Морфологические, иммуногистохимические и молекулярно-генетические особенности в диагностике простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Аллина Дарья Олеговна

• Аллина Дарья Олеговна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Аллина Дарья Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Морфологические критерии и подтипы вПИН

Дифференциальный диагноз вПИН

Рутинные маркеры для дифференциальной диагностики вПИН,

доброкачественных состояний и рака, их недостатки

Молекулярные и генетические характеристики вПИН. Эпигенетические

изменения

Роль базальных клеток. Концепция раковых стволовых клеток

Новые потенциальные маркеры для дифференциальной диагностики вПИН,

доброкачественных состояний и рака

Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Материал исследования

Иммуногистохимическое исследование

Молекулярно-генетическое исследование

Статистическая обработка данных

Глава 3. АНАЛИЗ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ВПИН

Глава 4. АНАЛИЗ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО-

ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ВПИН

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛИТЕРАТУРА

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические, иммуногистохимические и молекулярно-генетические особенности в диагностике простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени»

Актуальность темы

Рак предстательной железы занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости среди мужчин и пятое место в структуре онкологической смертности. В 2012 году число впервые диагностированных случаев в мире составило 1,1 миллион и представляло собой 15% от всех впервые выявленных злокачественных новообразований у мужчин [54]. Золотым стандартом диагностики является патологоанатомическое исследование биопсийного материала. Тем не менее, существует ряд диагностических трудностей, наибольшую из которых представляет дифференциальный диагноз предраковых изменений - простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени (вПИН) с доброкачественными и злокачественными процессами, способными её имитировать. Согласно современным представлениям, вПИН является наиболее значимым прогностическим маркером развития аденокарциномы предстательной железы [31, 43]. Возникновение вПИН связано с прогрессивным накоплением аномалий генотипа и фенотипа, по совокупности которых она занимает промежуточное положение между нормальным эпителием простаты и карциномой: наблюдаются признаки клеточной атипии, потеря или приобретение определённых биомаркеров, включая маркеры дифференцировки, факторы роста и их рецепторы; изменяется экспрессия онкогенов, генов - супрессоров опухолевого роста, а также число и структура хромосом. Согласно данным Ashida S. et al. [18], проводивших сравнительную гибридизацию на микрочипах, карцинома простаты и вПИН обнаруживают сходства в профилях экспрессии в виде 21 общих генов с повышенной экспрессией и 63 - с пониженной. Изменения в профиле экспрессии генов при переходе вПИН в рак заключаются в повышении экспрессии ещё 41 гена и понижении 98. Список с повышенным профилем экспрессии включает в себя PTOV1, CDKN2C, EPHA4, APOD, FASN и VWF, с пониженным - ITGB2,

LAMB2, PLAU и TIMP1 которые, вероятно, вовлечены в регуляцию процессов клеточной адгезии и инвазивного роста.

Согласно исследованию Bostwick D.G и Ma J. [30] гипердиагностика вПИН оставляет 23,9%. Повторная биопсия, безусловно, увеличивает диагностическую точность и снижает количество ложноположительных и ложноотрицательных результатов, но является финансово затратной, а также неприятной, а иногда и весьма болезненной для пациента процедурой.

Другой не менее важной проблемой в диагностике новообразований предстательной железы является оценка агрессивности опухоли и определение прогноза заболевания. По результатам многих исследований к прогностическим факторам при аденокарциноме предстательной железы относят клиническую стадию, в том числе местную распространенность процесса (наличие инвазии за пределы капсулы железы или в семенные пузырьки), размер опухолевого узла (узлов), степень дифференцировки опухоли по шкале Глисона и уровень простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови [109]. Ни один из параметров не является достаточным, подход к оценке прогноза должен быть комплексным.

В настоящее время перспективным для изучения также является химерный ген TMPRSS2/ERG и его продукт - белок ERG. По данным метаанализа существует взаимосвязь между обнаружением TMPRSS2/ERG и более поздними стадиями заболеваний [9, 22, 99, 128], также показана возможность его практического применения для дифференциальной диагностики вПИН и внутрипротоковой карциномы [61, 89].

Все вышеперечисленные факты, а также несовершенство используемой в настоящий момент панели антител для дифференциальной диагностики аденокарциномы, вПИН и состояний, их имитирующих, диктуют необходимость поиска новых маркеров, ассоциированных с высоким риском наличия рака предстательной железы для прицельного отбора пациентов, действительно нуждающихся в повторной биопсии и более тщательном наблюдении.

Степень разработанности проблемы

Рекомендованная в настоящее время панель для дифференциальной дигностики вПИН, доброкачественных процессов и рака включает три маркера -AMACR (альфа-метилацил-коэнзим А рацемаза, P504S), p63 и 34betaE12 (цитокератины высокого молекулярного веса), при этом ведущими мировыми экспертами было показано несовершенство данной панели [20, 32, 80, 94, 95, 135].

На основе опубликованных данных транскриптомного и геномного анализа нормальной ткани предстательной железы, вПИН и рака, нами был отобран ряд белков, различие в экспрессии которых потенциально может быть использовано для дифференциальной диагностики новообразований предстательной железы и процессов, их имитирующих. В частности, для анализа были выбраны белок -продукт гена PTOV1 (Prostate Tumor Overexpressed Gene 1), белок APOD (Apolipoprotein D), фермент FASN (Fatty Acid Synthase), белок EPHA4 (Ephrin receptor A4) и белок ERG - продукт химерного гена TMPRSS2/ERG.

Аполипопротеин D (APOD) - гликопротеин, ассоциированный с липопротеинами высокой плотности. Экспрессия APOD обнаруживается в опухолях из желез с апокриновым типом секреции, а также на многих клеточных культурах было показано, что экспрессия APOD регулируется эстрогенами и андрогенами и обратно коррелирует с пролиферацией клеток [66, 119, 120].

Экспрессия белка PTOV1 изучена крайне мало. Ген PTOV1 был клонирован в 2001 году Benedit P. et al. и этой же группой исследователей была описана его гиперэкспрессия в 9 из 11 образцов с раком предстательной железы (методами RT-PCR и иммуногистохимии) [21, 114]. Повышение экспрессии данного гена при переходе от вПИН к раку было отмечено также в публикации S. Ashida с соавторами [18].

FASN - андроген-регулируемый фермент - синтаза жирных кислот, необходимый для de novo липогенеза, принимающий участие на последнем этапе синтеза эндогенных жирных кислот - образовании пальмитата из малонил-КоА и ацетил-КоА. В быстро пролиферирующих опухолевых клетках жирные кислоты могут быть синтезированы de novo, что проявляется гиперэкспрессией FASN.

Гиперэкспрессия данного белка отмечена в ряде опухолей, включая рак предстательной железы [40, 60, 76, 92, 111, 144, 150].

EPHA4 - член семейства рецепторных тирозинкиназ, играющий ключевую роль в развитии нервной системы и ангиогенезе, участвуя в регуляции подвижности и формы клеток [72]. Повышение экспрессии гена, кодирующего данный белок, при переходе от ПИН к раку было также описано в статье S. Ashida с соавторами [18]. Кроме того, с помощью малых интерферирующих РНК этой же группой авторов было показано, что гиперэкспрессия EPHA4 при переходе вПИН в рак оказывает существенное влияние на рост аденокарциномы, а подавление его экспрессии снижает жизнеспособность клеток.

Оценка диагностической значимости белков APOD, PTOV1, FASN, EPHA4 в нашей работе проводится впервые.

Аномальная гиперэкспрессия белка ERG в предстательной железе, как было сказано выше, связана с образованием химерного гена TMPRSS2/ERG. Считается, что данное генетическое событие происходит на ранних стадиях канцерогенеза и играет роль в переходе вПИН в рак [37], что дает основания рассматривать ERG как потенциальный маркер для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных процессов в предстательной железе. Однако данные на этот счет противоречивы и, несмотря на исследования, доказывающие, что образование данного химерного гена, и, следовательно, гиперэкспрессия ERG наблюдаются уже на стадии предракового процесса, в последней классификации ВОЗ опухолей предстательной железы, белок ERG рекомендован как вспомогательный маркер в дифференциальном диагнозе вПИН и внутрипротоковой карциномы [11, 86].

