Морфологическая и клиническая оценка влияния оксигенации на эффективность химиолучевой терапии плоскоклеточного рака шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Маненков, Павел Михайлович

• Маненков, Павел Михайлович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Маненков, Павел Михайлович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Молекулярные механизмы влияния гипоксии на опухолевые

клетки

1.2. Химиолучевая терапия в лечении больных раком шейки матки

1.3. Биологическое действие озона и его применение

в онкогинекологии

1.4. Лечебный патоморфоз: определение, классификация,

методы оценки, прогностическая значимость

1.5. Роль молекулы оксида азота в регуляции внутриклеточных процессов опухолевой клетки

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных

2.2. Характеристика методов исследования

2.3. Статистические методы обработки материала

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оценка оксигенации опухоли при химиолучевой терапии на размеры опухолевых клеток и их ядер, а так же соотношение стромы к паренхиме при раке шейки матки

3.2. Распределение нитротирозина в опухолевой ткани при раке шейки матки на фоне химиолучевой терапии в условиях оксигенации опухоли и без нее

3.3. Непосредственные результаты комплексного лечения больных раком шейки матки в условиях оксигенации опухоли

40

48

3.4. Анализ влияния оксигенации на выживаемость пациенток

раком шейки матки после комплексного лечения

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологическая и клиническая оценка влияния оксигенации на эффективность химиолучевой терапии плоскоклеточного рака шейки матки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В последние годы многие ученые во всем мире высказывали мнение о необходимости и перспективности изучения микроокружения опухоли, так как несколько десятков лет исследований биологии рака не принесли, к сожалению, значительного вклада в лечение данной патологии. На всех стадиях развития неопластического процесса опухолевые клетки находятся в условиях гипоксии [205]. Под влиянием гипоксии в опухолевых клетках происходит селекция генотипа, поддерживающего их выживание (мутация р53); усиление экспрессии генов, подавляющих апоптоз; стимуляция инвазивных свойств и метастазирования, а также подавление иммунных реакций [111,116,117,121,122,230,235]. В конечном итоге за счет активации внутриклеточных механизмов опухоль приобретает устойчивость к повреждающему действию ионизирующего излучения и противоопухолевых препаратов [71,121,151].

Плоскоклеточный рак шейки матки является одним из самых распространенных онкологических заболеваний, при этом гипоксия опухоли данной нозологии находится на одном из самых высоких уровней. И, как правило, степень гипоксии опухолевой ткани не зависит от стадии и степени дифференцировки самой опухоли [99,118,128].

Первые попытки применения озона с целью оксигенации опухоли в комбинированном лечении местно-распространенного плоскоклеточного рака шейки матки были предприняты в 70-х годах двадцатого столетия немецкими учеными [107,108]. Исследователями использовалась методика внутривенного введения озонированной крови самих пациенток. Авторы отметили снижение осложнений лучевой терапии, более быстрый регресс опухоли и улучшение общего соматического состояния больных. В последующем работы в данном направлении ограничились лишь

экспериментальными и клиническими исследованиями влияния гипоксии на прогрессирование опухоли при раке шейки матки [53,203,222].

В то же время в целом ряде экспериментальных работах была показана неэффективность внутривенного введения озона при карциноме Эрлиха, саркоме 180 и фибросаркоме NR-FS [167,182]. Наличие столь противоречивых данных требовало дальнейших исследований о влиянии оксигенации на опухоль, а также использование более точных критериев оценки эффективности этого вида лечения у пациенток с плоскоклеточным раком шейки матки.

Цель исследования; патоморфологическая оценка влияния оксигенации на эффективность предоперационной химиолучевой терапии у пациенток с местно-распространенным плоскоклеточным раком шейки матки.

В соответствии с поставленной целью сформулированы следующие

задачи:

1. Оценить влияние оксигенации в режиме химиолучевой терапии на размеры опухолевых клеток и их ядер, а также на соотношение стромы к паренхиме при местно-распространенном плоскоклеточном раке шейки матки.

2. Исследовать распределение нитротирозина в опухолевой ткани при плоскоклеточном местно-распространенном раке шейки матки на фоне химиолучевой терапии в условиях оксигенации опухоли и без нее.

3. Изучить непосредственные результаты комплексного лечения в условиях оксигенации опухоли у пациенток с местно-распространенным плоскоклеточным раком шейки матки.

4. Проанализировать влияние оксигенации на выживаемость пациенток с местно-распространенным плоскоклеточным раком шейки матки после комплексного лечения.

Научная новизна

1. Впервые оценено соотношение стромы к паренхиме, размеры опухолевых клеток и их ядер при местно-распространенном плоскоклеточном раке шейки матки в режиме оксигенации на фоне химиолучевой терапии.

2. Впервые исследовано содержание нитротирозина при местно-распространенном плоскоклеточном раке шейки матки на фоне химиолучевой терапии в условиях оксигенации опухоли.

3. Впервые проанализированы непосредственные результаты комплексного лечения больных местно-распространенным плоскоклеточным раком шейки матки в условиях оксигенации опухоли по показателям осложнений предоперационной химиолучевой терапии и степени лечебного патоморфоза.

4. Впервые доказано позитивное влияние оксигенации опухоли на показатели выживаемости пациенток с местно-распространенным плоскоклеточным раком шейки матки.

Практическая значимость работы

Внедрена в клиническую практику иммуногистохимическая визуализация нитротирозином лечебного патоморфоза опухоли при местно-распространенном плоскоклеточном раке шейки матки.

В диссертационной работе доказано значительное улучшение непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения больных местно-распространенным плоскоклеточным раком шейки матки в условиях оксигенации опухоли.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику Республиканского клинического онкологического диспансера Министерства здравоохранения Республики Татарстан. Используются в учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии КГМА, кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии КГМУ, кафедре ПИИС КНТУ им А.Н.Туполева.

Положения, выносимые на защиту

1. Оксигенация опухоли повышает эффективность предоперационной химиолучевой терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака шейки матки.

2. Иммуногистохимическая оценка распределения нитротирозина в опухолевой ткани является методом объективного контроля воздействия химиолучевой терапии на опухоль.

3. Выживаемость пациенток с местно-распространенным плоскоклеточным раком шейки матки достоверно увеличивается в условиях оксигенации опухоли.

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены: на 3-м съезде онкологов Молдовы (Кишинев, 2009); VIII съезде онкологов Российской Федерации (Санкт-Петербург, 2013); межрегиональной конференции, посвященной 80-летию онкологической службы Нижегородской области (Нижний Новгород, 2013); ежегодной конференции онкологов и радиологов НИОИ им. А.П.Герцена (Москва, 2013); VIII съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Казань, 2014).

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Молекулярные механизмы влияния гипоксии на опухолевые клетки

На всех стадиях развития неопластического процесса опухолевые клетки находятся в условиях гипоксии, при этом гипоксические и аноксические участки располагаются в опухоли гетерогенно [205]. При гипоксии в опухоли происходит селекция генотипа, поддерживающего выживание клеток в условиях кислородного голодания (например, мутация р53); изменение экспрессии генов, подавляющих апоптоз и поддерживающих аутофагию; преобладание анаболических процессов; снижение восстановления ДНК; увеличение опосредованного тирозин-киназного каскада реакций; эпителиально-мезенхимальный переход; инвазивность; метастазирование и подавление иммунных реакций

[61,62,111,116,117,120,121,122,212,225,230,235].

При гипоксии в клетках повышается уровень р53, что индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз. Данное обстоятельство объясняет задержку развития рецидива, наличие «дремлющих» микрометастазов и остановку роста больших по объему опухолей [105]. Однако повышение образования свободных радикалов и, как следствие, увеличение количества мутаций ведет к нарушению этого механизма [150].

При гипоксии тканей в клетках активируется фактор, индуцированный гипоксией (НШ), который стимулирует экспрессию сотни генов [98,100]. Одним из ключевых эффектов является переход от окислительного к гликолитическому метаболизму, а также стимуляция метастазирования и устойчивости к ионизирующей радиации [70,109,151]. В условиях гипоксии опухолевые клетки для образования АТФ переключаются с использования

глюкозы на глютамин. При культивировании клеток саркомы или лимфомы отсутствие глютамина полностью прекращало их пролиферацию [143,145]. Для рака мочевого пузыря, матки, мозга, ободочной кишки, легкого, яичника, простаты и желудка была доказана корреляция между увеличением экспрессии НШ и уменьшением продолжительности жизни [197].

Клетки опухоли и мигрирующие в очаги некроза макрофаги выделяют факторы, стимулирующие ангиогенез - сосудо-эндотелиальный фактор роста (УЕОР), факторы роста фибробластов (БОРз), тромбоцитарный фактор роста (РВвР), трансформирующий фактор роста |3 (ТОР-(3), фактор некроза опухоли а (ТЫР-а), эпидермальный фактор роста (ЕОР) [54,62,125]. Ангиогенные факторы стимулируют пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, которые формируют сосудистую сеть опухоли. При этом врастающие сосуды имеют многочисленные дефекты: негерметичные посткапиллярные вены, слабый ток крови вследствие неправильного хода сосудов, которые слабо справляются с обеспечением опухоли кислородом [197]. В условиях гипоксии основные клетки стромы - фибробласты и макрофаги начинают секретировать факторы, стимулирующие опухолевый процесс. Так, макрофаги утрачивают цитотоксические функции, а увеличение их количества в опухолях сопровождается усилением ангиогенеза и низкими показателями безрецидивной и общей выживаемости онкологических больных [82].

Рак шейки матки (РШМ) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний, и при этом заболевании гипоксия опухоли находится на одном из самых высоких уровней [65]. Парциальное давление кислорода в шейке матки нерожавших более чем в четыре раза выше, чем в карциномах шейки матки [221,224]. Степень гипоксии опухолевой ткани не зависит от стадии, гистологического типа опухоли и степени дифференцировки. При повышении содержания гемоглобина выше 140 г/л уровень гипоксии опухоли возрастает, что объясняется увеличением вязкости крови и замедлением внутриопухолевого кровотока [166,223]. Около 60%

местно-распространенных карцином шейки матки (Ilb-III стадии) характеризуются гипоксическими и/или аноксическими зонами, которые гетерогенно распределены внутри опухоли [175,224]. Отмечено, что аденокарциномы шейки матки значительно лучше оксигенированы, чем плоскоклеточные карциномы [203]. Измерения внутриопухолевой оксигенации при рецидивах в малом тазу при РШМ доказали более выраженную гипоксию в рецидивных опухолях по сравнению с первичными новообразованиями. Анализ уровня оксигенации опухоли показал, что чем больше степень гипоксии в первичных опухолях шейки матки, тем выше вероятность развития местного рецидива. Однако анализ биопсий плоскоклеточных опухолей шейки матки не выявил корреляции участков гипоксии с экспрессией VEGF [224].

