - 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин

DPPC - 1,2-димпальмитоил^п-глицеро-3-фосфатидилхолин

eggPC - яичный фосфатидилхолин

DSPC - 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин

DSPE-PEG - 1,2-дистеароил^п-глицеро-3-фосфоэтаноламин-М-[метокси-(полиэтиленгликоль) -2000] аммониевая соль

MTS - 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолиум

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Магнитные наносистемы для контролируемого высвобождения лекарственных средств в условиях низкочастотного переменного магнитного поля: разработка и изучение свойств»

ВВЕДЕНИЕ

В последние десятилетия исследование наносистем для адресной доставки и контролируемого высвобождения терапевтических агентов стало главным приоритетом в фармацевтической науке и разработке лекарств [1-4]. Неспецифическое распределение и неконтролируемое высвобождение лекарственных средств (ЛС) в обычных системах доставки лекарств (СДЛ) вызвало необходимость создания интеллектуальных СДЛ, которые могут доставлять ЛС к целевым участкам с уменьшенной частотой дозировки и пространственно контролируемым образом, чтобы снизить побочные эффекты [5]. Управление высвобождением активных молекул из таких систем осуществляется под действием внешнего или внутреннего стимулов.

Актуальность темы исследования. На сегодняшний день существует большое количество наносистем для доставки лекарств таких, как, например, блок-иономерные комплексы (БИК), мицеллы, липосомы (Лип), нанотрубки, функционализированные магнитные наночастицы (МНЧ) и т.д. Перечисленные лекарственные формы обладают рядом преимуществ таких, как (1) поддержание терапевтической концентрации ЛС в организме; (2) сокращение побочных эффектов; (3) сокращение необходимой дозы вводимого ЛС; (4) пролонгированная циркуляция препарата в кровотоке. При этом указанные выше преимущества зачастую нивелируются следующими проблемами при разработке каждой конкретной системы доставки лекарств: (1) токсичность материалов (или продуктов их распада), из которых высвобождается ЛС; (2) дискомфорт, вызванный самой системой или средствами введения; и (3) неконтролируемое высвобождение ЛС в токсических дозах, либо, наоборот, крайне медленное [6]. Одним из наиболее распространенных примеров систем с проблемой высвобождения активной молекулы является липосомальный доксорубицин ^ОХ), Doxil. Разработчики [7] добились высокой загрузки DOX в Лип, стабильности системы в растворе на протяжении месяцев, сократили побочные эффекты от неспецифичной цитотоксичности свободного препарата, увеличили время циркуляции Лип в кровотоке, но при этом дозы и период лечения остались прежними. Данная проблема возникла из-за крайне медленного высвобождения DOX из Лип и накопления его в ядрах клеток опухоли [8]. Аналогичные нежелательные эффекты проявляются и у полиионных частиц для доставки ЛС. Поэтому в настоящее время развивается создание СДЛ с контролируемым высвобождением ЛС. В основе всех методов контролируемого повышения проницаемости СДЛ лежит нарушение целостности структуры контейнера при действии некоего стимула. Методы контролируемого высвобождения препарата из наноконтейнера можно подразделить на два типа: внутренние (реагируют, например, на изменение температуры или рН внутри клетки) и внешние (реагируют на неинвазивное внешнее воздействие, например,

ультрозвуковое, световое или магнитное) [6, 9]. Из существующих на сегодняшний день подходов неинвазивного воздействия наибольшее применение получило использование магнитного поля в сочетании с МНЧ по ряду весомых причин таких, как высокая проникающая способность поля в ткани (~ 1 м), простота генерирования, низкая стоимость оборудования, локальное воздействие на уровне органа и минимизация побочного воздействия [10].

МНЧ являются посредниками между терапевтической системой, органом-мишенью и внешним магнитным полем. За последние десятилетия наработано большое количество разнообразных типов МНЧ, отличающихся по химическому составу, размеру, форме и т.д. [11]. Одними из первых типов МНЧ, одобренных для использования в клинической практике, стали сферические частицы магнетита или маггемита. Было показано, что МНЧ данного состава биодеградируемы, обладают относительно низкой цитотоксичностью и при этом реагируют на воздействие внешнего магнитного поля [12]. Механизм действия внешнего поля на МНЧ зависит от размера, формы самих частиц, природы окружающей частицу среды, а также от параметров поля. Выделяют два основных механизма релаксации МНЧ после экспозиции в переменном магнитном поле (ПМП) (при поглощении энергии): брауновская релаксация - механический процесс, посредством которого МНЧ вращаются с их магнитным моментом, зафиксированным на данной оси кристалла; и неелевская релаксация - магнитный процесс, посредством которого магнитные моменты колеблются без вращения МНЧ, но с выделением энергии в окружающую среду [10, 13, 14].

Применение МНЧ в гипертермии и связанными с ней областями основано на неелевской и брауновской релаксациях при воздействии радиочастотным (> 100 кГц ) ПМП (РЧ ПМП) на МНЧ диаметром ~ 12 нм. При этом следует отметить, что добиться повышения температуры на 4-5 оС возможно только при высокой концентрации МНЧ (порядка мг/мл) и длительной экспозиции РЧ ПМП (до нескольких часов), что вызывает неудобства при использовании магнитной гипертермии. Более того, в этом случае наблюдается затрагивание здоровых тканей, РЧ ПМП при длительном действии на живой организм вызывает побочные эффекты. Применение магнитной гипертермии для контролируемого высвобождения препарата из наноконтейнеров ограничивает спектр доставляемых молекул, так как при локальном повышении температуры может возникнуть деструкция лекарства, особенно если оно имеет белковую природу.

Более безопасным и приемлемым в этой области является применение брауновской релаксации МНЧ в условиях низкочастотного (< 10 кГц) ПМП (НЧ ПМП). Предполагается, что при магнитомеханической актуации (ММА) вращательно-колебательное движение МНЧ может приводить либо к формированию дефектов в наноконтейнере, либо к механической деформации наноконтейнера и, как следствие, к высвобождению ЛС. Данный механизм имеет ряд преимуществ таких, как малые времена экспозиции поля, низкая концентрация МНЧ, не

затрагиваются здоровые ткани и отсутствуют побочные эффекты самого поля. В связи с этим в последнее десятилетие большое внимание уделено исследованиям по применению ММА наносистем, содержащих МНЧ, в биотехнологии и наномедицине. Одним из востребованных направлений в этой области является разработка стимул-чувствительных к НЧ ПМП наноконтейнеров для доставки лекарств. В зависимости от природы доставляемого лекарства наиболее изученными являются липосомальные контейнеры и БИК. Таким образом, данное направление является актуальным, и основой представленной работы стали разработка магнитных Лип (МЛип) и БИК и изучение воздействия НЧ ПМП на них.

Степень разработанности темы исследования. На момент начала работы была показана возможность воздействия НЧ ПМП посредством МНЧ на работу №/К каналов клеток, скорость роста клеток и активность биомолекул. В случае воздействия НЧ ПМП на магнитные наноконтейнеры была показана возможность высвобождения низкомолекулярных соединений, но не был изучен механизм действия поля на данные системы.

Цели и задачи работы. Целью данной работы стало исследование магнитомеханического воздействия на магнитные наносистемы для контролируемого высвобождения ЛС.

1. Получить МЛип различного липидного состава, содержащие гидрофобные МНЧ в мембране и гидрофильные МНЧ на поверхности мембраны, загруженные низко- и высокомолекулярными соединениями (белками).

2. Изучить физико-химическими методами анализа действие НЧ ПМП на структуру липидного бислоя МЛип.

3. Изучить влияние состава липидной мембраны (тип липидов, входящих в состав бислоя) и параметров внешнего ПМП на эффективность магнитомеханического подхода повышения проницаемости МЛип.

4. Получить магнитный БИК, содержащий МНЧ, функционализированные блок-сополимером полилизин-полиэтиленгликоль и сорбированным ферментом супероксиддисмутазой 1 (СОД1).

5. Изучить действие НЧ ПМП на магнитный БИК, содержащий СОД1.

Научная новизна. В работе были получены два типа магнитных наносистем - Лип и БИК, которые в дальнейшем активировались действием НЧ ПМП. Впервые было проанализировано действие НЧ ПМП с различными параметрами и предложен механизм магнитомеханического воздействия на МЛип различной архитектуры и липидного состава. Полученные зависимости были впервые систематизированы и было предложено базовое понимание процессов, происходящих под действием НЧ ПМП. Впервые был подробно изучен и доказан механизм высвобождения белковых молекул из магнитного БИК с электростатически сорбированным ферментом. Впервые были экспериментально подтверждены теоретические расчеты

оптимальных параметров внешнего НЧ ПМП для разработанных систем: МЛип и магнитного БИК. Таким образом, исследование дает рекомендации для разработки и оптимизации СДЛ с контролируемым высвобождением ЛС.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработанные теоретические подходы и экспериментальные методики войдут в лекционные курсы кафедры, лабораторные занятия. В работе создана теоретическая база для разработки СДЛ с контролируемым высвобождением как низкомолекулярных, так и высокомолекулярных ЛС. Экспериментально доказана возможность применения магнитомеханического подхода в наномедицине. Разработанные в диссертации подходы могут представлять собой практические рекомендации к созданию эффективных СДЛ и имеют важное значение для прикладных исследований. Эта работа расширяет базовые знания и понимание основных явлений высвобождения веществ из МЛип и магнитных БИК под действием НЧ ПМП и дает обоснование для разработки таких систем для будущих биомедицинских применений.

Положения, выносимые на защиту.

1. Максимальный диаметр МНЧ, которые могут быть встроены в мембрану МЛип, составляет 7 нм.

2. При экспозиции МЛип в НЧ ПМП происходит повышение локального давления на фосфолипиды в области МНЧ за счет ММА частиц и их агрегации, что вызывает образование дефектов в этой области и повышение проницаемости мембраны.

