Диагностическое значение биомаркеров острого отторжения трансплантированного сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат наук Аксенова Александра Владимировна

• Аксенова Александра Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Аксенова Александра Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Страницы

Введение

Глава 1. Роль лабораторных биомаркеров при отторжении

трансплантированного сердца (обзор литературы)

1.1. Клинические результаты трансплантации сердца

1.2. Биомаркеры, участвующие в патогенезе повреждения 14 трансплантата и отторжении трансплантированного сердца

1.2.1. Патофизиологическое и клиническое значение 15 растворимой формы лиганда CD40 (sCD40L) при трансплантации

сердца

1.2.2. Биологическая роль биомаркеров неоангиогенеза 17 (PDGF-BB, VEGF-A) у реципиентов сердца

1.2.3. Диагностическое значение биомаркера 23 ремоделирования миокарда - стимулирующего фактора роста (ST2)

у реципиентов сердца

1.3. Мультимаркерный подход к диагностике отторжения 27 трансплантированного сердца

1.4. Заключение 31 Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2. Методы обследования пациентов

2.3. Методы измерения концентрации биомаркеров

2.3.1. Мультиплексный анализ концентрации sCD40L, 36 PDGF-BB, VEGF-A

2.3.2. Измерение концентрации ST2

2.4. Определение диагностической значимости лабораторных 41 тестов

2.5. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. Анализ связи уровней sCD40L, PDGF-BB, VEGF-A

и ST2 в плазме крови с клиническими и лабораторными данными реципиентов сердца

3.1. Определение связи уровней биомаркеров в плазме крови 46 с демографическими и клиническими данными реципиентов сердца

3.2. Изучение связи уровня биомаркеров в плазме крови 55 с лабораторными данными реципиентов сердца

Глава 4. Исследование связи уровней sCD40L, PDGF-BB,

VEGF-A и ST2 с наличием и выраженностью гистологических и иммуногистохимических признаков острого отторжения трансплантированного сердца

4.1. Изучение связи уровней биомаркеров с наличием и 63 выраженностью гистологических и иммуногистохимических признаков отторжения пересаженного сердца

4.2. Анализ связи концентраций биомаркеров с наличием 72 гистологических и иммуногистохимических признаков острого отторжения трансплантированного сердца в ранние и отдаленные

сроки после трансплантации

Глава 5. Оценка диагностической значимости биомаркеров при

остром отторжении трансплантированного сердца в отдаленные сроки после трансплантации

5.1. Анализ диагностической значимости sCD40L, PDGF-BB, 81 VEGF-A, ST2 при остром отторжении

5.2. Сравнительная оценка диагностической значимости 86 комплексных тестов, включающих сочетания биомаркеров

5.3. Анализ диагностической значимости ST2 и его сочетаний 89 с биомаркерами при остром клеточном отторжении трансплантированного сердца

5.4. Примеры индивидуальных различий в содержании ST2 92 и PDGF-BB у реципиентов сердца в отдаленные сроки после трансплантации

Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическое значение биомаркеров острого отторжения трансплантированного сердца»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В настоящее время, несмотря на эффективность современной медикаментозной терапии, а также методов реваскуляризации и ресинхронизации миокарда, заболеваемость хронической сердечной недостаточностью (ХСН) остается высокой и среди населения РФ, и во всём мире. Согласно данным крупных эпидемиологических исследований ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН распространенность терминальной ХСН в РФ составляет 2,1% взрослого населения (2,4 млн. человек). Смертность в течение первого года у пациентов с терминальной ХСН составляет 12%, даже при условии их лечения в специализированном стационаре [14].

Ортотопическая трансплантация сердца (ТС) в настоящее время является единственным эффективным и радикальным методом лечения терминальной стадии ХСН [86]. В последние годы не только многократно увеличилось число трансплантаций, выполняемых в нашей стране, но и улучшились показатели качества и продолжительности жизни реципиентов сердца [10, 20].

Одним из наиболее грозных осложнений как в ранние, так и в отдаленные сроки после трансплантации, остается острое клеточное и гуморальное (антителоопосредованное) отторжение [4, 5, 143, 144]. Диагностика указанных осложнений осуществляется по результатам исследований эндомиокардиальных биоптатов.

В последнее десятилетие активно ведется поиск неинвазивных (малоинвазивных) методов исследования для ранней доклинической диагностики, персонификации лечения осложнений у реципиентов сердца [31, 32, 119, 152]. Измерение концентрации в крови ряда специфических молекул -биомаркеров, может быть полезным для понимания патогенетических основ процессов, происходящих в организме реципиента.

В числе первых обнаруженных биомаркеров, концентрация которых в плазме крови предположительно связана с выраженностью морфологических признаков острого отторжения трансплантата, был неоптерин - индикатор активации макрофагов [16, 17]. В последующих исследованиях рассматривалась роль таких биомаркеров, как NT-proBNP (мозговой натрийуретический пептид), тропонинов, маркеров неоангиогенеза (плацентарный фактор роста-1, PlGF-1), костимуляции Т-клеток - растворимая форма лиганда CD40 (sCD40L) и др. в развитии отторжения трансплантированного сердца [11, 60, 130].

Несмотря на определенные успехи в этой области, целесообразность использования биомаркеров по отдельности или в составе комплексных тестов для диагностики посттрансплантационных осложнений у реципиентов сердца не доказана; необходимы исследования их диагностической эффективности.

Цель исследования

Определить диагностическую значимость биомаркеров неоангиогенеза, костимуляции Т-лимфоцитов и ремоделирования миокарда при остром отторжении трансплантированного сердца и сформировать комплексный лабораторный тест для диагностики острого отторжения сердечного трансплантата.

Задачи исследования

1. У реципиентов сердца оценить связь содержания в плазме крови биомаркеров неоангиогенеза - фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), фактора роста тромбоцитов (PDGF-ВВ); костимуляции Т-лимфоцитов - растворимой формы лиганда CD40 (sCD40L); ремоделирования миокарда -стимулирующего фактора роста (ST2) с клиническими, демографическими и лабораторными данными.

2. Определить связь уровней биомаркеров, определяемых в плазме крови у реципиентов сердца в день проведения эндомиокардиальной биопсии, с наличием гистологических и иммуногистохимических признаков острого отторжения трансплантата.

3. Провести сравнительный анализ связи уровней биомаркеров с наличием гистологических и иммуногистохимических признаков острого отторжения в ранние и отдаленные сроки после трансплантации.

4. Определить пороговую концентрацию БТ2, значимую для диагностики острого отторжения трансплантированного сердца.

5. Провести сравнительный анализ диагностического значения комбинированных тестов, включающих, помимо БТ2, бСВ40Ь, РВОБ-ББ и УЕОБ-А, при остром отторжении сердечного трансплантата.

Научная новизна

Впервые на основании результатов комплексного анализа концентраций биомаркеров (бСВ40Ь, РВОБ-ББ, УЕОБ-А и БТ2), потенциально значимых в патогенезе повреждения трансплантата, охарактеризована связь уровня исследуемых биомаркеров в плазме крови, взятой в день проведения эндомиокардиальной биопсии, с наличием гистологических и иммуногистохимических признаков острого отторжения трансплантата сердца.

Новыми являются данные о связи уровня БТ2 в плазме крови с наличием острого клеточного отторжения трансплантированного сердца, а уровня РВОБ-ББ с острым антителоопосредованным отторжением.

Впервые определена диагностически значимая концентрация БТ2 (19,7 нг/мл) при остром (клеточном и антителоопосредованном) отторжении трансплантированного сердца в отдаленные сроки после трансплантации.

На основании сравнительного анализа сочетаний биомаркеров, сформирован комплексный тест (ST2+PDGF-BB), позволяющий выявлять пациентов с повышенным риском (в 4,6 раза) наличия острого отторжения пересаженного сердца в отдаленные сроки после трансплантации.

