Иммуногистохимическая оценка пролиферативной активности и репаративных способностей плоскоклеточного рака шейки матки как показателей эффективности лучевой терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Кузнецова, Мария Евгеньевна

• Кузнецова, Мария Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кузнецова, Мария Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ В ОЦЕНКЕ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 .Эпидемиология рака шейки матки

1.2.Морфологические особенности опухолей шейки матки

1.3.Методы лечения больных раком шейки матки

1 АПрогностические и предсказательные факторы при раке шейки матки 1.4.1 .клинико-морфологические факторы

1.4.2.иммуногистохимические маркеры как биологические факторы прогноза

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В

ПЛОСКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ШЕЙКИ МАТКИ

3.1.Оценка лучевого патоморфоза опухолевой ткани шейки матки 3.2.Пролиферативная активность клеток плоскоклеточного рака шейки матки как фактор биологического поведения опухоли 3.3.Оценка репаративных способностей клеток плоскоклеточного рака шейки матки, их значение в предсказании эффективности лучевой терапии 3.3.1.Оценка процессов репарации в опухолевой ткани по экспрессии Ки-70 3.3.2.Изучение экспрессии Ки-86 в клетках плоскоклеточного рака шейки матки

3.4. Одно- и многофакторный анализ прогностической значимости клинических, морфологических и иммуногистохимических признаков РШМ

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногистохимическая оценка пролиферативной активности и репаративных способностей плоскоклеточного рака шейки матки как показателей эффективности лучевой терапии»

Актуальность темы.

Рак шейки матки (PLLIM) остается одной из наиболее распространенных форм новообразований, занимая 7-е место среди всех злокачественных опухолей. Среди разных типов рака у женщин - 3-е место (после рака молочной железы и рака толстой кишки) и 1-е место среди всех злокачественных новообразований женских половых органов (Двойрин В.В. и др., 1998, Чиссов В.И., Дарьялова O.JL, 2000, Мерабишвили В.М., 2002, Parkin D.M. et al., 2005). Ежегодно в мире регистрируется около 370000 новых случаев заболевания (ВОЗ, 2002), из них значительная часть выявляется уже на поздних стадиях, когда эффективность современных методов лечения резко снижается. По данным Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO), около 60% впервые выявленных случаев РШМ составляют местнораспространенные формы опухоли. Почти половина больных инвазивным РШМ умирает от прогрессирования заболевания в течение 5 лет после окончания первичного лечения (Вишневская Е.Е., Бохман Я.В., 1994, Вишневская Е.Е. и др., 1999, Винокуров B.JL, 2003).

Одним из основных методов лечения больных РШМ является лучевая терапия (J1T). Лучевая терапия в качестве самостоятельного метода или как компонент комбинированного лечения используется более чем у 90% больных РШМ. Если сочетанная JIT при клинически локализованных опухолях (I-IIa стадия), наряду с комбинированным лечением, является методом выбора, то для 75% больных с местнораспространенными формами заболевания (lib - Ш стадия), сочетанная JIT - не только основной, но часто единственно возможный метод лечения (Бохман Я.В., Лютра У.К., 1991; Вишневская Е.Е. 1998, Чиссов В.И., Дарьялова C.JL, 2000). Поэтому совершенно очевидно, что показатели выживаемости и смертности в значительной степени определяются эффективностью JIT.

Результаты лучевого лечения зависят от ряда факторов, определяемых на различных уровнях: организменном (общее состояние больного, например, по шкале Карновского, иммунный статус, наличие сопутствующих заболеваний), органном (объем опухоли, степень распространения, поражение регионарных лимфатических узлов, особенности кровоснабжения), тканевом (макроскопическая форма роста, морфологический тип опухоли, соотношение стромы и паренхимы в опухоли) и клеточном (кинетические параметры — время удвоения опухоли, длительность S-фазы, индекс пролиферации, скорость репарации потенциальных или сублетальных лучевых повреждений, показатели репопуляции в опухоли). Знание всех этих факторов до начала и в процессе лучевой терапии позволяет судить о патоморфозе новообразования на морфо-функциональном уровне и предвидеть ответ опухоли на проводимое лечение, а также позволяет индивидуализировать план ЛТ и вносить соответствующие коррекции в период ее проведения.

В последнее время много внимания уделяется значению иммуногистохимических показателей, отражающих функциональное и биохимическое состояние опухолевых клеток, в оценке особенностей течения и исхода онкологического заболевания и чувствительности опухоли к проводимой терапии (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000). Одним из наиболее широко используемых показателей прогноза онкологического заболевания является пролиферативная активность клеток опухоли. Пролиферативный индекс служит независимым прогностическим показателем возникновения рецидива и коррелирует с общей и безрецидивной выживаемостью при самых разнообразных новообразованиях (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000, Hon Koop A. et al., 1998); а также является предсказательным фактором для определения их чувствительности к химио- и лучевой терапии (Rozan S. et al., 1998, Sahebali S. et al., 2003). В настоящее время существуют высокоинформативные иммуногистохимические маркеры пролиферации. В первую очереДЬ, к ним относится антиген Ki-67, экспрессирующийся практически во всех фазах митотического цикла, и, в соответствии с этим, отражающий пролиферативный пул опухоли. В работах, посвященных опухолям шейки матки, принципиально доказано прогностическое значение индекса Ki-67. Однако нет единого мнения о критическом прогностическом уровне пролиферативной активности РШМ и ее связи с клинико-морфологическими факторами прогноза течения и исхода заболевания (Liu S.S. et al., 2001, Nacano Т. et al., 1997).

