«Морфологическая характеристика и морфогенез атипичной мелкоацинарной пролиферации предстательной железы с нозологических позиций» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Четер Ирина Рамильевна

• Четер Ирина Рамильевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Четер Ирина Рамильевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современное состояние учения об атипичной мелкоацинарной пролиферации предстательной железы (обзор литературы)

1.1. Атипичная мелкоацинарная пролиферация предстательной

железы: терминология

1.2. Связь атипичной мелкоацинарной пролиферации с уровнем

простат - специфического антигена и градацией Глисона

1.3. Сочетание атипичной мелкоацинарной пролиферации и простатической интраэпителиальной неоплазии, как риск обнаружения аденокарциномы при ребиопсии

1.4. Использование иммуногистохимического исследования при атипичной мелкоацинарной пролиферации предстательной железы

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Объекты и материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1 Клинико-инструментальные методы исследования

2.2.2 Морфологические методы исследования

2.2.3 Статистические методы

ГЛАВА 3. Клинико-биохимическая характеристика атипичной мелкоаци-нарной пролиферации и аденокарциномы предстательной железы

3.1. Возрастные особенности и спектр сочетанной патологии у пациентов с атипичной мелкоацинарной пролиферацией

и аденокарциномой предстательной железы

3.2. Характеристика уровня общего простат-специфического антигена при атипичной мелкоацинарной пролиферации и аденокарци-

номе предстательной железы

ГЛАВА 4. Морфологическая характеристика атипичной мелкоацинарной пролиферации предстательной железы

4.1. Гистологическая, гистохимическая и морфометрическая харак-

теристика атипичной мелкоацинарной пролиферации предстательной железы

4.2. Иммуноморфологическая характеристика экспрессии маркера онкогенеза и маркеров к цитокератинам при атипичной мелко-ацинарной пролиферации и аденокарциноме предстательной железы

4.3. Иммуноморфологическая характеристика процессов клеточного обновления, хромогранина А, рецепторов андрогенов и факторов роста (инсулинового и эпидермального) при атипичной мелко-ацинарной пролиферации и аденокарциноме предстательной

железы

ГЛАВА 5. Обсуждение результатов собственных исследований и заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Морфологическая характеристика и морфогенез атипичной мелкоацинарной пролиферации предстательной железы с нозологических позиций»»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и степень ее разработанности

По данным мировой статистики карцинома предстательной железы входит в число наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний у мужчин и является самой распространенной среди урологической патологии [3, 49, 27]. В России карцинома предстательной железы занимает 2 место, уступая онкологическим заболеваниям органов дыхания, а в структуре смертности находится на 3 месте [26, 164].

Из всех биоптатов простаты 1,5 - 5,3 % содержат единичные очаги из мелких ацинарных структур, не достигающих диагностического «порога» для постановки диагноза аденокарциномы. Данные очаги носят название атипичной мелко-ацинарной пролиферации предстательной железы [121, 74, 127, 140]. Атипичная мелкоацинарная пролиферация «маскирует» собой группу гиперпластических, ат-рофических и пренеопластических морфологических изменений, включая атипическую аденоматозную пролиферацию, приравненную по клиническому значению к простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени [154]. Следует отметить, что атипичная мелкоацинарная пролиферация сама по себе не является предраковым состоянием, а выражает лишь неясность диагноза, тот самый момент, когда патологоанатом не может с уверенностью определиться, чему соответствует морфологическая картина - доброкачественному процессу, предраковой патологии или карциноме [187, 112, 49]. Исследования, базирующиеся на скрининге уровня общего простат-специфического антигена сыворотки крови продемонстрировали, что 9% мужчин с отсутствием клинических проявлений имеют повышение концентрации простат-специфического антигена, но лишь у трети обнаруживается карцинома предстательной железы при первичном исследовании [71]. Отличительные характеристики значений простат-специфического антигена между атипичной мелкоацинарной пролиферацией и карциномой предстательной железы в доступной литературе не описаны. По клиническим рекомендациям онкоурологов, бесспорным показанием к проведению повторной биопсии в течение 3-6 месяцев служит выявление в биоптате фокусов атипичной

мелкоацинарной пролиферации [138, 99, 177]. В 22-60% ребиопсий обнаруживается карцинома предстательной железы [83, 86, 47, 124, 126, 100, 140]. Данное обстоятельство указывает на то, что атипичная мелкоацинарная пролиферация может являться потенциальной карциномой предстательной железы [125]. В литературе есть данные о сочетании простатической интраэпителиальной неоплазии и атипичной мелкоацинарной пролиферации как о несомненном предикторе карциномы [120, 126,177]. До настоящего времени верификация диагноза атипичной мелкоацинарной пролиферации предстательной железы, имеющей как сходства, так и различия с мелкоацинарной карциномой, вызывает затруднения [75].

Несмотря на широкое применение для диагностики аденокарциномы гистохимического исследования муцинов, в доступной литературе в настоящее время отсутствуют работы, посвященные оценке метода качественного определения кислых и нейтральных муцинов в эпителии желез при атипичной мелкоацинарной пролиферации в сравнении с аденокарциномой.

Востребованным методом современной диагностики онкологической и пре-допухолевой патологии является иммуногистохимический метод [150, 130]. Следует отметить, что литературные данные о применении биомолекулярных маркеров цитокератинов в дифференциальной диагностике атипичной мелкоацинарной пролиферации и аденокарциномы предстательной железы весьма неоднозначны и нуждаются в уточнении. На сегодняшний день цитокератины применяют вместе с маркером канцерогенеза P504S (АМАСR). Однако вопрос об АМАСR-позитивном и АМАСR-негативном фенотипе атипичной мелкоацинарной пролиферации до сих пор остаётся открытым.

Известно, что цитокератины применяются для идентификации эпителия: каждому виду эпителиальных клеток соответствует характерный набор цитокера-тиновых полипептидов, в том числе и клон AE1/AE3. В то же время, в предшествовавших исследованиях «дозозависимый» эффект и особенности экспрессии этого панцитокератина при атипичной мелкоацинарной пролиферации и карциноме предстательной железы с дифференциально-диагностических позиций не изучены и не представлены.

Подопланин Б2-40 используется в качестве маркера эндотелия лимфатических сосудов и востребован при анализе лимфоангиогенеза метастазирования опухолей [131, 91, 166]. Предстоит ещё уточнить, насколько значима роль данного маркера в исследовании морфогенеза атипичной мелкоацинарной пролиферации и карциномы и насколько целесообразно его практическое применение для дифференциальной диагностики.

Молекулярные маркеры, характеризующие процессы пролиферации и апоп-тоза могут быть особенно важны для проведения дифференциальной диагностики пренеопластических заболеваний и карциномы предстательной железы [57, 22].

Сегодня большое внимание уделяется изучению нейроэндокринных клеток ЛРиО-системы предстательной железы [7, 32, 180]. Несмотря на большой объем научных работ по изучению нейроэндокринного аспекта онкогенеза в предстательной железе, публикации по изучению его при атипичной мелкоацинарной пролиферации довольно малочисленны.

В общей дозозависимой цепи дизрегуляции процессов клеточного обновления при пренеопластических процессах и карциноме задействованы многие цито-кины, в том числе рецепторы эпидермального ростового фактора (БОРЯ), инсу-линового фактора-1(ЮР-1), рецепторы андрогенов (ЛЯ), их вклад в неопластическую трансформацию и канцерогенез также требует уточнения.

Вышеизложенное свидетельствует о необходимости уточнения некоторых звеньев морфогенеза, патоморфологических особенностей атипичной мелкоаци-нарной пролиферации предстательной железы, что позволит определить её разработать и усовершенствовать комплексную морфологическую дифференциальную диагностику пренеопластических процессов и карциномы предстательной железы.

Цель исследования - дать морфологическую характеристику атипичной мелко-ацинарной пролиферации предстательной железы как диагностической категории, определить некоторые звенья её морфогенеза в связи с морфогенезом карциномы

простаты различной степени градации путем комплексного морфологического исследования.

