Муцин MUC1 как биологический маркер в морфологических и серологических исследованиях у онкологических больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Кармакова, Татьяна Анатольевна

• Кармакова, Татьяна Анатольевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кармакова, Татьяна Анатольевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1 .Общая характеристика муцинов

2. Муцин МиС1 (строение молекулы, синтез в клетке, полиморфизм)

3. Моноклональные антитела к МИС1

4. Экспрессия и функциональная роль МиС1 в норме

5. Экспрессия и патофизиологическая роль МИС1 при злокачественных новообразованиях эпителия

6. МиС1 при предопухолевых изменениях эпителия

7. Циркулирующий в крови М1ТС1

8. МиС1 как мишень для терапии злокачественных опухолей

9. Анти-МиС1 моноклональное антитело ИК025

РАЗДЕЛ II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1. Объекты исследования

2. Реактивы, реагенты и лабораторные материалы

3. Препаративные и аналитические методы исследований

3.1. Методы получения антигена и антител

3.2. Аналитические методы

3.3. Методы иммуноферментного анализа (ИФА)

3.4. Методы иммуногисто- и иммуноцитохимического анализа

3.5. Проточная цитофлуориметрия

3.6. Методы исследования 5-АЛК-индуцированной флуоресценции протопорфирина IX (ПП1Х) в цитологических препаратах

4. Клинический материал, пациенты и дизайн клинико-экспериментальных исследований

4.1. Характеристика образцов тканей молочной железы

4.2. Характеристика образцов тканей легкого

4.3. Иммуноцитохимическое исследование бронхиального эпителия

4.4. Иммуноцитохимическое исследование цервикального эпителия

4.5. Серологические исследования

5. Методы статистического анализа

РАЗДЕЛ III. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

ГЛАВА 1. Характеристика моноклоналыюго антитела ИК025

1.1. Экспрессия MUC1/ИК025 в нормальных тканях человека

1.2. Экспрессия MUC 1 /ИК025 в тканях злокачественных опухолей 101 человека

1.3. MUC1/HK025 при доброкачественных и злокачественных изменениях эпителия молочной железы

1.4. Сравнительная характеристика экспрессии различных по гликозилированию форм MUC1 в нормальных и опухолевых тканях человека

1.5. ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 2. Экспрессия MUC1 в бронхиальном эпителии при раке 122 легкого

2.1. MUC1/HK025 в бронхиальном эпителии при плоскоклеточном раке легкого (гистологическое исследование)

2.2. MUC1/HK025 в бронхиальном эпителии при плоскоклеточном раке легкого (цитологическое исследование)

2.2.1. Отработка методики оценки экспрессии MUC1/HK025 в цитологических препаратах бронхиального эпителия

2.2.2. MUC1/HK025 в бронхиальном эпителии при неопухолевых заболеваниях легких и у онкологических больных

2.2.3. Экспрессия MUC1/HK025 и 5-АЛК-индуцированный протопорфирин IX в клетках бронхиального эпителия

2.2.4. MUC1/HK025 в бронхиальном эпителии у больных раком легкого после специфического лечения

2.2.5. Алгоритм исследования экспрессии MUC1/HK025 в бронхиальном эпителии в комплексном обследовании больных

раком легкого после специфического лечения

2.3. ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 3. Экспрессия MUC1 при предопухолевых изменениях в эпителии шейки матки (цитологическое исследование)

3.1. MUC1/HK025 в цервикальном эпителии в норме, при воспалительных и фоновых заболеваниях шейки матки

3.2. MUC1MK025 в клетках цервикального эпителия при начальном

раке шейки матки и интраэпителиальной неоплазии шейки матки

3.3. Экспрессия МиС1/ИК025 в цервикальном эпителии после оргаиосохраияющего лечения интраэпителиальной неоплазиии шейки 238 матки

3.4. ИК025+ дискератоцит-подобные клетки в цервикальном эпителии и

папилломавирусная инфекция

3.5 ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 4. Серологические исследования М11С1/ИК025

4.1. Разработка тест-системы для определения содержания МиС1/ИК025 в сыворотке крови человека

4.2. МиС1/ИК025 в сыворотке крови при раке молочной железы

4.3. МиС1/ИК025 в сыворотке крови при первичном раке легкого

4.3.1. Характеристика общей группы наблюдений

4.3.2. МЦС1/ИК025 в сыворотке крови при аденокарциноме

легкого

4.3.3. МиС1/ИК025 в сыворотке крови при плоскоклеточном раке легкого

4.3.4. Повышенный уровень М11С1/ИК025 в сыворотке крови как серологический маркер аденокарциномы при первичном раке

легкого

4.3.5. М11С1/ИК025 в сыворотке крови больных НМРЛ до и после хирургической операции

4.4. МиС1/ИК025 в сыворотке крови при раке желудка

4.4.1. Характеристика общей группы наблюдений

4.4.2. МиС1/ИК025 и послеоперационная пневмония у больных злокачественными опухолями органов верхних отделов желудочно-кишечного тракта

4.6. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список сокращений и условных обозначений

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Муцин MUC1 как биологический маркер в морфологических и серологических исследованиях у онкологических больных»

ВВЕДЕНИЕ

Исследования в области молекулярной биологии значительно расширили существующие представления о сложных биологических процессах, лежащих в основе возникновения и прогрессии злокачественных опухолей. Современный уровень развития биотехнологии и генной инженерии создает предпосылки для расшифровки тонких механизмов канцерогенеза, разработки высокочувствительных и специфичных методов скрининга, диагностики новообразований, а также новых эффективных способов лечения онкологических больных.

К настоящему времени описано множество биологических маркеров, определение которых в клетках, тканях или жидкостях организма может способствовать выявлению злокачественной опухоли, служить индикатором ее биологических особенностей или распространенности заболевания [1-3].

В этом отношении высокомолекулярный гликопротеин, мембранно-связанный муцин MUC1 на протяжении многих лет привлекает к себе особое внимание исследователей.

В норме в организме человека MUC1 преимущественно экспрессируется клетками однослойного эпителия, локализуется на апикальной поверхности клеток и входит в состав молекулярной системы, которая способствует устойчивости эпителиального барьера при инфекционном поражении [4-6].

В эпителиальных злокачественных опухолях обнаруживают повышенную, по сравнению с нормальным эпителием, экспрессию MUC1, изменение его внутриклеточной локализации и увеличение содержания гипогликозилированных форм гликопротеина [7]. MUC1, представленный на поверхностной мембране опухолевых клеток, рассматривают как идеальную мишень для таргетной терапии [8 - 11]. Способность MUC1 инициировать реакции Т-клеточного и гуморального иммунитета стимулирует создание различных MUC1 -содержащих противоопухолевых вакцин [12 -16].

По данным клинико-морфологических исследований, при раке молочной железы (РМЖ) [17 - 19], раке легкого [20, 21], раке желудка [22 -

25], а также при эпителиальных злокачественных новообразованиях ряда других органов [26 - 29] высокий уровень экспрессии и деполяризованный характер распределения МИС1 в клетках опухоли коррелируют с неблагоприятным прогнозом заболевания. Клинические наблюдения подтверждаются результатами экспериментальных исследований, которые свидетельствуют о том, что сверхэкспрессия гипогликозилированного МиС1 и его аномальная внутриклеточная локализация могут способствовать увеличению инвазивного и метастатического потенциала злокачественных клеток [30,31].

Изменения характера экспрессии МиС1, аналогичные тем, что наблюдаются в ткани инвазивных опухолей, описаны при внутриэпителиальном раке молочной железы [32, 33], поджелудочной железы [34-37], предстательной железы [38] и других органов [39, 40]. Эти наблюдения дают основание предполагать взаимосвязь между особенностями экспрессии М11С1 в клетках эпителия и развитием предопухолевых нарушений. Однако на фоне активного и всестороннего изучения МиС1 при злокачественных новообразованиях сведения о характере его экспрессии при ранних неопластических изменениях в эпителии немногочисленны.

Физиологическая роль МИС1 как фактора защиты эпителия от инвазии патогенных микроорганизмов, в сочетании с его характеристикой как опухоль-ассоциированного антигена, вызывает особый интерес в свете известных онкогенных свойств некоторых вирусов [41, 42]. При этом публикации, посвященные, в частности, изучению муцинов при неоплазии эпителия шейки матки, для которой доказана этиологическая связь с папилломавирусной инфекцией, не рассматривают возможных особенностей экспрессии МиС1, обусловленных вирусным поражением [29, 43-48].

Увеличение содержания МИС1 в циркулирующей крови обнаруживают при РМЖ, раке легкого, яичников, печени, поджелудочной железы, а также при ряде новообразований гемопоэтической ткани [49-53]. Мониторинг

сывороточного уровня MUC1 (CAI5-3, СА2-7.29) у больных метастатическим РМЖ, в сочетании с оценкой клинических факторов и результатов других диагностических тестов, в настоящее время рекомендован Американским обществом клинической онкологии (ASCO) и Европейской группой по опухолевым маркерам (EGTM) для контроля эффективности консервативного лечения [3, 54]. По данным последних лет, повышенный дооперационный сывороточный уровень CAI 5-3 при местно-распространенном РМЖ достоверно коррелирует с коротким безрецидивным периодом и меньшей выживаемостью больных [55-61].

Повышенное содержание MUC1 в сыворотке крови до начала лечения ассоциировано с неблагоприятным клиническим прогнозом у больных аденокарциномой легкого [21, 62, 63] и коррелирует с низкой эффективностью терапии у больных немелкоклеточным раком легкого (HMPJI), получающих лечение ингибиторами эпидермального фактора роста [64-67]. При этом данные о сывороточном уровне MUC1 у первичных больных HMPJI на сегодняшний день ограничены. Целенаправленные исследования содержания MUC1 в сыворотке крови при раке желудка в опубликованной литературе не представлены.

Основным способом определения MUC1 в тканях и биологических жидкостях в клинических исследованиях являются методы иммунохимического анализа. Оценка корреляции между характеристиками онкологического заболевания и особенностями экспрессии MUC1 в опухолевых клетках или его содержанием в сыворотке крови пациентов зависит от локализации и гистологического типа опухоли, а также от природы и эпитопной специфичности используемых антител [17, 20, 21, 2629, 32, 68, 69]. Последнее обстоятельство связано с тем, что MUC1 отличается изменчивостью по количеству и набору потенциальных антигенных детерминант. С одной стороны, это обусловлено генетическим полиморфизмом, свойственным муциноподобным гликопротеинам, с другой стороны, вариабельностью гликозилирования MUC1 в клетках эпителия, как

в норме, так и при патологических нарушениях [70]. Структурное разнообразие МиС1 служит основанием для постоянного поиска моноклональных антител, узнающих фенотипические варианты антигена, наиболее информативные для уточняющей диагностики, мониторинга или прогноза онкологического заболевания.

Таким образом, МиС1, как объект исследования, представляет интерес для понимания биологии злокачественных новообразований эпителия и предшествующих их развитию фоновых процессов, а также для совершенствования методов уточняющей диагностики и прогноза при онкологическом заболевании. Многие аспекты потенциальной роли МЦС1 в возникновении и прогрессии злокачественных опухолей, а также возможность непосредственного практического приложения накопленных экспериментальных и клинических данных, на сегодняшний день остаются изученными недостаточно.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы являлась оценка значимости муцина МИС1 как биологического маркера при эпителиальных злокачественных опухолях и изучение аспектов его возможного применения в морфологических и серологических исследованиях у онкологических больных.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Охарактеризовать оригинальное анти-МиС1 моноклональное антитело (МКА) ИК025 по эпитопной специфичности, взаимодействию с нормальными тканями человека и тканями злокачественных опухолей различного гистогенеза и локализации.

2. Исследовать экспрессию МиС1, узнаваемого ИК025 (МиС1/ИК025), а также различных по гликозилированию форм МиС1 в ткани молочной железы при доброкачественных заболеваниях, предопухолевых изменениях и злокачественных опухолях методами иммуногистохимического анализа.

3. Охарактеризовать особенности экспрессии МЦС1/ИК025 в

нормальном бронхиальном эпителии, при реактивных и предопухолевых изменениях бронхиального эпителия и при плоскоклеточном раке легкого методами иммуногистохимического и иммуноцитохимического анализа.

4. Изучить возможность использования МиС1/ИК025 в цитологических исследованиях как биологического маркера патологических нарушений бронхиального эпителия.

5. Методами иммуноцитохимического анализа исследовать особенности экспрессии МиС1/ИК025 при предопухолевых изменениях в эпителии шейки матки, в том числе, в аспекте вирус-ассоциированной этиологии заболевания.

6. Разработать тест-систему для количественного определения МИС1 в сыворотке крови человека методом твердофазного иммуноферментного анализа на основе ИК025 и апробировать ее на клиническом материале.

7. Исследовать уровень МиС1/ИК025 в сыворотке крови при первичном немелкоклеточном раке легкого и первичном раке желудка, провести анализ клинико-лабораторных данных и оценить информативность сывороточного < уровня МиС1/ИК025 как серологического маркера у данных больных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

С использованием оригинального моноклонального антитела ИК025, полученного к высокомолекулярному гликопротеиду мембран жировых глобул женского молока, впервые детально охарактеризована экспрессия гипогликозилированного МИС1 (МиС1/ИК025) в бронхиальном эпителии в норме, при реактивных изменениях и предопухолевых нарушениях.

На основании данных, полученных при мониторинге больных раком легкого, впервые установлено, что аномальная экспрессия МиС1/ИК025 в бронхиальном эпителии является патогенетическим маркером скрытых предопухолевых изменений, характеризующихся высокой вероятностью прогрессии до плоскоклеточного рака. Показана целесообразность определения характера экспрессии МиС1/ИК025 в бронхиальном эпителии у

больных плоскоклеточным раком легкого в целях раннего выявления рецидива опухоли и прогноза развития первично-множественного центрального рака.

На цитологическом уровне исследования впервые выявлена корреляция между особенностями экспрессии МиС1/ИК025 в клетках цервикального эпителия, цитологическими признаками, патогномоничными для инфекции вирусом папилломы человека (ВПЧ), и положительным результатом определения ДНК ВПЧ высокого канцерогенного риска. Полученные данные свидетельствуют о возможном вирус-ассоциированном характере изменений экспрессии МиС1 в клетках эпителия шейки матки.

На основе ИК025 разработана оригинальная тест-система для количественного определения МиС1 в сыворотке крови человека методом твердофазного ингибиторного иммуноферментного анализа. Охарактеризована значимость МиС1/ИК025 как серологического маркера для уточняющей диагностики у первичных больных немелкоклеточным раком легкого при различной гистологической и клинико-анатомической • форме опухоли, а также в зависимости от возраста пациентов.

Впервые показано, что низкое относительно среднестатистических значений показателя в норме содержание МиС1 в сыворотке крови при первичном раке желудка ассоциировано с большей распространенностью опухолевого процесса. Установлена корреляция между низким дооперационным сывороточным уровнем МИС1 и развитием послеоперационной пневмонии у больных злокачественными опухолями органов верхних отделов желудочно-кишечного тракта, что указывает на возможную клиническую значимость уровня циркулирующего МИС1 как показателя состоятельности местной системы резистентности в ткани легкого.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Выявленные особенности экспрессии МиС1/ИК025 в эпителии молочной железы, бронхов и шейки матки являются основой для дальнейшего изучения МИС1 как иммуногистохимического маркера в клинических исследованиях, направленных на определение показаний к проведению органосохраняющего лечения и оценку его эффективности.

Разработан метод оценки характера экспрессии МиС1/ИК025 в цитологических образцах бронхиального эпителия, который может быть использован в дополнение к комплексному обследованию и при активном мониторинге больных плоскоклеточным раком легкого после специализированного лечения, в целях прогноза и раннего выявления местного рецидива заболевания. Предложен алгоритм оценки результатов иммуноцитохимического исследования бронхиальных мазков-скарификатов, который позволяет оптимизировать схему включения данного теста в программу планового обследования индивидуальных больных. Метод может быть использован в лечебных учреждениях онкологического и пульмонологического профиля, оснащенных бронхофиброскопической аппаратурой, при поддержке лабораторных подразделений. Применение данного подхода перспективно при формировании групп повышенного риска в целях ранней диагностики центрального рака при обследовании больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких.

