Функциональные показатели магистральных артерий и риск отторжения трансплантата у реципиентов сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат наук Насырова, Альфия Айратовна

• Насырова, Альфия Айратовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Насырова, Альфия Айратовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение

ГЛАВА 1. Диагностика различных форм отторжения трансплантированного сердца и факторы, влияющие на сосудистую стенку магистральных артерий (обзор литературы)

1.1 .Диагностика различных форм отторжения трансплантированного сердца

1.2.Анатомия и функция сосудистой стенки

общей сонной артерии

1.3.Механизмы регуляции сосудистого тонуса

1 АРемоделирование стенки сосуда

1.4.1 .Дисфункция эндотелия

1.5. Упруго-эластические свойства общей сонной артерии

1.5.1.Факторы, влияющие на упруго-эластические свойства артериальной стенки

1.5.2. Методы оценки упруго-эластических свойств артерий

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика пациентов

2.2.Методы обследования лиц, включенных в исследование

2.3.Исследование эндомиокардиального биоптата

2.4.Ультразвуковое исследование ОСА и оценка ее

структурных и функциональных свойств

2.5.Измерение концентрации лабораторных маркеров

2.6.Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. Анализ структурных показателей стенки ОСА у пациентов до и после трансплантации сердца и пациентов со стабильной стенокардией напряжения без признаков сердечной недостаточности

3.1. Изменение и анализ показателя толщины комплекса интима-медиа ОСА

3.2.Анализ величины скорости пульсовой волны в обследованных подгруппах

ГЛАВА 4. Определение и сравнительный анализ функциональных показателей стенки ОСА у реципиентов с признаками отторжения и без такового, пациентов с терминальной сердечной недостаточностью и пациентов со стабильной стенокардией напряжения без признаков сердечной недостаточности

4.1. Сравнительный анализ функциональных показателей стенки ОСА в обследованных группах и его связь с развитием отторжения у пациентов с трансплантированным сердцем

4.2. Связь показателя ригидности стенки ОСА ¡КЮ с уровнем биомаркеров, потенциально связанных с повреждением трансплантата

4.3. Определение порогового значения, чувствительности и специфичности показателя ¿КЮ ОСА

ГЛАВА 5. Результаты динамического исследования показателя ригидности ¡КЮ ОСА у пациентов с трансплантированным сердцем

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛИТЕРАТУРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональные показатели магистральных артерий и риск отторжения трансплантата у реципиентов сердца»

введение

Актуальность проблемы. Отторжение трансплантата является одним из наиболее значимых факторов, определяющих прогноз больных после трансплантации сердца. Являясь проявлением защитной реакции организма донора против чужеродных клеток, реакция отторжения включает механизмы врожденного, клеточного и антителоопосредованного гуморального иммунного ответа. Вероятность развития отторжения сердечного трансплантата сохраняется в течение всей жизни, что обуславливает необходимость постоянного мониторинга иммуносупрессивной терапии и выявления ранних признаков отторжения [Готье C.B. с соавт., 2014].

Своевременно начатая патогенетическая терапия позволяет эффективно купировать криз отторжения и предотвратить развитие нежелательных событий. Однако клинически отторжение сердечного трансплантата часто может вовремя не распознаваться, по причине неспецифических проявлений, а нередко, и бессимптомного течения, что повышает риск развития угрожающих жизни аритмий, нарушений гемодинамики, необратимых изменений трансплантата и прогрессирования болезни коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС)[ Шумаков В.И. с соавт.,2006].

«Золотым стандартом» для выявления отторжения сердечного трансплантата и васкулопатии трансплантата являются эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) и коронароангиография (КАГ), недостатками которых, несмотря на высокую чувствительность и специфичность, являются инвазивность, а также необходимость в специализированном оборудовании и

высококвалифицированном персонале. Разработка и создание неинвазивных методов скрининга и алгоритмов стратификации риска позволит улучшить раннюю диагностику и будет способствовать увеличению продолжительности и качества жизни пациентов после ТС за счет минимизации поздних посттрансплантационных осложнений.

Одним из таких методов может явиться оценка функционального состояния крупных магистральных артерий при помощи ультразвуковых методов обследования.

В последние годы появился ряд научных работ, предполагающих наличие взаимосвязи между изменениями упруго-эластических свойств магистральных артерий, в частности, общей сонной артерии (ОСА), и развитием атеросклероза коронарных артерий, а также с содержанием маркеров воспаления, тромбообразования и оксидативного стресса в плазме крови [Ames P.R. et al, 2002]. Упруго-эластические свойства магистральных артерий могут изменяться под влиянием различных циркулирующих биологически активных молекул в крови. Эластические свойства крупных магистральных артерий определяются функциональным состоянием эндотелия, тонусом гладкомышечных клеток, количеством и свойствами эластических волокон, а также состоянием коллагенового каркаса и внеклеточного матрикса, которые могут быть охарактеризованы различными показателями, такими как: скорость пульсовой волны, показатель ригидности артериальной стенки и др. [Schiffrin E.L., et al, 2000].

Неизученным остается вопрос об изменениях упруго-эластических свойств крупных магистральных артерий у пациентов после трансплантации сердца и в условиях развития посттрансплантационных осложнений.

Цель исследования:

Изучить структурные и функциональные показатели стенки магистральных артерий у реципиентов трансплантированного сердца и оценить возможность их применения для неинвазивного скрининга отторжения сердечного трансплантата.

Задачи исследования

1. Оценить структурные и функциональные показатели стенки магистральных артерий - толщины комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии (ОСА), скорости пульсовой волны (СПВ) в аорте и скоростные показатели кровотока в ОСА с помощью ультразвукового исследования у реципиентов трансплантированного сердца, а также у больных терминальной сердечной недостаточностью (СН) и больных стабильной стенокардией напряжения без недостаточности кровообращения.

2. Разработать функциональный показатель, характеризующий упруго-эластические свойства артериальной стенки ОСА на основании показателей скоростных характеристик кровотока и геометрической деформации стенки ОСА под действием пульсовой волны.

3. Изучить связь неинвазивных функциональных показателей с традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, демографическими данными и наличием сопутствующих заболеваний.

4. Выполнить сравнительный анализ функциональных показателей у больных стабильной стенокардией без недостаточности кровообращения, больных терминальной сердечной недостаточностью и реципиентов трансплантированного сердца с признаками отторжения трансплантата и без таковых.

5. Изучить связь величины показателя ригидности ОСА 111Ю с уровнями биомаркеров, патогенетически связанных с повреждением трансплантата; концентрацией иммуносупрессивных препаратов в плазме крови, а также длительностью времени, прошедшего после трансплантации.

6. Оценить динамику показателя ригидности ОСА ¡КЮ при развитии реакции отторжения трансплантата, на фоне патогенетической терапии отторжения и после его медикаментозного купирования.

7. Рассчитать пороговое значение показателя ригидности ОСА, оценить его чувствительность, специфичность, позитивную и негативную предсказательную значимость при отторжении трансплантата.

Научная новизна исследования

Впервые изучена и выявлена связь неинвазивных функциональных показателей магистральных артерий с вероятностью выявления признаков отторжения сердечного трансплантата при проведении эндомиокардиальной биопсии.

Разработан новый неинвазивный показатель ригидности общей сонной артерии ¿ЯЮ, доказана его связь с вероятностью выявления гистологических и иммуногистохимических признаков острого клеточного и

антителоопосредованного отторжения трансплантата сердца, рассчитано пороговое значение и продемонстрированы высокая чувствительность и специфичность разработанного метода скрининга.

Впервые выявлена зависимость концентрации в плазме крови растворимой формы лиганда СБ40 у пациентов после трансплантации сердца от величины показателя ригидности стенки ОСА, что указывает на патогенетическую связь этого показателя с иммунными взаимоотношениями трансплантата и организма реципиента.