3. Липидный состав мембраны и параметры внешнего НЧ ПМП влияют на магнитомеханическое действие МНЧ на бислой. Колебательное движение МНЧ, встроенных в липидную мембрану гелевой фазы, в условиях НЧ ПМП нарушает упаковку липидов, увеличивая проницаемость или вызывая разрыв мембраны. Снижение эффекта поля для мембраны в жидкокристаллической фазе обусловлено восстановлением упаковки липидов после возникновения деформаций и дефектов, создаваемых механическим движением МНЧ.

4. Действие НЧ ПМП на МЛип с ковалентно иммобилизованными МНЧ на поверхности мембраны способствует высвобождению высокомолекулярных соединений (белков) из примембранной полимерной оболочки.

5. Вращательно-колебательное движение МНЧ в НЧ ПМП вызывает обратимую десорбцию электростатически сорбированного СОД1 из магнитного БИК за счет возникающей гидродинамической силы, действующей на макромолекулы на поверхности МНЧ.

Личный вклад автора. Представленные в работе данные получены лично автором или при непосредственном участии автора на всех этапах исследований. Автор самостоятельно изучил

современные литературные данные по теме исследования и на основании изученных работ составил литературный" обзор. Автор самостоятельно или при непосредственном участии выполнил все эксперименты. Автор самостоятельно собрал, обработал и проанализировал полученные результаты, принимал участие в написании всех статей.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных результатов определяется проведением экспериментов с использованием современных физико-химических методов исследования, на высокоточном оборудовании, а также статистической обработкой полученных результатов.

Результаты настоящей работы были представлены на всероссийских и международных научных конференциях, на большинстве из которых автор выступил с докладами. 6th International Conference on Nanomaterials - Research & Application (NANOCON) (Чехия, 2014), Х международной (XIX Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2015), International Conference on Magnetism and Magnetic Materials (ICMMM) (Испания, 2015), European & Global Summit for CliniCal nanomedicine and targeted medicine enabling technologies for personalized medicine (CLINAM) (Швейцария, 2016), 7th Baikal International Conference «Magnetic materials. New technologies» (BICMM) (Иркутск, 2016), International conference «Biocatalysis: Fundamentals & applications» (Истра, 2015; Истра 2017; Санкт-Петербург 2019), II Международной научно-практической школы-конференции «Магнитные наноматериалы в биомедицине: получение, свойства, применение» (Москва, 2017), «МЕНДЕЛЕЕВ-2017» и II школа-конференция «Направленный дизайн веществ и материалов с заданными свойствами» (Санкт-Петербург, 2017), 10th International conference "Biomaterials and Nanobiomaterials: Recent Advances Safety-Toxicology and Ecology Issues" (Греция, 2019).

Публикации. Основные результаты диссертационной работы представлены в 6 публикациях в журналах, рецензируемых базами данных Scopus и Web of Science, и 14 тезисах докладов конференций.

Связь работы с государственными программами. Работа выполнена при поддержке проекта Мегагрант 11G34.31.0004 «Химия: химический дизайн бионаноматериалов для медицинских применений»; РНФ (проект 14-13-00731 «Дистанционное управление с помощью ультранизкочастотного магнитного поля функциями биополимеров и других макромолекул, иммобилизованных на магнитных наночастицах»); РФФИ (проекты 16-33-01023 «Разработка метода повышения проницаемости липосомальной мембраны и стенки бактериальных клеток посредством магнитных наночастиц и низкочастотного переменного магнитного поля», 17-54-33027\17 «Направленная магнито-механическая доставка терапевтических агентов в онкологии»); Соглашения о предоставлении субсидии №№ 14.575.21.0147 «Разработка технологии персонализированной оценки и прогнозирования эффективности доставки наноформуляций

противоопухолевых препаратов с использованием комплекса интравитальных методов исследования».

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (Глава 1), описания материалов и методов исследований (Глава 2), результатов и их обсуждения (Глава 3), выводов и списка литературы, состоящего из 215 ссылок. Диссертация изложена на 155 страницах и включает 69 рисунков и 16 таблиц.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Контролируемое высвобождение лекарственного средства из систем для доставки

лекарств

На сегодняшний день в мировой фармацевтической отрасли с развитием персонализированной медицины большое внимание уделено разработке так называемых микро-и наноразмерных контейнеров для контролируемой доставки лекарств в органы-мишени. Востребованность создания СДЛ связана, в первую, очередь с необходимостью усиления терапевтического действия ЛС при уменьшении связанных с ним побочных эффектов, т.е. ЛС должен контролируемо и избирательно накапливаться в области поражения и поддерживаться в терапевтической концентрации в течение длительного периода. Обычные СДЛ часто сопровождаются системными побочными эффектами, которые в основном связаны с их неспецифическим биораспределением и неконтролируемым высвобождением ЛС. Так, решив проблему стабильности СДЛ и пролонгированной циркуляции комплекса в кровотоке, возникла острая проблема в контроле высвобождения доставляемого ЛС, которое проходит либо крайне быстро, либо медленно или вовсе отсутствует. Среди принятых в последние 30 лет для клинических исследований формуляций преобладают Лип и полимерные наночастицы (НЧ) (Таблица 1) [15]. Примерами таких СДЛ могут быть, коммерческий липосомальный DOX ^охП) [8], полимерный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) (Neulasta) [16] (Таблица 1).

Побочные эффекты, возникающие при использовании систем, перечисленных в Таблице 1, вызваны неконтролируемым высвобождением активного препарата, либо малым захватом опухолевыми клетками ЛС [7, 17]. Для будущего эффективного использования этих систем необходимо провести изменения в их структуре такие, как введение участков, чувствительных к стимулам в месте действия, и включение целевых фрагментов, которые могут усиливать захват клетками, например, через рецептор-опосредованный эндоцитоз. Такие усовершенствованные управляемые СДЛ представлены как терапевтические средства второго поколения, использование которых позволяет добиться высвобождения ЛС в целевых объектах пространственно контролируемым образом, тем самым улучшить терапевтический индекс и уменьшить побочные эффекты. По сравнению с обычными СДЛ стимул-чувствительные СДЛ (СЧ СДЛ) могут значительно сократить частоту дозирования, при этом поддерживая необходимую концентрацию ЛС в целевых органах/тканях в течение длительного периода времени. В этом смысле СЧ СДЛ предоставляют широкое поле подходов для сокращения колебаний концентрации ЛС и повышения терапевтической эффективности всей системы.

Таблица 1 - Примеры СДЛ, разрешенных для медицинского применения

Название Состав* Назначение Ограничения Ссылка

СДЛ

Липосомальные контейнеры

Doxil eggPC, Chol, DSPE- Рак молочной Замедленное [7-8]

PEG, DOX железы, яичников, легких проникновение в клетки и крайне медленное высвобождение ЛС

Lipoplatin PC, DPPG, Chol, DSPE- Рак шеи, головного Низкая эффективность в [18-19]

PEG, Цисплатин мозга, легких безопасных дозах из-за замедленного высвобождения ЛС

DepoCyt DSPC, DSPG, Chol, Опухолевый Сохранение побочных [20]

Цитарабин менингит эффектов, свойственных свободному препарату

Mepact POPC, DOPS, мурамил трипептид фосфатидилэтаноламин Остеосаркома Сохранение побочных эффектов, свойственных свободному препарату [21]

DepoDur DOPC, DPPG, Chol, Сульфат морфина Обезболивающие Возникновение дыхательной недостаточности из-за неконтролируемого высвобождения ЛС [22]

Visudyne DMPC, eggPG, Возрастная Низкая селективность, [23]

производное макулярная возникновение

бензопорфирина дегенерация устойчивой

монокислоты фотосенсибилизации кожи

Полимерные комплексы

Pegasys Интерферон альфа-2а, ПЭГ Гепатит С Снижение активности по сравнению с немодифицированным белком, увеличение дозы, аутоиммунные, ишемические и инфекционные расстройства [24]

Neulasta Рекомбинантный Уменьшение Снижение активности

человеческий Г-КСФ, фебрильной по сравнению с

ПЭГ нейтропении, связанной с химиотерапией немодифицированным белком [16]

Eligard Лейпролид ацетат, N-метил-2-пирролидон, сополимер гликолид-лактид Рак простаты Резкое высвобождение препарата, аллергическая реакция на растворитель [25-26]

*eggPC - яичный фосфатидилхолин; Chol - холестерин; DSPE-PEG -

дистеароилфосфоэтаноламин-^[метокси-ПЭГ-2000] аммониевая соль; DPPG -

дипальмитоилфосфатидилглицерол; DSPC - дистероилфосфатидилхолин; DSPG -

дистероилфосфатидилглицерол; POPC - пальмитоилолеилфосфатидилхолин; DOPC -диолеилфосфатидилхолин; DMPC - димиристоилфосфатидилхолин.

Предпосылками к разработке СЧ СДЛ были исследования в области влияния внешних физико-химических параметров на поведение различных фармацевтических платформ

(например, полимерных гелей, Лип, мицелл и металлических НЧ). Исходя из полученных закономерностей, в последнее десятилетие было разработано множество материалов таких, как полимеры, липиды и неорганические частицы, которые реагируют на действие внешних факторов, например, рН, температура, свет, ультразвук (УЗ), МП и т.д. Данные материалы можно использовать в качестве посредников между внешним стимулом и СДЛ за счет включения их в состав наноконтейнера. Таким образом, полученные чувствительные к стимулам биоматериалы далее можно применять для контролируемых доставки и высвобождения ЛС.