Задачи исследования:

1. Дать сравнительную патоморфологическую характеристику атипичной мелко-ацинарной пролиферации предстательной железы и карциномы предстательной железы различной степени градации.

2. Оценить активность процессов клеточного обновления и определить преобладающий иммунофенотип при атипичной мелкоацинарной пролиферации предстательной железы с помощью иммунногистохимической детекции биомолекулярных маркеров: И-67, caspase-3, высокомолекулярного цитокератина 34betaE12 (ВМЦ), подопланина D2-40, P504S (AMACR).

3. Изучить нейроэндокринный аспект морфогенеза карциномы простаты и мелко-ацинарной атипичной пролиферации с помощью иммуногистохимической детекции биомолекулярных маркеров: хромогранина А (chromogranm A), рецепторов андрогенов (AR), инсулинового фактора роста (IGF-1) и рецепторов эпидермаль-ного фактора роста (EGFR).

4. Разработать рекомендации по оптимизации комплексной морфологической диагностики атипичной мелкоацинарной пролиферации предстательной железы.

Методология и методы исследования

Настоящее исследование носило характер аналитического одномоментного исследования с элементами ретроспективного клинико-анамнестического анализа в ходе используемого историко-архивного метода. Методология исследования базировалась на позициях диалектического материализма, основах доказательной медицины, системном и комплексном подходе с применением общенаучных и специфических методов, включающих клинико-анамнестические, лабораторные, гистологические, гистохимические, иммуногистохимические, морфометрические, статистические методы [11]. Проведение исследования было одобрено локальным

этическим комитетом ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России (протокол № 11 от 09.11.2013 года).

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Исследование проводилось в соответствии с принципами доказательной медицины. Достоверность результатов работы, обоснованность выводов и практических рекомендаций базируется на достаточном количестве наблюдений, применении современной аппаратуры и методов статистической обработки материала с использованием актуального программного обеспечения при консультативной поддержке Т.Н. Шамаевой - канд. пед. наук, доцента кафедры математики, медицинской информатики и статистики, физики ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. Основные результаты и положения представлены и обсуждены на III и IV Всероссийской неделе науки с международным участием (Саратов, 2014, 2015); I Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Пироговские чтения», посвященной 90-летию со дня рождения О. С. Кушаковского (Челябинск, 2016); III Всероссийской XIV Меж-региональной с международным участием Научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных проблем медицины» (Нижний Новгород, 2017); V съезде Рос-сийского общества патологоанатомов (Челябинск, 2017); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные подходы к морфологической диагностике новообразований человека» (Челябинск, 2018); обществе патологоанатомов Челябинской области (Челябинск, 2018).

Получен внутривузовский грант на осуществление проекта по теме диссертационного исследования (2015). Проект по теме диссертационного исследования 16-34-01349 "Диагностические критерии и морфологическая характеристика атипичной мелкоацинарной пролиферации предстательной железы" финансировался Российским фондом фундаментальных исследований (2016-2018).

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Основная идея, планирование научной рабо-

ты, включая формулировку научной гипотезы, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования, осуществлялись совместно с научным руководителем (д-р мед. наук, доцент А.А.Дуб). Совместно с научным руководителем разработан дизайн, определены цель, задачи. Изучение современной отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации проведено лично автором. Для сбора информации о научных исследованиях, актуальных для данной диссертационной работы, автор использовал поиск в электронных базах данных, вошедших в доказательные базы, рекомендованные к использованию в научно-практической медицинской работе (Кокрановская библиотека, EBASE и MedLine). Глубина поиска автором составила 5-8 лет. Автором лично проведены анализ и обобщение научных публикаций по теме диссертационного исследования, разработка индивидуальной регистрационной карты, набор материала и формирование исследовательских групп, изготовление парафиновых блоков и микропрепаратов на лабораторном этапе, анализ и интерпретация клинических, лабораторных данных, а также проведение гистологических, гистохимических, иммуногистохимических исследований с дальнейшей оценкой, анализом и систематизацией, статистической обработкой полученных данных, подготовка публикаций и докладов.

Положения, выносимые на защиту

1. Атипичная мелкоацинарная пролиферация предстательной железы как диагностическая категория имеет патоморфологические особенности в тре-пан-биоптате предстательной железы.

2. Атипичная мелкоацинарная пролиферация предстательной железы АМАСR-позитивного 34betaE12 (ВМЦ)-негативного фенотипа проявляет максимальное сходство с аденокарциномой Grade Group 1 по частоте и характеру сочетанной патологии предстательной железы, её спектру, качественному составу секрета эпителиоцитов.

3. Процессы клеточного обновления при P504S (AMACR)-позитивном 34betaE12 (ВМЦ)-негативном фенотипе атипичной мелкоацинарной и при

аденокарциноме Grade Group 1 и 2 характеризуются одинаковой направленностью.

4. Маркеры высокомолекулярного цитокератина 34betaE12, подопланин D2-40 и P504S (AMACR) позволяют определить фенотип атипичной мелкоаци-нарной пролиферации, а в совокупности с параметрами клеточного обновления позволяют определить степень прогностического риска обнаружения инвазивной карциномы до проведения ребиопсии.

5. Сложные механизмы нейроэндокринной регуляции во взаимосвязи с «дозо-зависимыми» эффектами ростовых факторов претерпевают постоянную трансформацию в процессе прогрессирования неопластического процесса в предстательной железе. Применение маркеров: ^TOmogramR А, AR, IGF-1, ERGF позволяет косвенно судить об этапе неопластического процесса и его агрессивности.

Научная новизна

Впервые исследован спектр фоновой и сочетанной патологии при атипичной мелкоацинарной пролиферации предстательной железы.

Впервые выявлено сходство P504S (AMACR)-позитивной 34betaE12 (ВМЦ)-негативной атипичной мелкоацинарной пролиферации предстательной железы и аденокарциномы Grade Group1: при исследовании муцинозного секрета эпителиоцитов; по уровню экспрессии маркеров АЕ1/АЕ3, P504S (AMACR).

Установлены особенности процессов клеточного обновления при P504S (АМАСR)-позитивной 34betaE12(ВМЦ)-отрицательной атипической мелкоацинарной пролиферации предстательной железы: определено сходство с аденокар-циномой Grade Group 1 и 2.

Установлен «дозозависимый» эффект экспрессии маркеров онкогенеза и панцитокератина AE1/AE3 при атипической мелкоацинарной пролиферации и в зависимости от градации аденокарциномы простаты.

Усовершенствовано по составу комплексное морфометрическое и иммуно-гистохимическое исследование биоптатов предстательной железы с использованием панели биомолекуляр-ных маркеров путём дополнения подопланином D2-40, направленного на уточнение фенотипа атипической мелкоацинарной пролиферации.

Уточнено нейроэндокринное звено морфогенеза P504S (AMACR)-позитивной 34betaE12 (ВМЦ)-негативной атипичной мелкоацинарной пролиферации и аденокарцином простаты различной степени градации. Установлены механизмы нейроэндокринной регуляции во взаимосвязи с «дозозависимыми» эффектами ростовых факторов, претерпевающие постоянную трансформацию в процессе прогрессирования неопластического процесса: при атипичной мелко-ацинарной пролиферации характерна минимальная экспрессия EGFR, IGF-1 и андроген-рецептора; при Grade Group1 возрастает экспрессия EGFR и андроген-рецепторов, при Grade Group2 происходит вновь падение экспрессии EGFR и IGF-1 и хромогранина А в сочетании с относительным ростом экспрессии рецепторов андрогенов; при Grade Group3 отмечается умеренная экспрессия EGFR, IGF-1, хромогранинаА и андроген-рецептора, при аденокарциномах Grade Group 4-5 - высокая экспрессия IGF-1, хромогранина А при относительно умеренной экспрессии EGFR и относительно слабой экспрессии андроген-рецепторов.