Естественно, что рост новообразований и их ответ на лечебные воздействия зависят и от репаративных потенций опухолевых клеток. К сожалению, в клинической онкологии эти механизмы практически не рассматривались. Только в самое последнее время появились сведения о том, что экспрессия энзимов Ки-70, Ки-86, являющихся составной частью ДНК-зависимой протеин киназы, участвующей в репарации двухнитевых разрывов ДНК, является предсказательным маркером эффективности J1T рака толстой кишки (Komuro Y. и др., 2002), шейки матки (Wilson C.R. и др., 2000), пищевода (Zhao HJ. и др., 2000). Эти протеины, пожалуй, первые и пока единственные критерии действия лучевых факторов на опухоль, и заслуживают дальнейшего интенсивного изучения.

Таким образом, дальнейшее изучение и внедрение в клиническую практику определения указанных иммуногистохимических маркеров является актуальным и перспективным направлением в повышении эффективности JIT больных РШМ.

Целью настоящей работы является иммуногистохимическая оценка пролиферативной активности (Ki-67) и репаративных способностей (Ки-70 и Ки-86) плоскоклеточного рака шейки матки в сопоставлении с клинико-морфологическими характеристиками опухоли и значение этих маркеров в прогнозе эффективности лучевой терапии Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1) определить уровень экспрессии маркеров Ki-67, Ku-70, Ku-86 до начала лечения и в процессе проведения сочетанной лучевой терапии;

2) сопоставить исходный уровень маркеров со степенью распространения стадией) опухоли и степенью ее дифференцировки;

3) сопоставить уровень иммуногистохимических маркеров с результатом сочетанной лучевой терапии;

4) установить вероятную зависимость между экспрессией маркеров в опухоли и отдаленными результатами лечения больных;

5) представить обоснованные рекомендации, касающиеся использования иммуногистохимических показателей Ki-67, Ku-70, Ku-86 в предсказании эффективности лучевой терапии рака шейки матки.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное кпинико-иммуногистохимическое исследование местнораспространенного рака шейки матки с одновременным иммуногистохимическим анализом двух наиболее важных процессов, определяющих жизнеспособность опухолевых клеток плоскоклеточного рака шейки матки, а именно пролиферативной активности и репаративной способности ДНК, оцениваемые по экспрессии Ki-67, Ku-70, Ku-86.

Показано, что пролиферативная активность является независимым прогностическим фактором течения и исхода местнораспространенного рака шейки матки. Впервые показано взаимодействие изученных иммуногистохимических маркеров, обуславливающее биологическое поведение злокачественной опухоли шейки матки. Основные положения, выносимые на защиту

1. Пролиферативная активность опухолевых клеток - важная биологическая характеристика, определяющая клиническое течение заболевания и выживаемость больных местнораспространенным раком шейки матки.

2. Высокая экспрессия антигена Ki-67, отражающая высокий уровень пролиферативной потенции опухоли, является неблагоприятным фактором клинического течения и исхода заболевания раком шейки матки, по своей информативности превосходящим такие традиционно учитываемые показатели, как стадия заболевания и степень дифференцировки опухоли.

Практическая значимость

Показана высокая информативность иммуногистохимического определения экспрессии Ki-67 для предсказания эффективности лучевой терапии местнораспространенного РШМ. Желательно использовать эти показатели в клинической практике при решении вопроса о целесообразности назначения адъювантной терапии и оценке прогноза заболевания онкогинекологических больных. Внедрение

Результаты исследования внедрены в практику работы клиники РНЦРХТ (отделение радиохирургической гинекологии, отделение новых технологий лучевой терапии). Результаты диссертации доложены на совместной научной конференции отделения радиохирургической гинекологии и иммуногистохимической лаборатории РНЦРХТ, на заседании научного общества врачей патологоанатомов Санкт-Петербурга, на научной конференции молодых ученых «Современные технологии диагностики и лечения в клинической медицине» (2006), на Невском радиологическом форуме «Новые горизонты» (2007).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 журнальные статьи в журнале, рекомендуемом ВАК, все по теме диссертации.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кузнецова, Мария Евгеньевна

ВЫВОДЫ

1. Индекс Ki-67 колебался в широких пределах от 4,1% до 97,8%, его медиана составила 50%, т.е. каждая вторая опухолевая клетка находится в клеточном цикле, т.о. плоскоклеточный рак шейки матки обладает высокой пролиферативной активностью. Облучение плоскоклеточного рака шейки матки в дозе 14-20 Гр приводит к уменьшению индекса пролиферации в 2 раза — с 50% до 24%.

2. Уровень пролиферации плоскоклеточного рака шейки матки зависит от стадии заболевания: при ИЬ стадии индекс Ki-67 равен 40%, а для III стадии возрастает до 60% (р<0,01); отмечается тенденция к нарастанию индекса пролиферации по мере снижения степени дифференцировки опухоли.

3. Непосредственный эффект лучевой терапии обусловлен исходной величиной пролиферативной активности и степенью ее снижения при лечении: более благоприятный результат наблюдается при низких значениях индекса Ki-67 (р<0,01). Высокий индекс пролиферации снижает возможность первичного клинического излечения в 1,8 раза с 92,5% до 52,5 %.