Таким образом, изучение экспрессии белков ERG, APOD, EPHA4, PTOV1 в вПИН, доброкачественных процессах и аденокарциноме, а также сопоставимости иммуногистохимического и молекулярно-генетического анализа является актуальной проблемой и соответствует общему направлению поиска дифференциально-диагностических маркеров предракового процесса в

предстательной железе, а также разработки более доступных с экономической точки зрения методов в клинической практике.

Целью настоящего исследования является выявление морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических особенностей простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени для улучшения её дифференциальной диагностики с доброкачественными гиперпластическими процессами и раком.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить морфологические особенности простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени, доброкачественных гиперпластических процессов и рака предстательной железы

2. Выявить отличительные особенности иммуногистохимических характеристик простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени, доброкачественных процессов и аденокарциномы предстательной железы

3. Изучить молекулярно-генетические особенности простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени, доброкачественных процессов и ацинарной аденокарциномы, развивающейся на их фоне

4. Оценить сопоставимость иммуногистохимического и молекулярно-генетического методов в диагностике предрака и рака предстательной железы

5. Проанализировать взаимосвязь иммуногистохимического профиля и морфологических факторов прогноза для неоплазий предстательной железы

6. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени с доброкачественными гиперпластическими процессами и раком

Методология и методы исследования

Методология работы построена на системном и комплексном анализе данных. Методы, использованные в работе: морфологический анализ, иммуногистохимическое исследование, молекулярно-генетические методы, статистическая обработка результатов.

Предмет исследования: морфологические, иммуногистохимические и молекулярно-генетические особенности простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени.

Объект исследования: операционный материал ткани простаты от пациентов с раком предстательной железы, перенесших радикальную простатэктомию, фиксированный в 10% растворе забуференного нейтрального формалина и залитый в парафиновые блоки. Фрагменты предстательной железы с раком, вПИН и доброкачественными процессами анализировали отдельно. Объем выборки составил100 пациентов.

Научная новизна

В результате проделанной работы описаны морфологические особенности вПИН: критерии постановки диагноза, варианты строения, проведена их сравнительная характеристика с доброкачественными процессами (базальноклеточной гиперплазией, ПИН низкой степени, железистой гиперплазией, светлоклеточной крибриформной гиперплазией, реактивными изменениями эпителия при хроническом простатите, уротелиальной метаплазией, семенными пузырьками) и раком. Определено, что выделение различных архитектурных паттернов вПИН не имеет клинического и прогностического значения в связи с высокой частотой комбинаций из различных вариантов строения.

Впервые методом иммуногистохимии на большой выборке проведено сравнение экспрессии белков ERG, APOD, EPHA4, PTOV1, FASN в нормальной ткани предстательной железы, вПИН и аденокарциноме предстательной железы. В результате проведенного исследования установлено, что APOD и FASN целесообразно использовать как дополнительные маркеры для дифференциального диагноза между вПИН и доброкачественными процессами. Кроме того, высокая частота гиперэкспрессии APOD, FASN и маркера из стандартной панели - AMACR - в предраке и раке предстательной железы свидетельствуют о роли нарушения метаболизма жирных кислот в канцерогенезе. В работе была показана ограниченная роль ERG в дифференциальном диагнозе

между вПИН и доброкачественными процессами, а также отсутствие диагностической значимости данного маркера в дифференциальном диагнозе между вПИН и внутрипротоковой карциномой. Доказана сопоставимость результатов иммуногистохимического анализа и ОТ-ПЦР при оценке ERG-статуса опухолей предстательной железы.

Практическая и теоретическая значимость

Охарактеризованы основные морфологические дифференциально-диагностические признаки вПИН, разработана новая иммуногистохимическая панель, которая позволяет улучшить дифференциальную диагностику вПИН, доброкачественных процессов и рака. Показана сопоставимость результатов иммуногистохимического и молекулярно-генетического методов в определении ERG-статуса опухолей предстательной железы, что позволяет оптимизировать экономическую составляющую диагностического процесса. Полученные данные о наличии в пределах одной опухоли участков с различным иммуногистохимическим профилем подтверждает мультицентричный рост аденокарциномы предстательной железы, объясняет высокую частоту расхождений клинической и патологоанатомической стадии, различия в определении степени дифференцировки опухоли по результатам пункционной биопсии и радикальной простатэктомии. На основании проведенного морфологического и иммуногистохимического исследования предложен алгоритм дифференциальной диагностики вПИН с доброкачественными и злокачественными процессами.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Определено, что выделение различных вариантов строения вПИН не имеет клинического и прогностического значения.

2. Установлено, что APOD и FASN целесообразно использовать как дополнительные маркеры для дифференциального диагноза между вПИН и доброкачественными процессами.

3. Выявлено, что вПИН характеризуется идентиченым иммуногистохимическим профилем с внутрипротоковой карциномой, диагноз должен основываться только на морфологических критериях.

4. Доказано, что иммуногистохимический метод может использоваться в качестве альтернативы молекулярно-генетическим методам при определении ERG-статуса опухолей предстательной железы.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Область настоящего диссертационного исследования соответствует п.2 ("прижизненная диагностика и прогнозная оценка болезней на основе исследований биопсийных материалов, научный анализ патологического процесса, лежащего в основе заболевания") паспорта специальности 14.03.02 -"патологическая анатомия".

Внедрение в практику и учебный процесс

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность патологоанатомического отделения Рязанского областного онкологического диспансера, клинико-диагностической лаборатории Клиники Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, а также в учебный процесс кафедры патологической анатомии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования.

Степень достоверности и апробация результатов

Выводы соответствуют задачам и логически следуют из результатов, полученных в ходе исследования. Достоверность результатов обоснована изучением достаточного объема материала и использованием методов, отвечающих поставленным задачам.

Материалы исследования доложены на 29 Конгрессе Европейского общества патологов, Нидерланды (29th European Congress of Pathology, 2017, Амстердам), 27 Конгрессе Европейского общества патологов, Сербия (27th European Congress of Pathology, 2015, Белград), 3 Конгрессе патологов Боснии и Герцеговины с международным участием (3rd Congress of Pathologists of Bosnia and Herzegovina with international participation, 2016, Сараево), XX Российском

онкологическом конгрессе (Москва, 2016), Конференции молодых специалистов «Актуальные вопросы фундаментальной, экспериментальной и клинической морфологии» (Рязань, 2017). Работа заняла 1 место в конкурсе проектов по приоритетным направлениям развития медицинской науки в рамках общероссийского научно-практического мероприятия «Эстафета вузовской науки-2014» на научной платформе «Онкология» (на базе Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова.

Личный вклад автора заключался в планировании и проведении исследования, обработке полученных данных, их представлении, подготовке публикаций и написании текста диссертации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, входящих в перечень рецензируемых ВАК РФ научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, и 5 публикаций в материалах всероссийских и международных научных конференций.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Морфологические критерии и подтипы вПИН

Подразделение степени простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) на высокую и низкую, главным образом, основано на клеточных характеристиках люминального эпителия. Высокая степень ПИН характеризуется пролиферацией клеток различного размера с большим ядром, хаотично разбросанным хроматином и заметным ядрышком [82]. В цитоплазме клеток наблюдается положительная реакция с антителами к AMACR, отмечается прерывистость слоя базальных клеток, наличие которых подтверждается положительной реакцией с антителами к TP63 (p63) и высокомолекулярным цитокератинам (34betaE12). Несмотря на то, что цитологические характеристики довольно однотипны, вПИН различается по своим архитектурным характеристикам (паттернам).