Теоретическая и практическая значимость

Расширен спектр дополнительных гистохимических и иммуногистохимиче-ских исследований, необходимых для единого подхода к комплексной дифференциальной диагностике атипичной мелкоацинарной пролиферации предстательной железы. Для дифференциального диагноза подозрительных в отношении карциномы мелкоацинарных структур определена возможность использования маркера подопланина D2-40, помимо маркеров базальных клеток и маркера онкогенеза. Результатами исследования показаны гистологические, гистохимические и имму-ногистохимические детерминанты значительных морфофункциональных нарушений при атипичной мелкоацинарной пролиферации, имеющие значение в про-

гнозе течения данной диагностической категории. Иммуногистохимическая детекция нейроэндокринного статуса предстательной железы при атипичной мелко-ацинарной пролиферации и аденокарциноме простаты позволяет расширить представления о морфогенетической связи между аденокарциномами предстательной железы различной степени градации и определить в этой цепи место Р504Б (ЛМЛСЯ)-позитивной 34Ье1аБ12 (ВМЦ)-негативной атипичной мелкоацинарной пролиферации.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в повседневную практику государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Челябинское областное патологоана-томическое бюро» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Теоретические положения и выводы диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре патологической анатомии и судебной медицины федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации. На основании результатов исследования в 2018 году для слушателей дополнительного профессионального образования врачей по специальности патологическая анатомия издано учебное пособие «Патоморфологические особенности и диагностические критерии атипичной мелкоацинарной пролиферации предстательной железы».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 5 публикаций в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертации, 14 - работ опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 204 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы, 184 рисунка, 2 схемы, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 207 источников, из них - 46 отечественных и - 161 зарубежных.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ УЧЕНИЕ О АТИПИЧНОЙ МЕЛКО-АЦИНАРНОЙ ПРОЛИФЕРАЦИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1.1 Атипичная мелкоацинарная пролиферация предстательной железы: терминология

Карцинома предстательной железы является одним из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний у мужчин [49, 110, 185, 81]. В России карцинома предстательной железы занимает 2 место, уступая онкологическим заболеваниям органов дыхания, а в структуре смертности находится на 3 месте [26]. Учитывая, что частота рака простаты неуклонно растет, актуальность диагностики ранних, локализованных форм не вызывает сомнений [42]. По данным МНИОИ им. П. А. Герцена (2017) в 2016 году заболеваемость карциномой предстательной железы составляла 138, 4 на 100000 населения в сравнение с 2006 годом, когда заболеваемость составляла 47,8 [40]. Этиология карциномы предстательной железы до конца не изучена, однако клинические и экспериментальные наблюдения предполагают, что на её патогенез влияют гормональные и генетические факторы, а также факторы окружающей среды. В возникновении и прогрес-сировании заболевания играют роль специфические молекулярные механизмы [17]. Карциномы предстательной железы по гистологическому строению более чем в 95 % случаев являются аденокарциномами [106].

Приблизительно в 5,3% всех биоптатов предстательной железы обнаруживаются единичные очаги мелких ацинарных структур, вызывающих подозрение на карциному, но не достигающих диагностического «порога». Эти очаги атипичных желез носят название атипичной или, как синоним, который можно встретить в литературных источниках, атипической мелкоацинарной пролиферации (АМАП) предстательной железы. Данная диагностическая категория имеет неоднозначные трактования. Одно из них, наиболее известное, принадлежит К.А. 1с2ко,№вк1 (2000): «АМАП - это мелкий фокус атипичных структур (не более 7 ацинусов, менее булавочной головки), недостаточной для постановки диагноза рака» [125]. При ИГХ-исследовании базальные клетки в таких очагах не выявля-

ются и отмечается гиперэкспрессия рацемазы, однако категорический диагноз ин-вазивного рака по столь малому фокусу не совсем корректен.

Диагноз атипичной мелкоацинарной пролиферации служит показанием для повторной биопсии [28, 29]. C. Moore et al. (2005) указывал в своих исследованиях, что данные мелкоацинарные структуры могут иметь довольно разнообразную морфологическую картину: в виде гиперпластических, атрофических морфологических изменений, атипической аденоматозной пролиферации, которые по клиническому значению приравнивал к простатической интраэпителиальной неопла-зии высокой степени [155]. По данным Hong-Fai Cheong, обнаружение атипичной мелкоацинарной пролиферации в биопсиях колеблется от 2 до 5% [87]. Ynalvez L. A. et al. представляют частоту 4,6 % [201].

Обнаружение атипичной мелкоацинарной пролиферации в биоптате является лишь подозрением на злокачественный процесс и не выступает конкретным патологическим состоянием или заболеванием, но требует продолжения дифференциальной диагностики с болезнями, которые имитируют карциному или непосредственно являются ей [155, 187, 89, 127, 178, 73]. Данное патологическое состояние не имеет нозологической формы и не входит в классификацию списка болезней МКБ-10. В международной гистологической классификации урологических болезней под ред. D. G. Bostwick and Liang Cheng (2014) атипичная мелко-ацинарная пролиферация расположена в рубрике эпителиальной неоплазии, наряду с такими заболеваниями как простатическая интраэпителиальная неоплазия, интрадуктальная карцинома и аденокарцинома [77]. Однако при пересмотре классификации опухолей предстательной железы ВОЗ (2016) простатическую интра-эпителиальную неоплазию высокой степени включили в перечень эпителиальных опухолей [44]. Впервые данный термин применил D. G. Bostwick et al. в 1993 году, исследовав атипичную железистую пролиферацию предстательной железы и выделив в отдельную группу образцы мелких железистых структур, занимающих промежуточное положение по морфологическим признакам между атипичной аденоматозной гиперплазией и высокодифференцированной аденокарциномой. К этим морфологическим признакам относились: средний диаметр ядрышек (1,43

мкм), максимальный размер ядрышек (2,71 мкм), количество ядрышек в 1 мкм, кристаллоидные структуры в просвете желез, муцинозный базофильный секрет [155, 72]. Четырьмя годами позже клиническая важность данного феномена была описана в исследованиях клиники Мэйо [124].

В литературных источниках есть мнение, что атипичную мелкоацинарную пролиферацию наряду с простатической интраэпителиальной неоплазией также можно приравнять к пренеопластическим процессам [1, 136]. Факт обнаружения атипичной мелкоацинарной пролиферации в биоптате, к сожалению, не дает информации о злокачественности или доброкачественности исследуемого материала [136]. Большинство исследователей относят атипичную мелкоацинарную пролиферацию лишь к риску выявления аденокарциномы при последующих биопсиях, так как существует предположение, что первая биопсия была, вероятно, недостаточно оценена или это карцинома предстательной железы в объеме, недостаточном для постановки диагноза [136, 17]. Есть мнение, что атипичная мелкоацинар-ная пролиферация является предиктором карциномы и при данной находке настоятельно рекомендуется проведение повторной биопсии, в которой возможно наличие инвазивного рака [136]. В исследовании D. G. Bostwick et al. Там, где изначально в большинстве случаев была выявлена атипичная мелкоацинарная пролиферация, в повторных биоптатах обнаруживалась карцинома простаты. В исследованиях J. I. Epstein et al. после ранее обнаруженной атипичной мелкоацинар-ной пролиферации установлен риск обнаружения карциномы предстательной железы в последующих проведенных биопсиях, который варьирует от 21% до 60% [107]. Также есть данные, что у 30-40% пациентов с атипичной мелкоаци-нарной пролиферацией аденокарцинома выявляется через 5 лет [141].

Сходство гистоархитектоники атипичной мелкоацинарной пролиферации с микрокарциномой требует применения дополнительных методов морфологического исследования для верификации диагноза и своевременного назначения адекватного лечения [28].