Последнее поколение различных наноматериалов и полученных на их основе наноконтейнеров, благодаря их уникальным свойствам и специфическим биофункциям, предоставляют весомые и перспективные преимущества и новые возможности для создания СЧ СДЛ [27]. Примерами таких систем могут являться БИК, Лип или контейнеры, содержащие МНЧ, которые избирательно могут накапливаться и специфически связываться с клетками-мишенями с помощью векторов и при действии некоего стимула контролируемо высвобождают ЛС. Большое количество исследовательских работ, а также обзорной литературы создали мощную базу СЧ СДЛ, позволяющих применять их для решения различных задач при лечении того или иного заболевания. Несмотря на то, что на сегодняшний день лишь немногие СЧ СДЛ прошли клинические испытания и было окончательно разрешено их медицинское применение (Таблица 2), данная область наномедицины крайне востребована и довольно быстро развивается.

Таблица 2 - Примеры СЧ СДЛ, одобренных к использованию в медицине или находящихся на

стадии клинических испытаний

Название СЧ СДЛ

Состав

Стимул

Ссылка

ThermoDox

№по^егт Орахю

Р1ишшс тюе1^ AuroShell

DPPC, MSPC*, DSPE-РЕ^ DOX

Аминосиланы, МНЧ

Полиглутаминовая кислота, расШахе1 Плюроник F127, Плюроник L61, DOX

Кремний, золото, ПЭГ

Температура (гипертермия) Магнитное поле, магнитные НЧ Ферментативный гидролиз

Ультразвук

Свет (фототермальная _абляция)_

[28] [15, 29]

[30] [31-32] [29]

*MSPC - 1-миристоил-2-стеароил^п-глицеро-3-фосфатидилхолин

Основная задача при разработке СЧ СДЛ состоит в том, чтобы ЛС высвобождался не до попадания в целевые ткани/органы (или высвобождался с чрезвычайно медленной скоростью), а только в органе-мишени с контролируемой скоростью. Современная точная конструкция наноконтейнера гарантирует, что ЛС не будет свободно диффундировать в кровотоке после введения СЧ СДЛ, а благодаря стратегии активного или пассивного накопления будет высвобождаться только в необходимом больном органе или его участке. Предложено множество подходов к контролируемому (стимул-чувствительному) высвобождению препаратов из контейнеров. Для этой цели используют как эндогенные (внутренние) стимулы такие, как изменение pH [33], редокс-потенциала [34], ферментативной активности [35], так и экзогенные (внешние) стимулы, среди которых можно отметить изменение температуры [36], воздействие световым излучением [37],УЗ [38], ПМП [13] (Рисунок 1).

г

рн

Фермент

Стимул-чувствительное высвобождение ЛП

Патологические данные

Наночастицы Мицеллы

О

Полимеры Липосомы

Глюкоза

ОВР

Температура

Магнитное поле

Ультразвук

Свет

Рисунок 1 - Схематическое изображение СЧ СДЛ [6]

Эндогенные стимулы. Эндогенные стимулы такие, как колебание рН, уровень гормонов, концентрация фермента, небольших биомолекул или окислительно-восстановительный градиент, связаны с патологическими характеристиками заболевания на клеточном уровне. Экзогенные стимулы, такие как температура, ПМП, УЗ, свет, менее специфичны к типу заболевания и являются более универсальными для запуска или усиления высвобождения ЛС в пораженных областях.

Среди различных типов стимулов изменение рН является одним из наиболее часто используемых для высвобождения ЛС [33]. Большинство таблетированных ЛС, выпускаемых фармецевтическими компаниями, представляют собой рН-чувствительные носители, реагирующие на значительное изменение рН в различных органах таких, как желудок (рН 2) и кишечный тракт (рН 7). Чаще всего на рН среды реагирует оболочка капсулы/таблетки. Например, рН-чувствительными полимерами последнего поколения, применяемыми в индустрии, является линейка Eudragit [39]. Разрабатываемые наноносители (наногели, Лип) в отличие от общепринятых таблеток/капсул уже могут чувствительно дифференцировать более деликатные изменения рН в определенных местах организма таких, как воспалительные, ишемические и опухолевые ткани, даже в разных органеллах таких, как эндосомы и лизосомы.

Например, материалы, содержащие метакриловую и акриловую кислоты, кетали и малеиновый ангидрид широко используются в чувствительных к кислотной среде СДЛ [40]. Доказано, что из-за быстрого роста опухолевых клеток среда опухолевой ткани сильно отличается от нормальной. Выделение молочной кислоты в ходе метаболизма опухолевых клеток является одним из основных факторов, влияющих на кислотность опухолевой среды [9]. Кроме того, из-за гипоксии в опухолях анаэробный гликолиз приводит к генерации еще большего количества молочной кислоты. Внеклеточный рН в нормальной ткани и крови обычно поддерживается на уровне 7,4, поэтому низкий рН во внеклеточном матриксе опухоли (< 7,0) может использоваться в качестве специфического стимула в контролируемых СДЛ. Также разница в рН может быть обнаружена на уровне клеточных органелл. Например, в эндосомах и лизосомах значение рН ниже, чем в других внутриклеточных органеллах с диапазоном рН от 4,5 до 5,5 [41]. Примерами рН-чувствительных систем являются смешанные мицеллы, состоящие из поли-(гистидин)-Ь-ПЭГ и поли-(/-молочной кислоты)-Ь-ПЭГ, которые разрушаются в ответ на слабокислый внутриопухолевый рН (6,5-6,8) вследствие ионизации гистидиновых остатков во внутренней части мицеллы [42]. Аналогичного состава мицеллы, загруженные DOX, показали высокую эффективность при лечении опухоли MCF-7 в сравнении со свободным препаратом [43].

Хотя рН-стимул широко используется в СЧ СДЛ, его все же необходимо сочетать с другими стимулами такими, как температура, окислительно-восстановительный потенциал, для

достижения специфического высвобождения в целевых центрах. Это связано с тем, что метаболизм клеток - это достаточно индувидуальный процесс и может отличаться от пациента к пациенту. Более того, некоторые типы контейнеров теряют свою рН-чувствительность в присутствии сыворотки крови [44].

Еще одним эффектором, который меняется на клеточном уровне при переходе от здоровой ткани к больной, является экспрессия ферментов. На сегодняшний день имеется весомая база ферментов, выделяющихся во внеклеточную среду в зависимости от типа заболевания. Например, при раке простаты, молочной или поджелудочной желез наблюдается повышенная экспрессия фосфолипазы А2 [45-46]. Также хорошо известно, что растворимые внеклеточные ферменты присутствуют в области воспалительных процессов. Например, синовиальная жидкость животных с артритом содержит ферменты такие, как лизоцим и катепсин [47]. Основываясь на этих знаниях, разрабатываются системы, например, содержащие субстрат к ферменту, экспрессируемому при данном заболевании. Преимуществом данного подхода является специфичность к субстрату и высокая селективность в мягких условиях. Есть ряд ферментов, например, гликозидазы, липазы или протеазы, которые связаны практически со всеми биологическими и метаболическими процессами. Их можно использовать для достижения опосредованного ферментами высвобождения ЛС из векторизованных наноконтейнеров путем биокаталитического действия на ткани опухоли или воспаления [9]. Кроме того, присутствие фермента в очаге заболевания можно использовать для перестройки наноконтейнера с повышением его селективности и эффективности. Так, были разработаны трансформируемые НЧ для усиленной терапии инфаркта миокарда [35]. НЧ состояли из полимера и пептида с последовательностью для специфического распознавания матричной металлопротеиназы. После введения НЧ могут накапливаться в месте инфаркта миокарда, активироваться сверхэкспрессированным ферментом и превращаться в сетевые каркасы, которые увеличивают доступность ЛС. Несмотря на растущее количество исследовательских работ по созданию фермент-чувствительных СДЛ различного механизма, основная проблема данного подхода заключается в сложности точного контроля начального времени отклика систем [6].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Власова Ксения Юрьевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Uhrich K.E., Cannizzaro S.M., Langer R.S. et al. Polymeric systems for controlled drug release // Chem. Rev. - 1999. - Vol. 99. - P. 3181-3198.

2. Antipina M.N., Sukhorukov G.B. Remote control over guidance and release properties of composite polyelectrolyte based capsules // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2011. - Vol. 63. - P. 716-729.

3. Han Y., Shchukin D., Yang J., et al. Biocompatible protein nanocontainers for controlled drugs release // ACS Nano. - 2010. - Vol. 4. - P. 2838-2844.

4. Rosler A., Vandermeulen G., Klok H.A. Advanced drug delivery devices via self-assembly of amphiphilic block copolymers // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2012. - Vol. 64. - P. 270-279.

5. Hossen S., Hossain M., Basher M. et al. Smart nanocarrier-based drug delivery systems for cancer therapy and toxicity studies: A review // J. Adv. Res. Cairo University. - 2019. - Vol. 15. - P. 1-18.

6. Liu D., Yang F., Xiong F. et al. The smart drug delivery system and its clinical potential // Theranostics. - 2016. - Vol. 6, № 9. - P. 1306-1323.

7. Barenholz Y. Doxil® - The first FDA-approved nanodrug: Lessons learned // J. Control. Release. Elsevier B.V. - 2012. - Vol. 160, № 2. - P. 117-134.

8. Zhao Y., Alakhova D., Kim J. et al. A simple way to enhance Doxil® therapy: Drug release from liposomes at the tumor site by amphiphilic block copolymer // J. Control. Release. Elsevier B.V. - 2013.

- Vol. 168, № 1. - P. 61-69.

9. El-Sawy H.S., Al-Abd A., Ahmed T. et al. Stimuli-Responsive Nano-Architecture Drug-Delivery Systems to Solid Tumor Micromilieu: Past, Present, and Future Perspectives // ACS Nano. - 2018. -Vol. 12, № 11. - P. 10636-10664.

10. Golovin Y.I., Gribanovsky S., Golovin D. et al. Towards nanomedicines of the future: Remote magneto-mechanical actuation of nanomedicines by alternating magnetic fields // J. Control. Release. -2015. - Vol. 219. - P. 43-60.