При гипоксии образуются радикалы (реактивные формы кислорода и оксид азота), которые реагируют с клеточными молекулами и изменяют их биохимические и физические свойства, что приводит к гибели клетки [150,196]. Оксид азота образуется при участии синтазы оксида азота (NOS), и в опухолях идентифицированы все три изоформы этого фермента: нейрональная (nNOS), эндотелиальная (eNOS) и индуцибельная (iNOS). При хронической гипоксии в эндотелиальных и опухолевых клетках усиливается экспрессия iNOS. Оксид азота, образуемый эндотелиальными клетками, выполняет, по крайней мере, две важные функции: поддерживает соответствующий уровень кровотока путем вазодилатации и антитромбическую активность эндотелия. Конечный продукт взаимодействия радикалов оксида азота и кислорода - нитротирозин является маркером, свидетельствующим об уровне оксидативного стресса. У онкологических больных было показано, что уровень нитротирозина коррелирует с прогнозом выживания при раке мочевого пузыря, но не является прогностическим маркером при раке яичников [41,199].

За счет активации внутриклеточных механизмов опухоли приобретают устойчивость к повреждающему действию ионизирующего излучения и

противоопухолевых препаратов [48,121]. Так, за счет остановки клеточного цикла в стадии G1 или G2 снижается эффективность фторурацила; увеличение расстояния от сосудов увеличивает резистентность к таксанам, а закисление внеклеточного матрикса снижает чувствительность к доксорубицину, но увеличивает эффект хлорамбуцила [227]. Только на самых ранних стадиях развития (до 1 - 2 мм в диаметре) опухоли получают питательные вещества путем простой диффузии, в дальнейшем за счет роста опухоли и удаления от сосудов клетки начинают испытывать гипоксию [74,105,207].

1.2. Химиолучевая терапия в лечении больных раком шейки матки

Лучевая терапия

В 1903 году М.Cleave впервые применила радий для лечения РШМ. Этот вид терапии позволил свести к минимуму летальность, кровотечения и развитие сепсиса как следствие радикального хирургического вмешательства того времени [55].

На сегодняшний день лучевая терапия (ЛТ) - основной метод лечения больных РШМ, причем у 75% пациенток она является самостоятельным и единственным методом воздействия на опухоль [3,38,47,136].

В настоящее время показатели общей пятилетней выживаемости больных РШМ после ЛТ превышают 50% [3,11,42,69]. У пациенток с I стадией заболевания пятилетние результаты выживаемости достигли 62 - 91,5%, а по некоторым данным до 100%; при II стадии - 48 - 84%; при III стадии - 30% -40,9 - 70,9% [11,17,64,69,76,89,153,184,193].

Несмотря на паллиативный характер ЛТ у больных IV стадией РШМ, 14 - 16% из них все же переживали пятилетний период, а эффективность лечения этих больных возросла в два раза [68,69].

Тем не менее 30 - 40% больных РШМ умирали в ближайшие годы после завершения специфической терапии от прогрессирования основного заболевания. Рецидивы в зоне облучения возникали у 10 - 40% пациенток, а

у 35% обнаруживались отдаленные метастазы [3,4,65,66]. Таким образом, повышение эффективности JIT РШМ являлось чрезвычайно важной проблемой, основными направлениями которой стало: использование JIT в схемах комбинированного лечения; совершенствование техники и технологии облучения; применение радиомодификаторов. К примеру, при локализованных операбельных формах РШМ сочетание JIT с операцией позволило значительно увеличить безрецидивную выживаемость данной категории больных [101,103,169,226].

В последние годы анализу эффективности комбинированного использования JTT и лекарственного лечения больных РШМ было посвящено большое количество исследований, которые продемонстрировали увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных РШМ в среднем на 12% [5,13,25,34,88,144,173,177]. Однако проведение химиотерапии (XT) у больных III стадией РШМ перед облучением или оперативным вмешательством оказалось менее эффективным и сопровождалось высокой частотой и тяжестью осложнений [42,148,218].

Среди критериев оценки эффективности JTT все большая роль отводилась качеству жизни больных в постлучевом периоде [183]. Основу поздней лучевой патологии у больных РШМ составляли лучевые повреждения прямой кишки и мочевого пузыря, частота которых колебалась в пределах 5 - 10%, а в некоторых клиниках достигала 45 - 50% [33]. Совершенствование методов облучения с применением препаратов, изменяющих чувствительность нормальной и опухолевой ткани, привело к некоторому снижению частоты и тяжести постлучевых осложнений [42,60,193]. Однако у большинства больных избежать подобных осложнений так и не удалось [14,95].

На основании изложенного очевидно, что появилась необходимость смены традиционных подходов к лучевому лечению РШМ. Принципиально иное направление повышения эффективности JIT больных РШМ связано с модификацией радиочувствительности нормальной и опухолевой ткани.

Хим иотерап ия

Одним из перспективных подходов к повышению эффективности лечения больных РШМ является совместное использование ЛТ и ХТ. Данный метод радиомодификации является одним из наиболее доступных и воспроизводимых способов усиления повреждения опухоли при проведении ЛТ [215]. Механизмы радиосенсибилизации цитостатиков разнообразны и связаны главным образом с воздействием на факторы, определяющие радиочувствительность опухолевых клеток (репарация, реоксигенация и продвижение клеток по фазам цикла).

Основным радиомодифицирующим препаратом в лечении РШМ является цисплатин. Противоопухолевый и цитотоксический эффекты цисплатина обусловлены прямым повреждающим действием препарата на молекулу ДНК и образованием свободных радикалов. Первоначально предполагалось, что цитотоксический эффект, оказываемый цисплатином, связан с ингибированием синтеза ДНК. Однако было показано, что существует очень незначительная корреляция между подавлением синтеза ДНК и клеточными изменениями под влиянием препарата [134,176,200]. В настоящее время доказано, что противоопухолевый и цитотоксический эффекты цисплатина опосредованы его способностью стимулировать апоптоз. Именно апоптозом, а не некрозом гибнут клетки под влиянием терапевтических концентраций цисплатина [84,102,140,200].

Процесс апоптоза под влиянием цисплатина лишь частично проходит по р53-зависимому пути. Так, было показано, что цисплатин вызывает гибель клеток с низкой экспрессией р53, хоть и в меньшем количестве. Под действием цисплатина апоптоз протекает митохондриальным путем, через изменения соотношения белков семейства Ьс1-2 Вс1-2/Вах, выходом цитохрома С из митохондрий в цитоплазму и активацией каспаз. А гиперэкспрессия антиапоптозного белка Вс1-2 оказывает цитопротективный эффект при апоптозе, индуцированный цисплатином [132].

Кроме того, цисплатин вызывает образование гидроксильных радикалов, которые повреждают цитоплазматическую мембрану, белки, ДНК и истощают внутриклеточную антиоксидантную систему. Индуцированная цисплатином гибель клетки обычно протекает путем апоптоза, но при его высоких концентрациях часть клеток погибает также и процессом некроза [140,147]. В качестве показателя значимости образования радикалов механизма цитотоксического действия цисплатина можно отметить то, что антиоксиданты блокируют этот эффект препарата и в отношении нормальных тканей [49,81,163,189,201].

Цисплатин и его аналоги формируют сшивки между различными участками цепей ДНК, взаимодействуя с производными пурина, но для образования комплексов с РНК и белками требуется намного более высокая внутриклеточная его концентрация [211]. Предполагается, что судьба клетки определяется способностью внутриклеточной репаративной системы восстанавливать повреждения. Так, клетки с дефектами репарации ДНК более чувствительны к цисплатину, чем здоровые клетки. Однако сами препараты платины разрушают механизм, направленный на репарацию ДНК [102].

При комбинации ЛТ и ХТ увеличивается безрецидивный период у больных местно-распространенным РШМ до 50 - 68%, а показатель общей пятилетней выживаемости - до 73% [9,77,131,172,185]. Частота метастазирования в отдаленном периоде при химиолучевой терапии (ХЛТ) составила 13% по сравнению с 33% у больных, получивших только ЛТ [91,92,172].

В настоящее время имеются две точки зрения на место ХТ в лечении местно-распространенного РШМ: использование ее в качестве неоадъювантного лечения и по окончании курса ЛТ у больных с неблагоприятным прогнозом [36]. Некоторыми авторами было показано, что проведение ХТ перед курсом облучения увеличивает процент объективных ответов опухоли на лечение (до 45%), но зачастую сопровождается высоким

уровнем токсичности терапии вплоть до невозможности ее дальнейшего проведения [186].

Показано, что при проведении XT в адъювантном режиме и лечении рецидивов PLLIM имеются существенные разногласия. В одних случаях частота полных регрессий опухоли составляла 13 - 50% при общей частоте эффекта 25 - 60% [92]. Другие авторы отмечали стабилизацию процесса или наступление частичной регрессии не более чем в 10% случаев [131,142,171,174]. Однако общетоксические эффекты максимальных доз современных цитостатиков, вводимых парентерально, достаточно выражены. Это является лимитирующим моментом, как при их самостоятельном использовании, так и серьезным препятствием на пути совместного применения с JTT, так как повышается опасность осложнений при XT [25].

Таким образом, на сегодняшний день наибольшие возможности в комплексном лечении РШМ дает применение одно- или разнонаправленных радиомодификаторов с учетом морфологических и функциональных особенностей опухоли.

1.3. Биологическое действие озона и его применение в онкогинекологии

В конце двадцатого столетия N.Altman (1995) в своей книге «Oxygen healtingtherapies for optimum healthand vitality», обобщая накопленный экспериментальный и клинический опыт мировой практики озонотерапии, сообщил о применении озона и в онкологии. Приоритет изучения действия озона при злокачественных новообразованиях (ЗНО) традиционно принадлежал ученым из Германии, Кубы, США, Италии, Швейцарии, но уже в настоящее время подобные исследования проводятся и в России.

Зарубежные исследователи в своих попытках использовать озон основывались на двух открытиях. Первое открытие, независимо друг от друга, было заявлено L.Gray и соавт. в 1953 году и O.Warburg в 1966 году, которые доказали, что ключевым фактором для развития опухоли является недостаток

кислорода на клеточном уровне [2,164]. Данное обстоятельство предопределяет устойчивость злокачественных клеток к воздействию XJIT и агрессивный потенциал развития самой опухоли [119,122,214,231]. Второе открытие, о котором впервые сообщил J.Varro в 1974 году, показало непереносимость опухолевыми клетками пероксидов. В связи с этим исследователем было высказано предположение, что озон и перекись водорода могут нарушать метаболизм раковых клеток [165].

