Совершенствование методов профилактики стоматологических заболеваний у детей с онкологической патологией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат наук Александрова Ольга Анатольевна

• Александрова Ольга Анатольевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Александрова Ольга Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность злокачественных новообразований у детей России. Частота, клинические проявления, факторы риска, патогенез поражений слизистой оболочки рта у детей с онкологической 12 патологией, на фоне системного химиотерапевтического лечения

1.2. Классификация орального мукозита

1.3. Профилактика и лечение поражений слизистой оболочки рта и твердых тканей зубов у детей с онкологической патологией на фоне системного химиотерапевтического лечения

1.4. Особенности микробиоценоза рта у детей с солидными злокачественными опухолями, на фоне системного химиотерапевтического лечения

1.5. Биохимические показатели ротовой жидкости у детей с солидными злокачественными опухолями, на фоне системного

химиотерапевтического лечения

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика и принципы формирования групп

35

наблюдения

2.2. Материал исследования

2.3. Клинические методы исследования

2.3.1. Клиническая оценка гигиенического состояния рта

2.3.2. Клиническая оценка стоматологического статуса

2.3.3. Методики применения средств профилактики

2.3.4. Метод лазерной флюоресцентной диагностики

2.4. Методы микробиологического исследования

2.5. Методы биохимического исследования

2.6. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Стоматологический статус у пациентов детского возраста с остеогенной саркомой и саркомой Юинга в динамике проведения ^ химиотерапии

3.2. Результаты клинических исследований

3.2.1. Состояние слизистой оболочки рта у пациентов детского возраста с солидными злокачественными опухолями в динамике химиотерапевтического лечения

3.2.2. Состояние твердых тканей зубов у пациентов детского возраста с

72

солидными злокачественными опухолями

3.3. Результаты лабораторных исследований

3.3.1. Динамика микробиоценоза рта у пациентов детского возраста с

солидными злокачественными новообразованиями, проходящих курс

81

полихимиотерапии

3.3.2. Динамика биохимических показателей ротовой жидкости у пациентов детского возраста с остеогенной саркомой и саркомой Юинга на фоне полихимиотерапии

3.4. Метод профилактики стоматологических заболеваний у пациентов

100

детского возраста с солидными злокачественными опухолями

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование методов профилактики стоматологических заболеваний у детей с онкологической патологией»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы

Проблема онкологических заболеваний остается приоритетной для современного общества. Российская Федерация характеризуется стабильно высоким уровнем онкологической заболеваемости. Распространенность злокачественных новообразований у детей России высока. В 2015 г. впервые были взяты под диспансерное наблюдение 3624 ребенка (0-17 лет), у которых было впервые выявлено 3644 опухолей [20].

В современной онкологии химиотерапия наряду с хирургией и лучевым воздействием является одним из важнейших компонентов лечения. Совершенствования этих методов идет по пути повышения эффективности воздействия на опухолевые клетки, однако пропорционально увеличивается повреждающее действие цитостатических препаратов на неизмененные опухолевым процессом ткани организма. Наиболее чувствительны к губительному воздействию химиопрепаратов быстро делящиеся клетки, к числу которых относится и эпителий слизистой оболочки рта [50,77,109,136]. В процессе лечения возможны тяжелые повреждения тканей вплоть до обширных изъязвлений и возникновения диссеменированных инвазивных инфекционных поражений. Распространению микроорганизмов способствуют сопутствующие химиотерапии и лучевой терапии лейкопения и иммуносупрессия [109, 122].

Негативное действие современных методов химиотерапевтического воздействия и лучевой терапии отмечается также и при оценке интенсивности кариеса зубов и функционирования слюнных желез, пациентов с различными заболеваниями, особенно в области головы и шеи [76, 81, 109, 111, 116, 129].

Как правило, стоматологическое лечение таких пациентов носит симптоматический характер и направлено лишь на временное улучшение их самочувствия. С этой целью используются антисептические и эпителизирующие средства [35, 54, 97, 140]. Однако, эти методы далеко не всегда достигают своей

цели, так как не учитывают характер и интенсивность поражения, а также индивидуальные особенности организма. Кроме того, практически отсутствуют методы и средства способные предупредить или, по крайней мере, уменьшить степень негативного влияния химиотерапевтических препаратов на органы полости рта. Таким образом, разработка комплексных методов профилактики, применение которых позволит предупреждать развитие основных стоматологических заболеваний, вызванных химиотерапией и лучевой терапией, является актуальной проблемой стоматологии.

Степень разработанности темы исследования

Анализ отечественной литературы показал, что до настоящего времени недостаточно изученным остается вопрос о системе профилактики стоматологических заболеваний у пациентов детского возраста с солидными злокачественными опухолями на фоне системного химиотерапевтического лечения. В зарубежной литературе можно найти исследования посвященные динамике микрофлоры рта, изменению биохимических показателей слюны у детей с онкологической патологией при химиотерапии. Однако исследования стоматологического статуса, скорости слюноотделения, состава слюны, изменения микрофлоры рта у пациентов детского возраста с солидными злокачественными опухолями на фоне системного химиотерапевтического лечения противоречивы и требуют дальнейшего изучения.

Цель исследования

Повышение эффективности профилактических мероприятий, направленных на предупреждение или уменьшение проявления поражений твердых тканей зубов и слизистой оболочки рта при лечении пациентов детского возраста с солидными злокачественными опухолями химиотерапевтическими препаратами.

Задачи исследования

1. Оценить стоматологический статус пациентов с солидными злокачественными опухолями - остеогенной саркомой и саркомой Юинга на фоне системного химиотерапевтического лечения.

2. Оценить состояние микробиоценоза рта у пациентов детского возраста с онкологической патологией в динамике лечения с использованием химиотерапевтических препаратов.

3. Определить степень влияния химиотерапевтического метода лечения на объем и состав слюны у пациентов детского возраста с остеогенной саркомой и саркомой Юинга.

4. Оценить клиническую эффективность средств, содержащих компоненты, способствующие профилатике орального мукозита и кариеса зубов, у пациентов детского возраста, с солидными злокачественными опухолями на фоне системного химиотерапевтического лечения.

5. Разработать тактику проведения профилактичеких мероприятий с использованием современных средств гигиены рта для предупреждения развития поражений твердых тканей зубов и слизистой оболочки рта, у пациентов детского возраста с солидными злокачественными опухолями на фоне системного химиотерапевтического лечения.

Научная новизна исследования

Впервыеустановлено, что в процессе химиотерапевтического лечения у пациентов детского возраста со злокачественными опухолями, происходит повышение скорости нестимулированного слюноотделения.

Впервые определено, что в процессе химиотерапевтического лечения у пациентов детского возраста состеогенной саркомой и саркомой Юинга, происходят значительные изменения состава микробной флоры рта,

характеризующиеся ростом микроорганизмов не свойственных нормальному биоценозу рта.

Впервые установлено, что у пациентов детского возраста со злокачественными опухолями на фоне проведения полихимиотерапии происходят изменения биохимического состава слюны: повышение уровня общего белка, муцина, свободных и белоксвязанных сиаловых кислот, фукозы, а также снижение содержания щелочной фосфатазы, с нормализацией этих показателей после окончания курса лечения. Отмечено стабильное снижение показателей кальция и фосфора в течение всего курса полихимиотерапии, что снижает реминерализующую функцию слюны.

Теоретическая и практическая значимостьработы

По результатам клинико-лабораторного исследования пациентов детского возраста с остеогенной саркомой и саркомой Юинга, установлены изменения микробиоценоза рта и биохимического состава слюны, сопровождающиеся нарушениями состава гликопротеидов, что приводит к снижению антимикробной защиты слизистой оболочки рта и увеличивает адгезивную способность микроорганизмов.

Разработан метод профилактики возникновения оральных мукозитов у детей с солидными злокачественными опухолями, основанный на применении зубной пасты, содержащей альгинаты, ксилитол и экстракт ромашки аптечной Matricaria recutita.

Разработана схема и оптимизированы показания к применению препаратов на основе соединений кальция и фосфора для профилактики кариозных поражений зубов у пациентов детского возраста со злокачественными опухолями, получающих химиотерапевтическое лечение.

Методология и методы исследования

Диссертация выполнена в соответствии с принципами и правилами доказательной медицины. Использованы клинический, микробиологический, биохимический и статистический методы исследования. Объектом исследования были 100 детей с онкологической патологией, получавших противоопухолевое лечение по поводу злокачественных новообразований-остеогенной саркомы и саркомы Юинга,15 здоровых детей без сопутствующей патологии составили группу сравнения. Предмет исследования - ротовая жидкость, твердые ткани зуба, слизистая оболочка рта у пациентов детского возраста с остеогенной саркомой и саркомой Юинга, проходящих курс полихимиотерапии.

