Морфология эффекта Quilty, его связь с отторжением трансплантированного сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат наук Алексеева, Лидия Сергеевна

• Алексеева, Лидия Сергеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Алексеева, Лидия Сергеевна

Содержание

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И МОРФОЛОГИЯ ЭФФЕКТА (ЮН ТУ (ОБЗОР ЛИТЕРА ТУРЫ)

1.1 Этиология и патогенез. Общие сведения

1.2 Эффект С>шку и ингибиторы кальциневрина

1.3 Эффект СНику и острое отторжение трансплантированного

сердца

1.4 Эффект и хроническое отторжение трансплантированного сердца

1.5 Морфология эффекта (^шку

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика материала исследования

2.2 Гистологические методы

2.3 Иммуногистохимические методы

2.4 Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕНЫХИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Гистологическая характеристика эффекта С^иШу

3.2 Иммуногистохимическая характеристика эффекта С>ш11у при остром отторжении трансплантированного сердца

3.3 Связь эффекта С>иШу с острым отторжением

трансплантированного сердца

3.4 Связь эффекта С)иШу с хроническим отторжением

трансплантированного сердца

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Гистологическая характеристика эффекта (^иШу

4.2 Иммуногистохимическая характеристика эффекта (^шку

4.3 Связь эффекта С^ш^ с острым отторжением

трансплантированного сердца

4.4 Связь эффекта С)иШу с хроническим отторжением трансплантированного сердца

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфология эффекта Quilty, его связь с отторжением трансплантированного сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Эффект Quilty (синоним: Quilty повреждение) получил свое название по фамилии первого пациента, у которого нашли воспаление эндокарда трансплантированного сердца. Этот феномен был впервые описан М.Е. Billingham в 1981 году. Эффект Quilty наблюдается не только в трансплантированном сердце человека, но также в многочисленных экспериментальных работах по трансплантации сердца животным (P.J. Mohacsi et al., 1994; S. Gopal et al., 1998; C. Dong et al., 1999; S. Slauson et al., 1999). При моделировании хронического отторжения аллотрансплантированного сердца у крыс R.J. Duquesnoy с соавт. (1999) находил в эндокарде лимфоцитарные инфильтраты, напоминающие Quilty поражение.

Несмотря на то, что прошло уже более 30 лет со времени первого описания эффекта Quilty, до сих пор остаётся не ясным его клиническое значение. По данным различных авторов, частота развития Quilty повреждения варьирует весьма в широких пределах, от 0,8 до 63,8% от общего количества исследованных эндомиокардиальных биоптатов аллотрансплантированного сердца.

Эффект Quilty выявляют в эндомиокардиальных биоптатах трансплантированного сердца, в основном, в течение первого посттрансплантационного года (I. Sanchez-Vegazo et al., 1995; Е. Di Carlo et al., 2007). Так, A. Joshi с соавт. (1995) сообщил, что в течение первого посттрансплантационного года у 74.0 % взрослых пациентов развился эффект Quilty, ay 81.5 % пациентов Quilty повреждение было в нескольких биоптатах. По данным М. Zakliczynski с соавт. (2009), Quilty повреждение было обнаружено в материале биопсий, выполненных в течение первых трёх месяцев после трансплантации сердца, у 68 % пациентов, а свыше одного года - только у 13 % пациентов.

Среди пациентов с эффектом Quilty больше женщин, чем мужчин (M.R. Costanzo-Nordin et al., 1993; Н.Р. Brunner-La Rocca et al., 1996). N.E. Hiemann с соавт. (2008) также чаще находил у женщин инфильтрацию эндокарда трансплантированного сердца лимфоидными клетками (р=0.038). Противоположно мнение A. Joshi (1998), который считает, что частота развития эффекта Quilty не зависит от пола пациентов. Больные, у которых в эндомио-кардиальных биоптатах находили Quilty повреждение, были значительно моложе пациентов, у которых отсутствовало воспаление эндокарда (M.R. Cos-tanzo-Nordin et al., 1993; K.E. Chu et al., 2005; N.E. Hiemann et al., 2008). Между эффектом Quilty и степенью совместимости по HLA донора и реципиента, а также выработкой антител против HLA в посттрансплантационном периоде, не было выявлено корреляции (K.E. Chu et al., 2005). Пациенты с эндо-кардиальными инфильтратами до трансплантации сердца чаще страдали идиопатической дилатационной кардиомиопатией (р = 0.05).

В отечественной литературе, в том числе и в руководствах по трансплантации сердца, эффекту Quilty уделялось мало внимания, указывалось только на частоту этого повреждения в исследованных эндомиокардиальных биоптатах (И.М. Ильинский с соавт., 1995, 2006; Е.И. Рябоштанова, 1995; Е.И. Рябоштанова с соавт., 1995; В.И. Шумаков с соавт., 1999).

Таким образом, многие вопросы этиологии, патогенеза, морфогенеза и клинического значения эффекта Quilty остаются не разрешенными и требуют дальнейшего изучения.

В ФГБУ «ФНЦТИО им. акад. В.И. Шумакова» накоплен многолетний большой опыт изучения эндомиокардиальных биоптатов трансплантированного сердца. Однако до настоящего времени не проводили всестороннего изучения и анализа биоптатов, в которых имеется эффект Quilty, с применением не только гистологических, но иммуногистохимических методы исследования. Данная диссертационная работа посвящена исследованию эффекта

С^иШу для определения этиологии, патогенеза и клинического значения этого феномена.

Степень разработанности темы исследования. Проведенные в ФГБУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова» Минздрава России исследования по изучению эффекта Ошку в эндомиокардиальных биоптатов трансплантированного сердца показали гистологические и иммуногистохимические различия при остром отторжении трансплантированного сердца и в отдаленные сроки после трансплантации. Были разработаны методические подходы к изучению эндомиокардиальных биоптатов с эффектом С^шку в ранние и поздние сроки после трансплантации.

Цель исследования: изучить морфологию различных типов С>ш11у повреждения и определить связь этого эффекта с отторжением трансплантированного сердца.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить различные типы эффекта С^шку на материале эндомиокардиальных биопсий с использованием гистологических методов исследования.

2. Охарактеризовать различные типы эффекта С>ш11у на материале эндомиокардиальных биопсий трансплантированного сердца с использованием иммуногистохимических методов исследования.

3. Определить связь эффекта С)шку с острым отторжением трансплантированного сердца.

4. Оценить связь эффекта с хроническим отторжением трансплантированного сердца.

Научная новизна исследования. Впервые с использованием гистологических и иммуногистохимических методов проведено исследование и дана характеристика различных типов эффекта (^иШу и их связи с отторжением трансплантированного сердца.

Установлено, что в ранние сроки развивается один из типов эффекта С>шку, который представляет собой компонент острого клеточного отторжения трансплантированного сердца и имеет воспалительный характер; инфильтрат состоит, в основном, из различных субпопуляций Т-лимфоцитов и большого количества макрофагов.

