МикроРНК и протеомные биомаркеры у реципиентов сердца: клиническое значение и диагностическая эффективность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, доктор наук Великий Дмитрий Алексеевич

• Великий Дмитрий Алексеевич
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Великий Дмитрий Алексеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Страница

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. МИКРОРНК И ПРОТЕОМНЫЕ БИОМАРКЕРЫ 17 У РЕЦИПИЕНТОВ СЕРДЦА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Трансплантация сердца как радикальный метод лечения 17 терминальной стадии хронической сердечной недостаточности

1.2 МикроРНК - новый класс потенциальных биомаркеров 19 и мишеней терапии

1.3 МикроРНК при сердечно-сосудистых заболеваниях 25 и сердечной недостаточности

1.4 Острое отторжение трансплантированного сердца: 32 патогенетическое и клиническое значение неинвазивных

и малоинвазивных биомаркеров

1.5 МикроРНК при остром отторжении трансплантированного 38 сердца

1.6 Патогенетическое и клиническое значение МикроРНК 40 при васкулопатии сердечного трансплантата

1.7 Фиброз миокарда трансплантированного сердца: 43 патогенетическое и клиническое значение биомаркеров фиброза миокарда

1.8 Патогенетическое и клиническое значение МикроРНК 46 при фиброзе миокарда транспланата

1.9 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2 Методы обследования пациентов

2.3 Определение уровня экспрессии микроРНК в плазме крови

2.4 Измерение концентрации БТ2

2.5 Измерение концентрации галектина-3

2.6 Анализ концентрации протеомных биомаркеров, значимых 55 при развитии посттрансплантационных осложнений

2.7 Гистологическое и иммуногистохимическое исследование 56 биоптатов миокарда трансплантата

2.8 Определение диагностической значимости лабораторного 57 теста

2.9 Статистическая обработка результатов исследования

59

ГЛАВА 3 АНАЛИЗ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ МИКРОРНК В ПЛАЗМЕ КРОВИ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ, ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И ЗДОРОВЫХ ЛИЦ

3.1 Клиническая характеристика пациентов, включенных 60 в исследование

3.2 Анализ уровня экспрессии микроРНК (miR-101, ш1Я-142, 64 ш1Я-27, ш1Я-339, ш1Я-424) у пациентов, включенных

в исследование

3.3 Сравнительный анализ уровня экспрессии микроРНК 71 у потенциальных реципиентов сердца, легких и здоровых лиц

3.4 Оценка связи уровня экспрессии микроРНК с клиническими 76 и лабораторными данными у потенциальных реципиентов сердца

3.5 Оценка связи уровня экспрессии микроРНК в плазме крови потенциальных реципиентов сердца с концентрацией протеомных биомаркеров посттрансплантационных осложнений

83

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ МИКРОРНК В ПЛАЗМЕ КРОВИ РЕЦИПИЕНТОВ СЕРДЦА В РАННИЕ 87 И ОТДАЛЕННЫЕ СРОКИ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

4.1 Сравнительный анализ уровня экспрессии микроРНК (ш1Я-101, ш1Я-142, ш1Я-27, ш1Я-339, ш1Я-424) у реципиентов

сердца в ранние и отдаленные сроки после трансплантации

4.2 Оценка связи уровня экспрессии микроРНК с клиническими и лабораторными данными у реципиентов сердца

4.3 Оценка связи уровня экспрессии микроРНК в плазме крови реципиентов сердца с концентрацией протеомных биомаркеров посттрансплантационных осложнений

6.1 Анализ изменений коронарных артерий донорского сердца, выявляемых в раннем и отдаленном посттрансплантационном периоде

6.2 Сравнительный анализ уровня экспрессии miR-101, ш1Я-142, ш1К-27, ш1Я-339, ш1Я-424 у реципиентов сердца при стенотическом поражении коронарных артерий и без такового

6.3 Определение диагностической значимости miR-339 в отношении стенотического поражения коронарных артерий

93

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ 106 ЗНАЧИМОСТИ МИКРОРНК И ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ СОЧЕТАНИЯ МИКРОРНК СО СТИМУЛИРУЮЩИМ ФАКТОРОМ РОСТА-2 (8Т2) ПРИ ОСТРОМ ОТТОРЖЕНИИ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОГО СЕРДЦА

5.1 Анализ уровня экспрессии miR-101, ш1Я-142, ш1Я-27, 107 ш1Я-339, ш1Я-424 в плазме крови реципиентов сердца с острым отторжением трансплантата и без отторжения

5.2 Определение диагностической значимости т1Я-101 и miR-27 111 у реципиентов сердца в отношении острого отторжения трансплантата

5.3 Расчет диагностической значимости БТ2 у реципиентов 117 сердца при остром отторжении трансплантата

5.4 Анализ диагностической значимости комплексных тестов на ш1Я-101, ш1Я-27 и ST2 в отношении острого отторжения трансплантированного сердца

122

ГЛАВА 6. АНАЛИЗ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ 128 ЗНАЧИМОСТИ МИКРОРНК ПРИ СТЕНОТИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ

ТРАНСПЛАНТИРОВАННОГО СЕРДЦА

129

134

трансплантированного сердца

ГЛАВА 7. АНАЛИЗ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ МИКРОРНК И ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ СОЧЕТАНИЯ МИКРОРНК С ГАЛЕКТИНОМ-3 ПРИ ФИБРОЗЕ МИОКАРДА ТРАНСПЛАНТИРОВАННОГО СЕРДЦА

7.1 Сравнительный анализ уровня экспрессии miR-101, ш1Я-142, ^ ш1Я-27, ш1Я-339, ш1Я-424 у реципиентов сердца с фиброзом трансплантата и без фиброза

7.2 Определение диагностической значимости miR-27 и miR-339 ^^ при фиброзе миокарда трансплантированного сердца

156

7.3 Характеристика диагностической значимости галектина-3 у реципиентов сердца в отношении фиброза миокарда трансплантата

7.4 Анализ диагностической значимости совместного определения уровня экспрессии miR-27, ш1Я-339 и концентрации галектина-3 при фиброзе миокарда трансплантированного сердца

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

183

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «МикроРНК и протеомные биомаркеры у реципиентов сердца: клиническое значение и диагностическая эффективность»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В настоящее время единственным радикальным методом лечения пациентов с терминальной стадией хронической сердечной недостаточности является трансплантация сердца. Значительные достижения в области хирургической техники и совершенствование иммуносупрессивной терапии позволили увеличить выживаемость и улучшить качество жизни реципиентов сердца. Основной целью ведения пациентов после трансплантации сердца является предотвращение развития посттрансплантационных осложнений наряду с минимизацией дозы иммуносупрессивных препаратов [Готье С.В. и соавт., 2014].

В раннем послеоперационном периоде и в течение первого года жизни после трансплантации основным патологическим фактором, ограничивающим выживаемость реципиентов сердца, является острое клеточное и острое антителоопосредованное (гуморальное) отторжение трансплантата. Одним из основных факторов, негативно влияющих на отдаленный прогноз у реципиентов сердца, является васкулопатия трансплантата, которая по своей природе является проявлением хронического отторжения и характеризуется диффузным протяженным концентрическим стенозом стенок коронарных артерий трансплантированного сердца [Шумаков В.И., 2008]. Формированию фиброза миокарда и развитию субклинической хронической сердечной недостаточности у реципиентов сердца способствуют острое и хроническое отторжение трансплантата, а также ряд сопутствующих заболеваний, среди которых артериальная гипертензия, сахарный диабет, метаболический синдром и другие [Шевченко А.О. и соавт., 2018].

Для обеспечения длительного функционирования трансплантированного органа необходимы ранняя диагностика осложнений и назначение своевременного лечения [Crespo-Leiro MG et al., 2017]. Стандартом для верификации и определения характера патологии трансплантированного сердца (острое отторжение, фиброз) является эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ), которая выполняется после трансплантации в сроки, предусмотренные протоколом, а также при проявлении

признаков нарушения функции трансплантата [Готье С.В. и соавт., 2014]; патология коронарных артерий верифицируется при коронароангиографическом исследовании [Миронков Б.Л. и соавт., 2014] Ограничения и риски, связанные с применением инвазивных методов, особенно при их многократном применении, послужили стимулом к поиску и разработке неинвазивных и/или малоинвазивных методов скрининга и диагностики посттрансплантационных осложнений у реципиентов сердца [Oh KT et al., 2021].

В последние два десятилетия было доказано участие ряда протеомных биомаркеров в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных сердечной недостаточностью и у пациентов с трансплантированным сердцем, а также возможность их использования для прогнозирования, диагностики и оценки риска острого отторжения (ST2, sCD30, sCD40L и др.), болезни коронарных артерий (гомоцистеин, PlGF, PAPP-A и др.), фиброза сердечного трансплантата (галектин-3, NT-prnBNP) [Шевченко О.П. и соавт., 2015, Kransdorf EP, Kobashigawa JA, 2017, van Gelder T, 2017, Starling RC et al., 2017, Savic-Radojevic A et al., 2017]. Результаты анализа биомаркеров посттрансплантационных осложнений могут быть полезны для снижения числа инвазивных вмешательств у реципиентов сердца, в то же время ограничение их эффективности определяется многофакторностью поражения трансплантата и неспецифичностью каждого биомаркера, в связи с чем более эффективными представляются мультимаркерные тесты.

Качественно новым шагом в ранней диагностике осложнений после трансплантации явилось исследование потенциальных биомаркеров на дотрансляционном уровне. Отдельную группу сигнальных молекул, рассматриваемых в качестве перспективных кандидатов на роль биомаркеров посттрансплантационных осложнений у реципиентов сердца, составляют микроРНК - малые некодирующие РНК, регулирующие экспрессию генов и играющие важную роль в регуляции функций как здоровых, так и поврежденных клеток. Результаты недавних исследований показывают значение микроРНК при сердечно-сосудистых заболеваниях [Galluzzo A et al., 2021, Ali Sheikh MS et al., 2021] и остром отторжении трансплантированных органов [Novak J et al., 2021, Di

Francesco A et al., 2018]. Однако исследований, посвященных изучению роли и диагностической значимости микроРНК при развитии посттрансплантационных осложнений у реципиентов сердца, как и других солидных органов, в настоящее время опубликовано крайне мало.

Цель исследования

Определить клиническое значение экспрессии микроРНК в плазме крови реципиентов сердца и диагностическую эффективность сочетания дои посттранскрипционных биомаркеров при патологии сердечного трансплантата.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать уровень экспрессии микроРНК - miR-27, miR-101, miR-142, miR-339 и miR-424, в плазме крови пациентов с хронической сердечной недостаточностью и определить связь величины экспрессии микроРНК с клиническими и лабораторными данными

2. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью -потенциальных реципиентов сердца, определить связь величины экспрессии микроРНК в плазме крови с концентрацией протеомных биомаркеров, значимых при развитии посттрансплантационных осложнений у реципиентов солидных органов

3. Охарактеризовать уровень экспрессии микроРНК в плазме крови реципиентов сердца в ранние и отдаленные сроки после трансплантации и определить связь величины экспрессии микроРНК с клиническими и лабораторными данными, а также с концентрацией протеомных биомаркеров, значимых при развитии посттрансплантационных осложнений

4. Провести сравнительный анализ величины экспрессии miR-27, miR-101, miR-142, miR-339 и miR-424 у реципиентов с наличием морфологических признаков острого отторжения трансплантата и без таковых

и выявить показатели, уровень экспрессии которых связан с острым отторжением трансплантата.

5. Оценить диагностическую эффективность miR-101 и miR-27, а также их сочетаний, с оценкой концентрации протеомного биомаркера отторжения ST2, - при остром отторжении трансплантированного сердца

6. Охарактеризовать связь уровня экспрессии микроРНК в плазме крови реципиентов сердца с наличием ангиографических признаков поражения коронарных артерий пересаженного сердца и оценить диагностическую эффективность miR-339 в отношении стенотических повреждений коронарных артерий пересаженного сердца

7. Охарактеризовать связь уровня экспрессии микроРНК - miR-27, шiR-101, шiR-142, шiR-339, шiR-424, и концентрации галектина-3 в плазме крови реципиентов сердца с наличием морфологических признаков фиброза миокарда трансплантата

8. Оценить диагностическую эффективность miR-27 и miR-339 у реципиентов сердца в отношении фиброза миокарда трансплантата и комплексных тестов на основе сочетания микроРНК и галектина-3.

Научная новизна

Впервые выявлены и охарактеризованы изменения профиля экспрессии микроРНК (шiR-101, шiR-142, шiR-27, шiR-339, шiR-424) у больных хронической сердечной недостаточностью и реципиентов сердца в ранние и отдаленные сроки после трансплантации.

Новыми являются данные о корреляции уровня циркулирующих микроРНК в плазме крови пациентов с хронической сердечной недостаточностью и реципиентов сердца с концентрацией протеомных биомаркеров посттрансплантационных осложнений: галектина-3 (шiR-339), МСР-1 (miR-27), РЮБ (шiR-101, шiR-27), ST2 (шiR-27) и РЛРР-Л (шiR-101).

Разработаны и валидированы ряд неинвазивных тестов для диагностики патологии сердечного трансплантата, основанных на сочетании молекулярно-генетических (ш1Я-101, ш1Я-27, ш1К-339) и протеомных (БТ2, галектин-3) биомаркеров.

Установлена связь между изменением уровня экспрессии ш1Я-101, ш1К-27 и верифицированным острым отторжением трансплантированного сердца. Впервые рассчитана диагностическая эффективность ш1К-101 и ш1К-27, а также комплексных тестов, основанных на сочетании микроРНК и протеомного биомаркера БТ2 при остром отторжении, остром клеточном отторжении трансплантата.

Новыми являются данные о связи между уровнем экспрессии ш1Я-339 и наличием стенотического поражения коронарных артерий трансплантированного сердца. Доказана диагностическая эффективность ш1К-339 при хроническом отторжении сердечного трансплантата.

Впервые установлена связь между уровнем циркулирующих ш1Я-27, ш1К-339 и верифицированным фиброзом миокарда у реципиентов сердца; определена диагностическая эффективность микроРНК, а также комплексных тестов на основе ш1Я-27, ш1Я-339 и галектина-3 в отношении фиброза миокарда трансплантата.

Теоретическая и практическая значимость

Данные о профиле экспрессии микроРНК и изменении уровня циркулирующих ш1К-101, ш1К-27 и ш1К-339 у реципиентов сердца, а так же связи этих показателей с клиническими, лабораторными параметрами и концентрацией протеомных биомаркеров посттрансплантационных осложнений, указывают на возможное участие этих микроРНК в регуляции гомеостаза у реципиентов сердца и служат основой концепции для разработки новых подходов к диагностике и лечению патологии сердечного трансплантата.

Контроль уровня циркулирующих микроРНК может быть полезным для оценки состояния пациентов после трансплантации сердца.

Разработанный неинвазивный способ диагностики острого отторжения трансплантата у реципиентов сердца, основанный на совместном определении величины экспрессии шiR-101 и концентрации ST2, может иметь практическое значение при наблюдении реципиентов после трансплантации.

Измерение уровня экспрессии шiR-339 может быть использовано в качестве скринингового лабораторного индикатора для выявления реципиентов сердца с риском развития стенотического поражения коронарных артерий трансплантата.

Перспективы практического использования имеют выявленная диагностическая эффективность шiR-27 при развитии фиброза миокарда трансплантированного сердца, а также повышение диагностических характеристик шiR-27 в комбинации с измерением концентрации галектина-3.

Применение диагностических тестов на основе микроРНК и протеомных биомаркеров у реципиентов сердца может потенциально сократить частоту инвазивных диагностических вмешательств или частично заменить их, что расширит возможности персонифицированного подхода к ранней диагностике посттрансплантационных осложнений и тактике послеоперационного ведения пациентов.

Методология и методы исследования

В исследовании представлены результаты анализа уровня экспрессии пяти микроРНК (miR-27, miR-101, miR-142, miR-339 и miR-424) в плазме крови у пациентов с хронической сердечной и дыхательной недостаточностью в терминальной стадии и у реципиентов сердца в ранние и отдаленные сроки после трансплантации. Охарактеризована связь уровня экспрессии микроРНК с клиническими и лабораторными показателями, а также с концентрацией протеомных биомаркеров до и после трансплантации; исследована зависимость величины экспрессии микроРНК и протеомных биомаркеров от наличия

посттрансплантационных осложнений, выявленных на основании гистологических и иммуногистохимических исследований образцов эндомиокардиальных биоптатов и результатов коронароангиографии. Для определения уровней экспрессии микроРНК был применен метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для определения уровней протеомных биомаркеров использован иммуноферментный анализ в различных модификациях. Для анализа и обобщения результатов настоящего исследования применялись методы параметрической и непараметрической статистики, что обусловлено особенностями распределения значений исследуемых величин.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Величина экспрессии ш1Я-27, ш1Я-339 и ш1Я-424 в плазме крови пациентов с хронической сердечной недостаточностью выше, чем у здоровых лиц. Изменения профиля экспрессии микроРНК не специфичны для сердечнососудистых заболеваний: у пациентов с хронической дыхательной недостаточностью уровень циркулирующих ш1К-27, ш1Я-339 и ш1Я-424 также выше, чем у здоровых и не отличается от такового у потенциальных реципиентов сердца.

