Морфологические особенности репаративной регенерации костной ткани при использовании метаболитов бактерий Bacillus Subtilis 804 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Шурыгина Елена Ивановна

• Шурыгина Елена Ивановна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Шурыгина Елена Ивановна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КОСТНОЙ ТКАНИ И РЕГУЛЯТОРНЫЕ АСПЕКТЫ РЕПАРАТИВНОГО ОСТЕОГИСТОГЕНЕЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Структурно-функциональная характеристика костной

ткани

1.1.1 Гистоархитектоника кости

1.1.2 Клеточный состав костной ткани

1.1.3 Экстрацеллюлярный матрикс костной ткани

1.2. Структурно - функциональная характеристика щитовидной и паращитовидных желез

1.2.1 Гистофизиология щитовидной железы

1.2.2 Гистофизиология паращитовидных желез

1.3. Структурные основы репаративной регенерации костной

ткани

1.3.1 Воспалительная фаза регенерации костной ткани после перелома

1.3.2 Репаративная фаза регенерации костной ткани после перелома

1.3.3 Фаза ремоделирования при регенерации костной ткани после перелома

1.4. Регуляция репаративной регенерации костной ткани

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ:

3.1. Динамика изменения клеточных элементов в регенерате в ходе остеорепарации

3.2. Иммуногистохимический анализ пролиферативной активности клеток в зоне перелома

3.3. Иммуногистохимический анализ экстрацеллюлярного матрикса регенерирующей кости

3.4. Морфофункциональные изменения С-клеток щитовидной железы

в ходе остеорепарации

3.5. Морфофункциональные изменения в паращитовидных железах

в ходе остеорепарации

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ДИССЕРТАЦИИ

APUD-система - диффузная нейроэндокринная система (amines, precursor, uptake, decarboxylation),

BMP - костный морфогенетический белок (bone matrix protein),

IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста-1 (insulin-like growth factor-1),

FGF - фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor),

RANK - рецептор-активатор ядерного фактора kB (receptor activator of

nuclear factor-kappa B),

TGF-P - трансформирующий фактор роста-Р (transforming growth factor-P),

TNF-a - фактор некроза опухоли- a (tumor necrosis factor- a),

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor),

Гем. - эозин - гематоксилин - эозин,

ИП - индекс пролиферации,

Общ. ув. - общее увеличение,

ООП - относительная объемная плотность,

ПТГ - паратиреоидный гормон (паратирин),

ТТГ - тиреотропный гормон (тиротропин),

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизация и стимуляция репаративной регенерации костной ткани -одна из центральных проблем регенеративной медицины на протяжении многих лет (Гололобов В.Г., 1997, Деев Р.В., 2003, Иванов С.Ю. и др., 2005, Бруско А. Т. и др., 2014, Бартов М.С., 2015, Lienemann P. et al., 2012).

Ежегодно в мире травматизм, связанный с переломами костей растет. По величине наносимого социально-экономического ущерба, по потерям трудового потенциала и потерянных лет жизни в единицах DALY (Disability-adjusted life year) травмам и отравлениям принадлежит первое место (Редько И.А., 2007).

В структуре общей заболеваемости, общей летальности и причин инвалидности травмы занимают третье место. В России ежегодно регистрируется около 12-15 млн. травм; при этом среди многочисленных видов механических травм превалируют повреждения костей (Редько И.А., 2007, Воробьева А.В. и др., 2012, Бартов М.С., 2015).

Вышесказанное обуславливает актуальность изучаемой проблемы. И в связи с этим перед современной медициной возникает задача оптимизации и стимуляции посттравматической регенерации костной ткани, особенно в условиях ограничения собственных компенсаторных резервов организма при наличии факторов, замедляющих или ограничивающих процесс остеорепарации (возраст, соматические заболевания, гормональный дисбаланс, вредные привычки и другое) (Алексеев А.А., Бобровников А.Э., 2010, Бруско А. Т. и др., 2014, Бартов М.С., 2015).

Одно из направлений решения данной задачи - местная активация репаративной регенерации путем использования механических (дозированная нагрузка, массаж, раздражение надкостницы, остеогенная дистракция по методике Г.А. Илизарова) (Лаврищева Г.И., Оноприенко Г.А., 1996, Переслыцких П. Ф., 2012, Попков А.В., 2014, Huang C. et al., 2012, Yang J., Kim H., 2012, Rolim Filho E. et al., 2013), физических (инфракрасная,

ультразвуковая, лазерная и магнитная терапия, электростимуляция) (Волков Е.Е. и др., 2015, Щетинин Е. В. и др. 2016, Huang C. et al., 2012, Kang K.S., 2014) и химико-биологических методов стимуляции остеорегенерации.

К последним относятся так называемые «репаранты», или «регенеранты», которые некоторые исследователи (Кадилов Е.В. и др.,1973, Алексеев А.А., Бобровников А.Э., 2010) разделяют на три группы: 1) устраняющие причину повреждения органов и, таким образом, косвенно влияющие на репарацию; 2) неспецифические биостимуляторы; 3) стимуляторы, обладающие тканевой (клеточной) специфичностью.

К первой группе принадлежит ряд фармакологических препаратов, широко используемых в практической медицине: антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, гемостатические препараты и многие другие. Ко второй группе относят препараты, применяемые в регенеративной медицине при патологиях различной локализации: перфторан, нуклеиновые кислоты, витамины (A, B, D), гормоны (ПТГ, кальцитонин, соматотропин, ретаболил, эстрогены), лактоферрин, простагландины, хитозан, коллагены (Штейнле А.В., 2010, Шепелькевич А. П., 2016, Шпаковский М.С. и др., 2016, Li Y., 2013).

К последней группе (замещающим костный дефект биостимуляторам) относятся: аутогенная кость («золотой стандарт»), алло-и ксенокостные материалы (в виде деминерализованного костного матрикса), синтетические трансплантаты (керамические - соли фосфата либо сульфата кальция; биоактивные стекла - смесь фосфатов и боратов кальция и др.; цементы -смесь солей фосфатов и карбонатов кальция). Данные репаранты используют либо в «чистом» виде, либо с обогащением их различными факторами роста (костными морфогенетическими белками (BMP), факторами роста фибробластов (FGF), факторами роста эндотелия сосудов (VEGF), инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1), трансформирующим фактором роста-ß (TGF-ß)) и остеогенными стволовыми клетками (Гололобов В.Г.,

1997, Деев Р.В., 2006, Марков Д.А., 2008, Бартов М.А., 2015, Harada Y. et al.,

2012, Hernandez A. et al., 2012, Huang C. et al., 2012, Lienemann P. et al., 2012, Ron Zohar, 2012, Yang J., Kim H., 2012, Yun et al., 2012, Khojasteh A. et al.,

2013, Rolim Filho E. et al., 2013, Zarrinkalam M. et al., 2013, Wang H. et al., 2013, Dumic-Cule I. et al., 2014, Kang K. S. et al., 2014, Laurencin C. et al., 2014, Dabrowska N. et al., 2015, Shi M., 2015).

Данные материалы широко используются в медицине, однако их доступность сдерживает высокая дороговизна и определенные сложности в получении (Бартов М.А., 2015, Ornitz D.M., 2001, Laurencin C. et al., 2014).

В 2011 году на кафедре травматологии и ортопедии Оренбургского государственного медицинского университета под руководством профессора В.И. Никитенко выделены метаболиты бактерий Bacillus subtilis 804, стимулирующие рост фибробластов в эксперименте: в течение 3-х суток в концентрациях от 10 нг/мл до 30 нг/мл препарат активирует пролиферацию фибробластов (160% и 190% прироста клеток, соответственно), а в концентрации 50 нг/мл - 140% (Патент РФ № 2427644, 27.08.2011).

Ряд экспериментальных работ, выполненных сотрудниками кафедры патологической анатомии и кафедры травматологии и ортопедии Оренбургского государственного медицинского университета, подтвердили стимулирующее влияние метаболитов бактерий Bacillus subtilis 804 на заживление кожных ран, острых адреналовых язв и переломов (Никитенко В.И., Копылов В.А., Никитенко И.Е., Никитенко М.В., Полякова В.С., Миханов В.А., Абземелева Р.А., 2011, 2012, 2013, 2015, 2017). Однако в большинстве работ преимущественно представлена клиническая направленность исследуемых регенеративных процессов, требующая детального морфологического исследования репаративного остеогистогенеза в условиях местного введения метаболитов бактерий Bacillus subtilis 804, а также изучения структурно-функциональных изменений в органах, участвующих в его регуляции.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования - выявить особенности структурно-функциональной реорганизации клеток и межклеточного вещества костной ткани, кальцитониноцитов щитовидной железы и паратироцитов при заживлении перелома диафиза большеберцовой кости крыс в условиях воздействия метаболитов бактерий Bacillus subtilis

Для достижения цели были поставлены задачи:

1. Выявить особенности структурно-функциональной реорганизации клеточного состава раневого инфильтрата и костного регенерата в ходе репаративного остеогенеза в контрольной группе и при применении метаболитов бактерий Bacillus subtilis

2. Изучить динамику морфофункциональной характеристики межклеточного вещества в зоне формирующегося костного регенерата на различных этапах репаративного остеогистогенеза в контроле и при применении метаболитов бактерий Bacillus subtilis

3. Определить морфофункциональное состояние кальцитониноцитов щитовидной железы и паратироцитов в процессе репаративного остеогистогенеза в контрольной группе и в условиях применения метаболитов бактерий Bacillus subtilis

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые с помощью комплекса гистологических, гистохимических, иммуногистохимических и морфометрических методов установлены морфофункциональные особенности репаративного остеогистогенеза при воздействии метаболитов бактерий Bacillus subtilis

Впервые доказано, что при воздействии метаболитов бактерий Bacillus subtilis 804 в зоне перелома активизируется неоангиогенез, увеличивается пролиферация преостеобластов и их дифференцировка, что подтверждается показателями экспрессии Ki-67 и остеокальцина.

