Эффективность комбинации жидкостной цитологии и молекулярно-генетических методов в диагностике рака шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Тимошкова Мария Юрьевна

• Тимошкова Мария Юрьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Тимошкова Мария Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЖИДКОСТНАЯ ЦИТОЛОГИЯ И ОЦЕНКА ЭКСПРЕССИИ КЛЕТОЧНОЙ И ЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ МИКРОРНК ПРИ СКРИНИНГЕ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ (обзор литературы)

1.1 Общие сведения об организации скрининга рака шейки матки

1.2 Жидкостная цитология как оптимизация технологии цитологических исследований шейки матки

1.3 Микрорнк как биомаркеры онкологических заболеваний. Структура, функции, биологическая роль в онкогенезе микрорнк

1.4 Клиническое значение микроРНК при заболеваниях

1.5 Значение микроРНК для цервикального онкогенеза

1.6 Воздействие отдельных молекул микроРНК на прогрессию рака шейки матки

1.7 Экзосомы и микроРНК

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинического исследования

2.2. Общая характеристика пациентов

2.3. Методы исследования больных

2.4. Статистический анализ результатов

Глава 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЖИДКОСТНОЙ ЦИТОЛОГИИ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫХ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ И РАКА ШЕЙКИ МАТКИ ПРИ КОМПЛЕКСИРОВАНИИ С ГЕНЕТИЧЕСКИМИ МЕТОДАМИ

3.1 Исходная диагностическая информативность жидкостной цитологии при дифференциальной диагностике предраковых и злокачественных заболеваний шейки матки

3.2 Экспрессионный профиль микроРНК в образцах патологически измененной ткани относительно условно здоровой ткани у больных

со злокачественными и предраковыми заболеваниями шейки матки

3.3 Диагностически значимые разделительные уровни экспрессии микроРНК в цервикальном эпителии у больных раком шейки матки

3.4 Диагностическая информативность жидкостной цитологии в комплексе с генетической оценкой экспрессионного статуса микроРНК при дифференциальной диагностике предраковых и злокачественных заболеваниях шейки матки

Глава 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЖИДКОСТНОЙ ЦИТОЛОГИИ В ДИАГНОСТИКЕ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ С ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМИ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ПРИ КОМПЛЕКСИРОВАНИИ С ОЦЕНКОЙ ПРОФИЛЯ ЭКСПРЕССИИ МИКРОРНК В ЭКЗОСОМАХ МОЧИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность комбинации жидкостной цитологии и молекулярно-генетических методов в диагностике рака шейки матки»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Среди злокачественных заболеваний, встречающихся у женщин, рак шейки матки (РШМ) по распространенности занимает четвертое место. В 2018 году во всех странах было зарегистрировано 570 000 новых случаев РШМ и 311 000 летальных исходов от этого заболевания (7,5% всех случаев смерти женщин от рака) (World Health Organization. Cervical Cancer., 2019; World Health Organization. Human Papillomavirus (HPV) and Cervical Cancer, 2019). 85% летальных исходов от РШМ приходится на женщин, проживающих в странах с низким и средним уровнем дохода на душу населения (Williamson A.-L. et al., 2015; Jeronimo J. et al., 2017). Между тем, РШМ является предотвратимой и излечимой формой рака, если он обнаружен на ранней стадии. В патогенезе заболевания ведущее место занимает инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ), что во многом определяет стратегию профилактики и скрининга онкологического заболевания (Basu P. et al., 2018).

Глобальная стратегия ВОЗ по ликвидации рака шейки матки как проблемы общественного здравоохранения заключается в ликвидации заболевания в течение XXI века (World Health Organization, 2019). Для достижения глобальной цели в период 2020-2030 гг. намечено проведение следующих мероприятий: 90% девочек к 15 годам привить вакциной против ВПЧ; 70% женщин в возрасте 35 и 45 лет полностью охватить скринингом с использованием высокоточных тестов; 90% женщин, у которых выявлено заболевание шейки матки, лечить и контролировать состояние (Chuang L.T. et al., 2016; Ogilvie G. et al., 2017).

В настоящее время для скрининга и диагностики РШМ ВОЗ рекомендует три типа тестов: тестирование на онкогенные типы ВПЧ, цитологические исследования с применением обычных мазков Папаниколау либо жидкостной технологии, кольпоскопия с растворами уксусной кислоты и йодом (Marth C. et al., 2017; Chrysostomou A.C. et al., 2018; Huy N.V.Q. et al., 2018).

Хотя жидкостная цитология иллюстрирует убедительные данные эффективности метода и влияет на снижение заболеваемости (на 60-90%) и смертности (на 90%) пациенток от РШМ (Pankaj S. et al., 2018), ее осуществление требует наличия высококвалифицированных специалистов и качественного лабораторного оборудования. Получение результатов после отбора образцов может занять от нескольких дней до недель (Haghighi F. et al., 2016). Жидкостная цитология позволяет получить качественный образец для исследования и чаще используется в развитых странах с хорошим уровнем здравоохранения (Singh V.B. et al., 2015). При использовании жидкостной цитологии резко сокращается доля неудовлетворительных мазков по сравнению с методом Папаниколау, что особенно важно у женщин в менопаузе ввиду анатомических и гормональных проблем (Qureshi S. et al., 2017). Несмотря на бесспорный вклад, который жидкостная цитология шейки матки внесла в снижение смертности от РШМ, есть ряд проблемных моментов для оптимизации: данный метод основан на субъективной интерпретации хорошо обученными цитологами; неоптимальная чувствительность (74-85%) (Тороповский А.Н. и шавт., 2019) и высокая доля пограничных результатов приводит к чрезмерному количеству направлений для поведения кольпоскопии (Smith R.A., 2018).

Комплексирование различных методов для скрининга РШМ направлено на повышение их диагностической информативности. Высочайшая специфичность паттерна микроРНК в патологической ткани в сравнении с профилем мРНК позволяет задуматься об их использовании в качестве высокоинформативных биомаркеров злокачественной опухоли (Jiang J. et al., 2005; Lu J. et al., 2005). микроРНК длиной 18-25 нуклеотидов участвуют в регуляции генной экспрессии, включая и онкогенные гены. Положительным моментом в пользу возможного использования микроРНК как онкомаркеров служит их малый размер, что обеспечивает высокую стабильность молекул (Mitchell P.S. et al., 2008; Brase J.C. et al., 2010). Существует большое количество работ, в которых доказывается возможность использования в качестве онкомаркеров РШМ целого паттерна микроРНК (Архангельская П.А. и соавт., 2016). Комплексирование жидкостной

цитологии с оценкой паттерна микроРНК в патологически измененной ткани шейки матки относительно условно здоровой ткани инвазивным или неинвазивным методом (моча, экзосомы) позволит расширить подходы к оптимизации цитологических методов исследования для ранней диагностики РШМ, мониторинга предопухолевой патологии и прогноза течения заболевания, оценки его прогрессирования, что определяет актуальность исследований в этом направлении.

Степень разработанности темы

Преимущества жидкостной цитологии как метода, входящего в стандарт исследований при заболеваниях шейки матки, изучены во многих работах (Чепурная Ю.Ю., 2004; Haghighi F. et al., 2016; Pankaj S. et al., 2018). Для повышения чувствительности цитологических исследований при диагностике РШМ возможно комплексирование с другими методами с определением биомаркеров в ткани или различных биологических жидкостях. На эту роль идеально подходят микроРНК, поскольку они имеют стабильный уровень в биологических жидкостях, устойчивы к разрушению ферментом РНКазой и изменяются при онкологической патологии задолго до появления клинических симптомов (Mumford S.L., 2018).

В медицине открытие и изучение микроРНК произошло в конце двадцатого века и стало значительным событием в научном мире (Lee R.C. et al., 1993; Wightman B. et al., 1993; Bartel D.P., 2004). МикроРНК относят к некодирующим элементам и эти молекулы участвуют в регуляции экспрессии генов, причем несколькими путями. Изучен путь изменения экспрессии генов за счет микроРНК посредством присоединения к мРНК, а также путем эпигенетических изменений генома (Рябчиков Д.А., 2018). Недавно изучен вариант изменения синтеза белка за счет блокировки трансляции путем соединения микроРНК с белком-репрессором (Sohel M.H., 2016). Неожиданной оказалась возможность микроРНК участвовать в активации трансляции (Vasudevan S., 2007). Если первоначально экспрессия микроРНК изучалась в клетках различных тканей, то последние 10 лет экспрессию начинают определять в различных биологических жидкостях (Bye A.,

2016), что является следствием секреции микроРНК во внеклеточную среду либо микроРНК оказываются во внеклеточной жидкости после разрушения клеток.

Существует обширная доказательная база участия клеточных и циркулирующих микроРНК в патогенезе онкологических заболеваний (Macfarlane L.A., 2010; Nikitina E. et al., 2012). Причем микроРНК могут выполнять как онкогенную функцию, так и роль опухолевых супрессоров (Kent O., Mendell J., 2006).

Первые шаги в изучении влияния микроРНК на формирование и течение рака шейки матки были осуществлены на клеточных линиях (Wang X. et al., 2008; Qiang R. et al., 2011). Между тем, работа с пациентами и клиническими образцами опухолей РШМ не унифицирована согласно стадиям по современным классификациям и клинико-патологическим характеристикам заболевания, не проведено сопоставлений со стандартными подходами к диагностике, что существенно затрудняет оценку значимости изменений экспрессии микроРНК в развитии и прогрессировании РШМ.

Описание экспрессионного профиля микроРНК в предопухолевых и опухолевых образцах ткани, биологических жидкостях в сопоставлении со стандартными цитологическими методами при верифицированном диагнозе злокачественной и предопухолевой патологии шейки матки важно с точки зрения поиска новых маркеров для определения риска развития, прогноза и мониторинга РШМ. Оценка экспрессии микроРНК в ткани шейки матки при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях важно для понимания канцерогенных механизмов канцерогенеза. Таким образом, исследование информативности жидкостной цитологии в совокупности с анализом экспрессии микроРНК помимо теоретической значимости, актуально также с практической точки зрения.

Цель исследования

Повысить эффективность диагностики рака шейки матки за счет комбинации жидкостной цитологии и молекулярно-генетических методов.