Новыми являются данные динамического наблюдения индивидуальных изменений показателя ¡ИЮ при развитии острого клеточного или антителопосредованного отторжения сердечного трансплантата и его купировании на фоне патогенетического лечения. Впервые доказана связь динамики показателя ригидности с эффективностью лечения отторжения.

Практическая значимость

Неинвазивный метод оценки функциональных свойств общей сонной артерии с определением величины показателя ригидности может быть использован для скрининга и стратификации риска развития отторжения трансплантата у реципиентов сердца, вне зависимости от времени, прошедшего после трансплантации. Практическую ценность имеет данные о величине диагностически значимого порогового значения 1ЯГС при отторжении сердечного трансплантата. Данные о динамике величине показателя ¿ИЮ ОСА могут быть использованы для прогноза клинического течения отторжения и оценки эффективности терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие острого клеточного и антителоопосредованного отторжения трансплантата сердца сопровождается изменением функциональных показателей общей сонной артерии, проявляющимся повышением ригидности сосудистой стенки, а купирование отторжения на фоне применения патогенетической терапии сопровождается снижением ригидности.

2. Неинвазивный показатель АЛЮ, отражающий изменение внутреннего просвета ОСА под действием пульсовой волны, обладает высокой чувствительностью и специфичностью в выявлении больных с отторжением сердечного трансплантата. Корреляция величины показателя ригидности с уровнем фактора костимуляции Т-лимфоцитов 8СБ40Ь указывает на патогенетическую связь ОСА с развитием реакции отторжения.

3. Оценка упруго-эластических свойств крупных магистральных артерий при помощи неинвазивного и широкодоступного ультрасонографического исследования является перспективным скрининговым методом для выявления пациентов с субклиническим отторжением или высоким риском его развития.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов определяется объемом проведенных исследований с использованием современных методов исследования и статистической обработки.

Апробация работы состоялась 30 июня 2015 года на совместной конференции научных и клинических подразделений ФНЦТИО им. ак. В.И. Шумакова, кафедры трансплантологии и искусственных органов лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Первый МГМУ им. И.М. Сеченова), кафедры кардиологии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России (РНИМУ им. Н.И. Пирогова). Основные результаты работы доложены и обсуждены на VII Всероссийском съезде трансплантологов (Москва, 2014 г.), VI Всероссийской конференции «Функциональная диагностика-2014» (Москва, 2014 г.), Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2015г.), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2015» (Москва, 2015г.), 35-й международной конференции Международного общества трансплантации сердца и легких (КНЬТ) (Ницца, Франция, 2015), 17 Международном конгрессе Европейского общества трансплантологов (Е80Т) (Брюссель, Бельгия, 2015 г.)

Публикации

По материалам исследования опубликовано 10 научных работ, из них 2 статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, глава в книге, патент на изобретение.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной характеристике пациентов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения, 6 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего, включающего 27 отечественных и 154 иностранных источников. Работа изложена на 112 страницах машинописного текста, иллюстрирована 31 рисунком и 5 таблицами.

ГЛАВА 1. ДИАГНОСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОГО СЕРДЦА И ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СОСУДИСТУЮ СТЕНКУ МАГИСТРАЛЬНЫХ АРТЕРИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Трансплантация сердца (ТС) является основным методом лечения больных с терминальной стадией сердечной недостаточности различной этиологии. Совершенствование программ обеспечения органного донорства, качества оперативного лечения, а также улучшение анестезиологического пособия, в т.ч. применение современных методов механической поддержки кровообращения, совершенствование протоколов иммуносупрессивной терапии, привело к значительному увеличению количества живущих пациентов с пересаженным сердцем [Готье C.B. с соавт.,2013]. Однако, угроза возникновения различных форм отторжения сердечного аллотрансплантата сохраняется на протяжении всей жизни реципиента и ограничивает их выживаемость. Это обстоятельство диктует необходимость в поиске новых эффективных способов скрининговой диагностики отторжения сердечного трансплантата, доступных в лечебно-профилактических учреждениях общего профиля по месту жительства пациента.

1.1. Диагностика различных форм отторжения.

«Золотым стандартом» диагностики различных форм отторжения, а также морфологического проявления гуморальной формы отторжения-васкулопатии

сердечного трансплантата, являются эндомиокарднальная биопсия миокарда (ЭМБ) и коронароангиографическое исследование (КАГ) [Gao S. et al.,1998, Martinez-Dolz L. et al.,2009], минусом которых являются их инвазивность и развитие таких осложнений как гемоперикард, тампонада сердца, повреждение створок трехстворчатого клапана, смещение электрода электрокардиостимулятора (при наличии) и пр. [Т. Yeoh S. et al., 1992, Reddy et al., 1993,C. Spes, et al.,1994, Taylor D.O.et al.2000, ШумаковВ.И.,2005.]. В связи с этим на протяжении последних лет идет активный поиск неинвазивных скрининговых методов доклинической диагностики нежелательных событий у пациентов после ТС.

Выделяют сверхострое отторжение, острое клеточное отторжение, острое гуморальное отторжение и хроническое отторжение, морфологическим проявлением которого является васкулопатия трансплантата [Stewart S., et al.,2005].

Особая форма отторжения, затрагивающая преимущественно сосуды сердечного аллотрансплантата, обусловленная действием антител, направленных к HLA- антигенам донора, называется гуморальным отторжением (ГО). При ГО, гистологическое исследование эндомиокардиального биопатата выявляет: набухание эндотелиальных клеток сосудов, внутрисосудистое скопление макрофагов, отек интерстициальной ткани, увеличение проницаемости стенок сосудов, выход из кровеносного русла высокомолекулярных белков (например, фибриногена), вакуолизацию и лизис кардиомиоцитов или их части, при отсутствии выраженной инфильтрации миокарда лимфоцитами, а также развитие васкулита с инфильтрацией лимфоцитами более крупных сосудов [Shumakov V.l. et al.1992, B.Czerska et al., 1995, Takemoto S. et al., 2004.]. Иммуногистохимическими признаками гуморального отторжения является фиксация на стенках капилляров и эндотелии иммуноглобулинов класса A,M,G и компонентов комплемента C3d, C4d и Clq, а также положительная реакция с маркером макрофагов CD68 при иммунофлюоресцентой o6pa6oTKe[Hammond E.H.et al., 1993, Platt J.L.2002, Белецкая Л.В.,2004, Sibley R.K.,2005]. По данным

некоторых авторов, дополнительно выявляется фибрин на стенках сосудов миокарда[Наттопс! Е.Н., Stehlik J., et al.,2005].

Острое клеточное отторжение (КО) обусловлено активацией Т-лимфоцитов и чаще всего развивается в течении первого года после ТС, примерно у 20-40% пациентов с трансплантированным сердцем [Di Somma S. et al., 2004]. Гистологическими признаками KO является клеточная инфильтрация миокарда с очагами повреждения кардиомиоцитов, а также признаками интерстициального отека, кровоизлияниями и наличием васкулитов [Beletskaya L.V., 2000.].

В настоящее время в арсенале трансплантологов совсем немного неинвазивных методов диагностики гуморального отторжения и васкулопатии трансплантата, а те что имеются, обладают крайне низкой чувствительностью и специфичностью: ЭКГ в 12 отведениях, Допплер-ЭхоКГ, стресс-ЭхоКГ с добутамином, тредмил-тест, радиоизотопная вентрикулография, сцинтиграфия миокарда, компьютернаятомографическая ангиография.

На ЭКГ у пациентов с различными видами отторжения могут выявляться мерцательная аритмия, суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолии, тахикардия, брадиаритмии, атриовентрикулярные блокады 2-3 степени, чередование атриовентрикулярного и идиовентрикулярного ритмов, различные нарушения внутрижелудочковойпроводимости,атриовентрикулярная диссоциация с интерференцией, уширение комплекса QRS, желудочковые аритмии высоких градаций, трофические нарушения миокарда [Haberl R. et al., 1987, HummelM. et al.,1997, Kobashigawa S.,1992]. Типичной ЭКГ-картины для острого отторжения многочисленными исследователями не выявлено, вышеперечисленные нарушения ритма и проводимости, могут выявляться и у пациентов без диагностированных дисфункций трансплантата [Шумаков В.И. с соавт., 1991, S.Gao et al., 19891.