На сегодняшний день нет четких критериев, по которым бы в описанных случаях выставлялся бы конкретный диагноз, поэтому атипичную мелкоацинар-

ную пролиферацию относят к диагностической категории, но не специальному гистологическому диагнозу. Ввиду неспецифических морфологических изменений урологи не всегда придают значение данной патологии [109], ведь атипичная мелкоацинарная пролиферация не характеризуется особыми морфологическими признаками, данное определение применяют тогда, когда недостаточно морфологических признаков для достижения диагностического порога аденокарциномы [100]. Однако многими авторами всё же были описаны морфологические диагностические критерии, по которым можно провести дифференциальною диагностику с карциномой предстательной железы. Железы при атипичной мелкоацинарной пролиферации могут иметь признаки очаговой атрофии, также отсутствуют такие признаки: как увеличение ядра, недостаточное количество клеток с гиперхром-ными ядрами для постановки диагноза карциномы, схожесть с аденозом. Наличие признаков дегенеративных изменений и неясная ядерная гиперхромазия у малого количества атипичных желез, может быть так же расценена как атипическая мел-коацинарная пролиферация [99]. В сравнение с аденокарциномой, атипичная мел-коацинарная пролиферация имеет небольшие очаги, в среднем - 0,4 мм, а микрокарцинома - 0,8 мм. Отсутствие инфильтрирующего роста, отсутствие митотиче-ских фигур, количество ядрышек менее чем в 10% клеток, малое количество гиперхромных ядер и отсутствие муцина, также свидетельствуют в пользу атипичной мелкоацинарной пролиферации предстательной железы [124, 125]. Незначительный очаг атипичных желез, который демонстрирует негативную реакцию базальными клетками на использование моноклональных антител к цитокерати-нам, может быть также предположительно идентифицирован, по мнению S. I. Dickinson, как атипичная мелкоацинарная пролиферация. Однако D. G. Bostwick et al. предложили обозначать морфологические находки, противоречащие имму-ногистохимическим результатам, как гистологический артефакт. В литературе описан случай, в котором патологи клиники Мэйо не согласились с 22% диагнозами атипичной мелкоацинарной пролиферации, выставленными специалистами лаборатории Оклахомы [127].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Четер Ирина Рамильевна, 2020 год

Список используемой литературы

1. Аллина, Д.О. Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени: современное состояние проблемы / Д.О. Аллина, Ю.Ю. Андреева, Л.Э. Завалиши-на [и др.] // Архив патологии. - 2015. - №1. - С. 69-74.

2. Бабиченко, И.И. Рецепторы к андрогеновым гормонам при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы человека / И.И. Бабиченко, Р.В Сав-ков, В.П. Авдошин // Вестник Российского Университета дружбы народов. Серия: медицина - 2006. - №3. - с. 76-80

3. Бухаркин, Б.В. Роль диферелина в гормональной терапии диссеминированного рака предстательной железы / Б.В. Бухаркин // Русский мед. журн. - 2004. - №11 (211). - С. 657-660.

4. Василенко, И.В. Особенности эпителиально-мезенхимальной трансформации в раках различной локализации и гистологического строения / И. В. Василенко, Р. Б. Кондратюк, А.Г. Кудряшов // Экспериментальные исследования, онкоморфоло-гия, онкоиммунология. - 2012. - №5(1). - С. 163-167.

5. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. - Москва: Медиа Сфера, 2001. - 392 с.

6. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - Москва: Практика, 1999. - 459 с.

7. Глыбочко, П.В. Нейроэндокринные аспекты онкогенеза в предстательной железе / П.В. Глыбочко, В.М. Попков // Саратовский науч.-мед. журн. - 2010. - Т. 6, №1. - С. 164-170.

8. Горпинченко, И.И. Современные данные о влиянии хронического воспаления в патогенезе доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рака предстательной железы / И.И. Горпинченко, Ю.Н. Гурженко, В.В. Спиридоненко // Здоровье мужчины. - 2014. - №4. - С. 91.

9. Григорук, О.Г. Злокачественная мезотелиома плевры: возможности использования иммуноцитохимических методик / О.Г. Григорук, Л.М. Базулина, В.С. Дорошенко [и др.] // Сибирский онкологический журн. - 2008. - №1. - С. 51-54.

10.Григорьев, М.Ю. Экспрессия генов программируемой клеточной гибели в опухолях молочной железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.Ю. Григорьев. -Санкт-Петербург: НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Минздрава РФ, 2002. -7с.

11. Давыдовский, И.В. Общая патология человека / И.В. Давыдовский. - Москва: Медгиз, 1961. - 504 с.

12. Диагностическая иммуноцитохимия опухолей / под ред. Д.Ф. Глузмана. - Киев: Морион, 2003. - 193 с.

13.Евтушенко, В.М. Иммуногистохимические особенности эндокринной функции предстательной железы человека в зрелом возрасте / В.М. Евтушенко, В.К. Сир-цов // Свгг медицини та бюлоги. - 2013. - Т.9, №2-2 (38). - С. 029-031.

14.Ефремов, Г.Д. Роль иммуногистохимии в диагностике рака предстательной железы / Г. Д. Ефремов // Экспериментальная и клиническая урология. - 2011. -№1. - С. 50-55.

15.Зербино, Д. Д. Общая патология лимфатической системы / Д. Д. Зербино. - Киев: Здоровя, 1974. - 160 с.

16.Золотова, Н.А. Барьерная роль муцинов толстой кишки в норме и при язвенном колите / Н.А. Золотова, О.В. Макарова // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2016. - №3. - С. 69-74.

17.Киселев, А.В. Перспективные изобретения Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН / А.В. Киселев, Г. А. Гордина, И.Ю. Кубасова [и др.] // Сибирский онкологический журн. - 2009. - прил. №2. - С. 98.

18.Ковылина, М.В. Прогностическое значение иммуногистохимических маркеров К1-67 и р53 после радикальной простатэктомии / М.В. Ковылина, Е.А. Прилеп-ская, И.П. Сергейко [и др.] // Онкоурология. - 2014. - №1. - С. 49-52.

19.Кульчавеня, Е.В. Эффективность афалы в комплексном лечении больных хроническим простатитом / Е.В. Кульчавеня // ВРАЧЕБНОЕ СОСЛОВИЕ. - 2007. -№5. - С. 20-23.

20.Курджиев, М.А. Повторная трансректальная биопсия предстательной железы у пациентов с атипической мелкоацинарной пролиферацией: оптимальные сроки и

особенности проведения / М.А. Курджиев, А.В. Говоров, М.В. Ковылина [и др.] // Онкоурология. - 2009. - №4. - С. 50-53.

21.Лоран, О.Б. Простат-специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы / О.Б. Лоран, Д.Ю. Пушкарь, Г.А. Франк. -Москва: Медпресс, 1999. - 144 с.

22.Лушников, Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов. -Москва : Медицина, 2001. - 192 с.

23.Метод дифференциальной морфологической диагностики патологии простаты на основе иммуногистохимического выявления биомолекулярных маркеров ба-зальных клеток и онкогенеза: инструкция по применению / В. А. Захарова, Т. А. Летковская, А.С. Портянко [и др.]. - Минск : БГМУ, 2010. - 10 с.

24.Мороз, Г.А. Предопухолевые процессы в предстательной железе как прогностический критерий развития рака / Г.А. Мороз, Л.Н. Зайцева // Здоровье и образование в XX веке. - 2015. - Т. 17, №4. - С. 151-155.

25.Никитин, С.В. Нарушение зонального распределения муцинов в эпителии слизистой оболочки желудка у пациентов с хроническим гастритом / С.В. Никитин // Пермский медицинский журнал. - 2012. - №XXIX(2). - С. 106-111.

26.Носов, Д.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака предстательной железы / Д.А. Носов, Н.А. Воробьев, О.А. Гладков [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2016. - №4, спец. вып. 2. - C. 343-352. 27.Огнерубова, И.Н. Третичный показатель Глисона и сверхмалые значения про-статспецифического антигена как факторы прогноза рецидива рака предстательной железы / И.Н. Огнерубова // Онкоурология. - 2013. - №1. - С. 50-54.