Результаты, полученные при исследовании содержания МиС1/ИК025 в сыворотке крови онкологических больных, являются предпосылкой для углубленного клинического изучения М11С1 как серологического маркера при первичном раке легкого, а также в клинических группах больных, характеризующихся повышенным риском развития послеоперационных инфекционно-воспалительных легочных осложнений. Высокий уровень корреляции между сывороточным уровнем М11С1/ИК025 и СА15-3 делает возможным использование в этих целях существующих коммерческих диагностических наборов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Изменения в характере экспрессии МиС1, отличающие клетки нормального эпителия и клетки злокачественных эпителиальных опухолей -повышенный уровень экспрессии антигена и его деполяризованное внутриклеточное распределение, в эпителии молочной железы, бронхиальном эпителии и эпителии шейки матки возникают на этапе предопухолевых нарушений до появления морфологических признаков злокачественности.

2. Аномальная для бронхиального эпителия в норме экспрессия гипогликозилированного МиС1 (МиС1/ИК025) в клетках метаплазированного плоского эпителия и резервных клетках пролиферирующего цилиндрического эпителия является патогенетическим маркером ранних предопухолевых нарушений, характеризующихся высоким риском прогрессии до плоскоклеточного рака.

3. Анализ характера экспрессии МиС1/ИК025 в цитологических образцах бронхиального эпителия в комплексе с бронхоскопическим исследованием позволяет формировать группу риска развития первично-множественного центрального плоскоклеточного рака и местного рецидива заболевания после хирургического и/или эндоскопического лечения у больных плоскоклеточным раком легкого.

4. Высокая экспрессия МиС1/ИК025 в дискератоцитах, патогномоничных для папилломавирусной инфекции, корреляция между МиС1-положительными дискератоцитами и инфекцией вирусом папилломы человека высокого канцерогенного риска, а также высокий уровень экспрессии антигена в атипических клетках при цервикальной интраэпителиальной неоплазии косвенно указывают на вирус-ассоциированный характер изменений экспрессии М11С1 в эпителии шейки матки.

5. При первичной аденокарциноме легкого увеличение уровня МиС1/ИК025 в сыворотке крови коррелирует со стадией заболевания.

Значимость повышенного сывороточного уровня MUC1MK025 при раке легкого как серологического маркера для уточняющей диагностики зависит от клинико-анатомической локализации новообразования и возраста больных.

6. При первичном раке желудка с распространенной стадией заболевания коррелирует низкий (относительно среднестатистических значений показателя в норме) сывороточный уровень MUC1/HK025. Низкий дооперационный уровень MUC1/HK025 в сыворотке крови у больных раком желудка и раком пищевода является независимым фактором риска развития послеоперационной пневмонии.

АПРОБАЦИЯ НАУЧНЫХ ПОЛОЖЕНИЙ

Основные результаты исследований доложены на Всесоюзной конференции «Современные направления создания медицинских диагностикумов» (Москва, 1990); Втором Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Челябинск, 1991); IV Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 1995); III Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996); 8th International Congress on Anti-Cancer Treatment (Paris, 1998); 10th NCI-EORTC Symposium on New Drugs in cancer therapy

iL

(Amsterdam, 1998); 9 International Congress on Anti-cancer Treatment (Paris, 1999); Первой Всероссийской научно-практической конференции «Биотерапия рака» (Москва, 2002); V съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Санкт-Петербург, 2003); XIII World Congress for Bronchology (Barselona, Spain, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2005; 2006; 2007; 2009;) III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006); VIII Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2007); 35th Meeting of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine, ISOBM (Prague, 2007); 25th International Papillomavirus Conference (Malmo, Sweeden. 2009); Первой

Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии» (Москва, 2012); Втором Конгрессе Евро-Азиатской ассоциации дерматовенерологов, ЕААД (Москва, 2012); Второй Всероссийской конференции. «Актуальные вопросы фотодинамической терапии и фото диагностики» (Москва, 2013); Научно-практическом симпозиуме «Новые медицинские технологии в эндоскопической диагностике и лечении раннего рака желудка и раннего центрального рака легкого» (Москва, 2013); 15th World Conference on Lung Cancer (Sydney, Australia, 2013); VIII Всероссийском съезде онкологов (Санкт-Петербург, 2013).

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИСЕРТАЦИИ

По материалам диссертации опубликованы 44 печатные работы. Публикации включают: 14 статей в рецензируемых журналах, 1 статью в сборниках научных трудов, 25 тезисов в материалах научных форумов, 4 патента Российской Федерации.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из Введения, Обзора литературы (Раздел I), описания материалов и методов (Раздел II), Раздела III, содержащего собственные результаты и состоящего из 4-х глав, Выводов и Практических рекомендаций. Материалы диссертации изложены на 368 страницах машинописного текста, снабжены 75 таблицами и 81 рисунком. Библиографический указатель включает 510 источников (35 отечественных, 475 зарубежных).

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1. Общая характеристика муцинов

Муцины - высокомолекулярные гликопротеины, структура которых характеризуются определенными особенностями, а именно, множественными повторами аминокислотных последовательностей в пептидном коре молекулы (Variable Number of Tandem Repeats, VNTR) и высокой плотностью олигосахаридов, присоединенных к молекуле белка О-гликозидной связью. В организме человека и других млекопитающих муцины продуцируются клетками эпителия органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и репродуктивной системы, а также эндотелием, клетками лимфоидной и кроветворной систем.

На сегодняшний день описано 20 представителей семейства муцинов, которые кодируются независимыми генами (табл. 1 и 2). Среди них выделяют два основных подкласса: мембранно-связанные и гель-образующие муцины [71 - 73].

Гель-образующие муцины продуцируются специализированными клетками эпителия и являются главным компонентом слизи, которая защищает поверхность клеток от механических повреждений, действия протеаз, кислой pH клеточных секретов, препятствует инвазии патогенов, секвестрирует биологически активные молекулы, выделяемые клетками в зоне воспаления или повреждения [72, 74].

Мембранно-связанные муцины имеют в своем составе аминокислотную последовательность, богатую остатками гидрофобных аминокислот, которая позволяет молекуле удерживаться в плазматической мембране. Внеклеточный домен мембранно-связанных муцинов, представляющий собой длинную гликозилированную полипептидную цепь, располагается над поверхностью клеток и входит в состав гликокаликса. Он обуславливает антиадгезивные и проадгезивные свойства поверхностной мембраны.

Короткий внутриклеточный домен мембранно-связанных муцинов (cytoplasmic tail, CT) располагается в цитоплазме. Для некоторых, наиболее

хорошо изученных представителей данного подкласса (МИС1 и МиС4) показано, что посредством СТ-домена они способны участвовать в передаче внутриклеточных молекулярных сигналов [7, 31, 75].

Таблица 1

Характеристика мембранно-связанных муцинов (по Williams О. W. et al [73]) *

ж**" у /4Ген; ' Vi / „ Хромосомный локус ' у , Распределение в тканях

MUC1 lq21 Роговица глаз, слюнные железы, пищевод, желудок, поджелудочная железа, толстый кишечник, двенадцатиперстная кишка, желчный пузырь, легкое, молочная железа, предстательная железа, яичники, почки, матка, шейка матки, дендритные клетки, клетки-предшественники костного мозга

мисз 7q22 Тимус, тонкий кишечник, толстый кишечник, почки

MUC4 3q29 Роговица глаз, молочная железа, слюнные железы, пищевод, тонкий кишечник, почки, эндоцервикс

MUC11 7q22 Среднее ухо, тимус, легкое, тонкий кишечник, поджелудочная железа, толстый кишечник, печень, почки, матка, предстательная железа

MUC12 7q22 Среднее ухо, поджелудочная железа, толстый кишечник, матка, предстательная железа

MUC13 3ql3 Коньюктива, желудок, тонкий кишечник, толстый кишечник, легкое, почки,

MUC14 4q24 Эндотелий

MUC15 llql4 Коньюктива, миндалины, тимус, лимфатические узлы, молочная железа, тонкий кишечник, толстый кишечник, печень, селезенка, легкое, предстательная железа, семенники, яичники, лейкоциты, клетки костного мозга, лейкоциты периферической крови

MUC16 19ql3.2 Коньюктива, яичники

MUC17 7q22 Тонкий кишечник, коньюктива

MUC18 1 lq23.3 Предстательная железа

MUC20 3q29 Легкое, печень, почки, толстый кишечник, плацента, предстательная железа

Примечания *дополнена данными последующих публикаций.

Таблица 2

Характеристика гель-образующих и других муцинов (по Williams О. W. et al. [73])

лг _/ /г/ lurent/ Хромосомный "" локус „ Распределение в тканях г ^^ '

MUC2 11р15 Коньюктива, среднее ухо, желудок, тонкий кишечник, толстый кишечник, эпителий назофарингеальной зоны, легкое, предстательная железа

MUC5 АС 11р15 Коньюктива, среднее ухо, желудок, желчный пузырь, эпителий назофарингеальной зоны, легкое

MUC5B 11р15 Среднее ухо, подъязычные слюнные железы, гортань, пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка, желчный пузырь, эпителий назофарингеальной зоны, легкое

MUC6 11р15 Желудок, двенадцатиперстная кишка, желчный пузырь, поджелудочная железа, почки

MUC19 12ql2 Слюнные железы, легкое, почки, печень, толстый кишечник, плацента, предстательная железа

Другие муцины*

MUC7 4ql3-21 Слезные железы, слюнные железы, легкое

MUC8 12q24.3 Эпителий носовых ходов, легкое

MUC9 1р13 Эпителий фаллопиевых труб

Примечания. * нет однозначных данных в отношении особенностей продукции клетками.

Нарушения продукции муцинов у человека связаны с заболеваниями органов дыхания - бронхиальной астмой [76], муковисцидозом [77], хроническими воспалительными и обструктивными заболеваниями легких [78 79]; хроническими воспалительными заболеваниями желудка и толстого кишечника [80 - 82]; офтальмологическими заболеваниями (синдром сухого глаза) [83]; нарушениями процессов имплантации эмбриона [84].

Однако наибольший интерес исследователей со времени выделения муцинов как самостоятельного класса привлекает роль этих гликопротеинов при заболевании злокачественными опухолями [7, 74, 85 - 88].

2. Муцин МиС1

МиС1 относится к подклассу мембранно-связанных муцинов и является первым идентифицированным представителем этой группы [89]. В

норме МиС1 преимущественно экспрессируется клетками однослойного эпителия и присутствует практически во всех органах человека (см.табл.1.1). [73, 90]. В дифференцированных клетках МиС1 локализуется на апикальной поверхности клеток, в свободной форме - входит в состав секреторной жидкости. В секрете лактирующей молочной железы МиС1 содержится в мембранах жировых глобул, которые являются фрагментами апикальной мембраны секреторных клеток [90, 91].

Строение молекулы и синтез в клетке

Пептид М11С1 кодируется геном, который расположен в 21-ом локусе длинного плеча 1-й хромосомы [92 - 94]. В процессе трансляции пептидный кор МиС1 синтезируется в виде линейной молекулы (рис.1), затем в эндоплазматическом ретикулуме происходит его протеолитическое расщепление с образованием стабильного гетеродимерного комплекса, состоящего из большой (МиС1а) и малой (М11С1Р) субъединиц [31, 95]. Далее в аппарате Гольджи происходит гликозилирование МиС1а, после чего гетеродимер транспортируется к поверхности клетки и встраивается в плазматическую мембрану (рис. 2).

а-субъединица (MUC1a) ^ ^^MLKÍl'p^^

гт 1 / / / J. ¿«АЛ < L; X < ЯП

I | Уникальная последовательность I Сигнальная последовательность В VNTR-домен И SEA домен

Сайт протеолитического расщепления

Трансмембранный домен Цитоплазматический домен (CT)

Рис.1. Схематическое изображение структуры полипептидной цепи MUC1 (по Hollingsworth М.А. and Swanson B.J. [74]).

Субъединица МиС1а, содержащая УЫТК-регион, формирует внеклеточный домен. Количество УМТК-повторов в структуре МиС1а колеблется от 20 до 120 [96]. Каждый Х^ТЯ-повтор состоит из специфической для МиС1 последовательности из 20 остатков аминокислот (АНОУТБАРОТРРАРСБТАРР) и содержит 5 сайтов О-гликозилирования. Молекулярная масса МиС1 может составлять от 300 до 600 кДа и зависит от длины МиС1а и степени ее гликозилирования [70, 97, 98].

Рис.2. Схематическое строение молекулы MUC1 (по Kim К.С. et al., 2008) [99]. Сайты гликозилирования указаны зеленым цветом.

Степень гликозилирования MUCla варьирует в широких пределах. Доля сайтов, занятых О-связанными олигосахаридами (О-гликанами), может колебаться от 50% до 100%. В состав части углеводов входят остатки сиаловых кислот [100]. Большое количество олигосахаридов, прикрепленных на всем протяжении пептидной цепочки MUCla, придает линейной молекуле жесткость, в результате чего она на сотни нанометров выступает над поверхностью клеток. О-связанные олигосахариды в составе MUCla обуславливают стехиометрические особенности поверхностного

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кармакова, Татьяна Анатольевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Pecorino L. Molecular Biology of Cancer: Mechanisms, Targets and Therapeutics // Oxford: Oxford University Press. 2012. 243 p.

2. Karley D., Gupta D., Tiwari A. Biomarker for Cancer: A great Promise for Future // World J. Oncol. 2011. Vol. 2(4). P. 151-157.

3. Duffy M.J. Tumor markers in clinical practice: a review focusing on common solid cancers // Med. Princ. Pract. 2013. Vol. 22(1). P.4-11.

4. McGuckin M.A., Every A.L., Skene C.D., Linden S.K., Chionh Y.T., Swierczak A., McAuley J., Harbour S., Kaparakis M., Ferrero R., Sutton P. Mucl mucin limits both Helicobacter pylori colonization of the murine gastric mucosa and associated gastritis // Gastroenterology. 2007. Vol. 133(4). P.1210-1218.

5. McAuley J.L., Linden S.K., Ping C.W., King R.M., Pennington H.L., Gendler S.J., Florin Т.Н., Hill G.R., Korolik V., McGuckin M.A. MUC1 cell surface mucin is a critical element of the mucosal barrier to infection. // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117(8) P 2313-2324.

6. Choi S., Y. S. Park, T. Koga, A. Treloar, and К. C. Kim. TNF-a is a key regulator of MUC1, an anti-inflammatory molecule, during airway Pseudomonas aeruginosa infection // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011. Vol.44. P.255-260.

7. Baldus S.E., Engelmann K., Hanisch F.G. MUC1 and the MUCs: a family of human mucins with impact in cancer biology. // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2004. Vol. 41(2). P.l89-231.

8. Matsumura K, Niki I., Tian H., Takuma M., Hongo N., Matsumoto S., Mori H. Radioimmunoscintigraphy of pancreatic cancer in tumor-bearing athymic nude mice using (99m)technetium-labeled anti-KL-6/MUCl antibody // Radiat. Med. 2008. Vol. 26(3). P.133-139.

9. Pieve C.D., Perkins A.C., Missailidis S. Anti-MUCl aptamers: radiolabelling with (99m)Tc and biodistribution in MCF-7 tumour-bearing mice // Nucl. Med. Biol. 2009. Vol. 36(6). P.703-710.

10. Savla R., Taratula O., Garbuzenko O., Minko T. Tumor targeted quantum dot-mucin 1 aptamer-doxorubicin conjugate for imaging and treatment of cancer // J. Control. Release. 2011. Vol. 153(1). P.16-22.

11. Da Pieve C., Blackshaw E., Missailidis S., Perkins A.C. PEGylation and biodistribution of an anti-MUCl aptamer in MCF-7 tumor-bearing mice // Bioconjug. Chem. 2012. Vol. 23(7). P.1377-1381.

12. Dasanu C.A., Sethi N.. Ahmed N. Immune alterations and emerging immunotherapeutic approaches in lung cancer // Expert Opin. Biol. Ther. 2012.

Vol. 12(7). P.923-937.

13. Beatson R.E., Taylor-Papadimitriou J., Burchell J.M. MUC1 immunotherapy // Immunotherapy. 2010. Vol. 2(3). P.305-327.

14. Yuan S., Shi C., Liu L., Han W. MUC1 -based recombinant Bacillus Calmette-Guerin vaccines as candidates for breast cancerimmunotherapy // Expert Opin. Biol. Ther. 2010. Vol. 10(7). P.1037-1048.

