Прогнозирование отдалённых метастазов при локализованных формах колоректального рака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Константинов Алексей Сергеевич

• Константинов Алексей Сергеевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Константинов Алексей Сергеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ ПРОГНОЗА КОЛОРЕКТАЛЬНЫХ АДЕНОКАРЦИНОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Принципы прогнозирования биологического поведения опухолей

1.2. Клинико-морфологические и молекулярно-генетические особенности аденокарцином толстой кишки разных анатомических локализаций

1.3. Факторы прогноза колоректального рака

1.3.1. Роль паренхимы опухоли в метастазировании

1.3.2. Роль опухолевого микроокружения в метастазировании

1.4. Комплексный подход к оценке прогноза колоректальных аденокарцином

1.5. Нерешенные вопросы по теме исследования

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ВЗАИМОСВЯЗИ КОМПОНЕНТОВ СТРОМЫ И ПАРЕНХИМЫ КОЛОРЕКТАЛЬНЫХ АДЕНОКАРЦИНОМ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОТЕНЦИАЛОМ (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ)

3.1. Клинико-морфологическая характеристика колоректальных аденокарцином

3.2. Патоморфологический анализ паренхимы в колоректальных аденокарциномах

3.3. Патоморфологическая характеристика опухолевого микроокружения

3.3.1. Патоморфологический анализ внеклеточного матрикса в колоректальных аденокарциномах

3.3.2. Патоморфологический анализ иммунного инфильтрата в колоректальных аденокарциномах

3.3.3. Патоморфологический анализ микрососудистого русла в колоректальных аденокарциномах

3.4. Модель оценки метастатического потенциала локализованных форм

колоректальных аденокарцином

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения КРК — колоректальная карцинома ЛКР — левосторонний колоректальный рак ОАМ — опухоль-ассоциированные макрофаги ОАФ — опухоль-ассоциированные фибробласты ПКР — правосторонний колоректальный рак ЭМВИ — экстрамуральная венозная инвазия

AJCC (англ. American Joint Committee on Cancer) — Американский объединённый комитет по злокачественным опухолям

ASCO (англ. American Society of Clinical Oncology) — Американское общество клинической онкологии

EGFR (англ. epidermal growth factor receptor) — рецептор эпидермального фактора роста

ESMO (англ. European Society for Medical Oncology) — Европейское общество медицинской онкологии

iTIL (англ. intraepithelial tumor-infiltrating lymphocytes) — интраэпителиальные

опухоль-инфильтрирующие лимфоциты

MVD (англ. microvascular density) — плотность микрососудов

NCCN (англ. National Comprehensive Cancer Network) — Национальная всеобщая

онкологическая сеть

PIM (англ. pericyte impaired microvessel) — бесперицитарный микрососуд

sTIL (англ. stromal tumor-infiltrating lymphocytes) — стромальные опухоль-

инфильтрирующие лимфоциты

TGF (англ. transforming growth factor) — трансформирующий фактор роста UICC (англ. Union for International Cancer Control) — Союз по международному контролю рака

VEGF (англ. vascular endothelial growth factor) — фактор роста эндотелия сосудов

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование отдалённых метастазов при локализованных формах колоректального рака»

Актуальность исследования

В настоящее время смертность от злокачественных опухолей толстой кишки -на втором месте в мире среди всех смертей от онкологических заболеваний. Из новых случаев злокачественных новообразований колоректальный рак является третьим по частоте, после опухолей лёгкого и молочной железы [172]. Несмотря на внедрение новых хирургических, химиотерапевтических и таргетных методов лечения, отдалённая выживаемость остается низкой, особенно у пациентов с распространённым онкологическим процессом [21]. Наиболее важным фактором, определяющим прогноз пациента с солидными опухолями после потенциально курабельной резекции, считается её распространённость, которая коррелирует с возникновением отдаленных метастазов.

Инвазия и метастазирование — биологические процессы, характеризующие злокачественное поведение опухолей и основные причины клинических проявлений, и летальных исходов. Метастазирование остаётся большой проблемой, поскольку предугадать начало этого процесса пока невозможно, а его развитие экспоненциально усиливает неблагоприятные последствия для пациента [26, 27]. При этом скрытые (оккультные, дремлющие) метастазы могут быть даже у пациентов после полного хирургического удаления первичной опухоли, и этот феномен — причина развития уже явных метастазов. Около 20% пациентов с колоректальным раком имеют на момент обращения синхронные отдаленные метастазы. Рецидив опухоли в течение 5 лет после операции в виде отдалённых метахронных метастазов отмечается в 25% случаев при II стадии, и в 50-60% при III стадии колоректальных карцином (КРК) [21]. Вероятность скрытой диссеминации опухоли лежит в основе применения системной адъювантной химиотерапии у пациентов, получивших радикальное лечение первичной опухоли. Эффективность данного вида терапии, назначаемой с целью подавления отдаленных метастазов и повышения показателей выживаемости, демонстрируется при III стадии колоректального рака, но остаётся неоднозначной при II стадии [138]. Пациентам с высоким риском скрытых метастазов рекомендовано назначать

курсы цитотоксической химиотерапии. Применение послеоперационной химиотерапии успешно снижает летальность на 30% и даже 50%. Группу высокого риска на практике определяют по наличию метастазов в лимфатических узлах по международной системе клинической классификации рака ^МИ). Однако прогностическая погрешность классификации ТЫМ достигает 30%, особенно при II стадии заболевания [50, 69]. У части пациентов с распространённым колоректальным раком состояние может оставаться стабильным годами, к примеру, пятилетняя выживаемость при ША стадии практически совпадает с таковой при I стадии [150]. В то же время выявленные на ранней стадии опухоли могут быстро прогрессировать и приводить к летальному исходу даже после полного хирургического удаления [50]. Вероятно, погрешности использования данного подхода обусловлены биологией опухоли. Так в литературе отмечается факт развития рецидивов у 25% пациентов с КРК, не имевших метастазов в регионарных лимфатических узлах [12]. И напротив, неблагоприятный исход наблюдается не во всех случаях с положительными лимфатическими узлами. Объяснить этот факт помогает недавнее исследование ^ №хе1^а с соавт. по изучению полигуаниновых последовательностей, накапливающихся в ДНК опухолевых клеток, которое подтвердило более близкую филогенетическую взаимосвязь метастазов в печени с первичной опухолью, чем с клоном клеток, формировавших метастазы в лимфатических узлах. В 65% случаев установлена независимая генерация метастазов в печени субклоном опухоли, отличающимся от имеющихся лимфогенных депозитов [109]. Такой, преимущественно гематогенный характер метастазирования, ставит под сомнение линейную взаимосвязь вовлечения регионарных лимфоузлов и развития отдаленных метастазов аденокарцином толстой кишки, поскольку несколько субклонов клеток первичной опухоли независимо способны к лимфогенной и гематогенной диссеминации.

Подобные несоответствия приводят к необходимости поиска дополнительных факторов, влияющих на прогноз. К таким потенциальным факторам могут быть отнесены как клиническая информация о пациенте (пол, возраст пациента, локализации опухоли, данные лабораторных исследований и

пр.), так и патоморфологические особенности строения и биологии опухоли. В 8-м издании классификации ТЫМ предпринята попытка дополнения анатомической распространённости опухоли новыми прогностическим факторами и созданием прогностических групп для некоторых локализаций (например, рак молочной железы, опухоли головы и шеи) [186]. Применение дополнительных прогностических маркеров индивидуализированной оценки скрытого метастазирования может повысить эффективность ранжирования пациентов на группы риска, помочь более персонализировано отбирать пациентов для назначения адъювантного лечения и рационализировать клиническую тактику ведения пациентов с локализованным КРК.

Степень разработанности темы исследования

В публикациях последних лет всё чаще встречаются работы по выявлению новых морфологических признаков высокого риска прогрессирования опухолей, характеризующих не только внутренние свойства паренхиматозных клеток, но и взаимодействие компонентов опухолевого микроокружения. По результатам исследования рабочей группы AJCC с 1996 г. по 2015 г., для опухолей пяти локализаций (рак лёгкого, колоректальный рак, меланома, рак молочной железы и рак предстательной железы) обнаружено 176 прогностических инструментов в виде различных формул, баллов риска, калькуляторов, номограмм и пр. , целью которых является установление дополнительных независимых прогностических маркеров, позволяющих компенсировать недостатки существующей системы стратификации рисков неблагоприятных исходов [187]. Из них для прогнозирования выживаемости пациентов с колоректальным раком было предложено 53 модели [95]. Большинство методик комбинируют клиническую информацию и отдельные сведения из стандартного патологоанатомического заключения по изолированным характеристикам опухоли (предикторам) для оценки вероятности возникновения определённого события, чаще всего исхода, на определённом отрезке времени [150]. Среди работ российских авторов последних пяти лет нам встретились две математических модели прогнозирования вероятности риска развития лимфогенного метастазирования у пациентов с

колоректальным раком [1,9]. Однако эти модели опираются преимущественно на характеристики паренхиматозного кластера опухоли и наличие/отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах, дополненные рядом клинических показателей (локализация, уровень CEA и др.). Ни в одной из моделей не учитываются составляющие экологической ниши опухолевого микроокружения. В целом анализ работ, содержащихся в базах данных Российского индекса научного цитирования (на платформе Elibrary) и Национальной медицинской библиотеки США (на платформе PubMed) показал отсутствие унифицированных систем патоморфологической оценки новых показателей, малые выборки исследований и, в ряде случаев, отсутствие внешней валидации данных, что не позволяет внедрить полученные результаты в рутинную клиническую практику.