Задачи исследования

1. Сопоставить эффективность стандартной и оптимизированной жидкостной цитологии путем комплексирования ее с оценкой профиля экспрессии микроРНК цервикального эпителия (микроРНК-20а, микроРНК-21, микроРНК-23Ь, микроРНК-143, микроРНК-205, микроРНК-218, микроРНК-375) для выявления рака шейки матки.

2. Сопоставить эффективность стандартной и оптимизированной жидкостной цитологии путем комплексирования с оценкой профиля экспрессии микроРНК цервикального эпителия для дифференциальной диагностики рака шейки матки с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями.

3. Оценить диагностическую информативность определения уровня экспрессии микроРНК в экзосомах мочи дополнительно к жидкостной цитологии для выявления рака шейки матки и дифференциальной диагностики злокачественного процесса с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями.

4. Разработать алгоритм оптимизации жидкостной цитологии посредством комплексирования с генетическими методами для ранней диагностики рака шейки матки.

Научная новизна исследования

Впервые установлена эффективность жидкостной цитологии в совокупности с генетическими методами оценки экспрессии микроРНК-20а, микроРНК-21, микроРНК-23Ь, микроРНК-143, микроРНК-205, микроРНК-218, микроРНК-375 в цервикальном эпителии при плоскоклеточном интраэпителиальном поражении (ПИП) шейки матки низкой и высокой степени и инвазивном раке, что позволило дать характеристику диагностической информативности комплексного подхода при разграничении преопухолевой и опухолевой патологии.

Впервые у больных раком шейки матки проведена оценка экспрессии проопухолевых и антиопухолевых микроРНК в экзосомах мочи, что расширило

возможности неинвазивной диагностики для выявления цервикальной онкологической патологии.

Впервые установлены разграничительные диагностические уровни для экспрессии микроРНК-20а, микроРНК-21, микроРНК-23Ь, микроРНК-375, позволяющие усилить диагностическую информативность жидкостной цитологии при совместном использовании методов для дифференциальной диагностики при плоскоклеточном интраэпителиальном поражении и раке шейки матки.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Оценка экспрессии микроРНК-20а, микроРНК-21, микроРНК-23Ь, микроРНК-143, микроРНК-205, микроРНК-218, микроРНК-375 в цервикальном эпителии при плоскоклеточном интраэпителиальном поражении шейки матки низкой и высокой степени и инвазивном раке расширяет фундаментальные представления о роли молекулярно-генетических механизмов регуляции экспрессии генов с помощью микроРНК в канцерогенезе.

В работе выявлены микроРНК, экспрессия которых усиливается как при предопухолевой патологии, так и при инвазивном раке шейки матки, что позволяет использовать их как дополнительный критерий риска злокачественной трансформации при положительном заключении жидкостной цитологии о плоскоклеточном интраэпителиальном поражении шейки матки высокой степени.

Выявленные в работе у больных раком шейки матки изменения экспрессии микроРНК в экзосомах мочи открывают перспективы для неинвазивных лабораторных методов исследования циркулирующих микроРНК и дискриминации предопухолевой и опухолевой патологии шейки матки.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в соответствии с методологическими принципами доказательной медицины и проведения сравнительного анализа скрининговых, диагностических, прогностических тестов, оценки достоверности относительных величин риска, чувствительности, специфичности. В работе использованы

клинические, цитологические, гистологические, генетические, статистические методы исследования больных с патологией шейки матки.

Основные научные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Оценка экспрессии микроРНК-20а, микроРНК-21, микроРНК-23Ь и микроРНК-375 в цервикальном эпителии дополнительно к жидкостной цитологии повышает диагностическую эффективность цитологического исследования при диагностике рака шейки матки в связи с возможностью более точного дифференциального отграничения от предопухолевой патологии.

2. Оценка внеклеточной микроРНК-20а, микроРНК-21 и микроРНК-23Ь в экзосомах мочи информативна наряду с анализом профиля экспрессии микроРНК в цервикальном эпителии при раке шейки матки.

3. При плоскоклеточном интраэпителиальном поражении высокой степени экспрессия онкогенных микроРНК-21 и микроРНК-23Ь относительно условно здоровой ткани повышена, что улучшает диагностику предопухолевой патологии при совместном применении с жидкостной цитологией.

Степень достоверности и апробация работы

Высокая степень достоверности полученных результатов обеспечивалась предварительным определением необходимого объема выборки, рациональной тактикой при формировании клинических и контрольных групп, использованием перспективных и актуальных на текущий момент диагностических методов, стандартных принципов лечения больных, разноплановой обработкой результатов работы с помощью различных статистических приемов и методов анализа. Апробация результатов работы проведена на заседании ученого совета ФБГУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России 25 марта 2021 года.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты исследования внедрены в клинико-диагностическую практику лечебных учреждений: отделение онкогинекологии, лабораторию молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, лабораторию клинической патоморфологии и молекулярно-

биологических исследований ГАУ РО «Областной консультативно -диагностический центр». Материалы диссертации внедрены в учебный процесс кафедры онкологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России.

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 4 научных работы в отечественной печати, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования РФ для публикации результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, 1 статья входит в международную базу цитирования Scopus.

Личный вклад автора в исследование

Автором проведен анализ источников отечественной и зарубежной литературы, лично разработаны и апробированы методология и основы научного исследования. Автор принимал непосредственное участие в диагностических исследованиях больных. Диссертант самостоятельно разработал цель и основные принципы обработки полученных результатов проведенных исследований, проводил их анализ, обобщения и подготовку публикаций. На основании полученных результатов исследования сделаны обоснованные выводы и предложены практические рекомендации.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 135 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, главы описания материала и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, включающей 45 источников на русском и 171 на иностранных языках, всего 216 источников. Работа содержит 14 рисунков и 57таблиц.

Глава 1

ЖИДКОСТНАЯ ЦИТОЛОГИЯ И ОЦЕНКА ЭКСПРЕССИИ КЛЕТОЧНОЙ И ЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ микроРНК ПРИ СКРИНИНГЕ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ (обзор литературы)

1.1 Общие сведения об организации скрининга рака шейки матки

У женщин рак шейки матки (РШМ) относится к часто встречающимся опухолям половых органов. Согласно информации от Всемирной Организации Здравоохранения, каждый год РШМ диагностируют у 500 тысяч женщин, летальный исход при этом наблюдается у 200 тысяч из них. По данным Международного агентства по изучению рака в мире каждый год фиксируется 371 тысяча новых пациенток, которым установлен этот диагноз. У 190 тысяч женщин из этой группы болезнь заканчивается смертью (Аксель Е.М., 2015).

У лиц, проживающих в развивающихся государствах, данное заболевание находится на первом месте среди остальных злокачественных опухолей женских половых органов. В развитых государствах РШМ находится на третьем месте. Что же касается Российской Федерации, здесь данная патология находится на 5-м месте среди всех злокачественных опухолей, что составляет примерно 5,2% от общего количества злокачественных новообразований. Рак шейки матки в Российской Федерации находится на 2-м месте среди злокачественных опухолей половых органов, и на 3-м месте среди онкологических процессов у женщин. Опережают РШМ только злокачественные новообразования молочной железы и рак толстой кишки (Каприн А.Д. и соавт., 2014).

Невзирая на то, что определить эту патологию можно визуально, рак шейки матки на III и на IV стадии верифицируется у 39,8 процентов женщин. На высоком уровне продолжает оставаться смертность на протяжении 1 -го года со дня постановки диагноза (20,3%). Это значит, что диагноз был поставлен поздно, а назначенное лечение могло быть неправильным. Выживет ли заболевшая РШМ женщина зависит от этапа болезни, методов лечения и многих других факторов (Елгина С.И. и соавт., 2019).

Согласно информации, полученной от раковых популяционных регистров европейских государств, в девяностые годы однолетняя выживаемость пациенток с РШМ достигала 84%. Что касается трехлетней выживаемости, то она достигала 66%, а пятилетняя - 62%. Самая низкая пятилетняя выживаемость установлена у польских женщин (51%), максимальная - у исландских (84,7%)) (Jemal A., 2010).

Согласно статистике, РШМ чаще появляется у женщин, рано начавших половую жизнь, часто меняющих партнеров, а также проявляющих высокую сексуальную активность. К факторам риска можно отнести нарушение правил половой гигиены (заболевания, передающиеся половым путем), присутствие вирусных инфекций, некоторые вредные привычки (курение, употребление алкоголя) (Сухих Г.Т. и соавт., 2012; Brinton L.A., 2012). Еще в 1962 году L. Frühling и ряд других исследователей первый раз установили полипотентные функции эпителия резервно-клеточного типа в шейке матки. Также им удалось установить две гистологические формы рака шейки матки (сокр. - ПлРШМ). За основу бралось его происхождение. Рак шейки матки может развиваться из клеток многослойного плоского эпителия или из резервных клеток цилиндрического эпителия (Frühling L. et al., 1962).

Существует пояснение разнообразия гистологических типов рака, произошедшего из резервных клеток. Оно связано с полипотентностью клеток цилиндрического эпителия. Когда новообразование растет, они превращаются в эпителий двух типов. Первый - эпителий железистого типа. Второй - плоский многослойный эпителий (Lund A.H. et al., 2006).

Применяемые на сегодняшний день способы определения канцерогенного риска болезней шейки матки подразумевают тестирование на вирусы папилломы высокого канцерогенного риска (hrHPV) и цитологическое исследование. Стоит упомянуть об ограничениях двух таких подходов. Чувствительность цитологии при поиске предзлокачественных цервикальных новообразований меняется достаточно часто. Колебания составляют от 50% до 80% (Шабалова И.П. и соавт., 2015; Cuzick J. et al., 2006). При осуществлении hrHPV-скрининга почти невозможно различить преходящую продуктивную инфекцию от

персистирующей трансформирующей инфекции. Ввиду этого обстоятельства специфичность теста падает. Стоит отметить, что, несмотря на некоторые возможности устранения перечисленных недостатков, такой метод, как цитологическое исследование, продолжает оставаться весьма субъективным и не очень чувствительным.

Кроме того, будет ли эффективной скрининговая программа, зависит от уровня охвата женской популяции, проживающей в государстве. Поскольку субъективные ощущения при заборе цитологического мазка не самые приятные, убедить женщин пройти его достаточно сложно (SeПors J.W. et а1., 2000; Dzuba 1^. et а1., 2002). Подавляющее большинство случаев РШМ отмечалось у женщин, которые не проходили обследование. В связи с этим необходимо, чтобы были разработаны методы диагностики, более приемлемые для всех групп пациенток и вовлекающие как можно большее их количество (Яшешеуег К. et а1., 2015).