Однако работы J.Varro, как и результаты более ранних исследований отечественных ученых А.И.Журавлева и Б.Н.Тарусова (1962), которые на большом экспериментальном материале показали, что содержание перекисей в опухолях понижено по сравнению с нормальными тканями, не нашли применения в клинической онкологии [2].

В 1980 году F.Sweet с коллегами представил доказательство ингибирующего действия озона по отношению к опухолевым клеткам в условиях in vitro. Изучая влияние определенных концентраций озона на развитие культур опухолевых клеток, полученных из ЗНО легких, молочной железы и матки, он выявил подавление роста опухолевой ткани в 90% случаев. При этом была подчеркнута слабая способность опухолевой ткани компенсировать окислительные процессы, которые вызывал озон, по сравнению с нормальными клетками.

Другая группа исследователей изучала влияние озона на карциному, привитую мышам. Результаты эксперимента показали, что животные, получавшие инъекции озон-кислородной смеси, прожили на 30 - 48 дней дольше, чем мыши контрольной группы [51]. В последующем на фоне введения озона было обнаружено избирательное подавление роста опухолевых клеток аденокарциномы яичников и эндометрия [135,232].

При нормальном дыхании клетки реакционно-инертный

молекулярный кислород преобразуется в активную метастабильную форму только за счет фермент-субстратных комплексов электронно-транспортной цепи митохондрий. В раковой клетке эта ферментная цепь инактивируется и

разрушается. При введении озона образуются активные кислородные метаболиты, которые могут вступать в реакцию с субстратом водорода и приводить в действие нарушенное конечное окисление опухолевой клетки, тем самым активируя дыхание посредством замещенного механизма, так как белоксодержащие ферменты не могут быть замещены. Именно таким образом озон оказывает противоопухолевое воздействие [45,58].

Как уже ранее обсуждалось, рост индуцируемых и перевиваемых опухолей сопровождается ухудшением кислородного режима, гипоксией тканей организма, а фармакологические средства в терапии и профилактике гипоксических состояний при разных заболеваниях направлены в основном на улучшение доставки кислорода к тканям. В связи с этим антигипоксический эффект озона позволил предположить возможность его использования и в качестве радиосенсибилизатора гипоксических клеток злокачественных опухолей по аналогии с ЭАС. Так, в культурах клеток рака кожи in vitro в результате применения озона была достигнута сенсибилизация к воздействию ионизирующих излучений. Был также доказан синергизм озона и химиотерапевтического препарата 5-фторурацила на клеточные культуры рака толстой кишки и молочной железы [202,232,233].

Однако использование озона в онкологии ограничивалось тем, что в большинстве случаев он применялся эмпирически без рациональной основы и соответствующих средств контроля. Известно, что его повышенная концентрация в воздухе способствовала появлению токсического воздействия на легочную ткань [56,57,106]. Этой проблеме были посвящены несколько работ, в одной из которых авторы показали незначительное статистически недостоверное увеличение легочных опухолей у мышей штамма A/J, из чего был сделан вывод, что озон не являлся канцерогеном для данного штамма. В то же время существовали исследования, указывающие на неэффективность внутривенного введения озона при карциноме Эрлиха и саркоме 180 или обнаруживающие увеличение легочных метастазов у мышей с фибросаркомой NR-FS [167,182]. Наличие столь противоречивых данных можно объяснить

тем, что озонотерапия являлась зависимой от дозы препарата и требовала тщательного подбора условий, при которых она была бы оправдана [2].

В свое время интересное исследование провели ученые инженерно-технического института и онкологического диспансера города Черкассы. В экспериментах in vitro они нашли такие условия (подбор растворителей озона, время насыщения раствора окислителем), при которых наблюдались: лизис, клеточный пикноз, множественное разрушение ядерной субстанции опухолевых клеток. Авторы отмечали, что наблюдаемые процессы сходны с ионизирующим облучением, так как в зоне опухолей в жидкой фазе под воздействием радиации синтезировались кислородсодержащие окислители или активные формы кислорода. Однако при озон-радикальной хемодеструкции не наблюдалось ожога, некроза нормальных клеток по трассе облучения, а также отсутствовало воздействие высокочастотных колебаний. Специалисты назвали этот процесс «мягким облучением» [32].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маненков, Павел Михайлович, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов.— М.: Медицина, 1990.—384 с.

2. Алехина, С.П. Озонотерапия: клинические и экспериментальные аспекты / С.П. Алехина, Т.Г. Щербатюк.—Н.Новгород: Изд-во «Литера», 2003.—240 с.

3. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман.— СПб.: Медицина, 2002,—544 с.

4. Винокуров, В.Л. Лучевая терапия в онкогинекологии и

онкоурологии / В.Л. Винокуров, A.M. Гранов.—СПб., 2002.—348 с.

5. Гарин, A.M. Скромные успехи лекарственного лечения трех диссеминированных или местно-распространенных форм опухолей, считавшихся вначале 90-х годов химиорезистентными / A.M. Гарин // Современная онкология.—2000.—Т.2.—С.48—62.

6. Гаспарян, H.A. Значение экспрессии онкобелков Р53, HER2 и С-MYC для прогнозирования эффективности лучевой терапии больных плоскоклеточным раком шейки матки: клинико-иммуногистохимическое исследование: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / H.A. Гаспарян,—СПб., 2007.—17 с.

7. Грабовой, А.Н. Гистологическая оценка ответа опухоли на химио-/лучевую терапию / А.Н. Грабовой, Т.А. Тарасова, М.В. Кошубарова // Клиническая онкология.—2012.—№ 6(2).—С. 138—143.

8. Гранов, A.M. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии / A.M. Гранов, В.Л. Винокуров,—СПб., 2002.—С.25—55.

9. Жаринов, Г.М. Разнонаправленные радиомодификаторы при лучевой терапии рака шейки матки / Г.М. Жаринов, Г.М. Скрындица // Медицинская радиология.—1995.—№ 3.—С.43—46.

10. Журкина, О.В. Лактатдегидрогеназа крови и мочи при

доброкачественных и злокачественных новообразованиях почки / О.В. Журкина // Казанский медицинский журнал.—2007.—№ 3.— С.241—243.

11. Использование аппаратной брахитерапии в онкогинекологии / C.B. Канаев, В.Г. Туркевич, С.Б. Баранов, В.В. Савельева // Вопросы онкологии,—2005.—Т.5.—С.523—532.

12. Кондратьев, В.Б. Метастазы в кости: осложненные формы, гиперкальциемия, синдром компрессии спинного мозга, медикаментозное лечение / В.Б. Кондратьев // Практическая онкология.—2000.—№ 2.—С.41—45.

13. Кондратьева, А.П. Основные направления современной лучевой терапии злокачественных опухолей / А.П. Кондратьева // Современная онкология.—2003.—Т.5.—С.48—56.

14. Костромина, К.Н. Современное состояние и перспективы развития лучевой терапии гинекологического рака / К.Н. Костромина // Медицинская радиология и радиационная безопасность.—2001.— Т.46.—С.48—51.

15. Краевский, H.A. Патолого-анатомическая диагностика опухолей человека. Т.1. / H.A. Краевский, A.B. Смольянников, Д.С. Саркисов.—М.: Медицина, 1993.—560 с.

16. Краевский, H.A. Проблемы патоморфоза опухолей / H.A. Краевский // Вестник АМН СССР.—1976.—№ 6,—С.3^1.

17. Крикунова, Л.И. Эффективность лучевой терапии местно-распространенного рака шейки матки / Л.И. Крикунова, Л.С. Мкртчан, И.В. Егорова // Медицинская радиология и радиационная безопасность,—2003,—Т. 48.—С.70—77.

18. Кузнецова, М.Е. Иммуногистохимическая оценка пролиферативноий активности и репаративных способностей плоскоклеточного рака шейки матки как показателей эффективности лучевой терапии: дис. ... канд. мед. наук / М.Е. Кузнецова.—СПб., 2008.—104 с.

19. Лавникова, Г.А. Гистологический метод количественной оценки степени лучевого повреждения опухоли / Г.А. Лавникова, Т.Е. Гош, A.B. Талалаева // Медицинская радиология.—1978.—№ 3.—С.6—9.

20. Лавникова, Г.А. Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли: метод, рекомендации / Г.А. Лавникова, З.В. Гольберт.—М., 1979.—13 с.

21. Лавникова, Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование / Г.А. Лавникова // Вестник АМН СССР.—1976.—№ 6,—С. 13—19.

22. Лечебный патоморфоз как критерий эффективности лечения и прогноза рака молочной железы / Е.М. Рощин, A.A. Зубанова, И.В. Колядина [и др.] // Медицинский альманах РОНЦ РАМН.—2010.— №3(12).—С.48—53.

23. Лушников, Е.Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека / Е.Ф. Лушников.—М.: Медицина, 1977.—328 с.

24. Мазурик, В.К. Проблемы радиобиологии и белок р53 / В.К. Мазурик, Б.Б. Мороз // Радиационная биология. Радиоэкология.— 2001,—№ 41(5).—С.548—572.

25. Максимов, С.Я. Химиолучевая терапия рака шейки и рака тела матки / С.Я. Максимов, Л.Д. Гусейнов, С.Б. Баранов // Практическая онкология,—2008.—Т.9, № 1.—С.39—46.

26. Непосредственные результаты «предлучевых» этапов и оптимизация послеоперационной лучевой терапии в комплексном лечении рака шейки матки II-III стадии / Ю.М. Крейнина, В.А. Титова, А.Н. Шипилова [и др.] // Вопросы онкологии.—2006.—№ 1— С.22.

27. Огнерубов, H.A. Неоадъювантная терапия местно-распространенного рака молочной железы: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / H.A. Огнерубов.—М, 1992.—46 с.

28. Онкомаркеры, их характеристика и некоторые аспекты клинико-диагностического использования (обзор литературы) / M.JI. Алексеева, Е.В. Гусарова, С.М. Муллабаева, Т.С. Понкратова // Проблемы репродукции.—2005.—№ 3.—С.65—78.

29. Раппопорт, Я.Л. Проблема патоморфоза / Я.Л. Раппопорт // Архив патологии.—1962.—№ 2.—С.З—11.

30. Серов, В.В. Учение о патоморфозе: прошлое и настоящее / В.В. Серов // Архив патологии.—1997.—№ 4.—С.З—5.

31. Системная и локальная озонотерапия в профилактике осложнений многокомпонентного лечения злокачественных опухолей различных локализаций / В.А. Титова, Ю.М. Крейнина, В.Ю. Петровский [и др.] // Вестник РНЦРР МЗ РФ.—2007,—№ 4,—С.47—52.