2. У реципиентов сердца изменение экспрессии отдельных микроРНК в плазме крови коррелирует с патологией сердечного трансплантата, верифицированной по данным эндомиокардиальной биопсии (острое отторжение, фиброз миокарда) и коронароангиографического исследования (стенотическое поражение коронарных артерий трансплантата) и может служить основой малоинвазивных тестов для скрининга посттрансплантационных осложнений и персонализированной коррекции протокола инвазивных вмешательств.

3. Комплексный анализ молекулярно-генетических (микроРНК) и протеомных биомаркеров, с учетом рассчитанных диагностически значимых пороговых значений всех показателей, повышает диагностическую эффективность микроРНК при патологии сердечного трансплантата.

4. Для острого отторжения трансплантированного сердца характерно снижение экспрессии шiR-101 и miR-27 при повышении уровня ST2 в плазме крови. Сочетание этих параметров диагностически эффективно при остром отторжении трансплантата: дуплексный тест на miR-101 и ST2 позволяет выявить пациентов с риском острого клеточного отторжения, в 4 раза превышающим таковой у остальных реципиентов.

5. У реципиентов с величиной экспрессии miR-339 ниже -7,9 отн. ед. в 6 раз увеличен риск выявления при ангиографическом исследовании стенотического поражения коронарных артерий пересаженного сердца.

6. Диагностически эффективным малоинвазивным тестом при фиброзе миокарда трансплантированного сердца является комплексное исследование в плазме крови шiR-27 и галектина-3.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов определяется объемом проведенных исследований (188 образцов плазмы крови, полученных от 152 пациентов; более 1000 молекулярно-генетических и 300 иммуноферментных тестов) с использованием современных и стандартизированных методов исследования и статистической обработки.

Работа выполнена в рамках государственных заданий Минздрава России на осуществление научных исследований и разработок по темам: «Разработка подходов к улучшению отдаленных результатов трансплантации сердца путем создания персонализированных методов диагностики и лечения острой и хронической дисфункции трансплантата и коморбидных состояний у реципиентов» (2018-2020 гг.), «Разработка путей повышения эффективности трансплантации легких как радикального метода лечения терминальных стадий хронических респираторных заболеваний у взрослых и детей» (2018-2020 гг.); гранта Президента Российской Федерации (2020-2021 гг.) для государственной поддержки ведущих научных школ по теме: «Молекулярно-генетические маркеры

структурного и функционального ремоделирования трансплантата сердца, легкого и разработка персонифицированных подходов к лечению сердечной, легочной недостаточности у реципиентов» НШ-2598.2020.7.

Апробация работы состоялась 15 октября 2021 года на совместной конференции научных и клинических подразделений федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедры трансплантологии и искусственных органов Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова), кафедры кардиологии факультета дополнительного профессионального образования Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России).

Основные результаты работы доложены и обсуждены на 17 Международном конгрессе Европейского общества трансплантологов (ESOT, Брюссель, Бельгия, 2015 г.), VIII Всероссийском съезде трансплантологов (Москва, 2016 г.), III Российском национальном конгрессе «Трансплантация и донорство органов» (Москва, 2017 г.), IX Всероссийском съезде трансплантологов (Москва, 2018 г.), IV Российском национальном конгрессе с международным участием «Трансплантация и донорство органов» (Москва, 2019 г.), X Всероссийском съезде трансплантологов с международным участием (Москва, 2020 г.), 20 Международном конгрессе Европейского общества трансплантологов (ESOT, Милан, Италия, 2021 г.), Конференции

«Информационные технологии для персонализированной медицины» (Москва, 2021 г.), V Российском национальном конгрессе с международным участием «Трансплантация и донорство органов» (Москва, 2021 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2021).

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в кардиологическом отделении и лаборатории иммунологического мониторинга федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; в учебном процессе на кафедре трансплантологии и искусственных органов Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); в лечебно-диагностической работе Государственного автономного учреждения здравоохранения Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница № 1».

Личный вклад автора

Личное участие автора заключалось в определении общей концепции, задач, планировании и проведении исследования, получении научных данных, их статистической обработке, обобщении и анализе полученных результатов, подготовке публикаций.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 34 научные работы, из них 11 статей в российских и зарубежных журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора наук, 6 патентов на изобретения и 2 положительных решения Федеральной службы по интеллектуальной собственности (Роспатент) о выдаче патентов на изобретения.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной характеристике пациентов и методам исследования, 5 глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, 10 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего 238 источников, из них 46 отечественных и 192 зарубежных. Работа изложена на 212 страницах машинописного текста, иллюстрирована 51 таблицами и 47 рисунками.

ГЛАВА 1. МИКРОРНК И ПРОТЕОМНЫЕ БИОМАРКЕРЫ У РЕЦИПИЕНТОВ СЕРДЦА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Трансплантация сердца как радикальный метод лечения терминальной стадии хронической сердечной недостаточности

На сегодняшний день трансплантация сердца (ТС) - единственный радикальный метод лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью в терминальной стадии. По данным регистра международного общества трансплантации сердца и легких (ISHLT) число трансплантаций сердца, выполняемых во всем мире, составляет более шести тысяч операций ежегодно [Готье С.В. и соавт., 2019; Khush KK et al., 2019]. В последние годы отмечен значительный рост числа пациентов, которым показано выполнение трансплантации сердца. При этом увеличивается и количество крайне тяжелых пациентов, имеющих 1А и 1В статус по классификации UNOS и нуждающихся в механической поддержке кровообращения на дотрансплантационном этапе [Готье С.В. и соавт., 2018].

Повышение потребности в выполнении трансплантологических операций связано с увеличением числа пациентов с терминальной стадией хронической сердечной недостаточности. В европейской части Российской Федерации согласно данным исследования ЭПОХА - ХСН за последние 16 лет зафиксирован значительный рост количества пациентов с хронической сердечной недостаточностью - с 4,9 до 8,5%; в это же время число пациентов с тяжелыми формами ХСН (III - IV ФК) увеличилось с 1,8 до 3,1%, что составляет более 4,5 миллионов человек [Фомин И.В., 2016].

Достигнутые успехи в послеоперационном ведении реципиентов с пересаженным сердцем и усовершенствование схем иммуносупрессивной терапии позволили улучшить отдаленные результаты трансплантации. Медиана выживаемости в течение первого года после ТС составляет 80-90%; в течение

последующих десяти лет - 50-60% [Fuchs M et al., 2019; Aliabadi AZ et al., 2012]. Основными причинам, которые ограничивают продолжительность жизни реципиентов трансплантированного сердца, являются: отторжение трансплантата (острое и хроническое), побочное действие иммуносупрессивных препаратов, инфекционные осложнения и исходное состояние пациентов, которое связано с наличием сопутствующих заболеваний [Khush KK et al., 2019; Dedinska I et al 2017; Grupper A et al., 2016; Soderlund C et al., 2016; Готье С.В. и соавт., 2015; Pham PT et al., 2011].

Ввиду нарушения иннервации сердечного аллотрансплантата, посттрансплантационные осложнения у реципиентов не сопровождаются болевым синдромом, что обуславливает необходимость ранней диагностики тех или иных осложнений с возможностью своевременного формирования корректной терапевтической тактики [Patel JK, Kobashigawa JA, 2013].

Длительное функционирование трансплантированного сердца требует обеспечения ранней диагностики осложнений и назначения своевременного лечения [Crespo-Leiro MG et al., 2017]. Эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) остается стандартом для верификации и определения характера патологии трансплантированного сердца (острое отторжение, фиброз). Использование инвазивных методов диагностики, особенно при их многократном применении, сопряжено с рядом ограничений и рисков, что послужило стимулом к поиску и разработке неинвазивных и/или малоинвазивных подходов к скринингу и диагностике посттрансплантационных осложнений у реципиентов сердца [Oh KT et al., 2021].

В последние два десятилетия было показано участие ряда протеомных биомаркеров в развитии сердечно-сосудистых патологий как у больных сердечной недостаточностью, так и у реципиентов донорского сердца. Продолжаются активные исследования их диагностической и прогностической роли для оценки риска острого отторжения (ST2, sCD30, sCD40L и др.), болезни коронарных артерий (PAPP-A, PlGF) и фиброза (галектин-3) трансплантированного сердца [Kransdorf EP, Kobashigawa JA, 2017, van Gelder T, 2017, Starling RC et al., 2017, Savic-Radojevic A et

al., 2017]. Данные о биомаркерах посттрансплантационных осложнений могут быть полезны для снижения числа инвазивных вмешательств у реципиентов сердца. Однако многофакторность поражения трансплантата и неспецифичность каждого биомаркера определяют ограничение их эффективности [Шевченко О.П. и соавт., 2015].

Исследование потенциальных биомаркеров на дотрансляционном уровне является качественно новым шагом в ранней диагностике осложнений после трансплантации.

МикроРНК - малые некодирующие РНК, регулирующие экспрессию генов, рассматриваются в качестве перспективных кандидатов на роль биомаркеров посттрансплантационных осложнений у реципиентов сердца. Эта группа сигнальных молекул играет важную роль в регуляции функций как здоровых, так и поврежденных клеток.

Изменение экспрессии отдельных микроРНК тесно связано с рядом патологических процессов, в том числе при сердечно-сосудистых заболеваниях и остром отторжении трансплантированных органов [Di Francesco A et al., 2018, Shah P et al., 2017, Khush K, Zarafshar S, 2017]. Однако, изучение роли и диагностической значимости микроРНК при развитии посттрансплантационных осложнений у реципиентов сердца, как и других солидных органов, требует дальнейших исследований.

1.2МикроРНК - новый класс потенциальных биомаркеров

и мишеней терапии

МикроРНК относятся к классу небольших (примерно 18-25 нуклеотидов) некодирующих РНК, которые после транскрипции регулируют экспрессию гена путем расщепления специфических мРНК или репрессии их трансляции. Сам по себе феномен наличия/присутствия в организме человека некодирующих молекул РНК, состоящих всего из нескольких нуклеотидов и выполняющих

исключительно сигнальные, регулирующие функции, стал известен только в 21 веке.

Первая микроРНК была идентифицирована в микроорганизмах -Caenorhabditis elegans, в 1993 году [Lee RC et al., 1993]. В 2000 году было установлено, что микроРНК играют важную роль в развитии многих организмов, в том числе человкеа [Pasquinelli AE et al., 2000]. В работе Kwon C et al. было впервые показано участие микроРНК в дифференцировке и выживаемости кардиомиоцтиов [Kwon C et al., 2005]. В дальнейшем микроРНК были охарактеризованы в качестве биомаркеров - их уровень в сывортке и плазме пациентов с раком простаты был выше по сравнению со здоровыми лицами [Mitchell PS et al., 2008]. Появляются данные об использовании микроРНК в качестве терапевтических мишеней при сердечно-сосудистых заболеваниях в экспериментальных исследованиях на животных [Hinkel R et al., 2013].

На сегодняшний день идентифицировано более 1 800 микроРНК и подтверждено их участие в регуляции всех известных клеточных процессов [Peterson SM et al., 2014]. Экспрессия микроРНК в основном тканеспецифична и позволяет контролировать экспрессию генов на разных стадиях биологических процессов. Благодаря разнообразию регуляторных функций микроРНК могут являть собой новый перспективный класс биомаркеров, пригодных как для диагностики, так и для мониторинга прогрессирования заболевания. Кроме того, их использование может помочь в выборе тактики лечения и/или подборе дозы лекарственных препаратов.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Великий Дмитрий Алексеевич, 2022 год

- Г /

- /

- Чувствительность (%) - Специфичность (%)

-

-

-

-

-

-

-

- ■ ■ ■ ............

0 10 20 30 40 50

Галектин_3

Рисунок 45 - Диагностически значимая пороговая концентрация галектина-3 у реципиентов сердца с фиброзом миокарда трансплантата

Для галектина-3 относительный риск выявления фиброза миокарда трансплантированного сердца при концентрации выше порогового уровня достоверно составил RR=1,46+0,157 [95% ДИ 1,071 - 1,978] (р=0,016) при чувствительности и специфичности теста 60,9% и 78,6% соответственно.

Сравнение кривых выживаемости без нежелательных событий после трансплантации сердца в зависимости от концентрация галектина-3 выше и ниже порогового значения проведено логранговым методом (log-rank) и представлено на рисунке 46.

Рисунок 46 - Кривые выживаемости без нежелательных событий у реципиентов сердца с концентрацией галектина-3 выше и ниже порогового уровня

Сравнение показало, что у реципиентов сердца с концентрацией галектина-3 ниже рассчитанного порогового уровня выживаемость без нежелательных событий достоверно выше ф=0,003), чем у пациентов с концентрацией выше порогового значения.

Таким образом, концентрация галектина-3 в плазме крови реципиентов сердца с фиброзом миокарда сердечного трансплантата, верифицированным по результатам исследования эндомиокардиального биоптата, достоверно выше, чем у реципиентов без выявленных фибротических изменений в трансплантате. При этом различия в концентрации галектина-3 более выражены у реципиентов с фиброзом миокарда, выявленным в ранние сроки после трансплантации сердца. При анализе концентрации галектина-3 в отношении развития фиброза миокарда трансплантированного сердца было определено пороговое значение, равное 21,66 нг/мл.

При значении концентрации галектина-3 выше рассчитанного порогового значения относительный риск выявления фиброза миокарда трансплантированного сердца достоверно выше и составляет RR=1,46+0,157 [95% ДИ 1,071 - 1,978], р=0,016.

Установлено, что у реципиентов сердца с концентрацией галектина-3 ниже рассчитанного порогового значения выживаемость без нежелательных событий достоверно выше, чем у пациентов с концентрацией выше порогового значения ф=0,003).

7.4 Анализ диагностической значимости совместного определения уровня экспрессии ш1Я-27 и ш1Я-339 и концентрации галектина-3 при фиброзе миокарда трансплантированного сердца

Оценка диагностических характеристик совместного определения уровня экспрессии miR-27 и miR-339 и концентрации галектина-3 показала следующие результаты. При одновременном уровне экспрессии miR-27 и концентрации галектина-3 выше пороговых значений, рассчитанных раннее, риск развития фиброза миокарда трансплантированного сердца возрастает в 2,67 раза ^=2,67+0,456 [95% ДИ 1,090 - 6,524], р=0,032).

При одновременном уровне экспрессии miR-339 и концентрации галектина-3 выше пороговых значений, рассчитанных раннее, риск развития фиброза миокарда трансплантированного сердца возрастает в 2,00 раза (КЕ=2,00+0,316 [95% ДИ 1,076 - 3,717], р=0,028) (таблица 51).

Таблица 51 - Диагностические характеристики совместного измерения уровней экспрессии miR-27 и miR-339 и концентрации галектина-3 при фиброзе миокарда трансплантированного сердца при уровне выше

Комбинация биомаркеров RR Границы 95% ДИ Se Sp PPV NPV P- уровень

miR-27+ галектин-3 2,67 [1,090 - 6,524] 66,7 % 100,0 % 100,0 % 62,5 % 0,032

miR-339+ галектин-3 2,00 [1,076 - 3,717] 54,5 % 100,0 % 100,0 % 50,0 % 0,028

RR - relative risk, относительный риск; Se - sensitivity, чувствительность; Sp - specificity, специфичность; PPV - positive predictive value, положительное прогностическое значение теста; NPV- negative predictive value, отрицательное прогностическое значение теста

Совместное определение уровней экспрессии miR-27 и miR-339 и концентрации галектина-3 повышают чувствительность, специфичность, позитивную и негативную прогностическую значимость теста по сравнению с определением miR-27, miR-339, галектина-3 по отдельности.

Сравнение показателей относительного риска выявления фиброза миокарда трансплантированного сердца при использовании отдельных биомаркеров и различных их сочетаниях представлено на рисунке 47.