15. Torres M.P., Chakraborty S., Souchek J., Batra S.K. Mucin-based targeted pancreatic cancer therapy // Curr. Pharm. Des. 2012. Vol. 18(17). P.2472-2481.

16. Kimura T., Finn O.J. MUC1 immunotherapy is here to stay // Expert Opin Biol Ther. 2013. Vol. 13(1). P.35-49.

17. Ghosh S.K., Pantazopoulos P., Medarova Z., Moore A. Expression of underglycosylated MUC1 antigen in cancerous and adjacent normal breast tissues // Clin. Breast Cancer. 2013. Vol. 13(2). P.109-118.

18. Rahn J.J., Dabbagh L., Pasdar M., Hugh J.C. The importance of MUC1 cellular localization in patients with breast carcinoma: an immunohistologic study of 71 patients and review of the literature. // Cancer. 2001. Vol. 91(1). P. 19731982.

19. Rakha E.A., Boyce R. W., Abd El-Rehim D., Kurien T., Green A.R., Paish E. C., Robertson J.F., Ellis I.O. Expression of mucins (MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC and MUC6) and their prognostic significance in human breast cancer // Mod. Pathol. 2005. Vol. 18(10). P.1295-1304.

20. Situ D., Wang J., Ma Y., Zhu Z., Hu Y., Long H., Rong T. Expression and prognostic relevance of MUC1 in stage IB non-small cell lung cancer // Med. Oncol. 2011. Vol. 28. Suppl. l.:S596-604.

21. Tanaka S., Hattori N., Ishikawa N., Shoda H., Takano A., Nishino R., Okada M., Arihiro K., Inai K., Hamada H., Yokoyama A., Kohno N. Krebs von den Lungen-6 (KL-6) is a prognostic biomarker in patients with surgically resected nonsmall cell lung cancer // Int. J. Cancer. 2012. Vol.l30(2). P.377-387.

22. Kocer B., Soran A., Kiyak G., Erdogan S., Eroglu A., Bozkurt B., Solak C., Cengiz O. Prognostic significance of mucin expression in gastric carcinoma // Dig. Dis. Sci. 2004. Vol. 49(6). P.954-964.

23. Baldus S.E., Zirbes T.K., Engel S., Hanisch F.G., Moenig S.P., Lorenzen J., Glossmann J., Fromm S., Thiele J., Pichlmaier H., Dienes H.P. Correlation of the immunohistochemical reactivity of mucin peptide cores MUC1 and MUC2 with the histopathological subtype and prognosis of gastric carcinomas // Int. J. Cancer. 1998. Vol.79(2). P.133-138.

24. Utsunomiya T., Yonezawa S., Sakamoto H, Kitamura H., Hokita S„ Aiko T., Tanaka S., Irimura T., Kim Y.S., Sato E. Expression of MUC1 and MUC2 mucins in gastric carcinomas: its relationship with the prognosis of the patients // Clin. Cancer Res. 1998. Vol. 4(11). P.2605-2614.

25. Wang J. Y., Chang C. T., Hsieh J.S., Lee L. W., Huang T.J., Chai C. Y, Lin S.R. Role of MUC1 and MUC5AC expressions as prognostic indicators in gastric carcinomas // J. Surg. Oncol. 2003. Vol. 83(4). P.253-260.

26. Inagaki Y, Xu H., Nakata M., Seyama Y., Hasegawa K, Sugawara Y., Tang W., Kokudo N. Clinicopathology of sialomucin: MUC1, particularly KL-6 mucin, in gastrointestinal, hepatic and pancreatic cancers // Biosci. Trends. 2009. Vol. 3(6). P.220-232.

27. Hamada 71, Nomura M., Kamikawa Y., Yamada N., Batra S.K., Yonezawa S., Sugihara K. DF3 epitope expression on MUC1 mucin is associated with tumor aggressiveness, subsequent lymph node metastasis, and poor prognosis in patients with oral squamous cell carcinoma // Cancer. Vol. 118(21). P.5251-5264.

28. Jung G., Park KM., Lee S.S., Yu E., Hong S.M., Kim J. Long-term clinical outcome of the surgically resected intraductal papillary neoplasm of the bile duct // J. Hepatol. 2012. Vol. 57(4). P.787-793.

29. Togami S., Nomoto M., Higashi M., Goto M., Yonezawa S., Tsuji T., Batra S.K, Douchi T. Expression of mucin antigens (MUC1 and MUC16) as a prognostic factor for mucinous adenocarcinoma of the uterine cervix // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2010. Vol. 36(3). P.588-597.

30. Jonckheere N., Van Seuningen J. The membrane-bound mucins: From cell signalling to transcriptional regulation and expression in epithelial cancers // Biochimie. 2010. Vol.92(l). P.l-11.

31. Albrecht H., Carraway K.L. 3rd. MUC1 and MUC4: switching the emphasis from large to small // Cancer. Biother. Radiopharm. 2011 Vol. 26(3). P.261-271.

32. Garbar C., Mascaux C., Curé H., Bensussan A. Mucl/Cd227 immunohistochemistry in routine practice is a useful biomarker in breast cancers // J. Immunoassay Immunochem. 2013. Vol. 34(3). P.232-245.

33. Do S.I., Kim K, Kim D.H., Chae S.W., Park Y.L., Park C.H., Sohn J.H. Associations between the Expression of Mucins (MUC1, MUC2, MUC5AC, and MUC6) and Clinicopathologic Parameters of Human Breast Ductal Carcinomas // J. Breast Cancer. 2013. Vol. 16(2). P.152-158.

34. Yonezawa S., Higashi M., Yamada N., Goto M. Precursor lesions of pancreatic cancer // Gut Liver. 2008. Vol. 2(3). P.137-154.

35. Mizumoto M, Honjo G., Kobashi Y., Awane M., Matsusue S. Molecular profile of apomucin and p53 protein as predictors of malignancy in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas // Hepatogastroenterology. 2011. Vol.58(l 10-111). P.1791-1795.

36. Karasaki H., Mizukami Y., Tokusashi Y., Koizumi K., Ishizaki A., Imai K., Yoshikawa D., Kino S., Sasajima J., Tanno S., Matsumoto K., Miyokawa N., Kono T., Kohgo Y., Furukawa H. Localization of the most severely dysplastic/invasive lesions and mucin phenotypes in intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas // Pancreas. 2011. Vol. 40(4). P.588-594.

37. Remmers N., Anderson J.M., Linde E.M., DiMaio D.J., Lazenby A. J., Wandall H.H., Mandel U., Clausen H., Yu F., Hollingsworth M.A. Aberrant expression of mucin core proteins and o-linked glycans associated with progression of pancreatic cancer//Clin. Cancer. Res. 2013. Vol. 19(8). P.1981-1993.

38. Burke P.A., Gregg J.P., Bakhtiar B., Beckett L.A., Denardo G.L., Albrecht H., De Vere White R.W., De Nardo S.J. Characterization of MUC1 glycoprotein on prostate cancer for selection of targeting molecules // Int. J. Oncol. 2006. Vol. 29(1). P.49-55.

39. Soares A.B., Demasi A.P., Altemani A., de Araujo V.C. Increased mucin 1 expression in recurrence and malignant transformation of salivary gland pleomorphic adenoma. // Histopathology. 2011. Vol. 58(3). P.377-382.

40. Xiong L., Yang Z, Yang L., Liu J., Miao X. Expressive levels of MUC1 and MUC5AC and their clinicopathologic significances in the benign and malignant lesions of gallbladder // J. Surg. Oncol. 2012. Vol. 105(1). P.97-103.

41. Liao J.B. Cancer Mechanisms. Viruses and human cancer // Yale J.Biol Med. 2006. Vol. 79. P.l 15-122.

42. Javier R.T., Butel J.S. The history of tumor virology // Cancer Res. 2008. Vol.68(19). P.7693-7706.

43. Moncrieff D., OrmerodM.G., Coleman D. V. Immunocytochemical staining of cervical smears for the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia // Anal. Quant. Cytol. 1984. Vol. 6(3). P.201

44. Valkova B„ OrmerodM.G., Moncrieff D., Coleman D. V. Epithelial membrane antigen in cells from the uterine cervix: immunocytochemical staining of cervical smears // J. Clin. Pathol. 1984. Vol. 37(9). P.984-989.

45. Rollanson T.P., Byrne P., Williams A., Brown G. Expression of epithelial membrane and 3-fucosyl-N-acetyllactosamine antigens in cervix uteri with particular reference to adenocarcinoma in situ // J.Clin.Pathol. 1988. Vol. 41.

P.547-552.

46. Zhao S., Hayasaka T., Osakabe M., Kato N., Nakahara K., Kurachi H., Fukase M., Katayama Y„ Yaegashi N., Motoyama T. Mucin expression in nonneoplastic and neoplastic glandular epithelia of the uterine cervix // Int. J. Gynecol. Pathol. 2003. Vol. 22(4). P.393-397.

47. Hebbar V., Damera G., Sachdev G.P. Differential expression of MUC genes in endometrial and cervical tissues and tumors // BMC Cancer. 2005. Vol. 5. P. 124.

48. Baker A.C., Eltoum I., Curry R.O., Stockard C.R., Marine U., Grizzle W.E., Chhieng D. Mucinous expression in benign and neoplastic glandular lesions of the uterine cervix // Arch. Pathol. Lab. Med. 2006. Vol.l30(10). P.1510-1515.

49. Duffy M.J., Evoy D., McDermott E.W. CA 15-3: uses and limitation as a biomarker for breast cancer // Clin. Chim. Acta. 2010. Vol. 411(23-24). P.1869-1874.

50. Molina R., Auge J.M., Escudero J.M., Marrades R., Vinolas N., Carcereny E., et al. Mucins CA 125, CA 19.9, CA 15.3 and TAG-72.3 as tumor markers in patients with lung cancer: comparison with CYFRA 21-1, CEA, SCC and NSE. // Tumour Biol. 2008; 29(6):371-80.

51. Dupont J., Tanwar M.K., Thaler H.T., Fleisher M., Kauff N., Hensley M.L., Sabbatini P., Anderson S., Aghajanian C., Holland E.C., Spriggs D.R. Early detection and prognosis of ovarian cancer using serum YKL-40 // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22(16). P.3330-3339.

52. Xu H., Inagaki Y., Tang W., Guo Q., WangF., Seyama Y., Midorikawa Y., Gai R., Kokudo N., Sugawara Y., Nakata M., Makuuchi M. Elevation of serum KL-6 mucin levels in patients with cholangiocarcinoma // Hepatogastroenterology. 2008. Vol. 55(88). P.2000-2004.

53. Treon S.P., Maimonis P., Bua D., Young G., Raje N., MollickJ., Chauhan D., Tai Y.T., Hideshima T., Shima Y„ Hilgers J., von Mensdorff-Pouilly S., Belch A.R., Pilarski L.M., Anderson K.C. Elevated soluble MUC1 levels and decreased anti-MUC1 antibody levels in patients with multiple myeloma // Eur. J. Cancer. 2001. Vol. 37(3). P.355-363.

54. Harris L., Fritsche H., Mennel R., Norton L., Ravdin P., Taube S., Somerfield M.R., Hayes D.F., Bast R.C. Jr; American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25(33). P.5287-5312.

55. Uehara M., Kinoshita T., Hojo T., Akashi-Tanaka S., Iwamoto E., Fukutomi

T. Long-term prognostic study of carcinoembryonic antigen (CEA) and carbohydrate antigen 15-3 (CA 15-3) in breast cancer // Int. J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 13(5). P.447-451.

56. Park B.W., Oh J.W., Kim J.H., Park S.H., Kim K.S., Kim J.H., Lee K.S. Preoperative CA 15-3 and CEA serum levels as predictor for breast cancer outcomes // Ann. Oncol. 2008. Vol. 19(4). P.675-681.

57. Velaiutham S., Taib N.A., Ng K.L., Yoong B.K, Yip C.H. Does the preoperative value of serum CA15-3 correlate with survival in breast cancer // Asian Pac J Cancer Prev. 2008. Vol. 9(3). P.445-448.

58. Samy N., Ragab H.M., El Maksoud N.A., Shaalan M. Prognostic significance of serum Her2/neu, BCL2, CA15-3 and CEA in breast cancer patients: a short follow-up // Cancer Biomark. 2010. Vol. 6(2). P.63-72.

59. Sandri M.T., Salvatici M., Botteri E., Passerini R., Zorzino L., Rotmensz N., Luini A., Mauro C., Bagnardi V., Cassatella M.C., Bottari F., Casadio C., Colleoni M. Prognostic role of CA15.3 in 7942 patients with operable breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2012. Vol. 132(1). P.317-326.

60. Brouckaert O., Laenen A., Wildiers H., Floris G., Moerman P., Van Limbergen E., Vergote /., Billen J., Christiaens M.R., Neven P. The prognostic role of preoperative and (early) postoperatively change in CA15.3 serum levels in a single hospital cohort of primary operable breast cancers // Breast. 2013. Vol.22(3). P.254-62.

61. Nisman B„ Maimon O., Allweis T., Kadouri L., Maly B., Hamburger T., Peretz T. The prognostic significance of LIAISON(R) CA15-3 assay in primary breast cancer // Anticancer Res. 2013. Vol. 33(1). P. 293-299.

62. Inata J., Hattori N., Yokoyama A., Ohshimo S., Doi M., Ishikawa N., et al. Circulating KL-6/MUC1 mucin carrying sialyl Lewisa oligosaccharide is an independent prognostic factor in patients with lung adenocarcinoma // Int. J. Cancer. 2007. Vol. 120(12). P.2643-2649.

63. Yoshimasu T., Oura S., Ota F., Hirai Y., Naito K, Nakamura R., Tanaka Y., Ikeda M, Kawago M., Okamura Y. Serum KL-6 Levels in Patients with Lung Cancer // J. Pulmonar. Respirât. Med. 2012. Vol.2. P.118. doi: 10.4172/2161-105X.1000118. Published February 20,2012

64. Ohara G., Kurishima K., Ishikawa H, Satoh H., Hizawa N. KL-6 and poor prognosis in NSCLC patients treated with gefitinib // Lung Cancer. 2008. Vol. 59(1). P.138.

65. Ishikawa N., Hattori N., Yokoyama A., Tanaka S., Nishino R., Yoshioka K,

Ohshimo S., Fujitaka K, Ohnishi H., Hamada H., Arihiro K, Kohno N. Usefulness of monitoring the circulating Krebs von den Lungen-6 levels to predict the clinical outcome of patients with advanced nonsmall cell lung cancer treated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors // Int. J. Cancer. 2008. Vol. 122(11). P.2612-2620.

66. Fujiwara Y, Kiura K, Toyooka S., Hotta K., Tabata M., Takigawa N., et al. Elevated serum level of sialylated glycoprotein KL-6 predicts a poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer treated with gefitinib // Lung Cancer. 2008. Vol. 59(1). 81-87.

67. Bearz A., Talamini R., Vaccher E., Spina M., Simonelli C., Steffan A., et al. MUC-1 (CA 15-3 antigen) as a highly reliable predictor of response to EGFR inhibitors in patients with bronchioloalveolar carcinoma: an experience on 26 patients // Int. J. Biol. Markers. 2007. Vol.22(4). P.307-311.

68. Hwang I., Kang Y.N., Kim J.Y., DO Y.R., Song H.S., Park K.U. Prognostic significance of membrane-associated mucins 1 and 4 in gastric adenocarcinoma // Exp. Ther. Med. 2012. Vol. 4(2). P.311-316.

69. ilhan O., Han U., Onal B., Qelik S.Y. Prognostic significance of MUC1, MUC2 and MUC5AC expressions in gastric carcinoma // Turk. J. Gastroenterol. 2010. Vol.21(4). P.345-352.

70. Hanisch F.G., Muller S. MUC1: the polymorphic appearance of a human mucin // Glycobiology. 2000. Vol. 10. P.439-449.

71. Lillehoj E.P., Kato K, Lu W., Kim K.C. Cellular and molecular biology of airway mucins // Int. Rev. Cell. Mol. Biol. 2013. Vol. 303. P. 139-202

72. Rubin B.K. Mucus and mucins // Otolaryngol. Clin. North. Am. 2010. Vol. 43(1). P.27-34.

73. Williams O.W., Sharafkhaneh A., Kim V., Dickey B.F., Evans C.M. Airway mucus: From production to secretion // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2006. Vol.34(5). P.527-536.