ЭхоКГ у пациентов с различными формами отторжения аллографта выявляет увеличение толщины стенок ЛЖ, увеличение массы миокарда, увеличение конечно-диастолического размера и объема ЛЖ, снижение фракции выброса, а также дилатация ПЖ и гипертрофия его передней стенки, которые

объясняются повреждением кардиомиоцитов с развитием воспалительной клеточной инфильтрации и внутритканевым отеком, а также отеком эндотелия и васкулитом, приводящее к нарушению трофики миокарда ЛЖ [C.Angermann et al,1990, D. Dodd et al. 1993, M. Boucek et al.,1994, E. Gill, et al. 1995, Sade L.E., et al., 2006].

Современная схема иммуносупрессивной терапии включает в себя применение циклоспорина, который вызывает утолщение и увеличение массы миокарда ЛЖ [G.Sarris,1994]. Поэтому показатель толщины стенок миокрада ЛЖ у пациентов, находящихся на лечении циклоспорином имеет небольшое диагностические значение в качестве критерия возможного отторжения [B.Uretsky et al. 1987].

Некоторые авторы отмечают повышение эхогенности миокарда, а иногда, появление перикардиального выпота [H.Valantineetal., 1989]. Гиперэхогенность миокарда объясняется изменением его акустических свойств, за счет отека при отторжении сердечного трансплантата, но до конца механизм возникновения этого феномена остается пока не изученным.

При допплер-ЭХОКГ основными параметрами, наиболее чувствительными при возникновении реакции отторжения пересаженного сердца, является время изоволюметрического расслабления ЛЖ, время полуспада давления, и максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (пик Е), а ,иногда, усиление степени митральной регургитации [G. Parry et al., 1992, J. Gorcsan et al., 1992].

Наиболее диагностически значимым, по мнению некоторых авторов, считается повышение скорости пика Е более чем на 20% по сравнению с предыдущими показателями, этот феномен объясняется ростом давления в ЛП, а также снижением его податливости ЛЖ при развитии реакции отторжения, которая может также проявляться повышением предсердно-желудочкового градиента давления [Rizeq M.,1994, Ciliberto G.,1996, MankadS. et al.,1999]. Однако, в первые недели после ТС регистрация этих признаков не связано с развитием отторжения. Чувствительность этих признаков составляет 80% при

тяжелых формах отторжения по данным биопсии, а при нетяжелых формах лишь 60%, при достаточно высокой специфичности (96%)[Mondillo S. et al., 2008]. Следует отметить, что достоверность этих признаков зависит от ЧСС, и при наличии ЭКС, а также мерцательной аритмии определение этих показателей становится невозможным.

В отдаленные сроки после ТС прогноз зависит от прогрессирования васкулопатии трансплантата [S.Gao, J., 2009].Что нередко сопровождается нарушением локальной сократимости миокарда ЛЖ.

Использование ЭХОКГ с добутамином имеет низкую диагностическую ценность-50-55%, с положительной предсказательной значимостью-60-65%.Поэтому отрицательный результат ЭХОКГ с добутаминовой пробой у пациентов после ТС является информативным в плане диагностики отсутствия коронарной патологии[Valantine Н., 2004, Nunoda S.,2007].

ЭХОКГ с оценкой региональной сократимости миокарда ЛЖ производится с расчетом индекса нарушения локальной сократимости (ИНЛС) [Burgess М.1.,2003]. Основными недостатками данного метода является их субъективный характер и вариабельность результатов.

Авторы Bonni Syeda et all., 2011 предлагают использовать количественную оценку нарушения сократимости миокарда ЛЖ трансплантата с оценкой показателей деформации (Strain) и скорости деформации (Strain-Rate) с использованием программы WMT по 16 сегментам при трансторакальной ЭхоКГ. В их исследованиях отмечалось снижение этих показателей у пациентов с отторжением при сохраненной ФВ на трансторакальной ЭхоКГ, а также у пациентов с трансплантированным сердцем без иммуногистохимических и гистологических признаков отторжения в первый год в сравнении с группой здоровых лиц. Изменение деформационных свойств миокарда трансплантата в первые 12 месяцев объясняется денервацией органа, временем ишемии до ТС, иммуносупрессией, диастолической дисфункцией ЛЖ[Н.81ешрАе et al. 1993, H.Geyer et al.2010]. В последние годы, в связи с дефицитом донорских органов, используются «субоптимальные сердца», очень часто с умеренной и выраженной

гипертрофией, а также с трансмиссивным атеросклерозом КА, что также изменяет деформационные свойства трансплантированного сердца [Готье C.B. с соавт., 2013]. Кроме того, на первые 12 месяцев после ТС приходится наибольшее количество эпизодов отторжения, что делает данную методику малоинформативной в диагностике отторжения сердечного трансплантата в этот период.

Томосцинтиграфия миокарда ЛЖ синхронизированной с ЭКГ и радионуклидной вентрикулографии используют для оценки перфузии и асинхронии аллотрансплантата с разделением ЛЖ на 17 сегментов и по предполагаемым бассейнам КА. При развитии отторжения наблюдают снижение ФВ ЛЖ, патологическую асинхронию миокарда ЛЖ, в особенности верхушки ЛЖ, а также рост нарушений систолического утолщения и подвижности стенки ЛЖ [Iyengar S. Et al., 2006.]. Однако, при высокой чувствительности данных нарушений функции ЛЖ, они не являются специфичными только для отторжения сердечного аллотрансплантата.

Таким образом, поиск эффективного высокочувствительного способа ранней скрининговой диагностики отторжения сердечного трансплантата продолжает иметь высокую актуальность. В последние годы появился ряд крупных исследований, показывающих прямую корреляцию упруго-эластических свойств магистральных артерий, в частности, общей сонной артерии (ОСА) с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Установлено, что снижение эластичности сосудистой стенки ОСА является чувствительным индикатором высокого риска кардиоваскулярной смерти [Vinereanu D. et al., 2003,Ray A., 2009]. OCA- наиболее привлекательна для исследования, в силу постоянства своего анатомического строения, а также подкожного расположения, что значительно снижает степень операторозависимости, и делает анализ изменения показателей артериальной стенки наиболее информативным.

1.2. Анатомия и функция сосудистой стенки ОСА.

Основные функции артериальной системы: это транспортная -доставка крови от сердца к периферическим органам и тканям, и амортизация скачков пульсового давления. Нарушение проводящей функции артерий (стенозы и окклюзии) достаточно хорошо изучены, однако, артериальные нарушения могут проявляться и неатероматозными изменениями (ремоделированием) стенки магистральных артерий, которые, в свою очередь, нарушают демпфирующую (амортизирующую) функцию артерий [Тес^ш А., Ма11а1 Ъ.,2001]. ОСА-относится к сосудам эластического типа и имеет особый коллагено-эластический каркас,который играет ведущую роль в выполнении основной функции этих сосудов - передаче пульсовой волны и превращении пульсирующего тока крови в более равномерный. Стенка ОСА-состоит из трех оболочек: интимы, медии и адвентиции.

Внутренний слой (интима) образован эндотелием, субэндотелиальным слоем, состоящим из соединительной ткани и эластических волокон, внутренней эластической мембраны. Основной функциональной составляющей интимы является эндотелий, представляющий собой однослойный плоский эпителий (эпителиоциты). Эпителиоциты имеют полигональную форму, удлиненную по ходу сосуда и связаны между собой плотными и щелевыми соединениями[Тес^ш А.,1996].