В нашей стране проводить цитологический скрининг РШМ начали еще во времена СССР. Осуществлялось это согласно Приказу Советского Минздрава под номером 1253, который был утвержден 30 декабря 1976 года. Женщины старше 18 лет обязаны были проходить каждый год профилактические осмотры. При этом обязательно брался мазок на цитологию. Принятие подобных мер в течение 25 лет поспособствовало существенному снижению заболеваемости. Так, в период 1965-1989 гг. количество заболевших уменьшилось на 53,1% (Цитологический скрининг рака шейки матки, 2013).

На протяжении двух последних десятилетий широкий охват населения заметно снизился и все чаще стал использоваться так называемый оппортунистический скрининг. Исследования проводятся в действующих при медучреждениях и поликлиниках, женских консультациях лабораториях. Женщины при этом обращаются обычно добровольно, проходя обследования по поводу других гинекологических патологий либо беременности. В основном применяется лишь цитологический метод. Действует также ряд специальных смотровых кабинетов. В них берут мазки на цитологию у женщин, которые обслуживаются в районных поликлиниках. На протяжении минувшего

десятилетия в частных учреждениях пользуются методикой ПЦР, которая позволяет определить высококанцерогенный вирус папилломы человека. Если ВПЧ-тест оказался позитивным, женщина направляется на дополнительное расширенное обследование (Короленкова Л.И., 2012; Keating J.T. et al., 2001).

В Российской Федерации на сегодняшний день нет госпрограммы цитологического скрининга. Однако на основании утвержденного российским Министерством здравоохранения Приказа под номером З6ан (дата утверждения -03.02.2015 года) «Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения» применяются определенные меры в ходе диспансеризации женщин (Приказ Минздрава РФ от 3.02.2015). В частности, должно осуществляться цитологическое изучение взятого из шейки матки отделяемого. При этом мазок должен окрашиваться по методу Папаниколау. С 2016 года в силу вступил ГОСТ Р 57005-2016 под названием «Диагностика в онкологии. Скрининг РШМ». Чтобы эффективнее использовать цитологический скрининг, требуется постоянное усовершенствование общегосударственных программ, а также региональных проектов.

В целом можно утверждать, что женщины в РФ все еще редко проходят скрининг. Отчасти его никто специально не планирует и не регулирует. Чтобы определить, насколько сложны поражения эпителия, а также разработать индивидуальный прогноз, требуется подготовить специальные маркеры. Они могут быть иммуногистохимическими, иммуноцитохимическими и генетическими. Их одиночное применение либо в комплексе дает возможность предвидеть развитие CIN (cervical intraepithelial neoplasia, «цервикальная интраэпителиальная неоплазия»). За счет обнаружения ранних стадий РШМ в ряде случаев применима консервативная тактика лечения, а в случае ее невозможности - хирургический подход, который производится исходя из концепции меньшей травматичности за счет небольших размеров иссечения участка изменной поверхности шейки матки (Мерабишвили В.М. и соавт., 2014; Короленкова Л.И., 2017).

Использование особых маркеров опухолевых изменений эпителия в цервикальном канале способствует повышению чувствительности и специфичности классических методик скрининга РШМ. Они могут стать базой при подготовке индивидуального плана лечения и прогнозирования у женщин с CIN (ЦИГОСКРИН. Система приготовления тонкослойных цитологических препаратов для микроскопического анализа).

1.2 Жидкостная цитология как оптимизация технологии цитологических исследований шейки матки

Для верификации патологии в цервикальном канале необходимо пользоваться самыми современными диагностическими способами, а также разрабатывать инновационные методики. На сегодняшний день все чаще стал использоваться доказавший свою эффективность способ жидкостной цитологии (ЖЦ). Благодаря его применению можно добиться образования репрезентативного тонкого монослойного препарата, в котором находится сравнительно небольшое количество крови, а также нейтрофильных лейкоцитов, бактерий. При использовании данного способа за основу берется особое нанесение материала (не на стекло). Его помещают в особую жидкость, в дальнейшем с этой жидкостью он и перемещается, что выгодно отличает ЖЦ от прочих технологий. Благодаря помещению материала в специальную жидкость, клетки ткани шейки матки сохраняются в неизменном виде как в своих иммуноцитохимических, так и в морфологических характеристиках. Структуры становятся более четкими, традиционных артефактов не проявляется и все это благодаря «влажной» фиксации материала (Казаишвили Т.Н. и соавт., 2016; Ronco G. et al., 2007).

Благодаря такому способу можно осуществлять иммуноцитохимическое исследование. Его можно назвать эффективным при установлении экспрессии маркера pl6INK4a. Последний является биологическим маркером начала канцерогенеза - повышение его экспрессии наблюдается при предраковых изменениях и может рассматриваться как непрямой маркер активной онкогенной экспрессии ВПЧ высокого онкологического риска (выявляется при переходе ВПЧ

из эписомальной формы в интегрированную). В случае использования ЖЦ чувствительность повышается до 85-96% (не во всех лабораториях). Использование метода жидкостной цитологии позволяет выполнять из одной пробы, минуя повторный забор материала, ВПЧ тестирование? определение биомеркеров (p16,ki67), ПЦР диагностику инфекий передаваемых половым путем (Klaes R. et al., 2001).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тимошкова Мария Юрьевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксель, Е.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы в России / Е.М. Аксель // Онкогинекология. - 2015. - № 1. - C. 6-15.

2. Архангельская, П.А. МикроРНК, ВПЧ-инфекция и цервикальный канцерогенез. Молекулярные аспекты и перспективы клинического использования / П.А. Архангельская, Е.В. Бахидзе, И.В. Берлев с соавт. // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - Т. 15, № 4. - С. 88-97.

3. Архангельская, П.А. Оценка экспрессии 4 микроРНК в цитологических препаратах в качестве дополнительного метода диагностики рака шейки матки / П.А. Архангельская, Р.Б. Самсонов, Т.А. Штам с соавт. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2017. - Т. 13, № 3. - С. 63-72.

4. Ахметзянова, А.В. Клиническое значение онкопротеинов E7 и P16INK4 в диагностике и лечении цервикальной интраэпителиальной неоплазии различной степени: специальность ВАК РФ 14.01.01 - Акушерство и гинекология: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Ахметзянова Алевтина Валериановна. - Казань: Казанская государственная медицинская академия, 2012. - 15 с.

5. Бахидзе, Е.В. Усовершенствование скрининга рака шейки матки с помощью определения мРНК в цитологических препаратах / Е.В. Бахидзе, П.А. Архангельская, А.В. Малек и др. // Вопросы онкологии. - 2017. - Т. 63, № 6. - С. 855-861.

6. Бахтияров, К.Р. Опухолевые маркеры при раке шейки матки / К.Р. Бахтияров, И.В. Павлова, А.А. Чурганова // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». - 2018. - Т. 20, № 7. - С. 10-14.

7. Безяева, Г.П. Количественная нагрузка вируса папилломы человека 16 типа и прогнозирование эффективности лечения рака шейки матки / Г.П. Безяева, Л.В. Панарина, С.А. Скугарев и др. // Радиация и риск. - 2011. - № 20(2). - C. 5863.

8. Ворожейкин, В.М. Ранняя диагностика рака шейки матки методом

жидкостной цитологии / В.М. Ворожейкин, Л.В. Волкова // Международный журнал экспериментального образования. - 2014. - № 11-2. - С. 52.

9. ГОСТ Р 57005-2016 Диагностика в онкологии. Скрининг. Рак шейки матки // ШрУ/^^^^^етейа^^ги^ов ts/gost/62185/.

10. Елгина, С.И. Цитологический скрининг в диагностике рака шейки матки / С.И. Елгина, О.С. Золоторевская, И.С. Захаров и др. // Мать и дитя в Кузбассе. - 2019. - № 3(78). - С. 37-39.

11. Зубаиров, Д.М. Эндотелиальные микровезикулы - посредники межклеточных взаимодействий в сосудистом секторе / Д.М. Зубаиров, Л.Д. Зубаирова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2011. - № 2(46). - С. 6-13.

12. Исмаилова, Г. Диагностика циркулирующих опухолевых клеток с помощью технологии 18БТ и их молекулярная характеристика для жидкостной биопсии / Г. Исмаилова, Б. Ьа§е^ Р. Pateгlini-Bгëchot // Клиническая медицина Казахстана. - 2015. - № 1(350). - С. 15-20.

13. Казаишвили, Т.Н. Ранняя диагностика рака шейки матки методом жидкостной цитологии / Т.Н. Казаишвили // I Национальный конгресс «Онкология репродуктивных органов. от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению». - 2016. - № 81. - С. 80-81.

14. Каприн, А.Д. Основные показатели состояния онкологической помощи населению Российской Федерации в 2013 г. / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. - 2014. - 235 с.

15. Каюкова, Е.В. Возможности жидкостной биопсии в диагностике и мониторинге цервикального рака / Е.В. Каюкова // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т. 18, № 2. - С. 92-101.

16. Киселев, В.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки. генетические и патогенетические механизмы / В.И. Киселев, О.И. Киселев // Цитокины и воспаление. - 2003. - № 2(4). - С. 31-38.

17. Кит, О.И. Диагностическая информативность генетических методов и жидкостной цитологии для диагностики предраковых и злокачественных

заболеваний шейки матки / О.И. Кит, А.Ю. Максимов, М.Ю. Тимошкова, Е.А. Лукбанова, Н.А. Петрусенко, Д.С. Потемкин, Е.В. Вереникина, А.Н. Шевченко, М.М. Кечерюкова // Исследования и практика в медицине. 2021; 8(2): 12-22. https://doi.org/10.17709/2410-1893-2021-8-2-1

18. Кит, О.И. Оценка эффективности метода жидкостной цитологии в комплексе с оценкой профиля экспрессии микроРНК в экзосомах мочи в диагностике некоторых патологий шейки матки / О.И. Кит, А.Ю. Максимов, М.Ю. Тимошкова, Е.В. Вереникина, Е.А. Лукбанова, Н.А. Петрусенко, Д.С. Потемкин, М.М. Кечерюкова // Современные проблемы науки и образования. -2020. - № 6; URL: http://www.science-education.ru/article/view?id=30322 (дата обращения: 30.11.2020).