32. Столяренко, Г.С. Теоретические основы озоно-радикального избирательного метода хемодеструкции клеток раковых опухолей / Г.С. Столяренко // Местное и парентеральное использование озонотерапии в медицине: сб. науч. работ I Междунар. науч.-практ. конф,—Харьков, 2001.—С.99—101.

33. Столярова, И.В. Проблемы больных после лечения рака шейки матки (профилактика и лечение постлучевых осложнений) / И.В. Столярова, В.Л. Винокуров // Практическая онкология.—2002.— Т.З.—С.220—227.

34. Урманчеева, А.Ф. Антрациклины в лечении опухолей женских половых органов / А.Ф. Урманчеева, Е.А. Ульрих // Современная онкология.—2005.—Т. 7.—С.31—39.

35. Факторы риска возникновения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы женщин / С.Я. Максимов, К.Д. Гусейнов, А.Г. Косников [и др.] // Вопросы онкологии.—2003.—Т. 49, № 4.—С.496—498.

36. Харитонова, Т.В. Возможности лекарственной терапии рака шейки матки / Т.В. Харитонова // Современная онкология.—2005.—Т. 7.— С.64—72.

37. Харченко, В.П. Проблемы и перспективы развития лучевой терапии в Российской Федерации / В.П. Харченко // Итоговая коллегия Министерства здравоохранения: материалы конф.—М., 2003.

38. Чиссов, В.И. Руководство по онкологии / В.И. Чиссов, C.JI. Дарьялова,—М., 2008,—840 с.

39. Шакутина, М.К. Оценка озонотерапии в профилактике и лечении железодефицитной анемии: дис. ... канд. мед. наук. / М.К. Шакутина.—М., 1995.—108 с.

40. Швец, Н.А. Гистологические и молекулярно-биологические особенности патоморфоза плоскоклеточного рака шейки матки после неоадъювантной терапии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.А. Швец,—М., 2008.—21 с.

41. A adduct 8-hydroxydeoxyguanosine, a novel putative marker of prognostic significance in ovarian carcinoma / P. Karihtala, Y. Soini, L. Vaskivuo [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer.—2009,—Vol. 19(6).— P. 1047—1051.

42. A systematic overview of radiation therapy effects in cervical cancer (cervix uteri) / N. Einhorn, C. Trope, M. Ridderheim [et al.] // Acta Oncologica.—2003,—Vol.42.—P.546—556.

43. Aaltoma, S.H. Inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression and its prognostic value in prostate cancer / S.H. Aaltoma, P.K. Lipponen, V.M. Kosma // Anticancer Res.—2001 .—Vol. 21.—P.3101—3106.

44. Adjuvant Ozonetherapy in Advanced Head and Neck Tumors: A Comparative Study / B. Clavo, A. Ruiz, M. Lloret [et al.] // Evid. Based. Complement Alternat. Med.—2004,—Vol. 1,—P.321—325.

45. Altman, N. Oxygen healtingtherapies for optimum healthand vitality / N. Altman // Vermont Healting Arts Press.—1994.—Rochester.—200 p.

46. Ames, B.N. The causes and prevention of cancer / B.N. Ames, L.S. Gold, W.C. Willett // Proc. Natl. Acad. Sei.—1995.—Vol. 92,— P.5258—5265.

47. An evidence-based estimate of the appropriate rate of utilization of radiotherapy for cancer of the cervix / N. Usmani, F. J. Foroudi, Du [et al.] // Internat. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys—2005—Vol. 63.—P.812— 827.

48. Antineoplastic drug NSC631570 modulates functions of hypoxic macrophages / L.M. Skivka, O.G. Fedorchuk, M.P. Rudyk [et al.] // Tsitol Genet.—2013.—Vol. 47(5).—P.70—82.

49. Antunes, L.M. Effects of the antioxidants curcumin or selenium on cisplatin-induced nephrotoxicity and lipid peroxidation in rats / L.M. Antunes, J.D. Darin, N.L. Bianchi // Pharmacol. Res.—2001.—Vol. 43(2).—P.145—150.

50. Apoptosis and tumor regression in locally advanced non-small cell lung cancer with neoadjuvant therapy / K. Junker, K. Muller, U. Bosse [et al.] // Pathologe.—2003.—Vol. 24,—P.214—219.

51. Aman, M. Effect of ozone/oxygen gas mixture directly injected into the mammary carcinoma of the female C3H/HEJ mice / M. Aman, L. DeVries // Medical applications of ozone.—1981.—Vol. 8—P. 101—107.

52. Association between inducible nitric oxide synthase expression and p53 status in human esophageal squamous cell carcinoma / M. Matsumoto, M. Furihata, A. Kurabayashi [et al.] // Oncology.—2003.—Vol. 64.— P.90—96.

53. Association between tumor hypoxia and malignant progression in advanced cancer of the uterine cervix / M. Höckel, K. Sehl enger, B. Aral [et al.] //CancerRes.—1996,—Vol. 56.—P.4509—4515.

54. Bai, X. Inhibition of protein phosphatase 2A sensitizes pancreatic cancer to chemotherapy by increasing drug perfusion via HIF-la-VEGF

mediated angiogenesis / X. Bai, X. Zhi, Q. Zhang // Cancer Lett.— 2014.—Vol. 355(2).—P.281—287.

55. Benedet, J.L. Progress in gynecologic cancer detection and treatment / J.L. Benedet // Internath. J. Gynecol. Obstet—2000—Vol. 70,— P.135—147.

56. Bocci, V. Does ozone therapy normalize the cellular redox balance? Implications for therapy of human immunodeficiency virus infection and several other diseases / V. Bocci // Med. Hypotheses.—1996.—Vol. 46.—P. 150—154.

57. Bocci, V. Ozone as bioregulator Pharmacology and toxicology of ozonotherapy / V. Bocci // J. Biolog. Regulators and Homeostatic agents.—1997.—Vol. 10, № 2-3.—P.51—53.

58. Bocci, V. Ozonetherapy as a possible biological response modifier in cancer / V. Bocci // Forsch. Komplementarmed.—1998.—Vol. 5.— P.54—60.

59. Bocci, V. Studies on the biological effects of ozone 1. Induction of interferon gamma on human leucocytes / V. Bocci, L. Paulesu // Haematologica.—1990.—Vol. 75.—P.510—515

60. Bradley, K.A. Radiation therapy for gynecologic malignancies / K.A. Bradley, D.G. Petereit // Hematology Oncol. Clin. North Am.—2006.— Vol. 20,—P.347—361.

61.Bristow, R.G. Hypoxia and metabolism. Hypoxia, DNA repair and genetic instability / R.G. Bristow, R.P. Hill // Nat. Rev. Cancer.— 2008.—Vol. 8(3).—P. 180—192.

62. Cairns, R.A. Regulation of cancer cell metabolism / R.A. Cairns, I.S. Harris, T.W. Mak // Nat. Rev. Cancer.—2011.—Vol. 11(2).—P.85—95.

63. Can breast MRI help in the management of women with breast cancer treated by neoadjuvant chemotherapy? / R.M. Warren, L.G. Bobrow, H.M. Earl [et al.] // Br. J. Cancer.—2004.—Vol. 90,—P. 1349—1360.

64. Cancer control in women. Update 2003 / P. Boyle, M.E. Leon, P. Maisonneuve, P. Autier // International Journal of Gynecology and Obstetrics.—2003,—Vol. 83, (Suppl.l).—P. 179—202.

65. Cancer incidence in Five Continents / D.M. Parkin, S.L. Whelan, J. Ferlay [et al.].—Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2005.

66. Cancer Survival and Incidence from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program / L.G. Ries, M.E. Reichman, D.R. Lewis [et al.] // The Oncologist.—2003.—Vol. 8,—P.541—552.

67. Cancers as wounds that do not heal: differences and similarities between renal regeneration/repair and renal cell carcinoma / J. Riss, C. Khanna, S. Koo [et al.] // Cancer Res.—2006.—Vol. 66.—P.7216—7224.

68. Carcinoma of the cervix uteri / J.L. Benedet, F. Odicino, P. Maisonneuve [et al.] // Int. J. of Gyn. and Obst.—2003,—Vol. 83, (Suppl.l).—P.27— 39.

69. Carcinoma of the cervix uteri / M.A. Quinn, J.L. Benedet, F. Odicino [et al.] // International Journal of Gynecology and Obstetrics.—2006.—Vol. 95, (Suppl.l).—P.43—103.

70. Chan, D.A. Hypoxia, gene expression, and metastasis / D.A. Chan, A.J. Giaccia // Cancer Metastasis Rev.—2007,—Vol. 26(2).—P.333—339.

71. Chen, C. Editorial: Signalling Pathways in Anti-cancer Drug Resistance / C. Chen, J. Chen, K.N. Zhao // Curr Med Chem.—2014.—'Vol. 21(26).— P.3007—3008.

72. Chen, H.H. Increased expression of nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 is associated with poor survival in cervical cancer treated with radiotherapy / H.H. Chen, W.C. Su, C.Y. Chou // Int. J. RadiatOncol. Biol. Phys.—2005.—Vol. 63.—P.1093—1100.

73. Chronic lymphocytic leukemia cell CD38 expression and inducible nitric oxide synthase expression are associated with serum IL-4 levels / M.C.

Levesque, Y. Chen, B.E. Beasley [et al.] // Leuk. Res.—2006.—Vol. 30,—P.24—28.

74. Classification of antineoplastic treatments by their differential toxicity toward putative oxygenated and hypoxic tumor subpopulations in vivo in the FSallC murine fibrosarcoma / B.A. Teicher, S.A. Holden, A. Al-Achi, T.S. Herman // Cancer Res.—1990.—Vol. 50(11).—P.3339— 3344.

75. Clinical and radiologic assessments to predict breast cancer pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy / A.F. Schott, M.A. Roubidoux, M.A. Helvie [et al.] // Breast. Cancer Res. Treat.—2005 — Vol. 92(3).—P.231—238.

76. Clinical results of medium dose rate brachytherapy combined with external beam radiotherapy in the treatment of advanced cervical carcinoma / C. Ordeany, O. Coza, S. Gavris [et al.] // J. BUON.— 2007.—Vol. 12,—P.221—226.

77. Cocurrent cisplatine-based chemoradiation improves progression-free and overall survival in advanced cervical cancer: results of a randomized Gynecologic Oncology Group study / P.G. Rose, B.N. Bundy, E.B. Watkins [et al.] // N. Engl. J. Med.—1999,—Vol. 340.—P. 1144—1153.

78. Coleman, M.P. Trends and socioeconomic inequalities in cancer survival in England and Wales up to 2001 / M.P. Coleman // Br. J. Cancer.— 2004.—Vol. 90.—P. 1367—1373.