4. Уровень пролиферативной активности плоскоклеточного рака шейки матки предопределяет отдаленные результаты лечения: при индексе Ki-67 ниже медианы (Ki-67<50%) 5-летняя выживаемость составила 77%, а средняя продолжительность жизни больных была 80 месяцев; при показателе Ki-67 выше медианы (Ki-67>50%), 5-летняя выживаемость снижается до 47%, а длительность жизни уменьшается до 49 месяцев (р=0,002).

5. Рецидивы рака шейки матки чаще возникают у больных с индексом пролиферации выше медианы. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости достоверно выше у больных с индексом Ki-67<50% и составляют 75% против 41% у пащенток с Ki-67>50% (р=0,004).

1 1

6. Белки Ku-70 и Ku-86 не обладают предсказательной информативностью при лучевой терапии плоскоклеточного рака шейки матки, однако при сочетании с низкой пролиферативной активностью, 5-летняя выживаемость выше у больных с более низким репаративным потенциалом опухоли (р<0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Целесообразно определять индекс пролиферативной активности (индекс Ki-67) до начала лечения, учитывая его высокую прогностическую информативность в сочетании с другими неблагоприятными биологическими признаками местнораспространенного рака шейки матки, что поможет предсказать эффект лучевой терапии и даст возможность максимально индивидуализировать план проводимой терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кузнецова, Мария Евгеньевна, 2009 год

1. Аватандилов Г.Г., Глухова Ю.К. Дифференциальная диагностика стадий канцерогенеза в шейки матки // Арх.пат. 2004. - Т.66.- №3.- С.23-27.

2. Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А., Пономарева Ю.Н. и др. Фактор некроза опухоли в регуляции апоптоза и пролиферации клеток при дисплазии и раке шейки матки // Цитокины и воспаление. 2006. - Т.5 -№1.- С.31-33.

3. Боровиков В.П. Статистический анализ. М. - 2001. — 230с.

4. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб.: Медицина. -2002. -544 с.

5. Бохман Я.В. Клиника и лечение рака шейки матки. — Кишинев: Штиинца, 1976.-234с.

6. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки. Кишинев: Штиинца, 1991. - 239с.

7. Буторина О.Д., Винокуров В.Л., Ягунов А.С. и др. Проточная цитометрия в диагностике, оценке эффективности лучевой терапии и комбинированного лечения рака яичников и матки //СПб. 1994. -30 с.

8. Васильченко М.В. Оптимизация внутриполостного облучения при лучевой терапии больных раком шейки матки //Автореф. канд. дисс. -СПб. 1995.-21с.

9. Винокуров В.Л., Гранов A.M. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии . СПб, 2002. — 348с.

10. Винокуров В.Л., Столярова И.В., Минаев А.Б. Рентгеноэндоваскулярные вмешательства при распространенном гинекологическом раке // Паллиативная медицина и реабилитация. — 2000. №4. - С.5-8.

11. Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Столярова И.В. Результаты локального применения радиомодификаторов при лучевой терапии больных раком шейки и тела матки //Мед. радиол. 1990. - Т.35. - №9. - С.50-51.

12. Вишневская Е.Е. Рак шейки матки. Диагностика, хирургическое и комбинированное лечение. Минск: Беларусь, 1987. - 237с.

13. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. — Минск: Беларусь, 1994. -С.103-127.

14. Вишневская Е.Е., Бохман Я.В. Ошибки в онкогинекологической практике. Минск. — 1994. -С.3-6.

15. Вишневская Е.Е., Косенко И.А. Отдаленные результаты комплексной терапии больных раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом // Вопр. онкол. 1999. - Т.45. - №4. - С.420-423.

16. Вишневская Е.Е., Океанова Н.И., Мотылевич О.П. Непосредственные и отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком шейки матки II стадии // Вопр. онкол. 1999. - Т.45. - №4. - С.416-419.

17. Вишневская Е.Е., Океанова Н.И., Шелкович С.Е., Мотылевич О.П. Оценка комбинированного лечения больных раком шейки матки II стадии с учетом морфологической структуры опухоли // Вопр. онкол. — 2001.- Т.47. №3. — С.355-359.

18. Габелов А.А., Жаринов Г.М. Зависимость результатов лучевого лечения больных раком шейки матки от объема опухоли // Медицинская радиология. 1981. - Т.26. - №3. - С.33-36.

19. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. М., 2005. - 230с.

20. Жаринов Г.М., Важенин А.В. Очерки лучевой терапии рака шейки матки. Челябинск, 2002.-217с.

21. Канаев С.В., Туркевич В.Г., Авакумова В.В. Результаты сочетанной лучевой терапии рака шейки матки // Материалы научной конференции « Актуальные вопросы мед.радиол.». СПБ, 1998. - С.271.

22. Квеладзе В.А., Важенин А.В., Жаров А.В. и др. Отдаленные результаты многокомпонентного лечения местнораспространенного рака шейки матки // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. Баку, 2006. -С.222.

23. Коган Е.А., Угрюмов ДА. Соотношение процессов пролиферации и клеточной гибели в немелкоклеточном раке легкого с железистой дифференцировкой на разных стадиях опухолевой прогрессии // Арх. пат. 2002. - Вып. 1. - С.33-37.

24. Копнин Б.П. Молекулярные механизмы канцерогенеза // Энциклопедия клинической онкологии. М., 2004. -345 с.

25. Коршунов А.Г., Шишкина Л.В., Голанов А.В. Пролиферативные маркеры в менингиомах: иммуногистохимическое исследование и анализ прогностической значимости // Арх.пат. — 2002. — Т.64. — Вып.1. С.29-33.