74. Hollingsworth M.A., Swanson B.J. Mucins in cancer: protection and control of the cell surface. Nature Reviews // Cancer. 2004. Vol.4. P.45-60.

75. Hattrup C.L., Gendler S.J. Structure and function of the cell surface (tethered) mucins // Ann. Rev. Physiol. 2008. Vol. 70. P.431-457.

76. Evans C.M., Kim K, Tuvim M.J., Dickey B.F. Mucus hypersecretion in asthma: causes and effects // Curr. Opin. Pulm. Med. 2009. Vol. 15(1). P.4-11.

77. Kreda S.M., Davis C.W., Rose M.C. CFTR, mucins, and mucus obstruction in cystic fibrosis // Cold Spring Harb Perspect Med. 2012. Vol. 2(9). P.a009589.

78. Hauber H.P., Foley S.C., Hamid Q. Mucin overproduction in chronic inflammatory lung disease // Can Respir J. 2006. Vol. 13(6). P.327-335.

79. Danahay H., Jackson A.D. Epithelial mucus-hypersecretion and respiratory disease // Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2005. Vol. 4(6). P.651-664.

80. Boltin D., Perets T.T., Vilkin A., Niv Y. Mucin function in inflammatory bowel disease: an update // J. Clin. Gastroenterol. 2013. Vol.47(2). P. 106-111.

81. Niv Y, Boltin D. Secreted and membrane-bound mucins and idiopathic peptic ulcer disease // Digestion. 2012. Vol. 86(3). P.258-263.

82. Sheng Y.H., Hasnain S.Z., Florin T.H., McGuckin M.A. Mucins in inflammatory bowel diseases and colorectal cancer // J. Gastroenterol. Hepatol. 2012. Vol. 27(1). P.28-38.

83. Mantelli F., Argiieso P. Functions of ocular surface mucins in health and disease // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 8(5). P.477-483.

84. Choudhury SR, Knapp LA. Human reproductive failure I: immunological factors. Hum Reprod Update. 2001 Mar-Apr;7(2):l 13-34.

85. Yonezawa S., Higashi M., Yamada N., Yokoyama S., Kitamoto S., Kitajima S., Goto M. Mucins in human neoplasms: clinical pathology, gene expression and diagnostic application // Pathol. Int. 2011. Vol. 61(12. P.697-716.

86. Mall A.S. Analysis of mucins: role in laboratory diagnosis // J. Clin. Pathol. 2008. Vol. 61(9). P.1018-1024.

87. Taylor-Papadimitriou J., Burchell J., Miles D.W., Dalziel M. MUC1 and cancer//Biochim. Biophys. Acta. 1999. Vol. 1455. P.301-313.

88. Kufe D.W. Mucins in cancer: function, prognosis and therapy // Nat Rev Cancer. 2009. Vol. 9(12). P.874-885.

89. Taylor-Papadimitriou J. Report on the first international workshop on carcinoma-associated mucins // Int. J. Cancer. 1991. Vol. 49(1). P.l-5.

90. Patton S., Gendler S.J., Spicer A.P. The epithelial mucin, MUC1, of milk, mammary gland and other tissues // Biochim. Biophys. Acta. 1995. Vol. 1241(3). P.407-423.

91. Burchell J., Taylor-Papadimitriou J. Antibodies to human milk fat globule molecules. // Cancer Invest. 1989. Vol.7(l). P.53-61.

92. Ligtenberg M.J., Vos H.L., Gennissen A.M., Hilkens J. Episialin, a carcinoma-associated mucin, is generated by a polymorphic gene encoding splice variants with alternative amino termini // J. Biol. Chem. 1990. Vol. 265(10). P.5573-5578.

93. Gendler S.J., Lancaster C.A., Taylor-Papadimitriou J., Duhig T., Peat N., Burchell J., Pemberton L., Lalani E.N., Wilson D. Molecular cloning and

expression of human tumor-associated polymorphic epithelial mucin // J. Biol. Chem. 1990. Vol. 265(25). P.15286-15293.

94. Wreschner D.H., Hareuveni M., Tsarfaty /., Smorodinsky N., Horev J., Zaretsky J., Koikes P., Weiss M., Lathe R., Dion A., et al. Human epithelial tumor antigen cDNA sequences. Differential splicing may generate multiple protein forms // Eur. J. Biochem. 1990. Vol. 189(3). P.463-73.

95. Ligtenberg M.J., Kruijshaar L., Buijs F., van Meijer M., Litvinov S.V., Hilkens J. Cell-associated episialin is a complex containing two proteins derived from a common precursor. // J. Biol. Chem. 1992b. Vol. 267. P.6171-6177.

96. Gendler S., Taylor-Papadimitriou J., Duhig T., Rothbard J., Burchell J. A highly immunogenic region of a human polymorphic epithelial mucin expressed by carcinomas is made up of tandem repeats // J Biol Chem. 1988. Vol. 263(26). P.12820-12823.

97. Gendler S.J., Spicer A.P., Lalani E.N., Duhig T., Peat N., Burchell J., Pemberton L., Boshell M., Taylor-Papadimitriou J. Structure and biology of a carcinoma-associated mucin, MUC1. // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. Vol. 144. P.42-47.

98. Gendler S.J. MUC1, the renaissance molecule. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2001. Vol. 6. P.339-353.

99. Kim K.C., Lillehoj E.P. MUC1 mucin: a peacemaker in the lung. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2008. Vol. 39(6) P.644-647.

100. Muller S., Alving K, Peter-Katalanich J., Gooley A.A., Hanisch F.G. Hihg density O-glycosylation on tandem repeat peptide from secretory MUC1 of T47D breast cancer cells. //J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. P. 18165-18172.

101. McDermott KM., Crocker P.R., Harris A., Burdick M.D., Hinoda Y., Hayashi T., Imai K., Hollingsworth M.A. Overexpression of MUC1 reconfigures the binding properties of tumor cells // Int J Cancer. 2001. Vol. 94(6). P.783-791.

102. Carson D.D. The cytoplasmic tail of MUC1: a very busy place // Sci. Signal. 2008. Vol. 1(27). P.35.

103. Ligtenberg M.J., Gennissen A.M., Vos H.L., Hilkens J. A single nucleotide polymorphism in an exon dictates allele dependent differential splicing of episialin mRNA //Nucleic Acids Res. 1991. Vol. 19. P.297-301.

104. Spicer A.P., Parry G., Patton S., Gendler S.J. Molecular cloning and analysis of the mouse homologue of the tumor-associated mucin, MUC1, reveals conservation of potential O-glycosylation sites, transmembrane, and cytoplasmic domains and a loss of minisatellite-like polymorphism // J Biol Chem. 1991. Vol.

266(23). P. 15099-15109.

105. Obermair A., Schmid B.C., Stimpfl M., Fasching B., Preyer O., Leodolter S., Crandon A. J., Zeillinger R. Novel MUC1 splice variants are expressed in cervical carcinoma // Gynecol. Oncol. 2001. Vol. 83(2). P.343-347.

106. Obermair A., Schmid B.C., Packer L.M., Leodolter S., Birner P., Ward B.G., Crandon A. J., McGuckin M.A., Zeillinger R. Expression of MUC1 splice variants in benign and malignant ovarian tumours // Int. J. Cancer. 2002. Vol. 100(2). P.166-171.

107. Schut I.C., Waterfall P.M., Ross M., O'Sullivan C., Miller W.R., Habib F.K., Bayne C.W. MUC1 expression, splice variant and short form transcription (MUC1/Z, MUC1/Y) in prostate cell lines and tissue // BJU Int. 2003. Vol.91(3). P.278-283.

108. Schmid B.C., Rudas M., Fabjani G., Speiser P., Kaserer K, Leodolter S., Zeillinger R. Evaluation of MUC1 splice variants as prognostic markers in patients with ductal carcinoma in situ of the breast // Oncol. Rep. 2003. Vol. 10(6). P. 19811985.

109. Imbert-Fernandez Y, Radde B.N., Teng Y., Young W.W. Jr, Hu C., Klinge C.M. MUC1/A and MUC1/B splice variants differentially regulate inflammatory cytokine expression // Exp. Eye Res. 2011. Vol.93(5). P.649-657.

110. Miiller S., Hanisch F. G. Recombinant MUC1 probe authentically reflects cell-specific O-glycosylation profiles of endogenous breast cancer mucin // J. Biol. Chem 2002. Vol. 277. P.26103-26112.

111. Yonezawa S., Kitajima S., Higashi M., Osako M., Horinouchi M., Yokoyama S., Kitamoto S., Yamada N., Tamura Y., Shimizu T., Tabata M., Goto M. A novel anti-MUCl antibody against the MUC1 cytoplasmic tail domain: use in sensitive identification of poorly differentiated cells in adenocarcinoma of the stomach // Gastric Cancer. 2012. Vol. 15(4). P.370-381.

112. Demichelis S.O., Alberdi C.G., Servi W.J., Isla-Larrain M.T., Segal-Eiras A., Croce M.V. Comparative immunohistochemical study of MUC1 and carbohydrate antigens in breast benign disease and normal mammary gland // Gastric Cancer. 2012. Vol. 15(4). P.370-381.

113. Croce M.V., Isla-Larrain M., Remes-Lenicov F., Colussi A.G., Lacunza E., Kim K.C., Gendler S.J., Segal-Eiras A. MUC1 cytoplasmic tail detection using CT33 polyclonal and CT2 monoclonal antibodies in breast and colorectal tissue // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2010. Vol. 18(1). P.41-50.

114. Price M.R., Rye P.D., Petrakou E, Murray A., Brady K., Imai S., et al.

Summary report on the ISOBM TD-4 Workshop: analysis of 56 monoclonal antibodies against the MUC1 mucin. San Diego, Calif., November 17-23, 1996 // Tumour Biol. 1998. Vol. 19. Suppl. l.P.1-20.

115. Molina R, Gion M., Gressner A., Troalen F., Auge J.M., Holdenrieder S., Zancan M., Wycislo M., Stieber P. Alternative antibody for the detection of CA15-3 antigen: a European multicenter study for the evaluation of the analytical and clinical performance of the Access BR Monitor assay on the UniCel Dxl 800 Immunoassay System // Clin. Chem. Lab. Med. 2008. Vol. 46(5). P.612-622.

116. Ceriani R.L., Peterson J.A., Lee J.Y., Moncada R., Blank E.W. Characterization of cell surface antigens of human mammary epithelial cells with monoclonal antibodies prepared against human milk fat globule // Somatic Cell Genet. 1983. Vol.9(4). P.415-427.

117. Kuemmel A., Single K, Bittinger F., Faldum A., Schmidt L.H., Sebastian M, Micke P., Taube C., Buhl R., Wiewrodt R. TA-MUC1 epitope in non-small cell lung cancer. It Lung Cancer. 2009. Vol. 63(1). P.98-105.

118. Karsten U., Serttas N., Paulsen H., Danielczyk A., Goletz S. Binding patterns of DTR-specific antibodies reveal a glycosylation-conditioned tumor-specific epitope of the epithelial mucin (MUC1) // Glycobiology. 2004. Vol.l4(8). P.681-692.

119. Dai J., Allard W.J., Davis G., Yeung K.K. Effect of desialylation on binding, affinity, and specificity of 56 monoclonal antibodies against MUC1 mucin // Tumour Biol. 1998. Vol. 19. Suppl. l.P.100-110.

120. Cao Y., Karsten U. Binding patterns of 51 monoclonal antibodies to peptide and carbohydrate epitopes of the epithelial mucin (MUC1) on tissue sections of adenolymphomas of the parotid (Warthin's tumours): role of epitope masking by glycans // Histochem. Cell Biol. 2001. Vol. 115(4). P.349-356.

121. Dian D., Janni W., Kuhn C., Mayr D., Karsten U., Mylonas /., Friese K, Jeschke U. Evaluation of a novel anti-mucin 1 (MUC1) antibody (PankoMab) as a potential diagnostic tool in human ductal breast cancer; comparison with two established antibodies // Onkologie. 2009. Vol. 32(5). P.238-244.

122. Hilkens J„ Buijs F., Hilgers J., Hageman P., Calafat J., Sonnenberg A., van der Valk M. Monoclonal antibodies against human milk-fat globule membranes detecting differentiation antigens of the mammary gland and its tumors // Int. J. Cancer. 1984. Vol. 34(2). P. 197-206.

123. Mommers E.C., Leonhart A.M., von Mensdorff-Pouilly S., ScholD.J., Hilgers J., Meijer C.J., BaakJ.P., van Diest P.J. Aberrant expression of MUC1 mucin in

ductal hyperplasia and ductal carcinoma In situ of the breast // Int. J. Cancer. 1999. Vol. 84(5). P.466-469.

124. Baldus S.E., Goergen D., Hanisch F.G., Dienes H.P. Epitope-dependent differential immunoreactivities of anti-MUCl monoclonal antibodies in human carcinomas // Int. J. Oncol. 2001. Vol. 18(3). P.507-512.

125. Cao Y., Karsten U., Hilgers J. Immunohistochemical characterization of a panel of 56 antibodies with normal human small intestine, colon, and breast tissues //Tumour Biol. 1998. 19 Suppl 1. P.88-99.

126. Devine P.L., McGuckin M.A., Quin R.J., Ward B.G. Serum markers CASA and CA 15-3 in ovarian cancer: all MUC1 assays are not the same // Tumour Biol. 1994. Vol. 15(6). P.337-344.

127. Norum L.F., Varaas T., Kierulf B., Nustad AT.Carcinoma-associated MUC1 detected by immunoradiometric assays // Tumour Biol. 1998. Vol.19, Suppl 1. P.134-146.

128. Kruit A., Gerritsen W.B., Pot N., Grutters J.C., van den Bosch J.M., Ruven H.J. CA 15-3 as an alternative marker for KL-6 in fibrotic lung diseases I I Sarcoidosis Vase. Diffuse. Lung Dis. 2010. Vol. 27(2). P.138-146.

129. Linden S.K., Sutton P., Karlsson N.G., Korolik V., McGuckin M.A. Mucins in the mucosal barrier to infection // Mucosal Immunol. 2008. Vol. 1(3). P. 183-197.

130. DeSouza M.M., Surveyor G.A., Price R.E., Julian J., Kardon R., Zhou X., et al. MUCl/episialin: a critical barrier in the female reproductive tract // J. Reprod. Immunol. 1999. Vol. 45. P.127-158.

131. Umehara 71, Kato K, Park Y.S., Lillehoj E.P., Kawauchi H,. Kim K.C. Prevention of lung injury by Mucl mucin in a mouse model of repetitive Pseudomonas aeruginosa infection // Inflamm. Res. 2012. Vol. 61(9). P.1013-1020.

132. Arcasoy S.M., Latoche J., Gondor M., Watkins S.C., Henderson R.A., Hughey R., Finn O.J., Pilewski J.M. MUC1 and other sialoglycoconjugates inhibit adenovirus-mediated gene transfer to epithelial cells. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1997. Vol. 17(4) P. 422-435.

133. Walters R.W., Pilewski J.M., Chiorini J.A., Zabner J. Secreted and transmembrane mucins inhibit gene transfer with AAV4 more efficiently than AAV5. // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277(26). P.23709-23713.

134. Stonebraker JR., Wagner D., Lefensty R.W., Burns K, Gendler S.J., Bergelson J.M., Boucher R.C., O'Neal W.K., Pickles R.J. Glycocalyx restricts adenoviral vector access to apical receptors expressed on respiratory epithelium in

vitro and in vivo: role for tethered mucins as barriers to lumenal infection. // J. Virol. 2004. Vol. 78(24) P.13755-13768.

135. Kvistgaard A.S., Pallesen L.T., Arias C.F., Lopez S., Petersen T.E., Heegaard C.W., Rasmussen J.T. Inhibitory effects of human and bovine milk constituents on rotavirus infections // J. Dairy Sci. 2004. Vol. 87(12). P.4088-4096.

136. Bojsen A., Buesa J., Montava R., Kvistgaard A.S., Kongsbak M.B., Petersen T.E., Heegaard C.W., Rasmussen J.T. Inhibitory activities of bovine macromolecular whey proteins on rotavirus infections in vitro and in vivo // J. Dairy Sci. 2007. Vol. 90(1). P. 66-74.