19. Кит, О.И. Экспрессия микроРНК у больных со злокачественными и предраковыми заболеваниями шейки матки / О.И. Кит, М.Ю. Тимошкова, А.Ю. Максимов, Е.В. Вереникина, М.М. Кечерюкова, Е.А. Лукбанова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2020. - Т.15, №4. - С. 519-523.

20. Коган, Е.А. Экспрессия OCT-4, P53, P16 и KI67 при ВПЧ-ассоциированном предраке и раке шейки матки / Е.А. Коган, Д.Д. Ли, Н.М. Файзулина, А.В. Козаченко // Клиническая практика. - 2016. - № 1(25). - С. 3438.

21. Коган, Е.А. Эффективность диагностики цервикальной интраэпителиальной неоплазии шейки матки с использованием комплекса методов жидкостной цитологии, двойного иммуноокрашивания p16/Ki67 и ВПЧ тестирования / Е.А. Коган, Н.М. Файзуллина, Ц. Ли и др. // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 7. - С. 43-47.

22. Колесников, Н.Н. МикроРНК, эволюция и рак / Н.Н. Колесников, С.Е. Титов, Ю.А. Веряскина, Е.В. Карпинская и др. // Цитология. - 2013. - № 55(3). -C. 159-164.

23. Комарова, Е.В. Вирус папилломы человека - тестирование и генотипирование в диагностике цервикальных интраэпителиальных неоплазий / Е.В. Комарова, Г.Н. Минкна, М.В. Гаврикова, О.К. Храмова // Медицина

критических состояний. - 2010. - № 1(1). - C. 54-61.

24. Короленкова, Л.И. Инвазивный рак шейки матки - упущенные возможности диагностики CIN / Л.И. Короленкова // Онкогинекология. - 2012. -№ 2. - С. 19-22.

25. Короленкова, Л.И. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и ранние формы рака шейки матки. Клинико-морфологическая концепция цервикального канцерогенеза / Л.И. Короленкова. - М., 2017. - №13 - 28 с.

26. Лабыгина, А.В. Применение традиционной и жидкостной цитологии в диагностике CIN / А.В. Лабыгина, Т.И. Красильникова, Л.Ю. Кислицина // В сборнике: Мать и дитя. Материалы XV Всероссийского научного форума. Главный редактор: Сухих Г.Т., научные редакторы: Баранов И.И., Арсланян К.Н. - 2014. - С. 284-285.

27. Максимов, А.Ю. Оценка профиля микроРНК в цервикальном эпителии для прогнозирования развития рецидивов рака шейки матки / А.Ю. Максимов, М.Ю. Тимошкова, Е.В. Вереникина, Е.А. Лукбанова, М.М. Кечерюкова // Альманах клинической медицины. - 2020. - Т.48, №5. - С. 333-340. https://www.almclinmed.ru/jour/article/view/1370 doi.org/10.18786/2072-0505-2020-48-054

28. Малек, А.М. Система экзосомальных межклеточных коммуникаций и ее роль в процессе метастатической диссеминации / А.М. Малек, Л.М. Берштейн, М.В. Филатов с соавт. // Вопросы онкологии. - 2014. - № 60(4). - C. 429-436.

29. Мерабишвили, В.М. Распространенность гинекологического рака и выживаемость больных / В.М. Мерабишвили, Е.В. Бахидзе, Э.И. Лалианци, А.Ф. Урманчеева и др. // Вопросы онкологии. - 2014. - № 60(3). - C. 288-297.

30. Омельянчук, Н.А. Особенности нуклеотидных последовательностей зрелых микрорнк могут влиять на сродство к белкам AGO2 и AGO3 человека / Н.А. Омельянчук, П.М. Пономаренко, М.П. Пономаренко // Молекулярная биология. - 2011. - Т. 45, № 2. - С. 366-375.

31. Пантелеев, М.А. Физиология и патология внеклеточных везикул / М.А. Пантелеев, А.А. Абаева, Д.Ю. Нечипуренко, С.И. Обыденный с соавт. //

Онкогематология. - 2017. - Т. 12, № 1. - C. 62-70.

32. Приказ Минздрава России от 01.11.2012 № 572н (ред. от 11.06.2015) «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (Зарегистрировано в Минюсте России 02.04.2013 № 27960) https.//www.rosminzdrav.m/documents/9154-prikaz-ministerstvazdravoohraneniva-rossivskov-federatsii-ot-l-novabrva-2012-g-572n-ob-utverzhdenii-poryadka-okazanivameditsinskov-pomoschi-po-profilvu-akusherstvo-i-ginekologiva-za-isklvucheniem-ispolzovanivavspomogatelnvh-reproduktivnyh-tehnologiy.

33. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 3 февраля 2015 г. № З6ан «Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения» https. www.rosminzdrav.ru documents 8542-prikaz-ministerstva-zdravoolmmeniva-rossivskov-federat-siiot-3-fevralva-2015-g-36an-ob-utverehdenii-porvadka-provedeniva-dispans erizatsii-opredelennvh-gruppvzroslogo-naseleniva.

34. Прилепская, В.Н. Новые возможности ранней диагностики и профилактики ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки / В.Н. Прилепская, Г.Р. Байрамова, Е.А. Коган, В.Ф. Чернова, А.Н. Окушко // Медицинский совет. -2015. - № 20. - С. 72-77.

35. Раскин, Г.А. Эффективность использования жидкостной цитологии в сочетании с иммуно-цитохимическим исследованием P16INK4A в сравнении с традиционной цитологией и ПЦР-анализом ВПЧ высокого онкогенного риска в диагностике дисплазий и рака шейки матки / Г.А. Раскин, С.В. Петров, Р.В. Орлова, Л.И. Мальцева и др. // Вопросы онкологии. - 2009. - Т. 55, № 2. - С. 192195.

36. Рябчиков, Д.А. Роль микро-РНК в канцерогенезе и прогнозе злокачественных новообразований молочной железы / Д.А. Рябчиков, Э.И. Абдуллаева, И.А. Дудина и др. // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. - 2018. - № 18(2). - C. 1-20.

37. Свешников, П.Г. Моноклональные антитела к онкобелкам Е7 вируса папилломы человека 16-го и 18-го типов в свете разработки эффективных тест-систем для ранней диагностики рака шейки матки / П.Г. Свешников, С.Б. Городецкая, О.Б. Шемчукова и др. // Молекулярная медицина. - 2009. - № 4. - С. 45-51.

38. Сухих, Г.Т. Профилактика рака шейки матки. руководство для врачей / Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской // М.: МЕДпрессинформ. - 2012. - 192 с.

39. Тороповский, А.Н. Современные методы диагностики и скрининга рака шейки матки / А.Н. Тороповский, О.Н. Павлова, Д.А. Викторов, А.Г. Никитин // Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». - 2019. - № 4. - С. 5265.

40. Файзуллин, Л.З. Экспрессия микроРНК при цервикальной интраэпителиальной неоплазии и раке шейки матки / Л.З. Файзуллин, В.Н. Карнаухов, Г.М. Мзарелуа, В.Ф. Чернова // Акушерство и гинекология. - 2015. -№ 9. - С. 27-32.

41. Цитологический скрининг рака шейки матки. Клинические рекомендации // Материалы X юбилейного съезда Ассоциации клинических цитологов России. Новости клинической цитологии РОССИИ. - 2013. - № 3-4. -С. 19-23.

42. ЦИТОСКРИН. Система приготовления тонкослойных цитологических препаратов для микроскопического анализа www.hospitex.гu/index.php7option=com_content&view=categoгv&lavout=blog&id=46 &Itemid=69.

43. Шабалова, И.П. Цитология жидкостная и традиционная при заболеваниях шейки матки / И.П. Шабалова, К.Т. Касоян. - М.: ООО «Изд-во «Триада», 2015. - 316 с.

44. Ширшова, А.Н. МикроРНК - новые перспективные биомаркеры опухолей и мишени химиотерапии. Часть 2. Исследование микроРНК в клинике онкологических заболеваний / А.Н. Ширшова, М.А. Сметанина, В.Н. Аушев и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2015. - №

3. - С. 35-47.

45. Штинова, И.А. Метод жидкостной цитологии (lbc) и ВПЧ-тестирования (метод ПЦР) при скрининге рака шейки матки (опыт лаборатории) / И.А. Штинова, С.В. Миткова, А.В. Гречкова // Terra Medica. - 2014. - № 2(76). -

C. 71-72.

46. Akamatsu, S. A comparison of liquid-based cytology with conventional cytology in cervical cancer screening / S. Akamatsu, S. Kodama, Y. Himeji, N. Ikuta et al. // Acta Cytol. - 2012. - Vol. 56. - P. 370-374.

47. Arbyn, M. Liquid compared with conventional cervical cytology: а systematic review and meta-analysis / M. Arbyn, C. Bergeron, P. Klinkhamer, P. Martin-Hirsch et al. // Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 111. - P. 167-177.

48. Asangani, I.A. MicroRNA-21 (микроРНК-21) post-transcriptionally downregulates tumor suppressor Pdcd4 and stimulates invasion, intravasation and metastasis in colorectal cancer / I.A. Asangani, S.A. Rasheed, D.A. Nikolova et al. // Oncogene. - 2008. - Vol. 27. - P. 2128-2136.

49. Au Yeung, C.L. Human papillomavirus type 16 E6 induces cervical cancer cell migration through the p53/microRNA-23b/urokinase-type plasminogen activator pathway / C.L. Au Yeung, T.Y. Tsang, P.L. Yau, T.T. Kwok // Oncogene. - 2011. -Vol. 30(21). - P. 2401-2410.

50. Banno, K. MicroRNA in cervical cancer. OncomiRs and tumor suppressor miRs in diagnosis and treatment / K. Banno, M. Iida, M. Yanokura et al. // Scientific World J. - 2014. eCollection. doi: 10.1155/2014/178075.

51. Barlow, D.P. Methylation and imprinting. from host defense to gene regulation / D.P. Barlow // Science. - 1993. - N. 260. - P. 309-310.

52. Bartel, D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism and function /

D.P. Bartel // Cell. - 2004. - Vol. 116(2). - P. 281-297.

53. Basu, P. Secondary prevention of cervical cancer / P. Basu, S. Mittal, D. Bhadra Vale, Y. Chami Kharaji // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2018. -Vol. 47. - P. 73-85.