Впервые показано, что при воздействии метаболитов бактерий Bacillus subtilis 804 в зоне перелома по сравнению с контролем активнее идет

перестройка межклеточного вещества формирующейся костной ткани, о чем свидетельствует более раннее выявление иммуногистохимическим методом коллагена I типа и уменьшение экспрессии коллагена II типа.

Впервые выявлена взаимосвязь морфологических изменений в щитовидной и паращитовидных железах и костном регенерате в контрольной группе и при индуцировании остеорепарации метаболитами бактерий Bacillus subtilis 804, что необходимо для понимания регуляторных механизмов стимулированного репаративного остеогенеза.

Исследование впервые показало, что кальцитониноциты щитовидной железы и паратироциты, участвующие в регуляции процессов остеогенеза, несмотря на определенную структурно-функциональную перестройку, реагировали однонаправленно как в опытной, так и в контрольной группах, поддерживая гомеостаз в регенерирующей кости.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические особенности репаративной регенерации костной ткани при использовании метаболитов бактерий Bacillus Subtilis 804»

РАБОТЫ

Результаты исследования на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях расширяют представления о морфогенезе стимулированного репаративного остеогистогенеза.

Полученные сведения могут быть использованы в дальнейших доклинических и клинических исследованиях метаболитов бактерий Bacillus subtilis 804 как нового средства для стимуляции репарации костной ткани.

Решаемая проблема в рамках диссертации является важной для народного хозяйства, так как ускорение процессов репарации костной ткани будет приводить к более раннему восстановлению трудоспособности.

Проведенное исследование позволит глубже раскрыть возможности применения широкой группы биостимуляторов, которые могут быть созданы на основе микроорганизмов, что, несомненно, важно в продолжающихся поисках новых средств, влияющих на репаративный остеогенез.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. При применении метаболитов бактерий Bacillus subtilis 804 в ходе репаративной регенерация открытого перелома диафиза трубчатой кости в более ранние сроки по сравнению с контролем выявлено статистически значимое увеличение доли костной ткани в составе регенерата и наиболее полное восстановление ее органотипической архитектоники.

2. Метаболиты бактерий Bacillus subtilis 804 оказывают стимулирующее влияние на неоваскулогенез, процессы пролиферации и дифференцировки клеток остеобластического дифферона и, как следствие, обеспечивают более раннее созревание экстрацеллюлярного матрикса, определяющееся появлением остеокальцина и заменой коллагена II типа на коллаген I типа.

3. При введении метаболитов бактерий Bacillus subtilis 804 в зону перелома отсутствует их системное влияние на кальцитониноциты щитовидной железы и паратироциты, участвующие в регуляции процесса остеогенеза.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс при чтении лекций и проведении практических занятий для студентов факультетов подготовки врачей, а также практике научно-исследовательских работ на кафедре патологической анатомии и кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет».

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы диссертационного исследования представлены на V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 70-летию студенческого научного общества имени Ф.М. Лазаренко (Оренбург, 2016), Международном молодежном научно-практическом форуме «Медицина будущего: от разработки до внедрения» (Оренбург, 2017), V Съезде Российского общества патологоанатомов

(Челябинск, 2017), III Национальном Конгрессе по регенеративной медицине (Москва, 2017), XXV Международном молодежном научном форуме «Ломоносов» (Москва, 2018), II Международном молодежном научно-практическом форуме «Медицина будущего: от разработки до внедрения» (Оренбург, 2018), XIV Конгрессе Международной Ассоциации Морфологов (Астрахань, 2018).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 22 печатные работы (6 статей и 16 материалов конференций), из них 11 публикаций - в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобразования Российской Федерации (3 статьи и 8 материалов конференций) и 8 публикаций - в изданиях, включенных в международные базы цитирования (Scopus/PubMed) (1 статья и 7 материалов конференций).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста и

состоит из введения, трех глав (в первой представлен обзор литературы, во второй - материалы и методы исследования, и в третьей - результаты собственного исследования), обсуждения результатов исследования, выводов и списка литературы. Список литературы составлен в соответствии с ГОСТ Р 7.0.5-2008 «Библиографическая запись. Библиографическое описание» и включает 175 источников литературы, в том числе 98 работ отечественных и 77 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 95 рисунками (фотографии, диаграммы, схемы) и содержит 3 таблицы.

Диссертация выполнена в ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» (ректор - профессор Мирошниченко И.В.) на кафедре патологической анатомии. Научный руководитель - заведующий кафедрой патологической анатомии, доктор медицинских наук, профессор Полякова Валентина Сергеевна.

ГЛАВА I. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КОСТНОЙ ТКАНИ И РЕГУЛЯТОРНЫЕ АСПЕКТЫ РЕПАРАТИВНОГО ОСТЕОГИСТОГЕНЕЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1 Структурно - функциональная характеристика костной ткани

Кость - высокоспециализированная соединительная ткань с минерализацией межклеточного вещества, выполняющая опорную и локомоторную функции, обеспечивающая защиту жизненно важных органов и микроокружение для красного костного мозга, действующая как минеральный резервуар для кальция, фосфора и других минералов, факторов роста и цитокинов, а также участвующая в кислотно-щелочном балансе (Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014, Fogelman I. et al., 2012, Aiman I. Al-Qtaitat, 2014).

Кость постоянно подвергается перестройке в течение жизни, с целью адаптации к постоянно меняющимся биомеханическим воздействиям, а также с целью удаления старых и микроповрежденных элементов с заменой, на новые, механически более устойчивые для сохранения высокой прочности в целом. Структурно-функциональные свойства костной ткани зависят от множества параметров, таких как особенности нервной и гуморальной регуляции, условия питания, возраст, двигательная активность, наличие определенных заболеваний (Лаврищева Г.И. и др., 1981, Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Гололобов В.Г., 2003, Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014, Seibel M.J., 2005, Fogelman I. et al., 2012, Florencio-Silva R. et.al., 2015).

1.1.1 Гистоархитектоника кости

В организме взрослого человека присутствует два вида костной ткани: грубоволокнистая (ретикулофиброзная) и пластинчатая (Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014). Первая представлена в небольшом количестве: в зоне прикрепления к костям сухожилий, на месте черепных швов, в костном лабиринте внутреннего уха, в зубных альвеолах, а также в зоне регенерации после повреждения кости (первичная костная мозоль). Отличает ретикулофиброзную кость беспорядочная ориентация коллагеновых волокон,

низкое содержание минеральных солей, высокая скорость формирования и метаболизма (Лаврищева Г.И., Оноприенко Г.А., 1996, Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014, Fogelman I. et а1., 2012).

Пластинчатая костная ткань превалирует в организме взрослого человека, формируя компактное и губчатое вещество кости. Она состоит из костных пластинок толщиной 4-15 мкм, которые имеют упорядоченное направление относительно силовым линиям и под углом к волокнам соседних пластинок; пластинчатая кость отличается прочностью за счет того, что в соседних пластинках волокна коллагена имеют разнонаправленное положение (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014). Соотношение компактной и губчатой кости различается в костях скелета. Известно, что в позвонках преобладает губчатая кость, а в диафизе длинных трубчатых костей - компактная (до 90%) (Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014).

Структурно-функциональной единицей губчатой кости является костная трабекула, которая формирует трехмерные опорные конструкции (костные ячейки), ориентированные в направлении противодействия вектора нагрузки. Костная ячейка выстлана покоящимися остеобластами и окружена с наружной поверхности волокнистой соединительной тканью, а с внутренней - ретикулярной, содержащей очаги кроветворения, сосуды микроциркуляторного русла, нервные элементы; лимфатические сосуды внутри ячеек отсутствуют (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014, Fogelman I. et а1., 2012).