До настоящего момента моделей, базирующихся на патоморфологических характеристиках первичной опухоли, прогнозирующих развитие отдалённых метастазов у пациентов с локализованным колоректальным раком, не разрабатывалось. Дополнительная персонификация прогноза неблагоприятных исходов особенно необходима в группах пациентов без поражения регионарных лимфатических узлов (I и II стадии), среди которых частота выявления отдалённых метастазов после радикальной операции, по данным разных авторов, может достигать 10%. Вышеизложенное объясняет целесообразность и актуальность данной диссертационной работы.

Цель исследования

Выявление дополнительных морфологических критериев прогнозирования метастатического поведения локализованных форм аденокарцином толстой кишки на основе комплексной клинико-морфологической характеристики стромально-паренхиматозных взаимоотношений.

Задачи исследования

1. Провести клинико-морфологический анализ локализованных форм аденокарцином толстой кишки.

2. Проанализировать морфологические особенности паренхимы и опухолевого микроокружения в неметастазирующих колоректальных аденокарциномах.

3. Проанализировать морфологические особенности паренхимы и опухолевого микроокружения в метастазирующих колоректальных аденокарциномах.

4. Установить морфологические прогностические критерии высокого риска развития отдаленных метастазов.

5. Разработать прогностическую модель оценки метастатического потенциала для локализованных форм колоректального рака.

Научная новизна

Усовершенствована методика оценки риска развития метастазов при КРК II стадии в соответствии с принятой в настоящее время теорией метастазирования опухолей и представлением о взаимодействии компонентов опухолевой экологической ниши.

Впервые на основе интегрального анализа паренхиматозно-стромальных взаимоотношений в КРК установлена прогностическая значимость баланса таких факторов как тип инвазии паренхиматозных опухолевых клеток, характер стромального иммунного инфильтрата и зрелость микроциркуляторного русла, что отражено в разработанной номограмме.

Установлено, что не только количественные, но и качественные характеристики опухолевого почкования, проявляющиеся определённым типом инвазии, определяют метастатическую компетенцию опухоли.

Показано, что метастазирующие КРК характеризуются высоким стромально-паренхиматозным отношением и не отличаются по типу коллагена во внеклеточном матриксе от неметастазирующих.

Впервые проведена оценка апоптоза и показана взаимосвязь низкой апоптотической активности с более высоким метастатическим потенциалом локализованных форм КРК.

Показано, что опухолевое микроокружение, в частности компоненты иммунного инфильтрата, оказывают влияние не только на возникновение отдалённых метастазов КРК, но и на время их клинического проявления.

Показана прямая взаимосвязь бесперицитарных сосудов в опухолевом микроокружении с метастатическим потенциалом КРК и длительностью безрецидивного периода.

Предложена модель для стратификации риска отдаленного метастазирования локализованных форм КРК, учитывающая стромально-паренхиматозные взаимоотношения в опухоли.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведённой работы показана значимость комплексной интегральной оценки паренхиматозного и стромального компонентов опухоли для получения персонифицированной информации о метастатическом потенциале локализованных колоректальных аденокарцином.

Выявление экстрамуральной венозной инвазии, оценка и характеристика опухолевого почкования, количественная и качественная характеристика лимфоидного инфильтрата в инвазивном фронте опухоли и качественные параменты микрососудистого русла опухоли могут быть использованы в практической деятельности патологоанатомических отделений, а также в практической онкологии для рационализации послеоперационного наблюдения и персонализации назначения адъювантного лечения у пациентов с локализованными колоректальными карциномами.

Разработанная номограмма позволяет на практике использовать предложенную модель оценки стромально-паренхиматозных взаимоотношений для прогнозирования степени риска метастазирования колоректальных аденокарцином.

Методология и методы исследования

Работа построена на основе общенаучных и специальных методов познания. Источником для формулировки цели и задач исследования, способов и средств ее проведения послужил анализ отечественной и зарубежной литературы. В

диссертационном исследовании применён широкий спектр патологоанатомических методов исследования: морфологический, гистохимический, иммуногистохимический. Полученные в результате этого данные обработаны с применением современных методик статистического анализа.

Получено положительное заключение на проведение диссертационного исследования от независимого Этического комитета при Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова (протокол №255 от 26 октября 2021 года).

Положения, выносимые на защиту

1. Локализованные формы КРК — неоднородная группа опухолей, обладающих различным метастатическим потенциалом.

2. Характеристика особенностей паренхимы и опухолевого микроокружения позволяет произвести стратификацию локализованных КРК по метастатическому риску.

3. Тип миграции опухолевых клеток, количество апоптозов, особенности иммунного инфильтрата и микроциркуляторного русла являются дополнительными морфологическими критериям высокого риска метастазирования локализованных КРК.

4. Комплексный интегральный анализ паренхиматозно-стромальных взаимоотношений позволяет обеспечить персонализированный подход к прогнозированию метастатического потенциала локализованных КРК.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Выбор методов исследования, соответствующих изучаемым проблемам и поставленным задачам, определяет достоверность результатов диссертационной работы. Последнее также обеспечивается корректным статистическим анализом, достаточной полнотой и глубиной теоретической проработки.

Результаты диссертационной работы доложены на 32-м и 33-м международном конгрессе Европейского общества патологов (6-8 декабря 2020 г., 29-31 августа 2021 г.), на заседании Санкт-Петербургского отделения Российского общества патологоанатомов в рамках конкурса молодых учёных и специалистов в

области патологической анатомии имени М. М. Руднева (2020 г.). По материалам исследования выпущено учебное пособие для врачей и обучающихся в системе высшего и дополнительного профессионального образования (2020 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 3 статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации по специальности «Патологическая анатомия».

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор самостоятельно производил отбор архивного материала, проводил формирование исходной базы данных, детально анализировал результаты и проводил синтез информации, полученной в процессе исследования. Непосредственно автором проводились сканирование и оценка гистологических микропрепаратов, интерпретация результатов гистохимического и иммуногистохимического исследований. При содействии квалифицированного специалиста в области медицинской статистики проведена часть работы по созданию прогностической модели и построению номограммы.

Объём и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 168 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 70 рисунками. Количественные и качественные данные отображены в 41 таблице. Список литературы включает 189 источников, как отечественных, так и зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ ПРОГНОЗА КОЛОРЕКТАЛЬНЫХ АДЕНОКАРЦИНОМ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Принципы прогнозирования биологического поведения опухолей. В медицине под прогнозом (греч. Проууюак; — предвидение) понимается научно обоснованное предположение о дальнейшем течении и исходе болезни, основанное на знании закономерностей развития патологических процессов [3, 14]. Различают прогноз болезни (общий прогноз, прогноз нозологической формы) и прогноз больного (индивидуальный прогноз). Последний основывается на прогнозе болезни, но строится с учетом индивидуальных особенностей больного (возраста, иногда пола, индивидуальной иммунореактивности и др.) [3]. В онкологии прогноз определяется, главным образом, степенью неблагоприятного воздействия опухоли на организм, то есть напрямую соотносится с понятием злокачественности. В общеклиническом смысле под злокачественной опухолью понимают такое новообразование, которое путем роста и других проявлений вызывает повреждение организма вплоть до полного его уничтожения [8].

Методологически построение прогноза должно основываться на систематическом изучении существующих фактических данных, базироваться на принципах доказательной медицины. Кроме того, результаты исследования должны быть помещены в контекст более ранних исследований, учитывать общепринятые в настоящее время фундаментальные теории и гипотезы, то есть быть научно обоснованными. Развитие представлений об основных закономерностях возникновения и течения опухолевого процесса происходит по мере накопления и осмысления новых фактических данных — это главное условие прогресса. Следовательно, весьма полезным может быть взгляд на многолетнюю эволюцию мнений и точек зрения, в процессе которой сложились современные представления по этому вопросу.