Эндотелий выполняет следующий ряд регуляторных функций:

-транспортная -осуществление везикулярного транспорта и диффузией между

тканями и кровотоком;

-вазомоторная- участие в регуляции сосудистого тонуса путем выделения сосудосуживающих (эндотелии-1 ,серотонин,простогландин Н2, тромбоксанА2 ) и сосудорасширяющих факторов (простациклин, эндотелиальный релаксирующий фактор-оксид азота N0), а также участвует в обмене вазоактивных веществ-

ангиотензина, норадреналина, брадикинина [ Затейщикова A.A., 1998, Snyder S.H.,1992];

-рецепторная функция -заключается в экспрессии на плазмолемме соединений, обеспечивающих адгезию и трансэндотелиальную миграцию лимфоцитов, моноцитов и гранулоцитов. Экспрессия этих молекул избирательно усиливается при воспалении и иммунных реакциях. При этом эндотелий имеет рецепторы таких цитокинов как интерлейкин1 (ИЛ1), фактор некроза опухоли(]МНЕ)[ Every A.L.,2006];

-гемостатическая-участвует в свертывании крови, за счет выработки прокоагулянтов (тканевой фактор,VIII фактор, фактор Виллебранда, ингибитор и активатор плазминогена,простациклин) ;

-секреторная- выработка митогенов, ингибирование факторов роста, выработка цитокинов, регуляция пролиферации и диффузии Т- и В-лимфоцитов, привлечение лимфоцитов в очаг воспаления [Гомазков О.А.,2000]. Из вышеперечисленных функций эндотелия основной является регуляция сосудистого тонуса (вазомоторная).

Средняя оболочка (медиа) имеет эластический каркас, состоящий из концентрических мембран, образованных соединяющимися между собой пластинами. В свою очередь однослойные или многослойные пластины формируются эластическими волокнами с регулярной направленностью. Основной функцией медии является каркасная функция, она наиболее толстая и составляет до 80% толщины сосудистой стенки, именно на этот слой приходится основное гидравлическое напряжение [Wang Q.et al., 1999].

Наружная оболочка (адвентиция)-образована рыхлой волокнистой соединительной тканью, состоящей из коллагена и

периваскулярныхфибробластов, и пронизана множеством мелких сосудов (vasavasorum), которые обеспечивают сосудистую стенку питанием и кислородом

и удалением продуктов ее метаболизма. Кроме того в ней имеются нервные волокна, которые идут сегментарно и образуют периваскулярные сплетения.

1.3. Механизмы регуляции сосудистого тонуса.

Выделяют следующие механизмы, регулирующие сосудистый тонус: центральные, которые определяют величину артериального давления; и локальные, которые контролируют объем кровотока через данный конкретный сосуд.

К центральным механизмам относят неврогенный и гуморальный, а к локальным-миогенный и эндотелиальный.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Насырова, Альфия Айратовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1) Александрова E.H., Новиков A.A., Насонов Е.Л. Растворимый лиганд CD40 при аутоиммунных заболеваниях и атеросклерозе // Терапевтический архив. -2005.-№12.-С. 91-95.

2) Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев// Кардиология. - 2001. - Т. 41, № 5. - С. 100-104.

3) Белецкая Л.В., Баранова Ф.С., Куприянова А.Г. и др. С4ё-компонент комплемента как один из маркеров отторжения гуморального типа // Вестник трансплант. и искусств.органов. 2003. № 4. С. 72-77.

4) Билецкий C.B. Эндотелиальная дисфункция и патология сердечнососудистой системы / C.B. Билецкий, С.С. Билецкий // Внутренняя медицина. -2008. -№2(8). -С. 36-41.

5) Бойчак М.П. Эндотелиальная дисфункция при заболеваниях сердечнососудистой системы и возможности ее коррекции ингибиторами ангиотензипревращающего фермента / М.П. Бойчак. - Therapia. - 2010. - № 9. -С. 79-82.

6) Bryan N.S. et al. Discovery of the nitric oxide signaling pathway and targets for drug development // Frontiers in Bioscience. - 2009. - Vol. 14. - P. 1-18.

7) Визир В.А. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии. Прогностическое значение и перспективы лечения / В.А. Визир, А. Е. Березин // Укр. мед.часопис. - 2000. - № 4.-С. 23-33.

8) Головченко Ю.И. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции / Ю.И. Головченко, М.А. Трещинская // Consiliummedicum Ukraina. -2008.- № 11. - С. 38^0.

9) Гомазков O.A. Эндотелий — «эндокринное дерево» // O.A. Гомазков // Природа. - 2000. - № 5. - С. 38-46.

10) Готье C.B., Хомяков С.М. Обоснование рационального числа центров трансплантации и донорских баз в Российской Федерации, их географии и номенклатуры. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2013; XV (4): 5-15.

11) Готье C.B., Шевченко А.О., Попцов В.Н. Пациент с трансплантированным сердцем: Руководство для врачей по ведению пациентов, перенесших трансплантацию сердца. М.-Тверь: Триада, 2014.

12) Готье C.B., Мойсюк Я.Г., Хомяков СМ. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2013 году (VI сообщение регистра Российского трансплантологического общества) // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2014; XVI (2): 5-23.

13) Затейщикова A.A. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / A.A. Затейщикова, Д.А. Затейщиков// Кардиология. - 1998. - Т. 38, № 9. - С. 68-80.

14) Зодионченко B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия: терапевтические возможности / B.C. Зодионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская // Рус.мед. журн. - 2002. - № 1.- С. 11-15.

15) Карпов Ю.А. Европейские рекомендации по артериальной гипертензии - главное событие 2007 г.// Русский медицинский журнал. 2007. Том 15, №20, С. 1405.

16) Клиническая патофизиология и функциональная диагностика. Изд. 3-е. Куликов В.П., Доронина H.JL, Орлова А.Ф. и др. / Под ред. проф. Куликова В.П. и доц. Дорониной Н.Л. Барнаул. 2004.

17) Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. 5 том / Под ред. В.В. Митькова, В.А. Сандрикова. М.: Видар. 1998. 360 с.

18) Кочкина М.С., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Измерение жёсткости артерий и её клиническое значение // Кардиология. 2005. №1. С.63-71.

19) Кунцевич Г.И., Несук О.М., Гаврилова Е.А., Барвынь О.В. Комплексная диагностика состояния артериальной стенки общих сонных и общих бедренных артерий по данным ультразвукового исследования у больных с клиническими проявлениями ИБС // Ультразвуковая диагностика. 2000. №3. С.71-77.

20) Лелюк В.Г, С.Э.Лелюк. Ультразвуковая ангиология, М.2003:324.

21) Никитин Ю.П., Лапицкая И.В. Артериальная жесткость: показатели, методы определения и методологические трудности // Кардиология. 2002. №3. С.66-79.

22) Ткаченко С.Б., Берестень Н.Ф. Тканевое допплеровское исследование миокарда. М.: Реал Тайм, 2006. 176 с.

23) Трансплантация сердца. Руководство для врачей / Под ред. C.B. Готье, В.Н. Попцова, А.О. Шевченко. М.-Тверь: Триада, 2014: 136.

24) Шевченко О.П., Природова О.Ф., Орлова О.В., Шевченко А.О. CD40 лиганд у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа // Российский кардиологический журнал. - 2006. - № 5. - С. 23-28.

25) Шевченко О.П., Природова О.Ф., Шевченко А.О. Клиническое значение растворимого CD40 лиганда у больных ишемической болезнью сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006. - № 7. - С. 101-111.

26) Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Селезнева Е.А. Нарушения ритма у больных после трансплантации сердца. Кардиология 1991; 5: 38-40.

27) Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. Отторжение трансплантированного сердца. М.:Реафарм, 2005. С. 65-90.

28) Ames P.R., Margarita A. et al Anticardiolipin antibody titre and plasma homocysteine level indepently predict intima media thickness of carotid arteries in subjects with idiopathic antiphospholipid antibodies // Lupus.-2002/-Vol. 11.-P.208-214.