137. Habte H.H., de Beer C., Lotz Z.E., Tyler M.G., Schoeman L., Kahn D., Mall A.S. The inhibition of the human immunodeficiency virus type 1 activity by crude and purified human pregnancy plug mucus and mucins in an inhibition assay. // J. Virol. 2008. Vol. 19. P.5-59.

138. Saeland E., de Jong M.A., Nabatov A.A., Kalay H., Geijtenbeek T.B., van Kooyk Y. MUC1 in human milk blocks transmission of human immunodeficiency virus from dendritic cells to T cells // Mol. Immunol. 2009. Vol. 46(11-12). P.2309-2316.

139. Kondo S., Yoshizaki T., Wakisaka N., Horikawa T., Murono S., Jang K.L., Joab /., Furukawa M., Pagano J.S. MUC1 induced by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 causes dissociation of the cell-matrix interaction and cellular invasiveness via STAT signaling. // J. Virol. 2007. Vol. 81(4). P.1554-1562.

140. Li Y, Dinwiddie D.L., Harrod K.S., Jiang Y., Kim K.C. Anti-inflammatory effect of MUC1 during respiratory syncytial virus infection of lung epithelial cells in vitro // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2010. Vol. 298(4). P. L558-63.

141. Radtke A.L., Quayle A. J., Herbst-Kralovetz M.M. Microbial products alter the expression of membrane-associated mucin and antimicrobial peptides in a three-dimensional human endocervical epithelial cell model // Biol. Reprod. 2012. Vol. 87(6). P.132.

142. Kyo Y, Kato K., Park Y.S., Gajghate S., Umehara T., Lillehoj E.P., SuzakiH., Kim K.C. Antiinflammatory role of MUC1 mucin during infection with nontypeable Haemophilus influenzae // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2012. Vol. 46(2). P. 149-156.

143. Lagow E.L., Carson D.D. Synergistic stimulation of MUC1 expression in normal breast epithelia and breast cancer cells by interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha. // J. Cell. Biochem. 2002. Vol. 86(4). P.759-772.

144. Reddy P.K., Gold D.V., Cardillo T.M., Goldenberg D.M., Li H, Burton J.D.

Interferon-gamma upregulates MUC1 expression in haematopoietic and epithelial cancer cell lines, an effect associated with MUC1 mRNA induction. // Eur. J. Cancer. 2003. Vol. 39(3). P.397-404.

145. Kuwahara L, Lillehoj E.P., Hisatsune A., Lu W, Isohama Y., Miyata T., Kim K.C. Neutrophil elastase stimulates MUC1 gene expression through increased Spl binding to the MUC1 promoter. // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005. Vol. 289(2). P.355-362.

146. Yin L., Huang L., Kufe D. MUC1 oncoprotein activates the F0X03a transcription factor in a survival response to oxidative stress. // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279(44). P.45721-45727.

147. Yin L., Li Y., Ren J., Kuwahara H., Kufe D. Human MUC1 carcinoma antigen regulates intracellular oxidant levels and the apoptotic response to oxidative stress. // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278(37). P.35458-35464.

148. Lillehoj E.P., Hyun S.W., Kim B.T., Zhang X.G., Lee D.I., Rowland S., Kim K.C. Mucl mucins on the cell surface are adhesion sites for Pseudomonas aeruginosa // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2001. Vol. 280(1). P.181-187.

149. Ueno K, Koga T., Kato K, Golenbock D.T., Gendler S.J., Kai H., Kim K.C. MUC1 mucin is a negative regulator of toll-like receptor signaling. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2008. Vol. 38(3). P.263-268.

150. Peterson J.A., Scallan C.D., Ceriani R.L., Hamosh M. Structural and functional aspects of three major glycoproteins of the human milk fat globule membrane // Adv. Exp. Med. Biol. 2001. Vol. 501. P.179-187.

151. Linden S.K, Sheng Y.H., Every A.L., Miles KM, Skoog E.C., Florin T.H., Sutton P., McGuckin M.A. MUC1 limits Helicobacter pylori infection both by steric hindrance and by acting as a releasable decoy // PLoS Pathog. 2009. Vol. 5(10). P.el000617.

152. Lillehoj E.P., Kim H., Chun E.Y., Kim K.C. Pseudomonas aeruginosa stimulates phosphorylation of the airway epithelial membrane glycoprotein Mucl and activates MAP kinase // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2004. Vol. 287(4) P.809-815.

153. Parker D., Prince A. Innate immunity in the respiratory epithelium // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2011. Vol. 45(2). P. 189-201.

154. Sheng Y.H., Triyana S., Wang R., Das L, GerloffK, Florin T.H., Sutton P., McGuckin M.A. MUC1 and MUC13 differentially regulate epithelial inflammation in response to inflammatory and infectious stimuli // Mucosal Immunol. 2013.

Vol.6(3). P.557-568.

155. Vinall L.E., King M., Novelli M., et. al. Altered expression and allelic association of the hypervariable membrane mucin MUC1 in Helicobacter pylori gastritis // Gastroenterology. 2002. Vol. 123. P.41-49.

156. Peleteiro B., Lunet N., Santos-Silva F., David L., Figueiredo C., Barros H. Short mucin 1 alleles are associated with low virulent H. pylori strains infection // World J. Gastroenterol. 2007. Vol.13. P. 1885-1886.

157. Costa N.R., Mendes N., Marcos N.T., Reis C.A., Caffrey T., Hollingsworth M.A., and Santos-Silva F. Relevance of MUC1 mucin variable number of tandem repeats polymorphism in H pylori adhesion to gastric epithelial cells // World. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 14. P.1411-1414.

158. Brugger W., Biihring H.J., Griinebach F., Vogel W., Kaul S., Muller R., Brummendorf T.H., Ziegler B.L., Rappold /., Brossart P., Scheding S., Kanz L. Expression of MUC-1 epitopes on normal bone marrow: implications for the detection of micrometastatic tumor cells // J. Clin. Oncol. 1999. Vol. 17(5). P.1535-1544.

159. McGuckin, M. A. CD227 (MUC1)—summary and workshop report // Leucocyte Typing VII , Mason, D. eds. Oxford University Press Oxford, UK, 2001. P.54-56.

160. Wykes M., MacDonald K.P., Tran M, Quin R.J., Xing PX, Gendler S.J., Hart D.N., McGuckin M.A. MUC1 epithelial mucin (CD227) is expressed by activated dendritic cells. //J. Leukoc. Biol. 2002. Vol. 72(4). P.692-701.

161. Agrawal B., Krantz M.J., Parker J., Longenecker B.M. Expression of MUC1 mucin on activated human T cells: implications for a role of MUC1 in normal immune regulation. // Cancer Res. 1998. Vol. 58. P.4079-4081.

162. Correa I., Plunkett T., Vlad A., Mungul A., Candelora-Ketteli J., Burchel J.M., Taylor-Papadimitriou J., Finn O.J. Form and pattern of MUC1 expression on T cells activated in vivo or in vitro suggests a function in T-cell migration. // Immunology. 2003. Vol. 108. P.32-41.

163. Chen D., Koido S., Li Y., Gendler S., Gong J. T cell suppression as a mechanism to MUC1 antigen in MUC1 transgenic mice // Breast Cancer Res. Treat. 2000. Vol.60. P. 107-115.

164. Agrawal B., Krantz M.J., Reddish M.A., Longenecker B.M. Cancer-associated MUC1 mucin inhibits human T-cell proliferation, which is reversible by IL-2 // Nat.Med. 1998. Vol.4(l). P.43-49.

165. Fattorossi A., Battaglia A., Malinconico P., Stoler A., Andreocci L., Parente

D., Coscarella A., Maggiano N., Perillo A., Pierelli L., Scambia G. Constitutive and inducible expression of the epithelial antigen MUC1 (CD227) in human T cells. // Exp. Cell Res. 2002. Vol. 280. P. 107-118.

166. Ho S.B., Niehans G.A., Lyftogt C., Yan P.S., CherwitzD.L., Gum E.T., Dahiya R., Kim Y.S. Heterogeneity of mucin gene expression in normal and neoplastic tissues // Cancer Res. 1993. Vol. 53(3). P.641-651.

167. Nguyen P.L., Niehans G.A., Cherwitz D.L., Kim Y.S., Ho S.B. Membrane-bound (MUC1) and secretory (MUC2, MUC3, and MUC4) mucin gene expression in human lung cancer // Tumour Biol. 1996. Vol. 17(3). P.176-192.

168. Packer L.M., Williams S.J., Callaghan S., Gotley D.C., McGuckin M.A. Expression of the cell surface mucin gene family in adenocarcinomas // Int. J. Oncol. 2004. Vol. 25(4). P.l 119-1126.

169. Lau S.K, Weiss L.M., Chu P.G. Differential expression of MUC1, MUC2, and MUC5AC in carcinomas of various sites: an immunohistochemical study // Am. J. Clin. Pathol. 2004. Vol.l22(l). P.61-69.

170. Dent G.A., Civalier C.J., Brecher M.E., Bentley S.A. MUC1 expression in hematopoietic tissues // Am J Clin Pathol. 1999. Vol. 111(6). P.741-747.

171. Baldus S.E., Wienand J.R., Werner J.P., Lands berg S., Drebber U., Hanisch

F.G., Dienes HP. Expression of MUC1, MUC2 and oligosaccharide epitopes in breast cancer: prognostic significance of a sialylated MUC1 epitope // Int. J. Oncol. 2005. Vol. 27(5). P.1289-97.

172. van der Vegt B., de Roos M.A., Peterse J.L., Patriarca C., Hilkens J., de Bock

G.H., Wesseling J. The expression pattern of MUC1 (EMA) is related to tumour characteristics and clinical outcome of invasive ductal breast carcinoma // Histopathology. 2007. Vol. 51(3). P.322-335.

173. Matsukita S., Nomoto M., Kitajima S., Tanaka S., Goto M., Irimura T., Kim Y.S., Sato E., Yonezawa S. Expression of mucins (MUC1, MUC2, MUC5AC and MUC6) in mucinous carcinoma of the breast: comparison with invasive ductal carcinoma // Histopathology. 2003. Vol. 42. P.26-36.

174. Croce M. V., Isla-Larrain M. T., Demichelis S. O., Gori J.R., Price M.R., Segal-Eiras A. Tissue and serum MUC1 mucin detection in breast cancer patients // Breast Cancer Re.s Treat. 2003. Vol.81(3). P. 195-207.

175. Muir I.M., Reed R.G., Stacker S.A., Alexander A.I., McKenzie J.F., Bennett R.C. The prognostic value of immunoperoxidase staining with monoclonal antibodies NCRC-11 and 3E1.2 in breast cancer // Br. J. Cancer. 1991. Vol. 64. P.124-127.

176. Away a H., Takeshima Y, Yamasaki M., Inai K. Expression of MUC1, MUC2, MUC5AC, and MUC6 in atypical adenomatous hyperplasia, bronchioloalveolar carcinoma, adenocarcinoma with mixed subtypes, and mucinous bronchioloalveolar carcinoma of the lung // Am. J. Clin. Pathol. 2004. Vol. 121(5). P.644-653.

177. Guddo F., Giatromanolaki A., Koukourakis M.I., Reina C., Vignola A.M., Chlouverakis G., Hilkens J., Gatter K.C., Harris A.L., Bonsignore G. MUC1 (episialin) expression in non-small cell lung cancer is independent of EGFR and c-erbB-2 expression and correlates with poor survival in node positive patients. // J. Clin. Pathol. 1998. Vol. 51. P.667-671.

178. Nagai S., Takenaka K, Sonobe M., Ogawa E., Wada H., Tanaka F. A novel classification of MUC1 expression is correlated with tumor differentiation and postoperative prognosis in non-small cell lung cancer // J. Thorac. Oncol. 2006. Vol. 1(1). P.46-51.

179. Kaira K., Nakagawa K., Ohde Y., Okumura T., Takahashi T., Murakami H., Endo M., Kondo H., Nakajima T., Yamamoto N. Depolarized MUC1 expression is closely associated with hypoxic markers and poor outcome in resected non-small cell lung cancer // Int. J. Surg. Pathol. 2012. Vol. 20(3). P.223-232.

180. Guddo F., Giatromanolaki A., Patriarca C., Hilkens J., Reina C., Alfano R.M., Vignola A.M., Koukourakis M.I., Gambacorta M., Pruneri G., Coggi G., Bonsignore G. Depolarized expression of episialin (EMA, MUC1) in lung adenocarcinoma is associated with tumor progression. // Anticancer Res. 1998. Vol. 18(3B). P. 1915-1920.

181. Tsutsumida H., Goto M., Kitajima S., Kubota L, Hirotsu Y., Yonezawa S. Combined status of MUC1 mucin and surfactant apoprotein A expression can predict the outcome of patients with small-size lung adenocarcinoma // Histopathology. 2004. Vol. 44(2). P.147-155.

182. Jarrard J.A., Linnoila R.I., Lee H., Steinberg S.M., Witschi H., Szabo E. MUC1 is a novel marker for the type II pneumocyte lineage during lung carcinogenesis. // Cancer Res. 1998. Vol. 58(23). P. 5582-5589.

183. Woenckhaus M., Merk J., Stoehr R. Schaeper F., Gaumann A., Wiebe K., Hartmann A., Hofstaedter F., Dietmaier W. Prognostic value of FHIT, CTNNB1, and MUC1 expression in non-small cell lung cancer // Hum. Pathol. 2008. Vol. 39(1). P.126-136.

184. Giatromanolaki A., Koukourakis M.I., Sivridis E., Pastorek J., Wykoff C.C., Gatter K.C., Harris A.L. Expression of hypoxia-inducible carbonic anhydrase-9

relates to angiogenic pathways and independently to poor outcome in non-small cell lung cancer// Cancer Res. 2001. Vol. 61(21). P.7992-7998.

185. Tamura Y., Higashi M., Kitamoto S., Yokoyama S., Osako M., Horinouchi M., Shimizu T., Tabata M„ Batra S.K., Goto M., Yonezawa S. MUC4 and MUC1 expression in adenocarcinoma of the stomach correlates with vessel invasion and lymph node metastasis: an immunohistochemical study of early gastric cancer // PLoS One. 2012. Vol. 7(11). P.e49251.

186. Akyiirek N., Akyol G., Dursun A., Yamac D., Guenel N. Expression ofMUCl and MUC2 mucins in gastric carcinomas: their relationship with clinicopathologic parameters and prognosis // Pathol. Res. Pract. 2002. Vol. 198(10). P.665-674.

187. Gurbuz Y, Kahlke V., Kleuppel G. How do gastric carcinoma classification systems relate to mucin expression patterns? An immunohistochemical analysis in a series of advanced gastric carcinomas // Virchows Arch. 2002. Vol.440(5). P.505-11

188. Barresi V., Vitarelli E., Grosso M., Tuccari G., Barresi G. Relationship between immunoexpression of mucin peptide cores MUC1 and MUC2 and Lauren's histologic subtypes of gastric carcinomas // Eur. J. Histochem. 2006. Vol. 50(4). P.301-309.

189. Chu P.G., Weiss L.M. Immunohistochemical characterization of signet-ring cell carcinomas of the stomach, breast, and colon // Am. J. Clin. Pathol. 2004. Vol. 121(6). P.884-892.

190. Ohno T., Aihara R., Kamiyama Y., Mochiki E., Asao T., Kuwano H. Prognostic significance of combined expression ofMUCl and adhesion molecules in advanced gastric cancer // Eur. J. Cancer. 2006. Vol. 42(2). P.256-263.

191. Reis C.A., David L., Seixas M., Burchell J., Sobrinho-Simoes M. Expression of fully and under-glycosylated forms ofMUCl mucin in gastric carcinoma // Int. J. Cancer. 1998. Vol. 79(4). P.402-410.

192. Retterspitz M.F., Monig S.P., Schreckenberg S., Schneider P.M., Holscher A.H., Dienes H.P., Baldus S.E. Expression of {beta}-catenin, MUC1 and c-met in diffuse-type gastric carcinomas: correlations with tumour progression and prognosis // Anticancer Res. 2010. Vol. 30(11). P.4635-4641.

193. Nakagawa K, Akagi J., Takai E., Tamori Y., Okino T., Kako H., Egami H., Ogawa M. Prognostic values of MUC-1 molecule expressing cytokine receptorlike epitope and DF3 in patients with gastric carcinoma // Int. J. Oncol. 1999. Vol. 14(3). P.425-435.