Научные положения, выносимые на защиту

1. Изменения стоматологического статуса у пациентов детского возраста, страдающих онкологическими заболеваниями и находящихся на химиотерапевтическом лечении, носят системный, прогрессирующий и негативный характер, сопровождающиеся патологическими изменениями слизистой оболочки рта и твердых тканей зубов.

2. Микробиоценоз рта у пациентов детского возраста в период проведения химиотерапевтического лечения подвержен динамическому изменению с развитием дисбактериоза, интенсивность которого зависит от продолжительности курса химиотерапевтического лечения.

3. Биохимические показатели слюны у пациентов детского возраста в процессе проведения химиотерапии отличаются вариабельностью и тенденцией к восстановлению до нормы основных параметров ротовой жидкости кроме показателей кальция и фосфора.

4. Профилактика стоматологических заболеваний у пациентов детского возраста, находящихся на химиотерапевтическом лечении, должна носить комплексный,

систематический характер и сопровождаться постоянным мониторингом за их состоянием.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объемом проведенных клинических (115) и лабораторных (микробиологических - 230, биохимических - 372) исследований, применением современных методов лабораторной диагностики, формированием групп пациентов для клинического этапа работы на основе принципов доказательной медицины, статистическим анализом данных. Добровольное участие пациентов в исследовании подтверждалось их письменным согласием. Сатистическая обработка результатов исследования проведена в соответствии с принципами доказательной медицины.

Материалы диссертации доложены на V научно - практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы стоматологии» (Москва, 30 мая 2014 г.); на XVI Ежегодном научном форуме «Стоматология 2014. Новое в стоматологии» (Москва, 9 декабря 2014 г.); на XVIII Конгрессе педиатров России с международным участием. «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва,13-15 февраля,2015 г.); на научно-практической конференции «Возвращая к полноценной жизни» (Санкт-Петербург, 01 октября 2015 г.); на научно-практической конференции «Возвращая к полноценной жизни» (Казань,22 марта 2016 г.); на мультидисциплинарной конференции, посвященной двадцатипятилетию работы СПб ГБУЗ «Консультативно-диагностический центр для детей» (Санкт-Петербург, 25 марта 2016 г.); на II международном семинаре для стоматологов «International II Autumn Seminar for Dentists Georgia» (Грузия,11-13 сентября 2016 t.),XIV Конгрессе Европейской академии детской стоматологии (Congress of the European Academy of Paediatric Dentistry, Лугано, Швейцария, 2023 июня 2018).

Апробация диссертации проведена 15 июня 2018 г. на совместном заседании сотрудников отделения детской хирургической стоматологии, отделения госпитальной детской терапевтической стоматологии, отделения профилактики стоматологических заболеваний, отдела терапевтической стоматологии, отделения кариесологии и эндодонтии, отделения заболеваний слизистой оболочки рта, клинико-диагностической лаборатории и лаборатории микробиологии ФГБУ «ЦНИИС и ЧЛХ» Минздрава России.

Внедрение результатов исследования

Разработанные рекомендации внедрены в практическую деятельность хирургического отдела детской онкологии, хирургического отделения №3 (опухолей опорно-двигательного аппарата) НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН» (НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина МЗ РФ) и в работу отделения детской госпитальной терапевтической стоматологии Центра детской челюстно-лицевой хирургии и стоматологии ФГБУ «ЦНИИС и ЧЛХ» Минздрава России.

Личный вклад автора в выполнение работы

Автором самостоятельно проведен подробный анализ современной литературы. Автор лично осуществляла забор материала для лабораторных исследований и принимала участие в его изучении, а также проводила стоматологическое обследование и лечение пациентов, принимавших участие в исследовании, анализ историй болезни, документирование. Полученные результаты были статистически обработаны и представлены в виде текста, таблиц и рисунков.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 6 печатных работ, из них 3 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Библиографический список включает 170 источников, из них 54 отечественных и 116 зарубежных авторов. Работа проиллюстрирована 50 рисунками и 14 таблицами.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность злокачественных новообразований у детей России.

Частота, клинические проявления, факторы риска, патогенез поражений слизистой оболочки рта у детей с онкологической патологией на фоне системного химиотерапевтического лечения

Распространенность злокачественных новообразований у детей России высока. В 2015 г. впервые были взяты под диспансерное наблюдение 3624 ребенка (0-17 лет), у которых было впервые выявлено 3644 опухолей. При этом III ст. тяжести опухолевого процесса была диагностирована у 23,4 %детей, Ш-^ ст. - у 18,3 %. У 58,3 % детей стадия заболевания не установлена, что объясняется высоким удельным весом гемобластозов в структуре заболеваемости [20].

В структуре заболеваемости детей лейкозы, миелопролиферативные и миелодиспластические болезни составляют от 35 до 55% злокачественных новообразований (в том числе острый лимфобластный лейкоз — 26,7%, острый миелоидный лейкоз — 4,6 %, хронические миелопролиферативные болезни — 0,5%, миелодиспластический синдром — 2%). Лимфомы и ретикулоэндотелиальные новообразования составляют 11,4%: лимфома Ходжкина — 4,8%, неходжкинские лимфомы — 6,5% (в том числе лимфома Беркитта — 2,1%). На долю опухолей центральной нервной системы приходится 22% онкологических заболеваний у детей (в том числе астроцитомы — 11%, эпендимомы — 2%, эмбриональные опухоли — 5%, другие глиомы — 2%); нейробластома и ретинобластома составляют 7,4 и 2,3%, соответственно, опухоли почки — 5,6%, опухоли печени — 1,1 %, саркомы костей — 4,5% (в том числе остеосаркома — 2,3%, опухоли семейства саркомы Юинга — 2,1%), саркомы мягких тканей — 5,9% (в том числе рабдомиосаркома — 3,3%), герминогенные опухоли — 2,9%, эпителиальные опухоли — 1,6%. [28].

Возрастной пик общей заболеваемости детей злокачественными опухолями приходится на 0-4 года (152,6 на 1 млн.). Максимальная заболеваемость

опухолями ЦНС наблюдается у детей в возрасте 5-9 лет (24,2 на 1 млн.). На подростков 15-17 лет приходится пик заболеваемости лимфомами (30,4 на 1 млн.), саркомами костей(11,2 на 1 млн.), опухолями яичника (4,5 на 1 млн.), опухолями яичка(2,4 на 1 млн.), рак щитовидной железы(6,6 на 1 млн.) и меланомой кожи (3,0 на 1 млн.). Во всех возрастных группах заболеваемость среди мальчиков в 1,1-1,2 раза выше, чем среди девочек [13].

В структуре онкологической заболеваемости детей остеосаркома относится к высокозлокачественным опухолям скелета. Она занимает первое место среди злокачественных опухолей костей у детей и отличается агрессивным течением в связи с быстрым гематогенным метастазированием преимущественно в легкие и кости. Частота встречаемости-4 случая на 1 млн. детского населения в год, что составляет 35-50 % всех злокачественных опухолей костей в детском возрасте [169]. Около 60% случаев остеосарком регистрируется в возрасте от 10 до 20 лет, преимущественно в препубертатном и пубертатном периодах. У лиц мужского пола остеосаркому диагностируют чаще, чем у женского пола, гендерное соотношение (мальчики: девочки) составляет 1,3-1,6:1 [33, 115]. Саркома Юинга (СЮ) на втором месте, по распространенности, среди опухолей костной ткани у детей и составляет 27% случаев. Опухоль характеризуется высокоагрессивным течением и повышенной чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Опухоль преимущественно локализуется в диафизах и метадиафизах длинных трубчатых костей (бедренная - в 20,8%случаев, малоберцовая - в 12,2 %, плечевая и большеберцовая - в 10,6%) [19, 36,20].

Большинство протоколов лечения злокачественных опухолей у детей включают химиотерапию, наряду с хирургией и лучевым воздействием. Существенные успехи в лечении онкологических заболеваний у детей в последние десятилетия являются следствием интенсификации и оптимизации химиотерапевтических схем [42, 46, 60, 10,30].

Лечебная тактика при остеосаркоме за последние годы существенно изменилась. В настоящее время практически перестала использоваться лучевая терапия. Лечение больных с локализованной формой остеосаркомы комплексное,

включает предоперационную (неадъювантную) химиотерапию, хирургическое вмешательство, послеоперационную (адъювантную) химиотерапию. При лечении локализованного опухолевого процесса используется интенсивная полихимиотерапия на основе комбинации доксорубицина и цисплатина. Также в схемы лечения включают высокие дозы метотрексата. Программы химиотерапии различаются по набору цитостатиков, дозировкам и срокам введения препаратов. Продолжительность химиотерапии варьирует от 7 до 12 месяцев, а в отдельных случаях и больше года [19,22,27,44,60].