Прогнозирование поведения опухолей одной и той же локализации и гистологического типа оставалось эмпирическим до 1920 г., когда Альберт Бродерс (Albert C. Broders) впервые сформулировал принцип гистологической

злокачественности [26]. До Бродерса, к примеру, было известно, что муцинозная аденокарцинома в прямой кишке протекает хуже, чем другие типы аденокарцином, а плоскоклеточный рак кожи протекает лучше, чем меланома, но хуже, чем базальноклеточный рак [175]. Работа Бродерса впервые показала возможность с помощью микроскопического исследования ткани определять способность опухоли к метастазированию и указывать вероятность различного прогноза [129]. В 1936 г. Кутберт Дьюк (Cuthbert E. Dukes) дополнил систему прогнозирования поведения опухолей для КРК, разработанную Бродерсом, методикой оценки глубины инвазии и распространённости опухоли [39]. Примечательно, что сам Дьюк считал гистологическую злокачественность лишь показателем «темпа» роста опухоли. Быстрый темп при низкой дифференцировке увеличивает вероятность того, что опухоль находится на поздней стадии во время резекции, и именно стадия является окончательным фактором прогноза. В дальнейшем методика Дьюка легла в основу стадирования колоректальных опухолей в системе TNM, однако существенные различия в выживаемости в пределах одной стадийной группы поддерживало необходимость поиска дополнительных маркеров неблагоприятного прогноза КРК. Следствием бурного развития молекулярной-биологии в середине XX века стало доминирование точки зрения, ориентированной на опухолевые клетки, которая постулировала, что мутации в онкогенах и генах-супрессорах достаточны для появления и прогрессирования опухоли. Это представление получило распространение благодаря исследованию B. Vogelstein с соавт., продемонстрировавшему определенный набор генетических изменений, связанных с различными гистопатологическими стадиями в патогенезе колоректального рака [167]. По мере развития исследований в области опухолевого микроокружения в 1980-х годах стало очевидно, что прежний подход не дает удовлетворительного объяснения механизмам, лежащим в основе метастазирования. Исследования опухолевого микроокружения перешли на современный этап в 1970-х годах. Тогда ученые в основном изучали ангиогенез и иммунный контекст опухолей как независимые области. Основополагающие исследования Исайи Фидлера (Isaiah J. Fidler) и его сотрудников в конце 1970-х и начале 1980-х стимулировали

изучение патобиологии метастазов, что отразилось в изменении направления исследований в сторону местного микроокружения или «ниши» первичной опухоли и метастатических очагов. Появились новые взгляды на биологическую гетерогенность, метастатический фенотип и отбор метастатических вариантов во время или в процессе метастазирования. Новые исследования окончательно продемонстрировали, что хотя опухолевые клетки и могут проникать через сосудистую сеть всех органов, метастазы избирательно развиваются в участках c наиболее подходящими условиями [45, 63, 86]. Гипотеза «семян и почвы», впервые предложенная Стивеном Пэджетом (Stephen Paget) в 1889 году, на новом этапе развития науки стала рассматриваться под иным углом зрения и получила более широкое признание, хотя «семя» теперь может быть идентифицировано как клетка-предшественник, клетка-инициатор, опухолевая стволовая клетка или метастатическая клетка, а «почва» обсуждается как фактор хозяина, строма, ниша или микроокружение органа [173].

Стремление науки познать все более глубинные, молекулярные и субмолекулярные основы физиологической и патологической жизни кажется естественным, закономерным и перспективным. Однако любая реакция организма или процесс как в норме, так и при патологии на любом уровне — от молекулярного до организменного — является многокомпонентной системой. Система — это совокупность связанных и взаимодействующих элементов, дающая такой результат, который не может быть обусловлен ни одним из этих элементов в отдельности, причем биологическое значение результата любой биологической системы может быть объективно оценено лишь на организменном уровне [2]. Упрощение природы рака, изображение его как автономного, свойственного лишь одной только опухолевой клетке процесса искажает центральную биологическую реальность формирования опухолей in vivo: развитие опухоли зависит от изменений гетеротипических взаимодействий между зарождающимися опухолевыми клетками и их окружением. По мере прогрессии опухоли, за счет постоянного обмена сигналами между компонентами микроокружения и паренхимой, происходит постепенное нарастание агрессивного фенотипа, что

проявляется ростом, инвазией и метастатической диссеминацией. Такая поступательная прогрессия основана на механизмах реципрокных взаимодействий между опухолевыми клетками и клетками стромы [47]. Таким образом, опухолевый рост, а также лежащие в его основе патологические или приспособительные процессы представляет собой систему со своими результатами. Соответственно и метастазирование есть состояние системы, в данном случае организма как целого [11].

Использование системного принципа при анализе опухолей в свою очередь невозможно без правильного понимания общих закономерностей регуляции жизнедеятельности, поскольку регулирующие механизмы определяют связь элементов системы и отношения, которые складываются между различными системами. Основной принцип саморегуляции — любое отклонение от стабильного равновесия является стимулом возвращения к нему. Саморегуляция может утрачиваться на определенных этапах развития патологии и на определенном, например, высшем, уровне управления. Однако механизмы саморегуляции жизнедеятельности не исчезают полностью до тех пор, пока сохраняется жизнь; с нарастанием тяжести расстройств ведущими становятся механизмы саморегуляции низких уровней жизнедеятельности вплоть до процессов в обмене веществ. В крайне тяжелых состояниях, угрожающих гибелью, может изменяться форма регуляции и возникать так называемая экстремальная регуляция [5]. Наряду с этим правильное использование системного подхода и определение роли регулирующих механизмов независимо от их уровня и сложности принципиально невозможны без понимания природы и значения основы любой формы управления, которая состоит в реципрокности регуляции. Именно реципрокная регуляция, т.е. взаимное влияние, лежит ли она в основе прямых или обратных, внутри- или межсистемных связей, определяет организацию любых систем и их отношения в норме и при патологии [11]. Противоположность регулирующих влияний создает единство, целостность всего управления жизнедеятельностью организма. Появление в клетке той или иной мутации инициирует последовательное включение в процесс всё новых уровней

организации и развертыванию на этой основе сложного комплекса межклеточных и клеточно-субстратных взаимодействий, которые могут как полностью нивелировать внутриклеточные изменения или надолго затормозить их развитие, так и, наоборот, способствовать их нарастанию. Прогноз в решающей степени определяется тем, в какой мере интегрируются и нейтрализуются эти изменения в системе целого организма в каждом конкретном случае. Таким образом, для построения адекватного прогноза биологического поведения опухоли как динамической системы необходимо проводить комплексную оценку как свойств паренхимы, так и действующих в организме факторов отбора в опухолевом микроокружении, определяющем опухолевую экологическую нишу: внеклеточного матрикса — выполняет роль среды обитания, иммунного инфильтрата — характеризует степень «опасности» для опухолевых клеток, сосудистого компонента — обеспечивает доступ ресурсов (как поступления, так и выведения продуктов метаболизма), а также возможные пути для метастазирования.

Системность реагирования организма и роль реципрокной регуляции могут быть правильно поняты и использованы при решении проблемы прогнозирования опухолевого поведения лишь на основе принципа альтернативности комбинации структур и функций. В соответствии с этим принципом приспособление организма в норме и при патологии достигается не только за счет включения либо создания новых элементов биологической системы, но и вследствие внутреннего стремления любой системы к созданию оптимальных эволюционно стабильных комбинаций и рекомбинаций имеющихся элементов, по механизму саморегуляции, о котором было сказано выше. Это создает возможность возникновения ответвлений от линейного развития, то есть процесс опухолевой прогрессии может идти как по пути филетической, так и дивергентной эволюции. В частности, относительно небольшое число компонентов, составляющих опухоль вследствие своеобразного их сочетания в каждый данный момент и в динамике развития болезни, определяет практически бесконечную вариацию индивидуального течения заболевания. Вместе с тем принцип альтернативности формирования систем не может

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Константинов Алексей Сергеевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алтыбаев, C.H. Клинико-морфологические особенности аденокарциномы прямой кишки, связанные с лимфогенным метастазированием: автореф. дис. ... канд. мед. наук / C.H. Алтыбаев. - Томск, 2018. - 25 с.

2. Аруин, Л.И. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. / Л.И. Аруин, А.Г. Бабаева, В.Б. Гельфанд [и др.]. - Москва: Медицина, 1987. - 448 c.

3. Большая Медицинская Энциклопедия: в 30-ти томах. 3-е изд. - Москва: Советская энциклопедия, 1977-88.

4. Боровиков, В.П. Популярное введение в современный анализ данных в системе STATISTICA. Методология и технология современного анализа данных / В.П. Боровиков. - Москва: Горячая линия-Телеком, 2013. - 288 c.

5. Давыдовский, И.В. Общая патология человека. 2-е изд. / И.В. Давыдовский. -Москва: Медицина, 1969. - 232 c.

6. Кудрявцев, И.В. Современные методы и подходы к изучению апоптоза в экспериментальной биологии / И.В. Кудрявцев, А.С. Головкин, А.В. Зурочка [и др.]. // Медицинская иммунология. - 2012. - Т. 14. - №. 6. - С. 461-482.

7. Пальцев, М.А., А.А. Иванов., С.Е. Северин. Межклеточные взаимодействия. 2-е изд. / М.А. Пальцев, А.А. Иванов, С.Е. Северин. - Москва: Медицина, 2003. - 288 c.

8. Пожариский, И.Ф. Основы патологической анатомии: выпуск 2. 1-е изд./ И.Ф. Пожариский. - Ростов на Дону: Типография Т-ва М.И.Гузман, 1916. - 522 c.

9. Рачковкий, К.В. Особенности экспрессии регуляторов аутофагии m-TOR и Beclin-1 в опухоли при колоректальном раке: автореф. дис. ... канд. мед. наук / К.В. Рачковкий. - Томск, 2019. - 26 с.

10. Реброва, О.В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Стати-стика» / О.В. Реброва. - Москва: Медиа Сфера, 2002. - 380 c.

