Мукозальный иммунитет и биоценоз слизистой ротовой полости у детей с солидными новообразованиями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Полищук, Валентина Борисовна

• Полищук, Валентина Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Полищук, Валентина Борисовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 7 Часть первая. Обзор литературы

Глава 1. Гуморальный иммунитет и его особенности при 11 онкологических заболеваниях

1.1. Представления о мукозальном иммунитете

1.2. Содержание сывороточных иммуноглобулинов у больных со злокачественными новообразованиями

Глава 2. Стоматиты как осложнение полихимио- и лучевой терапии

2.1 Встречаемость стоматитов в процессе лечения 21 онкологических больных

2.2. Значимость различных микроорганизмов в развитии 22 стоматитов и системных инфекций у пациентов с онкопатологией на фоне ПХТ

2.3. Патогенез и клиническая картина стоматита у данной 24 категории больных

2.4 Современные подходы к лечению и профилактике 28 стоматитов у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Глава 3. Об эффективности бактериальных лизатов топического действия при различных заболеваниях ротовой полости Часть вторая. Собственные исследования

Глава 1. Материалы и методы

1.1. Характеристика обследованных групп пациентов

1.2. Материалы исследования 41 1.2.1. Слюна

1.2.2. Биоматериал со слизистых оболочек ротоглотки

1.2.3. Сыворотки крови

1.2.4. Характеристика бактериального препарата Имудон 42 1.3. Методы исследования

1.3.1. Иммунологические методы

1.3.1.1. Исследование уровней секреторного 44 иммуноглобулина А и иммуноглобулинов А, в в слюне

1.3.1.2. Исследование уровней иммуноглобулинов 4 5 классов А, в и М в сыворотке крови

1.3.2. Бактериологические методы исследования

1.3.3. Статистическая обработка результатов 4 7 1.4 Объем выполненных исследований

Глава 2. Уровни секреторных имуноглобулинов ^А, б^А и у детей с солидными новообразованиями

2.1. Исходные показатели мукозального иммунитета у детей с 48 онкологическими заболеваниями

2.1.1 .Содержание ^А в слюне у детей с солидными новообразованиями

2.1.2. Характеристика саливарного б^А у детей с солидными новообразованиями

2.1.3. Концентрация в слюне у детей с солидными новообразованиями

2.1.4. Особенности мукозального иммунитета при 52 локализации опухоли в области головы и шеи

2.2. Динамика саливарных

§А, б^А и у детей с ново- 54 образованиями на фоне проведения полихимио- и лучевой терапии

2.2.1. Динамика содержания саливарного ^А у детей с онкологическими заболеваниями в процессе терапии

2.2.2. Изменения уровней б^А в слюне у детей с 56 солидными новообразованиями при проведении полихимио- и лучевой терапии

2.2.3. Концентрация в слюне у пациентов со 58 злокачественными опухолями в процессе терапии

Глава 3. Уровни иммуноглобулинов классов М, А и в в сыворотке крови у детей с солидными новообразованиями

3.1. Содержание сывороточных ^А, и на этапе 61 первичной диагностики заболевания

3.1.1. Исходные уровни сывороточного

§А у детей с солидными новообразованиями

3.1.2. Уровни ^О в сыворотке крови у детей со 63 злокачественными опухолями при первичном исследовании

3.1.3. Значения сывороточного ^М у детей с солидными 64 новообразованиями на этапе первичной диагностики новообразования

3.2. Содержание ^А, и в сыворотке крови у детей с 65 новообразованиями в динамике полихимио- и лучевой терапии

3.2.1. Динамика содержания сывороточного

§А в процессе

3.2.2. Уровень сывороточного в динамике лечения

3.2.3. Динамика сывороточного ^М у детей с 66 солидными новообразованиями в процессе полихимиотерапии

Глава 4. Микрофлора слизистой зева у детей с солидными новообразованиями

4.1. Исходная картина микробиоциноза ротовой полости у детей с солидными новообразованиями

4.1.1. Особенности микробиоциноза ротовой полости у детей с новообразованиями в области головы и шеи 4.2. Исследование микрофлоры зева у пациентов с солидными новообразованиями в динамике лечения

4.2.1. Динамика состояния микрофлоры зева у пациентов I 76 группы - исследования

4.2.2. Динамика видового состава микрофлоры зева у пациентов II группы - сравнения

Глава 5. Клиническое течение воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта у детей с солидными новообразованиями

5.1. Встречаемость стоматитов у детей с онкологическими 82 заболеваниями в процессе проведения полихимиотерапии

5.2. Клиническое течение стоматитов у детей с солидными 85 новообразованиями в процессе ПХТ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мукозальный иммунитет и биоценоз слизистой ротовой полости у детей с солидными новообразованиями»

Актуальность проблемы:

Инфекционные осложнения являются одной из основных причин возникновения жизнеугрожающих состояний у онкологических больных [14, 57, 78, 89]. Причинами развития инфекционного процесса являются миело- и иммуносупрессия, повреждение естественных барьеров в результате цитостатического лечения, опухолевая интоксикация и другие факторы [14].

Одним из наиболее частых инфекционных осложнений химиотерапии являются стоматиты, которые, по данным ряда авторов, развиваются у трети пациентов [78, 91, 113, 119, 125, 138]. Среди больных, получающих терапию по протоколам высокого риска, частота тяжелых (3-4 степени) стоматитов достигает 60%, а у пациентов, которым проведена трансплантация костного мозга-от 60% до 100% [113, 114, 119].