Современные стандарты лечения саркомы Юинга включают в себя выполнение 3 основных этапов лечения: неоадъювантнаяхимиотерапия, последующее локальное (хирургическое и/или лучевое) воздействие на первичную опухоль и продолжение системной химиотерапии в адъювантном режиме. Комбинация химиотерапии и/ или лучевой терапии повысила уровень 5-летней выживаемости пациентов с саркомой Юинга с 10 % до 60 %. После биопсии опухоли и тщательного обследования проводится от 4 до 6 циклов неоадъювантной химиотерапии в течение 12-24 недель, далее следует локальный метод лечения с последующим назначением от 6 до 10 циклов химиотерапии с 3-х недельным интервалом. Продолжительность лечения составляет 8-12 месяцев, а в отдельных случаях и более. Наиболее активными цитостатиками для лечения СЮ являются доксорубицин, циклофосфамид, ифосфамид, винкристин, дактиномицин, актиномицин Д и этопозид. Фактически все режимы лечения основаны на комбинациях 4-6 химиопрепаратов [19, 22, 44, 48].

Совершенствование методов химиотерапии идет по пути повышения эффективности воздействия на опухолевые клетки, однако пропорционально увеличивается повреждающее действие цитостатических препаратов на неизменённые опухолевым процессом ткани организма. Основой работы большинства химиопрепаратов является воздействие на клетки в различные стадии клеточного цикла, останавливая процессы деления и роста [15]. Чрезвычайно чувствительны к губительному воздействию химиопрепаратов быстро делящиеся клетки клетки костного мозга, а также клетки эпителия

слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе-слизистой оболочки рта (СОР) [50,77, 109, 136].

Использование умеренных и, в особенности, высоких доз цитостатических препаратов, сопровождается развитием воспалительного процесса в СОР, который ранее назывался язвенным стоматитом, а затем получил наименование орального мукозита [107].

Мукозит - объединяющий термин для воспалительных (эритематозных и эрозивно-язвенных) поражений слизистой рта, глотки, пищевода и ЖКТ в целом, в результате противоопухолевого лечения. Клинические проявления мукозита в разных отделах ЖКТ различны, что обусловлено специфической структурой и функцией слизистых [15,50,80,92,108,138,148]. Оральный мукозит (ОМ) является одним из наиболее часто регистрируемых осложнений противоопухолевой терапии. По данным разных авторов, наиболее часто мукозиты развиваются при лучевой терапии опухолей головы и шеи в (80-100 %), при трансплантации гемопоэтических клеток (80-90%), высокодозной химиотерапии (85-100%), комбинировании химиотерапии и лучевой терапии (80-90 %), реже при стандартных режимах химиотерапии (40-50%) [31, 63,101,110,118,166].

Мукозит клинически проявляется эритемой, отеком, воспалением, атрофией и изъязвлением слизистой рта, что сочетается с выраженной болезненностью, кровоточивостью, дисгевзиейи нарушением питания [66,81,88,108,114, 122]. Гиперемия и отек слизистой оболочки рта обычно появляются на 4-7 день от начала химиотерапиии зависят от группы и дозы химиопрепарата. Вскоре на неороговевающей слизистой рта появляются зоны некроза (эрозии и язвы) площадью от 0,5 до 4 см2. Клиническое исчезновение симптомов совпадает с периодом нормализации показателей переферической крови и составляет от нескольких дней до месяца [116, 138]. Введение цитостатиков также нарушает дифференцировку эпителия слизистой рта, приводящее к появлению на его поверхности клеток с повышенными адгезивными свойствами, к которым усиленно прикрепляются микроорганизмы. Усиленная микробная колонизация изъязвлений на слизистой рта грамположительными, грамотрицательными и

анаэробными бактериями, грибами рода Candida, может прогрессировать до развития бактериемии, фунгемии и сепсиса у пациентов с миелосупрессией [109, 122].

Поражение слизистой оболочки рта мукозитом приводит к нарушениям функций жевания, глотания, речеобразования, дыхания. Тяжесть состояния требует парентерального введения питательных веществ, наркотических анальгетиков, проведении антибиотикотерапии, противогрибковой терапии, ведущих к отсрочке курса химиотерапии, уменьшению дозировок цитостатиков, что негативно сказывается на эффективности лечения и прогнозе онкологического заболевания. Увеличение периода госпитализации влечет за собой повышение экономических затрат на лечение [2,17,21,82].

Изменения эпителия в тканях на пике тяжелого орального мукозита описывают как апоптоз, атрофию, дисплазию, паракератоз, гиперплазию. В подслизистом слое происходит усиление проницаемости мелких сосудов, отек соединительной ткани, деструкция эластических и мышечных волокон сосудистой стенки, апоптоз эндотелиоцитов [92, 113, 151].

Изначально мукозит рассматривался исключительно как местный процесс, который был результатом токсичности химиопрепаратов. Считалось, что прямое токсическое воздействие цитостатика на СОР вызывает повреждение эпителиоцитов и нарушает процесс непрерывного деления клеток, что приводит к атрофии слизистой с образованием эрозий и язв и делает ее открытой для инфицирования. Косвенная токсичность является результатом воздействия химиопрепаратов на клетки костного мозга с развитием гранулоцитопении [135, 154].

За последнее время детально изучены молекулярные механизмы, лежащие в основе повреждения слизистой оболочки при мукозитах. Накопленные данные существенно отличаются от первоначальной точки зрения.

Sonis S.T. в 2004 г. предложил схему патогенеза мукозита, состоящую из пяти последовательных фаз, которую сегодня принимают за основу большинство исследователей данной проблемы [142, 149].

Фаза 1.Инициация (1-2 дня). В результате прямого воздействия химиотерапии и лучевой терапии на эпителиоциты происходит высвобождение свободных кислородных радикалов и цитокинов (ГЬ-1,1Ь-6,ТНР-а), которые являются причиной местного повреждения клеток, тканей и кровеносных сосудов. Посредством усиления продукции ГЬ-1 цитостатики вызывают неоангиогенез. Клиническое состояние СОР не изменяется [148].

Фаза II. Генерация сигналов(2-3 дня). Начинается на 4-5 день. Происходит активация в эндотелиоцитах, эпителиоцитах, фибробластах и макрофагах ядерного фактора транскрипции №-кВ, активация которого усиливает экспрессию генов, ответственных за апоптоз. Иммуногистохимическое исследование экспериментального и клинического материала показало, что уже в самые ранние сроки после введения цитостатиков в эпителиоцитах базального и шиповатого слоев усиливается экспрессия МР-кВ, которая достигает пика спустя 2-х часов, после введения цитостатика, совпадая с начальными гистологическими изменениями слизистой рта [112]. Активация ОТ-кБ вызывает усиление экспрессии провоспалительных цитокинов(Т№'-а, 1Ь-1,1Ь-6), которые оказывают прямое токсическое действие, что ведет к атрофии слизистой оболочки и подслизистого слоя и снижению скорости обновления эпителия. Клинические изменения в этой фазе отсутствуют.

Фаза Ш.Передачи сигналов и амплификации. Повреждение межклеточного матрикса и клеток запускает следующий цикл реакций синтеза провоспалительных цитокинов и ферментов. Каскадное повреждение тканей не сразу останавливается после прекращения введения цитостатиков. Фаза длится от 2 до 10 дней. Основное повреждение происходит в подслизистом слое и какое-то время, остается клинически не определяемым, а к концу фазы проявляется эритемой и чувством жжения [151].

Фаза IV. Фаза изъязвления. Гибель клеток и дефицит факторов роста приводят к истончению слизистой рта и разрушению связей между эпителием и подслизистым слоем. Целостность эпителия легко нарушается механической микротравмой, обусловленной речью, глотанием, жеванием, давлением

дистопированных зубов. Фаза характеризуется выраженными клиническими проявлениями с образованием язв на слизистой оболочке. Происходит бактериальная колонизация язв, часто с участием Гр- микроорганизмов. Синтезируемые микроорганизмами эндотоксины в еще большей степени стимулируют выделение цитокинов из окружающей соединительной ткани, что приводит к дальнейшему повреждению. Эта фаза совпадает с глубокой нейтропенией, при этом возможно развитие бактериемии и сепсиса. Длительность фазы при применении фармакотерапевтических методов коррекции составляет 612 суток и значительно больше при отсутствии специального лечения [140].