28. Опухоли мочевыделительной системы и мужских половых органов. Морфологическая диагностика и генетика: рук. для врачей / Ю. Ю. Андреева, Н. В. Данилова, Л.В. Москвина [и др.]; под ред. Ю.Ю. Андреевой, Г.А.Франка. - Москва : Практическая медицина, 2012. - 218 с.

29. Опухоли предстательной железы морфологическая диагностика и генетика / под ред. Ю.Ю. Андреевой, Г.А. Франка. - Москва : Практическая медицина, 2012. - 116 с.

30.Основы патологии заболеваний по Роббинсу и Котрану / В. Кумар, А.К. Аб-бас, Н. Фаусто [и др.]. - Москва : Логосфера, 2014. - 1392 с.

31.Пожарский, К.М. Успехи морфологической диагностики рака предстательной железы: а-метилацил-коэнзим А-рацемаза - новый маркер злокачественной трансформации клеток / К.М. Пожарский, Е.Е. Леенман, А.А. Арзуманов // Арх. патологии. - 2005. - №5. - С. 15-19.

32.Поморгайло, Е.Г. Оценка клеточного обновления и муцинпродуцирующей активности эпителия слизистой оболочки желудка при инвазии Helicobacter ру1оп / Е.Г. Поморгайло, С.И. Мозговой, А.В Кононов // Медицинская наука и образование Урала. . - 2011. - №3-1. - С. 49-51.

33.Попков, В.М. Иммуногистохимическая диагностика болезней предстательной железы у лиц пожилого возраста / В.М. Попков, Г.Н. Маслякова, Б.И. Блюмберг // Клиническая геронтология. - 2011. - Т.17, №9-10. - С. 23-26.

34.Простатит. Под ред. П. А. Щеплева. — 2-е изд. — М.: МЕДпресс-информ, 2011. — 224 с.

35.Пульбере, С.А. Факторы неоангиогенеза в дифференциальной диагностике заболеваний предстательной железы тип : автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.А. Пульбере. - Москва, 2007. - 24 с.

36.Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета программ Statistica / О.Ю. Реброва. - Москва: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

37.Саркисов, Д.С. Общая патология человека / Д.С. Саркисов, М.А. Пальцев, И.К. Хитров. - Москва: Медицина, 1995. - 272 с.

38. Сивков, А. В. Нейроэндокринная дифференцировка рака предстательной железы, что нового? / А.В. Сивков, Н.Г. Кешишев, Г.Д. Ефремов [и др.] // Экспериментальная и клиническая урология. - 2015. - №3. - С. 22-31.

39.Симоненко, В.Б. Карциноиды и нейроэндокринные опухоли / В.Б. Симоненко, П.А. Дулин, М.А. Маканин. - Москва : Медицина, 2008. - 176 с.

40. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году / под ред. А. Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена , 2017. - 236 с.

41.Терешин, А.Т. Показатели системного и местного иммунитета у больных хроническим простатитом / А.Т. Терешин, И.Е. Журавлёв, О.Г. Хаджиев [и др.] // Курортная медицина. - 2014. - №3. - С. 51-56.

42.Федорина, Т. А. Особенности диагностики рака простаты по биопсийному материалу / Т.А. Федорина, С.В. Полетаева // Саратовский науч.-мед. журн. - 2013. -Т. 9, №4. - С. 632-636.

43.Франк, Г.А. Морфология рака предстательной железы / А. Франк // Практическая онкология. - 2008. - Т. 9, №2. - С. 65-70.

44.Франк, Г.А. Новая классификация ВОЗ опухолей предстательной железы / Г.А. Франк, Ю.Ю. Андреева, Л.В. Москвина [и др.] // Архив патологии. - 2016. - Т. 78, №4. - С. 32-42.

45.Шварцбурд, П.М. Хроническое воспаление повышает риск развития эпителиальных новообразований, индуцируя предраковое микроокружение : анализ механизмов дисрегуляции / П.М. Шварцбурд // Вопр. онкологии. - 2006. - Т. 52, №2. -С. 137-144.

46.Щербина, О.В. Роль опухолевых маркеров в диагностике рака предстательной железы и мониторинге больных / О.В. Щербина // Международный мед. журн. -2007. - №2. - С. 89-95.

47.Abouassaly, N. Risk of prostate cancer after diagnosis of atypical glands suspicious for carcinoma on saturation and traditional biopsies / N. Abouassaly, A. Tan, A.S. Moussa [et al.] // J Urol. - 2008. - Vol.180. - P. 911-914.

48.Acosta, S. Neuroendocrine cells and nerves in the prostate of the Guinea pig: effects of peripheral denervation and castration / S. Acosta, N. Dizeyi, S. Pierzynowski [et al.] // Prostate. - 2001. - Vol. 46, №3. - P. 191-199.

49.Adamczyk, P. Significance of atypical small acinar proliferation and extensive highgrade prostatic intraepithelial neoplasm in clinical practice / P. Adamczyk, Z. Wolski, R. Butkiewicz [et al.] // Cent European J Urol. - 2014. - Vol. 67, №2. - P. 136-141.

50.Adley, B.P. Application of alpha-methylacyl coenzyme A racemase immunohisto-chemistry in the diagnosis of prostate cancer: a review / B.P. Adley, X.J. Yang // Anal Quant Cytol Histol. - 2006. - Vol. 28. - P. 1-13.

51.Allan, R.W. Correlation of minute (0.5 MM or less) focus of prostate adenocarcinoma on needle biopsy with radical prostatectomy specimen: role of prostate specific antigen density / R.W. Allan, H. Sanderson, J.I. Epstein // J Urol. - 2003. - Vol. 170. - P. 370-372.

52.Allen, E.A. Repeat biopsy strategies for men with atypical diagnoses on initial prostate needle biopsy / E.A. Allen, H. Kahane, J.I. Epstein // Urology. - 1998. - Vol.52, №5. - P. 803-807.

53.Alvarez-Alvarez, C. Atypical small glands in prostate needle biopsies. Diagnostic value of clinicopathological parameters / C. Alvarez-Alvarez, A. Da Silva, D. Pesqueira [et al.] // Braz J Urol. - 2000. - Vol. 26. - P. 503-509.

54.Ambrosio, M.R. Lymphatic Vascularization in Prostate Adenocarcinoma: Correlation with Tmor Grade. Androgen Withdrawal and Prognosis / M.R. Ambrosio, B.J. Rocca, A. Barone [et al.] // Anticancer Res. - 2015. - Vol.35, №10. - P. 5595-5600.

55.Amin, M. Prognostic and predictive factors and reporting of prostate carcinoma in prostate needle biopsy specimens / M. Amin, L. Boccon-Gibod, L. Egevad [et al.] // Scand J Urol Nephrol. - 2005. - Vol.216. - P. 20-33.

56.Amin, M.B. Postatrophic hyperplasia of the prostate gland: a detailed analysis of its morphology in needle biopsy specimens / M.B. Amin, P. Tamboli, M. Varma [et al.] // Am J Surg Pathol. - 1999. - Vol.23. - P. 925-931.

57.Ananthanarayanan, V. Alteration of proliferation and apoptotic markers in normal and premalignant tissue associated with prostate cancer / V. Ananthanarayanan, R.J. Deaton, X.J. Yang [et al.] // BMC Cancer. - 2006. - Vol.6. - P. 73.

58.Arista-Nasr, J. Atypical small acinar proliferation: utility of additional sections and immunohistochemical analysis of prostatic needle biopsies / J. Arista-Nasr, O. Martinez-Mijangos, B. Martinez-Benitez [et al.] // Nephrourol Mon. - 2012. - Vol. 4, №2. - P. 443-447.

59.Arista-Nasr, J. Low grade urothelial carcinoma mimicking basal cell hyperplasia and transitional metaplasia in needle prostate biopsy / J. Arista-Nasr, B. Martinez-Benitez, L. Bornstein-Quevedo [et al.] // Int Braz J Urol. - 2016. - Vol. 42, №2. - P. 247-252.