194. Lee H.S., Lee H.K., Kim H.S., YangH.K, Kim Y.I., Kim W.H. MUCl, MUC2,

MUC5AC, and MUC6 expressions in gastric carcinomas: their roles as prognostic indicators // Cancer. 2001. Vol. 92(6). P.1427-1434.

195. Zhang H.K., Zhang Q.M., Zhao T.H., Li Y.Y., Yi Y.F. Expression of mucins and E-cadherin in gastric carcinoma and their clinical significance // World J. Gastroenterol. 2004. Vol. 10(20). P.3044-3047.

196. Wang R.Q, Fang D.C. Alterations of MUC1 and MUC3 expression in gastric carcinoma: relevance to patient clinicopathological features // J. Clin. Pathol. 2003 Vol.56(5). P.378-384.

197. Nakamori S., Ota D.M., Cleary K.R., Shirotani K, Irimura T. MUC1 mucin expression as a marker of progression and metastasis of human colorectal carcinoma// Gastroenterology. 1994. Vol. 106. P.353-361.

198. Guo Q., Tang W., Inagaki Y., Midorikctwa Y., Kokudo N., Sugawara Y., Nakata M., Konishi T., Nagawa H., Makuuchi M. Clinical significance of subcellular localization of KL-6 mucin in primary colorectal adenocarcinoma and metastatic tissues. // World J. Gastroenterol. 2006. Vol. 12(1). P.54-59.

199. Flucke U, Zirbes T.K., Schröder W., MönigS.P., Koch V., Schmitz K., Thiele J., Dienes H.P., Hölscher A.H., Baldus S.E. Expression of mucin-associated carbohydrate core antigens in esophageal squamous cell carcinomas. // Anticancer Res. 2001. Vol. 21 (3c). P.2189-2193.

200. Bieche I., Ruff et E., Zweibaum A., Vilde F., Lidereau R., Franc B. MUC1 mucin gene, transcripts, and protein in adenomas and papillary carcinomas of the thyroid // Thyroid. 1997. Vol. 7(5). P. 725-731.

201. Pat el K.N., Maghami E., Wreesmann V.B., Shaha A.R., Shah J.P., Ghossein R., Singh B. MUC1 plays a role in tumor maintenance in aggressive thyroid carcinomas // Surgery. 2005. Vol. 138(6). P.994-1001.

202. Leroy X, Copin M.C., Devisme L., Buisine M.P., Aubert J.P., Gosselin B., Porchet N. Expression of human mucin genes in normal kidney and renal cell carcinoma. // Histopathology. 2002. Vol. 40(5). P.450-457.

203. Sivridis E., Giatromanolaki A., Koukourakis M.I., Georgiou L., Anastasiadis P. Patterns of episialin/MUCl expression in endometrial carcinomas and prognostic relevance // Histopathology. 2002. Vol. 40(1). P. 92-100.

204. Itoh T., Yonezawa S., Nomoto M., Ueno K, Kim Y.S., Sato E. Expression of mucin antigens and Lewis X-related antigens in carcinomas and dysplasia of the pharynx and larynx // Pathol. Int. 1996. Vol. 46(9). P.646-655.

205. Mahomed F. Recent advances in mucin immunohistochemistry in salivary gland tumors and head and neck squamous cell carcinoma // Oral Oncol. 2011.

Vol. 47(9). P.797-803.

206. Sangoi A.R., Higgins J.P., Rouse R.V., Schneider A.G., McKenney J.K. Immunohistochemical comparison of MUC1, CA125, and Her2Neu in invasive micropapillary carcinoma of the urinary tract and typical invasive urothelial carcinoma with retraction artifact // Mod. Pathol. 2009. Vol. 22(5). P. 660-667.

207. Ohtsuki Y, Kuroda N., JJmeoka 71, Watanabe R., Ochi K, Okada Y., Lee G.H., Furihata M. KL-6 is another useful marker in assessing a micropapillary pattern in carcinomas of the breast and urinary bladder, but not the colon // Med. Mol. Morphol. 2009. Vol. 42(2). P.123-127.

208. Khoury 71, Tan D., Wang J., Intengan M, Yang J., Alrawi S., Yan P., Byrd J.C. Inclusion of MUC1 (Ma695) in a panel of immunohistochemical markers is useful for distinguishing between endocervical and endometrial mucinous adenocarcinoma // BMC Clin. Pathol. 2006. Vol.12; 6:1.

209. Weissenbacher T., Kuhn C., Mayr D., PavlikR., Friese K., Scholz C., Jeschke {]., Ditsch N., Dian D. Expression of mucin-1, galectin-1 and galectin-3 in human leiomyosarcoma in comparison to leiomyoma and myometrium // Anticancer Res. 2011. Vol. 31(2). P. 451-457.

210. Enriquez M.L., Lai P., Ziober A., WangL., Tomaszewski J.E., BingZ. The use of immunohistochemical expression of SF-1 and EMA in distinguishing adrenocortical tumors from renal neoplasms // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2012. Vol. 20(2). P.141-145.

211. Kaira K., Murakami H., Serizawa M., Koh Y., Abe M, Ohde Y., Takahashi T., Kondo H., Nakajima 71, Yamamoto N. MUC1 expression in thymic epithelial tumors: MUC1 may be useful marker as differential diagnosis between type B3 thymoma and thymic carcinoma // Virchows Arch. 2011. Vol.458(5). P.615-620.

212. Onodera M., Nishigami 71, Torii /., Sato A., Tao L.H., Kataoka T.R., Yoshikawa R., Tsujimura 71 Comparison between colorectal low- and high-grade mucinous adenocarcinoma with MUC1 and MUC5AC // World J. Gastrointest. Oncol. 2009. Vol. 1(1). P. 69-73.

213. Kelly P.J., Shinagare S., Sainani N.. Hong X., Ferrone C., Yilmaz O., Fernandez-del Castillo C., Lauwers G. Y, Deshpande V. Cystic papillary pattern in pancreatic ductal adenocarcinoma: a heretofore undescribed morphologic pattern that mimics intraductal papillary mucinous carcinoma // Am. J. Surg. Pathol. 2012. Vol. 36(5). P.696-701

214. Sclabas G.M., Barton J.G., Smyrk T.C., Barrett D.A., Khan S., KendrickM.L., Reid-Lombardo K.M., Donohue J.H., Nagorney D.M., Que F.G. Frequency of

subtypes of biliary intraductal papillary mucinous neoplasm and their MUC1, MUC2, and DPC4 expression patterns differ from pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasm // J. Am. Coll. Surg. 2012. Vol. 214(1). P.27-32.

215. Heinrich S., Clavien P. A. Ampullary cancer // Curr. Opin. Gastroenterol. 2010. Vol.26(3). P. 280-285.

216. Lacunza E., Baudis M., Colussi A.G., Segal-Eiras A., Croce M. V., Abba M.C. MUC1 oncogene amplification correlates with protein overexpression in invasive breast carcinoma cells // Cancer Genet. Cytogenet. 2010. Vol. 201(2). P. 102-110.

217. Israeli O., Goldring-Aviram A., Rienstein S., Ben-Baruch G., Korach J., Goldman B., Friedman E. In silico chromosomal clustering of genes displaying altered expression patterns in ovarian cancer // Cancer Genet. Cytogenet. 2005. Vol. 160(1). P.35-42.

218. Chen L., Liu Q., Qin R., Le H., Xia R., Li W., Kumar M. Amplification and functional characterization of MUC1 promoter and gene-virotherapy via a targeting adenoviral vector expressing hSSTR2 gene in MUC1-positive Panc-1 pancreatic cancer cells in vitro // Int. J. Mol. Med. 2005. Vol.l5(4). P.617-626.

219. Wreesmann V.B., Sieczka E.M., Socci N.D., Hezel M., Belbin T.J., Childs G., Patel S.G., PatelK.N., Tallini G., Prystowsky M., ShahaA.R., Kraus D., ShahJ.P., Rao P.H., Ghossein R., Singh B. Genome-wide profiling of papillary thyroid cancer identifies MUC1 as an independent prognostic marker // Cancer Res. 2004. Vol. 64(11). P.3780-3789.

220. Dyomin V.G., Palanisamy N., Lloyd K.O., Dyomina K, Jhanwar S.C., Houldsworth J., Chaganti R.S. MUC1 is activated in a B-cell lymphoma by the t(l ;14)(q21;q32) translocation and is rearranged and amplified in B-cell lymphoma subsets // Blood. 2000. Vol. 95(8). P.2666-2671.

221. Kawano T., Ahmad R., Nogi H., Agata N., Anderson K, Kufe D. MUC1 oncoprotein promotes growth and survival of human multiple myeloma cells // Int J Oncol. 2008. Vol. 33(1). P.153-159.

222. Brockhausen /., Yang J.M., Burchell J., Whitehouse C., Taylor-Papadimitriou J. Mechanisms underlying aberrant glycosylation of MUC1 mucin in breast cancer cells // Eur. J. Biochem. 1995. Vol. 233(2). P.607-617.

223. Heimburg-Molinaro J., Lum M., Vijay G., Jain M., Almogren A., Rittenhouse-Olson K Cancer vaccines and carbohydrate epitopes // Vaccine. 2011. Vol. 29(48). P.8802-8826.

224. Dall'Olio F., Malagolini N., Trinchera M., Chiricolo M. Mechanisms of cancer-associated glycosylation changes // Front. Biosci. (Landmark Ed). 2012.

Vol. 17. P.670-699.

225. Ligtenberg M.J., Buijs F., Vos H.L., Hilkens J. Suppression of cellular aggregation by high levels of episialin // Cancer Res. 1992a. Vol. 52(8). P.2318-2324.

226. Kondo K, Kohno N., Yokoyama A., Hiwada K. Decreased MUC1 expression induces E-cadherin-mediated cell adhesion of breast cancer cell lines // Cancer Res. 1998. Vol. 58(9). P.2014-2019.

227. van de Wiel-van Kemenade E., Ligtenberg M.J., de Boer A.J., Buijs F., Vos H.L., Melief C.J., Hilkens J., Figdor C.G. Episialin (MUC1) inhibits cytotoxic lymphocyte-target cell interaction // J. Immunol. 1993. Vol. 151(2). P.767-776.

228. WesselingJ., van der ValkS.W., Vos H.L., Sonnenberg A., Hilkens J. Episialin (MUC1) overexpression inhibits integrin-mediated cell adhesion to extracellular matrix components //J. Cell. Biol. 1995. Vol. 129(1). P.255-265.

229. Regimbald L.H., Pilarski L.M., Longenecker B.M., Reddish M.A., Zimmermann G., Hugh J.C. The breast mucin MUCI as a novel adhesion ligand for endothelial intercellular adhesion molecule 1 in breast cancer. // Cancer Res. 1996. Vol. 56(18). P.4244-4249.

230. McEver R.P. Selectin-carbohydrate interactions during inflammation and metastasis // Glycoconj J. 1997. Vol. 14(5). P.585-591.

231. Kannagi R. Carbohydrate antigen sialyl Lewisa — it's pathophysiological significance and induction mechanism in cancer progression. // Chang. Gung. Med. J. 2007. Vol. 30(3). P.189-209.

232. Gout S., Tremblay P.L., Huot J. Selectins and selectin ligands in extravasation of cancer cells and organ selectivity of metastasis. // Clin. Exp. Metastasis. 2008. Vol. 25(4). P.335-344.

233. Zhao Q., Barclay M., Hilkens J., Guo X., Barrow H., Rhodes J.M., Yu L.G. Interaction between circulating galectin-3 and cancer-associated MUCI enhances tumour cell homotypic aggregation and prevents anoikis // Mol. Cancer. 2010. Vol. 9. P. 154.

234. Kufe D.W\ Functional targeting of the MUCI oncogene in human cancers // Cancer Biol. Ther. 2009. Vol.8(13). P.l 197-1203.

235. Yin L., Kharbanda S., Kufe D. MUCI oncoprotein promotes autophagy in a survival response to glucose deprivation // Int. J. Oncol. 2009. Vol. 34(6). P. 16911699.

236. Benjamin J.B., Jayanthi V, Devaraj H. MUCI expression and its association with other aetiological factors and localization to mitochondria in preneoplastic

and neoplastic gastric tissues // Clin. Chim. Acta. 2010. Vol. 411(23-24). P.2067-2072.

237. Spicer A.P., Duhig 71, Chilton B.S., Gendler S.J. Analysis of mammalian MUC1 genes reveals potential functionally important domains. // Mamm. Genome. 1995. Vol. 6(12). P.885-888.

238. Schroeder J.A., Adriance M.C., Thompson M.C., Camenisch T.D., Gendler S.J. MUC1 alters beta-catenin-dependent tumor formation and promotes cellular invasion // Oncogene. 2003. Vol. 22(9). P. 1324-1332.

239. Pochampalli M.R., Bitler B.G., Schroeder J.A. Transforming growth factor alpha dependent cancer progression is modulated by Mucl // Cancer Res. 2007. Vol. 67(14). P.6591-6598.

240. Besmer D.M., Curry J.M., Roy L.D., Tinder T.L., Sahraei M., Schettini J., Hwang S.I., Lee Y.Y., Gendler S.J., Mukherjee P. Pancreatic ductal adenocarcinoma mice lacking mucin 1 have a profound defect in tumor growth and metastasis // Cancer Res. 2011. Vol. 71(13). P.4432-4442.

241. Batra S.K., Metzgar R.S., Worlock A.J., Hollingsworth M.A. Expression of the human MUC1 mucin cDNA in a hamster pancreatic tumor cell line HP-1 // Int. J. Pancreatol. 1992. Vol. 12(3). P.271-283.

242. Suwa 71, Hinoda Y, Makiguchi Y, Takahashi T., Itoh F., Adachi M., Hareyama M., Imai K. Increased invasiveness of MUC1 and cDNA-transfected human gastric cancer MKN74 cells // Int. J. Cancer. 1998. Vol. 76(3). P.377-382.

243. Woo J.K., Choi Y, Oh S.H., Jeong J.H., Choi D.H., Seo H.S., Kim C.W. Mucin 1 enhances the tumor angiogenic response by activation of the AKT signaling pathway // Oncogene. 2012. Vol. 31(17). P.2187-2198.

244. Sugiura D., Aida S., Denda-Nagai K, Takeda K., Kamata-Sakurai M., Yagita H., Irimura 71 Differential effector mechanisms induced by vaccination with MUC1 DNA in the rejection of colon carcinoma growth at orthotopic sites and metastases // Cancer Sci. 2008. Vol. 99(12). P.2477-2484.

245. Mungul A., Cooper L., Brockhausen I., Ryder K., Mandel U., Clausen H., Rughetti A., Miles D.W., Taylor-Papadimitriou J., Burchell J.M. Sialylated core 1 based O-linked glycans enhance the growth rate of mammary carcinoma cells in MUC1 transgenic mice // Int. J. Oncol.. 2004. Vol. 25(4). P.937-943.

246. Gold D. V., Karanjawala Z., Modrak D.E., Goldenberg D.M., Hruban R.H. PAM4-eactive MUC1 is a biomarker for early pancreatic adenocarcinoma. // Clin. Cancer Res. 2007. Vol. 13(24). P. 7380-7387.

247. Garbar C., Mascaux C., Wespes E. Expression of MUC1 and sialyl-Tn in

benign prostatic glands, high-grade prostate intraepithelial neoplasia and malignant prostatic glands: a preliminary study // Anal. Quant. Cytol. Histol. 2008. Vol.30(2). P.71-77.

248. Arul G.S., Moorghen M., Myerscough N., Alderson D.A., Spicer R.D., Corfield A.P. Mucin gene expression in Barrett's oesophagus: an in situ hybridisation and immunohistochemical study // Gut. 2000. Vol.47(6). P.753-761.

249. Glickman J.N., Blount P.L., Sanchez C.A., Cowan D.S., Wongsurawat V.J., Reid B.J., Odze R.D. Mucin core polypeptide expression in the progression of neoplasia in Barrett's esophagus // Hum. Pathol. 2006. Vol.37(10). P.1304-1315.