Теоретическая и практическая значимость Выявленная связь содержания стимулирующего фактора (ST2) и тромбоцитарного фактора роста (PDGF-BB) в плазме крови реципиентов сердца с наличием гистологических и/или иммуногистохимических признаков острого отторжения трансплантата указывает на патогенетическую роль указанных биомаркеров в развитии посттрансплантационных осложнений.

Важным для практического использования являются рассчитанное диагностически значимое в отношении острого отторжения трансплантированного сердца в отдаленные сроки после трансплантации пороговое значение концентрации ST2.

Измерение уровней ST2 и PDGF-BB может быть использовано в качестве малоинвазивного лабораторного индикатора для выявления реципиентов сердца с острым отторжением в отдаленные сроки после трансплантации.

Методология и методы исследования

В исследовании представлен сравнительный анализ концентраций биомаркеров, определяемых в плазме крови реципиентов сердца, взятой в день проведения эндомиокардиальной биопсии, в различные сроки после трансплантации. Охарактеризована связь уровней биомаркеров с наличием и выраженностью гистологических и иммуногистохимических признаков острого отторжения. Для определения уровней биомаркеров были использованы мультиплексная технология, сочетающая принципы проточной флюорометрии и иммуноферментного анализа, а также классический иммуноферментный

анализ. Для обобщения и оценки результатов исследования применялись статистические методы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Уровень БТ2 в плазме крови достоверно различается у реципиентов сердца с наличием признаков острого клеточного отторжения и без такового; уровень РВОБ-ББ достоверно различается у реципиентов с наличием признаков острого гуморального отторжения и реципиентов без такового.

2. БТ2 обладает диагностической значимостью в отношении острого отторжения трансплантированного сердца в отдаленные сроки после трансплантации.

3. РВОБ-ББ и бСВ40Ь не обладают самостоятельной диагностической значимостью в отношении острого отторжения трансплантированного сердца, но их использование в составе комбинированного теста с БТ2 повышает диагностическую значимость последнего. Наилучшими диагностическими характеристиками обладает комбинированный тест, включающий БТ2 и РВОБ-ББ.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов определяется объемом проведенных исследований (269 образцов плазмы крови, полученной от 201 реципиента сердца; гистологический и иммуногистохимический анализ 269 образцов биопсийного материала), использованием современных стандартизованных высокоспецифичных методов иммунохимического анализа и статистической обработки результатов.

Работа выполнена в рамках государственного задания Минздрава России на осуществление научных исследований и разработок на 2015-2017 гг. по теме

«Разработка биотехнологических, биомедицинских, клинических подходов к повышению эффективности трансплантации сердца и легких».

Апробация работы состоялась 24 июля 2017 года на совместной конференции научных и клинических подразделений ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России (НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова), кафедры трансплантологии и искусственных органов лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), кафедры кардиологии факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на VIII Всероссийском съезде трансплантологов (Москва, 2016 г.), Третьем Российском национальном конгрессе «Трансплантация и донорство органов» (Москва, 2017 г.), 18 Международном конгрессе Европейского общества трансплантологов (ESOT, Барселона, Испания, 2017 г.).

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в кардиологическом отделении, в лаборатории иммунологического мониторинга НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова, в учебном процессе на кафедре трансплантологии и искусственных органов лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); в лечебно-диагностическом процессе ГБУЗ «Волгоградский клинический кардиологический центр» и ГБУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница № 1».

Личный вклад автора

Автор принимала непосредственное участие в разработке концепции и постановке задач исследования; самостоятельно осуществляла сбор материала для исследования, выполнила определение концентрации биомаркеров с помощью мультиплексной технологии и классического иммуноферментного анализа. Автором самостоятельно сформирована база данных, проведены статистическая обработка, анализ и интерпретация полученных результатов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 2 статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 2 публикации в зарубежных изданиях, получено 2 патента РФ на изобретение.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной характеристике пациентов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения, 5 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего 35 отечественных и 121 зарубежный источник. Работа изложена на 1 31 странице машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 23 рисунками.

ГЛАВА 1. РОЛЬ ЛАБОРАТОРНЫХ БИОМАРКЕРОВ ПРИ ОТТОРЖЕНИИ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОГО СЕРДЦА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Клинические результаты трансплантации сердца

Несмотря на значительные успехи в фармакотерапии хронической сердечной недостаточности, заболеваемость и смертность при данной патологии остается высокой, и у многих пациентов болезнь прогрессирует до терминальной стадии [14, 40]. На сегодняшний день ортотопическая трансплантация сердца (ТС) является единственным эффективным методом лечения пациентов с терминальной стадией сердечной недостаточности. Пересадка сердца у таких пациентов не только увеличивает их выживаемость, но и улучшает качество жизни больных, а многим из них позволяет вернуться к активному образу жизни [4, 85, 99, 103]. Со времени первой успешной трансплантации сердца, выполненной в Кейптауне (ЮАР) в 1967 году, число таких операций в мире и в нашей стране многократно увеличилось. На 31 декабря 2016 года трансплантация сердца осуществлялась в 11 центрах на территории РФ. В 2016 г. было выполнено всего 220 трансплантаций сердца (1,5 на 1 млн. населения) из них 2 пересадки детям (несовершеннолетним), что больше, чем в предыдущие годы, в частности, чем в 2015 г. (179, +22,9%). На долю НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова приходится 60% (132) от общего числа трансплантаций сердца в РФ [10, 26, 27].

Средняя продолжительность жизни реципиентов сердца, согласно данным Регистра Международного общества трансплантации сердца и легких (ISHLT - International Society for Heart and Lung Transplantation), составляет 15 лет, при этом многие пациенты живут гораздо дольше [143]. Однолетняя выживаемость после трансплантации сердца достигается у 90% пациентов. Среди факторов, ограничивающих выживаемость пациентов после

трансплантации сердца, ведущую роль занимает отторжение трансплантата, риск развития которого наибольший в раннем послеоперационном периоде и в течение первого года после операции [38]. Смертность, связанная с отторжением трансплантированного сердца, остается значительной [144]. Факторы, которые влияют на выживаемость реципиентов сердца в отдаленные сроки, можно разделить на две группы. В первую входят побочные действия проводимой иммуносупрессивной терапии: инфекционные осложнения, опухоли, нефропатия, сахарный диабет, артериальная гипертония, неврологические нарушения и др. Вторая группа факторов определяется взаимодействием организма реципиента и трансплантата, которое может проявляться различными формами отторжения трансплантата [19].

Реакция отторжения является защитной реакцией организма реципиента против чужеродных антигенов донора. Выделяют сверхострое, острое клеточное (ОКО), острое антителоопосредованное (гуморальное, AMR -antibody mediated rejection) и хроническое отторжение, проявляющееся болезнью коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС) или васкулопатией трансплантата. Так же возможно развитие смешанных форм отторжения (ОКО+AMR).

Сверхострое отторжение развивается в течение первых минут или первого часа после восстановления кровообращения трансплантата и обусловлено наличием у реципиента предсуществующих антител к антигенам главного комплекса гистосовместимости (HLA - human leukocyte antigens), эритроцитарным антигенам или антигенам эндотелия донора.

Острое отторжение трансплантата является основной причиной нарушения функции пересаженного органа и может привести как к потере трансплантата, так и к гибели пациента [18, 26]. Несмотря на тщательный подбор пары донор-реципиент, обязательную иммуносупрессивную терапию,

большинство пациентов переносят острое отторжение в течение первого года после ТС. В отдаленные сроки после ТС острое отторжение развивается реже. Клинические проявления острого клеточного отторжения пересаженного сердца неспецифичны и связаны с нарушением систолической и диастолической функций, аритмией, в тяжелых случаях - развитием сердечной недостаточности, приводящей к потере трансплантата [3].

Острое клеточное отторжение развивается по Т-клеточному механизму, однако имеется и гуморальный компонент, обусловленный выработкой антител против антигенов пересаженного органа.