29) Accelerated coronary vascular disease in the heart transplant patient: Coronary artériographie findings / S. Gao, E. Alderman, J. Schroeder et al. // J. Am. Coll. Cardiol.— 1998; 12: 334-340.

30) Anatomic characteristics and valvular function of the transplanted heart: Transthoracic versus transesophageal echocardiographic findings / C. Angermann, C. Spes, A. Tammen et al. // J. Heart Transplant.— 1990; 9: 331-338.

31) Asmar R, Benetos A, Topouchian J, Laurent P. et al. Assessment of arterial distensibility by automatic pulse wave velocity measurement. Validationandclinicalapplicationstudies. Hypertension. 1995. 26: 485-490.

32) Asmar R. Arterial stiffness and pulse wave velocity clinical applications. Paris, 1999. 167 p.

33) Asmar R., Topouchian J., Pannier B.at al. Pulse wave velocity as endpoint in large-scale intervention trial. TheCompliorstudy. J. Hypertens. 2001. Vol 19, № 4: 813-818.

34) Avolio A. Ageing and wave reflection, J Hypertens 1992; lO(Suppl): S83-

S86.

35) Bai V., Sun L.,Vang et al. Increase in fastingvascular endothelial function after short-term oral L-arginine iseffective when baseline flow-mediated dilation is low: a meta-analysisof randomized controlled trials // Am. J. Clin. Nutr. - 2009. - Vol. 89 (l).-P. 77-84.

36) Balasa B., Krahl T., Patstone G. et al. CD40 ligand-CD40 interactions are necessary for the initiation of insulitis and diabetes in nonobese diabetic mice // J. Immunol. - 1997. - № 159 (9). - P. 4620-4627.

37) Barbe-Tuana F.M., Klein D., Ichii H. et al. CD40-CD40 ligand interaction activates proinflammatory pathways in pancreatic islets // Diabetes. -2006. - № 55 (9). -P. 2437-2445.

38) Beletskaya L.V., Baranova F.S., Khalimova Z.A. et al. Immunohistochemical investigation of the heart allograft myocardium (1991-1998). Russian J. oflmmunology. 2000. № 5. P. 33-38.

39) Belgi A., Ba§arici I. et al. Noninvasive methods for the diagnosis of rejection after heart transplantation. AnadoluKardiyolDerg. 2003. № 3 (3). P. 245-251.

40) Berk BC: Vascular smooth muscle growth: Autocrine growth mechanisms. Physiol Rev 81:999, 2001.

41) Biegelsen ES, Loscalzo J: Endothelial function and atherosclerosis. Coron Artery Dis 10:241, 1999

42) Blaha V., Andrys C., Smahelova A. et al. Effect of atorvastatin on soluble CD 14, CD40 Ligand, sEandsP-selectins and MCP-1 in patients with type 2 diabetes mellitus: relationship to cholesterol turnover // Pharmacol. Res. - 2006. - № 54 (6). - P. 421-428.

43) Boger R.H. The pharmacodynamics of L-arginins // J. Nutr. - v. 137. - P. 1650-1655. 36. Bonthu S., Heistad D., Chappel D. et al. Atherosclerosis: Vascular Remodeling and Impairment of Endothelium-Deicalty Altered Relaxatium in Genetically Altered Hyperlipidemic Mice //Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 1997. - Vol. 17. - P. 2333-2340.

44) BonniSyeda, Peter Hofer, Philipp Pichler. Two-dimensional speckle-tracking strain echocardiography in long-term heart transplant patients: a study comparing deformation parameters and ejection fraction derived from echocardiography and multislice computed tomography. European Journal of Echocardiography 2011; 12:490-496.

45) Bornstein P: Regulation of expression of the alpha 1 (I) collagen gene: A critical appraisal of the role of the first intron. Matrix Biol 15:3, 1996.

46) Burgess M.I. The role of echocardiography in evaluation of the cardiac transplant recipient // Minerva Cardioangiol. 2003. Vol. 51 (6). P. 677-987.

47) Cabeza N., Li Z., Schulz C. et al. Surface expression of collagen receptor Fc receptor-gamma/glycoprotein VI is enhanced on platelets in type 2 diabetes and mediates release of CD40 ligand and activation of endothelial cells // Diabetes. - 2004. -№53 (8). - P. 21 17-2221.

48) Campbell-Chamley JH, Campbell GR: What controls smooth muscle phenotype. Atherosclerosis 40:347, 1981

49) Cardiac transplantation: The Stanford Experience in the cyclosporine era / G. Sarris, K. Moore, J. Schroeder et al. // J. Thor. Cardiovasc. Surg.— 1994; 108: 240252.

50) Carmeliet P, Dor Y, Herbert JM, et al: Role of HIF-1 alpha in hypoxiamediated apoptosis, cell proliferation and tumour angiogenesis. Nature 394:485, 1998

51) Carmeliet P: Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat Med 6:389,2000.

52) Chai H., Aghaie K., Zhou W. Soluble CD40 ligand induces human coronary artery smooth muscle cells proliferation and migration // Surgery. - 2009.-№146(1).-P.5-11.

53) Chatterjee A, Catayas J.D. Endothelial nitric oxide (NO) and its pathophysiologic regulation // Vascul. Pharmacol. - 2008. - Vol. 49 (4-6). - P. 134— 140.

54) Chatzigeorgiou A.E., Lembessis P.E., Mylona-Karagianni C.F. et al.CD40 expression and its association with low-grade inflammation in a Greek population of type 1 diabetic juveniles: evidence for differences in CD40 mRNA isoforms expressed by peripheral blood mononuclear cells // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2010. - № 118(1).- P.38-46.

55) Ciliberto G., Mascarello M., Gronda E. Acute rejection after heart transplantation: Noninvasive echocardiographic evaluation // J. Am. Coll. Cardiol.— 1994; 23:1156-1160.

56) Cipollone F., Chiarelli F., Davi G., et al. Enhanced soluble CD40 ligand contributes to endothelial cell dysfunction in vitro and monocyte activation in patients with diabetes mellitus: effect of improved metabolic control // Diabetologia. - 2005. - № 48(6).-P.1216-1224.

57) Clarkson P., Adams M.R., Rowe S. et al. Oral L-arginine improves endothelium dependent dilation in hypercholesterolemmie young adults // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 97 (8). - P. 1989-1994.

58) Clinical manifestation of acute vascular rejection in cardiac transplant recipients / B. Czerska, R. Hobbs, K. James et al. // J. Heart Lung Transplant.— 1995; 14 (1. Pt2): S46.

59) T. Yeoh, W. Frist, T. Eastburn, J. Atkinson // Clinical significance of mild rejection of the cardiac allograft / /Circulât.— 1992; 86 (suppl II): II267-II271.

60) Coronary arteriopathy after cardiac transplantation: Assessment by dobutamine stress echocardiography and intracoronary ultrasound / C. Spes, H. Mudra, S. Schnaack et al. // Circulât.— 1994; 90 (4, pt 2): 1-93.

61) Curwen KD, Gimbrone MA, Jr, Handin RI: In vitro studies of thromboresistance: The role of prostacyclin (PGI2) in platelet adhesion to cultured normal and virally transformed human vascular endothelial cells. Lab Invest 42:366, 1980

62) Davi G., Tuttolomondo A., Santilli F. et al. CD40 ligand and MCP-1 as predictors of cardiovascular events in diabetic patients with stroke // J. Atheroscler. Thromb. - 2009. - № 16 (6). - P. 707-713.

63) Davies PF: Endothelial cells, hemodynamic forces, and the localization of atherosclerosis. In: Ryan US (ed): Endothelial Cells. Boca Raton, Fla, CRC Press; 1988, p 123

64) Davies PF: How do vascular endothelial cells respond to flow? NIPS 4:22, 1989

65) Devaraj S., Glaser N., Griffen S. et al. Increased monocytic activity and biomarkers of inflammation in patients with type 1 diabetes // Diabetes.-2006.-№55(3).-P.774-779.