11. Ali A., Zafar H., Zia M. et al. Synthesis, characterization, applications, and challenges of iron oxide nanoparticles // Nanotechnol. Sci. Appl. - 2016. - Vol. 9. - P. 49-67.

12. El-Boubbou K. Magnetic iron oxide nanoparticles as drug carriers: Clinical relevance // Nanomedicine. - 2018. -Vol. 13, № 8. - P. 953-971.

13. Jeyadevan B. Present status and prospects of magnetite nanoparticles-based hyperthermia // J. Ceram. Soc. Japan. - 2010. - Vol. 118, № 1378. - P. 391-401.

14. Golovin Y.I., Klyachko N.L., Majouga A.G. et al. New Approaches to Nanotheranostics: Polyfunctional Magnetic Nanoparticles Activated by Non-Heating Low-Frequency Magnetic Field Control Biochemical System with Molecular Locality and Selectivity // Nanotechnologies Russ. - 2018.

- Vol. 13, № 5-6. - P. 215-239.

15. Bobo D., Robinson K., Islam J. et al. Nanoparticle-Based Medicines: A Review of FDA-Approved Materials and Clinical Trials to Date // Pharm. Res. Pharmaceutical Research. - 2016. - Vol. 33, № 10.

- P.2373-2387.

16. Baldo B.A. Side Effects of Cytokines Approved for Therapy // Drug Saf. - 2014. - Vol. 37, № 11.

- P. 921-943.

17. Yuan F., Leunig M., Kun Huang S. et al. Microvascular Permeability and Interstitial Penetration of Sterically Stabilized (Stealth) Liposomes in a Human Tumor Xenograft' reveal heterogeneous distribution of liposomes in tumor interstitium // Cancer Research. - 1994. - Vol.54, № 12. - P. 33523357.

18. Mylonakis N., Athanasiou A., Ziras N. et al. Phase II study of liposomal cisplatin (LipoplatinTM) plus gemcitabine versus cisplatin plus gemcitabine as first line treatment in inoperable (stage IIIB/IV) non-small cell lung cancer // Lung Cancer. Elsevier Ireland Ltd. - 2010. - Vol. 68, № 2. - P. 240-247.

19. Ravaioli A., Papi M., Pasquini E. et al. LipoplatinTM Monotherapy: A Phase II Trial of Second-Line Treatment of Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer // J. Chemother. - 2009. - Vol. 21, № 1. -P. 86-90.

20. Murry D. and Blaney S. Clinical pharmacology of encapsulated sustained-release cytarabine // Ann. Pharmacother. - 2000. - Vol. 34, № 10. - P. 1173-1178.

21. Kager L., Pötschger U., Bielack S. Review of mifamurtide in the treatment of patients with osteosarcoma // Ther. Clin. Risk Manag. - 2010. - Vol. 6. - P. 279-286.

22. Hartrick C.T. and Hartrick K.A. Extended-release epidural morphine (DepoDur): Review and safety analysis // Expert Rev. Neurother. - 2008. - Vol. 8, № 11. - P. 1641-1648.

23. Skupin-Mrugalska P., Piskorz J., Goslinski T. et al. Current status of liposomal porphyrinoid photosensitizers // Drug Discov. Today. - 2013. - Vol. 18, № 15. - P. 776-784.

24. Thomas T., Foster G. Nanomedicines in the treatment of chronic hepatitis C, focus on pegylated interferon alpha-2a // Int. J. Nanomedicine. - 2007. - Vol. 2, № 1. - P. 19-24.

25. Sartor O. Eligard: Leuprolide acetate in a novel sustained-release delivery system // Urology. - 2003.

- Vol. 61, № 2. - P. 25-31.

26. Greve C., Jorgensen L. Therapeutic Delivery // Ther. Deliv. - 2016. - Vol. 7, № 2. - P. 117-138.

27. Shtilman M.I. Polymers for medicobiological use // Polymer Science Series A. - 2010. - Vol. 52, №9. - P. 884-899.

28. Aminsharifi A., Brousell S., Chang A. et al. Heat-targeted drug delivery: A promising approach for organsparing treatment of bladder cancer. THERMODOX® // Arch. Esp. Urol. - 2018. - Vol. 71, № 4.

- P. 447-452.

29. Rivera Gil P., Hühn D., del Mercato L. et al. Nanopharmacy: Inorganic nanoscale devices as vectors and active compounds // Pharmacol. Res. - 2010. - Vol. 62, № 2. - P. 115-125.

30. Duro-Castano A., Conejos-Sánchez I., Vicent M.J. Peptide-based polymer therapeutics // Polymers (Basel). - 2014. - Vol. 6, № 2. - P. 515-551.

31. Pitto-barry A., Barry N.P.E., Barry N.P.E. Pluronic® block-copolymers in medicine: from chemical and biological versatility to rationalisation and clinical advances// Polymer Chemistry. - 2014. - Vol. 5, № 10. - P. 3291-3297.

32. Macewan S.R., Callahan D.J., Chilkoti A. Stimulus-responsive macromolecules and nanoparticles for cancer drug delivery// Nanomedicine. - 2010. - Vol. 5. - P. 793-806.

33. Liu J., Huang Y., Kumar A. et al. pH-sensitive nano-systems for drug delivery in cancer therapy // Biotechnol. Adv. Elsevier B.V. - 2014. - Vol. 32, № 4. - P. 693-710.

34. Feng L., Yan S., Zhu Q. et al. Targeted multifunctional redox-sensitive micelles co-delivery of DNA and doxorubicin for treatment of breast cancer// J.Mater. Chem. B. - 2018. - Vol. 6. - P. 33723386.

35. Andresen T.L., Thompson D., Kaasgaard T. et al. Enzyme-triggered nanomedicine: Drug release strategies in cancer therapy// Molecula Membrane Biology. - 2010. - Vol. 7688. - P.353-363.

36. Gong C., Qi T., Wei X. et al. Thermosensitive polymeric hydrogels as Drug Delivery Systems // Current Med.Chem. - 2013. - Vol. 20. - P. 79-94.

37. Li Q., Li W., Di H. et al. A photosensitive liposome with NIR light triggered doxorubicin release as a combined photodynamic-chemotherapy system // J. Control. Release. Elsevier. - 2018. - Vol. 277. -P. 114-125.

38. Mullick Chowdhury S., Lee T., Willmann J. K. Ultrasound-Guided Drug Delivery in Cancer. // Ultrasonography. - 2017. - Vol. 36. - P. 171-184.

39. Thakral S., Thakral N. K., Majumdar D. K. Eudragit®: a technology evaluation // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2012. - Vol. 10, №1. - P. 131-149.

40. Hu Q., Chen Q., Gu Z. Advances in Transformable Drug Delivery Systems // Biomaterials. - 2018. - Vol. 178. - P. 546-558.

41. Gerweck L.E., Seetharaman K. Cellular pH Gradient in Tumor versus Normal Tissue: Potential Exploitation for the Treatment of Cancer // Cancer Res. - 1996. - Vol. 56, № 6. - P. 1194-1198.

42. Lee E. S., Shin H. J., Na K. et al. Poly(l-histidine)-PEG block copolymer micelles and pH-induced destabilization // J. Control. Release. - 2003. - Vol. 90. - P. 363-374.

43. Lee E. S., Na K., Bae Y.H. Doxorubicin loaded pH-sensitive polymeric micelles for reversal of resistant MCF-7 tumor // J. Control. Release. - 2005. - Vol. 103. - P. 405-418.

44. Bibi S., Lattmann E., Mohammed A. et al. Trigger release liposome systems: Local and remote controlled delivery? // J. Microencapsul. - 2012. - Vol. 29, № 3. - P. 262-276.

45. Davidsen J., J0rgensen K., Andresen T. Secreted phospholipase A2 as a new enzymatic trigger mechanism for localised liposomal drug release and absorption in diseased tissue // Biochim. Biophys. Acta - Biomembr. - 2003. - Vol. 1609, № 1. - P. 95-101.

46. Zhu, G., Mock, J. N., Aljuffali, I., Cummings, B. S., Arnold, R. D. Secretory phospholipase A2 responsive liposomes // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2011. - Vol. 100. - P. 3146-3159.

47. Meers P. Enzyme-activated targeting of liposomes // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. - Vol. 53, № 3.

- P. 265-272.

48. Townsend D. M., Tew K. D., Tapiero H. The importance of glutathione in human disease // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2003. - Vol. 57. - P. 145-155.

49. Torchilin V.P. Multifunctional, stimuli-sensitive nanoparticulate systems for drug delivery // Nat. Rev. Drug Discov. - 2014. - Vol. 13. - P. 813-827.

50. Huo M., Yuan J., Tao L. et al. Redox-responsive polymers for drug delivery: From molecular design to applications // Polym. Chem. - 2014. - Vol. 5, № 5. - P. 1519-1528.

51. Mura S, Nicolas J, Couvreur P. Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery. Nature Materials.

- 2013. - Vol. 12. - P. 991-1003.

52. Lawson R. N. and Chughtal M. S. Breast Cancer and Body Temperature // J. Canad. Med. Ass. -1963. - Vol. 88. - P. 68-70.

53. Liu S. Q., Yang Y.Y., Liu X.M. et al. Preparation and characterization of temperature-sensitive poly(N-isopropylacrylamide)-b-poly(D,L-lactide) microspheres for protein delivery // Biomacromolecules. - 2003. - Vol. 4. - P. 1784-1793.

54. Liu S., Tong Y., Yang Y. Incorporation and in vitro release of doxorubicin in thermally sensitive micelles made from poly(-isopropylacrylamide-dimethylacrylamide)-poly(lactide-glycolide) with varying compositions // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26. - P. 5064-5074.

55. Roth-Konforti M.E., Comune M., Halperin-Sternfeld M. et al. UV Light-Responsive Peptide-Based Supramolecular Hydrogel for Controlled Drug Delivery // Macromol. Rapid Commun. - 2018. - Vol. 39, № 24. - P. 1-7.