11. Саркисов, Д.С. Очерки истории общей патологии. 1-е изд. / Д.С. Саркисов. -Москва: Медицина, 1988. - 336 c.

12. Федянин, М.Ю. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака

ободочной кишки и ректосигмоидного соединения / М.Ю. Федянин, С.И. Ачкасов, Л.В. Болотина [и др.]. // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. - 2019. - Т. 9. - №. 3s2. - С. 324-364.

13. Чурилов, Л.П., А.Г. Васильев. Патофизиология иммунной системы / Л.П. 95Чурилов, А.Г. Васильев. - Санкт-Петербург: ФОЛИАНТ, 2014. - 664 с.

14. Энциклопедический словарь медицинских терминов: в 3-х томах. - Москва: Советская Энциклопедия, 1983. - 448 с.

15. Algars, A. Type and location of tumor-infiltrating macrophages and lymphatic vessels predict survival of colorectal cancer patients. / A. Algars, H. Irjala, S. Vaittinen [et al.]. // International journal of cancer. - 2012. - Vol. 131. - Is. 4. - P. 864-873.

16. Amend, S.R. Ecological paradigms to understand the dynamics of metastasis. / S.R. Amend, S. Roy, J.S. Brown [et al.]. // Cancer letters. - 2016. - Vol. 380. - Is. 1. - P. 237242.

17. Amend, S.R. Ecology meets cancer biology: the cancer swamp promotes the lethal cancer phenotype. / S.R. Amend, K.J. Pienta // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - Is. 12. -P. 9669-9678.

18. Argilés, G. Localised colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. / G. Argilés, J. Tabernero, R. Labianca [et al.], England:, -2020.

19. Armstrong, T. Type I collagen promotes the malignant phenotype of pancreatic ductal adenocarcinoma. / T. Armstrong, G. Packham, L.B. Murphy [et al.]. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2004. - Vol. 10. - Is. 21. - P. 7427-7437.

20. Armulik, A. Pericytes: developmental, physiological, and pathological perspectives, problems, and promises. / A. Armulik, G. Genové, C. Betsholtz // Developmental cell. -2011. - Vol. 21. - Is. 2. - P. 193-215.

21. Benson, A.B. Colon Cancer / A.B. Benson, A.P. Venook, M.M. Al-Hawary [et al.]. // NCCN Guidelines in Oncology. - 2021. - Vol. Version 2. - Is. Colon Cancer. - P. 1198.

22. Balkwill, F.R. The tumor microenvironment at a glance. / F.R. Balkwill, M. Capasso,

T. Hagemann // Journal of cell science. - 2012. - Vol. 125. - Is. Pt 23. - P. 5591-5596.

23. Batsakis, J.G. Nerves and neurotropic carcinomas. / J.G. Batsakis // The Annals of otology, rhinology, and laryngology. - 1985. - Vol. 94. - Is. 4 Pt 1. - P. 426-427.

24. Bendardaf, R. VEGF-1 expression in colorectal cancer is associated with disease localization, stage, and long-term disease-specific survival. / R. Bendardaf, A. Buhmeida, M. Hilska [et al.]. // Anticancer research. - 2008. - Vol. 28. - Is. 6B. - P. 3865-3870.

25. Betge, J. Intramural and extramural vascular invasion in colorectal cancer: prognostic significance and quality of pathology reporting. / J. Betge, M.J. Pollheimer, R.A. Lindtner [et al.]. // Cancer. - 2012. - Vol. 118. - Is. 3. - P. 628-638.

26. Broders, A.C. Squamous-cell epithelioma of the lip / A.C. Broders // Journal of the American Medical Association. - 1920. - Vol. 74. - Is. 10. - P. 656-664.

27. Broders, A.C. Prognosis in carcinoma of the rectum / A.C. Broders, L.A. Buie, D.R. Laird // Journal of the American Medical Association. - 1940. - Vol. 115. - Is. 13. - P. 1066.

28. Bronsert, P. Cancer cell invasion and EMT marker expression: a three-dimensional study of the human cancer-host interface. / P. Bronsert, K. Enderle-Ammour, M. Bader [et al.]. // The Journal of pathology. - 2014. - Vol. 234. - Is. 3. - P. 410-422.

29. Carr, N.J. M30 expression demonstrates apoptotic cells, correlates with in situ end-labeling, and is associated with Ki-67 expression in large intestinal neoplasms. / N.J. Carr // Archives of pathology & laboratory medicine. - 2000. - Vol. 124. - Is. 12. - P. 1768-1772.

30. Chang, C. The many faces of metalloproteases: cell growth, invasion, angiogenesis and metastasis. / C. Chang, Z. Werb // Trends in cell biology. - 2001. - Vol. 11. - Is. 11. - P. S37-43.

31. Chen, X.-J. The role of the hypoxia-Nrp-1 axis in the activation of M2-like tumor-associated macrophages in the tumor microenvironment of cervical cancer. / X.-J. Chen, S. Wu, R.-M. Yan [et al.]. // Molecular carcinogenesis. - 2019. - Vol. 58. - Is. 3. - P. 388-397.

32. Chen, Y. Tumor-associated macrophages: an accomplice in solid tumor progression. / Y. Chen, Y. Song, W. Du [et al.]. // Journal of biomedical science. - 2019. - Vol. 26. -

Is. 1. - P. 78.

33. Clark, A.G. Modes of cancer cell invasion and the role of the microenvironment. / A.G. Clark, D.M. Vignjevic // Current opinion in cell biology. - 2015. - Vol. 36. . - P. 13-22.

34. Coca, S. The prognostic significance of intratumoral natural killer cells in patients with colorectal carcinoma. / S. Coca, J. Perez-Piqueras, D. Martinez [et al.]. // Cancer. -1997. - Vol. 79. - Is. 12. - P. 2320-2328.

35. Compton, C.C. Prognostic factors in colorectal cancer. College of American Pathologists Consensus Statement 1999. / C.C. Compton, L.P. Fielding, L.J. Burgart [et al.]. // Archives of pathology & laboratory medicine. - 2000. - Vol. 124. - Is. 7. - P. 979994.

36. Cooke, V.G. Pericyte depletion results in hypoxia-associated epithelial-to-mesenchymal transition and metastasis mediated by met signaling pathway. / V.G. Cooke, V.S. LeBleu, D. Keskin [et al.]. // Cancer cell. - 2012. - Vol. 21. - Is. 1. - P. 6681.

37. Costas-Chavarri, A. Treatment of Patients With Early-Stage Colorectal Cancer: ASCO Resource-Stratified Guideline. / A. Costas-Chavarri, G. Nandakumar, S. Temin [et al.]. // Journal of global oncology. - 2019. - Vol. 5. . - P. 1-19.

38. Dawson, H. Molecular and pathogenetic aspects of tumor budding in colorectal cancer. / H. Dawson, A. Lugli // Frontiers in medicine. - 2015. - Vol. 2. . - P. 11.

39. Dukes, C. Histological Grading of Rectal Cancer: (Section of Pathology). / C. Dukes // Proceedings of the Royal Society of Medicine. - 1936. - Vol. 30. - Is. 4. - P. 371-376.

40. Dvorak, H.F. Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing. / H.F. Dvorak // The New England journal of medicine. - 1986. - Vol. 315. - Is. 26. - P. 1650-1659.

41. Eberhard, A. Heterogeneity of angiogenesis and blood vessel maturation in human tumors: implications for antiangiogenic tumor therapies. / A. Eberhard, S. Kahlert, V. Goede [et al.]. // Cancer research. - 2000. - Vol. 60. - Is. 5. - P. 1388-1393.

42. Elmore, S. Apoptosis: a review of programmed cell death / S. Elmore // Toxicologic pathology. - 2007. - Vol. 35. - Is. 4. - P. 495-516.

43. Erreni, M. Tumor-associated Macrophages (TAM) and Inflammation in Colorectal Cancer. / M. Erreni, A. Mantovani, P. Allavena // Cancer microenvironment: official journal of the International Cancer Microenvironment Society. - 2011. - Vol. 4. - Is. 2.

- P. 141-154.

44. Estrella, J.S. Assessment of BRAF V600E Status in Colorectal Carcinoma: Tissue-Specific Discordances between Immunohistochemistry and Sequencing. / J.S. Estrella, M.T. Tetzlaff, R.L.J. Bassett [et al.]. // Molecular cancer therapeutics. - 2015. - Vol. 14.

- Is. 12. - P. 2887-2895.

45. Fidler, I.J. Metastasis results from preexisting variant cells within a malignant tumor. / I.J. Fidler, M.L. Kripke // Science (New York, N.Y.). - 1977. - Vol. 197. - Is. 4306. -P. 893-895.

46. Frantz, C. The extracellular matrix at a glance. / C. Frantz, K.M. Stewart, V.M. Weaver // Journal of cell science. - 2010. - Vol. 123. - Is. Pt 24. - P. 4195-4200.

47. Friedl, P. Cancer invasion and the microenvironment: plasticity and reciprocity. / P. Friedl, S. Alexander // Cell. - 2011. - Vol. 147. - Is. 5. - P. 992-1009.