Рисунок 47 - Показатели относительного риска выявления фиброза миокарда трансплантированного сердца при уровне экспрессии т1Я-27, т1Я-339 и концентрации галектина-3 выше пороговых значений, а также при сочетании тестов

Таким образом, при совместном определении уровня экспрессии miR-27 и концентрации галектина-3 в крови реципиентов выше пороговых значений относительный риск выявления фиброза миокарда трансплантированного сердца возрастает с 1,50 и 1,46 раза соответственно при отдельном определении до 2,67 раза ^=2,67+0,456 [95% ДИ 1,090 - 6,524], р=0,032).

При совместном определении уровня экспрессии mLR-339 и концентрации галектина-3 в крови реципиентов выше пороговых значений относительный риск выявления фиброза миокарда трансплантированного сердца возрастает с 1,31 и 1,46 раза соответственно при отдельном определении до 2,00 раза ^=2,00+0,316 [95% ДИ 1,076 - 3,717], р=0,028). Очевидно, что на основании проведенных анализов можно сделать заключение об эффективности объединения тестов на молекулярно-генетические и протеомные маркеры для диагностики и оценки риска повреждения сердечного трансплантата.

В отношении фиброза миокарда трансплантата наиболее эффективным оказалось сочетание miR-27 и галектина-3.

По данным, полученным в настоящей главе, установлено, что у реципиентов сердца с фиброзом миокарда трансплантата, верифицированным по результатам исследования эндомиокардиального биоптата, уровень экспрессии двух из пяти исследуемых микроРНК - ш[К-27 и miR-339 выше, чем у реципиентов без выявленных фибротических изменений в трансплантате. При этом различия в величине экспрессии miR-339 более выражены у реципиентов с фиброзом миокарда, выявленным в ранние сроки после трансплантации сердца, по сравнению с реципиентами без фиброза, а различия в величине экспрессии miR-27 более выражены у реципиентов с фиброзом миокарда, выявленным в отдаленные сроки.

При анализе диагностической значимости miR-27 и miR-339 в отношении развития фиброза миокарда трансплантированного сердца были определены пороговые значения уровня экспрессии микроРНК, равные -4,33 отн. ед. и -5,24 отн. ед. соответственно. Установлено, что у реципиентов

сердца с величиной экспрессии miR-27 ниже рассчитанного порогового значения выживаемость без нежелательных событий достоверно выше, чем у пациентов с уровнем экспрессии выше порогового значения ф=0,038).

При величине экспрессии miR-27 выше порогового значения относительный риск выявления фиброза миокарда трансплантированного сердца достоверно составил 5+0,157 [95% ДИ 1,104 - 2,039], р=0,009; при величине экспрессии ш[К-339 выше порогового значения риск развития того же осложнения составил КЕ=1,31+0,130 [95% ДИ 1,018 - 1,692], р=0,036. При одновременном уровне экспрессии miR-27 и miR-339 выше пороговых значений риск развития фиброза миокарда трансплантированного сердца возрастает, и вдвое превышает таковой у остальных реципиентов ^=1,93+0,245 [95% ДИ 1,191 - 3,111], р=0,007).

Совместное определение уровней экспрессии mLR-27, miR-339 и концентрации галектина-3 повышает диагностические характеристики теста: ЯЕ=2,67+0,456 [95% ДИ 1,090 - 6,524], р=0,032 и RR=2,00+0,316 [95% ДИ 1,076 -3,717], р=0,028 соответственно.

ОБСУЖДЕНИЕ

Одной из неотъемлемых составляющих обеспечения длительного выживания реципиентов трансплантированного сердца является регулярное наблюдение с целью ранней, по возможности - доклинической диагностики осложнений и соответствующей коррекции иммуносупрессивной и дополнительной медикаментозной терапии. Исследованиями последних лет доказаны возможность и эффективность использования неинвазивных (малоинвазивных) лабораторных биомаркеров для скрининга патологии сердечного трансплантата и уменьшения числа и частоты инвазивных диагностических вмешательств. К таковым относятся биомаркеры активации и костимуляции лимфоцитов, макрофагов, воспаления, неоангиогенеза, фиброза и др., изменение концентрации которых в крови реципиентов связано с развитием острого (ST2, sCD30, sCD40L, неоптерин и др.) или хронического (PlGF, PAPP-A, гомоцистеин и др.) отторжения, фиброза (галектин-3 и др.). Большинство таких биомаркеров относятся к протеомным, то есть они имеют белковую природу, их продукция регулируется на посттранскрипционном уровне и является результатом активации различных клеток - лимфоцитов, макрофагов, эндотелиальных и др. Исключение из перечисленных составляют гомоцистеин -продукт метаболизма метионина и неоптерин (производное птеридина), продукт активированных макрофагов.

Несмотря на многочисленные исследования, проводимые в последние два десятилетия во всем мире, и на определенные успехи в обнаружении лабораторных неинвазивных биомаркеров посттрансплантационных осложнений, проблему нельзя считать решенной. Последнее связано с многофакторностью повреждения сердечного трансплантата и неспецифичностью участвующих процессов. Открытие нового класса регуляторных молекул - микроРНК, вселяет определенные надежды на их диагностические и в перспективе - терапевтические возможности при различных заболеваниях, в том числе при трансплантации солидных органов. Если о возможных диагностических, либо физиологических,

эффектах отдельных микроРНК при различных (в первую очередь, опухолевых, нейродегенеративных, сердечно-сосудистых) заболеваниях в последние годы опубликован целый ряд исследований, то возможности терапевтического применения этого класса биомолекул, вероятно, станут известны в ближайшем будущем. В настоящее время имеются первые данные о клинических исследованиях микроРНК в качестве терапевтических мишеней (miR-34 в I фазе испытаний и анти-miR-122 - во II фазе), показывающие обнадеживающие результаты при лечении гепатита С и первичного рака печени [Christopher AF et al., 2016].

Настоящее исследование посвящено анализу биологической и клинической (диагностической) значимости ряда микроРНК по отдельности, либо в сочетании с протеомными биомаркерами, при патологии трансплантированного сердца.

С учетом задач настоящего исследования мы сочли целесообразным включить в число исследуемых пациентов и провести исследование экспрессии микроРНК не только у реципиентов сердца до и после трансплантации, но также у потенциальных реципиентов легких. Основанием для проведения исследования в таком формате послужили следующие аргументы:

- в настоящее время имеется недостаточно сведений о величине экспрессии отдельных микроРНК у здоровых лиц, в отдельных группах пациентов, у реципиентов различных солидных органов и необходимо накопление данных, которые сами по себе составляют определенную ценность;

- сравнение данных об экспрессии микроРНК у потенциальных реципиентов и реципиентов различных солидных органов может, предположительно, помочь оценить влияние различных факторов: как специфических (или неспецифических) для сердечно-сосудистых и иных хронических заболеваний, так и общих для реципиентов солидных органов, связанных с последствиями перенесенного оперативного вмешательства (включая системный воспалительный ответ), проявлениями иммунной реакции на трансплантат, негативными эффектами иммуносупрессивной терапии.

Результаты исследования показали целесообразность подобного подхода. У потенциальных реципиентов сердца профиль экспрессии микроРНК в плазме крови отличался от такового у здоровых лиц: величина экспрессии miR-27, miR-339, miR-424 была достоверно выше в сравнении со здоровыми. В то же время, в ходе исследования установлено, что выявленные особенности профиля экспрессии микроРНК у больных хронической сердечной недостаточностью не являются специфическими признаками именно для больных сердечнососудистыми заболеваниями (сердечной недостаточностью): достоверное увеличение экспрессии тех же микроРНК - miR-27, miR-339, miR-424 в сравнении со здоровыми лицами было выявлено у больных с хронической дыхательной недостаточностью, потенциальных реципиентов легких, и величина этих показателей у больных сердечной и дыхательной недостаточностью достоверно не различалась.

Уровни экспрессии исследованных микроРНК не зависели от пола и возраста потенциальных реципиентов сердца, потенциальных реципиентов легких, здоровых лиц. В то же время, уровень экспрессии miR-339 был достоверно выше у потенциальных реципиентов сердца, причиной развития тяжелой хронической сердечной недостаточности у которых явилась ишемическая болезнь сердца, нежели у больных с дилатационной кардиомиопатией. Полученные нами данные согласуются с результатами исследования Shi L et al., в работе которых было показано, что miR-339 является потенциальным биомаркером ишемической болезни сердца, и его действие связано с усилением оксидативного стресса. При этом действие miR-339 опосредовано не через систему активных форм кислорода (ROS), а через регуляцию специфического белка Sirt2, воздействующего на Nrf2/HO-1 и FOXO3/SOD сигнальные пути [Shi L et al., 2021].

Был проведен сравнительный анализ корреляционной связи уровня экспрессии всех исследуемых микроРНК - miR-101, miR-142, miR-27, miR-339, miR-424 в плазме крови пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью, и у реципиентов сердца с содержанием следующих

протеомных биомаркеров, значимых для диагностики посттрансплантационных осложнений:

- фактора роста эндотелия сосудов-А (VEGF-A), продуцирующегося макрофагами, фибробластами, эндотелиальными и другими клетками; участвующего в активации, пролиферации, миграции и дифференцировке клеток эндотелия кровеносных и лимфатических сосудов;

- плацентарного фактора роста (PLGF) - биомаркера неоангиогенеза, участвующего в инициации воспалительных процессов в сосудистой стенке;

- хемоаттрактантного белка макрофагов (МСР-1), продуцирующегося эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудов, фибробластами, лимфоцитами и другими клетками; МСР-1 активирует миграцию лейкоцитов в сосудистую стенку, участвует в активации и дегрануляции лейкоцитов, миелопоэзе, ангиогенезе и фиброгенезе;

- растворимой формы лиганда CD40 (sCD40L) - компонента системы костимуляции лимфоцитов CD40/CD40L; участвующего в процессах воспаления, тромбообразования, вызывающего активацию и пролиферацию гладкомышечных клеток;

- стимулирующего фактора роста ^Т2), растворимая форма которого представляет циркулирующую форму рецептора к интерлейкину-33 и является биомаркером острого отторжения сердечного трансплантата. Секреция интерлейкина-33, главным образом, происходит в ответ на механическое растяжение фибробластов и кардиомиоцитов, приводя к активации сигнальных путей и препятствуя развитию гипертрофии миокарда;

- галектина-3, относящегося к семейству Р-галактозидсвязывающих белков, играющих важную роль в регуляции процессов воспаления, иммунного ответа и фиброза. В месте повреждения галектин-3 способен секретироваться во внеклеточное пространство, что стимулирует процесс фиброза через активацию и размножение фибробластов.

Для микроРНК miR-27, miR-339, miR-424, величина экспрессии которых у больных хронической сердечной недостаточностью превышала таковую

у здоровых лиц, были выявлены корреляции с концентрацией ряда протеомных биомаркеров, значимых при развитии посттрансплантационных осложнений: галектина-3, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (МСР-1). Помимо этого, уровень экспрессии mLR-101 связан с концентрацией плацентарного фактора роста (PlGF) - фактора риска нестабильного течения атеросклероза и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, действие которого опосредовано через влияние на биодоступность инсулиноподобного фактора роста-1 (ЮБ-1). Помимо наших данных, следует отметить результаты, полученные Оа1иг70 е1 а1., в работе которых была показана корреляционная связь между уровнем экспрессии miR-339 и концентрацией ST2 в крови пациентов с хронической сердечной недостаточностью [Galuzzo et а1., 2021].

Полученные результаты указывали на возможное участие исследуемых микроРНК в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений; а также позволили предположить возможное диагностическое значение микроРНК у потенциальных реципиентов сердца, как, возможно, и реципиентов других солидных органов.

При исследовании профиля экспрессии микроРНК в плазме крови пациентов, перенесших трансплантацию сердца, было установлено, что у реципиентов уровень экспрессии miR-101, ш1Я-339 и mLR-424 достоверно ниже, чем у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Величина экспрессии всех исследуемых микроРНК - ш1Я-101, -142, -27, -339 и -424, достоверно не различалась у реципиентов в ранние и отдаленные сроки после трансплантации, хотя имелась тенденция к ее повышению.

Показатели экспрессии исследованных микроРНК у реципиентов сердца не зависели от пола, возраста и диагноза до трансплантации.

Была установлена корреляционная связь величины экспрессии отдельных микроРНК и ряда биохимических показателей крови у реципиентов сердца в ранние и отдаленные сроки после трансплантации, среди которых уровни общего белка, мочевины, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы. Результаты исследования показали, что у реципиентов

сердца в отдаленные сроки трансплантации имела место корреляционная связь между: уровнем экспрессии miR-142 и концентрацией галектина-3, уровнем экспрессии miR-27, miR-424 и концентрацией ST2, уровнем экспрессии miR-27 и концентрацией PLGF-1, уровнем экспрессии miR-101 и концентрацией РАРРА. Связь уровня экспрессии микроРНК с концентрацией протеомных биомаркеров, значимых для диагностики посттрансплантационных осложнений у реципиентов сердца, подтверждала имеющиеся данные об участии этих сигнальных молекул в регуляции различных патологических процессов, в том числе в трансплантате, а также позволила предположить их диагностический потенциал для оценки риска развития отторжения и возможности минимизации иммуносупрессивной терапии. В этой связи особенно перспективным могло стать совместное использование микроРНК с протеомными биомаркерами посттрансплантационных осложнений для формирования комплексных тестов (мультимаркерных панелей), позволяющих диагностировать изменения на различных трансляционных уровнях.

Предпринятый нами методологический подход, состоящий в выявлении индивидуальных микроРНК, потенциально связанных с развитием посттрансплантационных осложнений и включающий сравнительный анализ величины экспрессии каждой из исследуемых микроРНК у реципиентов с наличием осложнений и без такового, - является вполне традиционным и используется также другими авторами (C.Maudet et а1., 2014). В настоящей работе учитывали объективные данные верификации патологии трансплантированного сердца: результаты гистологического, гистохимического и иммуногистохимического исследования эндомиокардиальных биоптатов и результаты коронароангиографического исследования. В связи с этим, диссертация включает следующие три основных раздела анализа связи микроРНК с патологией сердечного трансплантата:

- при остром (клеточном, гуморальном и смешанном) отторжении;

- при стенотическом поражении русла коронарных артерий трансплантата (патогенез которого, очевидно, включает и компонент хронического отторжения);

- при фиброзе миокарда трансплантата.

При сравнительном анализе было показано, что в группах реципиентов сердца как с острым отторжением, так и с острым клеточным отторжением трансплантированного сердца, верифицированными по результатам исследования эндомиокардиального биоптата, уровень экспрессии двух из пяти исследуемых микроРНК - miR-101 и miR-27 ниже, чем у реципиентов без выявленных признаков отторжения в трансплантате. Принимая во внимание данные, опубликованные ранее, обнаруженное нами изменение профиля экспрессии miR-101 и miR-27 предположительно можно объяснить участием этих молекул в регуляции процессов ремоделирования миокарда через взаимодействие с фактором транскрипции RUNX1 и рецептором 1 трансформирующего фактора роста в (TGFpRl) [Zhang XL et al., 2019].

Сам по себе факт изменения экспрессии отдельных микроРНК при остром отторжении трансплантированных солидных органов описан в недавних исследованиях и другими авторами. Так, R.Alfaro et al., 2021, обнаружили снижение величины экспрессии одной из шести исследованных микроРНК, участвующих в процессах активации и дифференциации T и B-лимфоцитов, у реципиентов при отторжении трансплантированной почки, в сравнении с реципиентами без отторжения. Снижение содержания mir-150-5p связывают с повышением MBD6 (метилсвязывающий домен-протеинб), нарушение регуляции которого клинически значимо и связано с осложнениями.

Более того, E.M. Gielis et al., 2021, предположили, что для выявления реципиентов с отторжением трансплантата почки возможно использовать осадок мочи с анализом содержания в нем микроРНК и протеомных биомаркеров (CXCL-9 и CXCL-10). Последние представляют собой важные хемокины, участвующие в рекрутировании лейкоцитов в место воспаления. Диагностически эффективной, согласно данным этих авторов, оказалась комбинация двух микроРНК (miR-155-5p и miR-165-3p) и одного из двух исследуемых хемокинов -

CXCL-9, - монокин, выделение которого индуцируется у-интерфероном; связывает рецептор CXCR3, тем самым ограничивая активность Т-лимфоцитов.