79. Constitutive intracellular production of iNOS and NO in human melanoma: possible role in regulation of growth and resistance to apoptosis / E.A. Grimm, J. Ellerhorst, C.H. Tang, S. Ekmekcioglu // Nitric Oxide.—2008,—Vol. 19(2).—P. 133—137.

80. Darcy, K.M. Translational research in the Gynecologic Oncology Group: evaluation of ovarian cancer markers, profiles, and novel therapies / K.M. Darcy, M.J. Birrer // Gynecol. Oncol.—2010.—Vol. 117(3).—P.429— 439.

81. DiPaola, R.S. Neurologic protection by amifostine / R.S. DiPaola, L. Schuchter// Semin. Oncol.—1999.—Vol. 26(2).—P.82—88.

82. Direct visualization of macrophage-assisted tumor cell intravasation in mammary tumors / J.B. Wyckoff, Y. Wang, E.Y. Lin [et al.] // Cancer Res.—2007,—Vol. 67(6).—P.2649—2656.

83. DNA damage and mutation in human cells exposed to nitric oxide / T. Nguyen, D. Brunson, C.L. Crespi [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci.— 1992.—Vol. 89.—P.3030—3034.

84. DNA damage in human B cells can induce apoptosis, proceeding from Gl/S when p53 is transactivation competent and G2/M when it is transactivation defective / M.J. Allday, G.J. Inman, D.H. Crawford, P.J. Farrell // EMBO J.—1995.—Vol. 14(20).—P.4994—5005.

85. DNA deaminating ability and genotoxicity of nitric oxide and its progenitors / D.A. Wink, K.S. Kasprzak, C.M. Maragos [et al.] // Science.—1991 .—Vol. 254,—P. 1001—1003.

86. DNA sequence changes induced by two nitric oxide donor drugs in the supF assay / M.N. Routledge, D.A. Wink, L.K. Keefer, A. Dipple // Chem. Res. Toxicol.—1994.—Vol. 7,—P.628—632.

87. Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal metastases / T.M. Pawlik, C.R. Scoggins, D. Zorzi [et al.] //Ann. Surg.—2005.—Vol. 241(5).—P.715—722.

88. Eifel, P.J. Concurrent chemoradiotherapy and radiation therapy as the standard of care for cervical cancer / P.J. Eifel // Nat. Clin. Pract. Oncol.—2006.—Vol. 3,—P.248—255.

89. Eurocare-4: survival of cancer patients diagnosed 1995—1999. Results and commentary / M. Sant, C. Allemani, M. Santaquilani [et al.] // Eur. J. Cancer.—2009.—Vol. 45,—P.931—991.

90. Evaluation of treatment-effect heterogeneity using biomarkers measured on a continuous scale: subpopulation treatment effect pattern plot / A.A.

Lazar, B.F. Cole, M. Bonetti, R.D. Gelber // J. Clin. Oncol.—2010.— Vol. 28(29).—P.4539—4544.

91. Extended field radiation and cisplatin for stage IIA and IIB cervical carcinoma / J.H. Malfetano, H. Keys, M.J. Cunningham [et al.] // Gynecol. Oncol.—1997.—Vol. 67.—P.203—207.

92. Extended-field radiotherapy and high-dose-rate brachytherapyin carcinoma of the uterine cervix. Clinical experience with and without cocomitant chemotherapy / B.M. Sood, G.R. Gorla, M. Garg [et al.] // Cancer.—2003,—Vol. 97(7).—P. 1781—1787.

93. Fisher, E.R. Pathobiology of preoperative chemotherapy: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP) protocol B-18 / E.R. Fisher, J. Wang, J. Bryant // Cancer.—2002.—Vol. 95.— P.681—695.

94. Five-year survival after resection of hepatic metastases from colorectal cancer in patients screened by positron emission tomography with F-18 fluorodeoxyglucose (FDG-PET) / F.G. Fernandez, J.A. Drebin, D.C. Linehan [et al.] // Ann. Surg.—2004.—Vol. 240(3).—P.438—447.

95. Frequency and surgical management of chronic complications related to pelvic radiation / M. Turina, A.M. Mulhall, S.S. Mahid [et al.] // Arch. Surg.—2008,—Vol. 143,—P.46—52.

96. Genetic effects of oxidative DNA damage: comparative mutagenesis of 7,8-dihydro-8-oxoguanine and 7,8-dihydro-8-oxoadenine in Escherichia coli / M.L. Wood, A. Esteve, M.L. Morningstar [et al.] // Nucleic Acids Res.—1992,—Vol. 20,—P.6023—6032.

97. Genetic polymorphisms of NOS3 are associated with the risk of invasive breast cancer with lymph node involvement / K.M. Lee, J.Y. Choi, J.E. Lee [et al.] // Breast Cancer Res. Treat.—2007.—Vol. 106.—P.433— 438.

98. Genome-wide association of hypoxia-inducible factor (HIF)-l alpha and HIF-2alpha DNA binding with expression profiling of hypoxia-inducible

transcripts / D.R. Mole, C. Blancher, R.R. Copley [et al.] // J. Biol. Chem.—2009.—Vol. 284(25).—P. 16767—16775.

99. Globocan 2002. Cancer Incidence, Mortality and prevalence Worldwide. IARC Cancer Base №.5, version 2.0 / J. Farlay, F. Bray, P. Pisani, D.M. Parkin.—Lyon, France: IARCPress, 2004.

100. GLUT-1 expression is largely unrelated to both hypoxia and the Warburg phenotype in squamous cell carcinomas of the vulva / A. Mayer, M. Schmidt, A. Seeger [et al.] // BMC Cancer.—2014.—Vol. 14(1).—P.760.

101. Glynne-Jone, R. Neoadjuvant cisplatin chemotherapy before chemoradiation: a flawed paradigm? / R. Glynne-Jone, P. Hoskin // J. Clin. Oncol.—2007,—Vol. 25.—P.5281—5286.

102. Gonzalez, F. Monocular visual loss in a patient undergoing cisplatin chemotherapy / F. Gonzalez, D. Menendez, F. Gomez-Ulla // Int. Ophthalmol.—2001 .—Vol. 24(6).—P.301—304.

103. Gray, H.J. Primary management of early stage cervical cancer (IA1-IB) appropriate selection of adjuvant therapy / H.J. Gray // J. Nat. Compr. Cane. Netw.—2008.—Vol. 6,—P.47—52.

104. Hall, C.N. Inactivation of nitric oxide by rat cerebellar slices / C.N. Hall, J. Garthwaite //J. Physiol.—2006,—Vol. 577.—P.549—567.

105. Harrison, L. Hypoxia and anemia: factors in decreased sensitivity to radiation therapy and chemotherapy? / L. Harrison, K. Blackwell // Oncologist.—2004,—Vol. 9.—P.31—40.

106. Hernandez, F. Decrease of blood cholesterol and stimulation of antioxidative response in cardiopathy patients treated with endovenous ozone therapy / F. Hernandez, S. Menendez, R. Wong // Free Radic. Biol. Med.—1995.—Vol. 19.—P. 115—119.

107. Hernuss, P. Intravenous injection therapy for genital cancer with an ozone-oxygen mixture in gynecological radiotherapy / P. Hernuss, E.

Miiller, J. Dimopoulos // Strahlentherapie.—1974,—Vol. 148(3).— S.242—245.

108. Hernuss, P. Ozone and gynecologic radiotherapy / P. Hernuss, E. Mulle, L. Wicke // Strahlentherapie.—1975.—Vol. 150(5).—S.493— 499.

109. HIF-1 mediates adaptation to hypoxia by actively downregulating mitochondrial oxygen consumption / I. Papandreou, R.A. Cairns, L. Fontana [et al.] // Cell. Metab.—2006.—Vol. 3(3).—P. 187—197.

110. High expression of nitric oxide synthases is a favorable prognostic sign in non-small cell lung carcinoma / A. Puhakka, V. Kinnula, U. Napankangas [et al.] // APMIS.—2003,—Vol. 111,—P.l 137—1146.

111. Hill, R.P. Cancer stem cells, hypoxia and metastasis / R.P. Hill, D.T. Marie-Egyptienne, D.W. Hedley // Semin. Radiat. Oncol.—2009.—Vol. 19(2).—P. 106—111.

112. Histomorphologic tumor regression and lymph node metastases determine prognosis following neoadjuvantradiochemotherapy for esophageal cancer: implications for response classification / P. Schneider, S. Baldus, R. Metzger [et al.] // Ann. Surg.—2005,—Vol. 242,—P.684— 692.

113. Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy / K. Becker, J. Mueller, C. Schulmacher [et al.] // Cancer.—2003.—Vol. 98.—P.1521—1530.

114. Huggia, F.M. Overview of cancer related hypercalcemia: epidemiology and etiology / F.M. Huggia // Semin. Oncol.—1990.—Vol. 17.—P.3—9.

115. Huvos, A.G. Osteogenic sarcoma: pathologic assessment of preoperative (neoadjuvant) chemotherapy / A.G. Huvos // Bone tumors: Diagnosis, treatment and prognosis.—2nd; ed. W.B. Saunders.— Philadelphia, 1991.—P.122—128.

116. Hypoxia predicts aggressive growth and spontaneous metastasis formation from orthotopically grown primary xenografts of human

pancreatic cancer / Q. Chang, I. Jurisica, T. Do, D.W. Hedley // Cancer Res.—2011 .—Vol. 71 (8).—P.3110—3120.

117. Hypoxia promotes invasive growth by transcriptional activation of the met protooncogene / S. Pennacchietti, P. Michieli, M. Galluzzo [et al.] // Cancer. Cell.—2003.—Vol. 3(4).—P.347—361.

118. Hypoxia: importance in tumor biology, noninvasive measurement by imaging, and value of its measurement in the management of cancer therapy / P. Vaupel, J.L. Tatum, G.J. Kelloff [et al.] // J. Radiat. Biol.— 2006.—"Vol. 82(10).—P.699—757.

119. Hypoxia-induced tumor cell migration in an in vivo chicken model / L. Plasswilm, A. Tannapfel, N. Cordes [et al.] // Pathobiology.—2000.— Vol. 68,—P.99—105.

120. Hypoxia-inducible factor-la andsemaphorin 4 D genesinvolvedwith tumor-associated macrophage-induced metastatic behavior and clinical significance in colon cancer / L. Mu, J. Wang, Y. Chen [et al.] // ChinMed J.—2014.—Vol. 127(20).—P.3568—3575.

121. Hypoxia-mediated down-regulation of Bid and Bax in tumors occurs via hypoxia-inducible factor 1-dependent and -independent mechanisms and contributes to drug resistance / J.T. Erler, C.J. Cawthorne, K.J. Williams [et al.] // Mol. Cell Biol.—2004,—Vol. 24(7).—P.2875—2889.