Тип эффекта С)ш11у, который встречается в поздние сроки после операции, является пролиферативным процессом, характеризующимся наличием фолликулов, имеющих сходство с лимфоидными органами и состоящих, преимущественно, из В-лимфоцитов и ретикулярных клеток.

Теоретическая и практическая ценность исследования.

Теоретическая ценность исследования состоит в том, что впервые установлены различия фенотипа клеток в составе эффекта С)шку при остром отторжении и в поздние сроки после трансплантации сердца.

Практическое значение состоит в том, что у пациентов после трансплантации сердца при отсутствии острого клеточного отторжения, но при наличии эффекта (^ш11у возможно его развитие в более поздние сроки. При легкой степени острого клеточного отторжения и при наличии эффекта С^шИу увеличивается риск развития более тяжелой степени отторжения. В поздние сроки после трансплантации сердца при обнаружении эффекта СНику в эндомиокардиальных биоптатах применение иммуногистохимических методов позволяет дифференцировать лимфоцитарную инфильтрацию эндокарда при остром клеточном отторжении от пролиферативного процесса с образованием лимфоидного органа (адаптация трансплантированного сердца).

Методология и методы исследования. В ходе проведенной работы использовались гистологические и иммуногистохимические методы исследования.

Положения, выносимые на защиту.

1. Эффект С)иШу преимущественно бывает при остром клеточном отторжении трансплантированного сердца и редко при его отсутствии. Значимо увеличивается частота появления эффекта С)иШу при сочетании острого клеточного с антителоопосредованным отторжением.

2. При легкой степени острого клеточного отторжения в сочетании с эффектом С)шку существует риск более тяжелой степени отторжения.

3. Эффект (^иШу типа «В» встречается существенно реже типа «А» и наблюдается, преимущественно, при остром клеточном отторжении степени в2Я; частота этих морфологических типов в различные сроки после трансплантации сердца значимо не отличается.

Реализация результатов исследования. Результаты исследования используются в кардиохирургических отделениях ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России, в учебном процессе на кафедре «Трансплантологии и искусственных органов» лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский Государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздрава России.

Связь с планом научных работ института: диссертация выполнена в рамках Государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации на осуществление научных исследований и разработок по теме: «Изучение биологических аспектов взаимодействия трансплантата и

реципиента и разработка путей пролонгирования функции трансплантата в организме реципиента».

Степень достоверности и апробация работы. Достоверность результатов определяется репрезентативным объемом проведенных исследований, использованием современных методов исследования и методов статистической обработки.

Апробация работы состоялась 12.08.2015 г. на совместном заседании клинических отделений и экспериментальных лабораторий ФГБУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России. Основные результаты работы были доложены и обсуждены на УП Всероссийском съезде трансплантологов (Москва, 2014 год), Втором российском конгрессе «Трансплантация и донорство органов» (Москва, 2015 год).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в научных рецензируемых журналах, включённых в перечень ВАК РФ.

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, четырёх глав (обзор литературы, материал и методы исследования, собственные исследования и обсуждение результатов исследования), заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы, включающего 14 отечественных и 88 зарубежных источников. Работа изложена на 110 страницах машинописи, иллюстрирована 13 таблицами и 50 рисунками

ГЛАВАI

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И МОРФОЛОГИЯ ЭФФЕКТА QUILTY

(ОБЗОР ЛИТЕРА ТУРЫ)

1.1 Этиология и патогенез. Общие сведения

Этиология и патогенез эффекта Quilty до сих пор остаются неизвестными. Существуют многочисленные точки зрения по поводу причин и механизма развития Quilty повреждения. Наиболее широко распространено мнение, что инфильтрация эндокарда лимфоцитами является одним из морфологических проявлений острого отторжения (G.L. Winters, 1997; R.N. Smith et al., 2002; K.E. Chu et al., 2005; M. Zakliczynski et al., 2009), которое остаётся одним из частых и тяжёлых осложнений после трансплантации сердца (J. Markus, 2015).

Некоторые авторы находили взаимосвязь между эффектом Quilty и хроническим отторжением трансплантированного сердца (М.Н. Yamani et al., 2003; N.E. Hiemann et al., 2008). Высказано мнение, что генетически обусловленное снижение продукции IL-10 предрасполагает к развитию Quilty повреждения (D.M. Plaza et al., 2003).

К. Kottke-Marchant и N.B. Ratliff (1989) полагают, что морфологические и иммуногистохимические признаки Quilty повреждения отличаются от острого отторжения и сходны с ранним лимфопролиферативным поражением, связанным с вирусом Эпштейн-Барра и терапией циклоспорином. Однако лимфопролиферативное поражение, как правило, не локализуется непосредственно в трансплантированном сердце (G. Kumarasinghe et al., 2015). Другие авторы (M.R. Costanzo-Nordin et al., 1993; A. Joshi et al., 1995) не находили взаимосвязи между эндокардиальными инфильтратами и посттранспланта-

ционными лимфопролиферативными нарушениями, ЦМВ инфекцией и вирусом Эпштейн-Барра. R.E. Nakhleh с соавт. (1991) также считает, что вирус Эпштейн-Барра не связан с развитием субэндокардиальных лимфоцитарных инфильтратов.

В ряде работ (А.Г. Куприянова с соавт., 2002; J1.B. Белецкая с соавт., 2004, 2005; А.Г. Куприянова и J1.B. Белецкая, 2009; L.V. Beletskaya et al., 2005) возникновение эффекта Quilty связывают с повреждением стенки лимфатических сосудов и выходом лимфоцитов в эндокард трансплантированного сердца. D. Jonigk (2014) рассматривает эффект Quilty, как «дополнительную репаративную реконструкцию тканей в трансплантированном сердце». Однако в литературе более всего обсуждается взаимосвязь между эффектом Quilty и ингибиторами кальциневрина, острым или хроническим отторжением.

1.2 Эффект Quilty и ингибиторы кальциневрина

Ранее возникновение эффекта Quilty связывали с циклоспорином (P.G. Stovin, S.A. Al-Tikriti, 1989; H.D. Tazelaar, 1990). Позднее было установлено, что этот эффект появляется в эндокарде трансплантированного сердца у пациентов, которые в качестве иммуносупрессии получали не циклоспорин, а такролимус. Так, N.A. Gajjar с соавт. (2003) исследовал 1067 эндомиокарди-альных биоптатов трансплантированного сердца 65 пациентов, у которых в базовую иммуносупрессивную терапию был включен такролимус или циклоспорин. Эффект Quilty возникал примерно с одинаковой частотой при применении обоих препаратов. Поэтому можно говорить об ингибиторах кальциневрина, как этиологическом факторе воспаления эндокарда трансплантированного сердца.