60.Azzouzi, A.R. Familial prostate cancer cases before and after radical prostatectomy do not show any aggressiveness compared with sporadic cases / A.R. Azzouzi, A. Valeri, L. Cormier [et al.] // Urology. - 2003. - Vol.61. - P. 1193-1197.

61.Balk, S.P. Biology of prostate-specific antigen / S.P. Balk, Y.J. Ko, G.J. Bubley // J Clin Oncol. - 2003. - Vol.21, №2. - P. 383-391.

62.Bartsch, H. Blocking the endogenous formation of N-nitroso compounds and related carcinogens / H. Bartsch, N. Frank // IARC Sci Publ. - 1996. - Vol.139. - P. 189-201.

63.Bastola, S. Evaluation of mucin histochemistry in benign and malignant prostatic lesion and their correlation PSA level / S. Bastola, O.P. Talwar // Journal of Pathology of Nepal. - 2014. - Vol. 4. - P. 612-616.

64.Belfort-Mattos, P.N. Immunohistochemical Expression of VEGF and Podoplanin in Uterine Cervical Squamous Intraepithelial Lesions / P.N. Belfort-Mattos, G.R. Focchi, J.C. Ribalta [et al.] // Dis Markers. - 2016. - Vol. 2016. - P. 8293196.

65.Benharroch, D. Lymphangiogenesis in Classical Hodgkin Lymphoma - Preliminary Study with Clinicopathological Correlations / D. Benharroch, I. Prinsloo, J. Gopas [et al.] // J Cancer. - 2016. - Vol. 7, №14. - P. 2117-2123.

66.Bennett, B.D. Histopathology and cytology of prostatitis / B.D. Bennett, P.H. Richardson, W.A. Gardner // Prostate Diseases / ed. by H. Lepor, R.K. Lawson. - Philadelphia : W.B. Saunders Company, 1993. - P. 399-414.

67.Billis, A. Prostatic atrophy: an autopsy study of a histologic mimic of adenocarcinoma / A. Billis // Mod Pathol. - 1998. - Vol.11. - P. 47-54.

68.Boccon-Gibod, L. European Society of Uropathology; European Society of Pathology Uropathology Working Group. Handling and pathology reporting of prostate biopsies / L. Boccon-Gibod, T.H. van der Kwast, R. Montironi [et al.] // Eur Urol. - 2004. -Vol.46. - P. 177-181.

69.Bohman, K.D. Mucin-producing tumors and tumor-like lesions involving the prostate: a comprehensive review / K.D. Bohman, A.O. Osunkoya // Adv Anat Pathol. -2012. - Vol.19, №6. - P. 374-387.

70.Bonkhoff, H. Androgen receptor status in endocrine-paracrine cell types of the normal, hyperplastic, and neoplastic human prostate / H. Bonkhoff, U. Stein, K. Remberger // Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. - 1993. - Vol.423, №4. - P. 291-294.

71.Borboroglu, P.G. Repeat biopsy strategy in patients with atypical small acinar proliferation or high- grade prostatic intraepithelial neoplasia on initial prostate needle biopsy / P.G. Borboroglu, R.L. Sur, J.L. Roberts [et al.] // J Urol. - 2001. - Vol.166. - P. 866870.

72.Bostwick, D.G. Atypical adenomatous hyperplasia of the prostate: morphologic criteria for its distinction from well-differentiated carcinoma [see comments] / D.G. Bostwick, J. Srigley, D. Grignon [et al.] // Hum Pathol. - 1993. - Vol.24, №8. - P. 819832.

73.Bostwick, D.G. Atypical Small Acinar Proliferation in the Prostate / D.G. Bostwick, I. Meiers // Arch Pathol Lab Med. - 2006. - Vol.130. - P. 952.

74.Bostwick, D.G. Neoplasma of the prostate / D.G. Bostwick, I. Meiers // Urologic Surgical Pathology / eds. D.G. Bostwick, L. Cheng. - 2nd ed. -Philadelphia, PA : Mosby Elsevier, 2008. - P. 462-468.

75.Bostwick, D.G. Precursors of prostate cancer / D.G. Bostwick, L. Cheng // Histo-pathology. - 2012. - Vol.60, №1. - P. 4-27.

76.Bostwick, D.G. Prospective origins of prostate carcinoma. Prostatic intraepithelial neoplasia and atypical adenomatous hyperplasia / D.G. Bostwick // Cancer. - 1996. -Vol.78. - P. 330-336.

77.Bostwick, D.G. Urologic Surgical Pathology / D.G. Bostwick, L. Cheng. - Philadelphia, PA: ELSEVIER SAUNDERS, 2014. - 1040 p.

78.Box, A. High alpha-methylacyl-CoA racemase (AMACR) is associated with ERG expression and with adverse clinical outcome in patients with localized prostate cancer / A. Box, M. Alshalalfa, S.A. Hegazy [et al.] // Tumour Biol. - 2016. - Vol.37. - P. 12287-12299.

79.Brausi, M. Immediate radical prostatectomy in patients with atypical small acinar proliferation. Over treatment? / M. Brausi, G. Castagnetti, A. Dotti [et al.] // J Urol. -2004. - Vol.172. - P. 906-908.

80.Brawer, M.K. Screening for prostatic carcinoma with prostate specific antigen / M.K. Brawer, M.P. Chetner, J. Beatie [et al.] // J. Urol. - 1992. - Vol.147. - Р. 841-845.

81.Braw1ey, O.W. Prostate cancer epidemiology in the united States / O.W. Brawley // World J Urol. - 2012. - Vol.30. - P. 195-200.

82.Browne, T.J. Prospective evaluation of AMACR (P504S) and basal cell markers in the assessment of routine prostate needle biopsy specimens / T.J. Browne, M.S. Hirsch, G. Brodsky [et al.] // Hum Pathol. - 2004. - Vol. 35. - P. 1462-1468.

83.Campos-Fernandes, J.L. Prostate cancer detection rate in patients with repeated extended 21-sample needle biopsy / J.L. Campos-Fernandes, L. Bastien, N. Nicolaiew [et al.] // Eur Urol. - 2009. - Vol.55. - P. 600-606.

84.Carter, H.B. Early detection of prostate cancer: AUA Guideline / H.B. Carter, P.C. Albertsen, M.J. Barry [et al.] // J Urol. - 2013. - Vol.190, №2. - P. 419-426.

85.Carver, B.S. Reciprocal feedback regulation of PI3k and androgen receptor signaling in PTEN-defcient prostate cancer / B.S. Carver, C. Chapinski, J. Wongvipat [et al.] // Cancer Cell. - 2011. - Vol.19. - P. 575-586

86.Chan, T.Y. Follow-up of atypical prostate needle biopsies suspicious for cancer / T.Y. Chan, J.I. Epstein // Urology. - 1999. - Vol. 53. - P. 351-355.

87.Cheong, H.-F. Pathology of Atypical Small Acinar Proliferation [Electronic resource] / H.-F. Cheong, P.-H. Tan, K.A. Iczkowski. - Mode of access: https://emedicine.medscape.com/article/1611859-overview (дата обращения: 18.04.2018).

88.Cheville, J.C. Postatrophic hyperplasia of the prostate. A histologic mimic of prostatic adenocarcinoma / J.C. Cheville, D.G. Bostwick // Am J Surg Pathol. - 1995. - Vol. 19. - P. 1068-1076.

89.Cheville, J.C. The focus of ''atypical glands, suspicious for malignancy'' in prostatic needle biopsy specimens: incidence, histologic features, and clinical follow-up of cases diagnosed in a community practice / J.C. Cheville, M.J. Reznicek, D.G. Bostwick // Am J Clin Pathol. - 1997. - Vol.108. - P. 633-640.

90.Chrisofos, M. Precursor lesions of prostate cancer / M. Chrisofos, A.G. Papatsoris, A. Lazaris // Crit Rev Clin Lab Sci. - 2007. - Vol. 44, №3. - P. 243- 270.

91.Culig, Z. Regulation of prostatic growth and function by peptide growth factors / Z. Culig, A. Hobisch, M.V. Cronauer [et al.] // Prostate. - 1996. - Vol. 28, №6. - P. 392405.