Фаза V. Фаза заживления: Эта стадия орально мукозита остается наименее изученной. Считается, что снижение интенсивности повреждающих реакций и восстановление эпителия управляется регуляторными белками, вырабатываемыми клетками и внеклеточным матриксом. Угнетение пролиферативной активности, приводящее к резкой атрофии эпителия, быстро сменяется ее активацией [83]. Вслед за отменой цитостатиков также возобновляются пролиферация и дифференцировка клеток, что проявляется быстрым нарастанием толщины эпителиального пласта. Происходит восстановление скорости обновления эпителия, совместно с нормализацией показателей крови и состава микрофлоры окружающих тканей [150].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Александрова Ольга Анатольевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова О.А. Биохимические показатели ротовой жидкости у детей с онкологическими заболеваниями на фоне полихимиотерапии/ О.А. Александрова, М.Ю.Житков, Ю.А.Винниченко // Российская стоматология. - 2017. - №4. - С.8-11.

2. Александрова О.А. Мукозиты слизистой оболочки рта у детей: этиология, патогенез, клинические проявления/ О.А. Александрова, Ю.А.Винниченко //Педиатрия. - 2015. - №13 (114). - С. 64-67.

3. Александрова О.А. Микробиоценоз полости рта у детей с онкологическими заболеваниями, проходящими курс полихимиотерапии/ О.А. Александрова, Ю.А. Винниченко, Н.А. Дмитриева //Стоматология детского возраста и профилактика. - 2016. - №3. - С. 22-26.

4. Александрова О.А. Тяжесть проявления оральных мукозитов в период химиотерапевтического лечения снижается под влиянием некоторых зубных паст/ О.А. Александрова, Ю.А.Винниченко //Профилактика today. -2015. - №19. - С. 15.

5. Александрова О.А. Профилактика мукозита слизистой оболочки рта у детей с онкологическими заболеваниями после химиотерапевтического лечения/О.А. Александрова, Ю.А. Винниченко // Стоматология. - 2014. - № 6, выпуск 2. - С. 49-50.

6. Афанасьев В.В. Смешанная слюна или ротовая жидкость? Сиаладеноз, сиалоз или сиаладенопатия?/В.В. Афанасьев // Стоматология. - 2010. - Т. 89. - № 5. - С. 69.

7. Балуда М.И. Клинико-лабораторная оценка эффективности и качества зубных щеток.: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.01.14/Мария Игоревна Балуда - М., 2012. - 25 с.

8. Басистая А.С. Стоматологический статус пациентов с онкогематологическими заболеваниями и рекомендации по гигиеническому

уходу/ А.С. Басистая, А.И.Проданчук //Молодой ученый .-2017.-№17. -С.111-114.

9. Борис С.П. Оральный мукозит у детей при лечении острого лимфобластного лейкоза методом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/ С.П. Борис Т.В. Попруженко, Ю.Е. Марейко, Л.М.Гущина//Медицинский журнал. - 2013.- №3. - С.52-54.

10. Валиев Т.Т. Таргетные препараты в детской онкологии/ Т.Т. Валиев, А.С. Левашов, Э.Р.Сенжапова //Онкопедиатрия. - 2016. - Т.3, №1. - С. 8-15.

11. Гаврилова О.А. Микроэкология полости рта и ее роль в этиопатогенезе стоматологических заболеваний у детей с хроническим гастро- дуоденитом: принципы комплексного лечения и профилактики: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.01.14/0льга Анатольевна Гаврилова. - Тверь, 2010. - 40 с.

12. Гвоздикова Е.Н. Особенности тактики лечения оральных мукозитов у онкологических больных на фоне лучевого лечения и/или химиотерапии: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12/14.01.14/Евгения Николаевна Гвоздикова. -М., 2017. - 152 с.

13. Детская онкология. Национальное руководство/ под редакцией М.Д.Алиев, В.Г.Поляков, Г.Л.Менткевич, С.А.Маякова. - М.: Практическая медицина, 2012. - 681 с.

14. Донцова Д.А. Влияние жидких средств гигиены на состояние микрофлоры зубного налета / Д.А. Донцова, Е.Н. Рябоконь, Т.П. Осолодченко, Л.Г. Штикер // AnnalsofMechnikovInstitute. - 2009. - № 1. - С. 48-51.

15. Ижнина Е.В. Влияние противоопухолевого лечения на стоматологический статус пациентов со злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны/ Е.В.Ижнина, Е.В.Кочурова, К.Г.Сеферян // Кубанский научный медицинский вестник. - 2017. - Т. 24, №5. - С. 111-119.

16. Иорданишвили А.К. Заболевания эндодонта, пародонта и слизистой оболочки/ А.К.Иорданишвили. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. -344 с.

17. Казначеев К.С. Мукозиты ротовой полости у детей с острым лейкозом/К.С. Казначеев // Вопросы детской диетологии. - 2012. - Т. 10, № 1. - С. 69-72.

18. Калайчев Н.В. Сравнение эффективности диагностики кариеса лазерно-флуоресцентным методом (КЛУОВ1а§поёеп1:) и другими стандартными и дополнительными методами диагностики/ Н.В.Калайчев, И.Н.Булахова, А.П.Петрова // Международный студенческий научный вестник. - 2018. -№ 4-1. - С. 147-151.

19. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных с первичными злокачественными опухолями кости/ М.Д. Алиев, А.Ю. Бохян, С.М. Иванов, В.А. Соколовский и др. - Москва, 2014. - 25с.

20. Клинические проявления онкологических заболеваний у детей: практические рекомендации/под ред. В.Г. Полякова, М.Ю. Рыкова. - СПб.: Типография Михаила Фурсова, 2017. - 52 с.

21. Клинические рекомендации по лечению детей с гермиогенными опухолями /под ред. академика РАН Полякова В.Г. - М.,2015. - 32с.

22. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных с первичными злокачественными опухолями кости/ М.Д. Алиев, А.Ю. Бохян, С.М. Иванов, В.А. и др. - М.: Общероссийский союз общественных объединений Ассоциация Онкологов России, 2014. - 25с.

23. Короленкова М.В. Этиопатогенетические, морфологические и клинические аспекты дисморфогенеза зубов у детей с пороками и новообразованиями челюстно-лицевой области: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.01.14/Мария Владимировна Короленкова - М., 2016. - 49 с.

24. Кренделев, М.С. Нормальная микрофлора ротовой полости человека/ М.С. Кренделев // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5.

25. Кунин, А.А.Сравнительные исследования твердых тканей зуба при использовании фторсодержащей зубной пасты и пасты КО.С.Б. с бромелаином для гигиенического ухода за полостью рта/А.А. Кунин, П.С. Кравчук, И.А.Беленова // Клиническая стоматология. - 2009. - № 1. - С. 4042.

26. Левкович Д. В. Изменение микрофлоры полости рта на ранних стадиях ортодонтического лечения на несъемной аппаратуре: автореф. дис. ...

канд.мед. наук: 14.01.14/Дарья Владимировна Левкович. -Санкт-Петербург, 2011. - 18 с.

27. Мачак Г.Н. Современные возможности лекарственной терапии остеосаркомы/ Г.Н. Мачак//Практическая онкология. - 2010. - Т. 11, №1. -С. 31-36.

28. Медицинская помощь детям с онкологическими заболеваниями в Российской Федерации/ В.Г. Поляков, Е.Н. Байбарина, О.В.Чумакова, Н.А. Сусулева и др.//Онкопедиатрия. - 2015. - № 2(3). - С. 177-187.

29. Микрофлора ротовой полости детей сонкогематологическими заболеваниями/ М.Ф.Вечерковская, Г.В. Тец, Б.В. Афанасьев, В.В.Тец//Онкогематология. - 2015. - № 2. - С. 51-57.

30. Мультифокальная остеосаркома: описание клинического случая/ А. Штернхайм, Д. Левин, М. Министерский, А. Ниркин, и др.//Онкопедиатрия. - 2015. - Т.2, №4. - С.404-408.

31. Нутритивная и метаболическая терапия у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток/ М.А. Кучер, О.В. Голощапов, Б.А. Ганапиев, Б.В. Афанасьев // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. - 2009. -^XVI, № 02. - С. 10-17.

32. Обухов Ю.А.Локальные и системные процессы, влияющие на развитие кариеса у детей/ Ю.А. Обухов//Педиатрический вестник Южного Урала. -2015. - №2. - С.63-66.

33. Сенжапова Э.Р.Возможности применения таргетной терапии при лечении остеосаркомы у детей и подростков (литературный обзор)/ Э.Р.Сенжапова //Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2014. - №2. - С. 34-44.