54. Bernard, X. Proteasomal degradation of p53 by human papillomavirus E6

oncoprotein relies on the structural integrity of p53 core domain / X. Bernard, P. Robinson, Y. Nomine M. Masson et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6(10). doi.org/10.1371/journal.pone.0025981.

55. Bird, A. DNA methylation patterns and epigenetic memory / A. Bird // Genes Dev. - 2002. - N. 16. - P. 6-21.

56. Blackburn, E.H. Telomere states and cell fates / E.H. Blackburn // Nature. - 2000. - Vol. 408. - P. 53-56.

57. Botezatu, A. Quantitative analysis of the relationship between microRNA-124a, -34b and -203 gene methylation and cervical oncogenesis / A. Botezatu, C.D. Goia-Rusanu, I.V. Iancu et al. // Mol. Med. Rep. - 2011. - Vol. 4(1). - P. 121-128.

58. Brase, J.C. Serum microRNAs as non-invasive biomarkers for cancer / J.C. Brase, D. Wuttig, R. Kuner, H. Sultmann // Mol. Cancer. - 2010. - Vol. 9, N. 9. -P. 306.

59. Breuleux, M. Increased AKT S473 phosphorylation after mTORC1 inhibition is rictor dependent and does not predict tumor cell response to PI3K/mTOR inhibition / M. Breuleux, M. Klopfenstein, C. Stephan, C.A. Doughty et al. // Mol. Cancer Ther. - 2009. - Vol. 8. - P. 742-753.

60. Brikun, I. A panel of DNA methylation markers for the detection of prostate cancer from FV and DRE urineDNA / I. Brikun, D. Nusskern, A. Decatus, E. Harvey et al. // Clin. Epigenetics. - 2018. - Vol. 10. - P. 91.

61. Brinton, L.A. Risk faktors for cervical cancer by hystology / L.A. Brinton // Gynecol. Oncol. - 2012. - Vol. 51. - P. 301-306.

62. Burgers, W.A. Viral oncoproteins target the DNA methyltransferases / W.A. Burgers, L. Blanchon, S. Pradhan et al. // Oncogene. - 2007. - Vol. 26 (11). -P. 1650-1655.

63. Bye, A. Circulating microRNAs predict future fatal myocardial infarction in healthy individuals - the HUNT study / A. Bye, H. R0sj0, J. Nauman, G.J. Silva et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2016. - Vol. 97. - P. 162-168.

64. Calin, G.A. Human microRNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers / G.A. Calin, C. Sevignani, C.D. Dumitru, et

al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101(9). - P. 2999-3004.

65. Castellano, L. The estrogen receptor-alpha-induced microRNA signature regulates itself and its transcriptional response / L. Castellano, G. Giamas, J. Jacob et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106(37). - P. 15732-15737.

66. Chehna - Patel, N. Proteolytic tailoring of the heat shock protein 70 and its implications in the pathogenesis of endometriosis / N. Chehna-Patel, V. Khole, G. Sachdeva, N. Warty // Fertility and sterility. - 2011. - T. 95, № 5. - C. 1560-1567.

67. Chen, X. Horizontal transfer of miRNAs. molecular mechanisms and clinical applications / X. Chen, H. Liang, J. Zhang et al. // Protein Cell. - 2012. - Vol. 3. - P. 28-37.

68. Chen, Y. MicroRNA-21 down-regulates the expression of tumor suppressor PDCD4 in human glioblastoma cell T98G / Y. Chen, W. Liu, T. Chao et al. // Cancer Lett. - 2008. - Vol. 272. - P. 197-205.

69. Chim, S.S. Detection and characterization of placental microRNAs in maternal plasma / S.S. Chim, T.K. Shing, E.C. Hung et al. // Clin. Chem. - 2008. - Vol. 54. - P. 482-490.

70. Chrysostomou, A.C. Cervical cancer screening programs in Europe. The transition towards HPV vaccination and population-based HPV testing / A.C. Chrysostomou, D.C. Stylianou, A. Constantinidou, L.G. Kostrikis // Viruses. - 2018. -Vol. 10. - P. 729.

71. Chuang, L.T. Management and care of women with invasive cervical cancer. American society of clinical oncology resources tratified clinical practice guideline / L.T. Chuang, S. Temin, R. Camacho, A. Duenas-Gonzalez et al. // J. Glob. Oncol. - 2016. - Vol. 2(5). - P. 311-340.

72. Cobucci, R.N.O. Pap test accuracy and severity of squamous intraepithelial lesion / R.N.O. Cobucci, M.J.A.S. Maisonnette, E.J.S. Macedo, F.C. Santos Filho et al. // Indian J. Cancer. - 2016. - Vol. 53(1). - P. 74-76.

73. Cochrane, D.R. Steroid receptors and microRNAs: relationships revealed / D.R. Cochrane, D.M. Cittelly, J.K. Richer // Steroids. - 2011. - Vol. 76(1-2). - P. 1-10.

74. Cuzick, J. Overview of the European and North American studies on HPV

testing in primary cervical cancer screening / J. Cuzick, C. Clavel, K.U. Petry, J.L.M. Chris et al. // Int. J. Cancer. - 2006. - Vol. 119. - P. 1095-1101.

75. Dar, A.A. MiRNA-205 suppresses melanoma cell proliferation and induces senescence via regulation of E2F1 protein / A.A. Dar, S. Majid, R.D. de Semi, M. Nosrati et al. // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286. - P. 16606-16614.

76. De Smaele, E. MicroRNAs as biomarkers for CNS cancer and other disorders / E. De Smaele, E. Ferretti, A. Gulino // Brain Res. - 2010. - Vol. 1338. - P. 100-111.

77. Di Leva, G. MicroRNAs in cancer / G. Di Leva, M. Garofalo, C.M. Croce // Annu. Rev. Pathol. - 2014. - Vol. 9. - P. 287-314.

78. Dillhoff, M.J. MicroRNA-21 is overexpressed in pancreatic cancer and a potential predictor of survival / M.J. Dillhoff, W. Liu, C. Frankel, M. Croce // J. Gastrointest. Surg. - 2008. - Vol. 12. - P. 2171-2176.

79. Dzuba, I.G. The acceptability of self-collected samples for HPV testing vs. the Pap test as alternatives in cervical cancer screening / I.G. Dzuba, E.Y. Diaz, B. Allen, Y.F. Leonard et al. // J. Womens. Health Gend. Based. Med. - 2002. - Vol. 11. -P. 265-275.

80. El-Khoury, V. Assessing cellular and circulating miRNA recovery. The impact of the RNA isolation method and the quantity of input material / V. El-Khoury, S. Pierson, T. Kaoma, F. Bernardin et al. // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. doi: 10.1038/srep19529.

81. Fan, X. MiR-20a promotes proliferation and invasion by targeting APP in human ovarian cancer cells / X. Fan, Y. Liu, J. Jiang et al. // Acta Biochim. Biophys. Sin (Shanghai). - 2010. - Vol. 42. - P. 318-324.

82. Fang, H. Up-regulated microRNA-155 expression is associated with poor prognosis in cervical cancer patients / H. Fang, D. Shuang, Z. Yi, H. Sheng et al. // Biomed. Pharmacother. - 2016. - Vol. 83. - P. 64-69.

83. Feber, A. MicroRNA expression profiles of esophageal cancer / A. Feber, L. Xi, J.D. Luketich, A. Pennathur et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2008. - Vol. 135. - P. 255-260.

84. Finnegan, E.F. MicroRNA biogenesis. regulating the regulators / E.F. Finnegan, A.E. Pasquinelli // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. - 2013. - Vol. 48(1). - P. 51-68.

85. Fletcher, C.E. Interplay between steroid signalling and microRNAs. Implications for hormone-dependent cancers / C.E. Fletcher, D.A. Dart, C.L. Bevan // Endocr. Relat. Cancer. - 2014. - Vol. 21(5). - P. 409-429.

86. Friedman, R.C. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs / R.C. Friedman, K.K. Farh, C.B. Burge et al. // Genome Res. - 2009. -Vol. 19(1). - P. 92-105.

87. Fruhling, L. La myoendocardite chronique fibroélastique du nouveau-né et du nourish-son / L. Fruhling, R. Korn, J. LaVillaureix et al. // Ann. D'anat. Pathol. -1962. - Vol. 7(1). - P. 227-303.

88. Gandellini, P. MiR-205 Exerts tumor-suppressive functions in human prostate through down-regulation of protein kinase Cepsilon / P. Gandellini, M. Folini, N. Longoni, M. Pennati et al. // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69. - P. 2287-2295.

89. Gao, D. MiRNA expression profiles of HPV-infected patients with cervical cancer in the Uyghur population in China / D. Gao, Y. Zhang, M. Zhu et al. // PLoS One. - 2016. - Vol. 11(10). doi: 10.1371/journal.pone.0164701.

90. Gocze, K. MicroRNA expressions in HPV-induced cervical dysplasia and cancer / K. Gocze, K. Gombos, K. Kovacs et al. // Anticancer Res. - 2015. - Vol. 35(1). - P. 523-530.

91. Greco, D. Human papillomavirus 16 E5 modulates the expression of host microRNAs / D. Greco, N. Kivi, K. Qian, S.K. Leivonen et al. // PLoS One. - 2011. -Vol. 6(7). doi: 10.1371/journal.pone.0021646.

92. Gregory, R.I. The microprocessor complex mediates the genesis of microRNAs / R.I. Gregory, K.P. Yan, G. Amuthan et al. // Nature. - 2004. - Vol. 432(7014). - P. 235-240.

93. Gunasekharan, V. Human papillomaviruses modulate microRNA 145 expression to directly control genome amplification / V. Gunasekharan, L.A. Laimins // J. Virol. - 2013. - Vol. 87(10). - P. 6037-6043.

94. Haghighi, F. A comparison of liquid-based cytology with conventional Papanicolaou smears in cervical dysplasia diagnosis / F. Haghighi, N. Ghanbarzadeh, M. Ataee, Sharifzadeh et al. // Adv. Biomed. Res. - 2016. - Vol. 5. doi: 10.4103/22779175.192735.

95. Han, Y. Dysregulation of miRNA-21 and their potential as biomarkers for the diagnosis of cervical cancer / Y. Han, G.X. Xu, H. Lu et al. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - Vol. 8(6). - P. 7131-7139.