В настоящей работе при анализе диагностической значимости miR-101 и miR-27 в отношении развития острого отторжения трансплантированного сердца были определены пороговые значения уровня экспрессии микроРНК, равные -8,03 отн. ед. и -4,90 отн. ед.; в отношении развития острого клеточного отторжения - -8,36 отн. ед. и -1,92 отн. ед. соответственно. При величине экспрессии mLR-101 ниже порогового значения относительный риск выявления острого отторжения трансплантированного сердца (включая все формы острого отторжения - клеточное, гуморальное и смешанное) был достоверно выше в 1,8 раза; при величине экспрессии miR-27 ниже порогового значения риск развития того же осложнения был выше в 1,6 раза. При одновременном уровне экспрессии miR-101 и mLR-27 ниже пороговых значений риск развития острого отторжения трансплантированного сердца несколько возрастал, в 1,9 раза. Однако чувствительность всех трех вариантов тестов составляла лишь около 50%, что не позволяло считать их приемлемыми для дальнейшего практического использования. Диагностические характеристики измерения величины экспрессии mLR-101, :miR-27 и их совместного определения в отношении острого клеточного отторжения трансплантированного сердца были лучше: относительный риск выявления возрастал в 1,9; 2,0 и 2,7 раза соответственно.

Более высокую диагностическую эффективность при остром отторжении сердечного трансплантата имеют комплексные тесты, включающие сочетание микроРНК и протеомного биомаркера. Нами установлено, что совместное определение величины экспрессии микроРНК и концентрации протеомного биомаркера ST2 повышает диагностические характеристики теста в отношении выявления острого отторжения трансплантированного сердца. Наибольшей диагностической эффективностью обладал комплексный тест на mLR-101 и ST2, при котором относительный риск выявления острого отторжения трансплантата возрастал в 3,8 раза при показателях чувствительности и специфичности равных 69,2% и 100% соответственно. Относительный риск выявления острого

клеточного отторжении при данной комбинация биомаркеров возрастал в 4,0 раза (чувствительность - 66,7%, специфичность - 100%). Указанные характеристики позволяют рекомендовать сочетание miR-101 и ST2 в качестве потенциального скринингового метода у реципиентов сердца в отношении острого отторжения трансплантата.

Имеются данные о снижении уровня экспрессии отдельных микроРНК у реципиентов сердца с васкулопатией коронарных артерий трансплантированного сердца по сравнению с пациентами без васкулопатии [№А ИеввегтоП е! а1., 2020].

В нашем исследовании при сравнительном анализе было показано, что у реципиентов сердца с развившимся стенотическим поражением коронарных артерий трансплантата, верифицированным по результатам коронароангиографии, уровень экспрессии одной из пяти исследуемых микроРНК - miR-339 ниже, чем у реципиентов без такового. При этом исходно уровень miR-339, как и других микроРНК, не различался у реципиентов с различной степенью поражения коронарных артерий донорского сердца.

При анализе диагностической значимости miR-339 в отношении развития стенотического поражения коронарных артерий трансплантированного сердца было определено пороговое значение уровня экспрессии микроРНК, равное -7,93 отн. ед. В пользу предположения о возможной биологической (клинической) значимости miR-339 при развитии указанной патологии говорит обнаруженный нами следующий факт: у реципиентов сердца с величиной экспрессии mLR-339 ниже рассчитанного порогового значения выживаемость без нежелательных событий достоверно ниже, чем у пациентов с уровнем экспрессии выше порогового значения.

При величине экспрессии miR-339 ниже порогового значения относительный риск выявления стенотического поражения коронарных артерий трансплантированного сердца в 6 раз выше, чем у остальных реципиентов при высокой чувствительности и специфичности теста (85,7% и 100% соответственно).

Механизмы регуляторного дейсвтия miR-339 требуют дальнейшего изучения. В работе Huang T et al было показано, что miR-339 может ингибировать прогрессирование атеросклероза через воздействие на субстрат 2 рецептора фактора роста фибробластов (FRS2) [Huang T et al., 2020].

В другом исследовании было установлено, что miR-339 ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток легочной артерии, которая ведет к развитию легочной гипертензии [Chen J et al., 2017].

В настоящей работе установлено, что у реципиентов сердца с фиброзом миокарда трансплантата, верифицированным по результатам исследования эндомиокардиального биоптата, уровень экспрессии двух из пяти исследуемых микроРНК - miR-27 и miR-339 выше, чем у реципиентов без выявленных фибротических изменений в трансплантате. При этом различия в величине экспрессии miR-339 были более выражены у реципиентов с фиброзом миокарда, выявленным в ранние сроки после трансплантации сердца, по сравнению с реципиентами без фиброза, а различия в величине экспрессии miR-27 - более выражены у реципиентов с фиброзом миокарда, выявленным в отдаленные сроки.

При анализе диагностической значимости miR-27 и miR-339 в отношении развития фиброза миокарда трансплантированного сердца были определены пороговые значения уровней экспрессии каждой микроРНК, равные -4,33 отн. ед. и -5,24 отн. ед. соответственно. При величине экспрессии miR-27 выше порогового значения относительный риск выявления фиброза миокарда трансплантированного сердца был достоверно выше в 1,5 раза; при величине экспрессии miR-339 выше порогового значения риск развития того же осложнения был выше в 1,3 раза. При уровне экспрессии одновременно обеих иикроРНК - miR-27 и miR-339, выше пороговых значений риск развития фиброза миокарда трансплантированного сердца возрастал в 1,9 раза. Было установлено, что у реципиентов сердца с величиной экспрессии miR-27 ниже рассчитанного порогового значения выживаемость без нежелательных событий достоверно выше, чем у пациентов с уровнем экспрессии выше порогового значения, что может служить аргументом в пользу предположения о физиологической

(клинической) роли miR-27 при развитии посттрансплантационных осложнений у реципиентов сердца.

Наибольшей диагностической эффективностью в отношении выявления фиброза миокарда трансплантированного сердца обладало совместное определение величины экспрессии микроРНК и концентрации протеомного биомаркера галектина-3. Комплексный тест на mLR-27, miR-339 и галектин-3 повышал относительный риск выявления фиброза миокарда трансплантата в 2,7 и 2,0 раза соответственно.

В ходе настоящего исследования установлено, что у реципиентов сердца изменение экспрессии miR-101, miR-27 и mLR-339 в плазме крови коррелирует с патологией сердечного трансплантата, верифицированной по данным эндомиокардиальной биопсии (острое отторжение, фиброз миокарда) и коронароангиографического исследования (стенотическое поражение коронарных артерий трансплантата) и может служить основой малоинвазивных тестов для скрининга посттрансплантационных осложнений.

ВЫВОДЫ

1. У больных хронической сердечной недостаточностью профиль экспрессии микроРНК в плазме крови отличается от такового у здоровых лиц: уровень циркулирующих miR-27, miR-339, miR-424 достоверно выше (p=0,05, p=0,0001 и p=0,003 соответственно); выявленные особенности профиля экспрессии микроРНК не специфичны для сердечно-сосудистых заболеваний: величина экспрессии miR-27, miR-339, miR-424 у потенциальных реципиентов легких также превышает уровень у здоровых лиц и не отличается от такового у реципиентов сердца.

2. Величина экспрессии miR-101, miR-142, miR-27, miR-339, miR-424 не зависит от пола и возраста потенциальных реципиентов сердца; коррелирует с концентрацией протеомных биомаркеров, значимых при развитии посттрансплантационных осложнений: галектина-3 (miR-339, miR-424), моноцитарного хемоаттрактантного белка MCP-1 (miR-27), PlGF (miR-101); уровень miR-339 у больных ИБС выше, чем у пациентов с ДКМП (р=0,02).

3. После трансплантации сердца уровень экспрессии miR-101, miR-339 и miR-424 в плазме крови достоверно ниже, чем у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (р=0,05, р=0,009, р=0,02 соответственно); величина экспрессии miR-101, miR-142, miR-27, miR-339 и miR-424 у реципиентов сердца достоверно не различается в ранние и отдаленные сроки после трансплантации.

4. Уровень циркулирующих miR-101, miR-142, miR-27, miR-339 и miR-424 у реципиентов сердца не зависит от пола, возраста и диагноза до трансплантации; коррелирует с биохимическими показателями крови: концентрацией общего белка (miR-142), мочевины (miR-27, miR-339), активностью АЛТ (miR-27), АСТ (miR-101, miR-27, miR-424), щелочной фосфатазы (miR-27); с концентрацией протеомных биомаркеров: галектина-3 (miR-142), ST2 (miR-27, miR-424), PLGF-1 (miR-27), PAPP-A (miR-101).

5. У реципиентов сердца с острым отторжением трансплантата, верифицированным по данным эндомиокардиальной биопсии, достоверно ниже уровень цируклирующих miR-101 (р=0,02), miR-27 (р=0,01) и выше концентрация БТ2 (р=0,01), чем у реципиентов без отторжения.

6. Относительный риск острого отторжения трансплантированного сердца достоверно выше у реципиентов с величиной экспрессии mLR-101 <-8,03 отн. ед. либо miR-27 <-4,9 отн. ед. Диагностическая эффективность комплексных тестов на микроРНК и протеомный биомаркер БТ2 выше, чем отдельных тестов; риск развития острого отторжения при сочетании тестов на miR-101 и БТ2 составляет RR=3,75±0,43 [95% ДИ 1,620 - 8,680], р=0,002; острого клеточного отторжения - RR=4,00±0,43 [95% ДИ 1,712 - 9,347], р=0,0014.

7. У реципиентов со стенотическим повреждением коронарных артерий трансплантата, верифицированным по результатам ангиографического исследования, уровень циркулирующего miR-339 ниже, чем у реципиентов без такового, и достоверно связан с выживаемостью без нежелательных событий (р=0,03).

8. У реципиентов сердца с уровнем циркулирующего miR-339 ниже рассчитанного порогового значения (-7,93 отн. ед.) относительный риск выявления стенотического повреждения коронарных артерий в 6 раз превышает таковой у остальных реципиентов ^=6,00±0,913 [95% ДИ 1,003 - 35,909], р=0,049).

9. У реципиентов сердца с наличием морфологических признаков фиброза миокарда трансплантата, выявляемых по данным эндомиокардиальной биопсии, уровень экспрессии в плазме крови miR-27 и miR-339, а также концентрация галектина-3 выше (р=0,018, р=0,043, р=0,01 соответственно), чем у реципиентов без фибротических изменений в трансплантате.

10. У реципиентов сердца с величиной экспрессии miR-27, mLR-339, превышающей их пороговые значения (-4,33 отн. ед. и -5,24 отн. ед. соответственно) достоверно выше относительный риск выявления фиброза

миокарда трансплантированного сердца. Наибольшей диагностической эффективностью при фиброзе миокарда трансплантата обладает совместное определение уровня экспрессии ш1Я-27 и концентрации галектина-3: ^=2,67+0,46 [95% ДИ 1,090 - 6,524], р=0,032.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Контроль уровня циркулирующих микроРНК может быть полезным для оценки состояния пациентов после трансплантации сердца.

Измерение величины экспрессии miR-101 и miR-27 целесообразно применять для выявления реципиентов сердца с высоким риском развития острого отторжения трансплантата.

С целью повышения чувствительности и специфичности теста в отношении выявления реципиентов с риском острого отторжения рекомендовано сочетание тестов на ш1Я-101 или miR-27 совместно с определением концентрации стимулирующего фактора роста ST2.

Реципиентам сердца с уровнем экспрессии miR-101 ниже -8,0 отн. ед. или ш1Я-27 ниже -4,9 отн. ед. и концентрацией ST2 выше 36,8 нг/мл рекомендовано проведение эндомиокардиальной биопсии для верификации диагноза острого отторжения трансплантированного сердца. Использование комплексного теста на микроРНК и ST2 позволяет улучшить результаты трансплантации за счет своевременного определения показаний к внеплановой эндомиокардиальной биопсии.

Контроль уровня экспрессии miR-339 может быть использован для мониторинга развития стенотического поражения коронарных артерий трансплантированного сердца и прогноза выживаемости реципиентов без нежелательных событий. Реципиенты сердца с показателями экспрессии miR-339 ниже -7,9 отн. ед. относятся к группе высокого риска развития стенотического поражения коронарных артерий трансплантата.

В качестве эффективного неинвазивного способа диагностики фиброза миокарда сердечного трансплантата рекомендованы тесты на основе miR-27 и miR-339.

Оптимальным для использования и обладающим наилучшими диагностическими характеристиками, является дуплексный тест на основе

определения величины экспрессии mLR-27 и концентрации протеомного биомаркера галектина-3.

У реципиентов сердца с уровнем экспрессии mLR-27 выше -4,3 отн. ед. и концентрацией галектина-3 более 21,7 нг/мл диагностируют высокий риск развития фиброза миокарда трансплантированного сердца.

Применение диагностических тестов на основе микроРНК и протеомных биомаркеров у реципиентов сердца может потенциально сократить частоту инвазивных диагностических вмешательств или частично заменить их, что расширит возможности персонифицированного подхода к ранней диагностике посттрансплантационных осложнений и тактике послеоперационного ведения пациентов.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

ДИ - доверительный интервал

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИФА - иммуноферментный анализ

КА - коронарные артерии

КАГ - коронароангиография

ЛАГ - легочная артериальная гипертензия

микроРНК - микрорибонуклеиновая кислота

отн. ед. - относительные единицы

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

ТС - трансплантация сердца

ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России -федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь лёгких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧТКА - чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика

ЭДТА - этилендиаминуксусная кислота

ЭМБ - эндомиокардиальная биопсия

ISHLT - (англ., International society for heart and lung transplantation) Международное общество трансплантации сердца и легких MCP-1 - хемоаттрактантный белок макрофагов miR - микрорибонуклеиновая кислота

PAPP-A - ассоциированный с беременностью плазменный белок А PLGF - плацентарный фактор роста

RR - relative risk, относительный риск sCD40L - растворимая форма лиганда CD40 ST2 - стимулирующий фактор роста VEGF-A - фактор роста эндотелия сосудов-А

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксенова, А. В. Диагностическое значение биомаркеров острого отторжения трансплантированного сердца / А. В. Аксенова, О. П. Шевченко. -Текст : непосредственный // Трансплантология: итоги и перспективы. Том IX. 2017 год / под редакцией С. В. Готье. - М. - Тверь: ООО «Издательство «Триада».

- 2018. - С. 202-219. - ISBN 978-5-94789-839-2.- Библиогр.: 218 (7 назв.). - Текст: непосредственный.

2. Ахмедова, Д. М. Значение объемной фракции коллагена в развитии ремоделирования миокарда у больных с воспалительной кардиомиопатией / Д. М. Ахмедова, Б. Г. Ходжакулиев. // Евразийский кардиологический журнал. - 2014. -№ 1. - С. 109-112. - Библиогр.: с. 112 (10 назв.). - Текст : непосредственный.

3. Биомаркеры в лабораторной диагностике / Под ред В. В. Долгова, О. П. Шевченко, А. О. Шевченко. - М.: Тверь, 2014. - ООО «Издательство «Триада».

- 288 с. - ISBN 978-5-94789-596-4. - Текст: непосредственный.

4. Биомаркеры персонализированной медицины часть 5. Некодирующие РНК и МикроРНК / С. Н. Щербо, Д. С. Щербо, Кралин М. Ю. // Медицинский алфавит. - 2015. - Т. 3. - № 11. - С.5-11. - Библиогр.: с. 10-11 (80 назв.). - Текст: непосредственный.

5. Болезнь коронарных артерий пересаженного сердца / Под ред. В.И. Шумакова. - М.: МИА, 2008. - 160 с. - ISBN 978-5-8948-1711-8. - Библиогр.: 153154 (13 назв.). - Текст: непосредственный.

6. Васкулопатия трансплантированного сердца: синергизм провоспалительных, проатерогенных факторов и вирусной инфекции. / В. И. Шумаков, О. П. Шевченко, М. Ш. Хубутия [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. -2006. - № 11. - С. 8-14. - Текст : непосредственный.

7. Великий, Д. А. МикроРНК у реципиентов сердечного трансплантата / Д. А. Великий, О. Е. Гичкун, О. П. Шевченко // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2017. - Т. 19. - № 2. - С. 126-132. - Библиогр.: с. 130132 (72 назв.). - Текст : непосредственный.

8. Великий, Д. А. МикроРНК: роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, перспективы клинического применения / Д. А. Великий, О. Е. Гичкун, А. О. Шевченко. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2018. - Т. 63. - № 7. - С. 403-409. - Текст : непосредственный.

9. Готье, С. В. Опыт 800 трансплантаций сердца в НМИЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова / С. В. Готье, А. О. Шевченко, В. Н Попцов [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2017. - Т. 19. - № S. -С. 52-53. - Текст : непосредственный.