Четыре основных архитектурных паттерна были выделены Bostwick D.G. et al. в 1993г. - плоское поражение, пролиферация эпителия с образованием микрососочков, криброзных структур или розеток [28]. Каждый из типов строения обладает разной частотой встречаемости, но, как правило, их выявляют в комбинации, а не изолированно. Некоторые авторы полагают, что выделение этих особенностей строения вПИН не имеет клинической и прогностической значимости [24]. Кроме основных архитектурных вариантов строения вПИН описаны другие, более редкие - перстневидно-клеточный, муцинозный, вПИН из пенистых клеток, инвертированная вПИН (характеризующаяся пролиферацией клеток типа «сапожных гвоздей»), вПИН с плоскоклеточной дифференцировкой, или нейроэндокринной [12, 17, 23, 29, 84, 105]. Чаще всего данные подтипы вПИН встречаются одновременно с соответствующими вариантами аденокарциномы, что доказывает тесную связь между данными процессами.

Дифференциальный диагноз вПИН

Дифференциальную диагностику вПИН необходимо проводить с множеством доброкачественных и злокачественных процессов в предстательной железе.

Доброкачественные состояния и нормальные структуры, имитирующие вПИН.

Согласно исследованию Bostwick D.G. and Ma J., гипердиагностика вПИН оставляет 23.9% [30]. Наиболее часто за вПИН принимается базальноклеточная гиперплазия (12%), доброкачественный пролиферирующий эпителий (10%), ПИН низкой степени (10%), реактивные изменения (10%), крибриформная гиперплазия (1%), атрофия (1%), постатрофическая гиперплазия (1%).

Железы центральной зоны архитектурно более сложные, чем периферической и переходной зон, и обладают определённой степенью ядерной стратификации, что может быть интерпретировано как вПИН. Кроме того, в этой зоне могут присутствовать мостовидные, папиллярные, тубулярные и криброзные структуры. Структуры центральной зоны часто обнаруживаются в биопсиях основания простаты. По сравнению с вПИН, клетки желез центральной зоны имеют эозинофильную цитоплазму, а также хорошо визуализируется слой базальных клеток. Железы здесь обычно локализованы ближе к концу столбика ткани и могут соседствовать с толстыми пучками мышечных волокон, типичных для шейки мочевого пузыря. Наиболее значимым дифференциально-диагностическим критерием в этом случае является отсутствие в железах центральной зоны клеточной атипии и заметных ядрышек [88, 122].

Светлоклеточная крибриформная гиперплазия обычно встречается в переходной зоне, и чаще обнаруживается в материале после трансуретральной резекции (ТУР). Крибриформные железы плотно расположены, с бледной цитоплазмой. Ключевой признак, отличающий её от вПИН, - отсутствие ядерной

атипии. Кроме того, железы при светлоклеточной крибриформной гиперплазии, как правило, имеют хорошо выраженный слой базальных клеток.

Базальноклеточная гиперплазия (БКГ) - может быть принята за вПИН, поскольку при обоих процессах наблюдается митотическая активность и видимые ядрышки. Описано несколько вариантов строения БКГ: мелкие плотно расположенные железы или солидные гнезда с пролиферацией базалоидных клеток со скудной цитоплазмой; пролиферация базальных клеток в предсуществующих крупных доброкачественных железах; и крибриформная или псевдо-крибриформнаая БКГ. В отличие от БКГ в виде мелких плотно расположенных желез, железы при вПИН более напоминают нормальные железы по размерам, сохранившемуся просвету и обильной цитоплазме клеток. БКГ дает положительную окраску с антителами к р63 и высокомолекулярным цитокератинам и чаще всего встречается в материале после ТУР, отражая рост в переходной зоне, в то время как вПИН чаще встречается в периферической зоне.

Семенные пузырьки и семявыносящие протоки могут обнаруживаться в материале после ТУР и пункционной биопсии. Вспомогательными критериями для отличия этих структур от вПИН является наличие полиморфных, часто уродливых, клеток, с округлыми или овальными ядрами различного размера, содержащими включения цитоплазматического пигмента липофусцина. Следует отметить, что липофусцин может встречаться и в простатических клетках. Эпителий семявыносящих протоков и семенных пузырьков не дает положительной реакции с антителами к ПСА и простатической кислой фосфатазе (РАР).

Переходноклеточная метаплазия протоков и ацинусов характеризуется клетками с вытянутыми овальными ядрами, часто с продольными ядерными желобками. В случае более зрелой переходноклеточной метаплазии, некоторые ядра могут содержать ядрышки, в связи с чем она так же может быть принята за вПИН. Чаще всего, ядра обычного размера [19, 87, 88].

Существуют трудности и в дифференциальной диагностике редких форм вПИН. Например, вПИН с пенистыми клетками может быть принята как за доброкачественный процесс, так и за аденокарциному [23].

Злокачественные состояния, имитирующие вПИН

Внутрипротоковая карцинома. Большие диагностические трудности вызывают атипические крибриформные поражения предстательной железы -крибриформные железы, выстланные люминальным эпителием с цитологическими признаками злокачественности и сохранением базального слоя. Подобные структуры могут представлять вПИН или внутрипротоковую карциному, в большинстве случаев ассоциированную с агрессивным вариантом инвазивной аденокарциномы предстательной железы [116]. Термин «внутрипротоковая карцинома» был впервые введен в 1973 году для обозначения гетерогенной группы, включающей уротелиальную, плоскоклеточную, протоковую и ацинарную аденокарциному, распространяющиеся по просвету протоков и ацинусов.

Впервые вопросами внутрипротокового распространения интенсивно занялась группа ученых под руководством Kovi J. Внутрипротоковый рост был обнаружен ими в 48% аденокарцином предстательной железы, что было расценено как возможность опухоли к внутрипротоковому распространению с вытеснением нормального эпителия в прилежащих доброкачественных структурах при сохранении общей структуры пораженных протоков [71]. Позднее идея была развита McNeal J.E. и Yemoto C.E. , отметившими, что внутрипротоковая карцинома чаще всего ассоциирована с инвазивной аденокарциномой с градацией по шкале Глисона 4 балла, а также экстракапсулярным распространением опухоли, выраженной периневральной инвазией, наличием метастазов в лимфатических узлах и высокой частотой рецидивов, при этом редко обнаруживалась в опухолях небольшого объема (<2 мл), на основании чего было высказано предположение, что внутрипротоковая аденокарцинома является формой распространения опухоли, а не предопухолевым поражением [59, 83]. Cohen R.J. et al. предложили 5 больших и 3

малых критерия для диагностики внутрипротоковой карциномы [39]. Пять больших критериев присутствуют, как правило, всегда и включают в себя: 1) большой калибр желёз, более чем в два раза превосходящих диаметр нормальных желёз периферической зоны, 2) сохранение слоя базальных клеток, 3) клеточную атипию, 4) экспансивный рост клеточных масс в просвет ацинуса, 5) комедонекроз (присутствует не всегда).

Малые критерии включают железы с ветвлением прямоугольной формы (1) или железы с ровными, округлыми границами (2), а также наличие двух популяций клеток (3): - вытянутые полиморфные клетки по внешнему периметру с низкой митотической активностью, не экспрессирующие ПСА, - и клетки кубической формы, мономорфные, по внутреннему периметру без признаков митотической активности, с обильной цитоплазмой, содержащей большое количество ПСА.

Внутрипротоковая карцинома, как правило, соседствует с инвазивной крибриформной ацинарной или протоковой аденокарциномой. Инвазивная аденокарцинома в таких случаях может имитировать микропапиллярный и крибриформный варианты вПИН, а протоковая аденокарцинома может состоять из простых желёз, выстланных многослойным цилиндрическим эпителием, с клеточными и архитектурными особенностями плоской или розетковидной вПИН, так называемый РГЫ-Нке протоковый рак. РЩ-Нке протоковый рак отличается от вПИН слишком плотным расположением атипичных желез, нередко кистозно расширенных, преобладанием желёз с плоской архитектурой, и немногочисленными ядрышками [129].