Установлено, что в состоянии гранулоцитопении условнопатогенные микроорганизмы ротовой полости могут являться причиной сепсиса [114]. При развитии стоматита на фоне нейтропении риск бактериемии увеличивается в 4 раза [9, 119]. По данным многочисленных исследований причиной тяжелых стоматитов и язвенно-некротических гингивитов является смешанная инфекция, включающая грамположительную и грамотрицательную флору, грибы и анаэробы. В настоящее время преобладает грамположительная флора, частота выявления которой составляет 60%-70%; на долю грамотрицательных бактерий проходится 31%-33% выделяемых микроорганизмов [24]. Среди грамположительной флоры преобладает кокковая [114]. В последнее время отмечается рост числа стоматитов, обусловленных Candida albicans [24]. По данным РОНЦ им. Блохина РАМН в течение последних 20 лет частота инфекций, обусловленных оппортунистическими грибами, возросла в среднем с 5 % до 25 %, при этом превалируют дрожжеподобные грибы рода Candida, удельный вес которых в мазках из зева составил 36,3% [35]. Мукозиты являются фактором риска развития инвазивного кандидоза [75]. Следовательно, изучение особенностей биоценоза ротовой полости у онкологических больных дает возможность выделить основных возбудителей стоматитов на современном этапе.

При проведении лучевой терапии на область головы и шеи отмечается снижение способности клеток базального эпителия к регенерации и повреждающее действие на слюнные железы, следствием чего является снижение количества продуцируемой слюны, изменение ее состава и повышение вязкости, и, как следствие, снижение ее бактерицидности. Поскольку местносинтезированные ^А антитела являются важным фактором противовирусного иммунитета, а низкий уровень б^А может быть причиной пониженной устойчивости к разнообразным, в том числе онкогенным, вирусам, исследование параметров мукозального иммунитета в процессе лечения онкологических заболеваний может иметь прогностическое значение [5]. При этом, данные о его состоянии и изменении на фоне проведения химиотерапии практически отсутствуют.

Многочисленные подходы к лечению и профилактике стоматитов у онкологических пациентов, не приводят к достижению желаемого результата. Представляется перспективным использование топических иммуномодуляторов у данного контингента больных. Результатами многочисленных клинических исследований доказана их эффективность в терапии различных заболеваний ротовой полости, в том числе у больных с аутоиммунной патологией, ВИЧ-инфицированных [7, 41, 45]. Действие этих препаратов направлено на повышение образования ^А, секреции з^А, уровня лизоцима, увеличение степени фагоцитоза, индукцию синтеза интерферона. Кроме того, при их применении было отмечено усиление саливации и снижение вязкости слюны [45]. Возможно, взаимодействие всех этих факторов создает оптимальные условия для регенеративных процессов слизистой оболочки полости рта у больных с онкологическими заболеваниями, что улучшает прогноз благополучного исхода лечения.

Цель и задачи исследования

Цель работы: изучение показателей мукозального, гуморального иммунитета и биоценоза слизистой ротовой полости для выработки тактики применения топического бактериального лизата в профилактике и лечении стоматитов при противоопухолевой терапии у детей с солидными новообразованиями.

Задачи исследования

1. Определить содержание ^А, з^А, в слюне у больных с солидными новообразованиями до лечения и в процессе противоопухолевой терапии.

2. Охарактеризовать уровни сывороточных ^А, ^М, у детей с солидными новообразованиями до и в процессе противоопухолевой терапии.

3. Исследовать микробиоценоз ротовой полости у наблюдаемых групп детей.

4. Оценить частоту развития и клиническое течение стоматитов у детей с солидными новообразованиями в процессе противоопухолевой терапии.

5. Изучить влияние топического бактериального лизата на состояние мукозального иммунитета, биоценоза слизистой ротовой полости и течение стоматитов у детей с солидными новообразованиями.

Научная новизна

Впервые дана оценка содержания ^А, б^А, в слюне детей со злокачественными новообразованиями. Установлено, что 66,7% больных имеют нарушения по одному или двум его показателям.

Впервые выявлены особенности биоценоза слизистой ротовой полости у детей с солидными новообразованиями, характеризующиеся низким содержанием оральных стрептококков группы утйат и преобладанием в нем пиогенных стрептококков и представителей группы ап^тотх (тШеп').

Впервые показано, что применение топического бактериального лизата у детей с солидными новообразованиями в процессе противоопухолевой терапии способствует сохранению нормального уровня в слюне, количественным перестановкам внутри микробных сообществ без сокращения числа ассоциантов и снижению тяжести течения стоматитов.

Практическая значимость

Показана актуальность включения оценки показателей мукозального иммунитета и биоценоза слизистой ротовой полости в плане обследования детей с солидными новообразованиями до и в процессе полихимиотерапии с назначением топического бактериального лизата для профилактики и лечения стоматитов.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Полищук, Валентина Борисовна

ВЫВОДЫ:

1. У детей с солидными новообразованиями до начала противоопухолевой терапии в 66,7% наблюдений отмечены отклонения по 1 или 2 показателям саливарных з^А и ^О.