10. Готье, С. В. Пациент с трансплантированным сердцем. Руководство для врачей по ведению пациентов, перенесших трансплантацию сердца / С. В. Готье, А. О. Шевченко, В. Н. Попцов. - М. - Тверь, 2014. - ООО «Издательство «Триада». - 144 с.- ISBN 978-5-94789-648-0. - Библиогр.: 136-143 (120 назв.). -Текст: непосредственный.

11. Готье, С.В. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2019 году (XII сообщение регистра Российского трансплантологического общества) / С. В. Готье, С. М. Хомяков. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2020. - Т. 22. - № 2. - С. 8-34. -Библиогр.: с. 34 (назв. 11). - Текст : непосредственный.

12. Григорян, С. В. Миокардиальный фиброз и фибрилляция предсердий / С. В. Григорян, Л. Г. Азарапетян, К. Г. Адамян. // Российский кардиологический журнал. - 2018. - Т. 23. - № 9. - С. 71-76. - Библиогр.: с. 75-76 (назв. 48). - Текст: непосредственный.

13. Диагностическая значимость иммунологических маркеров у больных воспалительной кардиомиопатией / С. Н. Терещенко, А. А. Скворцов, А. Ю. Щедрина [и др.]. // Российский кардиологический журнал. - 2017. - № 2. - С. 2229. - Библиогр.: с. 28-29 (28 назв.). - Текст : непосредственный.

14. Диагностическое значение микроРНК-101 и микроРНК-27 при остром отторжении трансплантированного сердца / Д. А. Великий, О. Е. Гичкун, С. О. Шарапченко [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -

2020. - Т. 22. - № 4. - С. 20-26. - Библиогр.: с. 25-26 (назв. 20). - Текст : непосредственный.

15. Динамика показателя ригидности стенки общей сонной артерии на фоне лечения отторжения трансплантированного сердца. / А. О. Шевченко, И. Ю. Тюняева, А. А. Насырова [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - Т. XVII. - №. 3- С. 8- 13.8-6073. - Текст : непосредственный.

16. Драпкина, О. М. Фиброз и фибрилляция предсердий - механизмы и лечение / О. М. Драпкина, А. В. Емельянов. // Артериальная гипертензия. - 2013. - № 19. - С. 487-494. - Библиогр.: с. 493-494 (назв. 20). - Текст: непосредственный.

17. Драпкина, О. М. Характеристики пульсовой волны у пациентов c артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / О. М. Драпкина, Ю. В. Дуболазова. // Российские Медицинские Вести. - 2012. - № 4. С. - 20-31. - Библиогр.: с. 29-30 (назв. 41). -Текст: непосредственный.

18. Лист ожидания трансплантации сердца ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» тенденции за период с 2010-го по 2017 год / С.В. Готье, В.Н. Попцов, Н.Н. Колоскова [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2018. - Т. 20. - № 4. - С. 8-13. - Библиогр.: с. 11-11 (9 назв.). - Текст : непосредственный.

19. Лист ожидания трансплантации сердца ФГБУ «НМИЦ ТИО имени академика В.И. Шумакова». Тенденции за период с 2010-го по 2017 год. / С. В. Готье, В. Н. Попцов, Н. Н. Колоскова [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2018. - Т. 20. - № 4. - С. 8-13. - Библиогр.: с. 13 (9 назв.). - Текст : непосредственный.

20. Метельская, А. В. Атеросклероз: мультимаркерные диагностические панели / В. А. Метельская. // Российский кардиологический журнал. - 2018. - № 8. - С. 65-72. - Библиогр.: с. 71-72 (42 назв.). - Текст : непосредственный.

21. Миклишанская, С. В. Механизмы формирования миокардиального фиброза в норме и при некоторых сердцечно-сосудистых заболеваниях. Методы

его диагностики / С. В. Миклишанская, Н. А. Мазур, Н. В. Шестакова. // Медицинский совет. - 2017. - № 12. - С. 75-81. - Библиогр.: с. 81 (назв. 27). -Текст: непосредственный.

22. МикроРНК в диагностике хронической сердечной недостаточности: состояние проблемы и результаты пилотного исследования / И. В. Жиров, А. Г. Кочетов, Засеева А.В. [и др.]. // Системные гипертензии. - 2016. - Т. 13. - № 1. -С. 39-46. - Библиогр.: с. 46 (назв. 46). - Текст : непосредственный.

23. Микро-РНК у реципиентов легких: перспективы клинического применения / Д. А. Великий, С. О. Шарапченко, И. В. Пашков [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2019. - Т. 21. - № 2. - С. 138-144. -Библиогр.: 142-144 (58 назв.). - Текст : непосредственный.

24. Молекулярные механизмы развития и прогрессирования болезни коронарных артерий сердца и сердечного трансплантата // А. О. Шевченко, Б. Л. Миронков, В. Н. Попцов [и др.] // Трансплантология: итоги и перспективы. Том VI. 2014 год / Под ред. С.В. Готье. - М. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2015. - С.91-96. - Текст : непосредственный

25. Нарушение макромолекулярной структуры кардиомиоцитов аллотрансплантата сердца как признак хронического отторжения / А. Г. Куприянова, Л. В. Белецкая, И. М. Ильинский [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2012. - Т. 14. - № 4. - С. 17-26. -Библиогр.: с. 25-26 (20 назв.). - Текст : непосредственный.

26. Насырова, А. А. Функциональные показатели магистральных артерий и риск отторжения трансплантированного сердца / А. А. Насырова, А. О. Шевченко - Текст : непосредственный // Трансплантология: итоги и перспективы. Том VII. 2015 год. Под ред. Готье С.В. - М. Тверь: ООО «Издательство «Триада». - 2016- С.331-351. - ISBN 978-5-94789-732-6. - Библиогр.: с. 349-350 (10 назв.). -Текст: непосредственный.

27. Отторжение сердечного трансплантата и неинвазивные показатели функционального состояния стенки общей сонной артерии / А. О. Шевченко, И. Ю. Тюняева, А. А. Насырова [и др.] // Вестник трансплантологии и

искусственных органов. - 2015. - Т. XVII. - №. 1. - С. 5-11. - Текст : непосредственный.

28. Перспективы улучшения отдаленных результатов трансплантации сердца / С. В. Готье, А. О. Шевченко, А. Я. Кормер [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2014. - Т. 16. - № 3. - С. 23-30. -Библиогр.: с. 29-30 (23 назв.). - Текст : непосредственный.

29. Связь уровня экспрессии микроРНК в плазме крови реципиентов сердца с концентрацией биомаркеров посттрансплантационных осложнений / Д.

A. Великий, О. Е. Гичкун, А. А. Улыбышева [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2020. - Т. 22. - № 3. - С. 69-78. - Библиогр.: с. 77-78 (21 назв.). - Текст : непосредственный.

30. Трансмиссивный атеросклероз коронарных артерий трансплантата / Б. Л. Миронков, В. В. Честухин, Р. Ш. Саитгареев [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2014. - Т. 16. - № 3. - С. 31-38. -Библиогр.: с. 37-38 (20 назв.). - Текст : непосредственный.

31. Трансплантация сердца как радикальный метод восстановления качества жизни у пациентов с терминальной стадией сердечной недостаточности / С.В. Готье, В.М. Захаревич, Т.А. Халилулин [и др.]. //Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2019. - Т. 21. - № 2. - С. 7-15. - Библиогр.: с. 14-15 (14 назв.). - Текст : непосредственный.

32. Три десятилетия трансплантации сердца в ФНЦТИО имени академика

B. И. Шумакова: отдаленные результаты / С. В. Готье, А. О. Шевченко, А. Я. Кормер [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. -Т. 17. - № 2. - С. 70- 72. - Текст : непосредственный.

33. Уровень экспрессии микроРНК в ранние и отдаленные сроки после трансплантации у реципиентов сердца / Д. А. Великий, О. Е. Гичкун, С. О. Шарапченко [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2020. - Т. 22. - № 1. - С. 26-34. - Библиогр.: с. 34 (14 назв.). - Текст : непосредственный.

34. Фиброз миокарда: современные аспекты проблемы / В. Н. Каретникова, В. В. Кашталап, С. Н. Косарева [и др.]. // Терапевтический архив (архив до 2018 г.). - 2017. - Т. 89. - № 1. - С. 88-93. - Библиогр.: с. 91-93 (назв. 69). - Текст: непосредственный.

35. Фомин, И. В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать / И. В. Фомин. // Российский кардиологический журнал. - 2016. - № 8. - С. 7-13. - Библиогр.: с. 13 (15 назв.). - Текст : непосредственный.

36. Шевченко, О.П. Ассоциированный с беременностью протеин плазмы а (РАРР-А) при васкулопатии трансплантированного сердца / О.П. Шевченко, О.В. Орлова, Э.Н. Казаков и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2011. - Том XIII. - №2. - С. 46-51. - Текст : непосредственный.

37. Шевченко, А. О. Активность воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования и эндогенной деструкции при атеросклерозе : специальность 14.00.05 «Внутренние болезни», специальность 14.00.06 «Кардиология» : автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Алексей Олегович Шевченко ; Российский государственный медицинский университет. - Москва, 2007. - 45 с. : ил.- Место защиты: ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. - Текст : непосредственный

38. Шевченко, А.О. Контролируемая артериальная гипертензия и выживаемость без нежелательных событий у реципиентов сердца / А. О. Шевченко, Е. А. Никитина, Н. Н. Колоскова [и др.]. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2018. -Т. 17. - № 4. - С. 4-11. - Библиогр.: с. 11 (15 назв.). -Текст: непосредственный.

39. Шевченко, О.П. ST2 при отторжении трансплантированного сердца / Шевченко О.П., Улыбышева А.А., Великий Д.А. [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - Т. 17. - № 4. - С. 90-94. -Библиогр.: с. 93-94 (38 назв.). - Текст: непосредственный.

40. Шевченко, О.П. Диагностическое значение тромбоцитарного фактора роста PDGF-BB и ST2 при отторжении трансплантированного сердца / О.

П. Шевченко, А. А. Улыбышева, А. В. Аксенова [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2016. - Т. 18. - № 4. - С. 71-76. -Библиогр.: с. 75-76 (14 назв.). - Текст: непосредственный.

41. Шевченко, О.П. Мультиплексный анализ биомаркеров неоангиогенеза и воспаления у реципиентов сердца // О. П. Шевченко, Е. А. Стаханова, О. Е. Гичкун [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - Т. 17. - № 1. - С. 12-17. - Библиогр.: с. 16-17 (13 назв.). - Текст: непосредственный.

42. Шевченко, О.П. Особенности профиля экспрессии микроРНК у потенциальных реципиентов легких / О. П. Шевченко, О. М. Цирульникова, О. Е. Гичкун [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2019. -Т. 21. - № 3. - С. 33-38. - Библиогр.: с. 38 (16 назв.). - Текст: непосредственный.

43. Шевченко, О.П. Сравнительный анализ диагностической значимости панелей биомаркеров у реципиентов сердца в отдаленные сроки после трансплантации / О. П. Шевченко, А. В. Аксенова, А. А. Улыбышева [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2017. - Т. 19. - № 2. - С. 27-33. - Библиогр.: с. 33 (17 назв.). - Текст: непосредственный.

44. Шевченко, О.П. Сравнительный анализ растворимой формы лиганда CD40 у реципиентов сердца, получающих циклоспорин А и такролимус / О. П. Шевченко, Т. А. Халилулин, О. В. Орлова [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2012. - Т. 14. - № 2. - С. 20-24. - Библиогр.: с. 24 (14 назв.). - Текст: непосредственный.

45. Шевченко, О.П. Факторы роста эндотелия сосудов при отторжении трансплантированного сердца / Шевченко О.П., Е. А. Стаханова, А. О. Шевченко [и др.]. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - Т. 17. -№ 2. - С. 23-29. - Библиогр.: с. 28-29 (15 назв.). - Текст: непосредственный.

46. Шевченко, О.П. Экспрессия микроРНК у реципиентов легких: корреляции с клиническими и лабораторными данными / О. П. Шевченко, С. О. Шарапченко, О. М. Цирульникова [и др.]. // Вестник трансплантологии и

искусственных органов. - 2020. - Т. 22. - № 2. - С. 86-96. - Библиогр.: с. 95-96 (24 назв.). - Текст: непосредственный.

47. A Combined microRNA and Chemokine Profile in Urine to Identify Rejection After Kidney Transplantation. / E. M. Gielis, J. D. H. Anholts, E. van Beelen [et al.]. // Transplant Direct. -2021 Jun 10. - Vol. 7. - Iss. 7. - P. e711. - Текст : непосредственный.

48. A multi-biomarker risk score improves prediction of long-term mortality in patients with advanced heart failure. / B. Richter, L. Koller, P. J. Hohensinner [et al.]. // Int J Cardiol. - 2013 Sep 30. - Vol. 168. - Iss. 2. - P. 1251-1257. - Текст : непосредственный.

49. A novel cardiac bio-marker: ST2: a review. / M. M. Ciccone, F. Cortese, M. Gesualdo [et al.]. // Molecules. - 2013 Dec 11.- Vol. 18. - Iss. 12. - P. 1531415328. - Текст : непосредственный.

50. Acute cellular rejection and HLA mismatch in heart transplantation: insights from a developing country. / L. B. Schtruk, T. C. Guimaraes, L. C. Porto [et al.]. // Clin Transplant. - 2016 Sep; . - Vol. 30. - Iss. 9. - P. 1178-1181. - Текст : непосредственный.

51. Adams, B. D. Aberrant regulation and function of microRNAs in cancer. /. B. D. Adams, A. L. Kasinski, F. J. Slack. // Curr Biol. - 2014 Aug 18. - Vol. 24. - Iss. 16. - R762-776. - Текст : непосредственный.

52. Aliabadi, A. Current strategies and future trends in immunosuppression after heart transplantation. / A. Aliabadi, A. B. Cochrane, A. O. Zuckermann. // Curr Opin Organ Transplant. 2012 Oct. - Vol 17. - Iss. 5. - P. 540-545. - Текст : непосредственный.

53. Allograft vasculopathy versus atherosclerosis. / M. Rahmani, R. P. Cruz, D. J. Granville, B. M. McManus. // Circ Res. - 2006. - Vol. 99. - P. 801-815. - Текст : непосредственный.

54. Alloimmunity and non-immunologic risk factors in cardiac allograft vasculopathy. / G. Vassalli, A. Gallino, M. Weis [et al.]. // Eur Heart J. - 2003. - Vol. 24. - P. 1180-1188. - Текст : непосредственный.

55. Anand, S. A brief primer on microRNAs and their roles in angiogenesis. / S. Anand // Vasc Cell. - 2013. - Vol. 5. - Iss. 1. - P. 2. - Текст : непосредственный.

56. Antibodies against heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K in patients with cardiac allograft vasculopathy. / M. J. Acevedo, J. L. Caro-Oleas, A. J. Alvarez-Marquez [et al.]. // J Heart Lung Transplant. - 2011. - Vol 30. - P. 1051-1059. - Текст : непосредственный.

57. Assessment of microRNAs in patients with unstable angina pectoris. / T. Zeller, T. Keller, F. Ojeda [et al.]. // Eur Heart J. - 2014. - Vol. 35. - P. 2106-2114. -Текст : непосредственный.

58. Association of Serum MiR-142-3p and MiR-101-3p Levels with Acute Cellular Rejection after Heart Transplantation. / I. Sukma Dewi, Z. Hollander, K. K. Lam [et al.]. // PLoS One. - 2017. - Vol. 12. - Iss. 1. - P. e0170842. - Текст : непосредственный.

59. Atrial overexpression of microRNA-27b attenuates angiotensin II-induced atrial fibrosis and fibrillation by targeting ALK5. / Y. Wang, H. Cai, H. Li [et al.]. // Hum Cell. - 2018. - Vol. 31. - Iss. 3. - P. 251 - 260. - Текст : непосредственный.

60. Bartel, D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. / D. P. Bartel // Cell. - 2004. - Vol. 116.- Iss. 2. -P. 281-297. - Текст : непосредственный.

61. Bartel, D.P. MicroRNAs: target recognition and regulatory functions. / D. P. Bartel //Cell. - 2009 Jan 23. - Vol. 136.- Iss. 2. -P. 215-233. - Текст : непосредственный.

62. Baseline levels and temporal stability of 27 multiplexed serum cytokine concentrations in healthy subjects. / A. Biancotto, A. Wank, S. Perl [et al.]. // PLoS One. - 2013 Dec 12 - Vol. 8. - Iss. 12. - P. e76091. - Текст : непосредственный.

63. Berezikov, E. Evolution of microRNA diversity and regulation in animals. / E. Berezikov // Nat Rev Genet. - 2011. - Vol. 12. - P. 846-860. - Текст : непосредственный.