48. Fuchs, T.L. Assessment of Tumor-infiltrating Lymphocytes Using International TILs Working Group (ITWG) System Is a Strong Predictor of Overall Survival in Colorectal Carcinoma: A Study of 1034 Patients. / T.L. Fuchs, L. Sioson, A. Sheen [et al.]. // The American journal of surgical pathology. - 2020. - Vol. 44. - Is. 4. - P. 536-544.

49. Galon, J. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. / J. Galon, A. Costes, F. Sanchez-Cabo [et al.]. // Science (New York, N.Y.). - 2006. - Vol. 313. - Is. 5795. - P. 1960-1964.

50. Galon, J. The immune score as a new possible approach for the classification of cancer. / J. Galon, F. Pages, F.M. Marincola [et al.]. / J. Galon ... P. A. Ascierto, - 2012.

51. Galon, J. Towards the introduction of the «Immunoscore» in the classification of malignant tumours. / J. Galon, B. Mlecnik, G. Bindea [et al.]. // The Journal of pathology.

- 2014. - Vol. 232. - Is. 2. - P. 199-209.

52. Galon, J. Immunoscore and its introduction in clinical practice. / J. Galon, A. Lanzi // The quarterly journal of nuclear medicine and molecular imaging: official publication of the Italian Association of Nuclear Medicine (AIMN) [and] the International

Association of Radiopharmacology (IAR), [and] Section of the Society of... - 2020. -Vol. 64. - Is. 2. - P. 152-161.

53. Gervaz, P. Two colons-two cancers: paradigm shift and clinical implications. / P. Gervaz, P. Bucher, P. Morel // Journal of surgical oncology. - 2004. - Vol. 88. - Is. 4. -P. 261-266.

54. Gesundheit, B. Differences in vasculature between pilocytic and anaplastic astrocytomas of childhood. / B. Gesundheit, G. Klement, C. Senger [et al.]. // Medical and pediatric oncology. - 2003. - Vol. 41. - Is. 6. - P. 516-526.

55. Gomez, D. Critical review of the prognostic significance of pathological variables in patients undergoing resection for colorectal liver metastases. / D. Gomez, A.M. Zaitoun, A. De Rosa [et al.]. // HPB : the official journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association. - 2014. - Vol. 16. - Is. 9. - P. 836-844.

56. Graham, D.M. Crohn's-like lymphoid reaction and colorectal carcinoma: a potential histologic prognosticator. / D.M. Graham, H.D. Appelman // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 1990. -Vol. 3. - Is. 3. - P. 332-335.

57. Greenson, J.K. Pathologic predictors of microsatellite instability in colorectal cancer. / J.K. Greenson, S.-C. Huang, C. Herron [et al.]. // The American journal of surgical pathology. - 2009. - Vol. 33. - Is. 1. - P. 126-133.

58. Hagemann, T. «Re-educating» tumor-associated macrophages by targeting NF-kappaB. / T. Hagemann, T. Lawrence, I. McNeish [et al.]. // The Journal of experimental medicine. - 2008. - Vol. 205. - Is. 6. - P. 1261-1268.

59. Hampel, H. Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. / H. Hampel, W.L. Frankel, E. Martin [et al.]. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26. - Is. 35. - P. 5783-5788.

60. Hanahan, D. Accessories to the Crime: Functions of Cells Recruited to the Tumor Microenvironment / D. Hanahan, L.M. Coussens // Cancer Cell. - 2012. - Vol. 21. - Is. 3. - P. 309-322.

61. Hanahan, D. The hallmarks of cancer. / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2000.

- Vol. 100. - Is. 1. - P. 57-70.

62. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: The next generation / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2011. - Vol. 144. - Is. 5. - P. 646-674.

63. Hart, I.R. Role of organ selectivity in the determination of metastatic patterns of B16 melanoma. / I.R. Hart, I.J. Fidler // Cancer research. - 1980. - Vol. 40. - Is. 7. - P. 22812287.

64. Hatzikirou, H. «Go or grow»: the key to the emergence of invasion in tumour progression? / H. Hatzikirou, D. Basanta, M. Simon [et al.]. // Mathematical medicine and biology: a journal of the IMA. - 2012. - Vol. 29. - Is. 1. - P. 49-65.

65. Hellstrom, I. Cellular and humoral immunity to different types of human neoplasms. / I. Hellstrom, K.E. Hellstrom, G.E. Pierce [et al.]. // Nature. - 1968. - Vol. 220. - Is. 5174. - P. 1352-1354.

66. Hemminki, K. Tumor location and patient characteristics of colon and rectal adenocarcinomas in relation to survival and TNM classes. / K. Hemminki, I. Santi, M. Weires [et al.]. // BMC cancer. - 2010. - Vol. 10. . - P. 688.

67. Hendry, S. Assessing Tumor-infiltrating Lymphocytes in Solid Tumors: A Practical Review for Pathologists and Proposal for a Standardized Method From the International Immunooncology Biomarkers Working Group: Part 1 / S. Hendry, R. Salgado, T. Gevaert [et al.]. // Advances in anatomic pathology. - 2017. - Vol. 24. - Is. 5. - P. 235-251.

68. Hendry, S. Assessing Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Solid Tumors: A Practical Review for Pathologists and Proposal for a Standardized Method from the International Immuno-Oncology Biomarkers Working Group: Part 2 / S. Hendry, R. Salgado, T. Gevaert [et al.]. // Advances in anatomic pathology. - 2017. - Vol. 24. - Is. 6. - P. 311335.

69. Horgan, P.G. Surgeons and selection of adjuvant therapy for node-negative colonic cancer. / P.G. Horgan, D.C. McMillan // The British journal of surgery. - 2010. - Vol. 97. - Is. 10. - P. 1459-1460.

70. Hu, G. Clinical implications of perineural invasion in patients with colorectal cancer. / G. Hu, L. Li, K. Hu // Medicine. - 2020. - Vol. 99. - Is. 17. - P. e19860.

71. Hui, L. Tumor microenvironment: Sanctuary of the devil. / L. Hui, Y. Chen // Cancer

letters. - 2015. - Vol. 368. - Is. 1. - P. 7-13.

72. Iacopetta, B. Are there two sides to colorectal cancer? / B. Iacopetta // International journal of cancer. - 2002. - Vol. 101. - Is. 5. - P. 403-408.

73. Imamura, H. A study of factors influencing prognosis after resection of hepatic metastases from colorectal and gastric carcinoma. / H. Imamura, Y. Matsuyama, R. Shimada [et al.]. // The American journal of gastroenterology. - 2001. - Vol. 96. - Is. 11.

- P. 3178-3184.

74. Jass, J.R. HNPCC and sporadic MSI-H colorectal cancer: a review of the morphological similarities and differences. / J.R. Jass // Familial cancer. - 2004. - Vol. 3. - Is. 2. - P. 93-100.

75. Kalluri, R. The basics of epithelial-mesenchymal transition. / R. Kalluri, R.A. Weinberg // The Journal of clinical investigation. - 2009. - Vol. 119. - Is. 6. - P. 14201428.

76. Kerr, J.F. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. / J.F. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie // British journal of cancer. -1972. - Vol. 26. - Is. 4. - P. 239-257.

77. Kikuchi, Y. Proliferation and apoptosis in proliferative lesions of the colon and rectum. / Y. Kikuchi, W.N. Dinjens, F.T. Bosman // Virchows Archiv : an international journal of pathology. - 1997. - Vol. 431. - Is. 2. - P. 111-117.

78. Kinouchi, T. Immature tumor angiogenesis in high-grade and high-stage renal cell carcinoma. / T. Kinouchi, M. Mano, I. Matsuoka [et al.]. // Urology. - 2003. - Vol. 62. -Is. 4. - P. 765-770.

79. Klintrup, K. Inflammation and prognosis in colorectal cancer. / K. Klintrup, J.M. Makinen, S. Kauppila [et al.]. // European journal of cancer (Oxford, England: 1990). -2005. - Vol. 41. - Is. 17. - P. 2645-2654.

80. Koelzer, V.H. Phenotyping of tumor-associated macrophages in colorectal cancer: Impact on single cell invasion (tumor budding) and clinicopathological outcome / V.H. Koelzer, K. Canonica, H. Dawson [et al.]. // OncoImmunology. - 2016. - Vol. 5. - Is. 4.

- P. e1106677.

81. Komi, D.E.A. Role of Mast Cells in Shaping the Tumor Microenvironment. / D.E.A.

Komi, F.A. Redegeld // Clinical reviews in allergy & immunology. - 2020. - Vol. 58. -Is. 3. - P. 313-325.

82. Konishi, T. Poorly Differentiated Clusters Predict Colon Cancer Recurrence: An In-Depth Comparative Analysis of Invasive-Front Prognostic Markers. / T. Konishi, Y. Shimada, L.H. Lee [et al.]. // The American journal of surgical pathology. - 2018. - Vol. 42. - Is. 6. - P. 705-714.

83. Koornstra, J.J. Assessment of apoptosis by M30 immunoreactivity and the correlation with morphological criteria in normal colorectal mucosa, adenomas and carcinomas. / J.J. Koornstra, F.E.M. Rijcken, S. De Jong [et al.]. // Histopathology. - 2004. - Vol. 44. - Is. 1. - P. 9-17.