Переходноклеточный рак с поражением протоков и ацинусов. Признаки, помогающие отличить переходноклеточный рак от вПИН, включают наличие остатков люминального слоя (не всегда), некроз и определенные цитологические характеристики: клетки переходноклеточного рака обычно разнообразны по форме и размерам, содержат грубый хроматин, митотическая активность выражена. Фигуры митоза характерны для низкодифференцированного

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аллина Дарья Олеговна, 2018 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Aллина Д.О., Кекеева Т.В., Москвина Л.В., Шикеева А.А., Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Франк Г.А. Диагностическая значимость оценки экспрессии ERG в аденокарциноме предстательной железы и простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени // Архив патологии. 2015. 77(5). C. 36-42.

2. Аллина Д.О., Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Москвина Л.В., Франк Г.А. Оценка диагностического потенциала APOD, PTOV1 и EPHA4 для новообразований предстательной железы // Архив патологии. 2016. 78(5). C. 9-14.

3. Аллина Д.О., Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Москвина Л.В., Франк Г.А. FASN в диагностике новообразований предстательной железы // Архив патологии. 2017. 79(2). C. 10-14.

4. Аллина Д.О., Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Кекеева Т.В., Франк Г.А. Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени: современное состояние проблемы // Архив патологии. 2015. 77(1). C. 69-74.

5. Аллина Д.О., Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Москвина Л.В., Франк Г.А. APOD, PTOV1 и FASN в диагностике новообразований предстательной железы // Злокачественные опухоли. 2016. 4 (Supl. 1). C. 310.

6. Аллина Д.О. Новые иммуногистохимические маркеры для диагностики новообразований предстательной железы // Актуальные вопросы фундаментальной, экспериментальной и клинической морфологии: сборник материалов. 2017. C. 135.

7. Бабиченко И.И., Пульбере С.А., Мотин П.И., Локтев А.В., Абуд М. Значение матриксной металлопротеиназы-9, тканевого ингибитора металлопротеиназы и белка Ki-67 при новообразованиях предстательной железы // Урология. 2014. 5. С. 82-6.

8. Кекеева Т.В., Андреева Ю.Ю., Франк Г.А., Залетаев Д.В., Немцова М.В. Экспрессия химерных онкогенов ETS при раке предстательной железы // Российский онкологический журнал. 2008. 3. С. 33-38.

9. Кекеева Т.В. Молекулярно-генетические изменения при раке предстательной железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Кекеева Татьяна Владимировна. Москва, 2008. 25 с.

10. Костин А.А., Андрюхин М.И., Бабиченко И.И., Пульбере С.А.,. Мотин П.И, Тальберег П.И. Продукция факторов роста при доброкачественных и злокачественных болезнях предстательной железы // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2015. 3. С. 75-83.

11. Франк Г.А., Андреева Ю.Ю., Москвина Л.В., Ефремов Г.Д., Самойлова С.И. Новая классификация ВОЗ опухолей предстательной железы // Архив патологии. 2016. 78(4). C. 32-42.

12. Adlakha, H. Bostwick D.G. Paneth cell-like change in prostatic adenocarcinoma represents neuroendocrine differentiation: report of 30 cases // Hum Pathol. 1994. 25 (2). P. 135-9.

13. Allina D., Andreeva Y., Zavalishina L., Moskvina L., Frank G. Utility of ERG in prostate cancer and high-grade prostatic intraepithelial neoplasia // Virchows Arch. 2015. 467 (Supl.1). P. 20.

14. Altucci L, Leibowitz M.D., Ogilvie K.M., de Lera A.R., Gronemeyer H. RAR and RXR modulation in cancer and metabolic disease // Nat Rev Drug Discov. 2007. 6(10). P. 793-810.

15. Andreeva Y., Zavalishina L., Moskvina L., Frank G., Allina D. Utility of APOD and PTOV1 for differential diagnosis of prostate neoplasms and benign mimickers // Folia Medica Facultatis Medicinae Universitatis Saraeviensis. 2016. 51 (Supl. 1). P. 50.

16. Appari M., Werner R., Wünsch L., Cario G., Demeter J., Hiort O., Riepe F., Brooks J.D., Holterhus P.M. Apolipoprotein D (APOD) is a putative biomarker of androgen receptor function in androgen insensitivity syndrome // J Mol Med. 2009. 87(6). P. 623-32.

17. Argani P., Epstein J.I. Inverted (Hobnail) high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (PIN): report of 15 cases of a previously undescribed pattern of high-grade PIN // Am J Surg Pathol. 2001. 25 (12). P. 1534-9.

18. Ashida S., Nakagawa H., Katagiri T., Furihata M., Iiizumi M., Anazawa Y., Tsunoda T., Takata R., Kasahara K., Miki T., Fujioka T., Shuin T., Nakamura Y. Molecular features of the transition from prostate intraepithelial neoplasia (PIN) to prostate cancer: genome-wide gene-expression profiles of prostate cancer and PINs // Cancer Res. 2004. 64(17). P. 5963-72.

19. Ayala A.G., Ro J.Y. Prostatic intraepithelial neoplasia: recent advances // Arch Pathol Lab Med. 2007. 131(8). P. 1257-66.

20. Baydar D.E., Kulac I., Gurel B., De Marzo A. A case of prostatic adenocarcinoma with aberrant p63 expression: presentation with detailed immunohistochemical study and FISH analysis // Int J Surg Pathol. 2011. 19(1). P. 131-6.

21. Benedit P., Paciucci R., Thomson T.M., Valeri M., Nadal M., Caceres C., de Torres I., Estivill X., Lozano J.J., Morote J., Reventos J. PTOV1, a novel protein overexpressed in prostate cancer containing a new class of protein homology blocks // Oncogene. 2001. 20(12). P. 1455-64.

22. Berg, K.D. The prognostic and predictive value of TMPRSS2-ERG gene fusion and ERG protein expression in prostate cancer biopsies // Dan Med J. 2016. 63(12). P. B5319.

23. Berman D.M., Yang J., Epstein J.I. Foamy gland high-grade prostatic intraepithelial neoplasia // Am J Surg Pathol. 2000. 24(1). P. 140-4.

24. Bishara T., Ramnani D.M., Epstein J.I. High-grade prostate intraepithelial neoplasia on needle biopsy: risk of cancer on repeat biopsy related to number of involved cores and morphologic pattern // Am J Surg Pathol. 2004. 28 (5). P. 629-33.

25. Bonkhoff H., Stein U., Remberger K. The proliferative function of basal cells in the normal and hyperplastic human prostate // Prostate. 1994. 24(3). P. 114-8.

26. Bonkhoff H. Role of the basal cells in premalignant changes of the human prostate: a stem cell concept for the development of prostate cancer // Eur Urol. 1996. 30(2). P. 201-5.

27. Bonkhoff H. Analytical molecular pathology of epithelial-stromal interactions in the normal and neoplastic prostate // Anal Quant Cytol Histol. 1998. 20(5). P. 437-42.

28. Bostwick D.G., Amin M.B., Dundore P., Marsh W., Schultz D.S. Architectural patterns of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia // Hum Pathol. 1993. 24 (3). P. 298-310.

29. Bostwick D.G., Dousa M.K., Crawford B.G., Wollan P.C. Neuroendocrine differentiation in prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma // Am J Surg Pathol. 1994. 18 (12). P. 1240-6.

30. Bostwick D.G., Ma J. Over-diagnosis of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia: a prospective study of 251 cases // BJU Int. 2007. 100 (5). P. 1036-9.

31. Bostwick D.G., Cheng L. Precursors of prostate cancer // Histopathology. 2012. 60(1). P. 4-27.

32. Brimo F., Epstein J.I. Immunohistochemical pitfalls in prostate pathology // Hum Pathol. 2012. 43(3). P. 313-24.

33. Brooks J.D., Weinstein M., Lin X., Sun Y., Pin S.S., Bova G.S., Epstein J.I., Isaacs W.B., Nelson W.G. CG island methylation changes near the GSTP1 gene in prostatic intraepithelial neoplasia // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998. 7(6). P. 531-6.