26. Косников А.Г., Чепик О.Ф., Максимов С .Я. Морфологические критерии, влияющие на прогноз плоскоклеточного рака шейки матки // Вопр. онкол. 1998. - Т.44. - №2. - С.234-235.

27. Костромина К.Н. Современное состояние и перспективы развития лучевой терапии гинекологического рака // Мед. радиол, и радиац. безопасность. 2001. - Т.46. - Вып.1. - С.48-51.

28. Костромина К.Н., Разумова Е.Л., Коротких Н.В. и др. Методика распространенных форм рака шейки матки в условиях химической полирадиомодификации // Совр. онкология. 2004. - Т.6. - №2. — с.

29. Крикунова Л.И. Лучевая терапия рака шейки матки // Практ. онкол. -2002. Т.З. - №3. - с.194-199.

30. Кузнецов В.В., Лебедев А.И., Морхов К.Ю., Грицай А.Н. Хирургия инвазивного рака шейки матки // Практ. онкол. — 2002. — Т.З. №3. — С. 178-182.

31. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д. Комбинированное лечение рака шейки матки // Там же. С.200-210.

32. Мардынский Ю.С., Крикунова Л.И., Киселева М.В., Сидоркина Л.С. Результаты сочетанной лучевой терапии рака шейки матки на аппарате «SELECTRON» с использованием источников Cs-137 средней активности //Рос. онкол. журн. 1999. - №5. - С.4-7.

33. Марьина Л.А., Кравец О.А., Богатырев В.Н. Лучевая терапия рака шейки матки // Материалы VIII Российского онкологическогоконгресса. М., 2004.

34. Марьина Л.А., Чехонадский В.И. Рак шейки и тела матки: лучевая терапия с использованием калифорния 252, кобальта - 60, цезия - 137// М. - 2004. - 429с.

35. Мерабишвили В.М. Летальность онкологических больных на первом месяце наблюдения. // Анализ базы данных ПРР злокачественных новообразований в России в 2001 году. Под ред. Чиссов В.И., Старинский В.В.-М., 2003. ,

36. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге в 1970-2003. СПб., 2004. - 238с.

37. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге (1980-2000). СПб., 2002.

38. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг//Практ. онкол. -2002. -Т.З. -№3. -С.156-165.

39. Новик В.И. Факторы эффективности цитологического скрининга рака шейки матки // Росс, онкол. журнал. 2006. - №1. - С.47-49.

40. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимиической диагностике опухолей человека. Казань «Титул», 2004. - С. 117-121.

41. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний // Арх. пат. — 2000. Вып.5. - С.3-11.

42. Пожарисский К.М., Самсонова Е.А., Ten В.П. и др. Иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарциномы тела матки: ER, PR, HER2, Ki-67 и их прогностическое значение //Арх.пат. 2005. -Вып.2. - С. 13-17.

43. Румянцева С.Ю., Винокуров В.Л., Жаринов Г.М. Особенности лучевой терапии больных раком шейки матки железистого строения // В сб.»Актуальные вопросы медицинской радиологии». СПб. - 1998. — С.326.

44. Сабекия И.М., Столярова И.В., Винокуров В.Л. Роль рентгеноэндоваскулярных вмешательств в комбинированном лечении больных местнораспространенным раком шейки матки // Вопр. онкол. — 2004. Т.50. - №5. - С.590-594.

45. Ульяненко С.Е., Политюкова Н.А. Радиомодифицирующий эффект гипергликемии, зависимость от дозы глюкозы и объема опухоли // Мед.радиол. 1991. - №1. - С.21-23.

46. Умарова С.Г. Изучение процессов генерализации рака шейки маткипосле проведенного лечения с использованием математических методов исследования на ЭВМ // Автореферат канд. дисс. Ташкент. - 1992. -17с.

47. Урманчеева А.Ф., Мерабишвили В.М., Сельков С.А. и др. Эпидемиология и диагностика рака шейки матки // Акуш. и гин. 2001. - T.XLX. - Вып. 1. - С.80-86.

48. Фролова И.И., Бабиченко И.И. Клинико-морфологические исследования дискератозов шейки матки и цервикальных интраэпителиальных неопла зий // Вестн. РУДН, серия Медицина. -2004. -№1(25):-С.79-86.

49. Харитонова Т.В. Возможности лекарственной терапии рака шейки матки // Современ. онкол. 2005. - №3.

50. Чиссов В.И., Дарьялова C.JI. Избранные лекции по клинической онкологии // М. 2000. - 736с.

51. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2004 году. М., 2005. — 230с.

52. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2002 году (заболеваемость и смертность). М., 2004. — 256с.

53. Шацева Т.А., Мухина М.С. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции // Вопр. онкол. 2004. - Т.50. -№2. - С.157-164.

54. Acharki A., Sahraoui D., Benider et al. Cancer of the uterine cervix in young women. A retrospective study of 337 cases // Bull. Cancer.- 1997.- Vol. 84(4).-P. 373-378.

55. Adu-Rustum N., Rajbhandari D., Glusman S., Massad L. Acute lower extremiti paralysis following radiation therapy for cervical cancer // Gynecol. Oncol. 1999. -Vol.75 (1). -P.152-154.