В длинных трубчатых костях величина нагрузки значительно выше, чем в коротких, и появляется необходимость в более прочной организации костных пластин, в связи с этим возникают многослойные разветвленные трубчатые системы (гаверсовы системы) - остеоны (Лаврищева Г.И., Оноприенко Г.А., 1996, Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014). Гаверсов остеон представляет собой систему 5-20

взаимосвязанных костных пластин толщиной от 4 до 15 мкм с центральным (гаверсовым) каналом (30-150 мкм), содержащим рыхлую волокнистую соединительную ткань. Друг от друга остеоны отделены так называемой линией цементации. Остеон - динамичная структура, подвергающаяся процессам остеогенеза и резорбции в течение всей жизни человека в зависимости от величины и вектора нагрузки на кость (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014, Fogelman I. et а1., 2012).

В эпифизе трубчатой кости преобладает губчатое вещество (до 60%), в метадиафизарной части наблюдается переход от ячеек губчатой кости к остеонам; диафиз же имеет преимущественно остеонную организацию. Так, диафиз трубчатой кости состоит из компактного (кортикального) (около 90%) и губчатого (центрального) компонентов. Кортикальная кость более прочная и плотная, чем трабекулярная, имеет внешнюю периостальную поверхность и внутреннюю эндостальную (Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014).

В структуре компактной кости различают три зоны: наружный слой общих пластинок, остеонный слой и внутренний слой общих пластинок. Первый слой граничит с надкостницей и соединен с ней при помощи прободающих (Шарпеевых) коллагеновых волокон и прободающих каналов Фолькмана (30-60 мкм), по которым в кость входят сосуды; наружные общие пластинки не содержат остеонов (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014).

Средний слой представлен полыми цилиндрами (остеонами) и вставочными пластинками, представляющими собой остатки разрушенных остеонов ранних генераций. Обычно остеоны расположены параллельно длиной оси кости. Гаверсовы каналы остеонов содержат рыхлую волокнистую соединительную ткань с сосудами и остеогенными клетками и соединены друг с другом при помощи питательных (соединительных)

каналов (30-60 мкм), по которым проходят сосуды (Лаврищева Г.И., Оноприенко Г.А., 1996, Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001).

Внутренний слой общих пластинок прилежит к эндосту и его пластинки продолжаются в пластинки балок губчатой кости. С помощью прободающих каналов Фолькмана внутренний слой общих пластин сообщается с остеонным слоем, эндостом и костномозговым каналом. Трабекулярная (губчатая) часть диафиза состоит из сотоподобной сети трабекулярных пластин (костных ячеек) и является микроокружением для красного костного мозга (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001).

Прободающие, центральные и соединительные каналы формируют первое звено единой трофической системы кости. Второе звено, осуществляющее связь между кровью и костными клетками - лакунарно-канальцевая система (Лаврищева Г.И. и др., 1981, Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Foge1man I. et а1., 2012).

Красный костный мозг представляет собой структуру, заключенную в костномозговых полостях и включающую совокупность гематогенной, сосудистой и детерминированной остеогенной тканей. Красный костный мозг обладает высоким пролиферативным и синтетическим потенциалом (Лаврищева Г.И. и др., 1981, Лаврищева Г.И., Оноприенко Г.А., 1996).

Надкостница (периост) - соединительнотканная оболочка, которая окружает внешнюю кортикальную поверхность кости (за исключением суставов). В надкостнице выделяют два слоя: наружный волокнистый (фиброзный), содержащий коллагеновые волокна, фибробласты, кровеносные и лимфатические сосуды и нервы; и внутренний клеточный (камбиальный), богатый индуцибельными остеогенными клетками, имеющими фибро-, хондро- и остеопрогениторный потенциал (Лаврищева Г.И., Оноприенко Г.А., 1996, Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014, Foge1man I. et а1., 2012).

Таким образом, периост выполняет защитную, нутриетивную и репаративную функции. Именно поэтому ряд исследователей отмечает

важную роль надкостницы в репаративной регенерации кости (Клишов А.А., 1984, Лаврищева Г.И. и др., 1981, Лаврищева Г.И., Оноприенко Г.А., 1996, Гололобов В.Г., 2001).

Эндост - тонкая оболочка, покрывающая внутреннюю поверхность кортикальной и губчатой кости и каналов кровеносных сосудов. Эндост представлен рыхлой волокнистой соединительной тканью, содержащей остеогенные клетки, потенции которых проявляются в условиях физиологической и репаративной регенерации кости (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Fogelman I. et al., 2012).

1.1.2 Клеточный состав костной ткани Костная ткань состоит из специализированных клеток (остеобласты, остеоциты, остеокласты), неминерального матрикса, включающего коллагеновые и неколлагеновые белки (остеонектин, остеокальцин и другие), а также неорганических минеральных солей (преимущественно кристаллов гидроксиапатита) (Fogelman I. et al., 2012).

Два основных дифферона представляют костную ткань: остеогенный и гематогенный. Первый представлен популяциями: стволовые остеогенные клетки (остеопрогениторные клетки), преостеобласты, остеобласты и остеоциты. Гематогенный дифферон включает стволовую кроветворную клетку (гранулоцит-макрофагальную колониеобразующую единицу), преостеокласт, остеокласт (Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2015). Остеопрогениторные клетки происходят из плюрипотентной мезенхимальной стволовой клетки, являющей родоначальной и для хондробластического, фибробластического дифферонов, а также адипоцитов и миоцитов. Дифференцировка в остеобластическом направлении происходит благодаря воздействию BMPs и Wnt-протеинам, активирующим Wnt-сигнальный путь, результатом чего является повышение концентрации нефосфорилированного Р-катенина в клетке, который, взаимодействуя в ядре с транскрипционными факторами, активирует гены, играющие ключевую роль в остеобластогенезе (Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014, Liu F.,

Kohlmeíer S., 2008, Ron Zohar, 2012). Остеокласт происходит из плюрипотентной клетки - гранулоцит-макрофагальной колониеобразующей единицы, дифференцировку которой в направлении остеокласта определяет цитокин макрофаг-колониестимулирующий фактор, продуцируемый остеобластами (Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2015).

Остеобласты - это синтетически активные молодые неделящиеся клетки, формирующие костную ткань. В зрелой кости представляют небольшую популяцию (2-8%), локализуясь во внутреннем слое надкостницы, однако при травме в зоне регенерации кости превалируют, выстилая поверхность новообразующихся костных балок. Остеобласты ответственны за продукцию органических компонентов межклеточного вещества кости, что объясняет особенности их строения (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Ирьянов Ю.М., Силантьева Т.А., 2007, Caetano-Lopes J. et al., 2007, Fogelman I. et al., 2012, Florencío-Sílva R. et al., 2015).

Выделяют две формы остеобластов: активные и покоящиеся. Активные остеобласты представляют собой клетки 20-40 мкм, цилиндрической или округлой формы, с крупным эксцентрично расположенным ядром (на полюсе, противоположном новообразующемуся костному матриксу) с преобладанием эухроматина и 1-2 ядрышками; в цитоплазме развит синтетический аппарат - гранулярный эндоплазматический ретикулум, комплекс Гольджи, митохондрии, в значительных количествах выявляются рибосомы и полирибосомы, лизосомы, содержащие щелочную и другие фосфатазы, гранулы гликогена и липидов. Основная функция активных остеобластов - секреторная. Главным продуктом синтеза остеобластов является коллаген I типа, который наряду с другими белками образует органический остеоидный матрикс, минерализуемый до гидроксиапатита. Формирование коллагеновых фибрилл включает интрацеллюлярный и экстрацеллюлярный этапы. Первый представляет собой синтез и процессинг коллагена I типа, а также секрецию его в экстрацеллюлярный матрикс. Второй этап заключается в формировании микрофибрилл, фибрилл и

коллагеновых волокон. Помимо продукции коллагена I типа остеобласты синтезируют большой ряд неколлагеновых структурных белков кости (остеокальцин, остеонектин, остеопонтин, костный сиалопротеин, гликопротеины), ферментов (фосфатазы, в частности, щелочная фосфатаза, коллагеназы, активатор плазминогена). Выделяя матриксные пузырьки, содержащие ионы Ca2+ и щелочную фосфатазу, остеобласты обеспечивают минерализацию остеоида. Такие остеобласты становятся заключенными в костный матрикс и находятся в костных лакунах в виде остеоцитов (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Ирьянов Ю.М., Силантьева Т.А., 2007, Fogelman I. et al., 2012, Florencio-Silva R. et al., 2015).

Остеобласты экспрессируют рецепторы ко многим субстанциям, таким как паратиреоидный гормон, метаболиты витамина D, половые гормоны и кортикостероиды, а также к ряду цитокинов и факторов роста (Fogelman I. et al., 2012, Florencio-Silva R. et al., 2015). Доказана остеорезорбтивная функция остеобластов: под действием цитокинов и гормонов (паратирин, кальцитриол) остеобласты выделяют факторы, стимулирующие остеокласты, а также, наряду с последними, участвуют в резорбции межклеточного вещества (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014).

Вторая форма остеобластов - покоящиеся, или выстилающие клетки (англ. bone-lining cells). Выстилающие клетки имеют уплощенную, отросчатую форму, небольшое ядро, количество органелл снижено. Находясь на поверхности костной ткани, они формируют выстилку, играющую барьерную, регулирующую и метаболическую роль, не принимая участия в костеобразовании. Имеют рецепторы к паратирину и под его влиянием вырабатывают ферменты, растворяющие остеоид, что в дальнейшем облегчает прикрепление остеокластов (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Fogelman I. et al., 2012, Florencio-Silva R. et al., 2015).