96. Hayashita, Y. A polycistronic microRNA cluster, miR-17-92, is overexpressed in human lung cancers and enhances cell proliferation / Y. Hayashita, H. Osada, Y. Tatematsu et al. // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 9628-9632.

97. He, Y. A systematic study on dysregulated microRNAs in cervical cancer development / Y. He, J. Lin, Y. Ding et al. // Int. J. Cancer. - 2016. - Vol. 138(6). - P. 1312-1327.

98. He, L. A microRNA polycistron as a potential human oncogene / L. He, J.M. Thomson, M.T. Hemann et al. // Nature. - 2005. - Vol. 435. - P. 828-833.

99. Hiyoshi, Y.H. MicroRNA-21 regulates the proliferation and invasion in esophageal squamous cell carcinoma / Y. Hiyoshi, H. Kamohara, R. Karashima N. et al. // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. - P. 1915-1922.

100. Hu, Z. Genome-wide profiling of HPV integration in cervical cancer identifies clustered genomic hot spots and a potential microhomology mediated integration mechanism / Z. Hu, D. Zhu, W. Wang et al. // Nat. Genet. - 2015. - Vol. 47(2). - P. 158-163.

101. Huy, N.V.Q. The value of visual inspection with acetic acid and Pap smear in cervical cancer screening program in low resource settings - a population-based study / N.V.Q. Huy, L.M. Tam, N.V.Q. Tram, D.C. Thuan et al. // Gynecol. Oncol. Rep. - 2018. - Vol. 24. - P. 18-20.

102. Ibrahim, S.A. MicroRNA regulation of proteoglycan function in cancer / S.A. Ibrahim, H. Hassan, M. Gotte // FEBS. J. - 2014. - Vol. 281(22). - P. 5009-5022.

103. Iorio, M.V. MicroRNAs in cancer. small molecules with a huge impact / M.V. Iorio, C.M. Croce // Journal of clinical oncology. - 2009. - Vol. 27. - N. 34. - P.

5848-5856.

104. Iorio, M.V. MicroRNA-205 regulates HER3 in human breast cancer / M.V. Iorio, P. Casalini, C. Piovan, G. Di Leva et al. // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69. - P. 2195-2200.

105. Jemal, A. Cancer statistics / A. Jemal // CA cancer J. Clin. - 2010. - Vol. 56. - P. 106-130.

106. Jeronimo, J. Secondary prevention of cervical cancer. American society of clinical oncology resources tratified clinical practice guidelines summary / J. Jeronimo, P.E. Castle, S. Temin, S.S. Shastri // J. Oncol. Pract. - 2017. - Vol. 13(2). - P. 129-133.

107. Jiang, J. Real-time expression profiling of microRNA precursors in human cancer cell lines / J. Jiang, E.J. Lee, Y. Gusev, T.D. Schmittgen // Nucleic acids research. - 2005. - Vol. 33. - N. 17. - P. 5394-5403.

108. Jimenez-Wences, H. Human papilloma virus, DNA methylation and microRNA expression in cervical cancer (review) / H. Jimenez-Wences, O. Peralta-Zaragoza, G. Fernandez-Tilapa // Oncol. Rep. - 2014. - Vol. 31(6). - P. 2467-2476.

109. Kanekura, K. MicroRNA and gynecologic cancers / K. Kanekura, H. Nishi, K. Isaka, M. Kuroda // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2016. - Vol. 42(6). - P. 612-617.

110. Kang, H-W. MiR-20a promotes migration and invasion by regulating TNKS2 in human cervical cancer cells / H-W. Kang, F. Wang, Q. Wei et al. // FEBS Letters. - 2012. - Vol. 586. - P. 897-904.

111. Kavitha, N. MicroRNAs. biogenesis, roles for carcinogenesis and as potential biomarkers for cancer diagnosis and prognosis / N. Kavitha, S. Vijayarathna, S.L. Jothy et al. // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2014. - Vol. 15(18). - P. 7489-7497.

112. Kawamata, T. Structural determinants of miRNAs for RISC loading and slicerindependent unwinding / T. Kawamata, H. Seitz, Y. Tomari // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2009. - Vol. 16(9). - P. 953-960.

113. Kawamata, T. Making RISC / T. Kawamata, Y. Tomari // Trends Biochem. Sci. - 2010. - Vol. 35(7). - P. 368-376.

114. Keating, J.T. Surrogate biomarkers of HPV infection in cervical neoplasia screening and diagnosis / J.T. Keating, T. Ince, C.P. Crum // Adv. Anat. Pathol. - 2001.

- Vol. 8. - P. 83-92.

115. Kent, O. A small piece in the cancer puzzle: microRNAs as tumor suppressors and oncogenes / O. Kent, J. Mendell // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - N. 46. - P. 6188-6196.

116. Khaniki, M. Cervicovaginal cytopathology by liquid-prep TM a new liquid based method in comparison with conventional Pap smear / M. Khaniki, Z. Nazari, K. Zendehdel, F. Fakour // Iran J. Pathol. - 2009. - Vol. 4. - P. 59-64.

117. Klaes, R. Overexpression of p16(INK4A) as a specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri / R. Klaes, T. Froedrich, D. Spitkovsky et al. // Int. J. Cancer. - 2001. - Vol. 92(2) - P. 276-344.

118. Kogo, R. The microRNA-218~Survivin axis regulates migration, invasion, and lymph node metastasis in cervical cancer / R. Kogo, C. How, N. Chaudary et al. // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6(2). - P. 1090-1100.

119. Krichevsky, A.M. MiR-21: a small multi-faceted RNA / A.M. Krichevsky, G. Gabriely // J. Cell. Mol. Med. - 2009. - Vol. 13, N. 1. - P. 39-53.

120. Kroh, E.M. Analysis of circulating microRNA biomarkers in plasma and serum using quantitative reverse transcription-PCR (qRT-PCR) / E.M. Kroh, R.K. Parkin, P.S. Mitchell, M. Tewari // Methods. - 2010. - Vol. 50. - P. 298-301.

121. Laiwejpithaya, S. Comparison between Siriraj liquid-based and conventional cytology for detection of abnormal cervicovaginal smears: a split-sample study / S. Laiwejpithaya, M. Rattanachaiyanont, M. Benjapibal, N. Khuakoonratt et al. // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2008. - Vol. 9. - P. 575-580.

122. Lanz, R.B. Distinct RNA motifs are important for coactivation of steroid hormone receptors by steroid receptor RNA activator (SRA) / R.B. Lanz, B. Razani, A.D. Goldberg et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99(25). - P. 1608116086.

123. Lee, R.C. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14 / R.C. Lee, R.L. Feinbaum, V. Ambros // Cell.

- 1993. - Vol. 75, N. 5. - P. 843-854.

124. Leonard, S.M. Oncogenic human papillomavirus imposes an instructive

pattern of DNA methylation changes which parallel the natural history of cervical HPV infection in young women / S.M. Leonard, W. Wei, S.I. Collins et al. // Carcinogenesis. - 2012. - Vol. 33(7). - P. 1286-1293.

125. Li, Y. Identification of endogenous controls for analyzing serum exosomal miRNA in patients with hepatitis B or hepatocellular carcinoma / Y. Li, L. Zhang, F. Liu, G. Xiang et al. // Dis. Markers. - 2015. Epub. doi: 10.1155/2015/893594.

126. Li, J.H. MiR-21 indicates poor prognosis in tongue squamous cell carcinomas as an apoptosis inhibitor / J.H. Li, L. Huang, L. Sun, M. Yang et al. // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. - P. 3998-4008.

127. Lithwick-Yanai, G. Multicentre validation of a microRNAbased assay for diagnosing indeterminate thyroid nodules utilising fine needle aspirate smears / G. Lithwick-Yanai, N. Dromi, A. Shtabsky et al. // J. Clin. Pathol. - 2017. - Vol. 70(6). -P. 500-507.

128. Liu, L. Differential expression of miR-21, miR-126, miR-143, miR-373 in normal cervical tissue, cervical cancer tissue and Hela cell / L. Liu, Y.L. Wang, J.F. Wang // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2012. - Vol. 43(4). - P. 536-539.

129. Liu, S.S. Evaluation of a newly developed GenoArray human papillomavirus (HPV) genotyping assay and comparison with the Roche Linear Array HPV genotyping assay / S.S. Liu, R.C. Leung, K.K. Chan, A.N. Cheung, H.Y. Ngan // J. Clin. Microbiol. - 2010. - Vol. 48. - P. 758-764.

130. Lu, J. MicroRNA expression profiles classify human cancers / J. Lu, G. Getz, E.A. Miska, E. Alvarez-Saavedra et al. // Nature. - 2005. - Vol. 435, N. 7043. -P. 834-838.

131. Lui, W.O. Patterns of known and novel small RNAs in human cervical cancer / W.O. Lui, N. Pourmand, B.K. Patterson, A. Fire // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67. - P. 6031-6043.

132. Lund, A.H. Epigenetics and cancer / A.H. Lund, M. van Lohuizen // Genes Dev. - 2004. - Vol. 18(19). - P. 2315-2335.

133. Baylin, S.B. Epigenetic gene silencing in cancer - a mechanism for early oncogenic pathway addiction? / S.B. Baylin, J.E. Ohm // Nat. Rev. Cancer. - 2006. -

Vol. 6(2). - P. 107-116.

134. Maccallini, V. Comparison of the conventional cervical smear and liquid-based cytology. results of a controlled, prospective study in the Abruzzo region of Italy / V. Maccallini, C. Angloni, D. Caraceni, C. Fortunato et al. // Acta Cytol. - 2008. -Vol. 52. - P. 568-574.

135. Macfarlane, L.A. MicroRNA: biogenesis, function and role in cancer / L.A. Macfarlane, P.R. Murphy // Curr. Genomics. - 2010. - Vol. 11(7). - P. 537-561.

136. Majid, S. MicroRNA-205 inhibits Src-mediated oncogenic pathways in renal cancer / S. Majid, S. Saini, A.A. Dar, H. Hirata et al. // Cancer Res. - 2011. - Vol. 71. - P. 2611-2621.

137. Marth, C. Cervical cancer. ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / C. Marth, F. Landoni, S. Mahner, M. Mc Cormack et al. // Ann. Oncol. - 2017. - Vol. 28. - P. 72-83.