34. Стрижевская А.М.Лекарственный мониторинг и токсикокинетика высоких доз метотрексата при остеосаркоме у детей: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.01.12/Александра Михайловна Стрижевская. - М., 2014. - 24 с.

35. Опыт применения фосфата кальция у больных после высокодозной полихимиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/

В.А.Васильева, Л.А. Кузьмина, Г.А. Клясова, Е.Н. Паровичникова //Гематол.и трансфузиол. - 2012. - Т. 57,№3. - С.11-13.

36. Особенности диагностики и лечения саркомы Юинга/ И.В.Васин, Ю.А.Ошурков, Е.А.Готовкин, А.С.Константинов и др.// Вестник Ивановской медицинской академии. - 2012. - Т.17, №2. - С. 67-70.

37. Полищук В.Б. Мукозальный иммунитет и биоценоз слизистой ротовой полости у детей с солидными новообразованиями: дис. ... канд. мед. наук: 14.03.09/Валентина Борисовна Полищук. - М., 2012. - 118 с.

38. Попруженко Т.В. Современное состояние химиотерапевтического орального мукозита/Т.В.Попруженко, Т.А.Углова, С.П. Борис//Современная стоматология. -2011.- №2.-C.14-20.

39. Приказ Минздрава России №910н от 13 ноября 2012 г. «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи детям состоматологическими заболеваниями». [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://base.garant.ru/70288224

40. Приказ Минздрава России №560н от 31 октября 2012 г. «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю "детская онкология"». [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://base.garant.ru/70346920

41. Притыко Д.А. Лазерная терапия при лечении осложнений химиотерапии в детской онкологии/ Д.А. Притыко, Е.Ю. Сергеенко, Е.В. Тимохин, Л.И.Гусев //Лазерная медицина. - 2017. - Т.21, №3. - С.8-12.

42. Роль предоперационной химиотерапии в органосохраняющем лечении остеосарком конечностей/ Г.Н. Мачак, В.А. Соколовский, Ю.Н. Соловьев и др.//Вместе против рака.-2007.-№3-4.-С.9-16.

43. Романенко Е.Г.Способ определения фукозы в смешанной слюне и ее взаимосвзязь с функциональным статусом эпителиоцитов десны у детей/ Е.Г. Романенко, И.А.Кленина //Украинский стоматологический альманах. -2013. - №3. - С. 92-95.

44. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний /Под ред.Н.И.Переводчиковой. - 4-е изд., доп. и переработанное. - М.: Практическая медицина,2015. - 688с.

45. Сиаловые кислоты - показатель активности воспаления СОЖ у больных хроническим гастритом/Д.А. Миллер, Т.М. Миллер, И.Л. Некрасова, Т.М. Колесная и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2013. - №10. - С. 36-37.

46. Савлаев К.Ф.Интенсивная химиотерапия с применением высоких доз метатрексата при остеосаркоме у детей: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.14/Казбек Фидарович Савлаев. - М., 2008. - 28 с.

47. Салова А.В. Особенности эстетической реставрации в стоматологии/ А.В. Салова, В.М. Рехачев.-СПб.: Человек,2003. - 112 с.

48. Семенова А.И.Саркома Юинга: характеристика заболевания, особенности диагностики, лечебная тактика/А.И. Семенова //Практическая онкология. -2010. - Т.11, №1. - С. 45-52.

49. Тарасенко, Л.М. Биохимия органов полости рта: учеб.пособие/Л.М.Тарасенко, К.С.Непорада. - Полтава: издательство Полтава,2009. - 71 с.

50. Телетаева Г.М. Профилактика и лечение желудочно-кишечных осложнений лекарственной терапии (тошнота и рвота, мукозиты, диарея)/ Г.М.Телетаева //Практическая онкология.- 2009. -Т.10,№3.-С.158.

51. Терехова Т.Н.Эффективность программы обучения детей раннего возраста навыкам гигиены рта в условиях дошкольного образовательного учреждения/Т.Н. Терехова, Л.В. Козловская, К.С. Подобед //Стоматология детского возраста и профилактика. - 2009. - № 4. - С.49-53.

52. Тюшевская А.В. Повышение эффективности индивидуальной гигиены полости рта у детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями/ А.В. Тюшевская, Г.Н. Гаспарян, М.А.Ковальчук // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2018. - Т. 5. - С.19-24.

53. Федоров К.П. Динамика клинико-лабораторных показателей стоматологического статуса у детей больных гемофилией, на фоне кальций-фосфатосодержащих гелей с ксилитом/ К.П.Федоров,Л.Р.Сарап //Стоматология детского возраста и профилактика. - 2011. - № 4. - С. 25-28.

54. Шкляев С.С. Роль сопроводительной терапии кардиоксаномикапосолом при проведении химио-и лучевого лечения пациентов онкологического профиля/С.С. Шкляев//Научно-практические аспекты современной онкологии: сб. статей по материалам Всероссийской научно - практической конференции. - Красноярск: тип "Агурец",2013. - С. 152.

55. A systematic review and meta-analysis of the effect of low-level laser therapy (LLLT) on chemotherapy-induced oral mucositis in pediatric and young patients/ M. He, B. Zhang, N. Shen et al. // Eur J Pediatr. - 2018. - Vol. 177, №1. - Р. 717.

56. Alexandrova O.A, Gitkov M.Y, Vinnichenko Y.A. Oral fluid biochemistry in children with cancer undergoing polychemotherapy/ O.A Alexandrova, M.Y.Gitkov, Y.A. Vinnichenko //14th Congress of the European Academy of Paedeatric Dentistry. Programme and Abstract book. - 2018, Lugano, Switzerland. - Р. 107-108.

57. Actualités de la prévention et du traitement des mucites orales chez les enfants cancéreux : recommandations pratiques.Prevention and treatment of mucositis in children with oral cancers: Practical recommendations. Cancer/ A.EI Boussadan, L. Eljahd, R. Abada, S. Rouadi et al. //Radiothérapie.- Vol. 20, № 3. - P. 226230.

58. Alberth M. Significance of oral Candida infections in children with cancer.Pathol/ M.Alberth, L.Majoros, G.Kovalecz //Oncol. Res. - 2006. - Vol. 12. - Р. 237.

59.Azuumi Y. The validity of the ethanol precipitation method for the measurement of mucin content in human gastric juices and its possible relationship to gastroduodenal diseases/ Y.Azuumi, T.Ichikawa, K.Ishihara, K.Hotta // Clinica Chimica Acta. - 1993. -Vol. 221. -Р. 219-225.

60. Anninga J.K.Chemotherapeutic adjuvant treatment of osteosarcoma:where do we stand/ J.K.Anninga,H.Gelderblom,M.Fiocco //Eur.J.Cancer. -2011.-Vol.47,№16.- P.2431-2445.

61. Blijleven N.M The changing face of febrile neutropenia-from monotherapy to moulds to mucositis. Mucositis: from febrile neutropenia to febrile mucositis/ N.M. Blijlevens, R.M. Logan, M.G. Netea//Antimicrob.Chemother.-2009.-Vol.63, № 1. - P. 36-40.

62. Behera S. K. Exploring the role and diversity of mucins in health and disease with special insight into non-communicable diseases/ S.K.Behera, A.B.Praharaj, B.Dehury// Glycoconj. J. - 2015. - Vol. 32 456-613.

63.Bowen, J.M. Advances in the understanding and management of mucositis during stem cell transplantation/ J.M. Bowen, H.R.Wardill // Curr Opin Support Palliat Care. - 2017. - Vol. 11, №4. - P.341-346.

64. Caphosol, a therapeutic option in case of cancer therapy-induced oral mucositis in children?/ M. F. Raphael,A. M. den Boer, W. J. W. Kollen, H. Mekelenkamp et al.//J.Support Care in Cancer2014. - Vol. 22, №1. - P.3-6.

65. Cauwels R.G. Low level laser therapy in oral mucositis:a pilot study/ R.G. Cauwels, L.C.Martens //Eur Arch Paediatr Dent. - 2011. - Vol. 12, №2. - P. 118123.

66. Cheng K.K. Riskfactorsfororal mucositis in children undergoing chemotherapy: A matched case-control study/ K.K.Cheng, W.B.Goggins, V.W.Lee, D.R.Thompson // Oral Oncol. - 2008. -Vol. 44. -P. 1019-1025.

67. Cheng K.K. Prevention of oral mucositis in paediatric patients treated with chemotherapy;a randomized crossover trial comparing two protocols of oral care/ K.K. Cheng,A.M.Chang,M.P. Yuen//Eur J. Cancer. - 2004. -Vol.40. -P. 120816.

68. Cheng K.K.F. Prevention of gastrointestinal side-effects in paediatric oncology: what are the guidelines?/ K.K.F.//Cheng Curr Opin Support Palliat Care. - 2017. - Vol. 11, №2. - P. 120-124.