2. Нормальные уровни сывороточных ^А, ^М и до лечения выявлены у 22,9% пациентов с солидными новообразованиями. В процессе противоопухолевой терапии значения их существенно не изменились.

3. Биоценоз слизистой ротовой полости детей с солидными новообразованиями до лечения характеризуется низким содержанием оральных стрептококков группы чтйат и преобладанием пиогенных стрептококков и представителей группы ап&позт (;тШегг'). В процессе противоопухолевой терапии наблюдалось сокращение числа ассоциантов.

4. Стоматиты отмечены у 61,4% детей с солидными новообразованиями после 82 (29,2%) из 281 проведенных курсов противоопухолевой терапии.

5. Применение топического бактериального лизата Имудон у детей с солидными новообразованиями в процессе противоопухолевой терапии сопровождалось сохранением нормальных значений уровня в слюне, количественными перестановками внутри микробных сообществ слизистой ротовой полости, снижало тяжесть течения стоматитов, не влияя на их частоту.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В диагностический комплекс для детей с солидными новообразованиями необходимо включить исследование показателей мукозального иммунитета и микробиоценоза слизистой ротовой полости.

2. С началом курса ПХТ для профилактики воспалительных заболеваний полости рта показано назначение топического бактериального лизата Имудон.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Полищук, Валентина Борисовна, 2012 год

1. Батуро А.П. Микрофлора верхних дыхательных путей больных аллергией (методы выделения и идентификации) /А.П. Батуро, Э.Е. Романенко, И.Н. Улиско, М.А. Мокроносова. пособие для врачей. -2004. - 27 с.

2. Белевцев М.В. Значение сывороточных иммуноглобулинов классов М, б, Аи субклассов при остром лимфобластном лейкозе у детей / М.В. Белевцев, Л.Г. Борткевич, С.Е. Буглова и др. // Иммуноонкология. 2003.- № 3. С. 149-153.

3. Беляков И.М. Иммунная система слизистых / И.М. Беляков // Иммунология. 1997. - № 4. - С. 7-13.

4. Бочков И.А. Симбиотическая микрофлора глотки и ее роль в резистентности организма человека к инфекции / И.А. Бочков // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1979. - № 3. - С. 914.

5. Брусенина Н.Д. Изучение иммуноглобулинов слюны и сыворотки у больных злокачественными новообразованиями челюстно-лицевой области: автореферат дис. . канд. мед. наук / Н.Д. Брусенина; Москва, 1976.- 35 с.

6. Брусенина Н.Д. Количественное определение иммуноглобулинов слюны как метод исследования местного иммунитета при злокачественных новообразованиях полости рта/Н.Д. Брусенина // Стоматология. 1976.- №4 С. 34-37.

7. Волкова О.Н. Особенности микробной флоры носоглотки и мукозального иммунитета у детей с юношеским артритом: автореф. дис. . канд. мед. наук/ О.Н. Волкова; Москва, 2007. 22 с.

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика /С. Гланц. М.: Практика, 1999. 462 с.

9. Глаузер М. Лечение фебрильной нейтропении /М. Глаузер // Современная онкология. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 100-102.

10. Давыдов М.И. Нозокомиальные инфекции у онкологических больных /М.И. Давыдов, Н.В.Дмитриева // Сопроводительная терапия в онкологии. 2006. - № 1. - С. 2-7.

11. Детская онкология. Национальное руководство / Под ред. М.Д. Алиева,

12. B.Г. Полякова, Г.Е. Менткевича, С.А. Маяковой. М.: Издательская группа РОНЦ, Практическая медицина, 2012. - 684 с.

13. Дмитриева Н.В. Грибковые инфекции у больных с солидными опухолями и гемобластозами /Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, Л.И. Иванова и др. // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т. 3, № 3.1. C. 92-93.

14. Дмитриева Н.В. Фебрильная нейтропения у онкологических больных /Н.В. Дмитриева // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 12 (184).-С. 734-736.

15. Дмитриева Н.В. Таксономическая структура возбудителей инфекций в онкологической клинике /Н.В. Дмитриева, А.З. Смолянская, И.Н. Петухова и др. // Современная онкология. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 93-96

16. Дроботько Л.Н. Профилактика и лечение заболеваний слизистой оболочки полости рта /Л.Н. Дроботько, С.Ю. Страхова // Русский медицинский журнал 1999. - № 19. - С. 919-920.

17. Дроздова М.В. Оценка эффективности местной иммунокоррекции препаратом имудон в клинике хронического тонзиллита у детей /М.В Дроздова, Г.И. Тимофеева, Е.В. Тырнова и др. // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2000. - № 4 (24). - С. 100-102.

18. Елизарова В.М. Имудон в медикаментозной терапии острого герпетического стоматита у детей / В.М. Елизарова, Л.Н. Дроботько, С.Ю. Страхова // Стоматология для всех. 2000. - № 3. - С. 11-12.

19. Зеленова Е.Г. Микрофлора полости рта: норма и патология / Е.Г. Зеленов, М.И.Заславская, Е.В. Салина. Учебное пособие, изд. НГМА, Нижний Новгород. - 2004. - 84 с.

20. Зорян E.B. Имудон в лечении гнойно-воспалительных процессов полости рта. /Е.В. Зорян // Детский доктор. 2000. - № 2. - С. 42-45.