92.Culig, Z. Androgen receptor activation in prostatic tumor cell lines by insulin-like growth factor-I, keratinocyte growth factor, and epidermal growth factor / Z. Culig, A. Hobisch, M.V. Cronauer [et al.] // cancer Res. - 1994. - Vol. 54, № 20. - P. 5474-5478.

93.Cunha, G.R. Hormone induced morphogenesis and growth: Role of mesenchymalepithelial / G.R. Cunha, L.W.K. Chung, J.M. Shannon [et al.] // Recent Prog. Horm. Res. - 1983. - Vol. 39. - P. 559-595.

94.Daneshmand, S. Ethnic differences in neuroendocrine cell expression in normal human prostatic tissue / S. Daneshmand, T.B. Dorff, M.L. Quek [et al.] // Urology. - 2005. - Vol. 65, №5. - P. 1008-1012.

95.Dawson, P.A. An ultrastructural and histochemical study of the mucous membrane adjacent to and remote from carcinoma of the colon / P.A. Dawson, M.I. Filipe // Cancer (Philad.). - 1976. - Vol. 37. - P. 2388-2398.

96.de Araujo, V.C. Immunoprofile of reactive salivary myoepithelial cells in intraductal areas of carcinoma expleomorphic adenoma / V.C. de Araujo, A. Altemani, C. Furuse [et al.] //Oral Oncol. - 2006. - Vol.42. - P. 1011-1016.

97.di Amico, M.A. Biological function and clinical relevance of chromogranin A and derived peptides / M.A. di Amico, B. Ghinassi, P. Izzicupo [et al.] // Endocr Connect. -2014. - Vol. 3, №2. - P. 45-54.

98.Diamandis, E.P. Prostate-specific antigen: a cancer fighter and a valuable messenger? / E.P. Diamandis // Clin Chem. - 2000. - Vol.46, №7. - P. 896-900.

99.Dickinson, S.I. Premalignant and Malignant Prostate Lesions: Pathologic Review / S.I. Dickinson // Cancer control. - 2010. - Vol. 17, №4. - P. 214-222.

100. Dorin, R.P. Prostate atypia: does repeat biopsy detect clinically significant prostate cancer? / R.P. Dorin, S. Wiener, C.D. Harris [et al.] // Prostate. - 2015. - Vol. 75, №7. - P. 673-678.

101. Egan, A.J.M. Prostatic adenocarcinoma with atrophic features: malignancy mimicking a benign process / A.J.M. Egan, A. Lopez-Beltran, D.G. Bostwick // Am J Surg Pathol. - 1997. - Vol.21. - P. 931-935.

102. Engvad, B. Histological step sectioning of pelvic lymph nodes increases the number of identified lymph node metastases / B. Engvad, M.H. Poulsen, P.W. Staun [et al.] // Virchows Arch. - 2014. - Vol.464, №1. - P. 45-52.

103. Epstein, J.I. Proposed morphologic classification of prostate cancer with neuroendocrine differentiation / J.I. Epstein, M.B. Amin, H. Beltran [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2014. - Vol. 38, №6. - P. 756-767.

104. Epstein, J.I. Prostate needle biopsies containing prostatic intraepithelial neoplasia or atypical foci suspicious for carcinoma: implications for patient care / J.I. Epstein, M. Herawi // J Urol. - 2006. - Vol.175, №3 (pt. 1). - P. 820-834.

105. Epstein, J.I. Radical prostatectomy for impalpable prostate cancer: the Johns Hopkins experience with tumors found on transurethral resection (stages T1A and T1B) and on needle biopsy (stage T1C) / J.I. Epstein, P.C. Walsh, C.B. Brendler // J Urol. - 1994. - Vol.152. - P. 1707-1708.

106. Epstein, J.I. The lower urinary tract and male genital system / J.I. Epstein // Pathologic basis of disease / eds. V. Kumar [et al.]. - 8 th ed. - Amsterdam: Elsevier, 2010. - P. 993-1002.

107. Epstein, J.I. The pathological interpretation and significance of prostate needle biopsy findings: implications and current controversies / J.I. Epstein, S.R. Potter // J Urol. - 2001. - Vol.166. - P. 402-410.

108. Ericson, K.J. Prostate cancer detection following diagnosis of atypical small acinar proliferation / K.J. Ericson, H.C. Wenger, M.A. Rosen [et al.] // Can J Urol. -2017. - Vol. 24, №2. - P. 8714-8720.

109. Farade, J. Practice patterns of clinicians following isolated diagnoses of atypical small acinar proliferation on prostate biopsy specimens / J. Farade, S. Wang, R. Marriapan // Arch Pathol Lab Med. - 2004. - Vol. 128. - P. 557-560.

110. Ferlay, J. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006 / J. Ferlay, P. Autier, M. Boniol [et al.] // Ann Oncol. - 2007. - Vol.18. - P. 581-592.

111. Ferrero-Poüs, M. Serum chromogranin A in advanced prostate cancer / M. Ferre-ro-Poüs, A.M. Hersant, A. Pecking [et al.] // BJU Int. - 2001. - Vol. 88, №7. - P. 790796.

112. Flury, S.C. Atypical small acinar proliferation: biopsy artefact or distinct pathological entity? / S.C. Flury, M.T. Galgano, S.E. Mills [et al.] // BJU Int. - 2007. - Vol. 99. - P. 780-785.

113. Fortier, A.H. Antiangiogenic activity of prostate-specific antigen / A.H. Fortier, B.J. Nelson, D.K. Grella [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 1999. - Vol. 91. - P. 16351640.

114. Freedman, M.L. Admixture mapping identifes 8q24 as a prostate cancer risk locus in African-American men / M.L. Freedman, C.A. Haiman, N. Patterson [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 103, №38. - P. 14068-14073.

115. Gluzman, D.F. Tumors' diagnostic immunohistochemistry / D.F. Gluzman // Ky-iv: Morion. - 2003. - P. 193.

116. Gordetsky, J. Occult Metastases in Pelvic Lymphadenectomy Specimens From Patients With Urothelial Carcinoma of the Bladder / J. Gordetsky, B. Gibson, T.M. Stevens [et al.] // Urology. - 2016. - Vol. 94. - P. 161-166.

117.Hammarsten, P. Phospho-Akt immunoreactivity in prostate cancer: relationship to disease severity and outcome, Ki67 and phosphorylated EGFR expression / P. Hammarsten, M. Cipriano, A. Josefsson // PLoS One. - 2012. - Vol.7(10)

118. Hansson, J. Neuroendocrine pathogenesis in adenocarcinoma of the prostate / J. Hansson, P.A. Abrahamsson // Ann oncol. - 2001. - Vol.12, suppl. 2. - P. 145-152.

119. Heidenreich, A. EAU guidelines on prostate cancer. Part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-Update 2013 / A. Heidenreich, P.J. Bastian, J. Bellmunt [et al.] // European Urology. - 2014. - Vol. 65, №1. - P. 124-137.

120. Herawi, M. Small glandular proliferations on needle biopsies: most common benign mimickers of prostatic adenocarcinoma sent in for expert second opinion / M. Herawi, A.V. Parwani, J. Irie [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2005. - Vol. 29. - P. 874880.

121. Herranz, F. Incidence and significance of ''atypical acinar proliferation'' in transrectal prostatic biopsies / F. Herranz, F. Verdu, J.M. Diez [et al.] // Actas Urol Esp.

- 2004. - Vol. 28. - P. 432-436.

122. Humphrey, P.A. Focal glandular atypia / P.A. Humphrey // Prostate Pathology. -Chicago, IL: ASCP Press, 2003. - P. 218-225.

123. Huttner, W.B. The granin (chromogranin / secretogranin) family / W.B. Huttner, H.H. Gerdes, P. Rosa // TIBS. - 1991. - Vol. 16. - P. 27-30.