66) Development of coronary artery disease in cardiac transplant patients receiving immunosuppressive therapy with cyclosporine and prednisone / B. Uretsky, S. Murai, P. Reddy et al. // Circulât.— 1987; 76: 827-834.

67) Di Somma S., Di Beneditto M.P., Slavatore G. et al. Des- min-free cardiomyocytes and myocardial dysfunction in end stage heart failure // Eur. J. Heart Fail. 2004. Vol. 6. P. 389-398.

68) Differences in left ventricular filling pattern in heart and heart-lung transplant recipients as assessed by Doppler echocardiography of transmitral flow / G. Parry, K. Malbuk, J. Dark et al. // J. Heart Lung Transplant.— 1992; 11:875-877.

69) Dimmeier F., Zeiher A.M. Endothelial cells apoptosis in angiogenesis and vessel regression // Circulât. Res. - 2000. - Vol. 87. - P. 434-444.

70) Dzau V.J. Tisseu rennin-angiotensin system in myocardialhypertrophy and failure // Arch. Tern.Med. - 1993. - Vol. 153. - P. 937.

71) Echocardiographic profile of the transplanted human heart in clinically well recipients / J. Gorcsan, F. Snow, W. Paulsen et al. // J. Heart Lung Transplant.— 1992; 11:80-89.

72) Eriksson A.,Greiff E. et al. Arterial Pulse Wave Velocity with Tissue Doppler Imaging. UltrasoundinMed.&Biol., 2002; vol. 28, №5: 571-580.

73) Every A.L., Kramer D.R., Mannering S.I. et al. Intranasal vaccination with proinsulin DNA induces regulatory CD4+ T cells that prevent experimental autoimmune diabetes // J. Immunol. - 2006. - № 176 (8).

P. 4608-4615.

74) Fishman AP: Endothelium: A distributed organ of diverse capabilities. Ann N Y AcadSci 401:1, 1982

75) Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endotehelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Ibid. - 1980. - Vol. 288. -P. 373-376.

76) Galis ZS, Khatri JJ: Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: The good, the bad, and the ugly. Circ Res 90:251, 2002.

77) Galle J., Heermeier K. Angiotensin II and oxidized LDL an unholy alliance creating oxidative stress // Nephrol. Dial. Transplant. - 1999. - Vol. 14. - P. 25852589.

78) Gamble G, Zorn J, Sanders G, MacMahon S, Sharpe N. Estimation of arterial stiffness, compliance, and distensibility from M-mode ultrasound measurements of the common carotid artery. Stroke. 1994. Jan 25(1): 11-16.

79) Gerritsen ME: Physiological functions of normal endothelial cells. In Loscalzo J, Creager MA, Dzau VJ (eds): Vascular Medicine. NewYork, Little, Brown, 1996, p 3.

80) Gimbrone M.A, Jr, Alexander RW: Angiotensin II stimulation of prostaglandin production in cultured human vascular endothelium. Science 189:219, 1975

81) GimbroneM.A,Topper JN: Biology of the vessel wall: Endothelium. In Chien KR (ed): Molecular Basis of Heart Diseases. Troy, Mich, Harcourt Brace, 1998, p 331

82) Gonzalez W, ChenZ, Damon DH: Transforming growth factor-beta regulation of endothelin expression in rat vascular cell and organ cultures. J CardiovascPharmacol 37:219, 2001

83) Haberl R., Weber M. et al. Frequency analysis or the surface electrocardiogram for recognition of acute rejection after orthotopic transplantation in man. Circulation 1987;76:101-108.

84) Hambrecht R., Hibbrich I., Erbs S. et al. Correction of endothelial dysfunction in chronic heart failure: additional effects of exercise training and oral L-arginine supplementation // J. Am.Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 35 (3). - P. 706-713.

85) Hammond E.H., Hansen J.K., Spenser L.S. et al. Immunofluorescence of endomyocardial biopsy spacimens: method and interpretation // J. Heart Lung Transplant. 1993. № 12. P. 115-124.

86) Hammond E.H., Stehlik J., Snow G. Utility of Histologic Parameters in Screening for Antibody-Mediated Rejection of Cardiac Allograft: A Study of 3170 Biopsies // J. Heart Lung Transplant. 2005. № 24. P. 2015-2021.

87) Harrison D.G. Endothelial function and oxidant stress // Clin. Cardiol. -1997.-Vol. 20.-P. 11-17.

88) Hoeks A.P.G, Brands P.J, Willigers J.M, and Reneman R.S. Non-invasive measurement of mechanical properties of arteries in health and disease. ProcInstMech Eng. 1999.213: 195-202.

89) Holly Geyer, Giuseppe Caracciolo, Haruhiko Abe, Susan Wilansky. Assessment of Myocardial mechanics Using speckle Tracking Echocardiography: fundamentals and Clinical Applications. Journal of the American Society of Echocardiography 2010; V23.№4.

90) Homig B., Kochler C., Drexler H. Role of bradicinine in mediating vascular effects of angiotensin- converting enzyme ingibitors in humans // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - P. 1115-1118.

91) Hummel M., Dandel M., Knollmann F. et al. Long-term surveillance of heart-transplanted patients: noninvasive monitoring of acute rejection episodes and transplant vasculopathy. Circulation 1997;95:140—150.

92) Increased pericardial effusion in cardiac transplant recipients / H. Valantine, S. Hunt, M. Billingham et al. // Circulat.— 1989; 79:603-609.

93) Influence of graft rejection incidence on accelerated graft coronary disease / S. Gao, J. 2009.

94) Iyengar S., Feldman D.S., Cooke G.E., Leier C.V., Raman S.V. Detection of coronary artery disease in orthotopic heart transplant recipients with 64-detector row computed tomography angiography // J. Heart Lung Transplant. - 2006. - Vol. 25, № 11.-P. 1363-1366.

95) Jacques D. Barth, David H. Blankenhorn, Emily Wickham, June Y. Lai, HP. Chin, and Robert H. Selzer. Quantitative ultrasound pulsation study in human carotid artery disease. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1988. №8: 778-781.

96) Jinchuan Y., Zonggui W., Jinming C. et al. Upregulation of CD40-CD40 ligand system in patients with diabetes mellitus // Clin. Chim. Acta. -2004. - №339(1-2).-P.85-90.

97) Katakami N., Kaneto H., Matsuhisa M. et al. Association of soluble CD40 ligand with carotid atherosclerosis in Japanese type 1 diabetic patients // Diabetologia. -2006.-№49(7).-P. 1670-1676.

98) Kathryn Maiellaro , W. Robert Taylor. The role of the adventitia in vascular inflammation. CardiovascularResearch 2007 Sep l;75(4):640-8

99) Kazuhiro S., Michel T. Expression and regulation of endothelial nitric-oxide synthase // TCM. - 1997. - Vol. 7 (1). - P. 28-37.

100) Kielty CM, Grant ME: The collagen family: Structure, assembly and organization in the extracellular matrix. In Royce PM, Steimann B (eds):

Connective Tissue and its Heritable Disorders (2nd ed). NewYork,Wiley&Sons, 2002,p 159

101) Klein D., barbe-Tuana F.M., Pugliese A. et al. A functional CD40 receptor is expressed in pancretic beta cells // Diabetologia. - 2005. - № 48 (2). - P. 268-276.

102) Kobashigawa S., Naftel D.C. Transplant Cardiologists Research Database Group. Acute rejection after cardiac transplantacion: a multi-institutional analysis // J. Heart Lung transplant. - 1992. - Vol. 11. - P. 192-195.

103) Kockx MM, Knaapen MW: The role of apoptosis in vascular disease. J Pathol 190:267, 2000.

104) Koen D. Reesink, EvelienHermeling, M. ChristianneHoeberigs, Robert S. Reneman, Arnold P.G. Hoeks Carotid artery pulse wave time characteristics to quantify ventrículo-arterial responses to orthostatic challenge//J ApplPhysiol 2007; February 22: 1-37.