Остеоциты представляют собой дефинитивные,

высокодифференцированные формы остеобластического дифферона,

располагающиеся одиночно в костных лакунах и соединенные между собой посредством системы канальцев. Составляют до 90% клеток костной ткани взрослого организма. Остеоциты - синтетически малоактивные клетки, размером 15 х 45 мкм, имеют отросчатую форму, компактное округлое ядро, органеллы развиты слабо. Располагаются остеоциты в костных лакунах, повторяющих их форму и заполненных тканевой жидкостью (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Ирьянов Ю.М., Силантьева Т.А., 2007). Канальцы отдельных костных лакун анастомозируют между собой, периваскулярными пространствами и остеобластами периоста и эндоста, формируя единую лакунарно-канальцевую систему и осуществляя обмен воды, белков и ионов между костью и кровью. В связи с тем, что концентрация Са2+ в периостеоцитарных пространствах меньше, чем в крови почти в 3 раза, осуществляется постоянный приток Са2+ в костную ткань (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2015).

Остеоциты, таким образом, представляют собой клеточный синцитий, выполняющий главную роль в метаболизме и ремоделировании зрелой кости, передавая механические и химические сигналы остеобластам, а через них и остеокластам (Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2015, Foge1man I. et а1., 2012). Механизмы передачи таких сигналов, вероятно, связаны с изменением тока жидкости в лакунарно-канальцевой системе и возбуждением ионных каналов цитолеммы остеоцитов и остеобластов, результатом чего является продукция цитокинов (Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2015). Противоречивые мнения высказываются об остеопрогениторной и остеолитической роли остеоцитов (Лаврищева Г.И., Оноприенко Г.А., 1996, Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Штейнле А. В., 2009, Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2015).

Остеокласты - крупные многоядерные клетки гематогенного происхождения, выполняющие остеорезорбтивную функцию и происходящие из гемопоэтических гранулоцитарно-макрофагальных колониеобразующих единиц, являющихся предшественниками моноцитов, о

чем свидетельствует экспрессия рецепторов макрофагов на поверхности остеокластов (C3, Fc и др.) (Ирьянов Ю.М., Силантьева Т.А., 2007). Некоторыми авторами (Мажура П.М., 1968, Лаврищева Г.И., Оноприенко Г.А., 1996, Штейнле А. В., 2009) высказывалось мнение о происхождении остеобластов и остеокластов из единых источников и даже возможность превращения остеобластов в остеокласты. После выполнения резорбционной функции остеокласт может разделиться на мононуклеарные клетки (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001). Однако, вероятно, остеокласты следует отличать от особого типа макрофагов - остеокластоподобных многоядерных гигантских клеток, участвующих в фагоцитозе воспалительного экссудата. Последние, в отличие от остеокластов, не имеют ферментов карбоангидразы и тартратустойчивой кислой фосфатазы (Ирьянов Ю.М., Силантьева Т.А., 2007).

Остеокласты имеют несколько ядер (от 4 до 20) практически одинакового размера и формы, с преобладанием эухроматина; их цитоплазма богата митохондриями и лизосомами с высоким содержанием гидролитических ферментов, гранулярный эндоплазматический ретикулум развит слабо. Размер остеокластов достигает 150-180 мкм (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2015, Baron R., Chakraborty M., 1993).

В остеокласте принято выделять следующие структурно -функциональные зоны: рабочая (гофрированная каемка и светлая зона), везикулярная и базальная зоны. Рабочая часть - структура, образующаяся только при контакте остеокласта с костным веществом и отсутствующая при его перемещении. Рабочая зона погружена в резорбируемое межклеточное вещество кости, формируя остеокластическую лакуну Хаушипа. На периферии рабочая часть представлена светлой зоной - местом тесного прикрепления остеокласта к костной ткани; в светлой зоне не содержится органелл. Адгезия остеокластов к костной поверхности опосредуется рецепторами и актиновыми микрофиламентами. Таким образом, благодаря

плотному прикреплению создается герметичное замкнутое пространство с высоким содержанием катионов Н+ и протеолитических ферментов. Источником для ионов водорода служит вода и диоксид углерода. Гофрированная каемка остеокласта имеет мелкие цитоплазматические выросты с многочисленными вакуолями, содержащими гидролитические ферменты (карбоангидраза, тартрат-резистентная кислая фосфатаза, коллагеназы, катепсины и другие), которые обеспечивают растворение органической матрицы кости и кристаллов гидроксиапатита (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Ирьянов Ю.М., Силантьева Т.А., 2007, Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2015, Baron R., Chakraborty M., 1993).

Везикулярная зона, расположенная между гофрированным и базальным краем, содержит многочисленные лизосомы. В базальной зоне определяются ядра, развитый комплекс Гольджи и митохондрии, умеренно развитый гранулярный эндоплазматический ретикулум (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Ирьянов Ю.М., Силантьева Т.А., 2007).

Таким образом, клеточный состав костной ткани является динамичным, зависимым от множества внешних и внутренних факторов, и оказывает влияние на метаболизм организма в целом. Именно изменение активности остеобластического и остеокластического дифферонов определяет постоянно происходящие в кости процессы новообразования и разрушения, обеспечивая приспособление ее к меняющимся внешним условиям среды (Лаврищева Г.И. и др., 1981, Оноприенко Г.А., 1996, Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Ирьянов Ю.М., Силантьева Т.А., 2007, Гайфуллин Н.М., 2016, Fogelman I. et al., 2012).

1.1.3 Экстрацеллюлярный матрикс костной ткани Межклеточное вещество кости развито, занимая 90% ее объема, и уникально по своему составу, обеспечивая особую прочность данного вида соединительной ткани. Костный матрикс представлен органическими компонентами, составляющим около 20% веса кости, минеральным

компонентом (около 65% веса кости) и водой (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001).

Структурную основу органической матрицы кости (90%) образуют коллагеновые волокна, содержащие коллаген I типа. Они могут быть беспорядочно расположены (в грубоволокнистой костной ткани) или иметь строго ориентированное относительно силовых линий положение (в пластинчатой костной ткани), обеспечивая прочность к растяжениям и нагрузкам. Около 5% органического вещества составляют коллагены III, IV, V и XII типов (Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Carter D.H, 1991, Fogelman I. et al., 2012, Aiman I. Al-Qtaitat, 2014).

Неколлагеновые белки (5%): остеокальцин, остеонектин, костные сиалопротеины, протеогликаны, остеопонтин, тромбоспондин, костные протеолипиды, ферменты (щелочная фосфатаза, матриксные металлопротеиназы (коллагеназы) - 1,8,13), альбумин, ряд цитокинов (интерлейкины 1,6,8 и некоторые другие) и факторов роста (TGF-ß, IGF-1, FGF, TNF-a, BMPs), - выполняют специфические функции, участвуя в метаболизме и регенерации костной ткани (Aiman I. Al-Qtaitat, 2014).

Остеокальцин - основной неколлагеновый белок экстрацеллюлярного матрикса кости, продуцируемый остеобластами и, наряду с щелочной фосфатазой, являющийся маркером их зрелости и активности (Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014, Seibel M.J., 2005, Aiman I. Al-Qtaitat, 2014). Остеокальцин и остеонектин, костные сиалопротеины и протеолипиды играют роль в связывании ионов Ca2+ и минерализации коллагеновых волокон, участвуя в ремоделировании костной ткани. Остеокальцин также усиливает хемотаксис остеокластов, обеспечивая резорбцию кости (Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014). Протеогликаны стимулируют формирование коллагеновых фибрилл, их прирост в толщину и длину. Фибронектин, остеопонтин, тромбоспондин и костные сиалопротеины играют роль в межклеточном взаимодействии и адгезии остеобластов к внеклеточному матриксу. Щелочная фосфатаза в небольшом количестве

присутствует в свободной форме во внеклеточном матриксе, этот фермент является ведущим в процессах минерализации внеклеточного матрикса кости. Цитокины, вырабатываемые остеобластами, либо мигрирующие из прилежащих тканей, стимулируют пролиферацию остеобластов по принципу аутокринного или паракринного эффекта (Лаврищева Г.И., Оноприенко Г.А., 1996, Дедух Н.В., Панков Е.Я., 2001, Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014, Reinholt F.B, 1990, Aiman I. Al-Qtaitat, 2014, Fogelman I. et al., 2012). Функции многих неколлагеновых белков кости требуют дальнейшего изучения (Смирнов А.В., Румянцев А.Ш., 2014).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шурыгина Елена Ивановна, 2021 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аблаев Н. Р. Остеокальцин - новый гормон костной ткани // Медицина. - 2013. - №3. - С.12-14.

2. Аврунин А. С., Тихилов Р. М. Остеоцитарное ремоделирование костной ткани: история вопроса, морфологические маркеры// Морфология. - 2011. - № 1. - С. 86-94.