138. Martinez, I. Human papillomavirus type 16 reduces the expression of microRNA-218 in cervical carcinoma cells / I. Martinez, A.S. Gardiner, K.F. Board et al. // Oncogene. - 2008. - Vol. 27(18). - P. 2575-2582.

139. Mitchell, P.S. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection / P.S. Mitchell, R.K. Parkin, E.M. Kroh, B.R. Fritz et al. // Proceedings of the national academy of sciences. - 2008. - Vol. 105. - N. 30. - P. 10513-10518.

140. Mo, W. MicroRNAs' differential regulations mediate the progress of Human Papillomavirus (HPV)-induced Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) / W. Mo, C. Tong, Y. Zhang et al. // BMC Syst. Biol. - 2015. - Vol. 9. doi:10.1186/s12918-015-0145-3.

141. Morgensztern, D. PI3K/Akt/mTOR pathway as a target for cancer therapy / D. Morgensztern, H.L. Mc Leod // Anticancer Drugs. - 2005. - Vol. 16. - P. 797-803.

142. Mumford, S.L. Circulating microRNA biomarkers in melanoma. tools and challenges in personalised medicine / S.L. Mumford, B.P. Towler, A.L. Pashler et al. // Biomolecules. - 2018. - Vol. 8(2). - P. 21.

143. Myklebust, M.P. MicroRNA-15b is induced with E2F-controlled genes in HPV related cancer / M.P. Myklebust, O. Bruland, O. Fluge et al. // Br. J. Cancer. -

2011. - Vol. 105(11). - P. 1719-1725.

144. Neely, L.A. A microRNA expression ratio defining the invasive phenotype in bladder tumors / L.A. Neely, K.M. Rieger-Christ, B.S. Neto et al. // Urologic oncology. - 2010. - Vol. 28. - P. 39-48.

145. Nomine, Y. Structural and functional analysis of E6 oncoprotein: insights in the molecular pathways of human papillomavirus mediated pathogenesis / Y. Nomine, M. Masson, S. Charbonnier et al. // Mol. Cell. - 2006. - Vol. 21(5). - P. 665678.

146. Nothnick, W.B. Steroidal regulation of uterine miRNAs is associated with modulation of the miRNA biogenesis components Exportin-5 and Dicer1 / W.B. Nothnick, C. Healy, X. Hong // Endocrine. - 2010. - Vol. 37(2). - P. 265-273.

147. Ogilvie, G. Optimizing secondary prevention of cervical cancer. recent advances and future challenges / G. Ogilvie, C. Nakisige, W.K Huh, R. Mehrotra et al. // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2017. - Vol. 138. Suppl 1. - P. 15-19.

148. Ono, S. Circulating microRNA biomarkers as liquid biopsy for cancer patients. pros and cons of current assays / S. Ono, S. Lam, M. Nagahara, D.S. Hoon // J. Clin. Med. - 2015. - Vol. 4. - P. 1890-1907.

149. Pankaj, S. Comparison of conventional Pap smear and liquid-based cytology: a study of cervical cancer screening at a tertiary care center in Bihar / S. Pankaj, S. Nazneen, S. Kumari et al. // Indian J. Cancer. - 2018. - Vol. 55. - P. 80.

150. Patel, C. Endometrial carcinoma detected with sure path liquid-based cervical cytology: comparison with conventional cytology / C. Patel, A. Ullal, M. Roberts, J. Brady et al. // Cytopathology. - 2009. - Vol. 20. - P. 380-387.

151. Pedroza-Torres, A. MicroRNAs in cervical cancer. evidences for a miRNA profile deregulated by HPV and its impact on radio-resistance / A. Pedroza-Torres, E. Lopez-Urrutia, V. Garcia-Castillo, N. Jacobo-Herrera et al. // Molecules. - 2014. - Vol. 19(5). - P. 6263-6281.

152. Pfaffl, M.W. A new mathematical model for relative quantification in realtime RT-PCR / M.W. Pfaffl // Nucleic Acids Res. - 2001. - Vol. 29(9). doi: 10.1093/nar/29.9.e45.

153. Vasudevan, S. Switching from repression to activation: microRNAs can up-regulate translation / S. Vasudevan, Y. Tong, J.A. Steitz // Science. - 2007. - Vol. 318. - P. 1931-1934.

154. Pritchard, C.C. MicroRNA profiling: approaches and considerations / C.C. Pritchard, H.H. Cheng, M. Tewari // Nat. Rev. Genet. - 2012. - Vol. 12. - P. 358-369.

155. Pulito, C. MicroRNAs and cancer metabolism reprogramming. The paradigm of metformin / C. Pulito, S. Donzelli, P. Muti et al. // Ann. Transl. Med. -2014. - Vol. 2(6). - P. 58.

156. Qiang, R. Plexin-B1 is a target of miR-214 in cervical cancer and promotesthe growth and invasion of HeLa cells / R. Qiang, F. Wang, L.Y. Shi, M. Liu et al. // Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 2011. - Vol. 43. - P. 632-641.

157. Qureshi, S. Liquid-based cytology vs conventional cytology as a screening tool for cervical cancer in postmenopausal women / S. Qureshi, U. Singh, S. Foruin et al. // J. South Asian Fed. Obstet. Gynaecol. (SAFOG). - 2017. - Vol. 2. - P. 5.

158. Rana, S. Exosomal tumor microRNA modulates premetastatic organ cells / S. Rana, K. Malinowska, M. Zoller // Neoplasia. - 2013. - Vol. 15(3). - P. 281-295.

159. Redfern, A.D. RNA-induced silencing complex (RISC) Proteins PACT, TRBP, and Dicer are SRA binding nuclear receptor coregulators / A.D. Redfern, S.M. Colley, D.J. Beveridge et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol. 110(16). - P. 6536-6541.

160. Ribeiro, J. MiR-34a and miR-125b expression in HPV infection and cervical cancer development / J. Ribeiro, J. Marinho-Dias, P. Monteiro et al. // Biomed. Res. Int. - 2015. Epub. doi: 10.1155/2015/304584.

161. Roghaei, M.A. Adeguacy criteria and cytomorphological changes in liquid-prep TM versus conventional cervical cytology / M.A. Roghaei, M.N. Afshar, Sh. Pooladkhan, Sh. Roghaie // Shiraz E. Med. J. - 2010. - Vol. 11(4). - P. 173-182.

162. Ronco, G. Accuracy of liquid based versus conventional cytology. Overall results of new technologies for cervical cancer screening: randomised controlled trial / G. Ronco, J. Cuzick, P. Pierotti, M.P. Cariaggi et al. // BMJ. - 2007. - Vol. 335(7609). - P. 28-38.

163. Rostaing, L. mTOR inhibitor/proliferation signal inhibitors. entering or leaving the field? / L. Rostaing, N. Kamar // J. Nephrol. - 2010. - Vol. 23. - P. 133142.

164. Rozemeijer, K. Offering self-sampling to non-attendees of organized primary HPV screening. when do harms outweigh the benefits? / K. Rozemeijer, S.K. Naber, F.J. van Kemenade, C. Penning et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2015. - Vol. 24. - P. 773-782.

165. Rupaimoole, R. Hypoxia-upregulated microRNA-630 targets. Dicer, leading to increased tumor progression / R. Rupaimoole, C. Ivan, D. Yang, K.M. Gharpure et al. // Oncogene. - 2016. - P. 4312-4320.

166. Schetter, A.J. MicroRNA expression profiles associated with prognosis and therapeutic outcome in colon adenocarcinoma / A.J. Schetter, S.Y. Leung, J.J. Sohn et al. // JAMA. - 2008. - Vol. 299. - P. 425-436.

167. Sellors, J.W. Comparison of self-collected vaginal, vulvar and urine samples with physician-collected cervical samples for human papillomavirus testing to detect high-grade squamous intraepithelial lesions / J.W. Sellors, A.T. Lorincz, J.B. Mahony, I. Mielzynska et al. // CMAJ. - 2000. - Vol. 163. - P. 513-518.

168. Sempere, L.F. MicroRNA expression confined to specific epithelial cell subpopulations in breast cancer / L.F. Sempere, M. Christensen, A. Silahtaroglu et al. // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67. - P. 11612-11620.

169. Shen, Y. Identification of miR-23a as a novel microRNA normalizer for relative quantification in human uterine cervical tissues / Y. Shen, Y. Li, F. Ye et al. // Exp. Mol. Med. - 2011. - Vol. 43(6). - P. 358-366.

170. Siebers, A.G. Cytologic detection of cervical abnormalities using liquid-based compared with conventional cytology: a randomized controlled trial / A.G. Siebers, P.J. Klinkhamer, M. Arbyn, A.O. Raifu et al. // Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 112. - P. 1327-1334.

171. Siebers, A.G. Comparison of liquid-based cytology with conventional cytology for detection of cervical cancer precursors. a randomized controlled trial / A.G. Siebers, P.J. Klinkhamer, J.M. Grefte, L.F. Massuger et al. // JAMA. - 2009. - Vol.

302. - P. 1757-1764.

172. Singh, V.B. Liquid-based cytology versus conventional cytology for evaluation of cervical Pap smears. experience from the first 1000 split samples / V.B. Singh, N. Gupta, R. Nijhawan, R. Srinivasan et al. // Indian J. Pathol. Microbiol. -2015. - Vol. 58. - P. 17.

173. Smith, R.A. Cancer screening in the United States, 2018. a review of current American Cancer Society guidelines and current issues in cancer screening / R.A. Smith, K.S. Andrews, D. Brooks, S.A. Fedewa et al. // CA. Cancer J. Clin. - 2018. - Vol. 68. - P. 297-316.

174. Sohel, M.H. Extracellular/circulating microRNAs: release mechanisms, functions and challenges / M.H. Sohel // Achiev. Life Sci. - 2016. - Vol. 10. - P. 175186.

175. Solayman, M.H.M. Identification of suitable endogenous normalizers for qRTPCR analysis of plasma microRNA expression in essential hypertension / M.H.M. Solayman, T. Langaee, A. Patel, L. El-Wakeel et al. // Mol. Biotechnol. - 2016. - Vol. 58. - P. 179-187.

176. Strander, B. Liquid-based cytology versus conventional Papanicolaou smear in an organized screening program: a prospective randomized study / B. Strander, A. Andersson-Ellström, I. Milsom, T. Rädberg et al. // Cancer. - 2007. - Vol. 111. - P. 285-291.