Контраргументами на такое представление об этиологии эффекта Quilty являются следующие факты. Во-первых, у пациентов, которые не по-

лучали ингибиторы кальциневрина также находили эффект Quilty в эндокарде трансплантированного сердца. Например, R.D. Forbes с соавт. (1990) в биоптатах при отсутствии острого отторжения и при применении азатиопри-на и кортикостероидов редко, но находил эндокардиальные инфильтраты; они были очень маленькими и не образовывали очагов типа фолликулов. Во-вторых, появление эффекта Quilty не зависит от дозировки ингибиторов кальциневрина (А. Joshi et al., 1995; N.A. Gajjar et al., 2003). S.J. Radio с соавт. (1991) не выявил различия в частоте обнаружения инфильтрации лимфоцитами эндокарда трансплантированного сердца в зависимости от кумуляции или средней дозы циклоспорина, а также от его концентрации в сыворотке крови. В-третьих, частота Quilty повреждения не зависит и от протокола использования циклоспорина (R.D. Forbes et al., 1990). В-четвёртых, в нативном сердце нетрансплантологических больных, которых лечили ингибиторами кальциневрина, эффекта Quilty не встречается (J.H. Barone et al., 1997).

R.D. Forbes с соавт. (1990) изучил частоту и характер инфильтрации мононуклеарными клетками эндокарда в 2 350 последовательных биоптатах трансплантированного сердца 172 пациентов в период от четырех до 16 месяцев после операции. Пациенты были разделены на четыре группы, отличающиеся протоколом иммуносупрессивной терапии. У пациентов, которые не получали циклоспорин, при лёгкой и умеренной степени острого отторжения значительно увеличивалась частота и количество мультифокальных эндокардиальных инфильтратов. При использовании трёх протоколов иммуносупрессивной терапии на основе циклоспорина примерно в 15 % биоптатов без признака отторжения были обнаружены эндокардиальные инфильтраты. Причём, они имели мультифокальный характер даже при отсутствии признаков острого отторжения, а при лёгком и умеренном остром отторжении было значительное увеличение частоты биоптатов также мультифокальных эндокардиальных инфильтратов в каждой из этих трех групп пациентов, получавших циклоспорин. К другим особенностям эффекта "Quilty" в этих трёх

группах пациентов было частое распространение воспаления на прилегающий миокард с наличием или отсутствием некроза кардиомиоцитов. Появление различных форм эндокардиальных инфильтратов при отсутствии острого отторжения является характерным проявлением иммуносупрессии на основе циклоспорина, независимо от определенного протокола и дозировки циклоспорина. При иммуносупрессии без циклоспорина эндокардиальные инфильтраты почти всегда были связаны с острым отторжением. На основании этих противоречивых результатов исследования авторы все же приходят к заключению, что между эффектом "Quilty" и циклоспорином имеется взаимосвязь.

Однако патогенез эффекта Quilty не связан с непосредственным токсическим действием циклоспорина, а возникает при относительной недостаточности его концентрации. Так, D. Freimark с соавт. (1995) предполагает, что локальная инфильтрация лимфоцитами эндокарда может быть связана с недостаточным поступлением циклоспорина в эти зоны.

1.3 Эффект Quilty и острое отторжение трансплантированного

сердца

Довольно широко распространено мнение, что инфильтрация эндокарда лимфоцитами является одним из морфологических проявлений острого отторжения трансплантированного сердца, которое продолжает оставаться наиболее частым осложнением (С. Sorrentino et al., 2006). У пациентов с Quilty повреждением чаще диагностировали острое клеточное отторжение (Р =0.002) в течение первого посттрансплантационного года (К.Е. Chu et al., 2005). В другом исследовании в эти же сроки после трансплантации сердца в 82.2 % биоптатах эффект Quilty сочетался с острым клеточным отторжением (по классификации ISHLT) степени 0 или IA, В, а в 12.3 % биоптатов была III степень острого отторжения (A. Joshi et al., 1995). В эндомиокардиальных биоптатах трансплантированного сердца пациентов, которых профилактиче-

ски лечили ОКТЗ, гистологические признаки острого отторжения были значительно менее выражены, но сохранялся эффект Quilty В (J. Kemnitz et al., 1991).

F.J. Pardo-Mindán и M.D. Lozano (1991) при изучении 527 эндомиокар-диальных биоптатов трансплантированного сердца 46 пациентов также нашли такую взаимосвязь. Острое отторжение оценивали по Ганноверской классификации. В общей сложности в 126 (24%) образцах биопсий был выявлен эффект Quilty. В 59 (46,8%) образцах диагностированы, в дополнение к эффекту Quilty, различные степени острого клеточного отторжения. Это исследование показало, что при остром отторжении II степени или выше частота возникновения эффекта Quilty значимо выше (р < 0,01); чем более тяжелая степень острого отторжения, тем чаще возникает эффект Quilty. На анти-кризовую терапию пациенты отвечали одинаково, независимо от наличия или отсутствия эффекта Quilty. Авторы пришли к выводу, что эффект Quilty является проявлением острого отторжения. Поэтому нахождение изолированного эффекта Quilty может сигнализировать о возможности в дальнейшем развития эпизода острого отторжения. Такого же мнения придерживается R.N. Smith с соавт. (2002). По данным этих авторов, у пациентов с эффектом Quilty В и острым отторжением в последующем увеличивается риск развития острого клеточного отторжения более высокой степени. Эффект Quilty В без видимых признаков острого клеточного отторжения может представлять собой его субклиническое течение.

Острое клеточное отторжение трансплантированного сердца является иммунным воспалительным процессом. При этом наблюдается повышение экспрессии цитокинов (В.И. Шумаков с соавт., 2003; О.П. Шевченко с соавт., 2015).. Степень экспрессии молекулы клеточной адгезии 1 (ICAM-1) и молекулы адгезии 1 лейкоцитов к эндотелиальным клеткам (ELAM-1) в зонах эффекта Quilty увеличивалась пропорционально усилению степени острого клеточного отторжения (J.H. Qiao et al., 1992). Однако степень экспрессии таких

цитокинов, как IL-2, IL-6 и интерферон-у, оказалась пропорциональна степени острого клеточного отторжения, но в зоне Quilty повреждения наблюдалась только экспрессия IL-2 (Х.М. Rúan et al., 1992).

M.R. Costanzo-Nordin с соавт. (1993) диагностировал эффект Quilty более чем у половины пациентов (п=117, 58 %) в сроки до 49 месяцев после трансплантации сердца, в среднем через 6.3±9.4 месяцев. Степень острого отторжения была значительно более высокая у больных с эндокардиальными инфильтратами по сравнению с пациентами без воспаления эндокарда (р = 0.0001). Острое отторжение в последующих эндомиокардиальных биоптатах чаще диагностировали, если в предыдущих биоптатах находили эндокардиальные инфильтраты (37 % против 24 %; р <0.001). Многофакторный регрессивный анализ подтвердил, что появление эндокардиальных инфильтратов связано с острым отторжением при корректировке с возрастом, полом, заболеванием нативного сердца, сроком после трансплантации сердца и количеством эндомиокардиальных биопсий (р = 0.0001).