3. Аврунин А. С., Тихилов P. M., Шубняков И. И. Динамическая оценка остеоцитарного ремоделирования костной ткани при использовании неинвазивного метода // Морфология. - 2009. - №2. -С. 66-73.

4. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990. - 384 с.

5. Алексеев А. А., Бобровников А. Э. Местное применение стимуляторов регенерации для лечения ран // Комбустиология. - 2010.

- № 41. - С.5-15.

6. Алексеева Н. Т., Глухов А. А., Остроушко А. П. Роль клеток фибробластического дифферона в процессе заживления ран // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2012. - Том V, №3. -С. 601-608.

7. Бартов М. С. Новые биотехнологические подходы к созданию остеоиндуктивных материалов на основе белка rhBMP-2, полученного микробиологическим синтезом Escherichia coli: дис. ... канд. биол. наук.

- М., 2015. - С.25-30.

8. Берченко Г. Н. Морфологические аспекты заживления осложненных ран: Автореф. дис. докт. мед. наук. - Москва, 1997. - 31с.

9. Бобро Л. Н. Фибробласты и их значение в тканевых реакциях. Обзор// Архив патологии. - 1990. - Т.52, №12. - С.65-68.

10. Болотов Д. Д., Куфтырев Л. М. Эндокринная регуляция репаративного процесса при возмещении межсегментарного дефекта

костей в области коленного сустава методом чрескостного остеосинтеза // Гений Ортопедии. - 2003. - № 2. - С. 54-57.

11. Бруско А. Т., Гайко Г. В. Современные представления о стадиях репаративной регенерации костной ткани при переломах// Вестник ортопедии, травматологии и протезирования. - 2014. - №2. - С. 5-8.

12. Виноградова Т. П., Лаврищева Г.И. Регенерация и пересадка костей. - М.: Медицина, 1974. - 247 с.

13. Влияние низкочастотной электростимуляции на регенерацию костной ткани / Е. Е. Волков, В. К. Решетняк, Е. И. Домарацкая, А. Е. Волков, В. Г. Кучеряну, Н. Н. Буторина, О. В. Паюшина // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2015. - Т.59. - №3.- С. 94-99.

14. Влияние сингенных мезенхимных стволовых клеток на восстановление костной ткани у крыс при имплантации деминерализованного костного матрикса/ П. В. Кругляков, И. Б. Соколова, Н. Н. Зинькова, С. В. Вийде и др. // Цитология. - 2006. - Т.47, №6. - С. 466-476.

15. Волков А. В., Большакова Г.Б. Гистоморфометрия костной ткани в регенеративной медицине// Клиническая и экспериментальная морфология. - 2013. - № 3. - С. 65-72.

16. Волков Ю. О. Экспериментально-морфологическое обоснование применения окситоцина для оптимизации репаративных гистогенезов при костной аутопластике дефектов нижней челюсти (экспериментально-гистологическое исследование): дис. ... канд. мед. наук. - Оренбург, 2013 - С. 10-20.

17. Воробьева А. В., Савченко Н. А., Бондаренко П. П. Особенности диагностики и принципы лечения переломов костей конечностей // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. - № 11 (часть 4). - С. 645-647.

18. Гайфуллин Н. М. Клеточные механизмы ремоделирования кости в ответ на повышение внешней нагрузки и в условиях остеоинтеграции титановых имплантов // Вестник Волгоградского государственного университета. - Сер. 11, Естеств. науки. - 2016. - №1 (15). - С.16-25.

19. Гистогенетический принцип создания тканеинженерных конструкций скелетных тканей /Р. В. Деев, В. Г. Гололобов, Н. В. Цупкина и др. // Сборник научных трудов, посвященный 100-летию кафедры медицинской биологии СПбГМА им. И. И. Мечникова. - 2008. - №1. - С. 114-119.

20. Гистологическая техника: учеб. пособие для студентов мед. вузов и сузов / Под ред. В. В. Семченко. - Омск: Омская обл. тип., 2006. -289 с.

21. Глумова В. А., Черенков В. А. Морфологическая лабильность щитовидной железы в норме и эксперименте // Морфология. - 2003. - Т. 124, №5. - С. 47-48.

22. Гололобов В. Г. Регенерация костной ткани при заживлении огнестрельных переломов. - СПб.: Петербург - XXI век, 1997. - 157 с.

23. Гололобов В. Г., Деев Р. В. Стволовые стромальные клетки и остеобластический клеточный дифферон // Морфология. - 2003. -Т. 123, №1. - С. 9-19.

24. Гречухин И. В., Федоренко А. Б. Перспективы внедрения информационных технологий для профилактики // Врач и информационные технологии. - 2010. - №6. - С. 35-40.

25. Данилов Р. К. Раневой процесс: гистогенетические основы. -СПб.: ВМедА, 2008. - 379с.

26. Данилов Р. К. Реакция клеток и тканей и их жизнеспособность в огнестрельной ране // Общая патология и медицинская реабилитация. -СПб.: ВМедА, 1994. - С.54-61.

27. Дедов И. И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. -М.: Медицина, 2000. - 632 с.

28. Дедух Н. В., Панков Е. Я. Гормональная регуляция процессов развития // Успехи современной биологии. - 1988. - №6. - С. 454-469.

29. Деев Р. В. Посттравматическая регенерация костной ткани при трансплантации культуры костномозговых стромальных клеток: дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2006. - С.5-9.

30. Докторов А. А., Денисов-Никольский Ю. И. Морфофункциональные корреляции структуры костных клеток и подлежащего матрикса в развивающейся кости// Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1991. - Т. 100, №1. - С. 68-74.

31. Дьякон А. В. Метод забора крови у животных// Фундаментальные и прикладные исследования в медицине. - 2013. - №11. - С.84-85.

32. Зайченко И. Л. Элементы к построению управления развитием регенеративного процесса костной ткани и вообще тканей. - Львов: Здоров'я, 1958. - 250 с.

33. Ивасенко И. Н., Ивасенко Д. А., Алмазов В. А. Использование остеогенных клеток-предшественников костного мозга для репаративного остеогенеза в нижней челюсти экспериментальных животных // Бюл. эксп. биологии и медицины. - 1995. - Т. 119, №1. -С. 72-75.

34. Илизаров Г. А. Некоторые проводимые нами фундаментальные исследования и их общебиологическое и практическое значение // Гений ортопедии. - 2015. - №4. - С. 6-9.

35. Ирьянов Ю. М., Кирьянов Н. А., Дюрягина О. В. Влияние минерализованного костного матрикса на репаративный остеогенез // Успехи современного естествознания. - 2014. - №4. - С24-28.

36. Ирьянов Ю. М. Остеопластическая эффективность минерализованного костного матрикса // Морфология. - 2013. - Т.143, №1 - С.64-69.

37. Ирьянов Ю. М., Силантьева Т. А. Современные представления о гистологических аспектах репаративной регенерации костной ткани (обзор литературы) // Гений Ортопедии. - 2007. - № 2 - С.111-116.

38. Ирьянов Ю.М. Репаративное костеобразование в условиях дистракционного остеосинтеза: Автореф. дис. докт. биол. наук. -Иркутск, 1996. - 33с.

39. Использование препарата «Винфар» на основе фактора роста фибробластов при аутодермопластике / В.А. Копылов, И.Е. Никитенко,

B.А. Миханов, В.С. Полякова, Р.А Абземелева // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2012. - №6 (142). -

C. 9-12.

40. Использование фактора роста фибробластов для лечения ран и ожогов / В. И. Никитенко, С. А. Павловичев, В. С. Полякова, В. А. Копылов и др. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2012. - №12. -С.72-76.

41. Кабак С. Л., Фещенко С. П., Аниськова Е. П. Костно-суставная система: морфологические и биологические аспекты формирования. -Минск.: Наука 1 тэхшка, 1990. - 180 с.

42. Кащенко С. А., Ерохина В. В. Изменения в структуре паращитовидных желез крыс после воздействия циклофосфана // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. -2014. - №2. - С.78-80.

43. Кирик О. В., Безнин Г.В., Коржевский Д.Э. Маркеры пролиферации, применяемые в гистологических исследованиях// Морфология. - 2009. - Т.136, №6 - С. 95-100.

44. Клеточно-дифферонная организация тканей и проблема заживления ран / А. А. Клишов, Г. Я. Графова, В. Г. Гололобов и др. // Архив анатомии. - 1990. - Т.98, №4. - С. 5-23.

45. Клишов А. А. Гистогенез и регенерация тканей. - Л.: Медицина, 1984. - 232 с.

46. Копылов В. А. Лечение открытых переломов конечностей с использованием метаболитов Bacillus subtilis 804, содержащих фактор роста фибробластов: Автореф. дис. докт. мед.наук. - Уфа, 2017. - 42 с.

47. Копылов В. А., Никитенко И. Е., Гурьянов А. М. Использование метаболита бактерий Bacillus subtilis 804 при аутодермопластике ожоговых ран // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2011. - №16 (135). - С. 289-291.