56. Annual Report on the results of treatment in gynecological cancer // Ed. Petterson F. Stocholm. - Vol.21. - 1991.

57. Aoki Y., Sasaki M., Watanabe M. et al. High-risk group in node-positive patients with Stage IB, IIA, and IIB cervical carcinoma after radical hysterectomy and postoperative pelvic irradiation // Gynecol.Oncol. — 2000. Vol.77. -P.305-309.

58. Arai Т., Nacano Т., Morita S. et al. High-Dose-Rate remote afterloading intracavitary radiation therapy for cancer of the uterine cervix. A 20 — year experience // Cancer. 1992. - Vol.69 (1). - P. 175-180.

59. Avall-Lundqvist E.H., SilfVerswardt C., Aspenblad U. et al. The impact of tumor angiogenesis, p53 overexpression and proliferative activiti (MIB 1) on survival in squamous cervical carcinoma // Eur. J. Cancer. 1997. — Vol.33. -P.1799-1804.

60. Azodi C., Chambers N., Rutherford et al. Adenocarcinoma in situ of the cervix: management and outcome // Gyn. Oncol. 1999. — Vol.73(3). -P.348-353.

61. Bachtiary В., Selzer E., Knocke Т.Н. et al. Serum VEGF levels in patients undergoing primary radiotherapy for cervical cancer: impact on progression-free survival // Cancer lett. 2002. - Vol.179. - №2. - P. 197-203.

62. Bullten J., van der Laak J.A., Gemmink JH. et al. MIB 1 a promising marker for the classification of cervical intraepithelial neoplasia // J. Pathol. 1996. -Vol.178 (3). -P.268-73.

63. Bar I.K., Harlozinska A., Marcowska J. et al. Studies on tumor proliferation using monoclonal antibody, Ki-67 and expression of p53 in cancer of the uterine cervix // Eur. J. Gynecol. Oncol. 1996. - Vol.17. - P.378-380.

64. Benedetti-Panici P. et al. Neoadjuvant chemotherapy and radical surgery versus exclusive radiotherapy in locally advanced squamous cell cervical cancer//J. Clin. Oncol. 2002. -Vol.20. - P. 179-188.

65. Berrino F., Capocaccia R., Estive J. et al. Survival of cancer patients in Europe: the Eurocare-2 Study //IARC Sci Publ. 1999. -№151.- Lyon.

66. Birner P., Schindl M., Obermair A. et al. Limphatic microvessel density as a novel prognostic factor in early-stage invasive cervical cancer // Int. J. Cancer. 2001. - Vol.95. - P.29-33.

67. Bescow C., Kanter L., Holgersson A. et al. Expression of DNA damage response proteins and complete remission after radiotherapy of stage IB-IIA of cervical cancer // Br. J. Cancer. 2006. - Vol.94. - P. 1683-89.

68. Bloss J.D., Blessing J.A., Behrens B.C. et al. Randomized Trial of Cisplatin and Ifosfamide With or Without Bleomycin in Squamous Carcinoma of the Cervix: A Gynecologic Oncology Group Study // J. Clin. Oncol. 2002. -Vol. 20. - P.1832-1837.

69. Cambruzzi E., Zettler C.G., Alexandre C.O. Expression of Ki-67 and squamous intraepithelial lesions are related with HPV in endocervical adenocarcinoma // Pathol. Oncol. Res. 2005. - Vol.11 (2). - P.l 14-20.

70. Chang T-C., Lai C-H., Tseng C-J. et al. Prognostic factors in surgically treated small cell cervical carcinoma followed by adjuvant chemotherapy // Cancer. 1998. - Vol.83 (4). - P.712-718.

71. Chen R.J., Lin Y.H., Chen C.A. et al. Influence of histologic type and age on survival rates for invasive cervical carcinoma in Taiwan // Gynecol. Oncol. -1999.- Vol.73 (2).-P. 184-90.

72. Cancer Incidence in five Continents // Ed. by D.M. Parkin, S.L. Whelan. -2002. Vol.VII (155). - Lyon.

73. Cina S.J., Richardson M.S., Austin R.M., Kurman R.J. Immunohistochemical staining fot Ki-67 antigen, carcnomoembrionic antigen and p53 in the differential diagnosis of glandular lesions of the cervix // Mod. Pathol. 1997. - Vol.10. - P. 176-80.

74. Cole D. J., Brown D.C., Crossley E. et al. Carcinoma of the cervix uteri: an assessement of the relationship of tumour proliferation to prognosis. — Br.J.Cancer. 1992. - Vol.65 (5). -P.783-85.

75. Delias A., Schultheiss E., Holzgeve W. et al. Investigation of the bcl-2 and c-myc expression in relationship to the Ki-67 labeling index in cervical intraepithelial // Int. J. Gynecol. Pathol. Vol.16. -P.212-218.

76. Delias A., Schultheiss E., Almandral A.C., Gudat F. et al. Altered expression of mdm-2 and its association with p53 protein status , tumor cell-proliferation rate and prognosis in cervical neoplasia // Int. J. Cancer. - 1997. -Vol.74 (4). -P.421-5.

77. Eifel P.J., Winter K., Morris M. et al. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and paraaortic irradiation for high risk cervical cancer // J. Clin. Pathol. 2004. - Vol.5. - P.872-880.

78. Fagundes H., Perez C.A., Grisby P.W., Locket M.A. Distant metastases after irradiation alone in carcinoma of the uterine cervix // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1992. - Vol.24. - P. 197-204.