В исследовании М. Zakliczynski с соавт. (2009) у 231 (53.8 %) пациентов, по крайней мере, один образец эндомиокардиального биоптата был с эффектом Quilty. У пациентов с наличием в биоптатах эффекта Quilty, в среднем, значительно чаще были эпизоды острого клеточного отторжения, и им было выполнено большее количество эндомиокардиальных биопсий. Также отмечено большее количество пациентов хотя бы с одним эпизодом острого клеточного отторжения в группе с наличием эффекта Quilty. Однако N.E. Hiemann с соавт. (2009) в комментариях на эту работу замечает, что взаимосвязь между эффектом Quilty и острым клеточным отторжением весьма спорна и противоречива.

По данным Е. Di Carlo с соавт. (2007) и М.С. Fishbein с соавт. (1994), эффект Quilty, преимущественно, бывает при остром отторжении степени 2. Однако М.С. Fishbein с соавт. (1994), хотя и показал, что острое клеточное отторжение степени 2 практически всегда сочетается с эффектом Quilty типа

«В», не считает последний проявлением острого отторжения. Более того, авторы не используют антикризовое лечение при остром клеточном отторжении степени 2, так как при умеренном клеточном отторжении (степень 2) только у одного пациента было отмечено через два месяца усиление воспаления миокарда и переход острого отторжения в степень ЗА.

Оказалось, что эффект Quilty является камнем преткновения при диагностике острого клеточного отторжения степени 2 (G.L. Winters, В.М. McManus, 1996). Это убедительно было показано в работе С.С. Marboe с соавт. (2005). Авторы проверили конкордантность диагноза степени острого клеточного отторжения, поставленного местными патологами из восьми центров трансплантации сердца, с результатами, полученными тремя патологами-экспертами, принимавших участие в этом исследовании. Наибольшее соответствие было при диагностике острого клеточного отторжения по ISHT степени 0, 1А и ЗВ. Значительные расхождения были при диагностике степени 1В, 2 и ЗА. Между местными патологами и патологами-экспертами наиболее низкая конкордантность была при диагностике острого клеточного отторжения степени 2. Патологами из центров трансплантации сердца эффект Quilty был отмечен в 3.3 % при отсутствии острого клеточного отторжения (степень 0), в 31 % при степени 2 и в 37 % при степени ЗА. Патологами исследования при наличии эффекта Quilty только в 35 % наблюдений был подтверждена степень острого клеточного отторжения, а в остальных случаях диагноз был снижен до степени 0 или 1В. Особенно большие расхождения были при диагностике острого клеточного отторжения степени 2 - диагноз был подтвержден только в 10 % наблюдений.

Повышение количества лимфоцитов в венозной крови наблюдают при остром отторжении трансплантированного сердца. С. Clelland с соавт. (1997) обнаружил корреляцию между повышением количества лимфоцитов в периферической крови и наличием эффекта Quilty. Косвенно, это подтверждает

взаимосвязь между эффектом Quilty и острым отторжением трансплантированного сердца.

Как уже было отмечено, эффект Quilty встречается как при остром отторжении, так и при его отсутствии. В зонах эффекта Quilty при отсутствии клеточного и антителоопосредованного острого отторжения часто обнаруживают отложение C4d комплимента (С. Chantranuwat et al., 2004). Это свидетельствует о патогенетической связи между эффектом Quilty и активацией комплемента. L.C. Cano с соавт. (2008) считает, что отложение C4d комплимента в инфильтрированном эндокарде при отсутствии острого отторжения указывает на лучшую адаптацию аллотрансплантата («аккомодацию»). Некоторые авторы изолированный эффект Quilty не расценивают как острое клеточное отторжение (P.J. Mohacsi et al., 1994). По мнению К. Kottke-Marchant и N.B. Ratliff (1989), морфологические и иммуногистохимические признаки Quilty повреждения отличаются от острого отторжения и сходны с ранним лимфопролиферативным поражением, связанным с вирусом Эпштейн-Барра.

До сих пор остаётся не изученным взаимосвязь эффекта Quilty и антителоопосредованного отторжения. Более того, если диагностика и лечение острого клеточного отторжения в настоящее время достаточно хорошо разработаны, то эти вопросы в отношении острого антителоопосредованного отторжения далеки от удовлетворительного уровня. Хотя надо признать, что новая схема диагностики антителоопосредованного отторжения трансплантированного сердца, разработанная в 2013 году позволяет более точно диагностировать это осложнение (M. Fedrigo et al., 2015).

1.4 Эффект Quilty и хроническое отторжение трансплантированного сердца

У пациентов с эффектом Quilty через пять лет после трансплантации сердца чаще (Р =0.04) развивалась васкулопатия коронарных артерий (К.Е. Chu et al., 2005). Наличие эффекта Quilty увеличивает также риск развития облитеративной микроваскулопатии, что является плохим прогностическим признаком выживаемости трансплантированного сердца (N.E. Hiemann et al., 2008, 2010).

М.Н. Yamani с соавт. (2003) связывает увеличение экспрессии рецептора витронектина при Quilty повреждении с последующим развитием коронарной васкулопатии трансплантата. При эффекте Quilty экспрессия витронектина увеличивалась в 1.3 раза (р = 0.004) по сравнению с эндомиокарди-альными биоптатами без воспаления эндокарда. В группе пациентов с эффектом Quilty отмечена тенденция к большей частоте посттрансплантационного ишемического повреждения, осложненного фиброзом (54 % против 38 %, р = 0.08). При внутрисосудистом ультразвуковом исследовании через год после трансплантации сердца в группе пациентов с эффектом Quilty было значительное увеличение толщины интимы коронарных артерий трансплантата (0.54±0.34 против 0.42 ±0.28 мм, р = 0.038).

С. Chantranuwat с соавт. (2004) изучал на аутопсийном материале причины внезапной смерти пациентов после трансплантации сердца. Внезапная смерть наступила у 28 (37.8 %) из 74 пациентов, умерших спустя более двух месяцев после трансплантации сердца. Основными причинами внезапной смерти были: острое клеточное отторжение (п = 11; 39.3 %), болезнь коронарных артерий трансплантата (п = 11; 39.3 %). При этих же осложнениях чаще находили эффект Quilty, по равнению с другими причинами смерти, в частности, инфекционными осложнениями.