48. Корж А. А., Белоус А. М., Панков Е. Я. Репаративная регенерация кости. - М.: Медицина, 1972. - 231 с.

49. Корж Н. А., Дедух Н. В. Репаративная регенерация кости: современный взгляд на проблему. Стадии регенерации // Ортопедия, травматология и протезирование. - 2006. - № 1. - С. 77-84.

50. Лаврищева Г. Д., Карпов С. П., Бачу И. С. Регенерация и кровоснабжение кости. - Кишинев: Штиинца, 1981. - 168 с.

51. Лаврищева Г. И., Оноприенко Г. А. Морфологические и клинические аспекты репаративной регенерации опорных органов и тканей. - М.: Медицина, 1996. - 207 с.

52. Ланг Т.А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине: руководство для авторов, редакторов и рецензентов/ пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. - М.: Практическая медицина, 2016. - 480 с.

53. Лычкова А. Э. Нервная регуляция метаболизма костной ткани // Вестник РАМН. - 2011. - № 3. - С. 42-47.

54. Марков Д. А. Стимуляция репаративного гистогенеза при лечении диафизарных переломов длинных костей: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Саратов, 2008. - 23 с.

55. Механизмы репаративного остеогенеза при воздействии импульсного лазерного излучения инфракрасного диапазона / Е. В. Щетинин, С. В. Сирак, Н. И. Быкова, А. А. Адамчик и др. // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2016. - Т.11, №4. -С. 556 -560.

56. Мокрышева Н. Г., Крупинова Ю. А., Воронкова И. А. Околощитовидные железы: нормальное развитие, анатомическое и гистологическое строение // Эндокринная хирургия. - 2018. - Т.12, №4. - С. 178-187.

57. Морфофункциональная организация, реактивность и регенерация костной ткани / Под ред. Р. К. Данилова, В. М. Шаповалова. - СПб.: ВМедА, 2006. - 47 с.

58. Морфофункциональная характеристика щитовидной железы при введении наночастиц меди / В. С. Полякова, Е. А. Сизова, С. А. Мирошников, С. В. Нотова и др. // Морфология. - 2015. - Т.148, №6. -С. 54-58.

59. Никитенко М. Е., Полякова В. С., Тарасенко В. С. Морфологические особенности заживления острых экспериментальных адреналиновых язв желудка при использовании препарата «Винфар» // Журнал анатомии и гистопатологии. - 2015. - Т.4, №3. - С. 90-91.

60. Новомлинский В. В., Малкина Н. А. Морфологические особенности регенерационных изменений костной ткани, наблюдаемые при лечении остеомиелита //Журнал анатомии и гистопатологии. -2014. - Т. 3, № 4 - С. 9-13.

61. О репаративной регенерации костных структур в условиях гнойного деструктивного коксита (экспериментальное исследование) / Г. Г. Дзюба, В. П Конев, Л. Б. Резник, С. А. Ерофеев //Сибирский медицинский научный журнал. - 2015. - Т.35, №6. — С. 29-36.

62. Об оптимальных условиях репаративной регенерации опорных органов /Г. И. Лаврищева, Л. Н. Михайлова, Д. И. Черкес-Заде, Г.А Оноприенко // Гений Ортопедии. - 2002. - № 1- С. 121-126.

63. Патент РФ № 2427644 - Штамм бактерий Bacillus subtilis -продуцент фактора роста фибробластов (Никитенко В.И., 27.08.2011).

64. Переслыцких П. Ф., Переслыцких Д. А. Репаративный остеогенез в растущих бедренных костях хомячков после создания диафизарных

отверстий и воздействия низкочастотной вибрации (предварительное исследование) // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - № 4 (86), часть 2. - С. 185-189.

65. Посттравматическая репарация большеберцовой кости у крыс / П.Ю. Хуссар, Ю. П. Хуссар, Т. Й. Хавико, А. А. Тоом и др.// Морфология. - 2001. - Т. 120, № 5. - С. 84-91.

66. Разработка биоматериалов для остеопластики на основе коллагена костной ткани / С. Ю. Иванов, И. В. Ларионов, А. М. Панин и др. // Институт стоматологии. - 2005. - №4. - С. 4-7.

67. Ревелл П. А. Патология кости: Пер. с англ. Н. А. Раевской. - М.: Медицина, 1993. - 367 с.

68. Регенерация костной ткани при остеосинтезе имплантатами из сплавов на основе магния в эксперименте / М. Л. Головаха, В. Н. Черный, Е. В. Яцун, С. И. Тертышный, К. Л. Дикий // Ортопедия, травматология и протезирование. - 2013. - № 2. - С.45-50.

69. Редько И. А. Современные социально-гигиенические и клинические особенности бытового травматизма: Автореф. дис. докт. мед. наук. - Москва, 2007. - 50 с.

70. Результаты цитоморфометрического и иммуногистохимического исследования костного регенерата после внутрикостного ведения препарата «Перфторан» при остеосинтезе переломов шейки бедренной кости (экспериментальное исследование) / М. С. Шпаковский, А. В. Будаев, А. С. Разумов, К. С. Казанин и др. // Вестник новых медицинских технологий (электронный журнал). - 2016. - Том 10, №1. - С. 127-134.

71. Репаративная регенерация кожи при проведении аутодермопластики и аппликаций препарата «Винфар» на гранулирующие послеожоговые раны / В. С. Полякова, В. А. Миханов, Р. А. Абземелева, Е. И. Шурыгина // Оренбургский медицинский вестник. - 2013. - Т.1, №3. - С.3-6.

72. Родионова Н. В. Функциональная морфология клеток в онкогенезе. - Киев: Наукова думка, 1989. - 185 с.

73. Руководство по гистологии. В 2 т. T.I. Глава 7. Скелетные ткани (Н. В. Дедух, Е. Я. Панков) / Под ред. Р. К. Данилова, В. Л. Быкова. -СПб.: СпецЛит, 2011. - 831 с.

74. Русаков В. И. Регуляция воспаления и регенерации в хирургии. -Ташкент: Медицина, 1970. - 325 с.

75. Саркисов Д. С., Перов Д. С. Микроскопическая техника. Руководство для врачей и лаборантов. - М.: Медицина, 1996. - 544 с.

76. Сборник научных трудов к 100-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РСФСР профессора В.Г. Елисеева/ Под ред. С. Л. Кузнецова, А. Н. Яцковского. - М.: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, 1999. - 460 с.

77. Свешников А. А., Патраков В. В., Ларионова Т. А. Гормональная регуляция репаративного костеобразования // Гений Ортопедии. - 2008. - № 2. - С. 22-27.

78. Серов В. В., Шехтер А. Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). - М.: Медицина, 1981. - 312 с.

79. Смирнов А. В., Румянцев А. Ш. Строение и функции костной ткани в норме и при патологии. Сообщение I // Нефрология. - 2014. -Том 18, №6. - С. 9-25.

80. Смирнов А. В., Румянцев А. Ш. Строение и функции костной ткани в норме и при патологии. Сообщение II // Нефрология. - 2015. -Том 19, №1. - С. 8-17.

81. Современные возможности оптимизации репаративной регенерации костной ткани / Н.П. Омельяненко, И.В. Матвейчук, И.Н. Карпов, Ю.И. Денисов-Никольский и др. //Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. - 2002.- №4.- С.85-88.

82. Соединительная ткань в норме и патологии/ Под ред. А. А. Тустановского, Ю. Г. Целлариуса. - Новосибирск: Наука, 1968. -415 с.

83. Способ количественной оценки динамики заживления переломов трубчатых костей крыс в эксперименте / В.А. Миханов, В.С. Полякова, Н.И. Колосова, Е.Н. Денисов // Журнал анатомии и гистопатологии. -2017. - Т.6, №1. - С. 58 - 62.

84. Стадников А. А. Роль гипоталамических нейропептидов во взаимодействиях про- и эукариот: структурно-функциональные аспекты. - Екатеринбург: УрО РАН, 2001. - 244 с.

85. Стимуляция репаративной регенерации костной ткани при диафизарных переломах (экспериментальное исследование)/ А. В. Попков, Д.А. Попков, Ю.М. Ирьянов, Н.А. Кононович и др.// Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - №9. - С. 82-88.

86. Суханов А. В., Аврунин А. С., Корнилов Н. В. Перестройка костной ткани после нарушения целостности кости // Морфология. -1997. - Т.112, №6. - С. 82-87.

87. Теоретические основы и практическое применение методов иммуногистохимии: руководство/ Под ред. Д. Э. Коржевского. - СПб: СпецЛит, 2012. - 118 с.

88. Теория вероятностей и математическая статистика. Математические модели/ Под ред. В. Д. Мятлева. - М.: Академия, 2009. - 320 с.

89. Тиреоидный статус и остеоинтеграция имплантов с биоактивной поверхностью в эксперименте у крыс / В.В. Новочадов, А.В. Бачурин, А.В. Порошин, А.В. Машков и др. // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. - 2015. - № 10 (207). - С. 249-255.