250. Burjonrappa S.C., Reddimasu S., Nawaz Z., Gao X., Sharma P., Loggie B. Mucin expression profile in Barrett's, dysplasia, adenocarcinoma sequence in the esophagus // Indian J. Cancer. 2007. Vol.44(l). P. 1-5.

251. Baldus S.E., Mönig S.P., Hanisch F.G., Zirbes T.K., Flucke U., Oelert S., Zilkens G., Madejczik B., Thiele J., Schneider P.M., Hölscher A.H., Dienes HP. Comparative evaluation of the prognostic value of MUC1, MUC2, sialyl-Lewis(a) and sialyl-Lewis(x) antigens in colorectal adenocarcinoma // Histopathology. 2002. Vol.40(5). P.440-449.

252. Perqinel S., Sava§ B., Ensari A., Kuzu I., Kuzu M.A., Bekta§ M., Cetinkaya H., Kur§un N. Mucins in the colorectal neoplastic spectrum with reference to conventional and serrated adenomas // Turk. J. Gastroenterol. 2007. Vol. 18(4). P.230-238.

253. Li A., Goto M., Horinouchi M., Tanaka S., Imai K, Kim Y.S., Sato E., Yonezawa S. Expression of MUC1 and MUC2 mucins and relationship with cell proliferative activity in human colorectal neoplasia // Pathol. Int. 2001. Vol.51(11). P.853-860.

254. Garbar C., Mascaux C. Expression of MUC1 (Ma695) in noninvasive papillary urothelial neoplasm according to the 2004 World Health Organization classification of the noninvasive urothelial neoplasm. An immunologic tool for the pathologist? //Anal. Quant. Cytol. Histol. 2011. Vol.33(5). P.277-282.

255. Silva F., Carvalho F., Peixoto A., Teixeira A., Almeida R., Reis C., Bravo L.E., Realpe L., Correa P., David L. MUC1 polymorphism confers increased risk for intestinal metaplasia in a Colombian population with chronic gastritis // Eur. J. Hum. Genet. 2003. Vol. 11. P.380-384

256. Piazuelo M.B., Haque S., Delgado A., Du J.X., Rodriguez F., Correa P. Phenotypic differences between esophageal and gastric intestinal metaplasia // Mod. Pathol. 2004. Vol. 17(1). P.62-74.

257. Pereira M.B., Dias A. J., Reis C.A., Schmitt F.C. Immunohistochemical study of the expression of MUC5AC and MUC6 in breast carcinomas and adjacent breast tissues // J. Clin. Pathol. 2001. Vol. 54(3). P.210-213.

258. Diaz L.K., Wiley E.L., Morrow M. Expression of epithelial mucins Muci, Muc2, and Muc3 in ductal carcinoma in situ of the breast // Breast J. 2001. Vol. 7(1). P.40-45.

259. Demirag F., Cakir E., Bayiz H., Eren Yazici U. MUC1 and bcl-2 expression in preinvasive lesions and adenosquamous carcinoma of the lung // Acta Chir. Belg. 2013. Vol. 113(1). P. 19-24.

260. Park Y.S., Guang W., Blanchard T.G., Kim K.C., LillehojE.P. Suppression of IL-8 production in gastric epithelial cells by MUC1 mucin and peroxisome proliferator-associated receptor-y // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012. Vol.303(6). P.G765-G774.

261. Valkova B., Laurence D.J. Automated screening of cervical smears using immunocytochemical staining: a possible approach // J. Clin. Pathol. 1985. Vol.38(8). P.886-892.

262. zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application // Nat. Rev. Cancer. 2002. Vol. 2(5). P.342-350.

263. Smith J.S., Lindsay L., Hoots B., Keys J., Franceschi S., Winer R., Clifford G.M. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and highgrade cervical lesions: a meta-analysis update // Int. J. Cancer. 2007. Vol.l21(3). P.621-632.

264. Chow L.T., Broker T.R., Steinberg B.M. The natural history of human papillomavirus infections of the mucosal epithelia // APMIS. 2010. Vol. 118(6-7). P.422-449.

265. Gion M., Mione R., Leon A.E., Liiftner D., Molina R., Possinger K, Robertson J.F. CA27.29: a valuable marker for breast cancer management. A confirmatory multicentric study on 603 cases // Eur. J. Cancer. 2001. Vol. 37(3). P.355-63.

266. Kohno N., Akiyama M., Kyoizumi S., Hakoda M., Kobuke K, Yamakido M. Detection of soluble tumor-associated antigens in sera and effusions using novel monoclonal antibodies, KL-3 and KL-6, against lung adenocarcinoma // Jpn. J. Clin. Oncol. 1988. Vol. 18(3). P.203-216.

267. Bon G.G., von Mensdorjf-Pouilly S., Kenemans P., van Kamp G.J., Verstraeten R.A., Hilgers J., Meijer S., Vermorken J.B. Clinical and technical evaluation of ACS BR serum assay of MUC1 gene-derived glycoprotein in breast

cancer, and comparison with CA 15-3 assays // Clin. Chem. 1997. Vol.43(4). P.585-593.

268. Slev P.R., Rawlins M.L., Roberts W.L. Performance characteristics of seven automated CA 15-3 assays // Am. J. Clin. Pathol. 2006. Vol. 125(5). P.752-757.

269. Pichon M.F., Brun G.L., Hacene K., Basuyau J.P., Riedinger J.M., Eche N., Fulla Y., Charlier-Bret N. Comparison of fifteen immunoassays for the measurement of serum MUC1/CA15-3 in breast cancer patients // Clin. Chem. Lab. Med. 2009. Vol. 47(8). P.985-992.

270. Ri G., Ohno S., Yamamoto T., Ito E., Furutani M., Furutani Y., Umeda Y, Tsukahara T., Hagita N., Matsuoka R. Serum levels of CA15-3, KL-6 and BCA225 are positively correlated with each other in the general population. // Anticancer Res. 2009. Vol. 29(10). P.4239-4242.

271. Ogawa Y, Ishikawa T., Ikeda K, Nakata B., Sawada T., Ogisawa K., Kato Y, Hirakawa K. Evaluation of serum KL-6, a mucin-like glycoprotein, as a tumor marker for breast cancer // Clin. Cancer. Res. 2000. Vol. 6(10). P.4069-4072.

272. Wong R.C., Klingberg S., Wilson R. CA15-3 and cancer associated serum antigen assays are alternatives to the KL-6 assay for measuring serum MUC-1 levels in patients with interstitial lung disease associated with polymyositis/dermatomyositis //J. Rheumatol. 2002. Vol. 29(9). 2021-2022.

273. Okada M., Suzuki K, Nakanishi T., Nakashima M. Serum levels of KL-6 are positively correlated with those of CA15-3 in patients with interstitial pneumonia associated with collagen diseases // Respirology. 2006. Vol. 11(4). P. 509-510.

274. Shigemura M., Nasuhara Y., Konno S., Shimizu C., Matsuno K, Yamguchi E., Nishimura M. Effects of molecular structural variants on serum Krebs von den Lungen-6 levels in sarcoidosis// J. Transl. Med. 2012 . Vol. 11(10). P. 111.

275. Shigemura M., Konno S., Nasuhara Y, Shijubo N., Shimizu C., Nishimura M. Serum KL-6 concentrations are associated with molecular sizes and efflux behavior of KL-6/MUClin healthy subjects // Clin. Chim. Acta. 2013. Vol. 424. P.148-152.

276. Janssen R., Kruit A., Grutters J.C., Ruven H.J., Gerritsen W.B., van den Bosch J.M. The mucin-1 568 adenosine to guanine polymorphism influences serum Krebs von den Lungen-6 levels // Am J Respir Cell Mol Biol. 2006. Vol. 34(4). P.496-499.

277. Kruit A., Tilanus-Linthorst M.M., Boonstra J.G., van Schaik R.H., Grutters J.C., van den Bosch J.M., Ruven H.J. MUC1 568 A/G genotype-dependent cancer antigen 15-3 levels in breast cancer patients // Clin. Biochem. 2009. Vol. 42(7-8).

P.662-665.

278. Croce M.V., Isla-Larrain M.T., Capafons A., Price M.R., Segal-Eiras A. Humoral immune response induced by the protein core of MUC1 mucin in pregnant and healthy women // Breast Cancer Res. Treat. 2001. Vol. 69(1). P. 1-11.

279. Croce M.V., Isla-Larrain M.T., Price M.R., Segal-Eiras A. Detection of circulating mammary mucin (Mucl) and MUC1 immune complexes (Mucl-CIC) in healthy women // Int J Biol Markers. 2001. Vol. 16(2). 112-120.

280. Rabassa M.E., Croce M. V., Pereyra A., Segal-Eiras A. MUC1 expression and anti-MUCl serum immune response in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): a multivariate analysis // BMC Cancer. 2006. Vol.6. P.253. doi: 10.1186/1471 -2407-6-253.

281. Isla Larrain M.T., Colussi A.G., Demichelis S.O., Barbera A., Cretön A., Segal-Eiras A., Croce M. V. Humoral immune response against tumoral mucin 1 (MUC1) in breast cancer patients // Int. J. Biol. Markers. 2013. Vol. 28(3). P.318-325.

282. Seko A., Ohkura T., Ideo H., Yamashita K. Novel O-linked glycans containing 6'-sulfo-Gal/GalNAc of MUC1 secreted from human breast cancer YMB-S cells: possible carbohydrate epitopes of KL-6(MUC1) monoclonal antibody // Glycobiology. 2012. Vol. 22(2). P.181-195.

283. Yamamoto M., Bhavanandan V.P., Nakamori S., Irimura T. A novel monoclonal antibody specific for sialylated MUC1 mucin // Jpn. J. Cancer Res. 1996. Vol. 87(5). P.488-496.

284. Danielczyk A., Stahn R., Faulstich D., Löffler A., Märten A., Karsten U., Goletz S. PankoMab: a potent new generation anti-tumour MUC1 antibody // Cancer Immunol. Immunother. 2006. Vol. 55(11). P.1337-1347.

285. Gold D. V., Modrak D.E., Ying Z., Cardillo T.M., Sharkey R.M., Goldenberg D.M. New MUC1 serum immunoassay differentiates pancreatic cancer from pancreatitis // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24(2). 252-258.

286. Curry J.M., Thompson K.J., Rao S.G., Besmer D.M., Murphy A.M., Grdzelishvili V.Z., Ahrens W.A., McKillop LH., Sindram D., Iannitti D.A., Martinie J.B., Mukherjee P. The use of a novel MUC1 antibody to identify cancer stem cells and circulating MUC1 in mice and patients with pancreatic cancer // J. Surg. Oncol. 2013. Vol. 107(7). P.713-722.

287. Hermans C., Bernard A. Lung epithelium-specific proteins: characteristics and potential applications as markers // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. Vol. 159(2). P.646-678.

288. Nathani N.. Perkins G.D., Tunnicliffe W., Murphy N., Manji M., Thickett D.R. Kerbs von Lungren 6 antigen is a marker of alveolar inflammation but not of infection in patients with acute respiratory distress syndrome // Crit. Care. 2008. Vol. 12(1). P.R12.

289. Ishikawa N., Mazur W., Toljamo T., Vuopala K, Ronty M., Horimasu Y., Kohno N., Kinnula V.L. Ageing and long-term smoking affects KL-6 levels in the lung, induced sputum and plasma // BMC Pulm. Med. 2011. Vol. 11. P. 11-22.

290. McGuckin M.A., Devine P.L., Ramm L.E., Ward B.G. Factors effecting the measurement of tumor-associated MUC1 mucins in serum // Tumour Biol. 1994. 15(1). P.33-44.

291. Bon G.G., Kenemans P., Verstraeten A.A., Go S., Philipi P.A., van Kamp G.J., van Geijn H.P., van VugtJ.M. Maternal serum Cal25 and Cal5-3 antigen levels in normal and pathological pregnancy // Fetal Diagn. Ther. 2001. Vol. 16(3). P. 166172.

292. Sarandakou A., Protonotariou E., Rizos D. Tumor markers in biological fluids associated with pregnancy // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2007. Vol. 44(2). P.151-178.

293. Ercan Kaymaz O., Yiicel N., Orqun A. Serum concentrations of CA 125, CA 15-3, CA 19-9 and CEA in normal pregnancy: a longitudinal study // Arch Gynecol Obstet. 2012. Vol. 285(3). P.579-584.

294. Han S.N., Lotgerink A., Gziri M.M., Van Calsteren K., Hanssens M., Arnant F. Physiologic variations of serum tumor markers in gynecological malignancies during pregnancy: a systematic review // BMC Med. 2012. Vol.10. P. 86. doi: 10.1186/1741-7015-10-86. Published: 8 August 2012.

295. Lederer D.J., Jelic S., Basner R.C., Ishizaka A., Bhattacharya J. Circulating KL-6, a biomarker of lung injury, in obstructive sleep apnoea // Eur. Respir J. 2009. Vol. 33(4). P.793-796.

296. Ishikawa N., Hattori N„ Yokoyama A., Kohno N. Utility of KL-6/MUC1 in the clinical management of interstitial lung diseases // Respir. Investig. 2012. Vol. 50(1). P.3-13.

297. Kobayashi J., Kitamura S. Serum KL-6 for the evaluation of active pneumonitis in pulmonary sarcoidosis // Chest. 1996. Vol. 109(5). P. 1276-1282.

298. Hamada H., Kohno N., Akiyama M., Hiwada K. Monitoring of serum KL-6 antigen in a patient with radiation pneumonia // Chest. 1992. Vol. 101. P.858-860.

299. Tokiya R., Hiratsuka J., Yoshida K, Imai S., Kajihara Y., Imajo Y. Evaluation of serum KL-6 as a predictive marker of radiation pneumonitis in patients with

breast-conservation therapy // Int. J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 9(6). P.498-502.

300. Iwata H., Shibamoto Y., Baba F., Sugie C., Ogino H., Murata R., Yanagi T., Otsuka S., Kosaki K, Murai T., Miyakawa A. Correlation between the serum KL-6 level and the grade of radiation pneumonitis after stereotactic body radiotherapy for stage I lung cancer or small lung metastasis // Radiother. Oncol. 2011. Vol. 101(2). P.267-270.

301. Sato H., Callister M.E.J., Mumby S., Quintan G.J., Welsh K.I., duBois R.M. Evans T.W. KL-6 levels are elevated in plasma from patients with acute respiratory distress syndrome // Eur. Respir. J. 2004. Vol. 23. P.142-145.

302. Ohshimo S., Bonella F., Grammann N., Starke K, Cui A., Bauer P.C., Teschler H., Kohno N., Guzman J., Costabel U. Serum KL-6 as a novel disease marker in adolescent and adult cystic fibrosis. // Sarcoidosis Vase. Diffuse Lung Dis. 2009. Vol.26(l). P.47-53.

303. Kawasaki Y., Aoyagi Y, Abe Y, Go H., Imamura T., Kaneko M, Ito M., Katayose M., Hashimoto K, Hosoya M. Serum KL-6 levels as a biomarker of lung injury in respiratory syncytial virus bronchiolitis // J. Med. Virol. 2009. Vol. 81(12). P.2104-2108.

304. Arase Y, Ikeda K, Suzuki F., Suzuki Y, Saitoh S., Kobayashi M., Akuta N., Someya 71, Hosaka 71, Sezaki H, Kobayashi M., Kumada H. Usefulness of the - : serum KL-6 assay in patients with hepatitis C virus // Intervirology. 2005 Vol. 48(6) P.400-404.

305. Suzuki K, Takada H., Oka S., Kanouzawa S., Iimuro M., Kitazumi Y., Arima 71, Ohyama R., Kuwayama H. Clinical significance of KL-6, a marker of interstitial pneumonia, in cases of HCV-associated chronic liver disease // Intern. Med. 2003. Vol. 42(8). P.650-654.

306. Kurosaki M., Izumi N., Onuki Y, Nishimura Y., Ueda K, Tsuchiya K, Nakanishi H., Kitamura 71, Asahina Y., Uchihara M., Miyake S. Serum KL-6 as a novel tumor marker for hepatocellular carcinoma in hepatitis C virus infected patients // Hepatol. Res. 2005. Vol. 33(3) P.250-257.

307. Duffy M.J., Duggan C., Keane R., Hill A.D., McDermott E., Crown J., O'Higgins N. High preoperative CA 15-3 concentrations predict adverse outcome in node-negative and node-positive breast cancer: study of 600 patients with histologically confirmed breast cancer // Clin. Chem. 2004. Vol. 50(3). P.559-563.