При исследовании 9829 эндомиокардиальных биоптатов, полученных в течение первого посттрансплантационного года, от 938 пациентов (из них 778 мужчин, средний возраст 49 лет) эффект Quilty был найден в 1840 (19%) биоптатах у 487 (52 %) пациентов. При коронарной ангиографии тяжелый стеноз коронарных артерий был найден у 19 % пациентов. Эффект Quilty коррелировал со степенью ISHLT 1R (р <0.001) или 2R (р <0.001). Эффект Quilty связан с высокой летальностью от различных причин (р=0.045), но более высокий риск летальности связан с осложнениями трансплантированного сердца (р=0.0001). Многофакторный регрессионный анализ показал, что эффект Quilty и васкулопатия трансплантата являются факторами риска потери функции трансплантированного сердца и летальности пациентов (N.E. Hiemann et al., 2008).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алексеева, Лидия Сергеевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белецкая Л.В., Ильинский И.М., Казаков Э.Н., Кормер А.Я., Куприянова А.Г., Орлова О.В., Рябоштанова Е.И., Хубутия М.Ш., Червякова Н.В., Шевченко О.П., Шумаков В.И. Отторжение трансплантированного сердца.-Москва.- Реафарм.- 2005.- 240 с.

2. Белецкая Л.В., Куприянова А.Г., Шумаков В.И. Нарушения в лимфатической системе аллотрансплантированного сердца // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2004. -№ 2. - С. 3-5.

3. Ильинский И.М. Патология коронарных артерий аллотрансплантированного сердца // Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2001.-N3-4,-С. 41-46.

4. Ильинский И.М., Рябоштанова Е.И., Белецкая Л.В., Куприянова А.Г., Северин В.В., Тырин В.В. Патоморфология трансплантированных органов // В кн.: Трансплантология. Руководство. Под редакцией академика В.И. Шумакова.- Москва.- Изд. «ООО Медицинское информационное агентство».-2006.- С. 473-539.

5. Ильинский И.М., Рябоштанова Е.И., Белецкая Л.В., Куприянова А.Г., Северин В.В. Патоморфология трансплантированного сердца // В кн.: Трансплантация сердца. Под ред. В.И. Шумакова.-Москва.- МИА.- 2006.- С. 264-296.

6. Ильинский И.М., Рябоштанова Е.И., Северин В.В. Патологическая анатомия аллотрансплантированных органов // Трансплантология (рук. под ред. акад. В.И.Шумакова).- Москва,- 1995,- С. 344-388.

7. Куприянова А.Г., Белецкая Л.В. Антителоопосредованное ( гуморальное ) отторжение аллотрансплантата сердца в клинике // в кн. : Очерки клинической трансплантологии / Под ред. C.B. Готье. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2009. - С. 285 - 324.

8. Куприянова А.Г., Белецкая J1.B., Баранова Ф.С., Хубутия А.Ш., Рябош-танова Е.И., Ильинский И.М., Казаков Э.Н., Кормер А .Я., Честухин В.В. Анализ соотношения признаков отторжения гуморального и клеточного типов при длительной функции аллотранспланта сердца // Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2002.- N. 1.- С. 28-35.

9. Рябоштанова Е.И. Клинико-морфологический анализ осложнений у больных после ортотопической трансплантации сердца / Автореферат диссертации ... доктора медицинских наук.- Москва.- 1995.- 36 с.

10. Рябоштанова Е.И., Ильинский И.М., Белецкая JT.B. Морфология хронического отторжения трансплантированного сердца // Трансплантология и искусственные органы.- 1995.- № 1.- С. 16-19.

11. Шевченко О.П., Стаханова Е.А. , Гичкун O.E., Курабекова P.M., Муми-нов И.И., Шевченко А.О. Мультиплексный анализ биомаркеров неоангиоге-неза и воспаления у реципиентов сердца // Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2015.- №. 1.- С. 12-17.

12. Шевченко О.П., Стаханова Е.А. , ШевченкоА.О., Можейко Н.П., Гичкун O.E. Факторы роста эндотелия сосудов при отторжении трансплантированного сердца // Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2015.- Т. 17,-№. 2,-С. 23-29.

13. Шумаков В.И., Казаков Э.Н., Хубутия М.Ш., Кормер А.Я., Ильинский И.М., Рябоштанова Е.И., Белецкая JI.B. Трансплантация сердца. Итоги работы с 1986 по 1999 // Вестник трансплантологии и искусственных органов.-1999,-№ 1.- С. 8-12.

14. Шумаков В.И., Шевченко О.П., Хубутия М.Ш., Олеференко Г.А., Орлова О.В., Ильинский И.М., Рябоштанова Е.И., Казаков Э.Н., Кормер А.Я. Острое клеточное отторжение пересаженного сердца: корреляция лабораторных и морфологических признаков в различные сроки после трансплантации // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2003. - № 2. — с. 311.

15. Agozzino L., Thomopoulos K., Esposito S. et al. Pathology of heart transplantation (Morphological study of 1246 endomyocardial biopsies from 167 transplanted hearts). Causes of early, intermediate, and late deaths // Pathologica.- 1999. -V. 91.-N2.-P. 89-100.

16. Antynio N., Prieto D., Antunes M.J. Uric acid: a prognostic marker not only before but also after heart transplantation // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2010. — V. 38.-N2.-P. 187-191.

17. Barone J.H., Fishbein M.C., Czer L.S. et al. Absence of endocardial lymphoid infiltrates (Quilty lesions) in non heart transplant recipients treated with cyclosporin // J. Heart Lung Transplant. - 1997. - V. 16. - N 6. - P. 600-603.

18. Beletskaya L.V., Kupriyanova A.G., Baranova F.S. et al. Heart allograft lymphatic system changes and Quilty lesion // J. Heart Lung Transplant. - 2005. -V. 24. - N 11. - P. 1999-2000.

19. Berry G.J., Burke M.M., Andersen C. et al. The 2013 International Society for Heart and Lung Transplantation Working Formulation for the standardization of nomenclature in the pathologic diagnosis of antibody-mediated rejection in heart transplantation // J. Heart Lung Transplant. - 2013. - V.32. - N 12. - P. 11471162.

20. Billingham M.E., Cary N.R., Hammond M.E., Kemnitz J., Marboe C., McCallister H.A., Snovar D.C., Winters G.L., Zerbe A. A working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of heart and lung rejection: Heart Rejection Study Group. The International Society for Heart Transplantation // J. Heart Transplant. - 1990. - V. 9. -N 6. - P. 587-593.

21. Brunner-La Rocca H.P., Sytsch G, Schneider J et al. Natural course of moderate cardiac allograft rejection (International Society for Heart Transplantation grade 2) early and late after transplantation // Circulation. - 1996. - V. 15. — N 6. — P.1334-1338.

22. Cano L.C., Arteta A.A., Fernôndez R et al. Quilty effect areas are frequently associated with endocardial C4d deposition // J. Heart Lung Transplant. - 2008. -V.-27,-N7.-P. 775-779.