90. Фролов Б. А. Физиология и патология нейроэндокринной регуляции. - М.: Медицина, 2006. - 320 с.

91. Фундаментальные и прикладные проблемы гистологии: гистогенез и регенерация тканей: сб. трудов Воен.- мед. акад./ Под ред. Р. К. Данилова. - СПб., 2004. - Т. 257. - С. 94-109.

92. Хэм А., Кормак Д. Гистология. В 5-ти томах. Том 3. Пер. с англ.

— М.: Мир, 1983. — 293 с.

93. Четвертных В. А., Асташина Н. Б., Рогожников Г. И. Регенерация костной ткани нижней челюсти при введении имплантационной системы, выполненной на основе углеродного композиционного материала// Морфология. - 2013. - №1. - С. 70-73.

94. Чобану П. И., Лаврищева Г. И., Козлюк А. С. Стимуляция остеогенеза костномозговыми клетками при осложненных переломах. -Кишинев: Штиинца, 1989. - 181 с.

95. Шадлинский В. Б., Рустамова С. М. Морфологическое исследование системы С-клеток щитовидной железы животных // Морфология. - 2000. - №3. - С. 133-134.

96. Шепелькевич А. П. Современные подходы к профилактике и лечению дефицита витамина D // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. - 2016. - №4. - С. 7-22.

97. Штейнле А. В. Посттравматическая регенерация костной ткани (часть 1) // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - Том 24, №4. - С. 101-108.

98. Штейнле А. В. Посттравматическая регенерация костной ткани (часть 2) // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Том 25, №1. - С. 114-118.

99. A perivascular origin for mesenchymal stem cell in multiple human organs / M. Crisan, S. Yap, L. Casteilla, C.W. Chen et al. // Cell Stem Cell.

- 2008. - Vol.3. - P. 301-313.

100. Administration of growth factors for bone regeneration / Y. Yun, J. Jang, E. Jeon, W. Kang et al. // Regen. Med. - 2012. - Vol.7, №3. - Р. 36985.

101. Al-Qtaitat A. I., Aldalaen S. M. A review of non-collagenous proteins; their role in bone // American Journal of Life Sciences. - 2014. - Vol.2, №6. - P. 351-355.

102. Alteration of fracture stability influences chondrogenesis, osteogenesis and immigration of macrophages / S. Hankemeier, S. Grassel, G. Plenz, H. U. Spiegel et al. // J. Orthop. Res. - 2001. - Vol. 19, №4. - P. 531-538.

103. Amini A., Laurencin C., Nukavarapu S. Bone Tissue Engineering: Recent Advances and Challenges // Crit Rev Biomed Eng. - 2012. - Vol. 40, №5. - P. 363-408.

104. An update on the structure of the parathyroid gland / Chen H., Takao S., Shoichi E. et al. // Open Anat. J.-2013.-Vol. 5.-P.1-9.

105. Angiogenesis in bone regeneration / K. D. Hankenson, M. Dishowitz, C. Gray, M. Schenker // Jnjuru. - 2011.-Vol. 42. -P. 556-561.

106. Aspects of Protein Structure. Recent studies with the electron microscope on ordered aggregates of the tropocollagen molecule (A. J. Hodge, J. A. Petruska) / Editor G. N. Ramachandran. - New York: Academic Press, 1963. - 373 p.

107. Aubin J. E., Turksen K. Monoclonal antibodies as tools for studying the osteoblast lineage // Microsc. Res. Techn. - 1996. - Vol.22, № 2. - P. 128-140.

108. Baht G. S., Vi L., Alman B. A. The Role of the Immune Cells in Fracture Healing // Current Osteoporosis Reports. - 2018. - Vol.16, №2. -P. 138-145.

109. Baron R. Molecular mechanisms of bone resorption // Acta Orthop. Scand. - 1995. - V. 66, Suppl. 266. - P. 67-70.

110. Benfu C., Xueming T. Ultrastructural investigation of experimental fracture heeling. Electron microscopic observation of cellular activity // Chin. Med. J. - 1979. - Vol. 92, №8. - P. 530-535.

111. Biology of bone tissue: structure, function, and factors that influence bone cells / R. Florencio-Silva, G. R. da Silva Sasso, E. Sasso-Cerri, M. J. Simoes et al. // BioMed Research International. - 2015. - №1.-P. 1-17.

112. Bone Biology. Part I / J. A. Buckwalter, M. D. Glimcher, R. R. Cooper, R. Recker // J. Bone Joint Surg. - 1995. - Vol.77-A. - P. 1256-1275.

113. Bone Biology. Part II / J. A. Buckwalter, M. D. Glimcher, R. R. Cooper, R. Recker // J. Bone Joint Surg. - 1995. - Vol.77-A. - P. 1276-1289.

114. Bone induction by implants coated with cultured osteogenic bone marrow cells / J. D. de Bruijn, I. van den Brink, S. Mendes, R. Dekker et al. // Adv. Dent. Res. - 1999. - Vol.13. - P. 74-81.

115. Bone Regeneration. Signals between cells and matrix mediate bone regeneration (Ron Zohar) / Editor Haim Tal. - Israel: IntechOpen, 2012. -350 p.

116. Bone regeneration: current concepts and future directions / R. Dimitriou, E. Jones, D. McGonagle, P.V. Giannoudis // BMC Medicine. - 2011. - Vol.9, №66. - P. 3-12.

117. Bone remodeling during fracture repair: the cellular picture / A. Schindeler, M. M. McDonald, P. Bokko, D. G. Little // Semin. Cell. Dev. Biol. - 2008. - Vol. 19. - P. 459-466.

118. Brown M. B., Limaiem F. Histology Parathyroid Gland. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. - 2019.

119. Caetano-Lopes J., Canhao H., Fonseca J.E. Osteoblasts and bone formation // Acta Reumatol Port. - 2007. - Vol. 32, №2. - P. 103-110.

120. Caplan A. I. Bone development and repair // BioEssays. - 1987. - Vol. 6, № 4. - P. 171-175.

121. Carter D. H., Sloan P., Aaron J. E. Immunlocalization of collagen type I and III, tenascin and fibronectin in intramembranous bone // The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. - 1991. - №39.-P. 599-606.

122. Carulli Ch., Innocenti M., Brandi M. Bone Vascularization in Normal and Disease Conditions // Front Endocrinol (Lausanne). - 2013. - № 4. -P. 106-143.

123. Combined effect of three types of biophysical stimuli for bone regeneration / K. S. Kang, J. M. Hong, Y. H. Jeong, Y. J. Seol et al. // Tissue Eng Part A. - 2014. - Vol.20, №11-12. - P. 1767-77.

124. Cruess R. L., Dumont J. Basic fracture healing. - Canada: Springer, 2002. - 150 p.

125. Cruess R. L., Dumont J. Fracture healing // Canadian Journal of Surgery. - 1975. - Vol. 18, №5. - P. 403-413.

126. Douglas D. L. Composition of bone // Med. Int. - 1990. - №73. -P. 3036 - 3037.

127. Effect of autologous stem cells on regenerated bone during distraction osteogenesis by Ilizarov technique in the radius of dogs. Histomorphometric analysis / Filho E. L. Rolim, M. C. Larrazabal, L. F. Jr. Costa, S. M. Santos et al.// Acta Cir. Bras. - 2013. - Vol.28, №8. - P. 574-81.

128. Effect of Escherichia coli-produced recombinant human bone morphogenetic protein 2 on the regeneration of canine segmental ulnar defects / Y. Harada, T. Itoi, S. Wakitani, H. Irie et al. // J Bone Miner Metab. - 2012. - Vol.30, №4. - P. 388-99.

129. Effects of different growth factors and carriers on bone regeneration: a systematic review / A. Khojasteh, H. Behnia, N. Naghdi, M. Esmaeelinejad et al. // Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology. - 2013. - Vol.116, №6. - P. 405-23.

130. Engineering of bone using bone marrow stromal cells and a silicon-stabilized tricalcium phosphate bioceramic: evidence for a coupling between bone formation and scaffold resorption / M. Mastrogiacomo, A. Papadimitropoulos, A. Cedola, F. Peyrin et al. // Biomaterials. - 2007. -Vol. 7. - P. 1376-1384.

131. Enhancement of toluidine blue staining by transforming growth factor, insulin like growth factors and growth hormone in the temporomandibular joint of aged mice / I. Blumenfeld, R. Gaspar, D. Laufer, E. Livne // Cells Tiss Organs.- 2000. - Vol. 167. - P. 121-129.

132. Evaluation of dermal wound healing and in vitro antioxidant efficiency of Bacillus subtilis SPB1 biosurfactant /Raida Zouari, Dorsaf Moalla-Rekik, Zouheir Sahnoun et. al. // Biomedicine & Pharmacotherapy- 2016. - Vol.84. - P. 878-891.

133. Giannoudis P.V., Einhorn T.A., Marsh D. Fracture healing: the diamond concept // Injury. - 2007. - Vol. 38, Suppl. 4. - P. 53-56.