64. Biomarkers in solid organ transplantation: establishing personalized transplantation medicine. / S. Roedder, M. Vitalone, P. Khatri, M. M. Sarwal. // Genome Med. - 2011. - Vol. 3. - Iss. 6. - P. 37. - Текст : непосредственный.

65. Blood-based microRNA profiling in patients with cardiac amyloidosis. / A. A. Derda, A. Pfanne, C. Bär [et al.]. // PLoS One. - 2018. - Vol. 3. - Iss. 10. - P. e0204235. - Текст : непосредственный.

66. Breen, E. J. Bead-based multiplex immuno-assays for cytokines, chemokines, growth factors and other analytes: median fluorescence intensities versus their derived absolute concentration values for statistical analysis. / E.J. Breen, V. Polaskova, A. Khan. // Cytokine. - 2015 Feb. - Vol. 71. - Iss. 2. - P. 188-198. - Текст : непосредственный.

67. Cardiac Fibrosis in Patients With Atrial Fibrillation: Mechanisms and Clinical Implications. / M. S. Dzeshka, G. Y. Lip, V. Snezhitskiy, E. Shantsila.// J Am Coll Cardiol. - 2015. - Vol. 66. - Iss. 8. - P. 943-959. - Текст : непосредственный.

68. Cardiac transplantation: towards a new noninvasive approach of cardiac allograft rejection. / S. I. Mavrogeni, G. Athanasopoulos, A. Gouziouta [et al.]. // Expert Rev Cardiovasc Ther. - 2017 Apr. - Vol. 15. - Iss. 4. - P. 307-313. - Текст : непосредственный.

69. CD34+CD140+ cells and circulating CXCL12 correlate with the angiographically assessed severity of cardiac allograft vasculopathy. / A. Schober, M. Hristov, S. Kofler [et al.]. // Eur Heart J. - 2011 Vol. 32. - P. 476-484. - Текст : непосредственный.

70. Cell-type-specific signatures of microRNAs on target mRNA expression. / P. Sood, A. Krek, M. Zavolan [et al.]. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 103. -Iss. 8. - P. 2746-2751. - Текст : непосредственный.

71. Chekulaeva, M. Mechanisms of miRNA-mediated post-transcriptional regulation in animal cells. / Chekulaeva M, Filipowicz W. //Curr Opin Cell Biol. - 2009 Jun. - Vol. 21. - Iss. 3. - P. 452-460. - Текст : непосредственный.

72. Chronic heart failure in heart transplant recipients: Presenting features and outcome. / P. Ambrosi, B. Kreitmann, A. Riberi [et al.]. // Arch Cardiovasc Dis. - 2016 Apr - Vol 109. - Iss. 4. - P. 4254-4259. - Текст : непосредственный.

73. Chronic kidney disease after heart transplantation: a single-centre retrospective study at Skane University Hospital in Lund 1988-2010. / C. Soderlund, E. Lofdahl, J. Nilsson [et al.]. // Transpl Int. - 2016 May. - Vol. 29. - Iss. 5. - P. 529-539.

- Текст : непосредственный.

74. Circulating cardio-enriched microRNAs are associated with long-term prognosis following myocardial infarction. / O. Gidlof, J. G. Smith, K. Miyazu [et al.]. // BMC Cardiovasc Disord. - 2013. - Vol. 13. - P. 12. - Текст : непосредственный.

75. Circulating microRNA changes in heart failure patients treated with cardiac resynchronization therapy: responders vs. non-responders. / R. Marfella, C. Di Filippo, N. Potenza [et al.]. // Eur J Heart Fail. - 2013. - Vol. 15.- P. 1277-1288. - Текст : непосредственный.

76. Circulating MicroRNA-208b and MicroRNA-499 reflect myocardial damage in cardiovascular disease. / M. F. Corsten, R. Dennert, S. Jochems [et al.]. // Circ Cardiovasc Genet. - 2010.- Vol. 3. - P. 499-506. - Текст : непосредственный.

77. Circulating microRNAs as candidate markers to distinguish heart failure in breathless patients. / K. L. Ellis, V. A. Cameron, R. W. Troughton [et al.]. // Eur J Heart Fail. - 2013. - Vol. 15. - P. 1138-1147. - Текст : непосредственный.

78. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection / P. S. Mitchell, R. K. Parkin, E. M. Kroh [et al.]. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008.

- Vol. 105. - Iss. 30. - P. 10513-10518. - Текст : непосредственный.

79. Circulating microRNAs in heart failure with reduced and preserved left ventricular ejection fraction. / L. L. Wong, A. Armugam, S. Sepramaniam [et al.]. // Eur J Heart Fail. - 2015. - Vol. 17. - P. 393-404. - Текст : непосредственный.

80. Circulating microRNAs predict future fatal myocardial infarction in healthy individuals - the HUNT study. / A. Bye, H. Rosjo, J Nauman [et al.]. // J Mol Cell Cardiol. - 2016. - Vol. 97. - P. 162-168. - Текст : непосредственный.

81. Circulating microRNAs strongly predict cardiovascular death in patients with coronary artery disease-results from the large AtheroGene study. / M. Karakas, C. Schulte, S. Appelbaum [et al.]. // Eur Heart J. -2017 Feb 14. - Vol. 38. - Iss. 7. - P. 516-523. - Текст : непосредственный.

82. Circulating Organ-Specific MicroRNAs Serve as Biomarkers in Organ-Specific Diseases: Implications for Organ Allo- and Xeno-Transplantation. / M. Zhou, H. Hara, Y. Dai [et al.]. // Int J Mol Sci. - 2016. - Vol. 17. - Iss. 8. - P.1232. - Текст : непосредственный.

83. Common features of microRNA target prediction tools. / S. M. Peterson, J. A. Thompson, M. L. Ufkin [et al.]. // Front Genet. - 2014. - Vol. 5. - P. 23. - Текст : непосредственный.

84. Comparing the MicroRNA spectrum between serum and plasma. / K. Wang, Y. Yuan, J. H. Cho [et al.]. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - P. e41561. - Текст : непосредственный.

85. Comparison of whole blood RNA preservation tubes and novel generation RNA extraction kits for analysis of mRNA and MiRNA profiles. / M. Hantzsch, A. Tolios, F. Beutner [et al.]. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9 - P. e113298. - Текст : непосредственный.

86. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA / A. E. Pasquinelli, B. J. Reinhart, F. Slack [et al.]. // Nature. - 2000. - Vol. 408 (6808). - P. 86-89. - Текст : непосредственный.

87. Crespo-Leiro, M. G. Noninvasive monitoring of acute and chronic rejection in heart transplantation. / M. G. Crespo-Leiro, G. Barge-Caballero, D. Couto-Mallon. // Curr Opin Cardiol. - 2017. May.- Vol. 32. - Iss. 3. - P. 308-315. - Текст : непосредственный.

88. Detection of microRNA expression in human peripheral blood microvesicles. / M. P. Hunter, N. Ismail, X. Zhang [et al.]. // PLoS One. - 2008. - Vol. 3 - P. e3694. - Текст : непосредственный.

89. Developing therapeutic microRNAs for cancer. / A. G. Bader, D. Brown, J. Stoudemire, P. Lammers. // Gene Ther. - 2011. - Vol. 18.- Iss. 12. -P. 1121-1126. -Текст : непосредственный.

90. Diabetes Mellitus after Transplantation / I. Dedinska, L. Laca, J. Miklusica [et al.]. // Annals of Transplantation Research. - 2017. - Vol. 1. - Iss. 1. - P. 1-4. -Библиогр.: с. 3-4 (19 назв.). - URL: http://www.remedypublications.com/open-access/diabetes-mellitus-aftertransplantation-618.pdf - Текст : электронный.

91. Diagnostic and prognostic impact of six circulating microRNAs in acute coronary syndrome. / C. Widera, S. K. Gupta, J. M. Lorenzen [et al.]. // J Mol Cell Cardiol. - 2011. - Vol. 51. - P. 872-875. - Текст : непосредственный.

92. Diagnostic and prognostic value of circulating microRNAs in heart failure with preserved and reduced ejection fraction. / C. Schulte, D. Westermann, S. Blankenberg, T. Zeller.// World J Cardiol. - 2015. - Vol. 7. - P. 843-860. - Текст : непосредственный.

93. Diagnostic Performance of a Novel Multiplex Immunoassay in Colorectal Cancer. / K. Dressen, N. Hermann, S. Manekeller [et al.]. // Anticancer Res. - 2017 May. - Vol. 37. - Iss. 5. - P. 2477-2486. - Текст : непосредственный.

94. Diagnostic potential of circulating miR-499-5p in elderly patients with acute non ST-elevation myocardial infarction. / F. Olivieri, R. Antonicelli, M. Lorenzi [et al.]. // Int J Cardio. - 2013. - Vol. 167. - P. 531-536. - Текст : непосредственный.

95. Differential expression and functions of microRNAs in liver transplantation and potential use as non-invasive biomarkers. / L. Wei, X. Gong, O. M. Martinez, S. M. Krams. // Transpl Immunol. - 2013. - Vol. 29. - Iss. 1-4. - P. 123-129. - Текст : непосредственный.

96. Discordant expression of circulating microRNA from cellular and extracellular sources. / R. Shah, K. Tanriverdi, D. Levy [et al.]. // PLoS One. - 2016. -Vol. 11. - P. e0153691. - Текст : непосредственный.

97. Does the heart transplant have a future? / M. Fuchs, D. Schibilsky, W. Zeh [et al.]. // European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. - 2019. - Vol. 55. - Iss. S1. -P. i38-i48. - Библиогр.: P. i47-i48 (76 назв.). - Текст : непосредственный.

98. Donor age is associated with chronic allograft vasculopathy after adult heart transplantation: implications for donor allocation. / A. S. Nagji, T. Hranjec, B. R. Swenson [et al.]. // Ann Thorac Surg. - 2010 Jul. - Vol. 90. - Iss. 1. - P. 168-175. -Текст : непосредственный.

99. Donor-specific antibodies to human leukocyte antigens are associated with and precede antibodies to major histocompatibility complex class I-related chain A in antibody-mediated rejection and cardiac allograft vasculopathy after human cardiac transplantation. / D. S. Nath, N. Angaswamy, H. I. Basha [et al.]. // Hum Immunol. -2010. - Vol. 71. - P. 1191-1196. - Текст : непосредственный.

100. Early assessment of acute coronary syndromes in the emergency department: the potential diagnostic value of circulating microRNAs. / M. I. Oerlemans, A. Mosterd, M. S. Dekker [et al.]. // EMBO Mol Med. - 2012. - Vol. 4.- P. 1176-1185.

- Текст : непосредственный.

101. Effect of Everolimus Initiation and Calcineurin Inhibitor Elimination on Cardiac Allograft Vasculopathy in De Novo Heart Transplant Recipients. / S. Arora, A. K. Andreassen, K. Karason [et al.]. // Circ Heart Fail. - 2018 Sep. - Vol. 11.- Iss. 9. -P. e004050. - Текст : непосредственный.

102. Endothelium-enriched microRNAs as diagnostic biomarkers for cardiac allograft vasculopathy. / N. Singh, W. Heggermont, S. Fieuws [et al.]. // J Heart Lung Transplant. - 2015. - Vol. 34. - P. 1376-1384. - Текст : непосредственный.

103. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. / J. .J McMurray, S. Adamopoulos, S. D. Anker [et al.]. // Eur J Heart Fail. - 2012. - Vol. 14. - P. 803-869.

- Текст : непосредственный.

104. Evaluation of quantitative miRNA expression platforms in the microRNA quality control (miRQC) study. / P. Mestdagh, N. Hartmann, L. Baeriswyl [et al.]. // Nat Methods. - 2014. - Vol. 11. - P. 809-15. - Текст : непосредственный.

105. Excessive expression of miR-27 impairs Treg-mediated immunological tolerance. / L. O. Cruz, S. S. Hashemifar, C. J. Wu [et al.]. // J Clin Invest. - 2017. -Vol. 127. - Iss. 2. - P. 530-542. - Текст : непосредственный.

106. Exosome and exosomal microRNA: trafficking, sorting, and function. / J. Zhang, S. Li, L. Li [et al.]. // Genomics Proteomics Bioinformatics. - 2015 Feb. - Vol. 13. - Iss. 1. - P. 17-24. - Текст : непосредственный.

107. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. / H. Valadi, K. Ekstrom, A. Bossios [et al.]. // Nat Cell Biol. - 2007. - Vol. 9. - P. 654-659. - Текст : непосредственный.

108. Expression of microRNA-208 is associated with adverse clinical outcomes in human dilated cardiomyopathy. / M. Satoh, Y. Minami, Y. Takahashi [et al.]. // J Card Fail. - 2010. - Vol. 16. - P. 404-410. - Текст : непосредственный.

109. Extracellular microRNA: a new source of biomarkers. / A. Etheridge, I. Lee, L. Hood [et al.]. // Mutat Res. - 2011. - Vol. 717. - Iss. 1-2. - P. 85-90. - Текст : непосредственный.

110. Feinberg, M. W. MicroRNA Regulation of Atherosclerosis. / M. W. Feinberg, K. J. Moore // Circ Res. -2016. - Vol. 118. - Iss. 4. - P. 703-720. - Текст : непосредственный.

111. Function of miR-146a in controlling Treg cell-mediated regulation of Th1 responses. / L. F. Lu, M. P. Boldin, A. Chaudhry [et al.]. // Cell. - 2010. - Vol. 142. -Iss. 6. - P. 914-929. - Текст : непосредственный.

112. Gene-expression profiling for rejection surveillance after cardiac transplantation. / M. X. Pham, J. J. Teuteberg, A. G. Kfoury [et al.]. // N Engl J Med. -2010. - Vol. 362. - Iss. 20. - P. 1890-900. - Текст : непосредственный.

113. Genetic variants of MicroRNA-related genes in susceptibility and prognosis of end-stage renal disease and renal allograft outcome among north Indians. / M. K. Misra, S. K. Pandey, R. Kapoor [et al.]. // Pharmacogenet Genomics. - 2014. -Vol. 24. - Iss. 9. - P. 442-50. - Текст : непосредственный.

114. Genome-wide survey of tissue-specific microRNA and transcription factor regulatory networks in 12 tissues. / Z. Guo, M. Maki, R. Ding [et al.]. // Sci Rep. -2014. - Vol. 4 - P. 5150. - Текст : непосредственный.

115. Ghafouri-Fard, S. Role of MicroRNAs in the Pathogenesis of Coronary Artery Disease. / S. Ghafouri-Fard, M. Gholipour, M. Taheri // Front Cardiovasc Med. -2021 Apr 12. - Vol. 8. - P. 632392. - Текст : непосредственный.

116. Guay, C. Circulating microRNAs as novel biomarkers for diabetes mellitus. / C. Guay, R. Regazzi // Nat Rev Endocrinol. 2013 Sep. - Vol. 9. - Iss. 9. - P. 513-521. - Текст : непосредственный.

117. Hamdorf, M. The Potential of MicroRNAs as Novel Biomarkers for Transplant Rejection. / M. Hamdorf, S. Kawakita, M. Everly // J Immunol Res. -2017. - Vol. 2017- P. 4072364. - Текст : непосредственный.

118. Hardikar, A. A. Circulating microRNAs: understanding the limits for quantitative measurement by realtime PCR. / A. A. Hardikar, R. J. Farr, M. V. Joglekar // J Am Heart Assoc. - 2014. - Vol. 3 - P. e000792. - Текст : непосредственный.

119. Hepatocyte-derived microRNAs as serum biomarkers of hepatic injury and rejection after liver transplantation. / W. R. Farid, Q. Pan, A. J. van der Meer [et al.]. // Liver Transpl. - 2012. - Vol. 18. - Iss. 3. - P. 290-297. - Текст : непосредственный.

120. Identification of novel circulating microRNAs in advanced heart failure by next-generation sequencing. / A. Galluzzo, S. Gallo, B. Pardini [et al.]. // ESC Heart Fail. - 2021. - Vol. 8. - Iss. 4. - P. 2907-2919. - Текст : непосредственный.

121. Impaired cholesterol efflux capacity and vasculoprotective function of high-density lipoprotein in heart transplant recipients. / N. Singh, F. Jacobs, D. J. Rader [et al.]. // J Heart Lung Transplant. - 2014. - Vol. 33. - P. 499-506. - Текст : непосредственный.

122. Increased microRNA-1 and microRNA-133a levels in serum of patients with cardiovascular disease indicate myocardial damage. / Y. Kuwabara, K. Ono, T. Horie [et al.]. // Circ Cardiovasc Genet. - 2011. - Vol. 4- P. 446-454. - Текст : непосредственный.