Острое антителоопосредованное отторжение развивается в течение первой недели после трансплантации сердца и наибольшее значение в его возникновении играют аллоантитела, направленные против ИЬЛ антигенов или эндотелиальных клеток донора. Диагноз антителоопосредованного отторжения основан на выявлении на поверхности эндотелиальных клеток фиксированных иммуноглобулинов (1§О, или 1§Л), фрагментов системы комплемента (С3ё, С4ё, СЦ), макрофагов (СВ 68-позитивных клеток), а также новых циркулирующих антител против ИЬЛ.

Хроническое отторжение (васкулопатия пересаженного сердца) развивается спустя месяцы-годы после ТС и, вероятно, является следствием клеточных процессов аллораспознавания. Оно проявляется диффузным атеросклерозом с пролиферацией интимы коронарных артерий, что может приводить к ишемии и инфаркту [12, 100].

Увеличение количества трансплантаций сердца и улучшение их клинических результатов повлекло за собой развитие и совершенствование неинвазивных и малоинвазивных методов наблюдения и лечения пациентов с пересаженным сердцем [21, 31, 32, 33, 87]. Это обусловлено, с одной стороны, необходимостью контроля адекватного баланса между риском отторжения

сердечного трансплантата и побочными действиями иммуносупрессии, с другой - потребностью уменьшения, по возможности, частоты и количества инвазивных вмешательств, в первую очередь, эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ).

В настоящее время ЭМБ - это единственная стандартизованная процедура для диагностики острого отторжения трансплантата.

Разработка неинвазивных методов выявления и стратификации риска отторжения трансплантированного органа позволяет улучшить раннюю диагностику и увеличить продолжительность и качество жизни пациентов за счет минимизации посттрансплантационных осложнений.

Контроль концентрации биомаркеров у пациентов с трансплантированным сердцем в сочетании с клиническим обследованием, результатами коронароангиографии и эндомиокардиальной биопсии позволяет оценивать у пациентов риск развития острого клеточного или гуморального отторжения, васкулопатии трансплантированного сердца [15, 101]. Анализ концентрации биомаркеров может быть необходим для персонификации проводимой терапии и оценки её эффективности, что, несомненно, важно для улучшения ближайших и отдаленных результатов трансплантации сердца.

1.2. Биомаркеры, участвующие в патогенезе повреждения трансплантата и отторжении трансплантированного сердца

Поиск, выявление и валидация точных и воспроизводимых неинвазивных биомаркеров, способных диагностировать или прогнозировать течение посттрансплантационного периода у реципиентов сердца, потенциально могут улучшить качество и продолжительность жизни больных [134]. Определение биомаркеров отторжения трансплантированного сердца может снизить риски, связанные с проведением эндомиокардиальных биопсий, а так же оптимизировать иммуносупрессивную терапию, тем самым ограничив

побочные эффекты от применяемых препаратов и предотвратив необратимое повреждение трансплантата.

Ниже представлены данные о биомаркерах, которые связаны, либо

предположительно могут быть связаны с развитием посттрансплантационных

осложнений у реципиентов сердца.

1.2.1. Патофизиологическое и клиническое значение растворимой формы лиганда CD40 (sCD40L) при трансплантации сердца

Особое место среди биохимических и иммунологических маркеров, участвующих во взаимоотношениях трансплантата и организма реципиента, занимает лиганд CD40 (CD40L). Центральным звеном иммунного ответа является активация лимфоцитов, которая происходит при взаимодействии Т-лимфоцитов с антигенпредставляющим комплексом донора и/или реципиента.

Значительную роль в первичной активации Т-лимфоцитов играют пути костимуляции Т-клетки, одним из важнейших среди них является CD40/CD40L [11].

Молекула CD40L относится к суперсемейству фактора некроза опухолей и представляет собой фосфорилированный трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой 32 кДа. Часть молекулы CD40L, которая, отрываясь от тромбоцита, попадает в кровоток, называется растворимой формой лиганда CD40 (sCD40L). CD40L и его рецептор CD40 экспрессируются различными типами клеток крови и сосудистой стенки, в том числе и клетками атеросклеротической бляшки - эндотелиоцитами, гладкомышечными клетками, моноцитами/макрофагами, Т-лимфоцитами. Активированные тромбоциты являются основным источником циркулирующего в крови sCD40L [59]. Таким образом, повышение уровня sCD40L в плазме крови служит показателем повышения активности системы тромбообразования и воспаления [28, 120, 141].

Предполагают, что повышение экспрессии CD40L на активированных тромбоцитах играет важную роль в развитии клеточного отторжения [46]. Система СВ40/СВ40Ь участвует в механизмах как гуморального, так и клеточного ответа [58, 84, 91]. Система CD40/CD40L способна усиливать выработку тканевого фактора эндотелиоцитами и макрофагами, повышать экспрессию матриксных металлопротеиназ, увеличивать синтез молекул клеточной адгезии и различных цитокинов, что ведет к дестабилизации атеросклеротической бляшки и может привести к развитию острого атеротромбоза [59].

В работах Шевченко О.П. и соавт. было продемонстрировано, что низкий уровень бСВ40Ь у реципиентов сердца до и в первый год после ТС связан с риском раннего развития сердечно-сосудистых осложнений [49]. В отдаленные сроки после ТС были выявлены более высокие уровни бСВ40Ь у пациентов с острым клеточным отторжением 3А и персистирующим отторжением с нарушениями гемодинамики [11].

Многочисленные исследования показали, что блокада систем CD40/CD40L и LFA-1/ICAM-1 моноклональными антителами может препятствовать развитию посттрансплантационных осложнений, в частности отторжению трансплантата, при первичной трансплантации сердца, клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, кожи и костного мозга. Происходит это, вероятно, за счет уменьшения провоспалительного и профибротического действия системы CD40/CD40L [46, 58, 84, 91, 136]. Данные, полученные в этих исследованиях, допускают предположение о возможности пролонгирования функции трансплантата у человека.

1.2.2. Биологическая роль биомаркеров неоангиогенеза (PDGF-BB, VEGF-A) у реципиентов сердца

Фактор роста тромбоцитов (PDGF-BB)

Фактор роста тромбоцитов (Platelet-derived growth factor, PDGF), представляющий гидрофильный белок с молекулярной массой 30 кДа, состоит из двух полипептидных цепей, соединенных между собой дисульфидными мостиками. Было описано четыре различные PDGF-цепи: PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C и PDGF-D. Эти цепи могут формировать 5 изоформ: PDGF: -АА, -ВВ, -АВ, -СС и -DD. Все изоформы синтезируются как неактивные молекулы-предшественники, которые активируются протеолизом после клеточной секреции [80]. PDGF может синтезироваться в тромбоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках и клетках гладкой мускулатуры. Он оказывает сильное хемотаксическое действие на фибробласты и гладкомышечные клетки и может стимулировать образование матрикса в соединительной ткани. Существует множество доказательств его участия в процессах фиброза, атеросклероза и иммунологических процессах после трансплантации солидных органов [1, 86, 142].

PDGF взаимодействует с двумя типами специфических трансмембранных тирозинкиназных рецепторов (PDGFR) - а и р. А-, В- и С- цепи PDGF связываются с а-рецептором, а В- и D-цепи - с Р-рецептором. После того, как PDGF связывается с рецептором, комплекс рецептор-лиганд активирует различные белки (например, протеинкиназу C) и некоторые факторы транскрипции. Оба рецептора обладают выраженным митогенным эффектом: Р-рецептор стимулирует хемотаксис фибробластов человека; при этом а-рецептор похоже обладает ингибирующим действием. Митогенная активность зависит от изоформы и количества рецепторных субъединиц на поверхности клетки.

Sack и соавт. показали, что системы PDGF AA / BB и PDGFR а / Р после трансплантации сердца экспрессируются в основном на эндотелиальных и

гладкомышечных клетках сосудистой системы, слабо выражены на кардиомиоцитах и не обнаружены в интерстициальном пространстве. Они обнаружили повышенную экспрессию PDGF через одну неделю после трансплантации и значительное увеличение его продукции у реципиентов с тяжелой степенью отторжения через две недели после ТС [145].