134. Griffin M., Iqbal S.A., Bayat A. Exploring the application of mesenchymal stem cells in bone repair and regeneration // J. Bone Jt Surg. -

2011. - Vol. 93-B, № 4. - P.427-434.

135. Growth factors in bone matrix / P.V. Hauschka, A.E. Mavrakos, M. D. Iafrati , S. E. Doleman et. al. // J. Biol. Chem. - 1986. - V.261., №10. - P. 1265-1267.

136. Growth factors in bone repair / V. Devescovi, E. Leonardi, G. Ciapetti, E. Cenni // Chir Organi Mov. - 2008. - №92. - P. 161-168.

137. Huang C., Ogawa R. Effect of hydrostatic pressure on bone regeneration using human mesenchymal stem cells // Tissue Eng Part A. -

2012. - Vol.18, №19-20. - P. 2106-13.

138. Immunoelectron microscopy of osteonectin and type I collagen in osteoblasts and bone matrix / R. Romanowski, G. Jundt, J. D. Termine, K. von der Mark et. al.// Calcif. Tiss. Int. - 1990. - Vol.46, №6. - P. 353-360.

139. Immunoregulation of bone remodeling / A. A. Mehdi, R. N. Srivastava, N. S. Verma, A. Singh // Int. J. Crit. Illn. Inj. Sci. - 2012. -Vol. 2, № 2. - P. 75-81.

140. Ir'yanov Yu. M., Dyuryagina O. V. Effects of a local focus of granulation tissue formed in the bone marrow cavity on reparative

osteogenesis // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2014. -Vol. 157, №1. - P. 121-124.

141. Kanczler J. M., Oreffo R. O. Osteogenesis and angiogenesis: the potential for engineering bone // Eur. Cell Mater. - 2008. - Vol. 15. - P. 100114.

142. Kousteni S., Bilezikian J. P. The cell biology of parathyroid hormone in osteoblasts // Current Osteoporosis Reports. - 2008. - Vol.6, №2. - P. 7276.

143. Krassas G. E., Papadopoulou Ph. Oestrogen action on bone cells // J. Musculoskel. Neuron Interact. - 2001. - Vol., №2. - P. 143-151.

144. Kraus K. H., Kirker-Head C. Mesenchymal stem cells and bone regeneration // Vet. Surg. - 2006. - Vol. 3. - P. 232-242.

145. Kuznetsov S. A., Mankani M. H., Robey P. G. Effect of serum on human bone marrow stromal cells: ex vivo expansion and in vivo bone formation // Transplantation. - 2000. - Vol. 12. - P. 1780-1787.

146. Li W., Zhu S., Hu J. Bone regeneration is promoted by orally administered Bovine Lactoferrin in a Rabbit tibial distraction osteogenesis model // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2015. - Vol.473, №7. - P. 2383-93.

147. Lian J. B., Gundberg C. M. Basic science and pathology. Osteocalcin. Biochemical considerations and clinical applications // Clin. Orthop. - 1998. - Vol. 226, №1. - P. 267-291.

148. Lienemann P. S., Lutolf M. P., Ehrbar M. Biomimetic hydrogels for controlled biomolecule delivery to augment bone regeneration // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2012. - Vol.64, №12. - P. 1078-89.

149. Liu F., Kohlmeier S., Wang C. Y. Wnt signaling and skeletal development //Cell Signal. - 2008. - Vol.20, №6. - P. 999-1009.

150. Matsuo K., Irie N. Osteoclast- osteoblast communication // Arch Biochem Biophys. - 2008. - Vol.473, №2. - P. 201-209.

151. Mayer H., Scutt A., Ankenbauer T. Subtle differences in the mitogenic effect of recombinant human bone morphogenetic proteins-2 to 7 on DNA

synthesis on primary boneforming cells and identification of BMP 2/4 receptor // Calcif. Tiss. Int. - 1996. - Vol.58, №1. - P. 249-255.

152. McKee M., Nanci A. Osteopontin at mineralized tissue interfaces in bone, teeth and osseointegrated implants: Ultrastructural distribution and implications for mineralized tissue formation, turnover and repair // Microsc. Res. Techn. - 1996. - Vol.33, №2. - P. 141-164.

153. Mundy G. R. Bone Remodeling and its Disorders. - London: Martin Dunitz, 1995. - 216 p.

154. Nordsletten L., Madsen J. E. The effect of bone morphogenetic proteins in fracture healing// Scand. J. Surg. -2006. - Vol.95, №2.-P. 91-94.

155. Ornitz D. M. Fibroblast growth factors// Genon Biology. - 2001. -№ 2. - P. 3005.1-3005.12.

156. Orthopaedic recertification / F. J. Eismont, S. Anderson, R. L. Cruess, G. P. DeRosa et al. // J. Bone Joint Surg. Am. - 2002. - Vol.84, №6. - P. 1069-77.

157. Osteoclasts are important for bone angiogenesis / F. C. Cackowski, J. L. Anderson, Patrene et al. // Blood. - 2010. - Vol. 115, № 1. - P. 140-149.

158. Osteonectin - a differentiation marker of bone cells / G. Jundt, K. H. Berghauser, J. D. Termine, A. Schulz // Cell. Tiss. res. - 1987. -Vol. 248, №2. - P. 409-415.

159. Osteopontin- a possible anchor of osteoclasts to bone / F.B. Reinholt, K. Hultenby, A. Oldberg, D. // Heinegard Proceeding National Academy of Science. - 1990. - №87. - P. 4473-4475.

160. Physiology and Pharmacology of Bone. Handbook of Experimental Pharmacology / Editors G. R. Mundy, T. J. Martin. - Berlin: SpringerVerlag. - 1993. - 762 p.

161. Poole K. E., Reeve J. Parathyroid hormone - a bone anabolic and catabolic agent // Curr. Opin. Pharmacol.-2005.-Vol.5, №6.-P.612-617.

162. Radionuclide and hybrid bone imaging. Physiology of Bone Formation, Remodeling, and Metabolism (Usha Kini, N.B. Nandeesh) /

Editors I. Fogelman, G. Gnanasegaran, H. van der Wall. - London: Springer, 2012. - 1046 p.

163. Reddi H. A., Reddi A. Bone morphogenetic proteins (BMPs): From morphogens to metabologens // Cytokine & Growth Factor Reviews. - 2009.

- Vol. 20, №6. - P. 341-342.

164. Role of fracture hematoma and periosteum during fracture healing in rats : interaction of fracture hematoma and the periosteum in the initial step of the healing process / A. Ozaki, M. Tsunoda, S. Kinoshita, R. Saura // Orthop. Sci. - 2000. - Vol. 5, №1. - P. 64-70.

165. Seibel M. J. Biochemical markers of bone turnover/ Part I: biochemistry and variability // Clin Biochem Rev. - 2005. - Vol.26, №4. -P. 97-122.

166. Stavros C. Manolagas birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis // Endocrine Reviews. - 2000. - Vol.21, №2. - P. 115-137.

167. Stem cells, growth factors and scaffolds in craniofacial regenerative medicine / V. Tollemar, Z. J. Collier, M. K. Mohammed, M. J. Lee et al. // J. Spine. - 2012. - Vol.1, №2. - P. 110-160.

168. Stimulation of osteogenesis and angiogenesis of hBMSCs by delivering Si ions and functional drug from mesoporous silica nanospheres / M. Shi, Y. Zhou, J. Shao, Z. Chen et al. // Acta Biomater. - 2015. - Vol.21.

- P. 178-89.

169. Systemically available bone morphogenetic protein two and seven affect bone metabolism / I. Dumic-Cule, J. Brkljacic, D. Rogic, Niksic T. Bordukalo et al. // Int Orthop. - 2014. - Vol.38, №9. - P. 1979-85.

170. T and B cells participate in bone repair by infiltrating the fracture callus in two-wave fashion / A. Serra, J. Konnecke, T. E. I. Khassawna, K. Schmidt-Bleek et al. // Bone. - 2014. - Vol. 64. - P. 155-165.

171. The effect of bone morphogenic protein-2-coated tri-calcium Phosphate /hydroxy apatite on new bone formation in a rat model of femoral

distraction osteogenesis / J. Yang, H. Kim, S. Kim, Y. Yun et al. // Cytotherapy. - 2012. - Vol.14, №3. - P. 315-26.

172. The promotion of bone regeneration through positive regulation of angiogenic-osteogenic coupling using microRNA-26a /Y. Li, L. Fan, S. Liu, W. Liu et al. // Biomaterials. - 2013. - Vol.34, №21. - P. 5048-58

173. The Role of Chondrocytes in Fracture Healing / F. Jin, Y. Jian, C. Jian, F. Jiahu // J. Spine. - 2016. - Vol.5, №4. - P. 1-8.

174. What's new in osteoclast ontogeny? /M. H. Zneng, G. C. Nicholson, A. Warton, J. M. Papadimitriou // Pathol. Res. Pract. - 1991. - Vol.187, №1. - P. 117-125.

175. Yun M. H. Changes in regenerative capacity through lifespan // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - Vol. 16, № 10. - P. 25392-25432.