123. Influence of cytomegalovirus infection in the development of cardiac allograft vasculopathy after heart transplantation. / J. F. Delgado, A. G. Reyne, S. de Dios [et al.]. // J Heart Lung Transplant. - 2015 Aug. - Vol. 34. - Iss. 8. - P. 11121119. - Текст : непосредственный.

124. Inhibition of microRNA-92a prevents endothelial dysfunction and atherosclerosis in mice. / X. Loyer, S. Potteaux, A. C. Vion [et al.]. // Circ Res. - 2014. - Vol. 114. - P. 434-443. - Текст : непосредственный.

125. Inhibition of microRNA-92a protects against ischemia/reperfusion injury in a large-animal model / R. Hinkel, D. Penzkofer, S. Zuhlke [et al.]. // Circulation. -2013. - Vol. 128. - Iss. 10. - P. 1066-1075. - Текст : непосредственный.

126. Inhibition of miR-92a improves re-endothelialization and prevents neointima formation following vascular injury. / J. M. Daniel, D. Penzkofer, R. Teske [et al.]. // Cardiovasc Res. - 2014.- Vol. 103. - P. 564-572. - Текст : непосредственный.

127. Interacting mechanisms in the pathogenesis of cardiac allograft vasculopathy. / J. S. Pober, D. Jane-wit, L. Qin, G. Tellides // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2014. - Vol. 34. - P. 1609-1614. - Текст : непосредственный.

128. Interleukin receptor family member ST2 concentrations in patients following heart transplantation. / J. L. Januzzi, B. D. Horne, S. A. Moore [et al.]. // Biomarkers. -2013 May. - Vol. 18. - Iss. 3. - P. 250-256. - Текст : непосредственный.

129. International Society for Heart and Lung Transplantation working formulation of a standardized nomenclature for cardiac allograft vasculopathy-2010. / M. R. Mehra, M. G. Crespo-Leiro, A. Dipchand [et al.]. // J Heart Lung Transplant. -2010 Jul. - Vol. 29. - Iss. 7. - P. 717-27. - Текст : непосредственный.

130. Interplay between systemic inflammation and markers of insulin resistance in cardiovascular prognosis after heart transplantation. / O. Biadi, L. Potena, W.F. Fearon [et al.]. // J Heart Lung Transplant. - 2007. - Vol. 26. - P. 324-330. - Текст : непосредственный.

131. ISHLT pathology antibody mediated rejection score correlates with increased risk of cardiovascular mortality: A retrospective validation analysis. / Hammond MEH, M. P. Revelo, D. V. Miller [et al.]. // J Heart Lung Transplant. - 2016 Mar. - Vol. 35. - Iss. 3. - P. 320-325. - Текст : непосредственный.

132. James, P. Of genomes and proteomes. / P. James // Biochem Biophys Res Commun. - 1997 Feb 3. - Vol. 231. - Iss.1 - P. 1-6. - Текст : непосредственный.

133. Kapadia, S. R. Impact of intravascular ultrasound in understanding transplant coronary artery disease. / S. R. Kapadia, S. E. Nissen, E. M. Tuzcu // Curr Opin Cardiol. - 1999. - Vol. 14 - P. 140-150. - Текст : непосредственный.

134. Kaudewitz, D. MicroRNA biomarkers for coronary artery disease? / D. Kaudewitz, A. Zampetaki, M. Mayr // Curr Atheroscler Rep 2015. - Vol. 17 - P. 70. -Текст : непосредственный.

135. Khush, K. Molecular Diagnostic Testing in Cardiac Transplantation. / K. Khush, S. Zarafshar // Curr Cardiol Rep. - 2017 Oct 13. - Vol. 19 - Iss. 11. - P. 118. -Текст : непосредственный.

136. Kransdorf, EP. Novel molecular approaches to the detection of heart transplant rejection. / E. P. Kransdorf, J. A. Kobashigawa // Per Med. - 2017 Jul. - Vol. 14. - Iss. 4. - P. 293-297. - Текст : непосредственный.

137. Lee, R.C. The C. elegansheterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. / R. C. Lee, R. L. Feinbaum, V. Ambros // Cell.1993. - Vol. 75. - P. 843-854. - Текст : непосредственный.

138. Low MicroRNA-126 Levels in Right Ventricular Endomyocardial Biopsies Coincide With Cardiac Allograft Vasculopathy in Heart Transplant Patients. / W. A. Heggermont, L. Delrue, K. Dierickx [et al.]. // Transplant Direct. - 2020 Apr 15. - Vol. 6. - Iss. 5. - P. e549. - Текст : непосредственный.

139. Lozano, M. D. Microvascular coronary arterial vasculopathy--predictive value of endomyocardial biopsy. / M. D. Lozano // Z Kardiol. - 2000. - Vol. 89. -Suppl 9:IX/54-7. - Текст : непосредственный.

140. Markers of endothelial injury and platelet microparticles are distinct in patients with stable native coronary artery disease and with cardiac allograft

vasculopathy. / N. Singh, J. Vanhaecke, J. Van Cleemput, B. De Geest. // Int J Cardiol. - 2015. - Vol. 46. - Iss. 6. - P.; 179: 331-3. - Текст : непосредственный.

141. Menghini, R. MicroRNAs in vascular aging and atherosclerosis. / R. Menghini, R. Stohr, M. Federici. // Ageing Res Rev. - 2014. - Vol. 17. - P. c:68-78.

142. Metabolic abnormalities characteristic of dysmetabolic syndrome predict the development of transplant coronary artery disease: aprospective study. / H. Valantine, P. Rickenbacker, M. Kemna [et al.]. // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 2144-2152. - Текст : непосредственный.

143. MicroRNA 27b promotes cardiac fibrosis by targeting the FBW7/ Snail pathway. / Q. Fu, Z. Lu, X. Fu [et al.]. // Aging (Albany NY). - 2019. - Vol. 11. - Iss. 24. - P. 11865 - 11879. - Текст : непосредственный.

144. MicroRNA Expression Changes in Kidney Transplant: Diagnostic Efficacy of miR-150-5p as Potential Rejection Biomarker, Pilot Study / R. Alfaro, I. Legaz, V. Jimenez-Coll [et al.]. // J Clin Med. - 2021 Jun 22. - Vol 10. - Iss. 13. - P. 2748. -Текст : непосредственный.

145. MicroRNA regulation in human CD8+ T cell subsets--cytokine exposure alone drives miR-146a expression. / H. M. Sheppard, D. Verdon, A. E. Brooks [et al.]. // J Transl Med. - 2014. - Vol. 12. -P. 292. - Текст : непосредственный.

146. MicroRNA regulation of endothelial homeostasis and commitment-implications for vascular regeneration strategies using stem cell therapies. / E. Scott, K. Loya, J. Mountford [et al.]. // Free Radic Biol Med. - 2013. - Vol. 64. - P. 52-60. -Текст : непосредственный.

147. MicroRNA signature of intestinal acute cellular rejection in formalin-fixed paraffin-embedded mucosal biopsies. / T. Asaoka, B. Sotolongo, E.R. Island [et al.]. // Am J Transplant. - 2012. - Vol. 12.- Iss. 2. -P. 458-468. - Текст : непосредственный.

148. MicroRNA signatures differentiate preserved from reduced ejection fraction heart failure. / C. J. Watson, S. K. Gupta, E. O'Connell [et al.]. // Eur J Heart Fail. - 2015. - Vol. 17. - P. 405-415. - Текст : непосредственный.

149. MicroRNA signatures in cardiac biopsies and detection of allograft rejection. / A. Di Francesco, M. Fedrigo, D. Santovito [et al.]. // J Heart Lung

Transplant. - 2018 Nov. - Vol. 37. - Iss. 11. - P. 1329-1340. - Текст : непосредственный.

150. MicroRNA signatures in total peripheral blood as novel biomarkers for acute myocardial infarction. / B. Meder, A. Keller, B. Vogel [et al.]. // Basic Res Cardiol. - 2011. - Vol. 106. - P. 13-23. - Текст : непосредственный.

151. MicroRNA therapeutics: Discovering novel targets and developing specific therapy. / A. F. Christopher, R. P. Kaur, G. Kaur [et al.]. // Perspect Clin Res. - 2016. -Vol. 7. - Iss. 2. - P. 68-74. - Текст : непосредственный.

152. MicroRNA1 influences cardiac differentiation in Drosophila and regulates Notch signaling. / C. Kwon, Z. Han, E. N. Olson, D. Srivastava. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - Vol. 102 - Iss. 52. - P. 18986-18991. - Текст : непосредственный.

153. MicroRNA-101 attenuates pulmonary fibrosis by inhibiting fibroblast proliferation and activation. / C. Huang, X. Xiao, Y. Yang [et al.]. // J Biol Chem. -2017. - Vol. 292. - Iss. 40. - P. 16420 - 16439. - Текст : непосредственный.

154. MicroRNA-101 Protects Against Cardiac Remodeling Following Myocardial Infarction via Downregulation of Runt-Related Transcription Factor 1. / X. Li, S. Zhang, M. Wa [et al.]. // J Am Heart Assoc. - 2019. - Vol. 8. - Iss. 23. - P. e013112. - Текст : непосредственный.

155. MicroRNA-10a regulation of proinflammatory phenotype in athero-susceptible endothelium in vivo and in vitro. / Y. Fang, C. Shi, E. Manduchi [et al.]. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2010. - Vol. 107. - Iss. 30. - P. 13450-13455. - Текст : непосредственный.

156. MicroRNA-10b downregulation mediates acute rejection of renal allografts by derepressing BCL2L11. / X. Liu, C. Dong, Z. Jiang [et al.]. // Exp Cell Res. - 2015. - Vol. 333. - Iss. 1. - P. 155-163. - Текст : непосредственный.

157. MicroRNA-126-5p promotes endothelial proliferation and limits atherosclerosis by suppressing Dlk1. / A. Schober, M. Nazari-Jahantigh, Y. Wei [et al.]. // Nat Med. - 2014. - Vol. 20. - P. 368-376. - Текст : непосредственный.

158. MicroRNA-148/152 impair innate response and antigen presentation of TLR-triggered dendritic cells by targeting CaMKIIa. / X. Liu, Z. Zhan, L. Xu [et al.]. // J Immunol. -2010. - Vol. 185. - Iss. 12. - P. 7244-7251. - Текст : непосредственный.

159. MicroRNA-155 modulates the interleukin-1 signaling pathway in activated human monocyte-derived dendritic cells./ M. Ceppi, P. M/ Pereira, I. Dunand-Sauthier [et al.]. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2009. - Vol. 106. - Iss. 8. - P. 2735-2740. -Текст : непосредственный.

160. MicroRNA-155 regulates T cell proliferation through targeting GSK3ß in cardiac allograft rejection in a murine transplantation model. / Z. Feng, Y. Xia, M. Zhang, J. Zheng. // Cell Immunol. - 2013. - Vol. 281. - Iss. 2. - P. 141-149. - Текст : непосредственный.

161. MicroRNA-21 promotes cardiac fibrosis and development of heart failure with preserved left ventricular ejection fraction by up-regulating Bcl-2. / S. Dong, W. Ma, B. Hao [et al.]. // Int J Clin Exp Pathol. - 2014. - Vol. 7. - P. 565-574. - Текст : непосредственный.

162. MicroRNA-27 Prevents Atherosclerosis by Suppressing Lipoprotein Lipase-Induced Lipid Accumulation and Inflammatory Response in Apolipoprotein E Knockout Mice. / W. Xie, L. Li, M. Zhang [et al.]. // PLoS One. - 2016. - Vol. 11. -Iss. 6. - P. e0157085. - Текст : непосредственный.

163. MicroRNA-339 inhibits human hepatocellular carcinoma proliferation and invasion via targeting ZNF689. / H. Zeng, J. Zheng, S. Wen [et al.]. // Drug Des Devel Ther. - 2019. - Vol. 13. - P. 435 - 445. - Текст : непосредственный.

164. MicroRNA-92a controls angiogenesis and functional recovery of ischemic tissues in mice. / A. Bonauer, G. Carmona, M. Iwasaki [et al.]. // Science. - 2009. -Vol. 324. - P. 1710-1713. - Текст : непосредственный.

165. MicroRNAs affect dendritic cell function and phenotype. / L. A. Smyth, D. A. Boardman, S. L. Tung [et al.]. // Immunology. - 2015. - Vol. 144. - Iss. 2. - P. 197205. - Текст : непосредственный.

166. MicroRNAs as biomarkers in solid organ transplantation. / V. R. Mas, C. I. Dumur, M. J. Scian [et al.]. // Am J Transplant. - 2013. - Vol. 13. - Iss. 1. - P. 11-9. -Текст : непосредственный.

167. MicroRNAs as non-invasive biomarkers of heart transplant rejection. / J. P. Duong Van Huyen, M. Tible, A. Gay [et al.]. // Eur Heart J. - 2014. - Vol. 35. - Iss. 45. - P. 3194-3202. - Текст : непосредственный.

168. MicroRNAs as theranostic markers in cardiac allograft transplantation: from murine models to clinical practice. / J. Novak, T. Machackova, J. Krejci [et al.]. // Theranostics. - 2021 Apr 7. - Vol. 11. - Iss. 12. - P. 6058-6073. - Текст : непосредственный.

169. MicroRNAs as theranostic markers in cardiac allograft transplantation: from murine models to clinical practice. / J. Novak, T. Machackova, J. Krejci [et al.]. // Theranostics. - 2021. - Vol. 11. - Iss. 12. - P. 6058-6073. - Текст : непосредственный.

170. MicroRNAs Implicated in Dysregulation of Gene Expression Following Human Lung Transplantation. / W. Zhang, T. Zhou, S. F. Ma [et al.]. // Transl Respir Med. - 2013. - Vol. 1. - Iss. 1. - P. 12. - Текст : непосредственный.

171. MicroRNAs relate to early worsening of renal function in patients with acute heart failure. / N. Bruno, J. M. terMaaten, E.S. Ovchinnikova [et al.]. // Int J Cardiol. - 2016. - Vol. 203. - P. 564-569. - Текст : непосредственный.

172. Mir-101 -3p Downregulation Promotes Fibrogenesis by Facilitating Hepatic Stellate Cell Transdifferentiation During Insulin Resistance. / M. Meroni, M. Longo, V. Erconi [et al.]. // Nutrients. - 2019. - Vol. 11. - Iss. 11. - P. 2597. - Текст : непосредственный.

173. MiR-126 regulates angiogenic signaling and vascular integrity. / J. E. Fish, M. M. Santoro, S.U. [et al.]. // Morton Dev Cell. - 2008. - Vol. 15. - P. 272-284. -Текст : непосредственный.

174. MiR-142-3p restricts cAMP production in CD4+CD25- T cells and CD4+CD25+ TREG cells by targeting AC9 mRNA. / B. Huang, J. Zhao, Z. Lei [et al.]. // EMBO Rep. - 2009. - Vol. 10 - Iss. 2. - P. 180-185. - Текст : непосредственный.

175. MiR-339 inhibits proliferation of pulmonary artery smooth muscle cell by targeting FGF signaling. / J. Chen, X. Cui, L. Li [et al.]. // Physiol Rep. - 2017. - Vol. 5. - Iss. 18. - P. e13441. - Текст : непосредственный.

176. MiR-339 is a potential biomarker of coronary heart disease to aggravate oxidative stress through Nrf2/FOXO3 targeting Sirt2. / L. Shi, Y. Zhang, J. Zhang [et al.]. // Ann Palliat Med. - 2021. - Vol. 10. - Iss. 3. - P. 2596 - 2609. - Текст : непосредственный.

177. MiR-486 and miR-92a identified in circulating HDL discriminate between stable and vulnerable coronary artery disease patients. / L. S. Niculescu, S. N. imionescu, G. M. Sanda, [et al.]. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10. - P. e0140958. -Текст : непосредственный.

178. miRNA-197 and miRNA-223 predict cardiovascular death in a cohort of patients with symptomatic coronary artery disease. / C. Schulte, S. Molz, S. Appelbaum [et al.]. // PLoS One 2015. - Vol. 10. - P. e0145930. - Текст : непосредственный.

179. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs. / R. C. Friedman, K. K. Farh, C. B. Burge, D. P. Bartel / Genome Res. - 2009. - Vol. 19. - Iss. 1. - P. 92-105. - Текст : непосредственный.

180. Multicenter analysis of immune biomarkers and heart transplant outcomes: results of the clinical trials in organ transplantation-05 study. / R. C. Starling, J. Stehlik, D. A. Baran [et al.]. // American Journal of Transplantation. - 2016. - Vol. 16. - P. 121-136. - Текст : непосредственный.