PDGF обладает сильным хемотаксическим действием в отношении фибробластов, гладкомышечных клеток, лейкоцитов и моноцитов, поэтому он играет ключевую роль в воспалительных реакциях после трансплантации сердца. Он вызывает миграцию нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, активацию макрофагов и фибробластов с последующим синтезом цитокинов, факторов роста и белков внеклеточного матрикса de novo и реорганизацию интерстициального коллагена, участвует в процессах репарации и заживления ран, оказывает антиапоптозный эффект на кардиомиоциты [116, 117]. Механизм секреции PDGF после трансплантации сердца недостаточно изучен, вероятно, ишемия и последующая реперфузия вызывают его продукцию эндотелиальными клетками.

Эксперименты Lemstrom K.B. и соавт. на грызунах показали, что увеличение экспрессии PDGF после трансплантации сердца приводит к повреждению сосудов трансплантата, а иммуносупрессия циклоспорином А ингибирует выработку тромбоцитарного фактора роста и подавляет развитие васкулопатии трансплантата [132].

При хроническом отторжении трансплантированного сердца PDGF активирует макрофаги и стимулирует продукцию моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 на фибробластах сердечного трансплантата [115].

В исследовании Koch A. и соавт. было показано, что экспрессия PDGF-A и -В, а также их рецепторов в эндомиокардиальных биоптатах в первую неделю после операции резко возрастает по сравнению с уровнем до

операции, и остается повышенной в течение двух недель, а затем постепенно снижается [72].

Результаты исследований Тииштеп К и соавт. на мышах показали, что передача сигналов РВОБ-Б может играть роль в восстановлении эндотелия и кардиомиоцитов от ишемически-реперфузионных повреждений после трансплантации сердца [122].

Фактор роста эндотелия сосудов А (УЕСЕ-Л)

Белки, относящиеся к семейству факторов роста эндотелия сосудов (VEGF), представляют собой гликопротеины, играющие важную роль в неоангиогенезе и увеличивающие проницаемость сосудов. Роль VEGF в организме человека двойственна: с одной стороны, он необходим для физиологического процесса неоангиогенеза, а с другой, участвует в патологическом ангиогенезе при опухолевых заболеваниях и индуцирует активность макрофагов и эндотелия сосудов, способствуя развитию воспалительного процесса [47]. Данное семейство включает 6 факторов роста: УБОБ-Л, УБОБ-Б, УБОБ-С, УБОБ-В, УБОБ-Е и плацентарный фактор роста (Р1ОБ).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аксенова Александра Владимировна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Влияние концентрации тромбоцитарного фактора роста на пролиферативную активность фибробластов человека / М.С. Макаров, М.В. Сторожева, О.И. Конюшко и др. // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2013. - №2. - С. 111-115.

2. Гинзбург, Л.М. Сравнительный анализ клинической эффективности биомаркеров у больных острым коронарным синдромом / Л.М. Гинзбург, А.О. Шевченко, О.П. Шевченко // Терапевт. - 2012. - № 7. - С. 4-11.

3. Готье, С.В. Пациент с трансплантированным сердцем / С.В. Готье, А.О. Шевченко, В.Н. Попцов // М. - Тверь, 2014. - ООО «Издательство «Триада». - 144 с.

4. Готье, С.В. Перспективы улучшения отдаленных результатов трансплантации сердца /С.В. Готье, А.О. Шевченко, А.Я. Кормер, В.Н. Попцов, О.П. Шевченко // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2014. - Том XVI. - № 3. - С. 23-30.

5. Готье, С.В. Три десятилетия трансплантации сердца в ФНЦТИО им. ак. В.И. Шумакова: отдаленные результаты / С.В. Готье, А.О. Шевченко, А.Я. Кормер и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2015. - Том XVII. - №2. - С. 70-73.

6. Григорьев, С.Г. Роль и место логистической регрессии и ROC-анализа в решении медицинских диагностических задач / С.Г. Григорьев, Ю.В. Лобзин, Н.В. Скрипченко // Журнал инфектологии. - 2016. - Том 8. - №4. - С. 36-45.

7. Диагностическая значимость биологических маркеров при хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса

левого желудочка / Е.В. Базаева, Р.П. Мясников, В.А. Метельская, С.А. Бойцов // Журнал сердечная недостаточность. 2015. - Т. 16. - № 1 (88). - С. 43-51.

8. Диагностическое значение тромбоцитарного фактора роста PDGF-BB и ST2 при отторжении трансплантированного сердца / О.П. Шевченко, А.А. Улыбышева, А.В. Аксенова и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2016. - Том XVIII. - №4. - С. 71-76.

9. Долгов, В.В. Биомаркеры в лабораторной диагностике / В.В. Долгов, О.П. Шевченко, А.О. Шевченко. М. Тверь: ООО «Издательство «Триада» (2014). - 288 с.

10. Донорство и трансплантация органов в Российской федерации в 2015 году (VIII сообщение регистра Российского трансплантологического общества) / С.В. Готье, С.М. Хомяков // Трансплантология: итоги и перспективы. Том VII. 2015 год / Под ред. С.В. Готье. - М.- Тверь, 2016. - ООО «Издательство «Триада». - С. 37-72.

11. Клиническое значение растворимого лиганда CD40 у реципиентов сердца / О.П. Шевченко, О.В. Орлова, Э.Н. Казаков и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2009. -№ 1. - С. 40-45.

12. Молекулярные механизмы развития и прогрессирования болезни коронарных артерий сердца и сердечного трансплантата / О.П. Шевченко, Б.Л. Миронков, А.О. Шевченко и др. // Трансплантология: итоги и перспективы. Том V. 2013 год / Под ред. С.В. Готье. - М. - Тверь, 2014. - ООО «Издательство «Триада». - С. 76-88.

13. Мультиплексный анализ биомаркеров неоангиогенеза и воспаления у реципиентов сердца / О.П. Шевченко, Е.А. Стаханова, О.Е. Гичкун и др. //Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. -Том XVII. - №1. - С. 12-17.

14. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечнию ХСН (четвертый пересмотр) / Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. // Сердечная недостаточность. - 2013. - 14 (17). - С. 379472.

15. Неинвазивная диагностика острого клеточного отторжения трансплантированного сердца / И.В. Сидоренко, Т.Г. Вайханская, Ю.П. Островский // Кардиология. - 2011. - Том 51. - № 8. - С. 59-65.

16. Орлова, О.В. Неоптерин у больных сердечной недостаточностью и реципиентов сердца / О.В. Орлова // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2010. - № 1. - С. 48-53.

17. Орлова, О.В. Неоптерин и белки острой фазы при мониторинге отторжения и воспаления у больных с пересаженным сердцем / Ольга Владимировна Орлова // дисс... канд. мед. наук. - 2003. -с. 174.

18. Осложнения в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших ортотоптическую трансплантацию сердца / Е.Д. Космачева, Н.В. Кижватова, Е.В. Гордеева и др. // Клиническая медицина. - 2014. -92(4): 30-34.

19. Отторжение трансплантированного сердца / В.И. Шумаков, М.Ш. Хубутия, О.П. Шевченко и др. - 2005. - М. - Реафарм. - 240 с.

20. Оценка качества жизни пациентов с трансплантированным сердцем / А.О. Шевченко, Т.А. Халилулин, Б.Л. Миронков и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2014. - Том XVI. - № 4. - С. 1116.

21. Роль мультиплексного анализа биомаркеров неоангиогенеза и воспаления при трансплантации сердца / Стаханова Е.А., Шевченко О.П. // Трансплантология: итоги и перспективы. Том VII. 2015 год. / Под ред. С.В. Готье. - М. - Тверь: ООО «Издательство «Триада» (2016), С. 422-442.