56. Ruskowitz E.R., Deforest C.A. Photoresponsive biomaterials for targeted drug delivery and 4D cell culture // Nat. Rev. Mater. - 2018. - Vol. 3, № 17087. - P. 1-17.

57. Bandara, H. M. D., Burdette, S. C. Photoisomerization in different classes of azobenzene // Chem. Soc. Rev. - 2012. - Vol. 41. - P. 1809-1825.

58. Urdabayev N.K., Popik V.V. Wolff rearrangement of 2-diazo-1(2H)-naphthalenone induced by nonresonant two-photon absorption of NIR radiation. // J. Am. Chem. Soc. - 2004. - Vol. 126. - P. 4058-4059.

59. Wang X., Shao J., Abd El Raouf M. et al. Near-infrared light-triggered drug delivery system based on black phosphorus for in vivo bone regeneration // Biomaterials. Elsevier Ltd. - 2018. - Vol. 179. -P. 164-174.

60. Гаврилов Л.Р. Фокусированный ультразвук высокой интенсивности в медицине // Известия ЮФУ. Технические науки. - 2013. - C. 208-217.

61. Schroeder A., Avnir Y., Weisman S. et al. Controlling liposomal drug release with low frequency ultrasound: Mechanism and feasibility // Langmuir. - 2007. - Vol. 23, № 7. - P. 4019-4025.

62. Korolovych V.F., Grishina O.A., Inozemtseva O.A. et al. Impact of high-frequency ultrasound on nanocomposite microcapsules: in silico and in situ visualization. // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2016. - Vol. 18, № 4. - P. 2389-2397.

63. Boissenot T., Bordat A., Fattal E. et al. Ultrasound-triggered drug delivery for cancer treatment using drug delivery systems: From theoretical considerations to practical applications // J. Control. Release. Elsevier B.V. - 2016. - Vol. 241. - P. 144-163.

64. Улащик В.С., Плетнев А.С., Войченко Н.В., Плетнев С.В. Магнитотерапия: теоретические основы и практическое применение - под общ.ред. Улащик В.С. - Минск: Беларуская наука, -2015. - 379 с.

65. Bonner P., Kemp R., Leeka K. et al. To pulsed and complex non-sinusoidal waveforms. The International Commission on Non-Ionizing Radiation Protection // Health Phys. - 2009. - Vol. 96, № 4. - P. 1-42.

66. Одинаев Ф.И., Одинаев Ш.Ф., Шафиев Ш.И. Электромагнитные излучения и здоровье человека // Вестник ТГУ. - 2015. - Т. 20, № 6. - С. 1714-1717.

67. Бучаченко А.Л., Бердинский В.Л. Спиновый катализ - новый тип катализа в химии // Успехи химии. - 2004. - Т. 73. №11. - С. 1123-1130.

68. Buyukuslu N., Celik О., Atak C. The effect of magnetic field on the activity of superoxide dismutase. // J. of Cell and Molecular Biology. - 2006. - V. 5. - P. 57-62.

69. Buchachenko A. Why magnetic and electromagnetic effects in biology are irreproducible and contradictory? // Bioelectro- magnetics. - 2016. - Vol. 37. - P. 1-13.

70. Kodama R.H. Magnetic nanoparticles // J. Magn. Magn. Mater. - 1999. - Vol. 200. - P. 359-372.

71. Velez G.Y., Encinas A. Superparamagnetic Relaxation in Interacting Magnetic Particle Assemblies // J. Supercond. Nov. Magn. - 2018. - Vol. 32. - P. 2259-2265.

72. Bakoglidis K. D., Simeonidis K., Sakellari D. et al. Size-dependent mechanisms in AC magnetic hyperthermia response of Iron-Oxide Nanoparticles // IEEE. - 2012. - V.48. - P. 1320-1323.

73. Fortin J.-P., Wilhelm C., Servais J. et al. Size-sorted anionic iron oxide nanomagnets as colloidal mediators for magnetic hyperthermia // J. Amer. Chem. Soc. - 2007. - V. 129. - P. 2628-2635.

74. Tomitaka A., Ueda K., Yamada T. et al. Heat dissipation and magnetic properties of surface-coated Fe3O4 nanoparticles for biomedical applications // J. Magn. Magn. Mater. Elsevier. - 2012. - Vol. 324, № 21. - P. 3437-3442.

75. Lima E., De Biasi E., Mansilla M. et al. Heat generation in agglomerated ferrite nanoparticles in an alternating magnetic field // J. Phys. D. Appl. Phys. - 2013. - Vol. 46, № 4. - P. 1-13.

76. Mehdaoui B., Meffre A., Carrey J. et al. Optimal size of nanoparticles for magnetic hyperthermia: A combined theoretical and experimental study // Adv. Funct. Mater. - 2011. - Vol. 21, № 23. - P. 4573-4581.

77. Engelmann U., Shasha C., Teeman E. et al. Predicting size-dependent heating efficiency of magnetic nanoparticles from experiment and stochastic Neel-Brown Langevin simulation // J. Magn. Magn. Mater. - 2019. - Vol. 471. - P. 450-456.

78. Mohapatra J., Zeng F., Elkins K. et al. Size-dependent magnetic and inductive heating properties of Fe3O4 nanoparticles: Scaling laws across the superparamagnetic size // Phys. Chem. Chem. Phys. -2018. - Vol. 20, № 18. - P. 12879-12887.

79. Lin M., Kim D., El Haj A. et al. Development of superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONS) for translation to clinical applications // IEEE Trans. Nanobioscience. - 2008. - Vol. 7, № 4.

- P. 298-305.

80. Головин Ю.И., Клячко Н.Л., Головин Д.Ю. и др. Новый подход к управлению биохимическими реакциями в магнитной наносуспензии с помощью низкочастотного магнитного поля // Письма в ЖТФ. - 2013. - Т. 39. - С. 24-32.

81. Engelmann U., Buhl E., Draack S. et al. Magnetic relaxation of agglomerated and immobilized iron oxide nanoparticles for hyperthermia and imaging applications // IEEE Magn. Lett. - 2018. - Vol. 9, № 2016. - P. 1-5.

82. Engelmann U., Seifert J., Mues B. et al. Heating efficiency of magnetic nanoparticles decreases with gradual immobilization in hydrogels // J. Magn. Magn. Mater. Elsevier B.V. - 2019. - Vol. 471. - P. 486-494.

83. Ficko B., Ndong C., Giacometti P. et al. A Feasibility Study of Nonlinear Spectroscopic Measurement of Magnetic Nanoparticles Targeted to Cancer Cells // IEEE Trans. Biomed. Eng. - 2017.

- Vol. 64, № 5. - P. 972-979.

84. Jadhav N., Prasad A., Kumar A. et al. Synthesis of oleic acid functionalized Fe3O4 magnetic nanoparticles and studying their interaction with tumor cells for potential hyperthermia applications // Colloids Surfaces B Biointerfaces. Elsevier B.V. - 2013. - Vol. 108. - P. 158-168.

85. Gilchrist R. K., Medal R., Shorey W. D. et al. Selective inductive heating of lymph nodes. //Annals of Surgery. - 1957. - Vol. 146. - P. 596-606.

86. Laurent S., Forge D., Port M. Magnetic Iron Oxide Nanoparticles: Synthesis, Stabilization, Vectorization, Physicochemical Characterizations, and Biological Applications. // Chemical Reviews. -2008. - Vol. 108, №6. - P. 2064-2110.

87. Hafeli, U., Schutt, W., Teller, J. et al. Scientific and Clinical Applications of Magnetic Carriers / Hafeli, U., Schutt, W., Teller, J. - New York: Springer Science& Business Media, 1997. - P. 323-340.

88. Wu, W., Wu, Z., Yu, T. et al. Recent progress on magnetic iron oxide nanoparticles: synthesis, surface functional strategies and biomedical applications // Science and Technology of Advanced Materials. - 2015. - Vol. 16. - P. 1-43.

89. Wegmann, M., Scharr, M. Synthesis of Magnetic Iron Oxide Nanoparticles / Wegmann, M., Scharr, M. // Villingen-Schwenningen: Precision Medicine, 2018. - P.145-181.

90. Ильющенков, Д.С., Козуб, В.И., Яссиевич, И.Н. Формирование доменов в пленках магнитных наночастиц со случайным распределением осей анизотропии // Физика твердого тела. - 2007. -Т. 49. - С.1853-1857.

91. Devi, H.S., Boda, V., Shal, M. et al. Green synthesis of iron oxide nanoparticles using Platanus orientalis leaf extract for antifungal activity // Green Process. Synth. - 2019. - Vol. 8, № 1. - P. 38-45.

92. Buesser, B., Pratsinis, S. E. Design of Nanomaterial Synthesis by Aerosol Processes // Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering. - 2012. - Vol. 3. - P. 103-127.

93. Lee, C.S., Lee, H., Westervelt, R.M. Microelectromagnets for the control of magnetic nanoparticles // Appl.Phys.Lett. - 2001. - Vol. 79, №20. - P. 3308-3310.

94. Patsula, V., Kosinova, L., Lovric, M. et al. Superparamagnetic Fe3O4 Nanoparticles: Synthesis by Thermal Decomposition of Iron (III) Glucuronate and Application in Magnetic Resonance Imaging // ACS Applied Materials & Interfaces. - 2016. - Vol. 8, №11. - P.7238-7247.

95. Vishwasrao,H., Master, A., Xinming, Y. et al. Luteinizing Hormone Releasing Hormone-Targeted Cisplatin-Loaded Magnetite Nanoclusters for Simultaneous MR Imaging and Chemotherapy of Ovarian Cancer // Chemistry of Materials. - 2016. - Vol.28, №9. - P.3024-3040.