34. Burger P.E., Xiong X., Coetzee S., Salm S.N., Moscatelli D., Goto K., Wilson E.L. Sca-1 expression identifies stem cells in the proximal region of prostatic ducts with high capacity to reconstitute prostatic tissue // Proc Natl Acad Sci USA. 2005. 102(20). P. 7180-5.

35. Cairns P., Esteller M., Herman J.G., Schoenberg M., Jeronimo C., Sanchez-Cespedes M., Chow N.H., Grasso M., Wu L., Westra W.B., Sidransky D. Molecular detection of prostate cancer in urine by GSTP1 hypermethylation // Clin Cancer Res. 2001. 7(9). P. 2727-30.

36. Cancer Genome Atlas Research Network. The molecular taxonomy of primary prostate cancer // Cell. 2015. 163(4). P. 1011-25.

37. Carver B.S., Tran J., Gopalan A., Chen Z., Shaikh S., Carracedo A., Alimonti A., Nardella C., Varmeh S., Scardino P.T., Cordon-Cardo C., Gerald W., Pandolfi P.P. Aberrant ERG expression cooperates with loss of PTEN to promote cancer progression in the prostate // Nat Genet. 2009. 41(5). P. 619-24.

38. Chaux A., Albadine R., Toubaji A., Hicks J., Meeker A., Platz E.A., De Marzo A.M., Netto G.J. Immunohistochemistry for ERG expression as a surrogate for TMPRSS2-ERG fusion detection in prostatic adenocarcinomas // Am J Surg Pathol. 2011.35(7). P. 1014-20.

39. Cohen R.J., Wheeler T.M., Bonkhoff H., Rubin M.A. A proposal on the identification, histologic reporting, and implications of intraductal prostatic carcinoma // Arch Pathol Lab Med. 2007. 131(7). P. 1103-9.

40. Cui Y., Xing P., Wang Y., Liu M., Qiu L., Ying G., Li B. NADPH accumulation is responsible for apoptosis in breast cancer cells induced by fatty acid synthase inhibition // Oncotarget. 2017. 8(20). P. 32576-32585.

41. De Marzo A.M., Nelson W.G., Meeker A.K., Coffey D.S. Stem cell features of benign and malignant prostate epithelial cells // J Urol. 1998. 160(6 Pt 2). P. 2381-92.

42. De Marzo A.M., Nelson W.G., Isaacs W.B., Epstein J.I. Pathological and molecular aspects of prostate cancer // Lancet. 2003. 361(9361). P. 955-64.

43. De Marzo A.M., Haffner M.C., Lotan T.L., Yegnasubramanian S., Nelson W.G. Premalignancy in prostate cancer: rethinking what we know // Cancer Prev Res (Phila). 2016. 9(8). P. 648-56.

44. Drayna D., Fielding C., McLean J., Baer B., Castro G., Chen E., Comstock L., Henzel W., Kohr W., Rhee L. Cloning and expression of human apolipoprotein D cDNA // J Biol Chem. 1986. 261(35). P. 16535-9.

45. Eguchi F.C., Faria E.F., Scapulatempo Neto C., Longatto-Filho A., Zanardo-Oliveira C., Taboga S.R., Campos S.G. The role of TMPRSS2:ERG in molecular stratification of PCa and its association with tumor aggressiveness: a study in Brazilian patients // Sci Rep. 2014. 4. P. 5640.

46. Elmore L.W., Forsythe R., Forsythe H., Bright A.T., Nasim S., Endo K., Holt S.E. Overexpression of telomerase-associated chaperone proteins in prostatic intraepithelial neoplasia and carcinomas // Oncol Rep. 2008. 20(3). P. 613-7.

47. Epstein J.I., Carmichael M., Partin A.W. OA-519 (fatty acid synthase) as an independent predictor of pathologic state in adenocarcinoma of the prostate // Urology. 1995. 41(1). P.81-6.

48. Evans G.S., Chandler J.A. Cell proliferation studies in rat prostate. I. The proliferative role of basal and secretory epithelial cells during normal growth // Prostate. 1987. 10(2). P. 163-78.

49. Fan H., Tian W., Ma X. Curcumin induces apoptosis of HepG2 cells via inhibiting fatty acid synthase // Target Oncol. 2014. 9(3). P. 279-86.

50. Fan H., Liang Y., Jiang B., Li X., Xun H., Sun J., He W., Lau H.T., Ma X. Curcumin inhibits intracellular fatty acid synthase and induces apoptosis in human breast cancer MDA-MB-231 cells // Oncol Rep. 2016. 35(5). P. 2651-6.

51. Flavin R., Peluso S., Nguyen P.L., Loda M. Fatty acid synthase as a potential therapeutic target in cancer // Future Oncol. 2010. 6(4). P. 551-62.

52. Frank G., Andreeva Y., Zavalishina L., Moskvina L., Allina D. Novel markers for differential diagnosis of prostate cancer and benign mimics // Virchows Arch. 2017. 471 (Supl.1). P. 279.

53. Garcia F.U., Haber M.M., Chen X. Prostate basal cells in the peripheral and tranzitional zones: zonal variation in morphology and in immunophenotype // Prostate. 2007. 67(15). P. 1686-42.

54. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer incidence and mortality worldwide: IARC CancerBase №11. URL: http://globocan.iarc.fr (дата обращения 19.11.2014).

55. Gu Z., Wang X., Qi R., Wei L., Huo Y., Ma Y., Shi L., Chang Y., Li G., Zhou L. Oridonin induces apoptosis in uveal melanoma cells by upregulation of Bim and downregulation of Fatty Acid Synthase // Biochem Biophys Res Commun. 2015. 457(2). P. 187-93.

56. Guo C.C., Epstein J.I. Intraductal carcinoma of the prostate on needle biopsy: histologic features and clinical significance // Mod Pathol. 2006. 19(12). P. 152835.

57. Guo J., Niu Y.J., Shin K.T., Kwon J.W., Kim N.H., Cui X.S. Fatty acid synthase knockout impairs early embryonic development via induction of endoplasmic reticulum stress in pigs // J Cell Physiol. 2018. 233(5). P. 4224-34.

58. Haagensen D.E., Mazoujian G. Biochemistry and immunohistochemistry of fluid proteins of the breast in gross cystic disease // Diseases of the Breast / eds: C.D. Haagensen. 3rd ed. Saunders. Philadelphia. PA. 1986. P. 474, 500.

59. Haffner M.C., Weier C., Xu M.M., Vaghasia A., Gurel B., Gumu§kaya B., Esopi D.M., Fedor H., Tan H.L., Kulac I., Hicks J., Isaacs W.B., Lotan T.L., Nelson W.G., Yegnasubramanian S., De Marzo A.M. Molecular evidence that invasive adenocarcinoma can mimic prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) and intraductal carcinoma through retrograde glandular colonization // J Pathol. 2016. 238(1). P. 31-41.

60. Hamada S., Horiguchi A., Kuroda K., Ito K., Asano T., Miyai K., Iwaya K. Increased fatty acid synthase expression in prostate biopsy cores predicts higher Gleason score in radical prostatectomy specimen // BMC Clin Pathol. 2014. 14(1). P. 3.

61. Han B., Suleman K., Wang L., Siddiqui J., Sercia L., Magi-Galluzzi C., Palanisamy N., Chinnaiyan A.M., Zhou M., Shah R.B. ETS gene aberrations in atypical cribriform lesions of the prostate: implications for the distinction between intraductal carcinoma of the prostate and cribriform high-grade prostatic intraepithelial neoplasia // Am J Surg Pathol. 2010. 34(4). P. 478-85.

62. Hoque M.O., Topaloglu O., Begum S., Henrique R., Rosenbaum E., Van Criekinge W., Westra W.H., Sidransky D. Quantitative methylation-specific polymerase chain reaction gene patterns in urine sediment distinguish prostate cancer patients from control subjects // J Clin Oncol. 2005. 23(27). P. 6569-75.