22. Рудик, Д.В. Мультиплексный анализ на платформе Luminex /Д.В. Рудик, О.В. Гулидова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2014. - №8. - С. 98-104.

23. ST2 при отторжении трансплантированного сердца / О.П. Шевченко, А.А. Улыбышева, Д.А. Великий, А.О. Шевченко // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - Том XVII. - № 4. - С. 9094.

24. Сравнительный анализ диагностической значимости панелей биомаркеров у реципиентов сердца в отдаленные сроки после трансплантации / О.П. Шевченко, А.В. Аксенова, А.А. Улыбышева и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2017. - № 2. - С. 27-33.

25. Статистические методы анализа в клинической практике / П.О. Румянцев, В.А. Саенко, У.В. Румянцева, С.Ю. Чекин. - 2009. - Обнинск.- 44 с.

26. Трансплантация сердца / Под ред. В.И. Шумакова. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 400 с.

27. Трансплантация сердца. Руководство для врачей / Под ред. С.В. Готье, А.О. Шевченко, В.Н. Попцов // М.- Тверь, 2014. - ООО «Издательство «Триада». - 136 с.

28. Уровень в крови лиганда СD40 - активность сосудистого воспаления и отдаленный прогноз у больных ишемической болезнью сердца / О.П. Шевченко, О.Ф. Природова, А.О. Шевченко и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Том 7. - № 1. - С. 39-45.

29. Файнзильберг, Л.С. Гарантированная оценка эффективности диагностических тестов на основе усиленного ROC-анализа / Л.С. Файнзильберг, Т.Н. Жук // Управляющие системы и машины. - 2009. - № 5. -С. 3-13.

30. Факторы роста эндотелия сосудов при отторжении трансплантированного сердца / О.П. Шевченко, Е.А. Стаханова, А.О. Шевченко и др. //Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - Том XVII. - №2. - С. 23-29.

31. Функциональные показатели магистральных артерий и риск отторжения трансплантированного сердца / Насырова А.А., Шевченко А.О. // Трансплантология: итоги и перспективы. Том VII. 2015 год / Под ред. С.В. Готье. - М. - Тверь: ООО «Издательство «Триада» (2016), С. 422-442.

32. Шевченко А.О. Отторжение сердечного трансплантата и неинвазивные показатели функционального состояния стенки общей сонной артерии / А.О. Шевченко, И.Ю. Тюняева, А.А. Насырова др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - Том XVII. - №1. - С. 511.

33. Шевченко О.П. Мультимаркерный (мультиплексный) анализ -инструмент персонифицированной медицины / О.П. Шевченко, Е.А. Стаханова //Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - Том XVII. -№2. - С. 90-92.

34. Эффект одновременной экспрессии различных изоформ фактора роста эндотелия сосудов VEGF и основного фактора роста фибробластов FGF2 на пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека HUVEC / И.И. Салафутдинов, А.К. Шафигуллина, М.Э. Ялвач и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2010. - №2. - С. 62-67.

35. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев, М.В. Резванцев. -3-е изд., доп. - СПб.: ВМедА, 2011.- 318 с.

36. A multi-biomarker risk score improves prediction of long-term mortality in patients with advanced heart failure / B. Richter, L. Koller, P.J.

Hohensinner et al. // International Journal of Cardiology. - 2013. - Vol. 168. - P. 1251-1257.

37. A novel cardiac bio-marker: ST2: A review / M.M. Ciccone, F. Cortese, M. Gesualdo et al. // Molecules. - 2013. - 18: 15314-15328.

38. A single-center retrospective clinicopathologic study of endomyocardial biopsies after heart transplant at Baskent University Hospital in Ankara, 1993-2014 / A. Terzi, A. Sezgin, Z. Tunca et al.// Experimental and Clinical Transplantation. - 2015. - Suppl. 1: 346-351.

39. Abramson, L.P. Serum vascular endothelial growth factor as a surveillance marker for cellular rejection in pediatric cardiac transplantation / L.P. Abramson, E. Pahl, L. Huang et al. // Transplantation. - 2002. - Vol. 73. - №1. - P. 153-156.

40. Advanced therapies for end-stage heart failure./ J.N. Katz; S.B. Waters; I.B. Hollis et al. // Current Cardiology Reviews. -2015. - Vol. 11 (1). - P. 63-72.

41. Aharinejad, S. Serum matrix Metalloprotease-1 and Vascular endothelial growth factor-A predict cardiac allograft rejection / S. Aharinejad, K. Krenn, A. Zuckermann et al. // American Journal of Transplantation. - 2009. - №9. -P. 149-159.

42. A multiplex microsphere immunoassay for Zika virus diagnosis / S.J . Wong, A. Furuya, J. Zou et al. // EBioMedicine. - 2017. - 16: 136-140.

43. An evaluation of multiplex bead-based analysis of cytokines and soluble proteins in archived lithium heparin plasma, EDTA plasma and serum samples / L. Brendum; B.S. S0rensen; J.G. Eriksen et al. // Scandinavian Journal Of Clinical And Laboratory Investigation. - 2016 - Vol. 76 (8). - P. 601-611

44. Andrikopoulou, E. Current insights: use of immuknow in heart transplant recipients / E. Andrikopoulou, P.J. Mather // Progress in Transplantation. -2014. - Vol. 24. - Iss. 1. - P. 44-50.

45. Angiogenic growth factors in cardiac allograft rejection / A. Nykanen, J. Tikkanen, R. Krebs et al. // Transplantation - 2006. - Vol. 82. - P. 2224.

46. Anti-0X40L monoclonal antibody prolongs secondary heart allograft survival based on CD40/CD40L and LFA-1/ICAM-1 blockade / H. Dai, F. Peng, M. Lin et al. // Transpl. Immunol. - 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.trim.2015.01.001.

47. Arboleda-Velasquez, J.F. Vasculogenesis and angiogenesis / J.F. Arboleda-Velasquez, P.A. D'Amore // Cellular and Molecular Pathobiology of Cardiovascular Disease. - 2014. - Chapter 10. - P. 181-196.

48. Association of ST2 levels with cardiac structure and function and mortality in outpatients / L.B. Daniels, P. Clopton, N. Iqbal et al. // Am Heart J. -2010. - 160: 721-728.

49. Association between plasma level of soluble receptor for advanced glycation and products and biomarkers of cardiac allograft vasculopathy in heart recipients / O.P. Shevchenko, N.V. Kuncevich, A.O. Shevchenko et al. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2014. - Vol. 33. - №4S. - P. 261.

50. Awada, H.K. Sequential delivery of angiogenic growth factors improves revascularization and heart function after myocardial infarction / H.K. Awada, N.R. Johnson, Y.Wang // Journal of Controlled Release. - 2015. DOI: 10.1016/j.jconrel.2015.03.034

51. Baseline levels and temporal stability of 27 multiplexed serum cytokine concentrations in healthy subjects / A. Biancotto, A. Wank, S. Perl et al. // PLoS One. - 2013. - 8(12): e76091.

52. Bayliss, J. Late onset antibody-mediated rejection and endothelial localization of vascular endothelial growth factor are associated with development of cardiac allograft vasculopathy / J. Bayliss, M. Bailey, A. Leet et al. // Transplantation. - 2008. - Vol. 86. - P. 991-997.

53. Biomarkers as a guide of medical treatment in cardiovascular diseases / M. Vavuranakis, M.G. Kariori, Kl. Kaloqeras et al. // Current Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 19. - №16. - P. 2485-2496.

54. Biomarkers in solid organ transplantation: establishing personalized transplantation medicine / S. Roedder, M. Vitalone, P. Khatri, M.M. Sarwal // Genome Medicine. - 2011. - Vol. 3. - P. 37.

55. Biomarkers of acute rejection following cardiac transplantation / J.F. McMinn, N.N. Lang, A. McPhadden et al. // Biomarkers in Medicine. - 2014. - 8(6).

- P.815-832.