69. Cabrerizo M.C.Aspectos odontoestomatologicos en oncologia infantile/ M.C. Cabrerizo, R.E.Onate //Med Oral Patol Cir Bucal. - 2005. - Vol. 10. -P.41-47.

70. Clinical effectiveness of palifermin in prevention and treatment of oral mucositis in children with acute lymphoblastic leukaemia: a case-control study/ D. Lauritano ,M.Petruzzi , D. Di Stasio , A.Lucchese //Int J. Oral Sci. - 2014. - Vol. 6, №1. - P.27-30.

71. Curtis T.Reducing the incidence and severity of oral mucositis -Can it be done?/T.Curtis, MD.Miyamoto // J. Touch Briefings. - 2007. - P.19-21.

72. Common Toxicity Criteria. Version 2.0/ National Cancer Institute. Cancer Therapy Evaluation Program. - 1999, June 1. - 27 p.

73. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0/ U.S.Department of health and human services. National Institutes of Health, National Cancer Institute. - 2017, November 27. - 33 p.

74. da Fonseca, M. Childhood cancer. In: Nowak AJ, Casamassimo PS, ed. The Handbook of Pediatric Dentistry. - 4th Edition/ da Fonseca, M. - Chicago, Ill. American Academy of Pediatric Dentistry, 2011. - P.225-31.

75. Denny P. C. Determination of sialic acid using 2-thiobarbituric acid in the absence of hazardous sodium arsenite/ P. C.Denny, P. A.Denny, S. E.Allerton // Clinica Chimica Acta. - 1983. - Vol. 131. -P. 333-336.

76. Dental anomalies in children submitted to antineoplastic therapy/ Camila Merida Carrillo, Fernanda Nahas Pires Correa, Nilza Nelly Fontana Lopes et al./Clinics (Sao Paulo). - 2014. - Vol. 69, №6. - P. 433-437.

77. Dental awareness among parents and oral health of paediatric cancer patients receiving chemotherapy/ A.Gupta, M.Marwaha, K.Bansal, A.Sachdeva etal. // J. Clin. Diagn. Res. - 2016. - Vol. 10, №5. -P. 92-5.

78. Dische Z. A specific color reaction of methylpentoses and a spectrophotometric micromethod for their determination/ Z.Dische, L.B. Shettles // J. Biol Chem. -1948. - Vol. 175, №2. - P.595-603.

79. Effectiveness of parenteral glutamine on methotrexate-induced oral mucositis in children with acute lymphoblastic leukemia/ Y.H. Chang, M.S. Yu , K.H. Wu et al.//Nutr Cancer. - 2017. - Vol. 69, №5. - P. 746-751.

80. Erowele U.A.Oral mucositis : update on prevention and management strategies/ U.A.Erowele //Ndefo,US Pharm.-2009.-Vol.34, №1.-P.10-14.

81. Emidio T.C.Oral manifestations of leukemia and antineoplastic treatment-a literature rewiew(part II)/ T.C.Emidio,Y.C.Maeda,A.S.Caldo-Teixeira // Braz J Health.-2010. - Vol. 1. -P. 136-149.

82. Epstein J.B. Oral complications of cancer and cancer therapy/ J.B.Epstein,B.A.Murphy//A Cancer J. for Clinicians. - 2012. - №62. - P.400-422.

83. Enoch S.'Young' oral fibroblast are geno/phenotypically distinct/ S.Enoch, M.A.Peake, I.Wall // J.Dent.Res. - 2010.-Vol.89, №12.-P.1407-1413.

84. Ekstrand K.R.Occlusal caries: pathology, diagnosis and logical management/ K.R.Ekstrand, D. Riketts,E.A.M. Kidd //Dental Update.-2001. - Vol.28, №8. -P. 380-7.

85. Estimation of salivary sialic acid in oral premalignancy and oral squamous cell carcinoma/ V.Chaudhari, G.L.Pradeep, N.Prakash, A.M.Mahajan //Contemp Clin Dent. - 2016. - Vol.7. -P.451-456.

86. Estimation of salivary and serum total sialic acid levels in periodontal health and disease/ S.R.Rathod, F.Khan, A.P.Kolte, M.Gupta // J. Clin Diagn Res. - 2014. -Vol.8, №9. -P. 19-21.

87. Evaluation of serum and salivary total sialic acid and a-l-fucosidase in patients with oral precancerous conditions and oral cancer/ B.N.Vajaria, K.R.Patel, R.Begum, F.D.Shah et al.// Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. - 2013. - Vol. 115, №6. -P. 764-71.

88. Feeding strategies inpediatric cancer patients with gastrointenstinal mucositis: a multicenter prospective observational study and international survey/ S. Nicoline, S. Kuiken, H. Edmond, M. Rings et al.//Support Care Cancer. - 2017. - Vol. 26.

89. Figliolia S.L. Oral mucositis in acute lymphoblastic leukaemia: analysis of 169 paediatric patients/ S.L. Figliolia, D.T. Oliveira, M.C. Pereira// Oral Dis.-2008.-Vol.14.-№8.-P.761-766.

90. Friend A. Global Health Journal Club: Is Honey Effective as a Treatment for Chemotherapy-induced Mucositis in Paediatric Oncology Patients? / A. Friend, F. Rubagumya, P.Cartledge //Journal of Tropical Pediatrics. - 2018. - Vol. 64, № 2. - P. 162-168.

91. Gold E.W. A Simple spectrophotometric method for estimating glycosaminoglycan concentrations/ E.W.Gold // Analytical Biochemistry. - 1979. -Vol. 99. -P. 183-188.

92. Gene expression analysis of multiple gastrointestinal regions reveals activation of common cell regulatory pathways following cytotoxic chemotherapy/ J.M.Bowen,R.J.Gibson,A.Tsykin,A.M.Stringer et al. //International Journal of Cancer. -2007. - Vol.121, №.8. -P.1847-1856.

93. Guideline on dental management of pediatric patients receiving chemotherapy, hematopoetic cell transplantation, and/or radiation therapy/Reference manual. -Vol. 38, № 6. - P. 334-342.

94. Greenberg, M.S.Burket's Oral Medicine.11 th ed./M.S. Greenberg,M. Glick,J.A. -Skip Hamilton:BC Decker Inc,2008. - P.79-84.

95. Guideline for the prevention of oral and oropharyngeal mucositis in children receiving treatment for cancer or undergoing haematopoietic stem cell transplantation/Sung Lillian , Robinson Paula , Treister Nathaniel , Tina Baggott et al.//BMJ Support Palliat Care. - 2017. - Vol. 7, №1. - P. 7-16.

96. Handbook for reporting results of cancer treatment. - Geneva, Switzerland: World Health Organization, 1979. -P. 15-22.

97. Hong C.H. A systematic review of dental disease in patients undergoing cancer therapy/ C.H. Hong, J.J. Napeñas, B.D. Hodgson // Support Care Cancer. -2010. -Vol. 18, №8. -P. 1007-21.

98. Image findings of bisphosphonate related osteonecrosis of jaws comparing with osteoradionecrosis/ K.Obinata, S.Shirai, H.Ito, M. Nakamura et al.//Dentomaxillofacial Radiology.- 2017. -Vol. 46, №5.

99. Interventions for treating oral mucositis for patients with cancer receiving treatment (Review)/ J.E. Clarkson, H.V. Worthington, S. Furness, M. McCabeet al. // CochraneDatabaseSystRev. - 2010. -Vol.4, № 8.

100. Interventions for preventing oral mucositis in patients with cancer receiving treatment: cytokines and growth factors/ P. Riley, A.M. Glenny, H.V. Worthington et al. //Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2017. -Vol. 28, № 11.

101. Incidence and severity of oral mucositis in patients undergoing haematopoietic SCT-results of a multicenter study/ L.Vagliano, C.Feraut, G.Gobetto, A.Trunfio et al. //Bone Marrow Transplant.-2011. - Vol.46, №5. -P.727-32.

102. Jenzano J.W. Comparison of five techniques for the determination of protein content in mixed human saliva/ J.W.Jenzano, S.L.Hogan, C.M.Noyes // Anal Biochem. - 1986. -Vol. 159, №2. - P. 370-6.

103. Keefe D.M. Updated clinical practice guidelines for the prevention and treatment of mucositis / D.M. Keefe, M.M. Schubert, L.S. Elting//Cancer. - 2007. - Vol.109, №5. - P. 820-31.

104. Kumar S. Radiation induced oral mucositis/ S.Kumar, A.Balan, A.Sankar//Indian J. Palliat Care.-2009. -Vol.15. -P. 95-102.