84. Krakhmal, N. V. Cancer Invasion: Patterns and Mechanisms. / N. V Krakhmal, M. V Zavyalova, E. V Denisov [et al.]. // Acta naturae. - 2015. - Vol. 7. - Is. 2. - P. 17-28.

85. Lan, Y.-T. Mutations in the RAS and PI3K pathways are associated with metastatic location in colorectal cancers. / Y.-T. Lan, L. Jen-Kou, C.-H. Lin [et al.]. // Journal of surgical oncology. - 2015. - Vol. 111. - Is. 7. - P. 905-910.

86. Langley, R.R.Tumor cell-organ microenvironment interactions in the pathogenesis of cancer metastasis. / R.R. Langley, I.J. Fidler // Endocrine reviews. - 2007. - Vol. 28. -Is. 3. - P. 297-321.

87. Lee, M.S. Association of CpG island methylator phenotype and EREG/AREG methylation and expression in colorectal cancer. / M.S. Lee, E.J. McGuffey, J.S. Morris [et al.]. // British journal of cancer. - 2016. - Vol. 114. - Is. 12. - P. 1352-1361.

88. Leers, M.P. Immunocytochemical detection and mapping of a cytokeratin 18 neo-epitope exposed during early apoptosis. / M.P. Leers, W. Kôlgen, V. Bjôrklund [et al.]. // The Journal of pathology. - 1999. - Vol. 187. - Is. 5. - P. 567-572.

89. Li Destri, G. Colorectal cancer and lymph nodes: the obsession with the number 12. / G. Li Destri, I. Di Carlo, R. Scilletta [et al.]. // World journal of gastroenterology. -2014. - Vol. 20. - Is. 8. - P. 1951-1960.

90. Li, L. Identification of dirty necrosis in colorectal carcinoma based on multiphoton microscopy. / L. Li, W. Jiang, Y. Yang [et al.]. // Journal of biomedical optics. - 2014. -Vol. 19. - Is. 6. - P. 66008.

91. Liebig, C. Perineural invasion in cancer: a review of the literature. / C. Liebig, G. Ayala, J.A. Wilks [et al.]. // Cancer. - 2009. - Vol. 115. - Is. 15. - P. 3379-3391.

92. Liebig, C. Perineural invasion is an independent predictor of outcome in colorectal cancer. / C. Liebig, G. Ayala, J. Wilks [et al.]. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2009. - Vol. 27. - Is. 31. - P. 5131-5137.

93. Loupakis, F. Primary tumor location as a prognostic factor in metastatic colorectal cancer. / F. Loupakis, D. Yang, L. Yau [et al.]. // Journal of the National Cancer Institute. - 2015. - Vol. 107. - Is. 3.

94. Lugli, A. Recommendations for reporting tumor budding in colorectal cancer based on the International Tumor Budding Consensus Conference (ITBCC) 2016. / A. Lugli, R. Kirsch, Y. Ajioka [et al.]. // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 2017. - Vol. 30. - Is. 9. - P. 1299-1311.

95. Mahar, A.L. Personalizing prognosis in colorectal cancer: A systematic review of the quality and nature of clinical prognostic tools for survival outcomes. / A.L. Mahar, C. Compton, S. Halabi [et al.]. // Journal of surgical oncology. - 2017. - Vol. 116. - Is. 8. -P. 969-982.

96. Maley, C.C. Classifying the evolutionary and ecological features of neoplasms. / C.C. Maley, A. Aktipis, T.A. Graham [et al.]. // Nature reviews. Cancer. - 2017. - Vol. 17. -Is. 10. - P. 605-619.

97. Mantovani, A. Macrophages, Neutrophils, and Cancer: A Double Edged Sword / A. Mantovani // New Journal of Science. - 2014. - Vol. 2014. - P. 271940.

98. Martinez, F.O. The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment. / F.O. Martinez, S. Gordon // F1000prime reports. - 2014. - Vol. 6. - P. 13.

99. Mehta, A. Histopathological Significance and Prognostic Impact of Tumor Budding in Colorectal Cancer. / A. Mehta, M. Goswami, R. Sinha [et al.]. // Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP. - 2018. - Vol. 19. - Is. 9. - P. 2447-2453.

100. Messenger, D.E. Developments in the assessment of venous invasion in colorectal cancer: implications for future practice and patient outcome. / D.E. Messenger, D.K.

Driman, R. Kirsch // Human pathology. - 2012. - Vol. 43. - Is. 7. - P. 965-973.

101. Miller, I. Ki67 is a Graded Rather than a Binary Marker of Proliferation versus Quiescence / I. Miller, M. Min, C. Yang [et al.]. // Cell reports. - 2018. - Vol. 24. - Is. 5. - P. 1105-1112.e5.

102. Missiaglia, E. Distal and proximal colon cancers differ in terms of molecular, pathological, and clinical features. / E. Missiaglia, B. Jacobs, G. D'Ario [et al.]. // Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. - 2014. -Vol. 25. - Is. 10. - P. 1995-2001.

103. Mittal, V. Epithelial Mesenchymal Transition in Tumor Metastasis. / V. Mittal // Annual review of pathology. - 2018. - Vol. 13. . - P. 395-412.

104. Mlecnik, B. Histopathologic-based prognostic factors of colorectal cancers are associated with the state of the local immune reaction. / B. Mlecnik, M. Tosolini, A. Kirilovsky [et al.]. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29. - Is. 6. - P. 610-618.

105. Mlecnik, B. The tumor microenvironment and Immunoscore are critical determinants of dissemination to distant metastasis. / B. Mlecnik, G. Bindea, A. Kirilovsky [et al.]. // Science translational medicine. - 2016. - Vol. 8. - Is. 327. - P. 327ra26.

106. Moonka, R. Anorectal anatomy and physiology / R. Moonka, J.C. Carmichael под ред. D. E. Beck, S. R. Steele, S. D. Wexner, Cham: Springer International Publishing, -2019.C. 1-21.

107. Nagy, J.A. VEGF-A and the induction of pathological angiogenesis. / J.A. Nagy, A.M. Dvorak, H.F. Dvorak // Annual review of pathology. - 2007. - Vol. 2. . - P. 251275.

108. Nasir, A.Cyclooxygenase-2 expression in right- and left-sided colon cancer: a rationale for optimization of cyclooxygenase-2 inhibitor therapy. / A. Nasir, H.E. Kaiser, D. Boulware [et al.]. // Clinical colorectal cancer. - 2004. - Vol. 3. - Is. 4. - P. 243-247.

109. Naxerova, K. Origins of lymphatic and distant metastases in human colorectal cancer. / K. Naxerova, J.G. Reiter, E. Brachtel [et al.]. // Science (New York, N.Y.). -2017. - Vol. 357. - Is. 6346. - P. 55-60.

110. Nearchou, I.P. Novel Internationally Verified Method Reports Desmoplastic Reaction as the Most Significant Prognostic Feature For Disease-specific Survival in Stage II Colorectal Cancer. / I.P. Nearchou, Y. Kajiwara, S. Mochizuki [et al.]. // The American journal of surgical pathology. - 2019. - Vol. 43. - Is. 9. - P. 1239-1248.

111. Nehls, V. Pericyte involvement in capillary sprouting during angiogenesis in situ. / V. Nehls, K. Denzer, D. Drenckhahn // Cell and tissue research. - 1992. - Vol. 270. - Is. 3. - P. 469-474.

112. Neophytou, C.M. Mechanisms of Metastatic Tumor Dormancy and Implications for Cancer Therapy. / C.M. Neophytou, T.-C. Kyriakou, P. Papageorgis // International journal of molecular sciences. - 2019. - Vol. 20. - Is. 24.

113. Noy, R. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy. / R. Noy, J.W. Pollard // Immunity. - 2014. - Vol. 41. - Is. 1. - P. 49-61.

114. O'Keeffe, M.B. Investigation of pericytes, hypoxia, and vascularity in bladder tumors: association with clinical outcomes. / M.B. O'Keeffe, A.H. Devlin, A.J. Burns [et al.]. // Oncology research. - 2008. - Vol. 17. - Is. 3. - P. 93-101.

115. Ohue, Y. Regulatory T (Treg) cells in cancer: Can Treg cells be a new therapeutic target? / Y. Ohue, H. Nishikawa // Cancer science. - 2019. - Vol. 110. - Is. 7. - P. 20802089.

116. Ostuni, R. Macrophages and cancer: from mechanisms to therapeutic implications. / R. Ostuni, F. Kratochvill, P.J. Murray [et al.]. // Trends in immunology. - 2015. - Vol. 36. - Is. 4. - P. 229-239.

117. Ouchi, K. Histologic features and clinical significance of venous invasion in colorectal carcinoma with hepatic metastasis. / K. Ouchi, T. Sugawara, H. Ono [et al.]. // Cancer. - 1996. - Vol. 78. - Is. 11. - P. 2313-2317.

118. Ozturk, M.A. Is perineural invasion (PN) a determinant of disease free survival in early stage colorectal cancer? / M.A. Ozturk, F. Dane, S. Karagoz [et al.]. // Hepato-gastroenterology. - 2015. - Vol. 62. - Is. 137. - P. 59-64.