96. Anbarasu, M., Anandan, M., Chinnasamy, E. et al. Synthesis and characterization of polyethylene glycol (PEG) coated Fe3O4 nanoparticles by chemical co-precipitation method for biomedical applications // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2015. -Vol.135. - P.536-539.

97. Nosrati, H., Salehiabar, M., Manjili, H. K. et al. Preparation of magnetic albumin nanoparticles via a simple and one-pot desolvation and co-precipitation method for medical and pharmaceutical applications // International Journal of Biological Macromolecules. - 2018. - Vol.108. - P.909-915.

98. Duraes L., Costa B. F. O., Vasques J. et al. Phase investigation of as-prepared iron oxide/hydroxide produced by sol-gel synthesis // Mater. Lett. - 2005. - Vol. 59. - P. 859-870.

99. Zhi,J., Wang,Y., Lu, J. In situ preparation of magnetic chitosan/Fe3O4 composite nanoparticles in tiny pools of water-in-oil microemulsion // React. Funct. Polym. - 2006. - Vol.66. - P.1552-1558.

100. Cotin, G. Iron Oxide Nanoparticles for Biomedical Applications: Synthesis, Functionalization, and Application / Cotin, G., Piant, S., Mertz, D., Felder-Flesch, D., Begin-Colin, S. // Strasbourg: University of Strasbourg, Elsevier, 2018. - P. 45-92.

101. Akbarzadeh, A., Samiei M. and Davaran, S. Magnetic nanoparticles: preparation, physical properties, and applications in biomedicine // Nanoscale Research Letters. - 2012. - Vol.7. - P. 1-13.

102. Hyeon, T, Lee, S.S., Park, J. et al. Synthesis of Highly Crystalline and Monodisperse Maghemite Nanocrystallites without a Size-Selection Process // J.Am.Chem.Soc. - 2001. - Vol. 123, №51. - P. 12798-12801.

103. Jun, Y. W., Huh, Y. M., Choi, J. S. Nanoscale size effect of magnetic nanocrystals and their utilization for cancer diagnosis via magnetic resonance imaging // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - Vol. 127. - P. 5732-5745.

104. Cai, W., Wan, J. Facile synthesis of superparamagnetic magnetite nanoparticles in liquid polyols //J. Colloid Interface Sci. - 2007. - Vol. 305. - P. 366-370.

105. Sra, A. K., Ewers, T. D., Schaak, R. E. Direct solution synthesis of intermetallic AuCu and AuCu3 nanocrystals and nanowire networks // Chem. Mater. - 2005. - Vol. 17. - P. 758-766.

106. Merikhi, J., Jungk, H.-O., Feldmann, C. Sub-micrometer CoAl2O4 pigment particles — synthesis and preparation of coatings // J. Mater. Chem. - 2000. - Vol. 10. - P. 1311-1314.

107. Chin, A. B., Yaacob, I. I., Synthesis and characterization of magnetic iron oxide nanoparticles via w/o microemulsion and Massart's procedure// J. Mater. Process. Technol. - 2007. - Vol. 191. - P. 235237.

108. Tartaj, P., del Puerto Morales, M., Veintemillas-Verdaguer, S. et al. The preparation of magnetic nanoparticles for applications in biomedicine // J.Phys.D: Appl. Phys. - 2003. - Vol. 36. - P. 182-197.

109. Matijevic, E. Monodispered metal (hydrous) oxide - a fascinating field of colloid science // Acc.Chem.Res. - 1981. - Vol.14. - P. 22-29.

110. Zins, D., Cabuil, V., Massart, R. New aqueous magnetic fluids // J.of molecular liquids. - 1999. -Vol.83. - P.127-129.

111. Daniel, L. J., Thorek, A. K., Chen, J. Superparamagnetic Iron oxide nanoparticle probes for molecular imaging // Annals of Biomedical Engineering. - 2006. - Vol.34. - P. 23-38.

112. Laurent, S., Forge, D., Port, M et al. Magnetic iron oxide nanoparticles: synthesis, stabilization, vectorization, physicochemical characterizations, and biological applications // Chem. Rev. - 2008. -Vol.108. - P. 2064-2110.

113. Babes, L., Denizot, B., Tanguy, G. et al. Synthesis of iron oxide nanoparticles used as MRI contrast agents: a parametric study // Colloid Interface Sci. - 1999. - Vol. 212. - P. 474-479.

114. Jolivet, J. P., Belleville, P., Tronc, E. et al. Influence of Fe (II) on the formation of the spinel iron oxide in alkaline medium // Clays Clay Miner. - 1992. - Vol. 40. - P. 531-539.

115. Gupta, A., Gupta, M. Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26. - P. 3995-4021.

116. Sodipo, B. K., Aziz, A. A. Recent advances in synthesis and surface modification of superparamagnetic iron oxide nanoparticles with silica // J.Magn.Magn.Mat. - 2016. - Vol. 416. - P. 275-291.

117. Faraji, M., Yamini, Y., Rrezaee, M. Magnetic nanoparticles: synthesis, stabilization, functionalization, characterization, and applications // J. of the Iranian Chem. Soc. - 2010. - Vol.7. -P. 1-37.

118. Sahoo, Y., Pizem, H., Fried, T. et al. Alkyl phosphonate/phosphate coating on magnetite nanoparticles: a comparison with fatty acids // Langmuir. - 2001. - Vol. 17. - P. 7907-7911.

119. Deng, Y.-H., Wang, C.-C., Hu, J.-H. Investigation of formation of silica-coated magnetite nanoparticles via sol-gel approach // Colloids Surf. A. - 2005. - Vol. 262. - P. 87-104.

120. Im, S. H., Herricks, T., Lee, Y. et al. Synthesis and characterization of monodisperse silica colloids loaded with superparamagnetic iron oxide nanoparticles // Chem. Phys. Lett. - 2005. - Vol. 401. - P. 19-23.

121. Lin, J., Zhou, W., Kumbhar, A. Gold-coated iron (Fe@Au) nanoparticles: synthesis, characterization, and magnetic field-induced self-assembly // J. Solid State Chem. - 2001. - Vol. 159. -P. 26-31.

122. Rudakovskaya, P. G., Beloglazkina, E. K., Majouga, A. G. et al. Synthesis of magnetite-gold nanoparticles with core-shell structure // Moscow University Chemistry Bulletin. - 2015. - Vol.70. - P. 149-156.

123. Abakumov, M. A., Grinenko, N. F., Baklaushev, V. P. et al. Tumor-Specific Contrast Agent Based on Ferric Oxide Superparamagnetic Nanoparticles for Visualization of Gliomas by Magnetic Resonance Tomography // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2012. - Vol.153. - P. 89-93.

124. Kang, H. W., Josephson, L., Petrovsky, A. Magnetic Resonance Imaging of Inducible E-Selectin Expression in Human Endothelial Cell Culture // Bioconjugate Chem. - 2002. - Vol. 13. - P. 122-127.

125. Albornoz, C., Jacobo, S. E. Preparation of a biocompatible magnetic film from an aqueous ferrofluid // J. Magn. Magn. Mater. - 2006. - Vol. 305. - P. 12-15.

126. Estelrich, J., Escribano, E., Queralt, J. et al. Iron Oxide Nanoparticles for Magnetically-Guided and Magnetically-Responsive Drug Delivery. // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - Vol. 16. - P. 8070-8101.

127. Cornell, R. M. Schwertmann, U. The Iron Oxides: Structure, Properties, Reactions, Occurrence and Uses / Cornell, R. M. Schwertmann, U. // New York: VCH Publishers, 1996. - P. 664.

128. Nikiforov V.N., Goodilin E.A., Ivanov A.V. et al. Influence of size and surface on magnetism of magnetite and maghemite nanoparticles // International Journal of Nanotechnolog. - 2017. - Vol. 14, № 7-8. - P. 654-664.

129. Моргунов, Р.Б., Дмитриев, А.И., Баширов, М.А. Магнитные свойства наноструктур: методические указания к курсу «Физика конденсированного состояния» // Оренбург: ГОУ ОГУ. - 2007.

130. Токман, И.Д. Введение в физику магнетизма. Учебное пособие - Нижегородский гос.ун-т им.Н.И. Лобачевского // Нижний Новгород. - 2009.

131. Teja, A. S., Koh, P.-Y. Synthesis, properties, and applications of magnetic iron oxide nanoparticles // Progress in Crystal Growth and Characterization of Materials. - 2009. - Vol. 55. - P.22-45.

132. Bulbake, U., Doppalapudi, S., Kommineni, N. et al. Liposomal Formulations in Clinical Use: An Updated Review //Pharmaceutics. - 2017. - Vol.9. - P.1-33.

133. Pattni, B. S., Chupin, V. V. and Torchilin, V. P. New Developments in Liposomal Drug Delivery // Chem. Rev. - 2015. - Vol.115. - P.10938-10966.

134. Torchilin, V. P. Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers // Nature Reviews Drug Discovery. - 2005. - V. 4, №2. - P. 145-160.

135. Blok, M.C., Der Neut-Kok, E., Van Deenen, L. et al. The effect of chain length and lipid phase transitions on the selective permeability properties of liposomes // BBA - Biomembr. - 1975. - Vol. 406, № 2. - P. 187-196.

136. Hays, L.M., Crowe, J., Wolkers, W. et al. Factors affecting leakage of trapped solutes from phospholipid vesicles during thermotropic phase transitions // Cryobiology. - 2001. - Vol. 42, № 2. -P. 88-102.

137. Kirby, C., Clarke, J., Gregoriadis, G. Effect of the cholesterol content of small unilamellar liposomes on their stabilityin vivoandin vitro // Biochemical Journal. - 1980. - Vol.186, №2. - P.591-598.

138. McMullen, T. P. W., Lewis, R. N. A. H., McElhaney, R. N. Differential scanning calorimetric study of the effect of cholesterol on the thermotropic phase behavior of a homologous series of linear saturated phosphatidylcholines // Biochemistry. - 1993. - Vol.32, №2. - P.516-522.