122. Hypoxia-mediated selection of cells with diminished apoptotic potential in solid tumors / T.G. Graeber, C. Osmanian, T. Jacks, D.E. Housman // Nature.—1996.—Vol. 379.—P.88—91.

123. Immunohistochemical analysis of tumor regression grade for rectal cancer after neoadjuvantchemoradiotherapy / V. Moreno Garcia, P. Cejas, J. Feliu [et al.] // J. Clin. Oncol.—2009.—Vol. 27, (Suppl; abstr. 22089).

124. Impact of colloid response on survival after preoperative radiotherapy in locally advanced rectal carcinoma / A. Rullier, C. Laurent, V.

Vendrely [et al.] // Am. J. Surg. Pathol.—2005.—Vol. 29(5).—P.602— 606.

125. Impact of hypoxic and acidic extracellular conditions on cytotoxicity of chemotherapeutic drugs / O. Thews, B. Gassner, D.K. Kelleher [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol.—2007.—Vol. 599.—P.55—61.

126. Importance of histological tumor response assessment in predicting the outcome in patients with colorectal liver metastases treated with neoadjuvant chemotherapy followed by liver surgery / L. Rubbia-Brandt, E. Giostra, C. Brezault [et al.] // Ann. Oncol.—2007.—Vol. 18(2).— P.299—304.

127. Improved survival after concurrent weekly cisplatin and radiotherapy for cervical cancer with assessment of acute and late side-effects / M. King, C. McConkey, T.N. Latief [et al.] // Clin. Oncol.—2006.—Vol. 18.—P.388—45.

128. Incidence trends of adenocarcinoma of the cervix in 13 European countries / F. Bray, B. Carstensen, H. Moller [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.—2005,—Vol. 14(9).—P. 2191—2199.

129. Induction of apoptosis in colorectal carcinoma cells treated with 4-hydroxy-2-nonenal and structurally related aldehydic products of lipid peroxidation / J.D. West, C. Ji, S.T. Duncan [et al.] // Chem. Res. Toxicol.—2004,—Vol. 17.—P.453—462.

130. Inflammation and IGF-I activate the Akt pathway in breast cancer / R.L. Prueitt, B.J. Boersma, T.M. Howe [et al.] // J. Cancer.—2007,— Vol. 120,—P.796—805.

131. Innovations in the treatment of invasive cervical cancer / F.B. Stehman, P.G. Rose, B.E. Greer [et al.] // Cancer.—2003,—Vol. 98(9).—P.2052— 2061.

132. Interaction of c-Abl and p73alpha and their collaboration to induce apoptosis /R. Agami, G. Blandino, M. Oren, Y. Shaul //Nature.—1999.— Vol. 399(6738).—P.809—813.

133. Jadeski, L.C. Role of nitric oxide in tumour progression with special reference to a murine breast cancer model / L.C. Jadeski, C. Chakraborty, P.K. Lala // Can. J. Physiol. Pharmacol.—2002.—Vol. 80,—P.125—135.

134. Jordan, P. Molecular mechanisms involved in cisplatin cytotoxicity / P. Jordan, M. Carmo-Fonseca // Cell. Mol. Life Sci—2000.—Vol. 57(8-9).—P.1229—1235.

135. Karlic, H. Ozone and ionisi-sierenderStrahlung in vitro-model eine pilot sutdieanviergynekologischentumoren / H. Karlic, H. Kucera, M. Metka // Strahlenteher und Oncol.—1987,—Vol. 163.—P.37—42.

136. Kesic, V. Management of cervical cancer / V. Kesic // Eur. J Surg. Oncol.—2006.—Vol. 32,—P.832—837.

137. Kwok, H. Preoperative staging of rectal cancer / H. Kwok, I.P. Bissett, G.L. Hill //J. Colorectal Dis.—2007.—Vol. 15,—P.9—20.

138. Laval, F. A discussion of mechanisms of NO genotoxicity. Implication of inhibition of DNA repair proteins / F. Laval, D.A. Wink, J. Laval // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol.—1996,—Vol. 131.—P. 175—191.

139. Li, L.G. Inducible nitric oxide synthase, nitrotyrosine and apoptosis in gastric adenocarcinomas and their correlation with a poor survival / L.G. Li, H.M. Xu // World J. Gastroenterol.—2005,—Vol. 11.—P.2539— 2544.

140. Lieberthal, W. Mechanisms of death induced by cisplatin in proximal tubular epithelial cells: apoptosis vs. necrosis / W. Lieberthal, V. Triaca, J. Levine // Am. J. Physiol.—1996.—Vol. 270(4).—P.700—708.

141. Liposomal doxorubicin increases radiofrequency ablation-induced tumor destruction by increasing cellular oxidative and nitrative stress and accelerating apoptotic pathways / S.A. Solazzo, M. Ahmed, R. Schor-Bardach [et al.] // Radiology.—2010.—Vol. 255(1).—P.62—74.

142. Lond-term follow-up of the first randomization trial using neoadjuvant chemotherapy in stage lb squamous carcinoma of the the cervix. The

final results / J.E. Sardi, A. Giaroli, G.C. Sananas [et al.] // Gynecol. Oncol.—1997.—Vol. 7.—P.61—67.

143. Long-term follow-up of patients treated with neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy for large, extremity soft tissue sarcomas / J.T. Mullen, W. Kobayashi, J.J. Wang [et al.] // Cancer.—2012.—Vol. 118(15).—P.3758—3765.

144. Lozzi, V. Neoajuvant chemotherapy: an alternative option of treatment for locally advanced cervical cancer / V. Lozzi, G. Cormio, L. Selvaggi // Gynecol. Obste Invest.—2008,—Vol. 65,—P.96—103.

145. Ma, X. 28/let-7 axis regulates aerobic glycolysis and cancer progression via PDK1 / X. Ma, C. Li, L. Sun // Nat Commun.—2014.-№ 10,—P.213—217.

146. Malondialdehyde adducts in DNA arrest transcription by T7 RNA polymerase and mammalian RNA polymerase II / S.D. Cline, J.N. Riggins, S. Tornaletti [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei.—2004,—Vol. 101,—P.7275—7280.

147. Masuda, H. Cisplatin generates superoxide anion by interaction with DNA in a cell-free system / H. Masuda, T. Tanaka, U. Takahama // Biochem. Biophys. Res. Commun.—1994.—Vol. 203(2).—P. 1175— 1180.

148. Matthews, K.S. Complete uterine necrosis following chemoradiation for advanced cervical cancer: a case report / K.S. Matthews, R.P. Rocconi, J.M. Staughn // Gynecol. Oncol.—2007.—Vol. 106,—P.265— 267.

149. Miller, I.D. A new gistological grading system to assess response of breast cancer to primary chemotherapy / I.D. Miller, S. Payne, K.N. Ogston // J. Oncol.—2002,—Vol. 20(4).—P.791—796.

150. Mitochondrial complex III is required for hypoxia-induced ROS production and cellular oxygen sensing / R.D. Guzy, B. Hoyos, E. Robin [et al.] // Cell. Metab.—2005.—Vol. 1(6).—P.401—408.

151. Moeller, B.J. Hypoxia and radiotherapy: opportunities for improved outcomes in cancer treatment / B.J. Moeller, R.A. Richardson, M.W. Dewhirst // Cancer Metastasis Rev—2007,—Vol. 26(2).—P.241—248.

152. Multi-institutional trial of preoperative chemoradiotherapy in patients with potentially resectable gastric carcinoma / J.A. Ajani, P.F. Mansfield, N. Janjan [et al.] // Journal of Clinical Oncology.—2004.—Vol. 22(14).—P.2774—2780.

153. National audit of the management and outcome of carcinoma of the cervix treated with radiotherapy in 1993 / A.S. Denton, S.J. Bond, S. Matthews [et al.] // Clin. Oncol.—2000,—Vol. 12.—P.30.

154. Neuronal nitric oxide synthase expression in glial tumors: correlation with malignancy and tumor proliferation / N. Tanriover, M.O. Ulu, C. Isler [et al.] // Neurol. Res.—2008,—Vol. 30.—P.940—944.

155. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada / P. Therasse, S.G. Arbuck, E.A. Eisenhauer [et al.] // J. Natl. Cancer. Inst.—2000,—Vol. 92(3).—P.205—216.

156. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) / E.A. Eisenhauer, P. Therasse, J. Bogaerts [et al.] // European journal of cancer.—2009.—Vol. 45.—P.228—247.

157. Nitric oxide and ethylnitrosourea: relative mutagenicity in the p53 tumor suppressor and hypoxanthine-phosphoribosyltransferase genes / E. Felley-Bosco, J. Mirkovitch, S. Ambs [et al.] // Carcinogenesis.— 1995,—Vol. 16,—P.2069—2074.

158. Nitric oxide and p53 in cancerprone chronic inflammation and oxyradical overload disease / J.E. Goodman, L.J. Hofseth, S.P. Hussain, C.C. Harris // Environ. Mol. Mutagen.—2004,—Vol. 44,—P.3—9.

159. Nitric oxide regulates angiogenesis through a functional switch involving thrombospondin-1 / L.A. Ridnour, J.S. Isenberg, M.G. Espey [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci.—2005.—Vol. 102.—P. 13147—3152.

160. Nitric oxide synthase activity in human breast cancer / L.L. Thomsen, D.W. Miles, L. Happerfield [et al.] // Br. J. Cancer.—1995.—Vol. 72.— P.41—44.

161. Nitric oxide-induced cellular stress and p53 activation in chronic inflammation / L.J. Hofseth, S. Saito, S.P. Hussain [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci.—2003,—Vol. 100.—P.143—148.

162. Nitric oxide-induced p53 accumulation and regulation of inducible nitric oxide synthase expression by wild-type p53 / K. Forrester, S. Ambs, S.E. Lupoid [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci.—1996,—Vol. 93.— P.2442—2447.

163. Oral administration of sodium selenite minimizes cisplatin toxicity on proximal tubules of rats / S.M. Camargo, H.D. Francescato, M.A. Lavrador, M.L. Bianchi // Biol. Trace Elem. Res.—2001,—Vol. 83(3).— P.251—262.

164. Overgaard, J. Modification of Hypoxia-Induced Radioresistance in Tumors by the Use of Oxygen and Sensitizers / J. Overgaard, M.R. Horsman // Semin. Radiat. Oncol.—1996.—Vol. 6,—P. 10—21.

165. Oxygen in human tumors: correlations between methods of measurement and response to therapy / H.B. Stone, J.M. Brown, T.L. Phillips, R.M. Sutherland // Radiat. Res.—1993,—Vol. 136.—P.422— 434.