105) Kuzeytemiz M. The Effect of Non-dipper and Dipper Blood Pressure Patterns on Aortic Elasticity in Patients with Metabolic Syndrome / Kuzeytemiz M., Karaagac K., Vatansever F. et al.// ClinExpHypertens. - 2013. - Apr 3. [Epub ahead of print]

106) Laurent S, Katsahian S, Fassot C, Tropeano A, GautierlLaloux B, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension. Stroke, 2003.34: 1203-1206.

107) Laurent S. Aortic stiffness is an independent predictor of allcause and cardiovascular mortality in hypertensive patients / Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R. et al. //Hypertension. -2001. -Vol.37. - P. 1236-1241.

108) Le BrunG,Aubin P, Solimán H, et al: Upregulation of endothelin 1 and its precursor by IL-lbeta,TNF-alpha, and TGF-beta in the PC3 human prostate cancer cell line. Cytokine 11:157, 1999

109) Left ventricular mass increases during cardiac allograft vascular rejection / E. Gill, C. Borrego, B. Bray et al. // J. Am. Coll. Cardiol.— 1995; 25: 922-926.

110) Lehmann E.D. Elastic properties of the aorta. Lancet 1993; 342:1417.

111) Lekakis J.P., Papathanassiou S., Papaioannou T.G. et al. Oral L-arginine improves endothelial dysfunction in patients with essential hypertension // Int. J. Cardiol. -2008.- Vol. 86 (2-3). - P. 317-332.

112) Li G., Sanders J.M., Bevard M.H. et al. CD40 ligand promotes Mac-1 expression, leukocyte recruitment, and neointima formation after vascular injury // Am. J. Pathol. - 2008. - № 172 (4). - P. 1141-1152.

113) Li R. B-mode-detected carotid artery plaque in a general population / Li R., Duncan B.B., Metcalf P.A. et al. // Stroke. - 1994. - Vol. 25. - P. 2377-2383.

114) LoscalzoJ,Welch G: Nitric oxide and its role in the cardiovascular system. ProgCardiovasc Dis 38:87, 1995.

115) Lusher TF., Barton M. Biology of the endothelium // Clin. Cardiology. -1997.-Vol. 20.-P. 3-10.

116) Maarsingh H., Pera T., Meurs N. Arginase and pulmonary diseases // Naunynschmibergs Arch. Pharmacol. - 2008. - Vol. 378. - 171-184.

117) Madri JA, Dreyer B, Pitlick FA, et al: The collagenous components of the subendothelium: Correlation of structure and function. Lab Invest 43:303, 1980

118) MalekAM,GreeneAL,Izumo S:Regulation of endothelin 1 gene by fluid shear stress is transcriptionally mediated and independent of protein kinase C and cAMP. ProcNatlAcadSci USA 90:5999, 1993

119) Mankad S., Murali S., Kormos R.L. et al. Evaluation of the potential role of color-coded tissue Doppler echocardiography in the detection of allograft rejection in heart transplant recipients // Am Heart J. 1999. Vol. 138 (4Ptl). P. 721-730.

120) Marcus AJ, Weksler BB, Jaffe EA: Enzymatic conversion of prostaglandin endoperoxide H2 and arachidonic acid to prostacyclin by cultured human endothelial cells. J BiolChem 253:7138, 1978

121) Martinez-Dolz L, Almenar L, Reganon E, Vila V, Sanchez-Soriano R, Martinez-Sales V et al. What is the best biomarker for diagnosis of rejection in heart transplantation? ClinTransplant. 2009; 23 (5): 672-680.

122) Masatsugu K, Itoh H, Chun TH, et al: Physiologic shear stress suppresses endothelin-converting enzyme-1 expression in vascular endothelial cells. J CardiovascPharmacol 31:S42, 1998.;

123) Maxwell A.J., Anderson B. et al. Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is reversed by nutritional duraproduct designed to enhance nitric oxide activity // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2000. - Vol. 14 (3). - P. 309-316.

124) Mecham RP, Davis EC: Elastic fiber structure and assembly. In Yurchenco PD, Birk DE, Mecham RP (eds): Extracellular Matrix Assembly and Structure. NewYork, AcademicPress, 1994, p. 281

125) Michael T., Gewaling M., Kojda G. Vasoprotection by nitric oxide, mechanisms and therapeutic potential // Cardiovascular research. - 2002. - Vol. 55. - P. 250-260.

126) Middleton J, Patterson AM, Gardner L, et al: Leukocyte extravasation: Chemokine transport and presentation by the endothelium. Blood 100:3853, 2002

127) Missiou A., Wolf D., Platzer I. et al. CD40L induces inflammation and adipogenesis in adipose cells-a potential link between metabolic and cardiovascular disease // Thromb. Haemost. - 2010. - № 103 (4). -P. 788-796.

128) Mitsumata M, Fishel RS, Nerem RN, et al: Fluid shear stress stimulates platelet-derived growth factor expression in endothelial cells. Am J Physiol 265:H3, 1993.

129) Mondillo S., Maccherini M., Galderisi M. Usefulness and limitations of transthoracic echocardiography in heart transplantation recipients. Cardiovasc Ultrasound. 2008. Vol. 11. P. 2-6.

130) Nagase H, Woessner JF, Jr: Matrix metalloproteinases. J BiolChem 274:21491, 1999

131) Nanji S.A:, Hancock W.W., Luo B. et al. Costimulation blockade of both inducible costimulator and CD40 ligand induces dominant tolerance to islet allografts and prevents spontaneous autoimmune diabetes in the NOD mouse // Diabetes. - 2006. -№ 55 (1). -P. 27-33.

132) Nichols W.W. Clinical measurement of arterial stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms. Am J Hypertens. 2005. Jan; 18(1 Pt 2): 3S-10S.

133) Nunoda S. Diagnosis of rejection after heart transplantation // J. KyobuGeka. 2007. Vol. 60 (8 Suppl). P. 685- 691.

134) Oliva D, Nicosia S: PGI2-receptors and molecular mechanisms in platelets and vasculature: State of the art. Pharmacol Res Commun 19:735, 1987

135) Oliver S.R., Flores R.L., Pontello A.M. et al. Acute suppression of circulating sCD40L during hyperglycemia and euglycemic-hyperinsulinemia in healthy young males // J. Investig. Med. - 2008. - № 56 (7). -P. 902-910.

136) Owens GK: Influence of blood pressure on development of aortic medial smooth muscle hypertrophy in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 9:178, 1987

137) Palade GE, Simionescu M, Simionescu N: Structural aspects of the permeability of the microvascularendothelium. Acta Physiol Scand Suppl 463:11, 1979

138) Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for biological activity of endothelium-derived relaxing factor // Ibid. - 1987. - 327. - P. 524-526.

139) Parker J.O., Parker J.D., Caldwell R.W. et al. The effect of supplemental L-arginine on tolerance development during continuous transdermal nitroglycerin therapy // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39 (7). - P. 1199-1203.

140) Pattern of echocardiographic abnormalities with acute cardiac allograft rejection in adults: Correlation with endomyocardial biopsy / D. Dodd, L. Brady, K. Carden et al. // J. Jear Lung Transplant.— 1993; 12: 1009-1018.

141) Penno G., Pucci L., Dell'Omo G. et al. Soluble CD40 ligand levels in essential hypertensive men: evidence of a possible role of insulin resistance // Am. J. Hypertens. - 2009. - № 22 (9). - P. 1007-1013.

142) Piatt J.L. C4d and the fate of organ allografts // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. Vol. 13. P. 2419-2002.

143) Poggi M., Jager J., Paulmyer-Lacroix O. et al. The inflammatory receptor CD40 is expressed on human adipocytes: contribution to crosstalk between lymphocytes and adipocytes // Diabetologia. - 2009. - № 52 (6). - P. 1152-1 163.