23. Chantranuwat C., Blakey J.D., Kobashigawa J.A. et al. Sudden, unexpected death in cardiac transplant recipients: an autopsy study // J. Heart Lung Transplant.

- 2004. - V. - 23. - N 6. - P. - 683-689.

24. Chantranuwat C., Qiao J.H., Kobashigawa J., Hong L. et al. Immunoperoxidase staining for C4d on paraffin-embedded tissue in cardiac allograft endomyocardial biopsies: comparison to frozen tissue immunofluorescence // App. Immunohistochem. Mol. Morphol. - 2004. - V. - 12. - N 2. - P. 166-171.

25. Chopra P., Joshi A., Talwar K.K. Pathology of cardiac transplantation the initial experience // Nat. Med. J. India. - 1997. - V. 10. -N 6. - P. 264-269.

26. Chu K.E., Ho E.K., de la Torre L. et al. The relationship of nodular endocardial infiltrates (Quilty lesions) to survival, patient age, anti-HLA antibodies, and coronary artery disease following heart transplantation // Cardiovasc. Pathol. - 2005. - V. - 14. N 4,- P. 219-224.

27. Cipullo R., Finger M.A., Neto J.M.R. et al. Vasculitis and Eosinophils in Emdomyocardial Biopsies as Rejection Predictors in Heart Transplantation // Arq. Bras. Cardiol.-2011.-V. 97.-N2.-P. 163-170.

28. Clelland C., Fielding S., Storie I. et al. A comparison of the cytology of endomyocardial biopsy washings from heart transplants with biopsy histologic study and peripheral blood lymphocyte counts // J. Heart Lung Transplant. - 1997.

- V. - 16. - N 5. - P. 477-483.

29. Costa E.S., Wang R., Susin M.F. Assessment of cardiac allograft vasculopathy in cardiac transplantation: experience of a Brazilian center // Arq. Bras. Cardiol. - 2012. - V. 99. - N 4. - P. 886-891.

30. Costanzo M.R., Dipchand A., Starling R. et al. International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines. The International Society of Heart and Lung

Transplantation Guidelines for the care of heart transplant recipients // J. Heart Lung Transplant. - 2010. - V. 29. -N 8. -P. 914-56.

31. Costanzo-Nordin M.R., Winters G.L., Fisher S.G., O'Sullivan J, Heroux AL et al. Endocardial infiltrates in the transplanted heart: clinical significance emerging from the analysis of 5026 endomyocardial biopsy specimens // J. Heart Lung Transplant. - 1993. - V. 12. -N 5. - P. 741-747.

32. Coutance G., Ouldamar S., Rouvier P. et al. Late antibody-mediated rejection after heart transplantation: Mortality, graft function, and fulminant cardiac allograft vasculopathy // J. Heart Lung Transplant. - 2015. - V. - 34. - N 8. - P. 1050-1057.

33. Cunningham K.S., Veinot J.P., Butany J. An approach to endomyocardial biopsy interpretation // J. Clin. Pathol. - 2006. - V. - 59. - N 2. - P. 121-129.

34. Da Costa E.S.M., Wang R., Susin M.F. Assessment of Cardiac Allograft Vasculopathy in Cardiac Transplantation: Experience of a Brazilian Center // Arq. Bras. Cardiol. - 2012. - V. 99. - N 4. - P. 886-891.

35. De Souza M.M., Franco M., Almeida D.R. et al. Comparative histopatholo-gy of endomyocardial biopsies in chagasic and non-chagasic heart transplant recipients // J. Heart Lung Transplant. - 2001. - V. 20. -N 5. - P. 534-543.

36. Di Carlo E., D'Antuono T., Contento S. et al. Quilty effect has the features of lymphoid neogenesis and shares CXCL13-CXCR5 pathway with recurrent acute cardiac rejections // Am. J. Transplant. - 2007. - V. 7. - N 1. - P. 201-210.

37. Dong C., Granville D.J., Tuffnel C.E. et al. Bax and apoptosis in acute and chronic rejection of rat cardiac allografts // Lab. Invest. - 1999. - V. 79. - N 12. -P. 1643-1653.

38. Dong C., Winters G.L., Wilson J.E. et al. Enhanced lymphocyte longevity and absence of proliferation and lymphocyte apoptosis in Quilty effects of human heart allografts//Am. J. Pathol. - 1997.-V. 151.-N 1.-P. 121-130.

39. Duquesnoy R.J., Liu K., Fu X.F. et al. Evidence for heat shock protein immunity in a rat cardiac allograft model of chronic rejection // Transplantation. -1999.-V. 15.-N67.-P. 156-164.

40. Fedrigo M., Leone O., Burke M.M. et al. Inflammatory cell burden and phe-notype in endomyocardial biopsies with antibody-mediated rejection (AMR): a multicenter pilot study from the AECVP // Am. J. Transplant. - 2015. - V. 15. -N 2.-P. 526-534.

41. Fishbein M.C., Bell G., Lones M.A., Czer L.S., Miller J.M., Harasty D., Trento A. Grade 2 cellular heart rejection: does it exist? // J. Heart Lung Transplant. - 1994.-V. 13. -N 6. -P. 1051-1057.

42. Forbes R.D., Rowan R.A., Billingham M.E. Endocardial infiltrates in human heart transplants: a serial biopsy analysis comparing four immunosuppression protocols // Hum. Pathol. - 1990. - V. 21. - N 8. - P. 850-855.

43. Frank R., Dean S.A., Molina M.R., Kamoun M., Lai P. Correlations of lymphocyte subset infiltrates with donor-specific antibodies and acute antibody-mediated rejection in endomyocardial biopsies // Cardiovasc. Pathol. - 2015. - V. 24.- P.3.-P. 168-172.

44. Frank R., Molina M.R., Goldberg L.R., Wald J.W., Kamoun M., Lai P. Circulating donor-specific anti-human leukocyte antigen antibodies and complement C4d deposition are associated with the development of cardiac allograft vasculopathy // Am. J. Clin. Pathol. - 2014. - V. 14. -N 6. - P. 809-815.

45. Freimark D., Czer L.S., Aleksic I. et al. Pathogenesis of Quilty lesion in cardiac allografts: relationship to reduced endocardial cyclosporine A // J. Heart Lung Transplant. - 1995.-V. 14.-N6.-P. 1197-1203.

46. Gajjar N.A., Kobashigawa J.A., Laks H. et al. FK506 vs. cyclosporin. Pathologic findings in 1067 endomyocardial biopsies // Cardiovasc. Pathol. - 2003. - V. 12. -N 2. - P.73-76.

47. Gallo P., Grillo L.R., di Giuia C. et al. Working formulation nomenclature of heart transplant pathology: A retrospective evaluation of 1037 endomyocardial biopsies // Cardiovasc. Pathol. - 1992. - V. 1. - N 2. - P. 87-92.