56. Biomarker predictors of cardiac hospitalization in chronic heart failure: a recurrent event analysis / E. Vorovich; B. French; B. Ky et al. / J Card Fail.

- 2014. - 20(8): 569-576.

57. Breen, E.J. Bead-based multiplex immune-assays for cytokines, chemokines, growth factors and other analytes: median fluorescence intensities versus their derived absolute concentration values for statistical analysis / E.J. Breen, V. Polaskova, A. Khan // Cytokine. - 2015. - Vol. 71. - №2. - P. 188-198.

58. Cardiac allograft acceptance induced by blockade of CD40-CD40L costimulation is dependent on CD4+CD25+ regulatory T cells / X. Jiang, W. Sun, D. Guo et al. // Surgery. - 2011. - Vol. 149. - №3. - P. 336-346.

59. CD40 is constitutively expressed on platelets and provides a novel mechanism for platelet activation / D.P. Inwald, A. McDowall, M.J. Peters et al. // Circulation Research. - 2003. - Vol. 92. - P. 1041-1048.

60. Combined use of the novel biomarkers high-sensitivity troponin T and ST2 for heart failure risk stratification vs conventional assessment / J. Lupón, M. Antonio, A. Galán et al. // Mayo Clin Proc. - 2013. -88 (3): 234-243.

61. Combined vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor inhibition in rat cardiac allografts: beneficial effects on inflammation and smooth muscle cell proliferation / A.I. Nykanen, R. Krebs, J.M. Tikkanen et al. // Transplantation. - 2005. - 79: 182-189.

62. Common genetic variation at the IL1RL1 locus regulates IL-33/ST2 signaling / J.E. Ho, W.Y. Chen, M.H. Chen et al. // J Clin Invest. - 2013. - 123 (10): 4208-4218.

63. Comparison of predictive significance of soluble CD40 ligand, pregnancy-associated plasma protein A, and placental growth factor for graft failure development after heart transplantation / O.P. Shevchenko, T.A. Khalilulin, A.O. Shevchenko et al. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2012. - Vol. 31. - № 4S. - P. 172.

64. Complementary roles for biomarkers of biomechanical strain ST2 and N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide in patients with ST-elevation myocardial infarction / M.S. Sabatine, D.A. Morrow, L.J. Higgins et al. // Circulation. - 2008. - 117(15): 1936-1944.

65. Computational biomarker pipeline from discovery to clinical implementation: plasma proteomic biomarkers for cardiac transplantation / G.V. Cohen Freue, A. Meredith, D. Smith et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 9. - Iss. 4. -e1002963.

66. Current insights on the biology and clinical aspects of VEGF regulation / D.M. Birk, J. Barbato, L. Mureebe, R.A. Chaer // Vascular and Endovascular Surgery. - 2008. - Vol. 42. - №6. - P. 517-530.

67. de Groot-Kruseman, H. A. Cytokines and graft function in heart transplant recipients / H.A. de Groot-Kruseman // diss. ... MD. - 2002 - 128 p.

68. de Lemos J.A. Biomarkers in clinical trials: can we move from fortune telling to disease profiling? / J.A. de Lemos, D.K. McGuire // Circulation. -2011. - Vol. 124. - №6. - P. 663-665.

69. Diagnostic Performance of a Novel Multiplex Immunoassay in Colorectal Cancer / K. Dressen, N. Hermann , S. Manekeller et al. // Anticancer Res-2017. - 37(5): 2477-2486

70. Diagnostic relevance of a novel multiplex immunoassay panel in breast cancer / N. Hermann; K. Dressen; L. Schroeder et al. // Tumour Biol. - 2017. -39(6): 1010428317711381

71. Diez, J. Serum soluble ST2 as a biochemical marker of acute heart failure / J. Diez // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - 52: 1466-1467.

72. Differentiated expression patterns of growth factors in routine formalin-fixed endomyocardial biopsies in the early postoperative phase after heart transplantation / A. Koch; C.I. Schmidt; T.J. Dengler // Transplant Proc. - 2007. -39(2): 554-557.

73. Distribution and clinical correlates of the interleukin receptor family member soluble ST2 in the framingham heart study / E.E. Coglianese, M.G. Larson, R.S. Vasan et al. // Clin. Chem. - 2012. - 58(12):1673-1681.

74. Elevated ST2 Distinguishes Incidences of Pediatric Heart and Small Bowel Transplant Rejection / L.R Mathews; J.M. Lott; K. Isse et al. // Am J Transplant. - 2016. - 16 (3): 938-950.

75. ELISA and multiplex technologies for cytokine measurement in inflammation and aging research / S.X. Leng, J.E. McElhaney, J.D. Walston et al. // Journals of Gerontology A: Biological Science and Medical Sciences. - 2008. - Vol. 63. - №8. - P. 879-884.

76. Expression and regulation of ST2, an interleukin-1 receptor family member, in cardiomyocytes and myocardial infarction / E.O. Weinberg, M. Shimpo, G.W. De Keulenaer et al. // Circulation. - 2002. - 106: 2961-2966.

77. Expression patterns of vascular endothelial growth factor in human cardiac allografts: association with rejection / M.E. Reinders, J.C. Fang, W. Wong et al. // Transplantation. - 2003. - Vol. 76. - P. 224-230.

78. First year changes of myocardial lymphatic endothelial markers in heart transplant recipients / H.J. Geissler, A. Dashkevich, U.M. Fischer et al. // European Journal of Cardio-thoracic Surgery. - 2006. - Vol. 29. - №5. - P. 767-771.

79. Frangogiannis, N.G. Biomarkers: hopes and challenges in the path from discovery to clinical practice / N.G. Frangogiannis // Translational Research. -2012. - Vol. 159. - №4. - P. 197-204.

80. Fredriksson, L. The PDGF family: four gene products form five dimeric isoforms / L. Fredriksson, H. Li, U. Eriksson // Cytokine & Growth Factor Reviews. - 2004. - Vol.15. - P. 197-204.

81. Genetic polymorphisms impact the risk of acute rejection in pediatric heart transplantation: a multi-institutional study / D.M. Girnita, M.M. Brooks, S.A. Webber, et al. // Transplantation. - 2008. - 85 (11): 1632-1639.

82. Ghashghaei, R. Current and novel biomarkers in heart failure: bench to bedside / R. Ghashghaei, B. Arbit, A.S. Maisel // Current Opinion in Cardiology. -2016. - Vol. 31 (2). - P. 191-195.

83. Giannessi, D. Multimarker approach for heart failure management: Perspectives and limitations / D. Giannessi // Pharmacological Research. - 2011. -Vol. 64. - №1. - P. 11-24.

84. Glucocorticoid-induced TNFR-related protein stimulation reverses cardiac allograft acceptance induced by CD40-CD40L blockade / K.T. Krill , K.

Csencsits-Smith , S.C. Wood et al. // Clin Dev Immunol. - 2013. - doi: 10.1155/2013/986859

85. Hasan, R. Innovations in cardiac transplantation / R. Hasan, A.A. El Ela, D. Goldstein // Curr Opin Cardiol. - 2017. - 32:336-342.

86. Heldin, C.H. Mechanism of action and in vivo role of platelet-derived growth factor / C.H. Heldin, B. Westermark // Physiological Reviews. -1999. - Vol. 79. - №4. - P. 1283-1316.

87. Hullin, R. Heart transplantation: current practice and outlook to the future / R. Hullin // Swiss Medical Weekly. - 2014. - Vol. 144. - P. w13977.

88. IL-33 expands suppressive CD11b+ Gr-1(int) and regulatory T cells, including ST2L+ Foxp3+ cells, and mediates regulatory T cell-dependent promotion of cardiac allograft survival / H.R. Turnquist, Z. Zhao, B.R. Rosborough et al. // J Immunol. - 2011. - 187(9): 4598-4610.

89. IL-33, an interleukin-1- like cytokine that signals via the IL-1 receptor related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines / J. Schmitz, A. Owyang, E. Oldham et al. // Immunity. - 2005. - 23 (5): 479-490.