119. Pages, F. International validation of the consensus Immunoscore for the classification of colon cancer: a prognostic and accuracy study. / F. Pages, B. Mlecnik, F. Marliot [et al.]. // Lancet (London, England). - 2018. - Vol. 391. - Is. 10135. - P.

2128-2139.

120. Park, J.H. The relationship between tumour stroma percentage, the tumour microenvironment and survival in patients with primary operable colorectal cancer. / J.H. Park, C.H. Richards, D.C. McMillan [et al.]. // Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. - 2014. - Vol. 25. - Is. 3. - P. 644-651.

121. Park, J.H. Evaluation of a tumor microenvironment-based prognostic score in primary operable colorectal cancer. / J.H. Park, D.C. McMillan, A.G. Powell [et al.]. // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2015. - Vol. 21. - Is. 4. - P. 882-888.

122. Park, J.H. Tumour invasiveness, the local and systemic environment and the basis of staging systems in colorectal cancer. / J.H. Park, H. van Wyk, C.S.D. Roxburgh [et al.]. // British journal of cancer. - 2017. - Vol. 116. - Is. 11. - P. 1444-1450.

123. Pelt, G.W. van. Scoring the tumor-stroma ratio in colon cancer: procedure and recommendations. / G.W. van Pelt, S. Kjœr-Frifeldt, J.H.J.M. van Krieken [et al.]. // Virchows Archiv : an international journal of pathology. - 2018. - Vol. 473. - Is. 4. - P. 405-412.

124. Peng, S.-L. Conventional adverse features do not predict response to adjuvant chemotherapy in stage II colon cancer. / S.-L. Peng, M. Thomas, A. Ruszkiewicz [et al.]. // ANZ journal of surgery. - 2014. - Vol. 84. - Is. 11. - P. 837-841.

125. Petrelli, F. Tumour Budding and Survival in Stage II Colorectal Cancer: a Systematic Review and Pooled Analysis. / F. Petrelli, E. Pezzica, M. Cabiddu [et al.]. // Journal of gastrointestinal cancer. - 2015. - Vol. 46. - Is. 3. - P. 212-218.

126. Potten, C.S. What is an apoptotic index measuring? A commentary. / C.S. Potten // British journal of cancer. - 1996. - Vol. 74. - Is. 11. - P. 1743-1748.

127. Pyonteck, S.M. CSF-1R inhibition alters macrophage polarization and blocks glioma progression. / S.M. Pyonteck, L. Akkari, A.J. Schuhmacher [et al.]. // Nature medicine. -2013. - Vol. 19. - Is. 10. - P. 1264-1272.

128. Quail, D.F. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. / D.F. Quail, J.A. Joyce // Nature medicine. - 2013. - Vol. 19. - Is. 11. - P. 1423-1437.

129. Rankin, F.W. Factors influencing prognosis in carcinoma of the rectum / F.W.

Rankin, A.C. Broders // Surgery, Gynaecology and Obstetrics. - 1928. - Vol. 46. - P. 660-667.

130. Raza, A. Pericytes and vessel maturation during tumor angiogenesis and metastasis. / A. Raza, M.J. Franklin, A.Z. Dudek // American journal of hematology. - 2010. - Vol. 85. - Is. 8. - P. 593-598.

131. Reid, F.S.W. A systematic scoping review on natural killer cell function in colorectal cancer. / F.S.W. Reid, N. Egoroff, P.G. Pockney [et al.]. // Cancer immunology, immunotherapy : CII. - 2021. - Vol. 70. - Is. 3. - P. 597-606.

132. Reyes, L. Hofbauer Cells: Their Role in Healthy and Complicated Pregnancy. / L. Reyes, T.G. Golos // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. . - P. 2628.

133. Rhee, I. Diverse macrophages polarization in tumor microenvironment. / I. Rhee // Archives of pharmacal research. - 2016. - Vol. 39. - Is. 11. - P. 1588-1596.

134. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 8th-ed. / S.L. Robbins, V. Kumar, R.S. Cotran. - Saunders/Elsevier, 2010. - 1450 p.

135. Rowan, A. Refining molecular analysis in the pathways of colorectal carcinogenesis. / A. Rowan, S. Halford, M. Gaasenbeek [et al.]. // Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. - 2005. - Vol. 3. - Is. 11. - P. 1115-1123.

136. Salder, T.W. Langman's Medical Embryology. 13th ed. / T.W. Salder. - Lippincott Williams & Wilkins, 2014. - 407 p.

137. Sales Gil, R. Ki-67: More Hidden behind a «Classic Proliferation Marker». / R. Sales Gil, P. Vagnarelli // Trends in biochemical sciences. - 2018. - Vol. 43. - Is. 10. - P. 747748.

138. Sargent, D.J. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. / D.J. Sargent, S. Marsoni, G. Monges [et al.]. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28. - Is. 20. - P. 3219-3226.

139. Schlingemann, R.O. Expression of the high molecular weight melanoma-associated antigen by pericytes during angiogenesis in tumors and in healing wounds. / R.O. Schlingemann, F.J. Rietveld, R.M. de Waal [et al.]. // The American journal of pathology.

- 1990. - Vol. 136. - Is. 6. - P. 1393-1405.

140. Schmoll, H.J. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. a personalized approach to clinical decision making. / H.J. Schmoll, E. Van Cutsem, A. Stein [et al.]. // Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. - 2012. - Vol. 23. - Is. 10. - P. 2479-2516.

141. Schoenwolf, G. Larsen's Human Embryology / G. Schoenwolf, S. Bleyl, P. Brauer [et al.]. / G. Schoenwolf ... P. Francis-West, Elsevier Inc., - 2014. 576 c.

142. Scholzen, T. The Ki-67 protein: from the known and the unknown. / T. Scholzen, J. Gerdes // Journal of cellular physiology. - 2000. - Vol. 182. - Is. 3. - P. 311-322.

143. Sepulveda, A.R. Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Cancer: Guideline From the American Society for Clinical Pathology, College of American Pathologists, Association for Molecular Pathology, and the American Society of Clinical Oncology. / A.R. Sepulveda, S.R. Hamilton, C.J. Allegra [et al.]. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2017. - Vol. 35. - Is. 13. - P. 1453-1486.

144. Shen, H. Different treatment strategies and molecular features between right-sided and left-sided colon cancers. / H. Shen, J. Yang, Q. Huang [et al.]. // World journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 21. - Is. 21. - P. 6470-6478.

145. Shia, J. Value of immunohistochemical detection of DNA mismatch repair proteins in predicting germline mutation in hereditary colorectal neoplasms. / J. Shia, D.S. Klimstra, K. Nafa [et al.]. // The American journal of surgical pathology. - 2005. - Vol. 29. - Is. 1. - P. 96-104.

146. Shime, H. Toll-like receptor 3 signaling converts tumor-supporting myeloid cells to tumoricidal effectors. / H. Shime, M. Matsumoto, H. Oshiumi [et al.]. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Vol. 109.

- Is. 6. - P. 2066-2071.

147. Sinicrope, F.A. Mutation-specific antibody detects mutant BRAFV600E protein expression in human colon carcinomas. / F.A. Sinicrope, T.C. Smyrk, D. Tougeron [et al.]. // Cancer. - 2013. - Vol. 119. - Is. 15. - P. 2765-2770.

148. Sinicrope, F.A. Analysis of Molecular Markers by Anatomic Tumor Site in Stage III

Colon Carcinomas from Adjuvant Chemotherapy Trial NCCTG N0147 (Alliance). / F.A. Sinicrope, M.R. Mahoney, H.H. Yoon [et al.]. // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2015. - Vol. 21. - Is. 23. -P. 5294-5304.

149. Spiller, K.L. The role of macrophage phenotype in vascularization of tissue engineering scaffolds / K.L. Spiller, R.R. Anfang, K.J. Spiller [et al.]. // Biomaterials. -2014. - Vol. 35. - Is. 15. - P. 4477-4488.

150. Steyerberg, E.W. Prognosis Research Strategy (PROGRESS) 3: prognostic model research. / E.W. Steyerberg, K.G.M. Moons, D.A. van der Windt [et al.]. // PLoS medicine. - 2013. - Vol. 10. - Is. 2. - P. e1001381.

151. Svrcek, M. MSI/MMR-deficient tumor diagnosis: Which standard for screening and for diagnosis? Diagnostic modalities for the colon and other sites: Differences between tumors. / M. Svrcek, O. Lascols, R. Cohen [et al.]. // Bulletin du cancer. - 2019. - Vol. 106. - Is. 2. - P. 119-128.

152. Talmadge, J.E. AACR centennial series: the biology of cancer metastasis: historical perspective. / J.E. Talmadge, I.J. Fidler // Cancer research. - 2010. - Vol. 70. - Is. 14. -P. 5649-5669.

153. Tartter, P.I. The prognostic significance of natural killer cytotoxicity in patients with colorectal cancer. / P.I. Tartter, B. Steinberg, D.M. Barron [et al.]. // Archives of surgery (Chicago, Ill.: 1960). - 1987. - Vol. 122. - Is. 11. - P. 1264-1268.