79. Farley J.H., Hickey K.W., Carlson J.W. et al. Adenosquamous histology predicts a poor outcome for patients with advanced-stage, but not earley stage cervical carcinoma //Cancer. 2003. - Vol.97 (9). - P.2196-2202.

80. Farley J.H., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2000:Cancer Incidience, Mortaliti and Prevalence Wordwide, Version 1.0 / IARC Cancer Base №5. Lyon: IARC Press, 2001.

81. Follen M., Levenback C.F., Iyer R.B. et al. Imaging in cervical cancer // Cancer (suppl.). 2003. - Vol.98 (9). - P.2028-2036.

82. Fregnani J.H., Latorce M.R., Novic P.R. et al. Assesment of pelvic lymph node micrometastatic disease in stage 1В and IIA of carcinoma of the uterine cervix // Int. J. Gynecol. Cancer. 2006. - Vol. 16 (3). - P. 1188-94.

83. Friesland S., Kanter-Lewensohn L., Tell R. et al. Expression of Ku-86 confers favorable outcome of tonsillar carcinoma treated with radiotherapy // Head Neck. 2003. - Vol.25 (4). - P.313-21.

84. Gasinska A., Biesaga В., Adamczyk A. Biological prognostic factors for cervical cancer patients treated with radiotherapy alone // Radiother. Oncolo. 2004.-Vol.73 (1). — P.927.

85. Gasinska A., Urbanski K., Jakubowich J. et al. Tumour cell kinetics as a prognostic factor in squamous cell carcinoma of the cervix treated with radiotherapy // Radiother. Oncol. 1999. - Vol.50 (1). - P.77-84.

86. Gasinska A., Urbanski K., Gruchala A. et al. A ratio of apoptosis to mitosis, proliferation pattern and prediction of radiotherapy response in cervical carcinoma // Neoplasma. 2002. - Vol.49 (6). - P.379-86.

87. Geng L., Connoly D.C., Isacson C. et al. Atypical immature metaplasia (AIM) of the cervix: is it related to high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL)? // Hum. Pathol. 1999. - Vol.30 (3). - P.345-51.

88. Grisam D.A., Covens A., Franssen E. et al. Histopathologic score predicts recurrence free survival after radical surgery in patients with stage IA2-IB1-2 cervical carcinoma // Cancer. 2003. - Vol.97 (8). - P.1904-1908.

89. Harima Y., Sawada S., Miyazaky Y. et al. Expression of Ku-80 in cervical cancer correlates with response to radiotherapy and survival // Am. J. Clin. Oncol. 2003. - Vol.36 (4). - P.80-85.

90. Ho D.M., Hsu C.Y., Chiang H. MIB 1 labeling index a prognostic indicator for survival in patients with FIGO IB stage squamous cell carcinoma of the cervix // Gynecol. Oncol. 2000. - Vol.76. - P.97-102.

91. Hopkins M.P., Morley G.W. A comparison of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the cervix // Obstet.Gynecol. 1991. - Vol.77 (6). — P.912-918.

92. I ARC Handbooks of Cancer Prevention. Cervix Cancer Screening // 2005. -Vol.10. IARC Press. - Lyon.

93. Ishicawa, Nacanishi, Inoue et al. Prognostic factors of adenocarcinoma of the utrine cervix //Gynecol.Oncol. 1999. - Vol. 73(1). - P.42-52.

94. Kamer S.A., Yalman D., Ozer E. et al. Changes of Ki-67 index in squamous cell carcinoma of the cervix during the early cours of radiotherapy and prediction of prognosis // Eur. J. Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.24 (3-4). -P.287-92.

95. Kamura Т., Tsucamoto N., Tsuruchi N. et al. Multivariate analysis of the histopathologic prognostic factors of cervical cancer in patients undergoing radical hysterectomy // Cancer. 1992. - Vol.69 (1). - P. 181-186.

96. Kanai M., Shiozawa Т., Xin L. et al. Immunohistochemical detection of sex steroid receptors, cyclins and cyclin-dependent kinases in the normal and neoplastic squamous epithelia of the uterine cervix // Cancer. 1998. -Vol.82 (9).-P. 1709-19.

97. Keating J.T., Cvico A., Riethdorf S. et.al. Ki-67, ciclin E and pl6INK4 are complementary surrogate biomarkers for human papillomavirus-related cervical neoplasia// Am.J.Surg.Pathol. 2001. - Vol.25. -P.884-91.

98. Kobayashi K., Furukawa A., Takashashi M., Murata К/ Neoadjuvant intra-arterial chemotherapy for locally advanced uterine cervical cancer:clinical efficacy and factors influencing response // Cardiovase Intervent Radiol. 2003. - Vol.26 (3). - P.234-41.

99. Komuro Y., Watanabe Т., Hosoi Y. et al. The expression pattern of Ku correlates with tumor radiosensitivity and disease free survival in patients with rectal carcinoma // Cancer. 2002. - Vol.95 (16). - P. 1199-205.

100. Konishi I. Studies on pathogenesis of cervical carcinoma based on the analysis of growth and differentation mechanism of cervical epithelium // Nippon Sanka Fuinka Gakkai Zasshi. 1990. - Vol.42 (8). - P.812-822.

101. Kristensen G.B., Abeler V.M., Risberg B. et al. Tumor size, depth of invasion and grading of the invasive tumor front are the main prognostic factors in early squamous cell cervical carcinoma //Gynecol.Oncol. — 1999. — Vol.74.-P.245-251.