90. Increased plasma concentrations of sST2 are predictive for 1-year mortality in patients with acute destabilized heart failure / T. Mueller, B. Dieplinger, A. Gegenhuber et al. // Clin Chem. - 2008. - 54: 752-756.

91. Induction of CD4+CD25+ T Cells and control of cardiac allograft rejection by CD40/CD40L costimulatory pathway blockade in mice / W. Fu; J. Zhu; Y. Qiu Gao et al. // Transplantation Proceedings. - 2013. - 45(2): 611-617.

92. Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: new prospective study and updated meta-analysis / S. Kaptoge, S.R.K. Seshasai, P. Gao et al. // European Heart Journal. - 2013. doi:10.1093/eurheartj/eht367.

93. Interleukin receptor family member ST2 concentrations in patients following heart transplantation / J.L. Januzzi, B.D. Horne, S.A. Moore et al. // Biomarkers. - 2013. - 18(3): 250-256.

94. Interleukin-33 prevents apoptosis and improves survival after experimental myocardial infarction through ST2 / K. Seki , S. Sanada , A.Y. Kudinova et al. // Circ Heart Fail. - 2009. - 2 (6): 684-691.

95. Interleukin-33 prolongs allograft survival during chronic cardiac rejection / S.M. Brunner, G. Schiechl, W. Falk et al. // Transpl Int. - 2011. - 24(10): 1027-1039.

96. Intracoronary treatment with VEGF-C/D inhibitor enhances cardiac allograft survival and prevents chronic rejection by regulating lymphatic endothelial cell activation / A. Dashkevich, S.O. Syrjala, M.A. Keranen et al. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2013. - Vol. 32. - №4S. - P. 32-33.

97. Kakkar, R. The IL-33/ST2 pathway: Therapeutic target and novel biomarker / R. Kakkar, R.T. Lee // Nat Rev Drug Discov. - 2008. - 7(10): 827-840.

98. Kennel, P.J. Novel biomarker approaches for managing patients with cardiac transplantation / P.J. Kennel , P.C. Schulze // Current Heart Failure Reports. -2015. - 12(5):328-32.

99. Kittleson, M.M. Changing role of heart transplantation / M.M. Kittleson // Heart Failure Clinics. - 2016. - Vol. 12 (3). - P. 411-421.

100. Kloc, M. Chronic allograft rejection: a significant hurdle to transplant success / M. Kloc, R.M. Ghobrial // Burns & Trauma. - 2014. - Vol. 2. - №1. - P. 310.

101. Labarrere, C.A. Biomarkers of heart transplant rejection: the good, the bad, and the ugly! / C.A. Labarrere, B.R. Jaeger // Transplantional Research. -2012. - Vol.159. - №4. - P.238-251.

102. Ligation of CD40 induces the expression of vascular endothelial growth factor by endothelial cells and monocytes and promotes angiogenesis in vivo / M.;Melter M.E. Reinders; M. Sho et al. // Blood. - 2000. - 96 (12): 3801-3808.

103. Long-term mortality in adult orthotopic heart transplant recipients / S-H. Jung, J.J. Kim, S.J. Choo et al. // Journal of Korean Medical Sccience. - 2011. -Vol. 26. - №5. - P. 599-603.

104. Maisel, A.S. Do we need another heart failure biomarker: focus on soluble suppression of tumorigenicity 2 (sST2) / A.S. Maisel, S. Di Somma // European Heart Journal. - 2016. doi: 10.1093/eurheartj/ehw462.

105. Maisel, A.S. Cardiac biomarkers: expert advice for clinicians / A.S. Maisel // JayPee Brothers. - 2012.

106. Multicenter analysis of immune biomarkers and heart transplant outcomes: results of the clinical trials in organ transplantation-05 study / R.C. Starling, J. Stehlik, D.A. Baran et al. // American Journal of Transplantation. - 2016. - Vol.16. - P. 121-136.

107. Multiple biomarker use for detection of adverse events in patients presenting with symptoms suggestive of acute coronary syndrome / F. S. Apple, L.A. Pearce, A. Chung et al. // Clinical Chemistry. - 2007. - Vol. 53. - №5. - P. 874-881.

108. Multiple biomarkers and risk of clinical and subclinical vascular brain injury: the Framingham Offspring Study / A. Pikula, A.S. Beiser, C. DeCarli et al. // Circulation. - 2012. - Vol. 125. - P. 2100-2107.

109. Multiple biomarkers for the prediction of first major cardiovascular events and death / T.J. Wang, P. Gona, M.G. Larson et al. // The New England Journal of Medicine. - 2006. - Vol. 355. - №25. - P. 2631-2639.

110. Multiplex Immunoassay Profiling of Serum in Psychiatric Disorders / L. Stephen; E. Schwarz; P.C. Guest // Adv Exp Med Biol. - 2017. - 974: 149-156.

111. Multiplex serum protein analysis identifies novel biomarkers of advanced fibrosis in patients with chronic liver disease with the potential to improve diagnostic accuracy of established biomarkers / K.M. Irvine; L.F. Wockner; I. Hoffmann et al. // PLoS One. - 2016. - 11 (11): e0167001

112. Nieves, B.J. The function of vascular endothelial growth factor / B.J. Nieves, P.A. D'Amore, B.A. Bryan // Biofactors. - 2009. - Vol. 35. - №4. - P. 332337.

113. Novel biomarkers of heart failure / A. Savic-Radojevic; M. Pljesa-Ercegovac; M. Matic et al. // Advances In Clinical Chemistry. - 2017. - Vol. 79. - P 93-152.

114. Nuclear expression of interleukin-33 in pancreatic stellate cells / A. Masamune; T. Watanabe; K. Kikuta et al. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2010. - 299 (4): 821-832.

115. Panel of emerging cardiac biomarkers contributes for prognosis rather than diagnosis in chronic heart failure / C.G. Jungbauer, J. Riedlinger, D. Block et al. // Biomarkers in Medicine. - 2014. - Vol. 8. - №6. - P. 777-789.

116. PDGF mediates cardiac microvascular communication / J.M. Edelberg, W.C. Aird, W. Wu et al. // The Journal of Clinical Investigation. -1998. -Vol. 102. - №4. - P. 837-843.

117. PDGF-BB protects cardiomyocytes from apoptosis and improves contractile function of engineered heart tissue / M. Vantler, B.Ch. Karikkineth, H. Naito et al. // The Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2010. - Vol. 48. -№6. - P. 1316-1323.

118. Peat, J. Medical statistics: a guide to data analysis and critical appraisal / J. Peat, B. Barton // NY: Blackwell Publishing. - 2015. - №1. - 324 p.

119. Performance of gene-expression profiling test score variability to predict future clinical events in heart transplant recipients / M. G. Crespo-Leiro, J.

Stypmann, U. Schulz et al. // BMC Cardiovascular Disorders. - 2015. - 15: 120. DOI 10.1186/s12872-015-0106-1.

120. Plasma level of sCD40L correlates with circulating CD34/CD45 cell number after heart transplantation in ischemic patients / O.P. Shevchenko, R.M. Kurabekova, S.A. Lugovskaya et al. // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine.

- 2015. - Vol. 53. - Iss. S1. - P. 1193.

121. Plasma ultrasensitive cardiac troponin during long-term follow-up of heart transplant recipients / P. Ambrosi, B. Kreitmann, J. Fromonot et al. // Journal of Cardiac Failure. - 2015. - Vol. 21. - No. 2. - P. 103-107.

122. Platelet-derived Growth Factor-B protects rat cardiac allografts from ischemia-reperfusion injury / R. Tuuminen; A. Dashkevich; M.A. Keränen et al. // Transplantation. - 2016. - Vol. 100 (2). - P. 303-313.