139. Sulkowski, W. W., Pentak, D., Nowak, K., Sulkowska, A. The influence of temperature, cholesterol content and pH on liposome stability // Journal of Molecular Structure. - 2005. - Vol.7. - P.737-747.

140. Hung, W.-C., Lee, M.-T., Chen, F.-Y. et al. The Condensing Effect of Cholesterol in Lipid Bilayers // Biophysical Journal. - 2007. - Vol. 92. - P. 3960-3967.

141. Wu, E., Jacobson, K., Papahadjopoulos, D. Lateral diffusion in phospholipid multibilayers measured by fluorescence recovery after photobleaching // Biochemistry. - 1977. - Vol.16. - P.3936-3941.

142. Torchilin, V.P., Omelyanenko, V.G., Papisov, M.I. et al. Polyethylene glycol) on the liposome surface: on the mechanism of polymer-coated liposome longevity // BBA - Biomembr. - 1995. - Vol. 1195. - P. 11-20.

143. Abe, K., Higashi, K., Watabe, K. et al. Effects of the PEG molecular weight of a PEG-lipid and cholesterol on PEG chain flexibility on liposome surfaces // Colloids Surfaces: A Physicochem. Eng. Asp. - 2015. - Vol. 474. - P. 63-70.

144. Mordon, S., Begu, S., Buys, B. et al. Study of Platelet Behavior in Vivo after Endothelial Stimulation with Laser Irradiation Using Fluorescence Intravital Videomicroscopy and PEGylated Liposome Staining // Microvascular Research. - 2002. - Vol. 64, №2. - P. 316-325.

145. Sachse, A., Leike, J. U., Schneider, T. et al. Biodistribution and Computed tomography Blood-Pool Imaging Properties of Polyethylene Glycol-Coated Iopromide-Carrying Liposomes //Invest. Radiol. - 1997. - Vol. 32. - P. 44-50.

146. Grange, C., Geninatti-Crich, S., Esposito, G. et al. Combined Delivery and Magnetic Resonance Imaging of Neural Cell Adhesion Molecule-Targeted Doxorubicin-Containing Liposomes in Experimentally Induced Kaposi's Sarcoma // Cancer Research. - 2010. - Vol. 70. - P. 2180-2190.

147. Margolis, L. B., Namiot, V. A., Kljukin, L. M. Magnetoliposomes: Another principle of cell sorting // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 1983. - Vol. 735. - P. 193-195.

148. Mikhaylov, G., Mikac, U., Magaeva, A. A. et al. Ferri-liposomes as an MRI-visible drug-delivery system for targeting tumours and their microenvironment // Nature Nanotechnology. - 2011. - Vol.6, №9. - P. 594-602.

149. Amstad, E., Kohlbrecher, J., Elisabeth, M. et al. Triggered Release from Liposomes through Magnetic Actuation of Iron Oxide Nanoparticle Containing Membranes // NanoLetters. - 2011. -Vol.11. - P. 1664-1670.

150. Martínez-González, R., Estelrich, J., Busquets, M. Liposomes loaded with hydrophobic iron oxide nanoparticles: Suitable T2 contrast agents for MRI // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17, № 8. - P. 1-14.

151. German, S. V., Navolokin, N. A., Kuznetsova, N. R. et al. Liposomes loaded with hydrophilic magnetite nanoparticles: Preparation and application as contrast agents for magnetic resonance imaging // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2015. - Vol - .135. P. 109-115.

152. Di Corato, R., Béalle, G., Kolosnjaj-Tabi, J. et al. Combining magnetic hyperthermia and photodynamic therapy for tumor ablation with photoresponsive magnetic liposomes // ACS Nano. -2015. - Vol. 9, № 3. - P. 2904-2916.

153. Pornpattananangkul D., Olson, S., Aryal, S. et al. Stimuli-Responsive Liposome Fusion Mediated by Gold Nanoparticles // NIH Public Access. - 2011. - Vol. 4, № 4. - P. 1935-1942.

154. Kojima, C., Hirano, Y., Kono, K. Preparation of Complexes of Liposomes with Gold Nanoparticles // Methods Enzymol. - 2009. - Vol. 464. - P. 131-145.

155. Michel, R., Gradzielski, M. Experimental Aspects of Colloidal Interactions in Mixed systems of liposome and inorganic nanoparticle and their applications // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - Vol. 13. - P. 11610-11642.

156. Anilkumar, T. S., Shalumon, K.T., Chen, J.-P. Applications of Magnetic Liposomes in Cancer Therapies // Curr. Pharm. Des. - 2019. - Vol. 25. - P. 1490-1504.

157. Al-Ahmady Z., Lozano, N., Mei, K. et al. Engineering thermosensitive liposome-nanoparticle hybrids loaded with doxorubicin for heat-triggered drug release // Int. J. Pharm. Elsevier B.V. - 2016.

- Vol. 514, № 1. - P. 133-141.

158. Reimhult E. Nanoparticle-triggered release from lipid membrane vesicles // N. Biotechnol. Elsevier B.V. - 2015. - Vol. 32, № 6. - P. 665-672.

159. Nappini, S., Bonini, M., Bombelli, F. et al. Controlled drug release under a low frequency magnetic field: Effect of the citrate coating on magnetoliposomes stability // Soft Matter. - 2011. - Vol. 7, № 3.

- P.1025-1037.

160. Epps T.H., O'Reilly R.K. Block copolymers: Controlling nanostructure to generate functional materials - Synthesis, characterization, and engineering // Chem. Sci. Royal Society of Chemistry, 2016. Vol. 7, № 3. P. 1674-1689.

161. Kabanov, A. V., Bronich, T. K., Kabanov, V. A. et al. Soluble Stoichiometric Complexes from Poly(N-ethyl-4-vinylpyridinium) Cations and Polyethylene oxide)-block-polymethacrylate Anions // Macromolecules. - 1996. - Vol. 29, №21. - P. 6797-6802.

162. Harada, A., Kataoka, K. Formation of Polyion Complex Micelles in an Aqueous Milieu from a Pair of Oppositely-Charged Block Copolymers with Polyethylene glycol) Segments // Macromolecules. -1995. - Vol. 28, №15. - P. 5294-5299.

163. Kabanov, A. V., Bronich, T. K., Kabanov, V. A. et al. Spontaneous Formation of Vesicles from Complexes of Block Ionomers and Surfactants // JACS. - 1998. - Vol. 120, №38. - P.9941-9942.

164. Bronich, T. K., Popov, A. M., Eisenberg, A. et al. Effects of Block Length and Structure of Surfactant on Self-Assembly and Solution Behavior of Block Ionomer Complexes // Langmuir. - 2000.

- Vol. 16, №2. - P. 481-489.

165. Lysenko, E. A., Bronich, T. K., Slonkina, E. V. et al. Block Ionomer Complexes with Polystyrene Core-Forming Block in Selective Solvents of Various Polarities. 1. Solution Behavior and Self-Assembly in Aqueous Media // Macromolecules. - 2002. - Vol. 35, №16. - P. 6351-6361.

166. Kataoka, K., Harada, A., Nagasaki, Y. Block copolymer micelles for drug delivery: Design, characterization and biological significance // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2012. - Vol. 64. -P. 37-48.

167. Kabanov, V. A. Fundamentals of Polyelectrolyte Complexes in Solution and the Bulk // Multilayer Thin Films: Sequential Assembly of Nanocomposite Materials edited by Gero Decher, Joe B. Schlenof. Willey-VYCHP, 2003. - P. 47-80.

168. Li, Y., Bronich, T. K., Chelushkin, P. S., Kabanov, A. V. Dynamic Properties of Block Ionomer Complexes with Polyion Complex Cores. // Macromolecules. - 2008. - Vol. 41, №15. - P. 5863-5868.

169. Kokuryo, D., Anraku, Y., Kishimura, A. et al. SPIO-PICsome: Development of a highly sensitive and stealth-capable MRI nano-agent for tumor detection using SPIO-loaded unilamellar polyion complex vesicles (PICsomes) // Journal of Controlled Release. - 2013. - Vol. 169, №3. - P. 220-227.

170. Pothayee, N., Pothayee, N., Jain, N.et al. Magnetic Block Ionomer Complexes for Potential Dual Imaging and Therapeutic Agents // Chemistry of Materials. - 2012. - Vol. 24, №11. - P. 2056-2063.

171. Guo M., Yan, Y., Zhang, H. et al. Magnetic and pH-responsive nanocarriers with multilayer core-shell architecture for anticancer drug delivery // J. Mater. Chem. - 2008. - Vol. 18, № 42. - P. 51045112.

172. Semkina, A., Abakumov, M., Grinenko, N. et al. Core-shell-corona doxorubicin-loaded superparamagnetic Fe3O4 nanoparticles for cancer theranostics // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2015. - Vol. 136. - P. 1073-1080.

173. Berret, J.-F., Schonbeck, N., Gazeau, F. et al. Controlled Clustering of Superparamagnetic Nanoparticles Using Block Copolymers: Design of New Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging // JACS. - 2006. - Vol. 128, №5. - P. 1755-1761.

174. Nappini, S., Bonini, M., Ridi, F. et al. Structure and permeability of magnetoliposomes loaded with hydrophobic magnetic nanoparticles in the presence of a low frequency magnetic field // Soft Matter. -2011. - Vol. 7, №10. - P. 4801-4811.

175. Nappini S., Al Kayal T., Berti D. et al. Magnetically Triggered Release From Giant Unilamellar Vesicles: Visualization By Means Of Confocal Microscopy // Journal of Physical Chemistry Letters. -2011. - Vol. 2, №7. - P. 713-718.

176. Qiu, D., An, X. Controllable release from magnetoliposomes by magnetic stimulation and thermal stimulation // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2013. - Vol. 104. - P. 326-329.