181. Multivariate miRNA signatures as biomarkers for non-ischaemic systolic heart failure. / B. Vogel, A. Keller, K. S. Frese [et al.]. // Eur Heart J. - 2013. - Vol. 34. - P. 2812-2822. - Текст : непосредственный.

182. New onset diabetes after transplantation (NODAT): an overview. / P. T. Pham, P. M. Pham, S. V. Pham [et al.]. // Diabetes Metab Syndr Obes. - 2011. - Vol. 4.- P. 175-186. - Текст : непосредственный.

183. Novel antisense therapy targeting microRNA-132 in patients with heart failure: results of a first-in-human Phase 1b randomized, double-blind, placebo-

controlled study. / J. Täubel, W. Hauke, S. Rump [et al.]. // Eur Heart J. - 2021 Jan 7. -Vol. 42. - Iss. 2. - P. 178-188. - Текст : непосредственный.

184. Novel biomarkers of heart failure. / A. Savic-Radojevic, M. Pljesa-Ercegovac, M. Matic [et al.]. // Advances In Clinical Chemistry. - 2017. - Vol. 79. - P. 93-152. - Текст : непосредственный.

185. One-hour rule-in and rule-out of acute myocardial infarction using high-sensitivity cardiac troponin I. / C. Jaeger, K. Wildi, R. Twerenbold [et al.]. // Am Heart J. - 2016. - Vol. 171 - P. 92-102.e1-5. - Текст : непосредственный.

186. Patel, J.K. Thoracic organ transplantation: laboratory methods. / J. K. Patel, J. A. Kobashigawa // Methods Mol Biol. - 2013. - Vol. 1034. - P. 127-143. -Текст : непосредственный.

187. Peripheral blood sampling for the detection of allograft rejection: biomarker identification and validation. / S. Heidt, D. San Segundo, S. Shankar [et al.]. // Transplantation. - 2011. - Vol. 92. - Iss. 1. - P. 1-9. - Текст : непосредственный.

188. Plasma C-reactive protein as a marker of cardiac allograft vasculopathy in heart transplant recipients. / A. Hognestad, K. Endresen, R. Wergeland [et al.]. // J Am Coll Cardiol. - 2003. - Vol. 42 - P. 477-482. - Текст : непосредственный.

189. Prognostic importance of renal function 1 year after heart transplantation for all-cause and cardiac mortality and development of allograft vasculopathy. / S. Arora, A. Andreassen, S. Simonsen [et al.]. // Transplantation - 2007. - Vol. 84.- P. 149-154. - Текст : непосредственный.

190. Pregnancy-associated plasma protein A and its endogenous inhibitor, the proform of eosinophil major basic protein (proMBP), are related to complex stenosis morphology in patients with stable angina pectoris. / J. Cosin-Sales, M. Christiansen, P. Kaminski [et al.]. // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 1724 -1728. - Текст : непосредственный.

191. Prognostic value of biomarkers in heart failure: application of novel methods in the community. / S. M. Dunlay, Y. Gerber, S. A. Weston [et al.]. // Circ Heart Fail. - 2009 Sep. - Vol. 2. - Iss. 5. - P. 393-400. - Текст : непосредственный.

192. Progress with gene-product mapping of the Mollicutes: Mycoplasma genitalium. / V. C. Wasinger, S. J. Cordwell, A. Cerpa-Poljak [et al.]. // Electrophoresis.

- 1995 Jul. - Vol. 16. - Iss. 7. - P. 1090-1094. - Текст : непосредственный.

193. Prospective study on circulating MicroRNAs and risk of myocardial infarction. / A. Zampetaki, P. Willeit, L. Tilling [et al.]. // J Am Coll Cardiol. - 2012. -Vol. 60. - P. 290-299. - Текст : непосредственный.

194. Proteome of metastatic canine mammary carcinomas: similarities to and differences from human breast cancer. / R. Klopfleisch, P. Klose, C. Weise [et al.]. // J Proteome Res. - 2010 Dec 3. - Vol. 9. - Iss. 12. - P. 6380-6391. - Текст : непосредственный.

195. Protocol endomyocardial biopsy beyond 6 months-It is time to move on. / K. T. Oh, M. H. Mustehsan, D. J. Goldstein [et al.]. // Am J Transplant. - 2021 Feb. -Vol. 21. - Iss. 2. - P. 825-829. - Текст : непосредственный.

196. Relationship between the temporal profile of plasma microRNA and left ventricular remodeling in patients after myocardial infarction. / M. R. Zile, S. M. Mehurg, J. E. Arroyo [et al.]. // Circ Cardiovasc Genet. - 2011. - Vol. 4. - P. 614-619.

- Текст : непосредственный.

197. Reproducibility of the acute rejection diagnosis in human cardiac allografts. The Stanford Classification and the International Grading System. / H. Nielsen, F. B. S0rensen, B. Nielsen [et al.]. // J Heart Lung Transplant. - 1993. - Vol. 12. - Iss. 2. - P. 239-243. - Текст : непосредственный.

198. Revision of the 1990 working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of heart rejection. / S. Stewart, G. L. Winters, M. C. Fishbein [et al.]. // J Heart Lung Transplant. - 2005 Nov. - Vol. 24. - Iss. 11. - P. 17101720. - Текст : непосредственный.

199. RNA Profiling in Human and Murine Transplanted Hearts: Identification and Validation of Therapeutic Targets for Acute Cardiac and Renal Allograft Rejection. / L. N. Van Aelst, G. Summer, S. Li [et al.]. // Am J Transplant. - 2016. - Vol. 16. - Iss. 1. - P. 99-110. - Текст : непосредственный.

200. Role of Soluble ST2 as a Marker for Rejection after Heart Transplant. / G. Y. Lee, J. O. Choi, E. S. Ju [et al.]. // Korean Circ J. - 2016 Nov. - Vol. 46. - Iss. 6. -P. 811-820. - Текст : непосредственный.

201. Sayed, D. MicroRNAs in development and disease. / D. Sayed, M. Abdellatif // Physiol Rev. 2011. - Vol. 91. - Iss. 3. - P. 827-887. - Текст : непосредственный.

202. Seki, A. Predicting the development of cardiac allograft vasculopathy. / A. Seki, M. C. Fishbein. // Cardiovasc Pathol. - 2014. - Vol. 23. - P. 253-260. - Текст : непосредственный.

203. Serum levels of microRNAs in patients with heart failure. / Y. Goren, M. Kushnir, B. Zafrir [et al.]. // Eur J Heart Fail. - 2012. - Vol. 14. - P. 147-154. - Текст : непосредственный.

204. Serum microRNA-1233 is a specific biomarker for diagnosing acute pulmonary embolism. / T. Kessler, J. Erdmann, B. Vilne [et al.]. // J Transl Med. -2016. - Vol. 14 - P. 120. - Текст : непосредственный.

205. Serum microRNAs are promising novel biomarkers. / S. Gilad, E. Meiri, Y. Yogev [et al.]. // PLoS One. - 2008. - Vol. 3. - Iss. 9. - P. e3148. - Текст : непосредственный.

206. Serum microRNAs profile from genome-wide serves as a fingerprint for diagnosis of acute myocardial infarction and angina pectoris./ C. Li, Z. Fang, T. Jiang [et al.]. // BMC Med Genomics. - 2013. - Vol. 6. - P. 16. - Текст : непосредственный.

207. Serum vascular endothelial growth factor as a surveillance marker for cellular rejection in pediatric cardiac transplantation. / L. P. Abramson, E. Pahl, L. Huang [et al.]. // Transplantation. - 2002 Jan 15. - Vol. 73. - Iss. 3. - P. 153-156. -Текст : непосредственный.

208. Sex Related Differences in the Risk of Antibody-Mediated Rejection and Subsequent Allograft Vasculopathy Post-Heart Transplantation: A Single-Center Experience. / A. Grupper, E. M. Nestorovic, R. C. Daly [et al.]. // Transplant Direct. -2016 Sep 13. - Vol. 2. - Iss. 10. - P. e106. - Текст : непосредственный.

209. Shah, P. MicroRNAs in Heart Failure, Cardiac Transplantation, and Myocardial Recovery: Biomarkers with Therapeutic Potential. / P. Shah, M. R. Bristow, J. D. Port. // Curr Heart Fail Rep. - 2017 Dec. - Vol. 14. - Iss. 6. - P. 454-464. - Текст : непосредственный.

210. Soluble ST2 is a marker for acute cardiac allograft rejection. / D. A. Pascual-Figal, I. P. Garrido, R. Blanco [et al.]. // Ann Thorac Surg. - 2011 Dec. - Vol. 92. - Iss. 6. - P. 2118-2124. - Текст : непосредственный.

211. Stephen, L. Multiplex Immunoassay Profiling of Serum in Psychiatric Disorders. / L. Stephen, E. Schwarz, P. C. Guest. // Adv Exp Med Biol. - 2017. - Vol. 974. - P. 149-156. - Текст : непосредственный.

212. Strimbu, K. What are biomarkers? / K. Strimbu, J. A. Tavel. // Curr Opin HIV AIDS. - 2010 Nov. - Vol. 5. - Iss. 6. - P. 463-466. - Текст : непосредственный.

213. Systemic inflammation and metabolic syndrome in cardiac allograft vasculopathy. / E. R. Raichlin, J. P. McConnell, A. Lerman [et al.]. // J Heart Lung Transplant. - 2007. - Vol. 26. - P. 826-833. - Текст : непосредственный.

214. Systemic markers of inflammation are associated with cardiac allograft vasculopathy and an increased intimal inflammatory component. / S. Arora, A. Gunther, B. Wennerblom [et al.]. // Am J Transplant. - 2010. - Vol. 10 -P. 1428-1436. - Текст : непосредственный.

215. Temporal trends in ischemic heart disease mortality in 21 world regions, 1980 to 2010: the Global Burden of Disease 2010 study. / A. E. Moran, M. H. Forouzanfar, G. A. Roth [et al.]. // Circulation. -2014. - Vol. 129. - P. 1483-1492. -Текст : непосредственный.

216. The 2013 International Society for Heart and Lung Transplantation Working Formulation for the standardization of nomenclature in the pathologic diagnosis of antibody-mediated rejection in heart transplantation. / G. J. Berry, M. M. Burke, C.J. Andersen [et al.]. // Heart Lung Transplant. - 2013 Dec. - Vol. 32. - Iss. 12. - P. 1147-1162. - Текст : непосредственный.

217. The diagnostic value of circulating microRNAs in heart failure. / Y. M. Huang, W. W. Li, W. J u [et al.]. // Exp Ther Med. - 2019. - Vol. 17. - Iss. 3. - P. 1985

- 2003. - Текст : непосредственный.

218. The expression levels of plasma micoRNAs in atrial fibrillation patients. / Z. Liu, C. Zhou, Y. Liu [et al.]. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - P. e44906. - Текст : непосредственный.

219. The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-sixth adult heart transplantation report - 2019; focus theme: Donor and recipient size match / K. K. Khush, W. S. Cherikh, D. C. Chambers [et al.]. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. -2019. - Vol. 38. - Iss. 10. - P. 1056-1066. - Библиогр.: с. 1066 (25 назв.). - Текст : непосредственный.

220. The miR-126-VEGFR2 axis controls the innate response to pathogen-associated nucleic acids. / J. Agudo, A. Ruzo, N. Tung [et al.]. // Nat Immunol. - 2014.

- Vol 15. - Iss. 1. -P. 54-62. - Текст : непосредственный.

221. The peripheral blood mononuclear cell microRNA signature of coronary artery disease. / M. Hoekstra, C. A. van der Lans, B. Halvorsen [et al.]. // Biochem Biophys Res Commun. - 2010. - Vol. 394. - P. 792-797. - Текст : непосредственный.

222. The prognostic value of circulating microRNAs in heart failure: preliminary results from a genome-wide expression study. / H. A. Cakmak, E. Coskunpinar, B. Ikitimur [et al.]. // J Cardiovasc Med (Hagerstown). - 2015. - Vol. 16.

- P. 431-437. - Текст : непосредственный.

223. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirty-first official adult heart transplant report — 2014; focus theme: retransplantation. / L. H. Lund, L. B. Edwards, A. Y. Kucheryavaya [et al.]. // J Heart Lung Transplant. - 2014. - Vol. 33. - P. 996-1008. - Текст : непосредственный.

224. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-fourth Adult Heart Transplantation Report-2017; Focus Theme: Allograft ischemic time. / L. H. Lund, K. K. Khush, W. S. Cherikh [et al.]. // J Heart

Lung Transplant. - 2017 Oct. - Vol. 365. - Iss. 10. - P. - Текст : непосредственный.1037-1046.

225. Therapeutic Value of miRNAs in Coronary Artery Disease. / M.S. Ali Sheikh, A. Alduraywish, A. Almaeen [et al.]. // Oxid Med Cell Longev. - 2021 Apr 12.

- 2021:8853748. - Текст : непосредственный.

226. Transcoronary gradients of vascular miRNAs and coronary atherosclerotic plaque characteristics. / D. M. Leistner, J. N. Boeckel, S. M. Reis [et al.]. // Eur Heart J.

- 2016. - Vol. 37 - P. 1738-1749. - Текст : непосредственный.

227. Transcriptional Perturbations in Graft Rejection. / M. J. Vitalone, T. K. Sigdel, N. Salomonis [et al.]. // Transplantation. - 2015. - Vol. 99. - Iss. 9. - P. 18821893. - Текст : непосредственный.

228. Upregulation of miR-142-3p in peripheral blood mononuclear cells of operationally tolerant patients with a renal transplant. / R. Danger, A. Pallier, M. Giral [et al.]. // J Am Soc Nephrol. - 2012.- Vol. 23. - Iss. 4. - P. 597-606. - Текст : непосредственный.

229. Utility of long-term surveillance endomyocardial biopsy: a multi-institutional analysis / J. Stehlik, R. C. Starling, M. A. Movsesian [et al.]. // J Heart Lung Transplant. - 2006. - Vol. 25. - Iss. 12. - P. 1402-1409. - Текст : непосредственный.

230. van Gelder, T. Biomarkers in solid organ transplantation. / T. van Gelder // Br J Clin Pharmacol. - 2017 Dec. - Vol. 83. - Iss. 12. - P. 2602-2604. - Текст : непосредственный.

231. Varallyay, E. Detection of microRNAs by Northern blot analyses using LNA probes. / E. Varallyay, J. Burgyan, Z. Havelda. // Methods. - 2007 - Vol. 43. - P. 140-145. - Текст : непосредственный.

232. Wang, T.J. Multiple biomarkers for predicting cardiovascular events: lessons learned. / T.J. Wang. // J Am Coll Cardiol. - 2010 May 11. - Vol. 55. - Iss. 19.

- P. 2092-2095. - Текст : непосредственный.

233. What is the best biomarker for diagnosis of rejection in heart transplantation? / L. Martinez-Dolz, L. Almenar, E. Reganon [et al.]. // Clin Transplant. - 2009 Sep-Oct. - Vol. 23. - Iss. 5. - P. 672-80. - Текст : непосредственный.

234. Winters, G. L. Consistencies and controversies in the application of the International Society for Heart and Lung Transplantation working formulation for heart transplant biopsy specimens. Rapamycin Cardiac Rejection Treatment Trial Pathologists. / G. L. Winters, B. M. McManus //J Heart Lung Transplant. - 1996. - Vol. 15. - Iss. 7. - P. 728-735. - Текст : непосредственный.

235. Yamakuchi, M. MicroRNAs in vascular biology. / M. Yamakuchi // Int J Vasc Med. - 2012. - Vol. 2012. - P. 794898. - Текст : непосредственный.

236. Zampetaki, A. MicroRNAs in vascular and metabolic disease. / A. Zampetaki, M. Mayr // Circ Res. - 2012. - Vol. 110. - P. 508-522. - Текст : непосредственный.

237. Zhang X. L. MiR-27 alleviates myocardial cell damage induced by hypoxia/reoxygenation via targeting TGFBR1 and inhibiting NF-kB pathway. / X. L. Zhang, B. F. An, G. C. Zhang. // Kaohsiung J Med Sci. - 2019. - Vol. 35. - Iss. 10. - P. 607 - 614. - Текст : непосредственный.

238. Zhou, W. J. Ultrasensitive microarray detection of short RNA sequences with enzymatically modified nanoparticles and surface plasmon resonance imaging measurements. / W. J. Zhou, Y. Chen, R. M.Corn. // Anal Chem. - 2011. - Vol. 83. - P. 3897-3902. - Текст : непосредственный.