123. Predictive value of hematologic parameters for detecting asymptomatic graft rejection after heart transplant: preliminary results / E. Karacaglar, U. Bal, O. Ciftci et al. // Experimental and Clinical Transplantation. -2015. - Suppl. 3: 146-148.

124. Predictive value of PAPP-A, sCD40L, anti-HLA Antibodies detected by ELISA and Luminex in heart transplant recipients / O.P. Shevchenko, T.A. Khalilulin, A.O. Shevchenko et al. //The Journal of Heart and Lung Transplantation.

- 2014. - Vol. 33. - №4S. - P. 135.

125. Proinflammatory functions of vascular endothelial growth factor in alloimmunity / M.E. Reinders; M. Sho; A. Izawa et al. // J Clin Inves. - 2003. - 112 (11): 1655-1665.

126. Prognostic significance of a multimarker strategy of biomarkers in acute failure / P. Srinivas, C.N. Manjunath, S. Banu, K.S. Ravindranath // Journal of Clinical and Diagnostic Research. - 2014. - Vol. 8. - №9. - P. MC01-MC06.

127. Prognostic value of biomarkers in heart failure: application of novel methods in the community / S.M. Dunlay, Y. Gerber, S.A. Westonet al. // Circ Heart Fail. - 2009. - 2: 393-400.

128. Prognostic value of novel biomarkers compared with detailed biochemical evaluation in patients with heart failure / T.M. Rywik; J. Janas; A. Klisiewicz et al. // Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej. - 2015. -Vol. 125 (6). - P. 434-42.

129. Prognostic value of soluble suppression of Tumorigenicity-2 in chronic heart failure: a meta-analysis. / A. Aimo, G. Vergaro, C. Passino et al. // JACC Heart Fail. - 2017. - Vol. 5(4). - P.280-286.

130. Repeated measurements of NT-pro-B-Type natriuretic peptide, Troponin T or C-reactive protein do not predict future allograft rejection in heart transplant recipients / L.C. Battes, K. Caliskan, D. Rizopoulos et al. // Transplantation. - 2015. - Vol. 99. - N. 3. DOI: 10.1097/TP.0000000000000378.

131. Risk stratification of chronic heart failure patients by multiple biomarkers: implications of BNP, H-FABP, and PTX3 / M. Ishino; Y. Takeishi; T. Niizeki et al. // Circ J. - 2008. - 72(11): 1800-1805.

132. Role of angiogenic growth factors in transplant coronary artery disease / K.B. Lemstrom, A.I. Nykanen, J.M. Tikkanen et al. // Annals of Medicine. -2004. - Vol. 36. - №3. - P. 184-193.

133. Role of soluble ST2 as a marker for rejection after heart transplant / G.Y. Lee, J.O. Choi, E.S. Ju et al. // Korean Circ J. - 2016 - Vol. 46(6) - P. 811-820.

134. Schmitter, D. Clinical use of novel biomarkers in heart failure: towards personalized medicine / D. Schmitter; G. Cotter; A.A.Voors // Heart Failure Reviews. - 2014. - Vol. 19 (3). - P. 369-381.

135. Serum VEGF - as a prognostic factor of atherosclerosis / K. Kimura, T. Hashiguchi, T. Deguchi et al. // Atherosclerosis. - 2007. - №194. - P. 182-188.

136. Simultaneous blockade of the CD40/CD40L and NF-jB pathways prolonged islet allograft survival / X.H. Wang; X.M. Ding; Y. Li et al. // Transplant International: Official Journal Of The European Society For Organ Transplantation. -2012. - 25(1): 118-126.

137. Soluble ST2 is a marker for acute cardiac allograft rejection / D.A. Pascual-Figal, I.P. Garrido, R. Blanco et al. // Ann Sur Thorac. - 2011. - 92(6): 21182124.

138. Soluble ST2 is associated with all-cause and cardiovascular mortality in a population-based cohort: The Dallas Heart Study / L.Q. Chen, J.A. de Lemos, S.R.Das et al. // Clin Chem. - 2013. - 59: 536-546.

139. Soluble ST2 protein in chronic heart failure is independent of traditional factors / K. Wojtczak-Soska, T. Pietrucha, A. Sakowicz, M. Lelonek // Clinical research. - 2013. - 9 (1): 21-26.

140. Soluble ST2, high-sensitivity troponin T- and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide: Complementary role for risk stratification in acutely decompensated heart failure / D.A. Pascual-Figal, S. Manzano-Fernández, M. Boronat et al. // Eur J Heart Fail. - 2011. - 13: 718-725.

141. The CD40/CD40 ligand system: linking inflammation with atherothrombosis / C. Antoniades, C. Bakogiannis, D. Tousoulis et al. // Journal of the American College of Cardiology. - 2009. - Vol. 54. - №8. - P. 669-677.

142. The PDGF-BB-SOX7 axis-modulated IL-33 in pericytes and stromal cells promotes metastasis through tumor-associated macrophages / Y. Yang, P. Andersson, K. Hosaka et al. // Nature Communications. - 2016. DOI: 10.1038/ncomms11385.

143. The Registry of International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-second official adult heart transplantation report / R.D.

Yusen, L.B. Edwards, A.Y. Kucheryava et al. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2015. - 34:1264-1277.

144. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirty-first adult heart transplant report / L.H. Lund, L.B. Edwards, A.Y. Kucheryavaya, et al. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. -2014. -Vol. 33. - № 10. - P. 996-1008.

145. The role of platelet derived growth factor in endomyocardial biopsies shortly after heart transplantation in relation to postoperative course / F.U. Sack, T.J. Vielfort, A. Koch et al. // European Journal Cardiothoracic Surgery. - 2004. -Vol. 25. - №1. - P. 91-97.

146. The role of the graft endothelium in transplant rejection: evidence that endothelial activation may serve as a clinical marker for the development of chronic rejection / M.D. Denton, S.F. Davis, M.A. Baum et al. // Pediatric Transplantation. - 2000. - Vol. 4. - P. 252-260.

147. Vascular endothelial growth factor A is associated with the subsequent development of moderate or severe cardiac allograft vasculopathy in pediatric heart transplant recipients. / K.P. Daly; M. Stack; M.F. Eisenga; et al. // J Heart Lung Transplant. - 2017. - 36(4): 434-442.

148. Vascular endothelial growth factor enhances cardiac allograft arteriosclerosis. / K.B. Lemstrom, R. Krebs, A.I. Nykanen et al. // Circulation. -2002. - 105: 2524-2530.

149. VEGF-A and FGF-2 synergistically promote neoangiogenesis through enhancement of endogenous PDGF-B-PDGFRß signaling / M.R. Kano, Y. Morishita, C. Iwata et al. // Journal of Cell Science. - 2005. - Vol. 118. - P. 37593768.

150. VEGF-A and VEGF-D increase endothelial permeability by altering cell junctions / X. Si, B. Wong, Z. Luo et al. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2008. - Vol. 27. - №2S. -P. 217-218.

151. VEGF-C, VEGF-A and related angiogenesis factors as biomarkers of allograft vasculopathy in cardiac transplant recipients / K.P. Daly, M.E. Seifert, A. Chandraker et al. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2013. - Vol. 32. - Iss. 1. - P. 120-128.

152. Wang, T.J. Assessing the role of circulating, genetic, and imaging biomarkers in cardiovascular risk prediction / T.J. Wang // Circulation. - 2011. - Vol. 123. - P. 551-565.

153. Wang, TJ. Multiple biomarkers for predicting cardiovascular events / T.J. Wang // Journal of the American College of Cardiology. - 2010. - Vol. 55. -№19. - P. 2092-2095.

154. Weinberg, E.O. ST2 protein in heart disease: From discovery to mechanisms and prognostic value / E.O. Weinberg // Biomark Med. - 2009. - 3: 495511.

155. What is the best biomarker for diagnosis of rejection in heart transplantation? / L. Martinez-Dolz, L. Almenar, E. Reganon et al. // Clinical Transplantation. - 2009. - Vol. 23. - P. 672-680.