177. Bi, H., Ma, S., Li, Q., Han, X. Magnetically triggered drug release from biocompatible microcapsules for potential cancer therapeutics // Journal of Materials Chemistry B. - 2016. - Vol. 4, №19. - P. 3269-3277.

178. Bi H., Han X. Magnetic field triggered drug release from lipid microcapsule containing lipid-coated magnetic nanoparticles // Chem. Phys. Lett. - 2018. - Vol. 706. - P. 455-460.

179. Spera R., Apollonio F., Liberti M.et al. Controllable release from high-transition temperature magnetoliposomes by low-level magnetic stimulation // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2015. - Vol. 131. - P. 136-140.

180. Guo, H., Chen W., Sun X. et al. Theranostic magnetoliposomes coated by carboxymethyl dextran with controlled release by low-frequency alternating magnetic field // Carbohydr. Polym. Elsevier Ltd.,

- 2015. - Vol. 118. - P. 209-217.

181. Ficko, B. W., Dong, C., Giacometti, P. et al. A Feasibility Study of Nonlinear Spectroscopic Measurement of Magnetic Nanoparticles Targeted to Cancer Cells // IEEE Transactions on Biomedical Engineering. - 2017. - Vol. 64, №5. - P. 972-979.

182. Klyachko, N.L., Sokolsky-Papkov, M., Pothayee, N. et al. Change of the Enzyme Reaction Rate in Magnetic Nanosuspensions by Non-Heating Magnetic Field // Angewandte Chemie. - 2012. - Vol. 124.

- P.12182-12185.

183. Majouga A., Sokolsky-Papkov, M., Kuznetsov A. et al. Enzyme-functionalized gold-coated magnetite nanoparticles as novel hybrid nanomaterials: Synthesis, purification and control of enzyme function by low-frequency magnetic field // Colloids Surfaces B Biointerfaces. Elsevier B.V. - 2015. -Vol. 125. - P. 104-109.

184. Efremova M., Veselov, M., Barulin A. et al. In Situ Observation of Chymotrypsin Catalytic Activity Change Actuated by Nonheating Low-Frequency Magnetic Field // ACS Nano. - 2018. - Vol. 12, № 4. - P. 3190-3199.

185. Bueno P.V.A., Hilamatu, C.P., Carmona-Ribeiro, A.M. et al. Magnetically triggered release of amoxicillin from xanthan/Fe3O4/albumin patches // Int. J. Biol. Macromol. Elsevier B.V. - 2018. - Vol. 115. - P. 792-800.

186. Hammond, J. B., Kruger, N. J. The Bradford Method for Protein Quantitation // Humana Press. -1988. - Vol 3. - P. 25-32.

187. Akasov, R., Zaytseva-Zotova, D., Burov, S. et al. Formation of multicellular tumor spheroids induced by cyclic RGD-peptides and use for anticancer drug testing in vitro // Int. J. Pharm. Elsevier B.V. - 2016. - Vol. 506, № 1-2. - P. 148-157.

188. Naumenko, V., Jenne, C., Mahoney, D. J. Intravital Microscopy for Imaging the Tumor Microenvironment in Live Mice // Methods in molecular biology. - 2016. - Vol. 1458. - P. 217-230.

189. Orbaek, A., Morrow, L., Maguire-Boyle S. et al. Reagent control over the composition of mixed metal oxide nanoparticles // Journal of Experimental Nanoscience. - 2013. - Vol. 10, №5. - P. 324-349.

190. Xu, Z., Shen, C., Hou, Y. et al. Oleylamine as Both Reducing Agent and Stabilizer in a Facile Synthesis of Magnetite Nanoparticles // Chemistry of Materials. - 2009. - Vol. 21. - P. 1778-1780.

191. Ortega D. Structure and magnetism in magnetic nanoparticles // Magnetic nanoparticles: from fabrication to clinical applications: CRC Press. - 2012. - p. 44.

192. Pinna, N., Grancharov, S., Beato, P. et al. Magnetite Nanocrystals: Nonaqueous Synthesis, Characterization, and Solubility // Chemistry of Materials. - 2005. - Vol. 17. - P. 3044-3049.

193. Фабричный, П.Б. Мессбауэровская спектроскопия и ее применение для химической диагностики неорганических материалов // Москва. - 2012. - с. 142.

194. Lee, S.W., Kim, S.J., Shim I.-B. et al. Mossbauer studies of nano-size controlled iron oxide for biomedical applications // IEEE Transactions on Magnetics. - 2005. - Vol. 41. - P. 4114-4116.

195. Nappini, S., Fogli, S., Castroflorio B. et al. Magnetic field responsive drug release from magnetoliposomes in biological fluids // J. Mater. Chem. B. Royal Society of Chemistry. - 2016. - Vol. 4, № 4. - P. 716-725.

196. Di Corato, R., Bealle, G., Kolosnjaj-Tabet, J. al. Combining magnetic hyperthermia and photodynamic therapy for tumor ablation with photoresponsive magnetic liposomes // ACS Nano. -2015. - Vol. 9, № 3. - P. 2904-2916.

197. Matsumoto Y., Nichols, J., Toh, K. et al. Vascular bursts enhance permeability of tumour blood vessels and improve nanoparticle delivery // Nat. Nanotechnol. - 2016. - Vol. 11, № 6. - P. 533-538.

198. Kim, T.H., Mounta, Ch., Gombotzb, W. et al. The delivery of doxorubicin to 3-D multicellular spheroids and tumors in a murine xenograft model using tumor-penetrating triblock polymeric micelles // Biomaterials. - 2010. - Vol. 31. № 28. - P. 7386-7397.

199. Joniec, A., Sek, S., Krysinski, P. Magnetoliposomes as Potential Carriers of Doxorubicin to Tumours // J.Eur.Chem. - 2016. - Vol. 22. - P. 17715-17724.

200. McElhaney, R.N., Pohle, W., Mantsch, H.H. Components of the carbonyl stretching band in the infrared spectra of hydrated 1,2-diacylglycerolipidbilayers: are evaluation // Biophys.J. - 1994. - Vol. 67. - P. 2367-2375.

201. Boncheva, M., Damien, F., Normand, V. Molecular organization of the lipid matrix in intact Stratum corneum using ATR-FTIR spectroscopy // Biochim. Biophys. Acta - Biomembr. - 2008. - Vol. 1778. - P. 1344-1355.

202. Bensikaddour, H., Snoussi, K., Lins, L. et al. Interactions of ciprofloxacin with DPPC and DPPG: Fluorescence anisotropy, ATR-FTIR and 31P NMR spectroscopies and conformational analysis // Biochim. Biophys. Acta - Biomembr. - 2008. - Vol. 1778. - P. 2535-2543.

203. Moreno, M. M., Garidel, P., Suwalsky, M. et al. The membrane-activity of Ibuprofen, Diclofenac, and Naproxen: A physico-chemical study with lecithin phospholipids // Biochim. Biophys. Acta -Biomembr - 2009. - Vol. 1788. P. 1296-1303.

204. Deygen, I.M., Kudryashova, E. V. New versatile approach for analysis of PEG content in conjugates and complexes with biomacromolecules based on FTIR spectroscopy // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2016. - Vol. 141. - P. 36-43.

205. Deygen, I.M., Seidl, C., Kölmel, D.K. et al. Novel Prodrug of Doxorubicin Modified by Stearoylspermine Encapsulated into PEG-Chitosan-Stabilized Liposomes // Langmuir. - 2016. - Vol. 32. - P.10861-10869.

206. Garbuzekko, O., Barenholz, Y., Priev, A. Effect of grafted PEG on liposome size and on compressibility and packing of lipid bilayer // Chem. and Phys. of Lipids. - 2005. - Vol.13. - P. 117129.

207. Haynes, D.H., Staerk, H. 1-Anilino-8-naphthalenesulfonate: A fluorescent probe of membrane surface structure, composition and mobility // J. Membr. Biol. - 1974. - Vol. 17, № 1. - P. 313-340.

208. Azzi, A. The application of fluorescent probes in membrane studies // Q. Rev. Biophys. - 1975. -Vol. 8, № 2. - P. 237-316.

209. Domenech, O., Dufrêne Y., Bambeke F. et al. Interactions of oritavancin, a new semi-synthetic lipoglycopeptide, with lipids extracted from Staphylococcus aureus // Biochim. Biophys. Acta -Biomembr. Elsevier B.V. - 2010. - Vol. 1798, № 10. - P. 1876-1885.

210. Demel, R. A., Kinsky, S. C., Kinsky, C. et al. Effects of temperature and cholesterol on the glucose permeability of liposomes prepared with natural and synthetic lecithins. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 1968. - Vol. 150. - P. 655-665.

211. Gao, F., Qu, H., Duan, Y. et al. Dopamine coating as a general and facile route to biofunctionalization of superparamagnetic Fe3O4 nanoparticles for magnetic separation of proteins // RSC Adv. The Royal Society of Chemistry. - 2014. - Vol. 4, № 13. - pp. 6657-6663.

212. Gianfreda, L., Scarfi, M. Enzyme stabilization: state of the art // Molecular and Cellular Biochemistry. - 1991. - Vol. 100. - P.97-128.

213. Manickam, D. S., Brynskikh, A. M., Kopanic, J. L. et al. Well-defined cross-linked antioxidant nanozymes for treatment of ischemic brain injury // Journal of Controlled Release. - 2012. - Vol. 162. - P. 636-645.

214. Saville, S. L., Qi, B., Baker, J. et al. The formation of linear aggregates in magnetic hyperthermia: Implications on specific absorption rate and magnetic anisotropy // Journal of Colloid and Interface Science. - 2014. - Vol. 424. - P. 141-151.

215. Chung, S. H., Hoffmann, A., Bader, S. D. et al. Biological sensors based on Brownian relaxation of magnetic nanoparticles // App.Phys.Let. - 2004. - Vol. 85. V P. 2971-2973.