102. Lea J.S., Sheets E.E., Wehham R.M. et al. Stage IIB-IVB cervical adenocarcinoma: prognostic factors and survival // Gynecol.Oncol. — 2002. -Vol.84.-P.l 15-119.

103. Lee J.S., Kim H.S., Jung J.L. et al. Angiogenesis, cell proliferation and apoptosis in progression of cervical neoplasia // Anal Quant. Cytol. Histol. -2002. Vol.24 (2). - P.l03-13.

104. Lee S.W., Cho K.J., Park J.H. et al. Expressions of Ku-70 and DNA-PKcs as prognostic indicators of local control in nasopharyngeal carcinoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005. - Vol.62 (5). - P.1451-7.

105. Levine E.L, Renehan A, Gossiel R. et al. Apoptosis, intrinsic radiosensitivity and prediction of radiotherapy response incervicalcarcinoma //Radiother. Oncol. 1995. - Vol.37 (1).-P. 1-9.

106. Liu S.S., Tsang B.K., Cheung A.N. et al. Anti-apoptotic proteins, apoptotic and proliferative parameters and their prognostic significance in cervical carcinoma // Eur. J. Cancer. 2001. - Vol.37 (9). - P. 1104-10.

107. Looi M.L., Dali A.Z., Ali S.A. et al. Expression of p53, bcl-2 and Ki-67 in cervical intraepithelial neoplasia and invasive squamous cell carcinoma of the uterine cervix // Anal.Quant.Cytol.Histol. 2008. - Vol.30 (2). - P.63-70.

108. Malfetano J.H., Keys H., Cunningham M.J. et al. Extended field radiation and cisplatin for stage IIA and IIB cervical carcinoma // Gynecol.Oncol. 1997. - Vol.67. - P.203-207.

109. Malur S., Krause N., Kochler C. et al. Sentinel lymph node detection in patients with cervical carcinoma // Gynecol.Oncol. 2001. - Vol.80. -P.254-257.

110. Masood M., Rhatigan H., Wilkinson L. et al. Expression and prognostic significance of estrogen and progesterone receptors in adenocarcinoma of the uterine cervix. An immunocytochemical study // Cancer. 1993. — Vol.72 (2). - P.511-518.

111. Memarzadeh S., Natarajan S., Dandade D.P. et al. Lymphovascular and perineural invasion in the parametria: a prognostic factor for early-stage cervical cancer// Obstet.Gynecol. 2003. - Vol.102 (3). - P.612-19.

112. Micha J.P., Goldstein B.H., Rettenmaier M.A. et al. Surgery alone or surgery with a combination radiation or chemoradiation for management of patients with bulky-stage IB2 cervical carcinoma // Int. J. Gynecol. Cancer. -2006. Vol.16 (3). - P. 1147-51.

113. Morris M., Eifel P.J., Lu J. et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high risk cervical cancer //N. Engl.J.Med. 1999. - Vol.340. - P.l 137-1143.

114. Nacano Т., Oka K., Ishikawa A., Morita S. Correlation of cervical carcinoma c-erb B2 oncogene with cell proliferation parameters in patients with radiation therapy for cervical carcinoma // Cancer. — 1997. Vol.79 (3). -513-20.

115. Nacano Т., Oka K. Differential values of Ki-67 index and mitotic index of proliferating cell population. An assessment of cell cycle and prognosis in radiation therapy for cervical cancer // Cancer. 1993. - Vol.72 (8). — 240108.

116. Nair P., Nair K.M., Javaprakash P.G., Pillai M.R. Decreased programmed cell death in the uterine cervix associated with high risk human papillomavirus infection // Pathol. Oncol. Res. 1999. - Vol.5 (2). - P.95-103.

117. Oka K., Arai T. MIB 1 growth fraction is not related to prognosis in cervical squamous cell carcinoma treated with radiotherapy// Int.J.Gynecol.Pathol. 1996. - Vol.15 (1). - P.23-27.

118. Oka K., Suzuki Y., Nacano T. High growth fraction at 9 grays of radiotherapy is associated with a good prognosis for patients with cervical squamous cell carcinoma // Cancer. 2000. - Vol.89 (7). - P. 1526-31.

119. Pahuja S., Choudhuiy M., Gupta U. Ki-67 immunostaining in Pap smears of cervix: assessment of proliferation in preinvasive and- invasive squamous epithelial lesions // Indian. J. Pathol. Microbiol. 2004. - Vol.47 (l).-P.l-3.

120. Parkin D.M., Whean S.L. Cancer incidenc in five continents // IARC Sci.Publ. -2002. Vol.VII (155).- Lyon.

121. Payne S., Kernohan N.M., Walker F. Proliferation in the normal cervix and preinvasive cervical lesions // J.Clin.Pathol. 1996. - Vol.49 (8). -P.667-671.

122. Pearcey R., Brudage M., Droving P. et al. Phase III Trial Comparing Radical Radiotherapy with and without cisplatin chemotherapy in patients with advanced squamous cell cancer of the cervix // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol.4.-P.966-972.

123. Perez C.A., Grigsby P.W., Chao K.S. et al. Tumor size, irradiation dose, and long-term outcome of carcinoma of uterine cervix //Int. J. Radiat. Oncol. Biol Phys.- 1998.-Vol.41 (2).-P.307-17.

124. Queroz C., Silva TC., Alves V.A. et al. Comparative study on the expression of cellular cycle proteins in cervical intraepithelial lesions // Pathol. Res. Pract. 2006. - Vol.202 (10). - P.731-7.