48. Ghadimi H., Tavangar S.M. Histopathological findings in cardiac transplant recipients: an assessment after 10 years' experience in Iran // Transplant. Proc. -2005. - V. 37. - N 10. - P.4535-4536.

49. Giaid A., Saleh D., Yanagisawa M. et al. Endothelin-1 immunoreactivity and mRNA in the transplanted human heart // Transplantation. - 1995. - V. 59. - N 9. -P. 1308-1313.

50. Gopal S., Narasimhan U., Day J.D. et al. The Quilty lesion enigma: focal apoptosis/necrosis and lymphocyte subsets in human cardiac allografts // Pathol. Int. - 1998.-V. 48.-N3.-P. 191-198.

51. Hiemann N.E., Huebler M., Lehmkuhl H. Heart transplantation at the Deutsches Herzzentrum Berlin // Clin. Transpl. - 2010. - P. 207-218.

52. Hiemann N.E., Knosalla C., Wellnhofer E. Quilty indicates increased risk for microvasculopathy and poor survival after heart transplantation // J. Heart Lung Transplant. - 2008. - V. 27. - N 3. - P. 289-296.

53. Hiemann N.E., Knosalla C., Wellnhofer E et al. Quilty in biopsy is associated with poor prognosis after heart transplantation // Transpl. Immunol. - 2008. - V. 19.-N 3-4.-P. 209-214.

54. Hiemann N.E., Hetzer R., Meyer R. Quilty effect, acute cellular rejection, and transplant vasculopathy: still controversial // J. Heart Lung Transplant. - 2009. -V. 28.-N 11.-P. 1240.

55. Imamura T., Kinugawa K., Nitta D., Fujino T., Inaba T., Maki H., Hatano M., Kinoshita O., Nawata K., Yao A., Kyo S.et al. Late rejection occurred in recipients who experienced acute cellular rejection within the first year after heart transplantation // Int. Heart J. - 2015. - V. 56. -N 2. - P. 174-179.

56. Jansen M.A., Otten H.G., de Weger R.A. et al. Immunological and Fibrotic Mechanisms in Cardiac Allograft Vasculopathy // Transplantation. - 2015. - Aug 17. [Epub ahead of print],

57. Jollow K.C., Sundstrom J.B., Gravanis M.B. et al. Apoptosis of mononuclear cell infiltrates in cardiac allograft biopsy specimens questions studies of biopsy-cultured cells // Transplantation. 1997. - V. 27. N.10. - P. 1482-9.

58. Jonigk D. Aberrant reparative tissue remodeling: histopathology and molecular pathology // Pathologe. - 2014. - V. 35. - N 2. - P. 254-263.

59. Jonigk D., Lehmann U., Stuht S. et al. Recipient-derived neoangiogenesis of arterioles and lymphatics in quilty lesions of cardiac allografts // Transplantation. -2007. -V. 84.-N 10.-P.1335-1342.

60. Joshi A. The Quilty Effect: current knowledge and clinical implications // Transplant. Proc. - 1998. - V. 30. - N 3. - P. 907-908.

61. Joshi A., Masek M.A., Brown B.W. et al. "Quilty" revisited: a 10-year perspective //Hum. Pathol. - 1995. -V. 26. -N 5. - P. 547-557.

62. Kemnitz J., Cremer J., Schaefers H.J. et al. Wirth S. Some aspects of changed histopathologic appearance of acute rejection in cardiac allografts after prophylactic application of OKT3 // J. Heart Lung Transplant. - 1991. - V. 10. - N 3,-P. 366-372.

63. Kottke-Marchant K., Ratliff N.B. Endomyocardial lymphocytic infiltrates in cardiac transplant recipients. Incidence and characterization // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1989. - V. 113. - N 6. - P. 690-698.

64. Kumarasinghe G., Lavee O., Parker A., et al. Post-transplant lymphoproliferative disease in heart and lung transplantation: Defining risk and prognostic factors // J. Heart Lung Transplant. - 2015. - Jun 11. [Epub ahead of print].

65. Laguens R.P., Meckert P.M., Martino J.S. et al. Identification of programmed cell death (apoptosis) in situ by means of specific labeling of nuclear

DNA fragments in heart biopsy samples during acute rejection episodes // J. Heart Lung Transplant. - - 1996.-V. 15.-N9.-P. 911-918.

66. Li L., Wang H.Y., Song L.F. et al. Clinical implication of microvasculopathy in patients post heart transplantation // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. - 2011. - V. 39. - N 2. - P. 156-159.

67. Li L., Zhao H., Wang H.Y et al. The clinicopathological endomyocardial biopsy analysis in cardiac transplant recipients due to end-stage heart failure // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. - 2006. - V. 34. - N 9. - P. 819-821.

68. Luthringer D.J., Yamashita J.T., Czer L.S. et al. Nature and significance of epicardial lymphoid infiltrates in cardiac allografts // J. Heart Lung Transplant. -1995.-V. 14.-N3.-P. 537-543.

69. Marboe C.C., Billingham M., Eisen H. Nodular endocardial infiltrates (Quilty lesions) cause significant variability in diagnosis of ISHLT Grade 2 and 3A rejection in cardiac allograft recipients // J. Heart Lung Transplant. - 2005. - V. 24. -P. 219-226.

70. Markus J. Long-term outcome following heart transplantation: current perspective // J. Thorac Dis. - 2015. -V. 7. -N 3. - P. 549-551.

71. Mengel M., Sis B., Kim D. et al. The molecular phenotype of heart transplant biopsies: relationship to histopathological and clinical variables // Am J. Transplant. -2010. - V. 10. - N 9. - P. 2105-15.

72. Michaels P.J., Kobashigawa J., Laks H. et al. Differential expression of RANTES chemokine, TGF-beta, and leukocyte phenotype in acute cellular rejection and quilty B lesions // J. Heart Lung Transplant. - 2001. - V. 20. - N 4. -P.407-416.

73. Mohacsi P.J., Joshi A., Wang J. et al. Endocardial mononuclear cell infiltrates (Quilty effect) in heterotopic cardiac allografts in rapamycin-treated rats // Transplant Proc. - 1994. - V. 26. - N 6. - P. 3255-3259.

74. Mozaffari K., Bakhshandeh H., Amin A. et al. Diagnostic Pitfalls and Challenges in Interpretation of Heart Transplantation Rejection in Endomyocardial Bi-

opsies With Focus on our Experience // Res Cardiovasc Med. - 2014. - V. 3. - N 1.

75. Nakhleh R.E., Copenhaver C.M., Werdin K. et al.Lack of evidence for involvement of Epstein-Barr virus in the development of the "Quilty" lesion of transplanted hearts: an in situ hybridization study // J. Heart Lung Transplant. -1991.-V. 10.-N4.-P. 504-507.

76. Pardo-Mindan F.J.I., Lozano M.D. "Quilty effect" in heart transplantation: is it related to acute rejection? // J Heart Lung Transplant. -1991. - V.10. - N 6. -P. 937-941.