166. Oxygenation status of gynecologic tumors: what is the optimal hemoglobin level? / P. Vaupel, O. Thews, A. Mayer [et al.] // Strahlenther. Onkol.—2002,—Vol. 178(12).—P.727—731.

167. Ozone oxidative preconditioning: a protection against cellular damage by free radicals / O.S. Leon, S. Menendez, N. Merino [et al.] // Mediators Inflamm.—1998.—Vol. 7,—P.289—294.

168. Ozone plus cobalt therapy in patients suffering from prostatic cancer / L. Borrego, L.L. Borrero, E.C. Diaz [et al.] // Revista CENIC CienciasBiolôgicas.—1998.—Vol. 29.—P. 137—140.

169. Panici, P.B. Modulation of surgery in early invasive cervical cancer / P.B. Panici, G. Cutilo, R. Angioli // Crit. Rev. Oncol. Hematol—2003— Vol. 48,—P.263—270.

170. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations / A.M. Mandard, F. Dalibard, J.C. Mandard [et al.] // Cancer.—1994,—Vol. 73(11).—P.2680—2686.

171. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and paraaortic irradiation for high risk cervical cancer / P.J. Eifel, K. Winter, M. Morris [et al.] //J. Clin. Pathol.—2004,—Vol. 5.—P.872—880.

172. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high risk cervical cancer / M. Morris, P.J. Eifel, J. Lu [et al.] // N. Engl. J.Med.—1999.—Vol. 340.—P.l 137— 1143.

173. Phase II study of consolidation chemotherapy after concurrent chemoradiation in cervical cancer: preliminary results / C.H. Choi, J.W. Lee, T.J. Kim [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Phys—2007.—Vol. 68.— P.817—822.

174. Phase III Trial Comparing Radical Radiotherapy with and without cisplatin chemotherapy in patients with advanced squamous cell cancer of the cervix / R. Pearcey, M. Brudage, P. Droving [et al.] // J. Clin. Oncol.— 2003,—Vol. 4,—P.966—972.

175. Pinheiro, C. Lactate transporters and vascular factors in HPV-induced squamous cell carcinoma of the uterine cervix / C. Pinheiro, E.A. Garcia, F. Morais-Santos // BMC Cancer.—2014.—Vol. 14.—P.751.

176. Pinto, A.L. Binding of the antitumor drug cis-diamminedichloroplatinum (II) (cisplatin) to DNA / A.L. Pinto, S.J. Lippard//Biochim. Biophys. Acta.—1985.—Vol. 780(3).—P. 167—180.

177. Postoperative radiotherapy for uterine cervical cancer: results of the 199501997 patterns of care prosess survey in Japan / T. Toita, N. Mitsuhashi, T. Teshima [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol.—2004,—Vol. 34.—P.99—103.

178. Post-treatment endoscopic biopsy is a poor-predictor of pathologic response in patients undergoing chemoradiation therapy for esophageal cancer / I. Sarkaria, N. Rizk, M. Bains [et al.] // Ann. Surg.—2009.— Vol. 249.—P.764—767.

179. Practice patterns of radiotherapy in cervical cancer among groups of the gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) / D.K. Gaffhey, A. Du Bois, K. Narayan [et al.] // Int. J. Raddiat. Biol. Phys.—2007.—Vol. 68.— P.485—490.

180. Prognostic significance of a combined clinicopathologic score for response to primary systemic therapy in locally advanced breast cancer / P. Bertheau, F. Lerebours, N. Mounier [et al.] // Oncol. Rep.—2005.— Vol. 14(2).—P.513—520.

181. Prognostic significance of iNOS in epithelial ovarian cancer / M.A. Anttila, K. Voutilainen, S. Merivalo [et al.] // Gynecol. Oncol.—2007.— Vol. 105,—P.97—103.

182. Protective effect of ozone treatment on the injury associated with hepatic ischemia-reperfusion: antioxidant-prooxidant balance / C. Peralta, O.S. Leon, C. Xaus [et al.] // Free Radic. Res.—1999.—Vol. 31.— P.191—196.

183. Quality of life and acute toxicity of radiotherapy in women with gynecologic cancer; a prospective longitudinal study / A.F. Vaz, A.M. Pinto-Neto, D.M. Conde [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet.—2008.—Vol. 278.—P.215—223.

184. Radical radiotherapy with high-dose-rate brachytherapy for uterine cervix cancer long-term results / T.H. Khor, J.K. Tuan, S.W. Hee, I.W. Tham // Australas. Radiol.—2007,—Vol. 51.—P.570—577.

185. Radical surgery after neoadjuvant intra-arterial chemotherapy in stage ITIb squamous ceii carcinoma of the cervix / T. Sugiyama, T. Nishida, Y. Muraoka [et al.] // Int. Surg.—1999,—Vol. 84(1).—P.67—73.

186. Randomized Trial of Cisplatin and Ifosfamide With or Without Bleomycin in Squamous Carcinoma of the Cervix: A Gynecologic Oncology Group Study / J.D. Bloss, J.A. Blessing, B.C. Behrens [et al.] //J. Clin. Oncol.—2002,—Vol. 20.—P. 1832—1837.

187. Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: an update / M. Kaufmann, G.N. Hortobagyi, A. Goldhirsch [et al.] // Journal of Clinical Oncology.—2006,—Vol. 24,—P. 1940—1949.

188. Regression of oesophageal carcinomas after neoadjuvantradiochemotherapy: criteria of the histopathological evaluation / S. Baldus, S. Monig, W. Schroder [et al.] // Pathologe.— 2004.—Vol. 25.—P.421—427.

189. Rehabilitating role of glutathione ester on cisplatin induced nephrotoxicity / E. Babu, A.S. Ebrahim, N. Chandramohan, D. Sakthisekaran // Ren. Fail.—1999.—Vol. 21(2).—P.209—217.

190. Reporting results of cancer treatment / A. Miller, B. Hoogstraten, M. Staquet, A. Winkler// Cancer.—1981,—Vol. 47,—P.207—214.

191. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases down staged by chemotherapy: a model to predict long-term survival / R. Adam, V. Delvart, G. Pascal [et al.] // Ann. Surg.—2004.—Vol. 240(4).—P.644—657.

192. Response evaluation by endoscopy, rebiopsy, and endoscopic ultrasound does not accurately predict histopathologic regression after neoadjuvantchemoradiation for esophageal cancer / P. Schneider, R.

Metzger, H. Schaefer [et al.] // Ann. Surg.—2008.—Vol. 248.—P.902— 908.

193. Results of external-beam radiotherapy alone in invasive cancer of the uterine cervix: a retrospective analysis / E.P. Saibishkumar, F.D. Patel, S.C. Sharma [et al.] // Clin. Oncol.—2006,—Vol. 18.—P.46—51.

194. Results of inverse strategy using systemic chemotherapy first, liver resection second and primary tumour resection last for patients with advanced synchronous liver metastases from colorectal cancer (SCRLM) / G. Mentha, P. Majno, P. Gervaz [et al.] // Br. J. Surg.—2006.—Vol. 93,—P.872—878.

195. Roles of nitric oxide in tumor growth / D.C. Jenkins, I.G. Charles, L.L. Thomsen [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci.—1995.—Vol. 92,—P.4392— 4396.

196. Ryu, Y.K. The Actin-Sequestering Protein Thymosin Beta-4 Is a Novel Target of Hypoxia-Inducible Nitric Oxide and HIF-la Regulation / Y.K. Ryu, J.H. Kang, E.Y. Moon // PLoS One.—2014.—Vol. 9(10).

197. Semenza, G.L. Defining the role of hypoxia-inducible factor 1 in cancer biology and therapeutics / G.L. Semenza // Oncogene.—2010.— Vol. 29(5).—P.625—634.

198. Significance of inducible nitric oxide synthase expression in benign and malignant breast epithelium: an immunohistochemical study of 151 cases / A.S. Bulut, E. Erden, S.D. Sak [et al.] // Virchows Arch.—2005,—Vol. 447,—P.24—30.

199. Soini, Y. 8-hydroxydeguanosine and nitrotyrosine are prognostic factors in urinary bladder carcinoma / Y. Soini, K.M. Haapasaari, M.H. Vaarala // J. Clin. Exp. Pathol.—2011 .—Vol. 4(3).—P.267—275.

200. Sorenson, C.M. Analysis of events associated with cell cycle arrest at G2 phase and cell death induced by cisplatin / C.M. Sorenson, M.A.Barry, A. Eastman // J. Natl. Cancer Inst.—1990,—Vol. 82(9).— P.749—755.

201. Sriswasdi, C. Amifostine and hematologic effects / C. Sriswasdi, S. Jootar, F.J. Giles // J. Med. Assoc. Thai.—2000,—Vol. 83(4).—P.374— 382.

202. Studies on the biological effects of ozone: 3. An attempt to define conditions for optimal induction of cytokines / V. Bocci, E. Luzzi, F. Corradeschi [et al.] // Lymphokine Cytokine Res.—1993.—Vol. 12.— P.121—126.

203. Sundfor, K. Tumor hypoxia and vascular density as predictors of metastasis in squamous cell carcinoma of the uterine cervix / K. Sundfor, H. Lyng, E.K. Rofstad // Br. J. Cancer.—1998,—Vol. 78.—P.822—827.

204. Survivin protein expression and hypoxia in advanced cervical carcinoma of patients treated by radiotherapy / M. Bache, D. Holzapfel, M. Kappler [et al.] // Gynecol. Oncol.—2007.—Vol. 104(1).—P. 139— 144.

205. Svensson, R.U. Cancer metabolism: Tumour friend or foe / R.U. Svensson, R.J. Shaw//Nature.—2012.—Vol. 485.—P.590—591.

206. Sweet, F. Ozone selectivity inhibits growth of cancer cells / F. Sweet // Science.—1980.—Vol.209.—P.931—933.

207. Targeting the tumour vasculature: exploitation of low oxygenation and sensitivity to NOS inhibition by treatment with a hypoxic cytotoxin / J.H. Baker, A.H. Kyle, K.L. Bartels [et al.] // PLoS One.—2013.—Vol. 8(10).

208. Tarpey, M.M. Methods for detection of reactive metabolites of oxygen and nitrogen: in vitro and in vivo considerations / M.M. Tarpey, D.A. Wink, M.B. Grisham // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.— 2004.—Vol. 286.—P.431—444.

209. The chemical biology of nitric oxide: implications in cellular signaling / D.D. Thomas, L.A. Ridnour, J.S. Isenberg [et al.] // Free Radic. Biol. Med.—2008,—Vol. 45,—P. 18—31.

210. The concentration of oxygen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor in radiotherapy / L.H. Gray, A.D. Conger, M.

Ebert, S. Hornsey [et al.] // Br. J. Radiol.—1953.—Vol. 26.—P.638— 648.