21. Исследование иммуноглобулинов и других белков в секретах человека: Метод, рекомендации / МНИИЭМ им. Г.М. Габричевского МЗ РФ; подгот. Е.В. Чернохвостова, Г.П. Герман, Т.С. Котова и др. Москва, 1987.-33 с.

22. Караулов В.А. Принципы иммунотерапии и иммунореабилитации рецидивирующих респираторных заболеваний /В.А. Караулов, С.И. Сокуренко, Г.В. Бармотин // Лечаций врач. 2000. - № 1. - С. 44-45.

23. Каргаполов С. А. Место бактериальных лизатов топического применения в иммунореабилитации детей с нарушениями противоинфекционной защиты / С.А. Каргаполов, И.А. Тузанкина, В.Н. Писклакова, Е.В. Власова // Здравоохранение Урала. 2001. - № 1. - С. 16-18.

24. Клясова Г. А. Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций у пациентов с нейтропенией /Г.А. Клясова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2003. - Т. 5, № 1.-С. 47-73.

25. Клясова Г.А. Рациональная антибактериальная терапия при критической нейтропении /Г.А. Клясова // Инфекции и антимикробная терапия. -2000.-№ 1.-С. 16-24.

26. Кочеткова В.А. Уровни иммуноглобулинов в крови и слюне пациентов с раком гортани /В.А. Кочеткова, В.П. Демидов, H.A. Захарова и др. // Вопросы онкологии. 1981. - № 11. - С. 28-33.

27. Лопатин A.C. Лечение острого и хронического фарингита /A.C. Лопатин // Русский медицинский журнал 2001. - Т. 9, № 16-17. - С. 694698.

28. Лучихин Л.А. Опыт применения препарата ИРС-19 для профилактики и лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей / Л.А.

29. Лучихин, Т.С. Поляков, А.А. Миронов // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2001. - № 2(26). - С. 183-184.

30. Лучихин Л.А. Эффективность препарата Имудон в лечении больных с острыми и хроническими воспалительными заболеваниями глотки /Л.А. Лучихин, О.В. Мальченко // Вестник оториноларингологии. 2001. - № 3. - С. 62-64.

31. Маркова Т.П. Клинико-иммунологическое обоснование применения имудона у длительно и часто болеющих детей /Т.П. Маркова, Д.Г. Чувиров // Детский доктор. 2001. - № 3. - С. 23-26.

32. Матмуратова Б.К. Клинико-иммунологические параметры использования препарата "Имудон" в пародонтологии /Б.К. Матмуратова // Парод онтология. 2002. - № 4(25). - С. 40-42.

33. Морозова С.В. Иммуномодулрующая терапия при хроническом тонзиллите /С.В. Морозова // Лечащий врач. 2002. - № 11.

34. Намазова Л.С. Иммунотерапия пациентов с респираторной аллергией /Л.С. Намазова Н.И. Вознесенская, З.А. Извольская, С.Г. Алексина // Consilium medicum. 2002. - Т. 4, № 9. - С. 472-477.

35. Намазова Л.С. Применение Имудона у детей с острой респираторной инфекцией / Л.С. Намазова, Н.И. Вознесенская, К.Е. Эфендиева, P.M. Торшхоева // Педиатрическая фармакология. 2003. - Т. 1, № 3. - С. 8387.

36. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагнистических лабораториях лечебно-профилактических учреждений /Приказ № 535. 1985.

37. Петухова И.Н. Грибковые суперинфекции в онкологии /И.Н. Петухова, Н.В. Дмитриева, Н.С. Багирова и др. // Русский медицинский журнал -2003.-Т. 11, № 11.-С. 685-687.

38. Полевщиков А.В. Преимущества местной иммунотерапии в лечении и профилактике ринофарингитов /А.В. Полевщиков, С.В. Рязанцев // Лечащий врач. 2002. - № 7-8.

39. Птушкин В.В. Лечение и профилактика инфекций у больных с нейтропенией /В.В. Птушкин, C.B. Сидоренко // Учебно-методическое пособие для врачей. 2000.

40. Романенко Э.Е. Микрофлора слизистой носа при аллергическом круглогодичном и инфекционном ринитах /Э.Е. Романенко, А.П. Батуро, М.А. Мокроносова и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. - № 3. - С. 66-71.

41. Слатинова О.В. Динамика показателей системного и местного иммунитета у пациентов с бронхолегочными заболеваниями при применении поликомпонентной вакцины (ВП-4): автореферат дис. . канд. мед. наук/О.В. Слатинова; Москва. 2000. - 24 с.

42. Стефани Д.В. Клиническая иммунология детского возраста /Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев. Л.: 1977. - 280 с.

43. Фошина Е.П. Особенности общего и мукозального иммунитета у больных с различными нозологическими формами ринита): автореферат дис. . канд. мед. наук / Е.П. Фошина; Москва. 2000. - 24 с.

44. Хаитов P.M. Основные принципы иммуномодулирующей терапии / P.M. Хаитов, Б.В.Пинегин // Аллергия, астма и клиническая иммунология. -2000.-№ 1.-С. 9-19.

45. Шумский А.В. Имудон в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта /А.В. Шумский // Стоматология. 2000. - № 6. - С. 53-54.