63. Hudson D.L., Guy A.T., Fry P., O'Hare M.J., Watt F.M., Masters J.R. Epithelial cell differentiation pathways in the human prostate: identification of intermediate phenotypes by keratin expression // J Histochem Cytochem. 2001. 49(2). P. 271-8.

64. Hughes S., Yoshimoto M., Beheshti B.; Houlston R.S., Squire J.A., Evans A. The use of whole genome amplification to study chromosomal changes in prostate cancer: insights into genome-wide signature of preneoplasia associated with cancer progression // BMC Genomics. 2006. 7. P. 65.

65. Iczkowski K.A. Cell adhesion molecule CD44: its functional roles in prostate cancer // Am J Transl Res. 2001. 3(1). P. 1-7.

66. Jeong J., Bae H., Lim W., Bazer F.W., Song G. Diethylstilbestrol regulates expression of avian apolipoprotein D during regression and recrudescence of the oviduct and epithelial-derived ovarian carcinogenesis // Domest Anim Endocrinol. 2015. 52. P. 82-9.

67. Kallakury B.V., Sheehan C.E., Ross J.S. Co-downregulation of cell adhesion proteins alpha- and beta-catenins, p120CTN, E-cadherin, and CD44 in prostatic adenocarcinomas // Hum Pathol. 2001. 32(8). P. 849-55.

68. Kelavkar U.P., Harya N.S., Hutzley J., Bacich D.J., Monzon F.A., Chandran U., Dhir R., O'Keefe D.S. DNA methylation paradigm shift: 15-lipoxygenase-1 upregulation in prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer by atypical promoter hypermethylation // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2007. 82 (1-4). P. 18597.

69. Kelley M.R., Cheng L., Foster R., Tritt R., Jiang J., Broshears J., Koch M. Elevated and altered expression of the multifunctional DNA base excision repair and redox enzyme Ape1/ref-1 in prostate cancer // Clin Cancer Res. 2001. 7(4). P. 824-30.

70. Kemler R. From cadherins to catenins: cytoplasmic protein interaction and regulation of cell adhesion // Trends Genet. 1993. 9(9). P. 317-21.

71. Kovi J., Jackson M.A., Heshmat M.Y. Ductal spread in prostatic carcinoma // Cancer. 1985. 56(7). P. 1566-73.

72. Kullander K., Klein R. Mechanisms and functions of Eph and ephrin signaling // Nat Rev Mol Cell Biol. 2002. 3(7). P. 475-86.

73. Lai C.J., Cheng H.C., Lin C.Y., Huang S.H., Chen T.H., Chung C.J., Chang C.H., Wang H.D., Chuu C.P. Activation of liver X receptor suppresses angiogenesis via induction of ApoD // FASEB J. 2017. 31(12). P. 5568-76.

74. Lazari P., Poulias H., Gakiopoulou H., Thomopoulou G.H., Barbatis C., Lazaris A.C. Differential Immunohistochemical Expression of CD44s, E-Cadherin and ß-Catenin among Hyperplastic and Neoplastic Lesions of the Prostate Gland // Urol Int. 2013. 90(1). P. 109-16.

75. Li J.N., Gorospe M., Chrest F.J., Kumaravel T.S., Evans M.K., Han W.F., Pizer E.S. Pharmacological inhibition of fatty acid synthase activity produces both cytostatic and cytotoxic effects modulated by p53 // Cancer Res. 2001. 61(4). P. 1493-9.

76. Li H., Wang X., Tang Z., Liu F., Chen W., Fang Y., Wang C., Shen K., Qin J., Shen Z., Sun Y., Qin X. A concordant expression pattern of fatty acid synthase and membranous human epidermal growth factor receptor 2 exists in gastric cancer and is associated with a poor prognosis in gastric adenocarcinoma patients // Oncol Lett. 2015. 10(4). P. 2107-2117.

77. Li P., Tian W., Ma X. Alpha-mangostin inhibits intracellular fatty acid synthase and induces apoptosis in breast cancer cells // Mol. Cancer. 2014. 13. P. 138.

78. Li P., Tian W., Wang X., Ma X. Inhibitory effect of desoxyrhaponticin and rhaponticin, two natural stilbene glycosides from the Tibetan nutritional food Rheum tanguticum Maxim. ex Balf., on fatty acid synthase and human breast cancer cells // Food Funct. 2014. 5(2). P. 251-6.

79. Lim W., Bae H., Song G. Differential expression of apolipoprotein D in male reproductive system of rats by high-fat diet // Andrology. 2016. 4(6). P. 1115-1122.

80. Magi-Galluzzi C. Prostate cancer: diagnostic criteria and role of immunohistochemistry // Mod Pathol. 2018. 31(S1). P. S12-21.

81. Mazzucchelli R., Montironi R., Santinelli A., Lucarini G., Pugnaloni A., Biagini G. Vascular endothelial growth factor expression and capillary architecture in high-grade PIN and prostate cancer in untreated and androgen-ablated patients // Prostate. 2000. 45(1). P. 72-9.

82. McNeal J.E., Bostwick D.G. Intraductal dysplasia: a premalignant lesion of the prostate // Hum Pathol. 1986. 17(1). P. 64-71.

83. McNeal J.E., Yemoto C.E. Spread of adenocarcinoma within prostatic ducts and acini. Morphologic and clinical correlations // Am J Surg Pathol. 1996. 20(7). P. 80214.

84. Melissari M., Lopez Beltran A., Mazzucchelli R., Froio E., Bostwick D.G., Montironi R. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia with squamous differentiation // J Clin Pathol. 2006. 59 (4). P. 437-9.

85. Moad M., Hannezo E., Buczacki S.J., Wilson L., El-Sherif A., Sims D., Pickard R., Wright N.A., Williamson S.C., Turnbull D.M., Taylor R.W., Greaves L., Robson C.N., Simons B.D., Heer R. Multipotent basal stem cells, maintained in localized proximal niches, support directed long-ranging epithelial flows in human prostate // Cell Rep. 2017. 20(7). P. 1609-22.

86. Moch H., Humphrey P.A., Ulbright T.M., Reuter V.E. WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Fourth edition // IARC. 2016. P.164.

87. Montironi R., Mazzucchelli R., Lopez-Beltran A., Cheng L., Scarpelli M. Mechanisms of disease: high-grade prostatic intraepithelial neoplasia and other proposed preneoplastic lesions in the prostate // Nat Clin Pract Urol. 2007. 4(6). P. 321 - 32.

88. Montironi R., Mazzucchelli R., Lopez-Beltran A., Scarpelli M., Cheng L. Prostatic intraepithelial neoplasia: its morphological and molecular diagnosis and clinical significance // BJU Int. 2011. 108(9). P. 1394-401.

89. Morais C.L., Han J.S., Gordetsky J., Nagar M.S., Anderson A.E., Lee S., Hicks J.L., Zhou M., Magi-Galluzzi C., Shah R.B., Epstein J.I., De Marzo A.M., Lotan T.L. Utility of PTEN and ERG immunostaining for distinguishing high-grade PIN from intraductal carcinoma of the prostate on needle biopsy // Am J Surg Pathol. 2015. 39(2). P. 169-78.

90. Mosquera J., Perner S., Demichelis F., Kim R., Hofer M.D., Mertz K.D., Paris P.L., Simko J., Collins C., Bismar T.A., Chinnaiyan A.M., Rubin M.A. Morphological features of TMPRSS2-ERG gene fusion prostate cancer // J Pathol. 2007. 212(1). P. 91-101.

91. Nie F., Liang Y., Jiang B., Li X., Xun H., He W., Lau H.T., Ma X. Apoptotic effect of tannic acid on fatty acid synthase over-expressed human breast cancer cells // Tumour Biol. 2016. 37(2). P. 2137-43.

92. Nishi K., Suzuki K., Sawamoto J., Tokizawa Y., Iwase Y., Yumita N., Ikeda T. Inhibition of Fatty Acid Synthesis Induces Apoptosis of Human Pancreatic Cancer Cells // Anticancer Res. 2016. 36(9). P. 4655-60.