308. Cahizares F., Sola J., Perez M., Tovar /., De Las Heras M., Salinas J., Penafiel R„ Martinez P. Preoperative values of CA 15-3 and CEA as prognostic factors in breast cancer: a multivariate analysis // Tumour Biol. 2001 Vol.22(5).

P.273-281.

309. Seker D., Kaya O., Adabag A., Necipoglu G., Baran I. Role of preoperative plasma CA 15-3 and carcinoembryonic antigen levels in determining histopathologic conventional prognostic factors for breast cancer // World J. Surg. 2003. Vol. 27(5). P.519-521.

310. Tampellini M., Berruti A., Gerbino A., Buniva 71, Torta M., Gorzegno G., Faggiuolo R., Cannone R., Farris A., Destefanis M., Moro G., Deltetto F., Dogliotti L. Relationship between CA 15-3 serum levels and disease extent in predicting overall survival of breast cancer patients with newly diagnosed metastatic disease //Br. J. Cancer. 1997. Vol. 75(5). P.698-702.

311. Bensouda Y., André F., Boulet T., Al-Ghuzlan A., Conforti R., Troalen F., Bourgier C., Errihani H., Spielmann M., Delaloge S.. Prevalence of elevated serum CA 15-3 at time of metastatic relapse of breast cancer and correlation with hormone receptor status // [Article in French] Bull. Cancer. 2009. Vol. 96(10). P.923-928.

312. Cheng Y.C., Ueno N.T. Improvement of survival and prospect of cure in patients with metastatic breast cancer // Breast Cancer. 2012. Vol. 19. Issue 3. P.191-199.

313. Moriyama M, Matsumura H., Mikuni M, Arkawa Y, Ohshiro S., Aoki H., Yamagami H., Kaneko M., Shioda A., Saito H., Tanaka N., Arakawa Y. The clinical significance of serum KL-6 levels in patients with type C liver diseases // Hepatol. Res. 2003. Vol. 25(4). P.385-395.

314. Devine P.L., Walsh M.D., McGuckin M.A., Quin R.J., Hohn B.G., Clague A., Samaratunga H. Prostate-specific antigen (PSA) and cancer-associated serum antigen (CASA) in distinguishing benign and malignant prostate disease // Int. J. Biol. Markers. 1995. Vol. 10(4). P.221-225.

315. Falsaperla M., Morgia G., Giammusso B., Condorelli S.V., Saita A., Marchese F., Spampinato A., Motta M. Role of Ca 15-3 in patients with biochemically suspected prostate cancer and multiple negative ultrasound-guided prostate biopsies // Prostate Cancer Prostatic Dis. 2003. Vol. 6(1). P.45-49.

316. Kohno N., Kyoizumi S., Tanabe M., Oyama T., Vossler M., Yamakido M., Akiyama M. Detection of a circulating tumor-associated antigen with a murine monoclonal antibody, LISA 101, selected by reversed indirect enzyme-linked immunosorbent assay // Cancer Res. 1989. Vol.49. P.3412-3419.

317. Hamada H., Kohno N., Yokoyama A., Kondo K, Yang S.Z., Hiwada K, Watanabe K, Miyake M. A novel monoclonal antibody, H9, directed against the

core protein of MUC1 mucin // Oncol. Rep. 2000. Vol.7(2). P.225-232.

318. Bekci T.T., Senol T., Maden E. The efficacy of serum carcinoembryonic antigen (CEA), cancer antigen 125 (CA125), carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9), carbohydrate antigen 15-3 (CA15-3), alpha-fetoprotein (AFP) and human chorionic gonadotropin (hCG) levels in determining the malignancy of solitary pulmonary nodules // J. Int. Med. Res. 2009 Vol.37(2). P.438-445.

319. Snijdewint F.G., von Mensdorff-Pouilly S., Karuntu-Wanamarta A.H., Verstraeten A.A., Livingston P.O., Hilgers J., Kenemans P. Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity can be induced by MUC1 peptide vaccination of breast cancer patients // Int. J. Cancer. 2001. Vol. 93(1). P.97-106.

320. Ryan S.O., Vlad A.M., Islam K., Gariépy J., Finn O.J. Tumor-associated MUC1 glycopeptide epitopes are not subject to self-tolerance and improve responses to MUC1 peptide epitopes in MUC1 transgenic mice // Biol. Chem. 2009. Vol. 390(7). P.611-618.

321. Madsen C.B., Petersen C., Lavrsen K., Harndahl M., Buus S., Clausen H., Pedersen A.E., Wandall H.H. Cancer associated aberrant protein O-glycosylation can modify antigen processing and immune response I I PLoS One. 2012. Vol. 7(11). P.e50139.

322. Lavrsen K., Madsen C.B., Rasch M.G., Woetmann A., 0dum N., Mandel U., Clausen H., Pedersen A.E., Wandall H.H. Aberrantly glycosylated MUC1 is expressed on the surface of breast cancer cells and a target for antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity // Glycoconj. J. 2013. Vol. 30(3). P.227-236.

323. Roulois D., Grégoire M., Fonteneau J.F. MUC1-specific cytotoxic T lymphocytes in cancer therapy: induction and challenge // Biomed. Res. Int. 2013. Vol. 2013. P.871936.

324. Rachagani S., Torres M.P., Moniaux N., Batra S.K. Current status of mucins in the diagnosis and therapy of cancer // Biofactors. 2009. Vol. 35(6). P.509-527.

325. Horm T.M., Schroeder J.A. MUC1 and metastatic cancer: expression, function and therapeutic targeting // Cell. Adh. Migr. 2013. Vol. 7(2). P. 187-198.

326. Tang C.K., Katsara M., Apostolopoulos V. Strategies used for MUC1 immunotherapy: human clinical studies // Expert. Rev. Vaccines. 2008. Vol. 7(7). P.963-975.

327. Shumway N.M., Ibrahim N., Ponniah S., Peoples G.E., Murray J.L. Therapeutic breast cancer vaccines: a new strategy for early-stage disease // BioDrugs. 2009. Vol. 23(5). P.277-287.

328. Ramlau R„ Quoix E., Rolski J., Pless M., Lena H., Lévy E., et al. A phase II

study of Tg4010 (Mva-Muc 1-112) in association with chemotherapy in patients with stage III/IV Non-small cell lung cancer // J. Thorac. Oncol. 2008. Vol. 3(7). P.735-744.

329. Quoix E., Ramlau R., Westeel V., Papai Z, Madroszyk A., Riviere A., et al. Therapeutic vaccination with TG4010 and first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a controlled phase 2B trial // Lancet Oncol. 2011. Vol. 12(12). P.l 125-1133.

330. Decoster L., Wauters /., Vansteenkiste J.F. Vaccination therapy for non-small-cell lung cancer: review of agents in phase III development // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23(6). P.1387-1393.

331. Sachdeva M., Mo Y.Y. MicroRNA-145 suppresses cell invasion and metastasis by directly targeting mucin 1 // Cancer Res. 2010. Vol. 70(1). P.378-387.

332. Jin C., Rajabi H., Kufe D. miR-1226 targets expression of the mucin 1 oncoprotein and induces cell death // Int. J. Oncol. 2010. Vol. 37(1). P.61-69.

333. Rajabi H., Jin C., Ahmad R., McClary C., Joshi M.D., Kufe D. Mucin 1 oncoprotein expression is suppressed by the miR-125b oncomir // Genes Cancer. 2010. Vol. 1(1). P.62-68.

334. Missailidis S., Hardy A. Aptamers as inhibitors of target proteins // Expert Opin. Ther. Pat. 2009. Vol. 19(8). P.1073-1082.

335. Orava E.W., Cicmil N., Gariepy J. Delivering cargoes into cancer cells using DNA aptamers targeting internalized surface portals // Biochim. Biophys. Acta. 2010. Vol. 1798(12). P.2190-2200.

336. Raina D., Ahmad R., Joshi M.D., Yin L., Wu Z., Kawano T., Vasir B., Avigan D., Kharbanda S., Kufe D. Direct targeting of the mucin 1 oncoprotein blocks survival and tumorigenicity of human breast carcinoma cells // Cancer Res. 2009. Vol. 69(12). P.5133-5141.

337. Bitler B.G., Menzl I., Huerta C.L., Sands B., Knowlton W., Chang A., Schroeder J.A. Intracellular MUC1 peptides inhibit cancer progression // Clin. Cancer Res. 2009. Vol. 15(1). P. 100-109.

338. Zhou Y, Rajabi H., Kufe D. Mucin 1 C-terminal subunit oncoprotein is a target for small-molecule inhibitors // Mol. Pharmacol. 2011. Vol. 79(5). P. 886893.

339. Mensdorff-Pouilly S., Verstraeten A.A., Kenemans P., et al. Survival in early breast cancer patients is favorably influenced by a natural humoral immune response to polymorphic epithelial mucin // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. P.574-

340. Hirasawa Y, Kohno N., Yokoyama A., Kondo K, Hiwada K., Miyake M. Natural autoantibody to MUC1 is a prognostic indicator for non-small cell lung cancer//Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 161. P.586-594.

341. Hamanaka Y., Suehiro Y, Fukui M, Shikichi K, Imai K., Hinoda Y. Circulating anti-MUCl IgG antibodies as a favorable prognostic factor for pancreatic cancer// Int. J. Cancer. 2003. Vol. 103(1). P.97-100.

342. Kurtenkov O., Klaamas K, Mensdorjf-Pouilly S., et al. Humoral immune response to MUC1 and to the Thomsen-Friedenreich (TF) glycotope in patients with gastric cancer: relation to survival // Acta Oncol. 2007. Vol. 46. P.316-323.

343. Blixt O., Bueti D., Burford В., Allen D., Julien S., Hollingsworth M., Gammerman A., Fentiman I., Taylor-Papadimitriou J., Burchell J.M. Autoantibodies to aberrantly glycosylated MUC1 in early stage breast cancer are associated with a better prognosis // Breast Cancer Res. 2011. Vol.l3(2):R25.

344. Wang Y.Q., Zhang H.H., Liu C.L., Xia Q., Wu H., Yu X.H., Kong W. Correlation between auto-antibodies to survivin and MUC1 variable number tandem repeats in colorectal cancer // Asian Рас. J. Cancer Prev. 2012. Vol. 13(11). P.5557-5562.

345. Wandall H.H., Blixt О., Tarp M.A. et al. Cancer Biomarkers Defined by Autoantibody Signatures to Aberrant O-Glycopeptide Epitopes // Cancer Res. 2010. Vol. 70. P.1306-1313.

346. Mensdorff-Pouilly S., Moreno M., Verheijen R.H.M. Natural and Induced Humoral Responses to MUC1 // Cancers. 2011. Vol. 3. P.3073-3103

347. Якубовская Р.И., Казачкина Н.И., Кармакова T.A., Немцова Е.Р., Коростелева М.Д., Александер С.К., Авдеев Г.И., Соркин Э.Е., Барышников

A.Ю., Короткова О.В., Кадагидзе З.Г. Изучение интегрального антигена мембран жировых глобул женского молока // Эксперим. Онкология. 1990. Т. 12. N4. С. 61-65.

348. Якубовская Р.И., Барышников А.Ю., Кармакова Т.А., Казачкина Н.И., Авдеев Г.И., Делекторская В.В., Короткова О.В., Кадагидзе З.Г., Ермилова

B.Д., Жордания К.И., Волченко Н.Н., Франк Г.И., Виха Г.В., Сухно А.А. Иммуногистохимическое изучение антигена мембран жировых глобул женского молока при помощи моноклональных антител ИКО-25 // Архив патол.1991. N.6. С. 11-16.

349. Кармакова Т.А. Моноклональные антитела к антигенам мембран жировых глобул женского молока и их использование при морфолоическом

исследовании опухолей человека // Автореферат дис. канд. биол. наук. 1996. 19 с.

350. Сидорова Н.А., Кармакова Т.А., Якубовская Р.И., Франк Г.А. Цитологическая диагностика опухолей молочной железы при помощи иммуноцитохимии // Клин.лаб.диагн. 1992. N.7-8. С. 33-35

351. Макишев А.К. "Лейкоцитарные" антигены на эпителиальных и лимфоидных клетках опухолей желудка // Автореферат дис. канд. мед. наук. 1990. 26 с.

352. Тупицын Н.Н., Топуридзе О.М. Иммунологическое исследование клеток серозных выпотов у онкологических больных. Лабораторное дело. 1990. №6. С.55-57

353. Уклистая Т.А. Клинико-диагностическое значение некоторых иммуно-химических маркеров активности воспаления и опухолей при плевральном выпоте // Автореферат дис. канд. мед. наук. 1996. 19 с.

354. Артамонова Е.В., Овсянников С.В., Тупицын Н.Н., Кадагидзе З.Г. Иммунологическая диагностика метастазов рака молочной железы и рака желудка в лимфатические узлы // Врач. 2003. N.l. Р.34-35.

355. Karmakova Т.А., Bezborodova О., Yakubovskaya R., Nemtsova E. Inhibition of human colon cancer growth in nude mice by epithelium specific IC025'' monoclonal antibody // Abstr.in: 9th International Congress on Anti-cancer Treatment. Paris. 1999. P. 284.

356. Gladysheva LP., N.A.Moroz, T.A.Karmakova, E.R.Nemtsova, R.I. Yakubovskaya, N.I.Larionova. Immunoconjugates of Soybean Bowman-Birk Protease Inhibitor as Targeted Antitumor Polymeric Agents // J. Drug Target. 2001. Vol.9. P. 303-316.

357. Манзюк JI.В., Е.В.Артамонова, Т.А.Кармакова, Р.И.Якубовская. Результаты I-II фазы клинических испытаний препарата Имутеран // Росс.Биотерапевт.Жур. 2006. N 2. С.93-97.

358. Artamonova Е. V., Kadagidze Z.G., Baryshnikov A.Yu., Letyagin V.P., Manzuk L. V., Shinkarev S.A., Gadetskaya N.A., Tupitsyn N.N. From the theory to practice: MUC1 is a new target for cancer therapy // Иммунология гемопоэза = Haematopoiesis immunology. 2006. Vol. 2. P.46-56.

359. Лабораторные методы исследования в клинике / Под ред. В.В.Меньшикова, М.: Медицина, 1987. С.174.

360. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 //Nature. 1970. Vol. 227 (5259). P. 680-685.

361. Konat G., Offner H., Mellah J. Improved sensitivity for detection of glycoproteins on polyacrylamide gels // Experientia. 1984. Vol.40. P. 303-304

362. Остерман Л. А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. М.: Наука, 1985. С. 109-152.

363. Арвъе Ж. и Уильяме А.Ф. Иммуноаффинная хроматография. В кн.: Антитела. Методы. Под ред. Д.Кэтти. М.: Мир, 1991. С. 164-196.

364. ГОСТ Р51352-99. Наборы реагентов для клинической лабораторной диагностики. Методы испытаний // М.: ИПК Изд-во стандартов. 2000. 13 с.

365. Феофанов А.Ф., Кармакова Т.А., Куделина И.А., Шитова Л.А., Гришин А.И., Р.И.Якубовская. Исследования локализации и молекулярных взаимодействий биологически активных соединений в живых клетках и срезах тканей на основе метода конфокальной микроспектроскопии и реконструкции спектральных изображений // Биоорган, химия. 1999. Т.25. N.12. Р.892-902.

366. Кармакова Т.А., Филоненко Е.В., Феофанов А.В., Соколов В.В., Якубовская Р.И., Чиссов В.И. Динамика накопления и распределение AJIK-индуцированного протопорфирина IX в ткани базальноклеточного рака человека / Тезисы в материалах Всероссийской-научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2124 марта, 2006 // Рос.Биотерапевт.Жур. 2006. N.1 С. 26-27

367. Sobin L.H., Wittekind С. (eds). UICC TNM Classification of Malignant Tumors. 5th ed. New York: Wiley-Liss; 1997. P. 54-62.

368. Ольховская И.Г. Дисплазия эпителия бронхов и рак легкого // Архив патологии. 1985. № 11. С. 20-24.

369. Агамова И.А., Тихомирова Е.Е., Франк Г.А. Цитологическая характеристика дисплазий бронхиального эпителия в аспекте раннего выявления рака легкого // Арх. патол. 1987. № 7.С. 32-38.