77. Pardo-Mindan F.J., Lozano M.D., Contreras-Mejuto F. et al. Pathology of heart transplant through endomyocardial biopsy // Semin Diagn Pathol. -1992. -V. 9.-N3.-P. 238-248.

78. Plaza D.M., FernSndez D., Builes M. Cytokine gene polymorphisms in heart transplantation: association of low IL-10 production genotype with Quilty effect // J. Heart Lung Transplant. -2003. -V. 22,-N8.-P. 851-856.

79. Qiao J.H., Ruan X.M., Trento A. et al. Expression of cell adhesion molecules in human cardiac allograft rejection // J. Heart Lung Transplant. - 1992. - V. 11. -N 5. -P. 920-925.

80. Radio S.J., McManus B.M., Winters G.L. et al. Preferential endocardial residence of B-cells in the "Quilty effect" of human heart allografts: immunohistochemical distinction from rejection // Mod. Pathol. - 1991. — V. 4. — N5.-P. 654-660.

81. Ruan X.M., Qiao J.H., Trento A. Cytokine expression and endothelial cell and lymphocyte activation in human cardiac allograft rejection: an immunohistochemical study of endomyocardial biopsy samples // J. Heart Lung Transplant. - 1992.-V. 11.-N6.-P. 1110-1115.

82. Sanchez-Vegazo I., Sanz E., Anaya A. Pathology of the heart transplant // Rev. Esp. Cardiol. - 1995. - V. 48. - N 7. - P. 65-70.

83. Sattar H.A., Husain A.N., Kim A.Y. et al. The presence of a CD21+ follicular dendritic cell network distinguishes invasive Quilty lesions from cardiac acute cellular rejection // Am. J. Surg. Pathol. - 2006. -V. 30. -N 8. -P.1008-1013.

84. Slauson S., Billingham M.E., Silva H.T. et al. Quilty effect in heterotopic cardiac allografts in malononitrilamide-treated rats // J. Heart Lung Transplant. -1999.-V. 18.-N 12.-P. 1251-1253.

85. R.N., Chang Y., Houser S. Higher frequency of high-grade rejections in cardiac allograft patients after Quilty B lesions or grade 2/4 rejections // Transplantation. - 2002. - V. 73. - N 12. - P. 1928-1932.

86. Sorrentino C., Scarinci A., D'Antuono T. et al. Endomyocardial infiltration by B and NK cells foreshadows the recurrence of cardiac allograft rejection // J. Pathol. - 2006. - V. 209. -N 3. - P. 400-410.

87. Starling R.C., Stehlik J., Baran D.A. et al. CTOT-05 consortium. Multicenter Analysis of Immune Biomarkers and Heart Transplant Outcomes: Results of the Clinical Trials in Organ Transplantation-05 Study // Am. J. Transplant. - 2015. Aug 10. [Epub ahead of print]

88. Stewart S., Winters G.L., Fishbein M.C. et al. Revision of the 1990 working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of heart rejection // J. Heart Lung Transplant. - 2005. - V. 24. - N 11. - P. 1710-1720.

89. Stovin P.G., al-Tikriti S.A. The correlation of various features of rejection in myocardial biopsies after human heart transplantation // Pathol. Res Pract. - 1989. -V. 185.-N6.-P. 836-842.

90. Suit P.F., Kottke-Marchant K., Ratliff N.B. et al. Comparison of whole-blood cyclosporine levels and the frequency of endomyocardial lymphocytic infiltrates (the Quilty lesion) in cardiac transplantation // Transplantation. - 1989. - V. 48.-N4.-P. 618-621.

91. Szymanska S., Grajkowska W., Sobieszczariska-Malek M. et al. Reclassification of C4d-Positive Endomyocardial Biopsy (EMB) According to New International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) 2013 Categories for

Reporting Pathologic Antibody-Mediated Rejection (pAMR): Preliminary Data from a Polish Single-Center Study // Ann. Transplant. - 2015. - V. 20. - P. 351356.

92. Tazelaar H.D. Spectrum and diagnosis of myocardial rejection // Cardiol. Clin. - 1990. - V. 8. -N 1. - P. 119-139.

93. Truell J.S., Fishbein M.C. Case report of a Quilty lesion within a coronary artery // Cardiovasc. Pathol. - 2006. - V. 15. - N 3. - P. 161-164.

94. Tsamandas A.C., Pham Si M., Seaberg E.C. et al. Adult Heart Transplantation Under Tacrolimus (FK506) Immunosuppression: Histopathologic Observations and Comparison to a Cyclosporine-based Regimen with Lympholytic (ATG) Induction // J. Heart Lung Transplant. - 1997. - V. 16. - N 7. - P. 723-734.

95. Van den Hoogen P., Huibers M.M., Sluijter J.P. et al. Cardiac allograft vasculopathy: a donor or recipient induced pathology? // J. Cardiovasc. Transl. Res. - 2015.-V. 8.-N2.-P. 106-116.

96. White J.A., Guiraudon C., Pflugfelder P.W. et al. Routine surveillance myocardial biopsies are unnecessary beyond one year after heart transplantation // J. Heart Lung Transplant. - 1995. - V. 14. - N 6. - P. 1052-1056.

97. Winters G.L. The challenge of endomyocardial biopsy interpretation in assessing cardiac allograft rejection // Curr. Opin. Cardiol. - 1997. - V. 12. - N 2. -P. 146-152.

98. Winters G.L., Costanzo-Nordin M.R. Pathological findings in 2300 consecutive endomyocardial biopsies // Mod. Pathol. - 1991. - V. 4. - N 4. - P. 441-448.

99. Winters G.L., McManus B.M. Consistencies and controversies in the application of the International Society for Heart and Lung Transplantation working formulation for heart transplant biopsy specimens. Rapamycin Cardiac Rejection Treatment Trial Pathologists // J. Heart Lung Transplant. - 1996. — V. 15. -N 7.-P. 728-735.

100. Yamani M.H., Ratliff N.B., Starling R.C. et al. Quilty lesions are associated with increased expression of vitronectin receptor (alphavbeta3) and subsequent development of coronary vasculopathy // J. Heart Lung Transplant. - 2003. - V. 22. -N6.-P. 687-690.

101. Zakliczynski M., Nozynski J., Konecka-Mrowka D. et al. Quilty effect correlates with biopsy-proven acute cellular rejection but does not predict transplanted heart coronary artery vasculopathy // J. Heart Lung Transplant. - 2009. - V. 28. -N 3. -P.255-259.

102. Zhou X., He Z., Henegar J. et al. Expression of allograft inflammatory fac-tor-1 (AIF-1) in acute cellular rejection of cardiac allografts // Cardiovasc. Pathol. -2011.-V. 20.-N5.-P. 177-184.