93. Ockner R.K., Kaikaus R.M., Bass N.M. Fatty-acid metabolism and the pathogenesis of hepatocellular carcinoma: review and hypothesis // Hepatology. 1993. 18(3). P. 669-76.

94. Olai B.R., Kahane H., Epstein J.I. Can basal cells be seen in adenocarcinoma of the prostate?: an immunohistochemical study using high molecular weight cytokeratin (clone 34betaE12) antibody // Am J Surg Pathol. 2002. 26(9). P. 1151-60.

95. Osunkoya A., Hansel D.E., Sun X., Netto G.J., Epstein J.I. Aberrant diffuse expression of p63 in adenocarcinoma of the prostate on needle biopsy and radical prostatectomy: report of 21 cases // Am J Surg Pathol. 2008. 32(3). P.461-7.

96. Patrawala L., Calhoun T., Schneider-Broussard R., Zhou J., Claypool K., Tang D.G. Side population is enriched in tumorigenic, stem-like cancer cells, whereas ABCG2+ and ABCG2- cancer cells are similarly tumorigenic // Cancer Res. 2005. 65(14). P. 6207-19.

97. Patrawala L., Calhoun T., Schneider-Broussard R., Li H., Bhatia B., Tang S., Reilly J.G., Chandra D., Zhou J., Claypool K., Coghlan L., Tang D.G. Highly purified CD44+ prostate cancer cells from xenograft human tumors are enriched in tumorigenic and metastatic progenitor cells // Oncogene. 2006. 25(12). P. 1696-708.

98. Peehl D.M., Sellers R.G., McNeal J.E. Keratin 19 in the adult human prostate: tissue and cell culture studies // Cell Tissue Res. 1996. 285(1). P. 171-6.

99. Pettersson A., Graff R.E., Bauer S.R., Pitt M.J., Lis R.T., Stack E.C., Martin N.E., Kunz L., Penney K.L., Ligon A.H., Suppan C., Flavin R., Sesso H.D., Rider J.R., Sweeney C., Stampfer M.J., Fiorentino M., Kantoff P.W., Sanda M.G., Giovannucci E.L., Ding E.L., Loda M., Mucci L.A. The TMPRSS2:ERG rearrangement, ERG expression, and prostate cancer outcomes: a cohort study and meta-analysis // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012. 21(9). P. 1497-1509.

100. Pignatelli M., Vessey C.J. Adhesion molecules: novel molecular tools in tumor pathology // Hum Pathol. 1994. 25(9). P. 849-56.

101. Pizer E.S., Chrest F.J., DiGiuseppe J.A., Han W.F. Pharmacological inhibitors of mammalian fatty acid synthase suppress DNA replication and induce apoptosis in tumor cell lines // Cancer Res. 1998. 58(20). P. 4611-5.

102. Provost P.R., Weech P.K., Tremblay N.M., Marcel Y.L., Rassart E. Molecular characterization and differential mRNA tissue distribution of rabbit apolipoprotein D // J Lipids Res. 1990. 31(11). P. 2057-65.

103. Qian J., Bostwick D.G., Takahashi S., Borell T.J., Herath J.F., Lieber M.M., Jenkins R.B. Chromosomal anomalies in prostatic intraepithelial neoplasia and carcinoma detected by fluorescence in situ hybridization // Cancer Res. 1995. 55(22). P. 5408-14.

104. Reiter R.E., Gu Z., Watabe T., Thomas G., Szigeti K., Davis E., Wahl M., Nisitani S., Yamashiro J., Le Beau M.M., Loda M., Witte O.N. Prostate stem cell antigen: a cell surface marker overexpressed in prostate cancer // Proc Natl Acad Sci USA. 1998. 95(4). P. 1735-40.

105. Reyes A.O., Swanson P.E., Carbone J.M., Humphrey P.A. Unusual histologic types of high-grade prostate intraepithelial neoplasia // Am J Surg Pathol. 1997. 21 (10). P. 1215-22.

106. Robinson B.D., Epstein J.I. Intraductal carcinoma of the prostate without invasive carcinoma on needle biopsy: emphasis on radical prostatectomy findings // J Urol. 2010. 184(4). P. 1328-33.

107. Robinson E.J., Neal D.E., Collins A.T. Basal cells are progenitors of luminal cells in primary cultures of differentiating human prostatic epithelium // Prostate. 1998. 37(3). P. 149-60.

108. Rodriguez J.C., Díaz M., González L.O., Sánchez J., Sánchez M.T., Merino A.M., Vizoso F. Apolipoprotein D expression in benign and malignant prostate tissues // Int J Surg Investig. 2000. 2(4). P. 319-26.

109. Rodriguez J.F., Eggener S.E. Prostate cancer and the evolving role of biomarkers in screening and diagnosis // Radiol Clin North Am. 2018. 56(2). P. 187-196.

110. Rossi S., Graner E., Febbo P., Weinstein L., Bhattacharya N., Onody T., Bubley G., Balk S., Loda M. Fatty acid synthase expression defines distinct molecular signatures in prostate cancer / // Mol Cancer Res. 2003. 1(10). P. 707-15.

111. Saab J., Santos-Zabala M.L., Loda M., Stack E.C., Hollmann T.J. Fatty Acid Synthase and Acetyl-CoA Carboxylase Are Expressed in Nodal Metastatic Melanoma

But Not in Benign Intracapsular Nodal Nevi // Am J Dermatopathol. 2017. URL: https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=28654463 (дата обращения 26.10. 2017).

112. Sakr W.A., Sarkar F.H., Sreepathi P., Drozdowicz S., Crissman J.D. Measurement of cellular proliferation in human prostate by AgNOR, PCNA, and SPF // Prostate. 1993. 22(2). P.147-54.

113. Salm S.N., Burger P.E., Coetzee S., Goto K., Moscatelli D., Wilson E.L. TGF-{beta} maintains dormancy of prostatic stem cells in the proximal region of ducts // J Cell Biol. 2005. 170(1). P. 81-90.

114. Santamaría A., Fernández P.L., Farré X., Benedit P., Reventós J., Morote J., Paciucci R., Thomson T.M. PTOV-1, a novel protein overexpressed in prostate cancer, shuttles between the cytoplasm and the nucleus and promotes entry into the S phase of the cell division cycle // Am J Path. 2003. 162(3). P. 897-905.

115. Shah R.B., Magi-Galluzzi C., Han B., Zhou M. Atypical cribriform lesions of the prostate: relationship to prostatic carcinoma and implication for diagnosis in prostate biopsies // Am J Surg Pathol. 2010. 34(4). P.470-7.

116. Shah R.B., Yoon J., Liu G., Tian W. Atypical intraductal proliferation and intraductal carcinoma of the prostate on core needle biopsy: a comparative clinicopathological and molecular study with a proposal to expand the morphological spectrum of intraductal carcinoma // Histopathology. 2017. 71(5). P. 693-702.

117. Signoretti S., Waltregny D., Dilks J., Isaac B., Lin D., Garraway L., Yang A., Montironi R., McKeon F., Loda M. p63 is a prostate basal cell marker and is required for prostate development // Am J Pathol. 2000. 157(6). P. 1769-75.

118. Signoretti S., Loda M. Prostate stem cells: from development to cancer // Semin Cancer Biol. 2007. 17(3). P. 219-24.

119. Simard J., Veilleux R., de Launoit Y., Haagensen D.E., Labrie F. Stimulation of apolipoprotein D secretion by steroids coincides with inhibition of cell proliferation in human LNCaP prostate cancer cells // Cancer Res. 1991. 51(16). P. 4336-41.

120. Simard J., de Launoit Y., Haagensen D.E., Labrie F. Additive stimulatory action of glucocorticoids and androgens on basal and estrogen-repressed apolipoprotein-

D messenger ribonucleic acid levels and secretion in human breast cancer cells // Endocrinology. 1992. 130(3). P. 1115-21.