177. Sykes, P.H. A randomised comparison of Sure Path liquid-based cytology and conventional smear cytology in a colposcopy clinic setting / P.H. Sykes, D.Y. Harker, A. Miller, M. Whitehead et al. // BJOG. - 2008. - Vol. 115. - P. 1375-1381.

178. Taylor, S. Direct comparison of liquid-based and conventional cytology in a South African screening trial / S. Taylor, L. Kuhn, W. Dupree, L. Denny et al. // Int. J. Cancer. - 2006. - Vol. 118. - P. 957-962.

179. Tian, Q. MicroRNA detection in cervical exfoliated cells as a triage for human papillomavirus-positive women / Q. Tian, Y. Li, F. Wang et al. // J. Natl. Cancer. Inst. - 2014. - Vol. 106(9). doi.10.1093/jnci/dju24.

180. Treacy, A. Has the Thin Prep method of cervical screening maintained its

improvement over conventional smears in terms of specimen adequacy? / A. Treacy, J. Reynolds, E.W. Kay, M. Leader et al. // Diagn. Cytopathol. - 2009. - Vol. 37. - P. 239240.

181. Turner, M.A. Urokinase plasminogen activator expression by primary and HPV 16-transformed keratinocytes / M.A. Turner, J.M. Palefsky // Clin. Exp. Metastasis. - 1995. - Vol. 13(4). - P. 260-268.

182. Valadi, H. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells / H. Valadi, K. Ekstrom, A. Bossios et al. // Nat. Cell. Biol. - 2007. - Vol. 9(6). - P. 654-659.

183. Venturini, L. Expression of the miR-17-92 polycistron in chronic myeloid leukemia (CML) CD34+ cells / L. Venturini, K. Battmer, M. Castoldi et al. // Blood. -2007. - Vol. 109. - P. 4399-4405.

184. Villarroya-Beltri, C. Sumoylated hnRNPA2B1 controls the sorting of miRNAs into exosomes through binding to specific motifs / C. Villarroya-Beltri, C. Gutierrez-Vazquez, F. Sanchez-Cabo et al. // Nat. Commun. - 2013. - Vol. 4. - P. 2980.

185. Volinia, S. A microRNA expression signature of human solid tumors defines cancer gene targets / S. Volinia, G.A. Calin, C.G. Liu et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103. - P. 2257-2261.

186. Voorhoeve, P.M. Agenetic screen implicates miRNA-372 and miRNA-373 as oncogenes in testicular germ cell tumors / P.M. Voorhoeve, C. le Sage, M. Schrier, A.J. Gillis et al. // Cell. - 2006. - Vol. 124. - P. 1169-1181.

187. Vousden, K.H. P53 and metabolism / K.H. Vousden, K.M. Ryan // Nature Reviews. Cancer. - 2009. - Vol. 9(10). - P. 691-700.

188. Wald, A.I. Alteration of microRNA profiles in squamous cell carcinoma of the head and neck cell lines by human papillomavirus / A.I. Wald, E.E. Hoskins, S.I. Wells, R.L. Ferris et al. // Head & neck. - 2011. - Vol. 33, N. 4. - P. 504-512.

189. Wang, F. MiRNA-375 Is down-regulated in squamous cervical cancer and inhibits cell migration and invasion via targeting transcription factor SP1 / F. Wang, Y. Li, J. Zhou, J. Xu et al. // Am. J. Pathol. - 2011. - Vol. 179. - P. 2580-2588.

190. Wang, J.T. Folate deficiency and aberrant expression of DNA methyltransferase 1 were associated with cervical cancerization / J.T. Wang, L. Ding, S.W. Jiang et al. // Curr. Pharm. Des. - 2014. - Vol. 20(11). - P. 1639-1646.

191. Wang, K. Comparing the microRNA spectrum between serum and plasma / K. Wang, Y. Yuan, J.H. Cho, S.M. Clarty et al. // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7(7). doi: 10.1371/journal.pone.0041561.

192. Wang, L. The analysis of microRNA-34 family expression in human cancer studies comparing cancer tissues with corresponding pericarcinous tissues / L. Wang, J. Yu, J. Xu, C. Zheng et al. // Curr. Pharm. Des. - 2014. - Vol. 20(11). - P. 1639-1646.

193. Wang, N. Detection of HPV and p53 gene expressions in cervical cancer tissue / N. Wang, Q. Yao, X. Li et al. // Medical journal of Qilu. - 2004. - Vol. 20(2). -P. 98-100, 102.

194. Wang, X. Aberrant expression of oncogenic and tumor-suppressive microRNAs in cervical cancer is required for cancer cell growth / X. Wang, S. Tang, S-Y. Le, R. Lu et al. // PLoS ONE. - 2008. - Vol. 3(7). https.//doi.org/10.1371/journal.pone.0002557.

195. Wang, X. Micro-RNAs are biomarkers of oncogenic human papillomavirus infections / X. Wang, H.K. Wang, Y. Li et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2014. - Vol. 111(11). - P. 4262-4267.

196. Wang, X. Oncogenic HPV infection interrupts the expression of tumor-suppressive miR-34a through viral oncoprotein E6 / X. Wang, H.K. Wang, J.P. Mc Coy et al. // RNA. - 2009. - Vol. 15(4). - P. 637-47.

197. Weber, J.A. The microRNA spectrum in 12 body fluids / J.A. Weber, D.H. Baxter, S. Zhang et al. // Clin. Chem. - 2010. - Vol. 56. - P. 1733-1741.

198. Wentzensen, N. Systematic review of genomic integration sites of human papillomavirus genomes in epithelial dysplasia and invasive cancer of the female lower genital tract / N. Wentzensen, S. Vinokurova, M. von Knebel Doeberitz // Cancer Res. -2004. - Vol. 64(11). - P. 3878-3884.

199. Widera, C. Diagnostic and prognostic impact of six circulating microRNAs

in acute coronary syndrome / C. Widera, S.K. Gupta, J.M. Lorenzen, C. Bang et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2011. - Vol. 51. - P. 872-875.

200. Wightman, B. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans / B. Wightman, I. Ha, G. Ruvkun // Cell. - 1993. - Vol. 75, N. 5. - P. 855-862.

201. Wiklund, E.D. Coordinated epigenetic repression of the miR-200 family and miR-205 in invasive bladder cancer / E.D. Wiklund, J.B. Bramsen, T. Hulf, L. Dyrskjot, R. Ramanathan et al. // Int. J. Cancer. - 2011. - Vol. 128. - P. 1327-1334.

202. Williamson, A-L. The interaction between human immunodeficiency virus and human papillomaviruses in heterosexuals in Africa / A-L. Williamson // Grant-Kels J., ed. Journal of clinical medicine. - 2015. - Vol. 4(4). - P. 579-592.

203. Wilting, S.M. Methylation-mediated silencing and tumour suppressive function of hsa-miR-124 in cervical cancer / S.M. Wilting, R.A. van Boerdonk, F.E. Henken et al. // Mol. Cancer. - 2010. - Vol. 26(9). - P. 167.

204. Witten, D. Ultra-high throughput sequencing-based small RNA discovery and discrete statistical biomarker analysis in a collection of cervical tumours and matched controls / D. Witten, R. Tibshirani, S.G. Gu, A. Fire et al. // BMC Biol. - 2010. - Vol. 8. - P. 58.

205. World Health Organization. Global strategy towards the elimination of cervical cancer as a public health problem, drafT. https.//www.who.int/docs/default-source/documents/cervical-cancer-elimination-draft-strategy. pdf?sfvrsn=380979d6_4 (accessed on 17 September 2019).

206. World Health Organization. Cervical cancer. Available online. http.//www.who.int/cancer/prevention/diagnosis-screening/cervical-cancer/en/ (accessed on 17 September 2019).

207. World Health Organization. Human papillomavirus (HPV) and cervical cancer, fact sheet. Available online. https//www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/human-papillomavirus-(hpv)-and-cervical-cancer (accessed on 17 September 2019).

208. Xie, H. MiR-205 expression promotes cell proliferation and migration of

human cervical cancer cells / H. Xie, Y. Zhao, S. Caramuta, C. Larsson et al. // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7(10). doi: 10.1371/journal.pone.0046990.

209. Xin, F. A circulating serum miRNA panel as early detection biomarkers of cervical intraepithelial neoplasia / F. Xin, P. Liu, C-F. Ma // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2016. - Vol. 20(23). - P. 4846-4851.

210. Yamagata, K. Maturation of microRNA is hormonally regulated by a nuclear receptor / K. Yamagata, S. Fujiyama, S. Ito et al. // Mol. Cell. - 2009. - Vol. 36(2). - P. 340-347.

211. Yamamoto, N. Tumor suppressive microRNA-218 inhibits cancer cell migration and invasion by targeting focal adhesion pathways in cervical squamous cell carcinoma / N. Yamamoto, T. Kinoshita, N. Nohata et al. // Int. J. Oncol. - 2013. - Vol. 42(5). - P. 1523-1532.

212. Yao, T. MiR-21 is involved in cervical squamous cell tumorigenesis and regulates CCL20 / T. Yao, Z. Lin // Biochimicaet Biophysica Acta. - 2012. - Vol. 1822(2). - P. 248-260.

213. Yao, Q. MicroRNA-21 promotes cell proliferation and down-regulates the expression of programmed cell death 4 (PDCD4) in HeLa cervical carcinoma cells / Q. Yao, H. Xu, Q.Q. Zhang, H. Zhou et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. -Vol. 388. - P. 539-542.

214. Yoshioka, Y. Comparative marker analysis of extracellular vesicles in different human cancer types / Y. Yoshioka, Y. Konishi, N. Kosaka, T. Katsuda et al. // Journal of extracellular vesicles. - 2013. - Vol. 2(1). doi:10.3402/jev.v2i0.20424.

215. Yuan, H. Circulating microRNAs as biomarkers for depression. Many candidates, few finalists / H. Yuan, D. Mischoulon, M. Fava, M.W. Otto // J. Affect Disord. - 2018. - Vol. 233. - P. 68-78.

216. Yuan, W. MicroRNA-218 enhances the radiosensitivity of human cervical cancer via promoting radiation induced apoptosis / W. Yuan, H. Xiaoyun, Q. Haifeng et al. // Int. J. Med. Sci. - 2014. - Vol. 11(7). - P. 691-696.