125. Quinn M.A. Adenocarcinoma of the cervix are there arguments for a different treatment policy? // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.9. -P.21-24.

126. Romero F., Multon M-C., Ramos-Morales F. et al Human securin, hPTTG, is associated with Ku heterodimer, the regulatory subunit of the DNA-dependent protein kinase // Nucl.Acids.Res. 2001. - Vol.29 (6). -P.1300-1307.

127. Sahebali S., Depuydt C.E., Segers K. et al. Ki-67 immunocytochemistry in liquid based cervical cytology: useful as an adjunctive tool? // J.Clin.Pathol. -2003. Vol.56. -P.681-686.

128. Satoh M., Wang J., Reeves W.H. Role of free p70 (Ku) subunit in posttranslational stabilization of newly synthesized p80 during DNA-dependent protein kinase assembbly //Eur. J. Cell Biol. 1995. — Vol.66. -P.127-135.

129. Saygili U., Gorkay I.B., Koyuncuoglu M. et al. The relationship between expression of Ku-70 and survival in irrdiated patients with endometrial carcinoma // Gynecol. Oncol. 2004. - Vol.95 (3). - P.518-22.

130. Sevin B.U., Nadji M., Averette H.E. et al. Microinvasive carcinoma of the cervix //Cancer. 1992. - Vol.79. - P.2121-2128.

131. Sevin B.U., Method M.W., Nadji M. et al. Efficacy of radical hysterectomy as treatment for patients with small cell carcinoma of the cervix // Cancer. 1996. - Vol.77 (8). - P. 1489-1493.

132. Sherman M.E. Future directions in cervical pathology // J.Nathl.Cancer Inst.Monogr. 2003. - P.72-79.

133. Sood B.M., Gorla G.R., Garg M. et al. Extended-field radiotherapy and high-dose-rate brachytherapyin carcinoma of the uterine cervix. Clinical experience with and without cocomitant chemotherapy // Cancer. 2003. — Vol.97 (7). -P.1781-1787.

134. Stehman F.B, Rose P.G., Greer B.E. et al. Innovations in the treatment of invasive cervical cancer // Cancer. 2003. - Vol. 98(9). - P.2052-2061.

135. Stehman F.B. et al. Carcinoma of the cervix treated with radiation therapy. A multi-variate analysis of prognostic variables in the Gynecologic Oncology Group // Cancer. 1991. - Vol.67 (11). - P.2776-85.

136. Strang P., Eklund G., Stendahl U. et al. S-phase rate as a predictor of early reccurences in carcinoma of the uterine cervix // Anticancer Res. — 1997.-Vol.7 (4b). P.807-10.

137. Sugiyama Т., Nishida Т., Muraoka Y., et al. Radical surgery after neoadjuvant intra-arterial chemotherapy in stage Illb squamous ceii carcinoma of the cervix // Int. Surg. 1999. - Vol. 84 (1). - P.67-73.

138. Sultana H., Kigawa J., Kanamori Y. et al. Chemosensitivity and p53-Bax pathway-mediated apoptosis in patients with uterine cervical cancer//Annals Oncol. 2003. - Vol.14. - P.214-219.

139. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors//J. Nat. Cancer Inst. — 2000. Vol.92 (3). - P.205-216.

140. TNM. Классификация злокачественных опухолей//6-ое издание. Перевод и редакция проф. Н.И.Блинова. «Эскулап». - 2003. - 243с.

141. Tsang R.W., Wang C.S., Fyles A.W. et al. Tumour proliferation and apoptosis in human uterine cervix carcinoma II: correlations with clinical outcome// Radiother. Oncol. 1999. - Vol.50 (1). -P.93-101.

142. West C.M., Davidson S.E., Swindell R. et al. The intrisinc radio sensitivity of the normal and tumor cells // Int. J. Radiat. Biol. 1998. -Vol.73.-P.409-413.

143. Willson C.R., Davidson S.E., Margison G.P. et al. Expression of Ku-70 correlates with survival in carcinoma of the cervix // Br.J.Cancer. — 2000. -Vol.83 (12).-P.1702-1706.

144. World Health Organisation: World Health Organisation Classification of Tumours. Tumours of the Breast and Female Genital Organs (ed. Tavassoli F.A., Devilee P.). Lyon, France: IARC Press, 2003.

145. Yalman D., Aras A.B., Ozkok S. et al. Prognostic factors in definitive radiotherapy of uterine cervical cancer // Eur. J. Gynaecol. Oncol. — 2003. -Vol.24 (3-4). P.309-14.

146. Yan C.C., Wang P.H., Lai C.R. et al. Prognosis predicting system based of factors related to survival of cervical carcinoma // Int. J. Gynecol. Obstet. 1998.-Vol.63.-P.163-167.

147. Yaneva M., Jhiang S. Expressionof the Ku protein during cell proliferation//Biochim. Biophys. Acta. 1991. - №1090. -P181-187.

148. Yuan C.C., Wang P.H., Lai C.R. et al. Prognosis-predicting system based of factors related to survival of cervical carcinoma // Int. J. Gynecol. Obstet. 1998. - №63. - P.163-167.

149. Zhao H.J., Hosoi Y., Miyachi H. et al. DNA-dependent protein kinase activity correlates with Ku-70 expression and radiation sensitivity in esophageal cancer cell lines // Clin. Cancer. Res. 2000. - Vol.6. - P. 10731078.