121. Sinha A.A., Gleason D.F., Staley N.A., Wilson M.J., Sameni M., Sloane B.F. Cathepsin B in angiogenesis of human prostate: an immunohistochemical and immunoelectron microscopic analysis // Anat Rec. 1995. 241(3). P. 353-62.

122. Srodon M., Epstein J.I. Central zone histology of the prostate: a mimicker of high-grade prostate intraepithelial neoplasia // Hum Pathol. 2002. 33(5). P. 518-23.

123. Stoyanova T., Cooper A.R., Drake J.M., Liu X., Armstrong A.J., Pienta K.J., Zhang H., Kohn D.B., Huang J., Witte O.N., Goldstein A.S. Prostate cancer originating in basal cells progresses to adenocarcinoma propagated by luminal-like cells // Proc Natl Acad Sci U S A. 2013. 110(50). P. 20111-6.

124. Sugimura Y., Cunha G.R., Donjacour A.A. Morphogenesis of ductal networks in the mouse prostate // Biol Reprod. 1986. 34(5). P. 961-71.

125. Sung J.Y., Jeon H.G., Jeong B.C., Seo S.I., Jeon S.S., Lee H.M., Choi H.Y., Kang S.Y., Choi Y.L., Kwon G.Y. Correlation of ERG immunohistochemistry with molecular detection of TMPRSS2-ERG gene fusion // J Clin Pathol. 2016. 69(7). P. 58692.

126. Takeichi M. The cadherins: cell-cell adhesion molecules controlling animal morphogenesis // Development 1998. 102(4). P. 639-55.

127. Tamatani T., Hattori K., Nakashiro K., Hayashi Y., Wu S., Klumpp D., Reddy J.K., Oyasu R. Neoplastic conversion of human urothelial cells in vitro by overexpression of H2O2-generating peroxisomal fatty acyl CoA oxidase // Int J Oncol. 1999. 15(4). P. 743-9.

128. Taris M., Irani J., Blanchet P., Multigner L., Cathelineau X., Fromont G. ERG expression in prostate cancer: the prognostic paradox // Prostate. 2014. 74(15). P. 1481-7.

129. Tavora F., Epstein J.I. High-grade prostatic intraepithelial neoplasialike ductal adenocarcinoma of the prostate: a clinicopathologic study of 28 cases // Am J Surg Pathol. 2008. 32(7). P. 1060-7.

130. Tennant M.K., Thrasher J.B., Twomey P.A., Birnbaum R.S., Plymate S.R. Insulin-like growth factor-binding protein-2 and -3 expression in benign human prostate epithelium, prostate intraepithelial neoplasia, and adenocarcinoma of the prostate // J Clin Endocrinol Metab. 1996. 81(1). P. 411-20.

131. Timms B.G., Mohs T.J., Didio L.J. Ductal budding and branching patterns in the developing prostate // J Urol. 1994. 151(5). P. 1427-32.

132. Tokumaru Y., Harden S.V., Sun D.I., Yamashita K., Epstein J.I., Sidransky D. Optimal use of a panel of methylation markers with GSTP1 hypermethylation in the diagnosis of prostate adenocarcinoma // Clin Cancer Res. 2004. 10(16). P. 5518-22.

133. Tomlins S.A., Rhodes D.R., Perner S., Dhanasekaran S.M., Mehra R., Sun X.W., Varambally S., Cao X., Tchinda J., Kuefer R., Lee C., Montie J.E., Shah R.B., Pienta K.J., Rubin M.A., Chinnaiyan A.M. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer // Science. 2005. 310(5748). P. 644-8.

134. Ugolkov A.V., Eisengart L.J., Luan C., Yang X.J. Expression analysis of putative stem cell markers in human benign and malignant prostate // Prostate. 2011. 71(1). P. 18-25.

135. Varma M., Linden M.D., Amin M.B. Effect of formalin fixation and epitope retrieval techniques on antibody 34betaE12 immuno staining of prostatic tissues // Mod Pathol. 1999. 12(5). P.472-8.

136. Vener T., Derecho C., Baden J., Wang H., Rajpurohit Y., Skelton J., Mehrotra J., Varde S., Chowdary D., Stallings W., Leibovich B., Robin H., Pelzer A., Schäfer G., Auprich M., Mannweiler S., Amersdorfer P., Mazumder A. Development of a multiplexed urine assay for prostate cancer diagnosis // Clin Chem. 2008. 54(5). P. 87482.

137. Verhagen A.P., Aalders T.W., Ramaekers F.C., Debruyne F.M., Schalken J.A. Differential expression of keratins in the basal and luminal compartments of rat prostatic epithelium during degeneration and regeneration // Prostate. 1988. 13(1). P. 2538.

138. Wang J., Cai Y., Ren C., Ittmann M. Expression of variant TMPRSS2/ERG fusion messenger RNAs is associated with aggressive prostate cancer // Cancer Res. 2006. 66(17). P. 8347-51.

139. Wang S., Garcia A.J., Wu M., Lawson D.A., Witte O.N., Wu H. Pten deletion leads to the expansion of a prostatic stem/progenitor cell subpopulation and tumor initiation // Proc Natl Acad Sci USA. 2006. 103(5). P. 1480-5.

140. Wang X., Kruithof-de Julio M., Economides K.D., Walker D., Yu H., Halili M.V., Hu Y.P., Price S.M., Abate-Shen C., Shen M.M. A luminal epithelial stem cell that is a cell of origin for prostate cancer // Nature. 2009. 461(7263). P. 495-500.

141. Wang Y., Hayward S., Cao M., Thayer K., Cunha G. Cell differentiation lineage in the prostate // Differentiation. 2001. 68(4-5). P. 270-9.

142. Wang Z., Wang Y., Zhang J., Hu Q., Zhi F., Zhang S., Mao D., Zhang Y., Liang H. Significance of the TMPRSS2:ERG gene fusion in prostate cancer // Mol Med Rep. 2017. 16(4). P. 5450-5458.

143. Winnes M., Lissbrant E., Damber J.E., Stenman G. Molecular genetic analyses of the TMPRSS2-ERG and TMPRSS2-ETV1 gene fusions in 50 cases of prostate cancer // Oncol Rep. 2007. 17(5). P. 1033-6.

144. Yellen P., Foster D.A. Inhibition of fatty acid synthase induces pro-survival Akt and ERK signaling in K-Ras-driven cancer cells // Cancer Lett. 2014. 353(2). P. 25863.

145. Xin L., Lawson D.A., Witte O.N. The Sca-1 cell surface marker enriches for a prostate-regenerating cell subpopulation that can initiate prostate tumorigenesis // Proc Natl Acad Sci USA. 2005. 102(19). P. 6942-7.

146. Zhang J.S., Lei J.P., Wei G.Q., Chen H., Ma C.Y., Jiang H.Z. Natural fatty acid synthase inhibitors as potent therapeutic agents for cancers: A review // Pharm Biol. 2016. 54(9). P. 1919-25.

147. Zhigang Z., Wenlu S. Prostate stem cell antigen (PSCA) mRNA expression in prostatic intraepithelial neoplasia: implications for the development of prostate cancer // Prostate. 2007. 67 (11). P. 1143-51.

148. Zhong H., Semenza G.L., Simons J.W., De Marzo A.M. Up-regulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha is an early event in prostate carcinogenesis // Cancer Detect Prev. 2004. 28 (2). P. 88-93.

149. Zhou J., Feigenbaum L., Yee C., Song H., Yates C. Mouse prostate epithelial luminal cells lineage originate in the basal layer where the primitive stem/early progenitor cells reside implications for identifying prostate cancer stem cells // Biomed Res Int. 2013. 2013. P.913179.

150. Zhou Y., Jin G., Mi R., Zhang J., Zhang J., Xu H., Cheng S., Zhang Y., Song W., Liu F. Inhibition of fatty acid synthase suppresses neovascularization via regulating the expression of VEGF-A in glioma // J Cancer Res Clin Oncol. 2016. 142(12). P. 24472459.