46. Abrahamsson J. Immunoglobulin levels and lymphocyte response to mitogenic stimulation in children with malignant disease during treatment and follow-up / J. Abrahamsson, I. Marky, L. Mellander // Acta Paediatr. 1995. -Vol. 84, №2. - P. 177-182.

47. Adamietz I. A. Prevention of radiochemotherapy-induced mucositis. Value of the prophylactic mouth rinsing with PVP-iodine solution /1.A. Adamietz, R. Rahn, H.D. Bottcher et al. // Strahlenther Onkol. 1998. - Vol. 174, № 3. - P. 149-155.

48. Alberth M. Significance of oral Candida infections in children with cancer / M. Alberth, L. Majoros, G. Kovalecz et al. // Pathol Oncol Res. 2006. - Vol. 12, №4.-P. 237-241.

49. Alsabti E. A. Serum immunoglobulins in breast cancer /Е.А. Alsabti // J Surg Oncol. 1979. - Vol. 11, № 2. - P. 129-133.

50. Alsabti E. A. Serum immunoglobulins in acute myelogenous leukemia / E.A. Alsabti // Neoplasma. 1979. - Vol. 26, № 5. - P. 611-615.

51. Anderson P.M. Oral glutamine reduces the duration and severity of stomatitis after cytotoxic cancer chemotherapy / P.M. Anderson, G. Schroeder, K.M. Skubitz // Cancer. 1998. - Vol. 83, № 7. - P. 1433-1439.

52. Antonadou D. Prophylactic use of amifostine to prevent radiochemotherapy-induced mucositis and xerostomia in head-and-neck cancer /D. Antonadou, M. Pepelassi, M. Synodinou et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. -Vol. 52, №3. - P. 739-747.

53. Aquino V. M. The changing epidemiology of bacteremia in neutropenic children with cancer / V.M. Aquino, A. Pappo, G.R. Buchanan et al. // Pediatr Infect Dis J. 1995. - Vol. 14, №2. - P. 140-143.

54. Ariffin H. Surveillance study of bacteraemic episodes in febrile neutropenic children /H. Ariffin, P. Navaratnam, H.P. Lin // Int J Clin Pract. 2002. - Vol. 56, № 4. - P. 237-240.

55. Bergmann O. J. Oral infections and septicemia in immunocompromised patients with hematologic malignancies / O.J. Bergmann // J Clin Microbiol. -1988. Vol. 26, № 10. - P. 2105-2109.

56. Berneman A. The specificity patterns of human immunoglobulin G antibodies in serum differ from those in autologous secretions / A. Berneman, L. Belec, V.A. Fischetti et al. // Infect Immun. 1998. - Vol. 66, № 9. - P. 4163-4168.

57. Bochud P. Y. Bacteremia due to viridans streptococcus in neutropenic patients with cancer: clinical spectrum and risk factors / P.Y. Bochud, P. Eggiman, T. Calandra et al. // Clin Infect Dis. 1994. - Vol. 18, № 1. - P. 25-31.

58. Bouvet J. P. Diversity of antibody-mediated immunity at the mucosal barrier /IP. Bouvet, V.A. Fischetti // Infect Immun. 1999. - Vol. 67, № 6. - P. 26872691.

59. Brandtzaeg P. Homeostatic impact of indigenous microbiota and secretory immunity / P. Brandtzaeg // Benef Microbes. 2010. - Vol. 1, № 3. - P. 211227.

60. Brown A.M. The association of the IgA levels of serum and whole saliva with the progression of oral cancer / A.M. Brown, E.T. Lally, A. Frankel et al. // Cancer. 1975. - Vol. 35, №4. - P. 1154-1162.

61. Carl W. Oral complications of local and systemic cancer treatment / W. Carl // Curr Opin Oncol. 1995. - Vol 7, № 4.- P. 320-324.

62. Cella D. Evaluation of pain associated with oral mucositis during the acute period after administration of high-dose chemotherapy / D. Cella, J. Pulliam, H. Fuchs et al. // Cancer. 2003. - Vol. 98, № 2. - P. 406-412.

63. Cheng K. K. Evaluation of an oral care protocol intervention in the prevention of chemotherapy-induced oral mucositis in paediatric cancer patients / K.K. Cheng, A. Molassiotis, A.M. Chang et al. // Eur J Cancer. 2001. - Vol. 37, № 16.-P. 2056-2063.

64. Chung H.S. Abnormalities of the immune system in children with neuroblastoma related to the neoplasm and chemotherapy / H.S. Chung, G.R. Higgins, S.E. Siegel et al. // J Pediatr. 1977. - Vol. 90, № 4. - P. 548-554.

65. Clarkson J.E. Interventions for preventing oral mucositis for patients with cancer receiving treatment / J.E. Clarkson, H.V. Worthington, O.B. Eden // Cochrane Database Syst Rev. 2003. - № 3. - P. CD000978.

66. Cordonnier C. Epidemiology and risk factors for gram-positive coccal infections in neutropenia: toward a more targeted antibiotic strategy / C. Cordonnier, A. Buzyn, G. Leverger et al. // Clin Infect Dis. 2003. - Vol. 36, №2. - P. 149-158.

67. Costa E. M. Evaluation of an oral preventive protocol in children with acute lymphoblastic leukemia / E.M. Costa, M.Z. Fernandes, L.B. Quinder et al. // Pesqui Odontol Bras. 2003. - Vol. 17, № 2. - P. 147-150.