105. Laheij A.M.Oral bacteria and yeasts in relationship to oral ulcerations in hematopoietic stem cell transplant recipients/ A.M. Laheij,J.J. De Soet,P.A. Von dem Borne //Support Care Cancer.-2012. -Vol. 20. -P. 3231-3240.

106. Lauritano D. Clinical effectiveness of palifermin in prevention and treatment of oral mucositisin children with acute lymphoblastic leukaemia:a case-control study/ D. Lauritano, M. Petruzzi, D. Stasio, A. Lucchese //International Journal of Oral Science. -2014. - Vol. 6, №1. - P. 27-30.

107. Lockhart P.B. Relationship of oral complications to peripheral blood leukocyte and platelet counts in patients receiving cancer chemotherapy/ P.B.Lockhart,S.T.Sonis// Oral Surg.Oral Med.Oral Pathol. - 1979.-Vol.48, №1. -P.21-28.

108. Lalla R.V. Management of oral mucositis in patients who have cancer/ R.V.Lalla,S.T.Sonis,D.E.Peterson//Dent.Clin.North Am.-2008.-Vol.52, №1. - P. 61-77.

109. Lalla R.V. Oral complications of cancer therapy. In: Yagiela JA, Dowd FJ, Johnson BS, Marrioti AJ, Neidle EA, eds. Pharmacology and Therapeutics for Dentistry/R.V. Lalla, M.T. Brennan, M.M.Schubert .- St. Louis, Mo: Mosby-Elsevier, 2011. - P. 782-98.

110. Lalla R.V. MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy/ R.V.Lalla, J.Bowen, A.Barasch //Cancer. - 2014.-120. - P.1453-61/

111. Little J.W. Cancer and oral care of the cancer patient. In: Little and Falace's Dental Management of the Medically Compromised Patient, 8th ed/ J.W. Little, D.A. Falace, C.S. Miller, N.L.Rhodus. - St. Louis, Mo: Elsevier-Mosby,

2012. -P. 459-92.

112. Logan R.M. Is the pathobiology of chemotherapy-induced alimentary tract mucositis influenced by the type of mucotoxic drug administered/ R.M.Logan, A.M.Stringer, J.M.Bowen //Cancer ChemotherPharmacol. - 2009.-Vol.63.-P.239-251.

113. Logan R.M. The role of proinflammatory cytokines in cancer treatment-induced alimentary tract mucositis: pathobiology, animal models and cytotoxic drugs / R.M.Logan,A.M.Stringer,J.M.Bowen //Cancer Treat.Rev. - 2007.-Vol.33, №5. - P.448-46.

114. Longitudinal assessment of immunological and oral clinical conditions in patients undergoind anticancer treatment for leukemia/ E.B. Thomaz, J.C.Mouchrek, A.Q.Silva, R.N.Guerra et al.// Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. -

2013. - Vol. 77, №7. - P. 1088-1093.

115. Marulanda G.A.Orthopedic Surgery Options for the treatment of Primary Osteosarcoma/ G.A.Marulanda, E.R.Henderson, D.A.Johnson//Cancer Control. -2008.-Vol.15, №1.-P.13-20.

116. Mathur V.P.Oral health in children with leukemia.Indian/ V.P. Mathur, J.K. Dhillon, G.Kalra // J. Palliat Care. - 2012. - Vol. 18. -P. 12-8.

117. Mouth-rinses for the prevention of chemotherapy induced oral mucositis in children: a systematic review/ A. Hashemi, Z. Bahrololoumi, Y. Khaksar et al. // Iran J Ped Hematol Oncol. - 2015. - Vol. 5, №2. - P. 106-12.

118. Nemes J. Oral mucositis as the most common complication of childhood cancer therapy/ J. Nemes, A. Jenei, I.Marton // Review of the literature. Orv Hetil. - 2018. - Vol. 159, №13. - P. 495-502.

119. Oliveira M.A.Clinical presentation and management of Mtor inhibitor-associated stomatitis/ M.A.Oliveira,E.Martins,F.Martins//Oral Oncol. -2011. -Vol. 47, №10. -P. 998-1003.

120. Olszewska K. An Assessment of the Number of Cariogenic Bacteria in the Saliva of Children with Chemotherapy -Induced Neutropenia/K.Olszewska, M.Mielnik-Blaszczak // Adv Clin Exp Med. - 2016. - Vol. 25, №1. - P.11-9.

121. Olczak-Kowalczyk, D.Bacteria and candida yeasts in inflammations of the oral mucosa in children with secondary immunodeficiency/ D. Olczak-Kowalczyk, M. Daszkiewicz, S. Krasuska//J. Oral Pathol Med.-2012. -Vol. 41. -P. 568-576.

122. Oral health in cancer therapy. A guide for health care professionals.Third Edition/ J.Epstein, C.Haveman, M.Huber, D.E.Petersonet al. - 2008. - 76 p.

123. Oral health and dental anomalies in patients treated for leukemia in childhood and adolescence/ JC. Maciel, CG. Jr. de Castro, AL. Brunetto, LP. Di Leone et al. //Pediatr Blood Cancer. - 2009. - Vol. 53, №3. - P. 361-5.

124. Oral bacterial community dynamics in paediatric patients with malignancies in relation to chemotherapy-related oral mucositis: a prospective study/ Y. Ye, G. Carlsson, M. Barr Agholme, J. A. L. Wilson et al.// Clin Microbiol Infect. -2013. -Vol. 19. -P. 559-567.

125. Oral Mucositis in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Patients: Evaluation of Microbiological and Hematological Factors/ R.M. Mendonfa, C.E. Levy, R.A. Silva, J.A. Yunes, et al. // Pediatr Hematol Oncol. - 2015. - Vol.32, №5. - P. 322-30.

126. Otmani N. Determinants of severe oral mucositis in paediatric cancer patients: a prospective study/ N.Otmani, R.Alami, L.Hessissen //Int J. Paediatr Dent.-2011. -Vol. 21, №3. -P. 210-216.

127. Palifermin and chlorhexidine mouthwashes in prevention of chemotherapy-induced mucositis in children with acute lymphocytic leukemia: a randomized controlled trial/ Gholizadeh Narges , Mehdipoor Masoumeh,Sajadi Hasanet al.//J. Dent (Shiraz). - 2016. - Vol. 17, №4. -P. 343-347.

128. Peterson D.E.Management of oral and gastrointestinal mucositis: ESMO Clinical Practice Guidelines/ D.E.Peterson, R.J.Bensadoun, F.Roila //Annals of Oncology. - 2011. - Vol. 22, № 6. - P.78-84.

129. Pels E.Oral hygiene status and selected saliva biomarkers in children with acute lymphoblastic leukemia during anticancer therapy/ E.Pels //J. Leuk. - 2013. -Vol. 1. -P. 115.

130. Pilotte A.P.Managing stomatitis in patients treated with Mammalian target of rapamycin inhibitors/ A.P.Pilotte, M.B.Hohos, K.M.Polson //Clin J. Oncol Nurs. - 2011. -Vol. 15, №5. -P. 83-9.

131. Periodontal conditions,oral Candida albicans and salivary proteins in type 2 diabetic subjects with emphasis on gender/ F. Javed,L Klingspor,U. Sundin,M. Altamashet al. //BMC Oral Health. -2009. -Vol. 9. -P. 12.

132. Periodontal status and bacteremia with oral viridans streptococci and coagulase negative staphylococci in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation recipients: aprospective observational study/ J.E.Raber-Durlacher, A.M.Laheij, J.B.Epstein, M. Epstein et al. //Support Care Cancer. - 2013. -Vol. 21, №6. - P.1621-7.

133. Phase I study of the tolerability and pharmacokinetics of palifermin in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / Ashok

Srinivasan, Kimberly A. Kasow, Shane Cross et al. // Biol Blood Marrow Transplant. - 2012. - Vol. 18, № 8. - P. 1309-1314.

134. Polaprezinc Prevents Oral Mucositis in Patients Treated with High-dose Chemotherapy Followed by Hematopoietic Stem Cell Transplantation/ H. Hayashi, R. Kobayashi , A.Suzuki et al. //International Journal of Cancer Research and Treatment. - 2014. - Vol. 34, № 12. - P. 7271-7277.

135. Potten, C.S.The cell kinetic mechanism for radiation-induced cellular depletion of epithelial tissue based on hierarchical differences in radiosensitivity/ C.S.Potten // International Journal of Radiation Biology. - 1981. - Vol.40, №.2. -P.217-225.