144) Prospective evaluation of echocardiography for primary rejection surveilance after infant heart transplantation: Comparison with endomyocardial biopsy / M. Boucek, C. Mathis, R. Boucek et al. // J. Heart Lung Transplant.— 1994; 13: 66-73.

145) Ray A., Huisman M.V., Tamsma J.T. et al. The role of inflammation on atherosclerosis, intermediate and clinical cardiovascular endpoints in type 2 diabetes mellitus // Eur. J. Intern. Med. - 2009. - № 20 (3). -P. 253-260.

146) Reneman R.S., Hoeks A.P.G., Westerhof N: Non-invasive assessment of artery wall properties in humans-methods and interpretation. J Vase Invest 1996. 2(2): 53-64.

147) Rizeq M., Masek M., Billingham M. Acute rejection: Significance of elapsed time after transplantation // J. Heart Lung Transplant.— 1994; 13:862-868.

148) Rizvi M., Pathak D., Freedman J.E., Chakrabarti S. CD40-CD40 ligand interactions in oxidative stress, inflammation and vascular disease // Trends Mol. Med. -2008.-№ 14(12).-P. 530-538.

149) Roman MJ, Pickering TG, Schwartz JE, Pini R, Devereux RB. Relation of arterial structure and function to left ventricular geometric patterns in hypertensive adults. J AmCollCardiol. 1996 Sep, 28(3): 751-756.

150) Ross R: Atherosclerosis: An inflammatory disease. N Engl J Med 340:115, 1999

151) Rucker RB, Tinker D. Structure and metabolism of arterial elastin. Int Rev ExpPathol, 1977; 17: 1-47

152) S. Gao, J. Schroeder, S. Hunt et al. // Acute myocardial infarction in cardiac transplant recipients // Am. J. Cardiol.— 1989; 64:1093-1097.

153) Sade L.E., Sezgin A., Ulu^am M. et al. Evaluation of the potential role of echocardiography in the detection of allograft rejection in heart transplant recipients // Transplant Proc. 2006. Vol. 38 (2). P. 636-638.

154) Sahin D.Y. Myocardial performance index and aortic distensibility in patients with different left ventricle geometry in newly diagnosed essential hypertension / Sahin D.Y., Gür M., Elbasan Z. et al. // Blood Press. - 2013. - Apr 3.

155) Santini E., Lupi R., Baldi S. et al. Effects of different LDL particles on inflammatory molecules in human mesangial cells // Diabetologia. -2008. - № 51 (11). -P. 21 17-2225.

156) Schaper W, Ito WD: Molecular mechanisms of coronary collateral vessel growth. Circ Res 79:911, 1996.;

157) SchiffrinEL,ParkJB,Intengan HD, et al:Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan. Circulation 101:1653, 2000.

158) Schonbeck U., Libby P. The CD40/CD154 receptor/ligand dyad // Cell Mol. Life Sei. - 2001. - № 58. - P. 4-43.

159) Selzer R.H, Mack W.J.,. Lee P.L et al. Improved common carotid elasticity and intima-media thickness measurements from computer analysis of sequential ultrasound frames. Atherosclerosis, 2001. 154: 185-193.

160) Selzer R.H, Mack W.J.,. Lee P.L et al. Improved common carotid elasticity and intima-media thickness measurements from computer analysis of sequential ultrasound frames. Atherosclerosis, 2001. 154: 185-193.

161) Serial changes during acute allograft reaction: Quantitative ultrasound tissue analysis versus myocardial histologic findings / H. Stempfle, C. Angermann, P. Kraml et al. // J. Am. Coll. Cardiol.— 1993; 22:310-317.

162) Shumakov V.l., Beletskaya L.V., Baranova F. et al. Evidence for antibody and immunocomplex deposition in heart transplantation: a report of three cases // J. Heart Lung Transplant. 1992. № 11. P. 1209-1212.

163) Sibley R.K. Pathology and immunopathology of solid organ graft rejection // Transplantation prosceed. 1981. Vol. 21. P. 14-17. 22. Smith R.N., Brousaides N., Grazette L. et al. C4d deposition in cardiac allografts correlates with alloantibody // J. Heart Lung Transplant. 2005. Vol. 24. № 9. P. 1202-1210.

164) Snyder S.H., Bredt D.S. Biological roles of nitric oxide // Sci. Amer. -1992.-Vol. 266.-P. 68-71.

165) Starke A., Wuthrich R.P., Waeckerle-Men Y. TGF-beta treatment modulates PD-L1 and CD40 expression in proximal renal tubular epithelial cells and enhances CD8 cytotoxic T-cell responses // Nephron. Exp. Nephrol. - 2007. - № 107 (1). P. 71-79.

166) Stewart S., Winters G.L., Fishbein M.C. et al. Revision of the 1990 Working Formulation for the Standardization of Nomenclature in the Diagnosis of Heart Rejection // J. Heart Lung Transplant. 2005. Vol. 24. № 11. P. 1710- 1720.

167) Takemoto S., Zeevi A., Feng S. et al. A national conference to assess antibody mediated rejection in solid organ transplantation // Am. J. Transplant. 2004. 4. P. 1-9.

168) Taylor D.O., Yowell R.L., Kfoury A.G. Allograft coronary artery disease: clinical correlations with circulation anti-HLA antibodies and the immunopathologic pattern of vascular rejection // J. Heart Lung Transplant. 2000. Vol. 19. № 6. P. 518— 521.

169) Tedgui A, Mallat Z: Anti-inflammatory mechanisms in the vascular wall. Circ Res 88:877, 2001

170) Tedgui A: Endothelial permeability under physiological and pathological conditions. Prostaglandins LeukotEssent Fatty Acids 54:27, 1996.

171) The Task Forse for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens. 2007, 25: 11051187.

172) Tricuspid flial leaflets after orthotopic heart transplant: A new complication of endomyocardial biopsy / S. Reddy, G. Rath, G. Ziady et al. // J. Soc. Echo.— 1993; 6: 223-226.

173) Valantine H. Cardiac allograft vasculopathy after heart transplantation: risk factors and management // J. Heart Lung Transplant. 2004. Vol. 23. №5 (Suppl.). P. 187-193.

174) Vinereanu D., Nicolaides E, Boden L et al. Conduit arterial stiffness is associated with impaired left ventricular subendocardial function. Heart, 2003. 89: 449451.

175) Wagner D.H.Jr., Vaitaitis G., Sanderson R. et al. Expression of CD40 identifies a unique pathogenic T cell population in type 1 diabetes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - № 99 (6). -P. 3782-3787.

176) Waid D.M., Vaitaitis G.M., Wagner D.H. Jr. Peripheral CD41oCD40+ auto-aggressive T cell expansion during insulin-dependent diabetes mel-litus // Eur. J. Immunol. - 2004. - № 34 (5). - P. 1488-1497.

177) Waid D.M., Wagner R.J., Putnam A. et al. A unique T cell subset described as CD41oCD40+ T cells (TCD40) in human type 1 diabetes // Clin. Immunol. - 2007. -№ 124 (2). - P. 138-148.

178) Wang Q, Raghow R: Molecular mechanisms of regulation of type collagen biosynthesis. Proc Indian AcadSci 111:185, 1999

179) West S.G., Likos-Krick A., Brown P., Mariotti F. Oral L-arginine improves hemodynamic resonses to stress and reduces plasma homocysteine in hypercholesterolemic.,2002;

180) YasuokaK.,Harada K. Wall Motion Velocities of Abdominal Aorta Measured by Tissue Doppler Imaging in Normal Children. Pediatric Cardiology. 2005; vol. 26, №4: 323-327.

181) Yangen M., Ostenson C.G., Hu H. et al. Enhanced P-selectin expression and increased soluble CD40 Ligand in patients with Type 1 diabetes mellitus and microangiopathy: evidence for platelet hyperactivity and chronic inflammation // Diabetologia. - 2004. - № 47 (3). - P.537-540.