68. Dodd M. J. Randomized clinical trial of chlorhexidine versus placebo for prevention of oral mucositis in patients receiving chemotherapy / M.J. Dodd, P.J. Larson, S.L. Dibble et al. // Oncol Nurs Forum. 1996. - Vol. 23, № 6. -P. 921-927.

69. Donowitz G. R. Infections in the neutropenic patient—new views of an old problem / G.R. Donowitz, D.G. Maki, C.J. Crnich et al. // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2001. - P. 113-139.

70. Duncan M. Oral and intestinal mucositis causes and possible treatments / M. Duncan, G. Grant // Aliment Pharmacol Ther. - 2003. - Vol. 18 № 9. - P. 853-874.

71. Elting L. S. The burdens of cancer therapy. Clinical and economic outcomes of chemotherapy-induced mucositis /L.S. Elting, C. Cooksley, M. Chambers et al. // Cancer. 2003. - Vol. 98, № 7. - P. 1531-1539.

72. Epstein J. B. Oropharyngeal mucositis in cancer therapy. Review of pathogenesis, diagnosis, and management / J.B. Epstei, M.M. Schubert // Oncology (Williston Park). 2003. - Vol. 17, № 12. - P. 1767-1779.

73. Fadda G. Risk factors for oral mucositis in paediatric oncology patients receiving alkylant chemotherapy / G. Fadda, G. Campus, P. Luglie // BMC Oral Health. 2006. - Vol. 6 - P. 13.

74. Flynn C.E. Identification of "Streptococcus milleri" group isolates to the species level with a commercially available rapid test system / C.E. Flynn, K.L. Ruoff // J Clin Microbiol. 1995. - Vol. -10. - P. 2704-2706.

75. Foote R. L. Randomized trial of a chlorhexidine mouthwash for alleviation of radiation-induced mucositis /R.L. Foote, C.L. Loprinzi, A.R. Frank et al. // J Clin Oncol. 1994. - Vol. 12, № 12. - P. 2630-2633.

76. Forman S.J. Bone marrow transplantation / S.J. Forman, K.G Blume, E.D. Thomas. 1994.-942 p.

77. Gassas A. Predictors of viridans streptococcal shock syndrome in bacteremic children with cancer and stem-cell transplant recipients /A. Gassas, R. Grant, S. Richardson et al. // J Clin Oncol. 2004. - Vol. 2, № 7. - P. 1222-1227.

78. Girmenia C. Current epidemiology and prevention of infectious complications in cancer patients / C. Girmenia, F. Menichetti // European Oncology and Haemotology. 2011. - Vol. 7, № 4. - P. 270-277.

79. Glauser M.P. Infections in Immunocompromised Oncological Patients / M.P. Glauser, T. Calandra // Clin Infect Dis. 1994. - Vol. 1, № 3.

80. Goldberg S. L. Patient perceptions about chemotherapy-induced oral mucositis: implications for primary/secondary prophylaxis strategies / S.L. Goldberg, L. Chiang, N. Selina et al. // Support Care Cancer. 2004. - Vol. 12, №7.-p. 526-530.

81. Gray T. Streptococcus anginosus group: Clinical significance of an important group of pathogens / T. Gray // Clinical Microbiology Newsletter. 2005. -Vol. 27, №20.-P. 155-159.

82. Han X. Y. Viridans streptococci isolated by culture from blood of cancer patients: clinical and microbiologic analysis of 50 cases / X.Y. Han, M. Kamana, K.V. Rolston// J Clin Microbiol. 2006. - Vol. 44, №1. - P. 160-165.

83. Hejna M. Decrease of duration and symptoms in chemotherapy-induced oral mucositis by topical GM-CSF: results of a prospective randomised trial / M. Hejna, W.J. Kostler, M. Raderer et al. // Eur J Cancer. 2001. - Vol. 37, № 16. - P. 1994-2002.

84. Huang E.Y. Oral glutamine to alleviate radiation-induced oral mucositis: pilot randomized trial /E.Y. Huang, Leung S.W., Wang C.J. et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000. - Vol. 46, № 3. - P. 535-539.

85. Kaplan N.M. Streptococcus milleri is not an uncommon pyogenic pathogen / N.M. Kaplan, S.A. Sunna // Bahrain Medical Bulletin. 2007. - Vol. 29, № 4.

86. Karthaus M. Effect of topical oral G-CSF on oral mucositis: a randomised placebo-controlled trial /M. Karthaus, C. Rosenthal, G. Huebner et al. // Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol. 22, № 8. - P. 781-785.

87. Kennedy H. F. Origins of Staphylococcus epidermidis and Streptococcus oralis causing bacteraemia in a bone marrow transplant patient / H.F. Kennedy, D. Morrison, M.E. Kaufmann et al. // J Med Microbiol. 2000. -Vol. 49, № 4. - P. 367-370.

88. Kostler W.J. Oral mucositis complicating chemotherapy and/or radiotherapy: options for prevention and treatment / W.J. Kostler, M. Hejna, C. Wenzel et al. // CA Cancer J Clin. 2001. - Vol. 51, № 5. - P. 290-315.

89. Kovacs G.T. Late immune recovery in children treated for malignant diseases /G.T. Kovacs, O. Barany, B. Schlick et al. // Pathol Oncol Res. 2008. - Vol. 14, №4. - P. 391-397.