154. Tatebe, S. Apoptosis occurs more frequently in metastatic foci than in primary lesions of human colorectal carcinomas: analysis by terminal-deoxynucleotidyl-transferase-mediated dUTP-biotin nick end labeling. / S. Tatebe, M. Ishida, N. Kasagi [et al.]. // International journal of cancer. - 1996. - Vol. 65. - Is. 2. - P. 173-177.

155. Tomasek, J.J. Myofibroblasts and mechano-regulation of connective tissue remodelling. / J.J. Tomasek, G. Gabbiani, B. Hinz [et al.]. // Nature reviews. Molecular cell biology. - 2002. - Vol. 3. - Is. 5. - P. 349-363.

156. Tsujitani, S. Apoptotic cell death and its relationship to carcinogenesis in colorectal carcinoma. / S. Tsujitani, H. Shirai, S. Tatebe [et al.]. // Cancer. - 1996. - Vol. 77. - Is. 8 Suppl. - P. 1711-1716.

157. Tsutsui, S. Macrophage infiltration and its prognostic implications in breast cancer: the relationship with VEGF expression and microvessel density. / S. Tsutsui, K. Yasuda, K. Suzuki [et al.]. // Oncology reports. - 2005. - Vol. 14. - Is. 2. - P. 425-431.

158. Tuccitto, A. Immunosuppressive circuits in tumor microenvironment and their influence on cancer treatment efficacy. / A. Tuccitto, E. Shahaj, E. Vergani [et al.]. // Virchows Archiv : an international journal of pathology. - 2019. - Vol. 474. - Is. 4. - P. 407-420.

159. Ueno, H. Clinicopathological significance of the «keloid-like» collagen and myxoid stroma in advanced rectal cancer. / H. Ueno, A. Jones, J.R. Jass [et al.]. // Histopathology. - 2002. - Vol. 40. - Is. 4. - P. 327-334.

160. Ueno, H. Characterization of perineural invasion as a component of colorectal cancer staging. / H. Ueno, K. Shirouzu, Y. Eishi [et al.]. // The American journal of surgical pathology. - 2013. - Vol. 37. - Is. 10. - P. 1542-1549.

161. Ueno, H. Histologic categorization of desmoplastic reaction: its relevance to the colorectal cancer microenvironment and prognosis. / H. Ueno, E. Shinto, H. Shimazaki [et al.]. // Annals of surgical oncology. - 2015. - Vol. 22. - Is. 5. - P. 1504-1512.

162. Ueno, H. Desmoplastic Pattern at the Tumor Front Defines Poor-prognosis Subtypes of Colorectal Cancer. / H. Ueno, Y. Kanemitsu, S. Sekine [et al.]. // The American journal of surgical pathology. - 2017. - Vol. 41. - Is. 11. - P. 1506-1512.

163. Valentini, V. Nomograms for predicting local recurrence, distant metastases, and overall survival for patients with locally advanced rectal cancer on the basis of European randomized clinical trials. / V. Valentini, R.G.P.M. van Stiphout, G. Lammering [et al.]. // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29. - Is. 23. - P. 3163-3172.

164. Vasen, H.F.A. Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary non-polyposis cancer). / H.F.A. Vasen, G. Möslein, A. Alonso [et al.]. // Journal of medical genetics. - 2007. - Vol. 44. - Is. 6. - P. 353-362.

165. Vermeulen, P.B. Liver metastases from colorectal adenocarcinomas grow in three patterns with different angiogenesis and desmoplasia. / P.B. Vermeulen, C. Colpaert, R. Salgado [et al.]. // The Journal of pathology. - 2001. - Vol. 195. - Is. 3. - P. 336-342.

166. Virchow, R. Cellular pathology. As based upon physiological and pathological histology. Lecture XVI--Atheromatous affection of arteries. 1858. / R. Virchow // Nutrition reviews. - 1989. - Vol. 47. - Is. 1. - P. 23-25.

167. Vogelstein, B. Allelotype of colorectal carcinomas. / B. Vogelstein, E.R. Fearon, S.E. Kern [et al.]. // Science (New York, N.Y.). - 1989. - Vol. 244. - Is. 4901. - P. 207211.

168. Walker, J.A. Viewing apoptosis through a «TUNEL». / J.A. Walker, P. Quirke / J. A. Walker, P. Quirke, England:, - 2001.

169. Weis, S.M. Tumor angiogenesis: molecular pathways and therapeutic targets. / S.M. Weis, D.A. Cheresh // Nature medicine. - 2011. - Vol. 17. - Is. 11. - P. 1359-1370.

170. Weiser, M.R. Individualized prediction of colon cancer recurrence using a nomogram. / M.R. Weiser, R.G. Landmann, M.W. Kattan [et al.]. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26. - Is. 3. - P. 380-385.

171. Weiss, J.M. Mortality by stage for right- versus left-sided colon cancer: analysis of surveillance, epidemiology, and end results-Medicare data. / J.M. Weiss, P.R. Pfau, E.S. O'Connor [et al.]. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29. - Is. 33. - P. 4401-4409.

172. World cancer report 2020 / C.P. Wild, E. Weiderpass, B.W. Stewart. - IARC, 2020. - 613 p.

173. Witz, I.P. The tumor microenvironment in the post-PAGET era. / I.P. Witz, O. Levy-Nissenbaum // Cancer letters. - 2006. - Vol. 242. - Is. 1. - P. 1-10.

174. Wong, S.Y. Lymphatic or hematogenous dissemination: how does a metastatic tumor cell decide? / S.Y. Wong, R.O. Hynes // Cell cycle (Georgetown, Tex.). - 2006. -Vol. 5. - Is. 8. - P. 812-817.

175. Wright, J.R.J. Broders, tumor grading, and the origin of the long road to personalized cancer care. / J.R.J. Wright // Cancer medicine. - 2020. - Vol. 9. - Is. 13. - P. 4490-4494.

176. Wu, Z.-Q. Canonical Wnt signaling regulates Slug activity and links epithelialmesenchymal transition with epigenetic Breast Cancer 1, Early Onset (BRCA1) repression / Z.-Q. Wu, X.-Y. Li, C.Y. Hu [et al.]. // Proceedings of the National Academy

of Sciences. - 2012. - Vol. 109. - Is. 41. - P. 16654 LP - 16659.

177. Wyk, H.C. van. The relationship between tumour budding, the tumour microenvironment and survival in patients with primary operable colorectal cancer. / H.C. van Wyk, J.H. Park, J. Edwards [et al.]. // British journal of cancer. - 2016. - Vol. 115. - Is. 2. - P. 156-163.

178. Wyk, H.C. van. The Relationship Between Tumor Budding, Tumor Microenvironment, and Survival in Patients with Primary Operable Colorectal Cancer. / H.C. van Wyk, A. Roseweir, P. Alexander [et al.]. // Annals of surgical oncology. - 2019.

- Vol. 26. - Is. 13. - P. 4397-4404.

179. Yamada, N. Tumor budding at the invasive front of colorectal cancer may not be associated with the epithelial-mesenchymal transition. / N. Yamada, T. Sugai, M. Eizuka [et al.]. // Human pathology. - 2017. - Vol. 60. . - P. 151-159.

180. Yomoda, T. The Immunoscore is a Superior Prognostic Tool in Stages II and III Colorectal Cancer and is Significantly Correlated with Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Expression on Tumor-Infiltrating Mononuclear Cells. / T. Yomoda, T. Sudo, A. Kawahara [et al.]. // Annals of surgical oncology. - 2019. - Vol. 26. - Is. 2. - P. 415424.

181. Yonenaga, Y. Absence of smooth muscle actin-positive pericyte coverage of tumor vessels correlates with hematogenous metastasis and prognosis of colorectal cancer patients. / Y. Yonenaga, A. Mori, H. Onodera [et al.]. // Oncology. - 2005. - Vol. 69. -Is. 2. - P. 159-166.

182. Zamarron, B.F. Dual roles of immune cells and their factors in cancer development and progression. / B.F. Zamarron, W. Chen // International journal of biological sciences.

- 2011. - Vol. 7. - Is. 5. - P. 651-658.

183. Zijl, F. van. Initial steps of metastasis: cell invasion and endothelial transmigration. / F. van Zijl, G. Krupitza, W. Mikulits // Mutation research. - 2011. - Vol. 728. - Is. 12. - P. 23-34.

184. Zlobec, I. Invasive front of colorectal cancer: dynamic interface of pro-/anti-tumor factors. / I. Zlobec, A. Lugli // World J Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15. - Is.47. - P. 5898-906.

185. UICC Manual of Clinical Oncology. 9th ed. / B. O'Sullivan, J. D. Brierley, A. D'Cruz [et al.]. - Wiley-Blackwell, 2015. - 856 p.

186. TNM Classification of Malignant Tumours. 8th ed./ J.D. Brierley, M.K. Gospodarowicz, C. Wittekind. - Wiley-Blackwell, 2016. - 272 p.

187. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed./ M.B. Amin, S. Edge, F. Greene [et al.]. -Chicago: Springer International Publishing, 2017. - 1032 p.

188. The Basics of Cancer Immunotherapy / H. Dong, S. N. Markovic. - Springer, 2018. - 160 p.

189. WHO Classification of Tumours. Digestive System Tumours. 5th ed. / - Lyon: IARC, 2019. - 635 p.