211. The number of platinum atoms binding to DNA, RNA and protein molecules of HeLa cells treated with cisplatin at its mean lethal concentration / M. Akaboshi, K. Kawai, H. Maki [et al.] // Jpn. J. Cancer Res.—1992.—Vol. 83(5).—P.522—526.

212. The unfolded protein response protects human tumor cells during hypoxia through regulation of the autophagy genes MAP1LC3B and ATG5 / K.M. Rouschop, Van den Beucken T., Dubois L. [et al.] // J. Clin. Invest.—2010.—Vol. 120(1).—P. 127—141.

213. Tumor iNOS predicts poor survival for stage III melanoma patients / S. Ekmekcioglu, J.A. Eilerhorst, V.G. Prieto [et al.] // Int. J. Cancer.— 2006.—Vol. 119.—P.861—866.

214. Tumor oxygenation predicts for the likelihood of distant metastases in human soft tissue sarcoma / D.M. Brizel, S.P. Scully, J.M. Harrelson [et al.] // Cancer Res.—1996,—Vol. 56,—P.941—943.

215. Twice-weekly gemcitabine and concurrent thoracic radiation for advanced non small-cell lung cancer / A.W. Blackstock, F. Richards, D. White, G. Lesser // Clin. Lung. Cancer.—1999,—Vol. 1, № 2,—S.153— 154.

216. Up-regulation of inducible nitric oxide synthase expression in cancer-prone p53 knockout mice / S. Ambs, M.O. Ogunfusika, W.G. Merriam [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei.—1998.—Vol. 95.—P.8823—8828.

217. Use of oesophagogastroscopy to assess the response of oesophageal carcinoma to neoadjuvant therapy / W. Brown, J. Thomas, D. Gotley [et al.] // Br. J. Surg.—2004.—Vol. 91,—P. 199—204.

218. Uterus necrosis after radiochemotherapy in two patients with advanced cancer / S. Marnitz, C. Kohler, J. Fuller [et al.] // Strahlenther. Oncol.— 2006,—Vol. 182,—P.45—51.

219. Variations in systemic biomarkers of oxidative/nitrosative stress and DNA damage before and during the consequent two cycles of chemotherapy in breast cancer patients / P. Atukeren, B. Yavuz, H.O. Soydinc [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med.—2010.—Vol. 48(10).— P.1487—1495.

220. Varro, J. Die krebsbehandlungmitozon / J. Varro // Erfarungscheilkunde.—1974,—Vol. 23 .—P. 178—181.

221. Vaupel, P. Detection and characterization of tumor hypoxia using p02 histography / P. Vaupel, M. Höckel, A. Mayer // Antioxid. Redox. Signal.—2007.—Vol. 9(8).—P. 1221—1235.

222. Vaupel, P. Hypoxia in cervicalcancer: pathogenesis, characterization, and biological/clinical consequences / P. Vaupel, M. Höckel // Zentralbl. Gynakol.—2001.—Bd. 123(4).—P.192—197.

223. Vaupel, P. Impact of hemoglobin levels on tumor oxygenation: the higher, the better? / P. Vaupel, A. Mayer, M. Höckel // Strahlenther. Onkol.—2006.—Vol. 182(2).—P.63—71.

224. Vaupel, P. Treatment resistance of solid tumors: role of hypoxia and anemia / P. Vaupel, O. Thews, M. Höckel // Med. Oncol.—2001,—Vol. 18(4).—P.243—259.

225. Wang, Y. Oxygen-mediated endocytosis in cancer / Y. Wang, M. Ohh //J. Cell. Mol. Med.—2010.—Vol. 14(3).—P.496—503.

226. Willett, C.G. Intraoperative radiation therapy / C.G. Willett, B.G. Czito, D.S. Tyler// J. Clin. Oncol.—2007.—Vol. 25,—P.971—977.

227. Wilson, W.R. Targeting hypoxia in cancer therapy / W.R. Wilson, M.P. Hay //Nat. Rev. Cancer.—2011.—Vol. 11(6).—P.393—410.

228. Wink, D.A. The Chemical Biology of Nitric Oxide: Insights into Regulatory, Cytotoxic and Cytoprotective Mechanisms of Nitric Oxide / D.A. Wink, J.B. Mitchell // Free Rad. Biol. Med.—1998.—Vol. 25.— P.434—456.

229. Xie, K. Activation of nitric oxide synthase gene for inhibition of cancer metastasis / K. Xie, Z. Dong, I.J. Fidler // J. Leukoc. Biol.—1996.—Vol. 59,—P.797—803.

230. Yotnda, P. Hypoxic tumors and their effect on immune cells and cancer therapy / P. Yotnda, D. Wu, A.M. Swanson // Methods. Mol. Biol.— 2010.—"Vol. 651.—P. 1—29.

231. Young, S.D. Hypoxia induces DNA overreplication and enhances metastatic potential of murine tumor cells / S.D. Young, R.S. Marshall, R.P. Hill // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.—1988.—"Vol. 85.—P.533— 537.

232. Zanker, K. The mystery of molecule-ozone: antiproliferative, immunomodulative, synergistic to chemotherapy and carcinogenetic / K. Zanker, R. Kroczer // IX Congress of Ozone.—1989,—Vol. 33(2).— P.55—68.

233. Zanker, K.S. In vitro synergistic activity of 5-fluorouracil with low-dose ozone against a chemoresistant tumor cell line and fresh human tumor cells / K. Zanker, R. Kroczer // Chemotherapy.—1990.—Vol. 36.—P. 147—154.

234. Zhang, X. Real time and in vivo monitoring of nitric oxide by electrochemical sensors-from dream to reality / X. Zhang // Front Biosci.—2004.—Vol. 9,—P.3434—3446.

235. Zwaans, B.M. Interplay between sirtuins, MYC and hypoxia-inducible factor in cancer-associated metabolic reprogramming / B.M. Zwaans, D.B. Lombard // Dis Model Mech.—2014.—Vol. 7(9).—P. 1023—1032.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

1. Рис. 2.1. Опухоль шейки матки IIb стадии 32

2. Таблица 2.2. Распределение больных раком шейки матки по степени дифференцировки опухоли 33

3. Рис. 2.2. Микрофотография гистологического препарата опухоли шейки матки.

Методика подсчета диаметра опухолевых клеток и их ядер. Синие отрезки используются для оценки диаметра клеток, зеленые -ядер х 600 36

4. Рис. 2.3. Микрофотография гистологического препарата опухоли шейки матки, используемая для подсчета отношения площади стромы к паренхиме.

Синим цветом окрашена строма опухоли х 100 37

5. Рис. 2.4. Медицинский озонатор «Медозонс-БМ» 38

6. Рис. 3.1. Микрофотография гистологического препарата опухоли шейки матки больной группы сравнения, прошедшей курс химиолучевой терапии.

Синими стрелками указаны клетки с вакуолизацией.

Окраска гематоксилин-эозином х 600 40

7. Рис. 3.2. Микрофотография гистологического препарата опухоли шейки матки больной группы сравнения, прошедшей курс химиолучевой терапии.

Синими стрелками указаны клетки с гомогенно бледно окрашенным ядром. Зелеными - гранулы хроматина.

Окраска гематоксилин-эозином х 600 41

8. Рис. 3.3. Микрофотография гистологического препарата опухоли шейки матки больной группы сравнения, прошедшей химиолучевую терапию без оксигенации.

Окраска гематоксилин-эозином х 600 42

9. Рис. 3.4. Микрофотография гистологического препарата опухоли шейки матки больной основной группы, прошедшей химиолучевую терапию с оксигенацией.

Окраска гематоксилин-эозином х 600 42

10. Таблица 3.1. Диаметры опухолевых клеток и ядер в исследуемых группах 43

11. Рис. 3.5. Отношение диаметра ядра клетки к цитоплазме. По оси абсцисс значения в процентах.

* - достоверное различие (Р<0,05). 43

12. Рис. 3.6. Микрофотография гистологического препарата опухоли шейки матки больной группы сравнения, прошедшей химиолучевую терапию.

Окраска гематоксилин-эозином х 400 44

13. Рис. 3.7. Микрофотография гистологического препарата опухоли шейки матки больной группы сравнения, прошедшей химиолучевую терапию.

Окраска гематоксилин-эозином х 400 45

14. Таблица 3.2. Площадь стромы и паренхимы опухоли у больных раком шейки матки 45

15. Рис. 3.8. Микрофотография гистологического препарата опухоли шейки матки больной группы сравнения, прошедшей химиолучевую терапию без оксигенации.

Окраска гематоксилин-эозином х 600 46

16. Рис. 3.9. Микрофотография гистологического препарата опухоли шейки матки больной основной группы, прошедшей химиолучевую терапию с оксигенацией.

Окраска гематоксилин-эозином х 600 46

17. Рис. 3.10. Микрофотография гистологического препарата опухоли шейки матки больной группы сравнения,прошедшей химиолучевую терапию без оксигенации.

Иммуногистохимическое окрашивание, с использованием антител к нитротирозинух 100 48

18. Рис. 3.11. Микрофотография гистологического препарата опухоли шейки матки больной основной группы, прошедшей химиолучевую терапию с оксигенацией.

Иммуногистохимическое окрашивание с использованием антител к нитротирозину х 100 49

19. Таблица 3.3. Распределение количества нитротирозин позитивных клеток в опухоли у больных раком шейки матки (%) 49

20. Таблица 3.4. Характер и частота осложнений предоперационной лучевой терапии у больных раком шейки матки 51

21. Таблица 3.5. Распределение больных раком шейки матки по виду и степени токсичности предоперационной химиотерапии в основной группе 52

22. Таблица 3.6. Распределение больных раком шейки матки по виду и степени токсичности предоперационной химиотерапии в группе сравнения 53

23. Таблица 3.7. Распределение больных раком шейки матки по тепени химиолучевого патоморфоза 54

24. Рис. 3.12. Показатели однолетней выживаемости пациенток раком шейки матки 56

25. Рис. 3.13. Показатели трехлетней выживаемости пациенток с раком шейки матки 57

26. Рис. 3.14. Показатели пятилетней выживаемости пациенток с раком шейки матки 58

27. Рис. 3.15. Показатели пятилетней выживаемости больных раком шейки матки с I и II степенью лечебного патоморфоза 59

28. Рис. 3.16. Показатели пятилетней выживаемости больных раком шейки матки с 111 и IV степенью лечебного патоморфоза 60

29. Рис. 3.17. Показатели пятилетней выживаемости больных раком шейки матки с высокой степенью дифференцировки опухоли 61

30. Рис. 3.18. Показатели пятилетней выживаемости больных раком шейки матки с низкой степени дифференцировки опухоли 62