90. Lamm M. E. Current concepts in mucosal immunity. IV. How epithelial transport of IgA antibodies relates to host defense / M.E. Lamm // Am J Physiol. 1998. - Vol. 274, № 4 Pt 1. - P. G614-617.

91. Levy-Polack M. P. Incidence of oral complications and application of a preventive protocol in children with acute leukemia / M.P. Levy-Polack, P. Sebelli and N.L. Polack // Spec Care Dentist. 1998. - Vol. 18, № 5. - P. 189193.

92. Luczynski W. Is cellular immunity not impaired after remission induction in acute lymphoblastic leukemia in children. / W. Luczynski, A. Stasiak-Barmuta, M. Krawczuk-Rybak et al. // Pol Merkur Lekarski. 2004. - Vol. 16, №91. -P. 17-21.

93. Luglie P. F. Prevention of periodontopathy and oral mucositis during antineoplastic chemotherapy. Clinical study / P.F. Luglie, G. Mura, A. Mura et al. // Minerva Stomatol. 2002. - Vol. 51, № 6. - P. 231-239.

94. Marcotte H. Oral microbial ecology and the role of salivary immunoglobulin A / H. Marcotte, M.C. Lavoie // Microbiol Mol Biol Rev. 1998. - Vol. 62, № 1. -P. 71-109.

95. Marron A. Serious complications of bacteremia caused by Viridans streptococci in neutropenic patients with cancer / A. Marron, J. Carratala, E. Gonzalez-Barca et al. // Clin Infect Dis. 2000. - Vol. 31, № 5. - P. 11261130.

96. Martin Ibanez I. Humoral immunity in pediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia /1. Martin Ibanez, A. Arce Casas, O. Cruz Martinez et al. // Allergol Immunopathol (Madr). 2003. - Vol. 31, № 6. - P. 303-310.

97. McNeil M.M. The medically important aerobic actinomycetes: epidemiology and microbiology /M.M. McNeil, J.M. Brown. // Clin Microbiol Rev. 1994. -Vol. 7,№3.- P. 357-417.

98. Meropol N. J. Randomized phase I trial of recombinant human keratinocyte growth factor plus chemotherapy: potential role as mucosal protectan / N.J. Meropol, R.A. Somer, J. Gutheil et al. // J Clin Oncol. 2003. - Vol. 21, № 8. -P. 1452-1458.

99. Murono K. Molecular comparison of bacterial isolates from blood with strains colonizing pharynx and intestine in immunocompromised patients with sepsis /K. Murono, Y. Hirano, S. Koyano et al. // J Med Microbiol. 2003. - Vol. 52, № pt 6. - P. 527-530.

100. Naidu M.U. Chemotherapy-induced and/or radiation therapy-induced oral mucositis-complicating the treatment of cancer / M.U. Naidu, G.V. Ramana, P.U. Rani et al. // Neoplasia. 2004. - Vol. 6, № 5. - P. 423-431.

101. Peterson D. E. Mucosal damage: a major risk factor for severe complications after cytotoxic therapy / D.E. Peterson, A. Cariello // Semin Oncol. 2004. -Vol. 31, № 3 Suppl 8. - P. 35-44.

102. Peterson D. E. Research advances in oral mucositis / D.E. Peterson. // Curr Opin Oncol. 1999. - Vol. - 11, № 4. - P. 261-266.

103. Pico J.L. Mucositis: Its Occurrence, Consequences, and Treatment in the Oncology Setting / J.L. Pico, A. Avila-Garavito, P. Naccache // Oncologist. -1998. Vol. 3, № 6. - P. 446-451.

104. Pizzo P.A. Fever in immunocompromised patients / P.A. Pizzo // N Engl J Med. 1999. - Vol. 341, № 12. - P. 893-900.

105. Plevova P. Intravenous immunoglobulin as prophylaxis of chemotherapy-induced oral mucositis / P. Plevova, B. Blazek // Journal of the National Cancer Institute -1997. Vol. 89, № 4. - P. 326-327.

106. Plevova P. Prevention and treatment of chemotherapy- and radiotherapy-induced oral mucositis: a review / P. Plevova // Oral Oncol. 1999. - Vol. 35, № 5. - P. 453-470.

107. Raber-Durlacher J.E. Oral mucositis in patients treated with chemotherapy for solid tumors: a retrospective analysis of 150 cases / J.E. Raber-Durlacher, N.I. Weijl, M. Abu Saris et al. // Support Care Cancer. 2000. - Vol. 8, № 5. - P. 366-371.

108. Ramirez I. Immunologic evaluation in the nutritional assessment of children with cancer /1. Ramirez, J. van Eys, D. Carr et al. // Am J Clin Nutr. 1985. -Vol. 41, №6.-P. 1314-1321.

109. Rapoport A. P. Analysis of factors that correlate with mucositis in recipients of autologous and allogeneic stem-cell transplants / A.P. Rapoport, L.F. Miller Watelet, T. Linder et al. // J Clin Oncol. 1999. - Vol. 17, № 8. - P. 24462453.

110. Redding S. W. Cancer therapy-related oral mucositis / W. Redding // J Dent Educ. 2005. - Vol. 69, № 8. - P. 919-929.