136. Prospective, longitudinal assessment of quality of life in children from diagnosis to 3 months off treatment for standard risk acute lymphoblastic leukemia: Results of Children's Oncology Group study AALL0331/ H.R. Mitchell, X.Lu, R.M.Myers et al.// Int. J. Cancer. - 2016. - Vol. 138. - P. 332339.

137. Putting evidence into practice:evidence-baced interventions for the management of oral mucositis/ D.J. Harris,J. Eilers,A. Harriman, B.J. Cashavellyet al. //Clin J. Oncol Nurs. - 2008. -Vol.12. -P. 141-52.

138. Raber-Durlacher, J.E.Oral mucositis/ J.E.Raber-Durlacher, S.Elad, A.Barasch //Oral Oncol. - 2010. -Vol.46, №6. -P. 452-456.

139. Role of Vitamin E and Vitamin A in Oral Mucositis Induced by Cancer Chemo/Radiotherapy- A Meta-analysis/ N.C. Chaitanya, A. Muthukrishnan, DBG Babu, C.S. Kumari et al.// J. Clin Diagn Res. - 2017. - Vol. 11, №5.

140. Rolston K.V. Infections in patients with cancer. In: Hong W.K., Bast R.C., Hait W.N. et al., eds.: Holland -Frei Cancer Medicine, 8th ed./ K.V.Rolston,G.P.Bodey. - Shelton, Conn: People's Medical Publishing House-USA, 2010. - P 1921-1940.

141. Retrospective Evaluation of Palifermin Use in Nonhematopoietic Stem Cell Transplant Pediatric Patients/ D. Liu, B. Seyboth, S. Mathew, S.W. Gilheeney et al.// J. Pediatr Hematol Oncol. - 2017/. - Vol. 39, № 4 - p. 177-183.

142. Russi E.G.Local and systemic pathogenesis and consequences of regimen-induced inflammatory responses in patients with head and neck cancer receiving chemoradiation/E.G.Russi,J.E. Raber-Durlacher, S.T.Sonis//Mediators of Inflamm. - 2014. - Vol. 5.

143. Salivaryproteinsinhealthanddisease/ D.Koscielniak, A.Jurczak, A.Zygmunt, W.Krzysciak//ActaBiochimicaPolonica. - 2012. - Vol. 59, № 4. -P. 451-457.

144. Salivary mucins induce a Toll-like receptor 4-mediated pro-inflammatory response in human submandibular salivary cells: are mucins involved in Sjogren's syndrome?/ M.J.Barrera, S.Aguilera, E.Veerman, I.Castroet al. //Rheumatology (Oxford). - 2015. -Vol. 54, № 8. -P. 1518-1527.

145. Salivary glyco-sialylation changes monitors oral carcinogenesis/ B.N.Vajaria, K.R.Patel, R.Begum, J.B.Patelet al.// GlycoconjJ. - 2014. - 31, №9. - P.649-59.

146. Sapan C. V. Colorimetric protein assay techniques/ C.V.Sapan, R. L.Lundblad, N. C.Price // Biotechnol. Appl. Biochem. - 1999. - Vol. 29. -P. 99108.

147. Storey B. The role of oral glutamine in pediatric bone marrow transplant/ B.Storey // J Pediatr Oncol Nurs. - 2007. - Vol. 24, №1. - P. 41-45.

148. Sonis S.T.Mucositis: the impact, biology and therapeutic opportunites/ S.T.Sonis //Oral Oncol. - 2009. -Vol.45, №12. - P. 1015-1020.

149. Sonis S.T.Perspectives on Cancer Therapy -Induced Mucosal Injury: Pathogenesis, Measurement, Epidemiology and Consequences for Patients/ S.T. Sonis,L.S. Elting,D. Keefe.//Cancer. -2004. -Vol. 100, № 9. -P. 1995-2025.

150. Sonis S.T.Pathobiology of mucositis/ S.T. Sonis //Seminars in Oncology Nursing. - 2004. - Vol.20, № 1. -P. 11-15.

151. Sonis S.T. Pathobiology of oral mucositis: novel insights and opportunities/ S.T.Sonis //J. of Supportive Oncology. - 2007. - Vol.5, № 9. -P. 3-11.

152. Sonis S.T.A biological approach to mucositis.-S.Support Oncol / S.T. Sonis,G. Oster,F. Fuchs //J.Clin.Oncol.-2001. - Vol. 19. - P. 2201-2205.

153. Schubert MM. Oral complications of hematopoietic cell transplantation. In: RF Appelbaum, SJ Forman, RS Negrin, KG Blume, eds. Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation: Stem Cell Transplantation, 4th ed/ M.M. Schubert, D.E. Peterson. - Oxford, UK: Wiley-Blackwell, 2009. -P. 1589-607.

154. Stiff P. Mucositis associated with stem cell transplantation: current status and innovative approaches to management/ P. Stiff// Bone Marrow Transplantation. - 2001. - Vol.27, № 2. - P. 3-11.

155. Subramaniam P.Oral manifestations in acute lymphoblastic leukemic children under chemotherapy/ P.Subramaniam, K.L. Babu, J.Nagarathna //J.Clin Pediatr Dent. - 2008. -Vol.32. -P. 319-24.

156. Svennerholm L. Quantitative estimation of sialic acids. II. A colorimetric resorcinol-hydrochloric acid method/ L.Svennerholm // Byochimica et Biophysica acta. - 1957. - №24. -P. 604-11.

157. Systematic review of antimicrobials, mucosal coating agents, anesthetics, and analgesics for the management of oral mucositis in cancer patients/ DP. Saunders, JB. Epstein, S. Elad, J. Allemano et al.//Supportive Care in Cancer. -2013. - Vol. 21, №11. - P. 3191-207.

158. Systematic review of laser and other light therapy for the management of oral mucositis in cancer patients/ C. Migliorati, I. Hewson, RV. Lallaetal. // Support Care Cancer. -2013. - Vol. 21, №1. -P. 333-41.

159. Supersaturated Calcium Phosphate Rinse in Prevention and Treatment of Mucositis in Patients Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplant/ N. Bhatt, R. Naithani, S.K. Gupta //Exp Clin Transplant. - 2017. - Vol. 15, №5. - P. 567570

160. Talbert R.L. Pharmacotherapy: Apathophysiologik approach. - 8th ed./R.L.Talbert,J.T.DiPiro, G.R. Matzke. - New York: McGraw-Hill, 2011. -2700 p.

161. The development of an evidenced-based and clinically trialled Oral Health Protocol for Paediatric Oncology Patients at the Women's and Children's

Hospital,Adelaide,South Australia/ G. Allen, T. Revesz, R. Logan, D. Keefe et al.//Support Care Cancer. - 2016. - Vol. 24, №5. - P.1933-1934.

162. Tomlinson D. Refinement of the Children's Internatial Mucositis Evaluation Scale (Chi MES): child and parent perspectives on understandability, content validity and acceptability / D. Tomlinson // Eur.J.Oncol.Nurs.-2010.-Vol.14.-№1.-P.29-41.

163. Vadhan-Raj S. Singledose palifermin prevents severe oral mucositis during multicycle chemotherapy in patients with cancer/ S. Vadhan-Raj, J. Trent, S.Patel //Ann Intern Med. - 2010. - Vol.153, №6. -P.358-367.

164. Validation of a new scoring system for the assessment of clinical trial research of oral mucositis induced by radiation or chemotherapy. Mucositis Study Group/ S.T. Sonis, J.P. Eilers, J.B. Epstein et al. //Cancer. - 1999. - Vol. 85. - P. 2103-13.

165. Vera-Llonch M.Oral mucositis and outcomes of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in patients with hematologic malignancies/ M.Vera-Llonch,G.Oster,C.M.Ford//Support Care Cancer. - 2007.-Vol.15, №5.-P.491-496.

166. Velten D.B. Prevalence of oral manifestations in children and adolescents with cancer submitted to chemotherapy/ D.B.Velten, E.Zandonade, M.H.M.Barros // BMC Oral Health. - 2017. - № 17. - P.3-6.

167. Voriconazole Antifungal Prophylaxis in Children with Malignancies: A Nationwide Study/ Z.D. Pana, M. Kourti, K. Vikelouda et al. // J. Pediatr Hematol Oncol. - 2018. - Vol. 40, №1. - P.22-26.

168. Warren L. The thiobarbituric acid assay of sialic acids/ L.Warren //The journal of biological chemistry. - 1959. -Vol. 234. -P 1971-1975.

169. WHO Classification of Tumours Soft Tissue and Bone. 4th ed/ CDM. Fletcher, JA. Bridge, P. Hogendoorn, F.Mertens. - 2013. - Vol.5. - 427 p.

170. WHO handbook for reporting results of cancer treatment. - Geneva: World Health Organization, 1979.