111. Reid M.M. Immunoglobulin concentrations in children receiving treatment for acute lymphoblastic leukaemia / M.M. Reid, A.W. Craft and J.R. Cox. // J Clin Pathol. 1981. - Vol. 34, № 5. - P. 479-482.

112. Richard P. Viridans streptococcal bacteraemia in patients with neutropenia / P. Richard, G. Amador Del Valle, P. Moreau et al. // Lancet. 1995. - Vol. 345, № 8965.-P. 1607-1609.

113. Rosanda C. Immune evaluation of 50 children with neuroblastoma at onset / C. Rosanda, B. De Bernardi, M. Pasino et al. // Med Pediatr Oncol. 1982. -Vol. 10, №4. - P. 321-330.

114. Rubenstein E. B. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis / E.B. Rubenstein, D.E. Peterson, M. Schubert et al. // Cancer. 2004. - Vol. 10, № 9 Suppl. - P. 2026-2046.

115. Rutkauskas J. S. Effects of chlorhexidine during immunosuppressive chemotherapy. A preliminary report/J.S. Rutkauskas, J.W. Davis // Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1993. - Vol. 76, № 4. - P. 441-448.

116. Schubert M. M.The use of benzydamine HC1 for the management of cancer therapy-induced mucositis: preliminary report of a multicentre study / M.M. Schubert, R.E. Newton // Int J Tissue React. 1987. - Vol. 9, №2. - P. 99-103.

117. Shenep J. L. Viridans-group streptococcal infections in immunocompromised hosts / J.L. Shenep // Int J Antimicrob Agents. 2000. - Vol. 14, № 2. - P. 129-135.

118. Sonis S. Prevention and management of oral mucositis induced by antineoplastic therapy / S. Sonis, J. Clark // Oncology (Williston Park). -1991. Vol. 5, № 12. - P. 11-18; discussion 18-22.

119. Sonis S. T. Oral mucositis and the clinical and economic outcomes of hematopoietic stem-cell transplantation / S.T. Sonis, G. Oster, H. Fuchs et al. // J Clin Oncol. 2001. - Vol. 19, № 8. - P. 2201-2205.

120. Sonis S.T. Mucositis as a biological process: a new hypothesis for the development of chemotherapy-induced stomatotoxicity / S.T. Sonis // Oral Oncol. 1998. - Vol. 34, № 1. - P. 39-43.

121. Sonis S.T. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology, and consequences for patients / S.T. Sonis, L.S. Elting, D. Keefe et al. // Cancer. 2004. - Vol. 100, 9 Suppl. -P. 1995-2025.

122. Spielberger R. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers / R. Spielberger, P. Stiff, W. Bensinger et al. // N Engl J Med. 2004. - Vol. 351, № 25. - P. 2590-2598.

123. Squier C. A.Oral complications of cancer therapies. Mucosal alterations /C.A. Squier // NCI Monogr. 1990. - № 9. - P. 169-172.

124. Stokman M. A. Preventive intervention possibilities in radiotherapy- and chemotherapy-induced oral mucositis: results of meta-analyses / M.A. Stokman, F.K. Spijkervet, H.M. Boezen et al. // J Dent Res. 2006. - Vol. 85, № 8. - P. 690-700.

125. Teeuw W. Neuroendocrine regulation of salivary IgA synthesis and secretion: implications for oral health / W. Teeuw, J.A. Bosch, E.C. Veerman et al. // Biol Chem. 2004. - Vol. 385, № 12. - P. 1137-1146.

126. Tsavaris N. Prognostic value of serum levels of immunoglobulins (IgA, IgM, IgG, IgE) in patients with colorectal cancer / N. Tsavaris, D. Tsigalakis, A. Bobota et al. // Eur J Surg Oncol. 1992. - Vol. 18, № 1. - P. 31-36.

127. Tunkel A. R. Infections caused by viridans streptococci in patients with neutropenia / A.R. Tunkel, K.A. Sepkowitz // Clin Infect Dis. 2002. - Vol. 34, № 11. - P. 1524-1529.

128. Vinzenz K. Serum immunoglobulin levels in patients with head and neck cancer (IgE, IgA, IgM, IgG) / K. Vinzenz, R. Pavelka, E. Schonthal et al. // Oncology. 1986. - Vol. 43, № 5. - P. 316-322.

129. Volpato L. E. Radiation therapy and chemotherapy-induced oral mucositis / L.E. Volpato, T.C. Silva, T.M. Oliveira et al. // Braz J Otorhinolaryngol. -2007. Vol. 73, № 4. - P. 562-568.

130. Wanke B. Fungal infections in the immunocompromised host /B. Wanke, S. Lazera Mdos, M. Nucci // Mem Inst Oswaldo Cruz. 2000. - Vol. 95, Suppl. l.-P. 153-158.

131. Wardley A. M. Prospective evaluation of oral mucositis in patients receiving myeloablative conditioning regimens and haemopoietic progenitor rescue / A.M. Wardley, G.C. Jayson, R. Swindell et al. // Br J Haematol. 2000. - Vol. 100, №2.-P. 292-299.

132. Welch J.C. Immunoglobulin concentrations in untreated lymphoblastic leukemia / J.C. Welch, J. S. Lilleyman // Pediatr Hematol Oncol. 1995. -Vol. 12, № 6. - P. 545-549.