124. Iczkowski, K.A. Atypical small acinar proliferation suspicious for malignancy in prostate needle biopsies: clinical significance in 33 cases / K.A. Ickzowski, G.T. MacLennan, D.G. Bostwick // Am J Surg Pathol. - 1997. - Vol.21. - P. 1489-1495.

125. Iczkowski, K.A. Criteria for biopsy diagnosis of minimal volume prostatic ade-nocarcinoma: analytic comparison with nondiagnostic but suspicious atypical small acinar proliferation / K.A. Iczkowski, D.G. Bostwick // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2000.

- Vol. 124. - P. 98-107.

126. Iczkowski, K.A. Current prostate biopsy interpretation: criteria for cancer, atypical small acinar proliferation, high-grade prostatic intraepithelial neoplasia, and use of immunostains / K.A. Iczkowski // Arch Pathol Lab Med. - 2006. - Vol.130. - P. 835843.

127. Iczkowski, K.A. Diagnosis of ''suspicious for malignancy'' in prostate biopsies: predictive value for cancer / K.A. Iczkowski, T.J. Bassler, V.S. Schwob [et al.] // Urology. - 1998. - Vol.51. - P. 749-758.

128. Iczkowski, K.A. Prostate cancer diagnosed after initial biopsy with atypical small acinar proliferation suspicious for malignancy is similar to cancer found on initial biopsy / K.A. Iczkowski, H.M. Chen, X.J. Yang [et al.] // Urology. - 2002. - Vol.60. - P. 851-854.

129. Jeetle, S.S. Neuroendocrine differentiation does not have independent prognostic value in conservatively treated prostate cancer" / S.S. Jeetle, G. Fisher, Z.H. // Virchows Arch. - 2012. - Vol.461, №2 - P. 103-107.

130. Jiang, Z. Using an AMACR (P504S)/34betaE12/ p63 cocktail for the detection of small focal prostate carcinoma in needle biopsy specimens / Z. Jiang, C. Li, A. Fischer [et al.] // Am J Clin Pathol. - 2005. - Vol. 123. - P. 231-620.

131. Jiang, Z. Alpha-methylacyl-CoA racemase: a multi-institutional study of a new prostate cancer marker / Z. Jiang, C.L. Wu, B.A. Woda [et al.] // Histopathology. -2004. - Vol. 45. - P. 218-225.

132. Kahn, H.J. Monoclonal antibody, a new marker of lymphatic endothelium, reacts with Kaposi's sarcoma and a subset of angiosarcomas / H.J. Kahn, D. Bailev, A. Marks // Mod Pathol. - 2002. - Vol.15. - P. 434-440.

133. Kanner, W.A. Podoplanin expression in basal and myoepithelial cells: utility and potential pitfalls / W.A. Kanner, M.T. Galgano, K.A. Atkins // Appl Immunohistochem Mol Morphol. - 2010. - Vol. 18, №3. - P. 226-230.

134. Khanna, A. Assessment of the potential of pathological stains in human prostate cancer / A. Khanna, R. Patil, A. Deshmukh // J Clin Diagn Res. - 2014. - Vol.8, №1. -P. 124-128.

135. Komiya, A. Neuroendocrine differentiation in the progression of prostate cancer / A. Komiya, H. Suzuki, T. Imamoto [et al.] // Int. J. Urol. - 2009. - Vol. 16, №1. - P. 37-44.

136. Kowalewski, A. Diagnostic Difficulties With Atrophy, Atypical Adenomatous Hyperplasia, and Atypical Small Acinar Proliferation: A Systematic Review of Current Literature / A. Kowalewski, L. Szylberg, A. Skorczewska [et al.] // Clin Genitourin Cancer. - 2016. - Vol.14, №5. - P. 361-365.

137. Lee, H.W. New thresholds for prostate-specific antigen velocity for prostate cancer screening in Korean patients younger than 60 years old / H.W. Lee, K.W. Kwak, Y.H. Choi [et al.] // Korean J Urol. - 2008. - Vol. 49. - P. 113-117.

138. Lee, K.Y. Atypical small acinar proliferation of prostate: Follow-up study of 114 patients / K.Y. Lee, Y. Choi, K. Lee [et al.] // Basic and Applied Pathology. - 2011. -Vol. 4. - P. 116-119.

139. Leite, K.R. Repeat prostate biopsies following diagnoses of prostate intraepithelial neoplasia and atypical small gland proliferation / K.R. Leite, C.A. Mitteldorf, L.H. Camara-Lopes // Int Braz J Urol. - 2005. - Vol.31. - P. 131-136.

140. Leone, A. Atypical small acinar proliferation (ASAP): Is a repeat biopsy necessary ASAP? A multi-institutional review / A. Leone, B. Gershman, K. Rotker [et al.] // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2016. - Vol.19, №1. - P. 68-71.

141. Leone, L. Biopsy follow-up in patients with isolated atypical small acinar proliferation (ASAP) in prostate biopsy / L. Leone, V. Lacetera, R. Montironi [et al.] // Arch Ital Urol Androl. - 2014. - Vol.86, №4. - P. 332-335.

142. Li, Y. Neuroendocrine differentiation is involved in chemoresistance induced by EGF in prostate cancer cells / Y. Li, H.Q. Chen, M.F. Chen [et al.] // Life Sci. - 2009. -Vol. 84, №25-26. - P. 882-887.

143. Listron, M.B. Comparison of keratin monoclonal antibodies MAK-6, AE1/AE3 and CAM - 5.2 / M.B. Listron, L.W. Dalton // Am J Clin Pathol. - 1981. - Vol.88. -P. 291.

144. Lundström, K.-J. Nationwide population based study of infections after transrectal ultrasound guided prostate biopsy / K.-J. Lundström, L. Drevin, S. Carlsson [et al.] // Journal of Urology. - 2014. - Vol. 192, №4. - P. 1116-1122.

145. Mai, K. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia involving small ducts and acini / K. Mai, H.M. Yazdi, E. Belanger [et al.] // Histopathology. - 2005. - Vol. 46. -P. 475-477.

146. Mallen, E. Atypical small acinar proliferation. Review of a series of 64 patients / E. Mallen, P. Gil, C. Sancho [et al.] // Scand J Urol Nephrol. - 2006. - Vol.40. - P. 272-275.

147. Marotta, V. Limitations of chromogranin A in clinical practice / V. Marotta, V. Nuzzo, T. Ferrara [et al.] // Biomarkers. - 2012. - Vol. 17. - P. 186-191.

148. McNeal, J.E. Normal anatomy of the prostate and changes in binigh prostatic hypertrophy and carcinoma / J.E. McNeal // Semin Ultrasound CT MR. - 1998. - №9. - P. 329-334.

149. McVary, K.T. Prostate innervation / K.T. McVary, K.E. McKenna, C. Lee // Prostate. - 1998. - Vol. 8, suppl. - P. 2-13.

150. Mearini, L. Is there any clinical parameter able to predict prostate cancer after initial diagnosis of atypical small acinar proliferation? / L. Mearini, E. Costantini, G. Bellezza [et al.] // Urol Int. - 2008. - Vol. 81. - P. 29-35.

151. Meinbach, D.S. Insulin-like growth factors and their binding proteins in prostate cancer: cause or consequence? / D.S. Meinbach, B.L. Lokeshwar // Urol oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 294-306.

152. Molinie, V. Diagnostic utility of a p63/alpha-methyl- CoA-racemase (p504s) cocktail in atypical foci in the prostate / V. Molinie, G. Fromont, M. Sibony [et al.] // Mod Pathol. - 2004. - Vol.17. - P. 1180-9021.

153. Monti, S. Regional variations of insulin-like growth factor I (IGF-I), IGF-II, and receptor type I in benign prostatic hyperplasia tissue and their correlation with intraprostatic androgens / S. Monti, F. di Silverio, R. Iraci [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 86, №4. - P. 1700-1706.

154. Montironi, R. Atypical foci suspicious but not diagnostic of malignancy in prostate needle biopsies (also referred to as 'atypical small acinar proliferation suspicious for but not diagnostic of malignancy') / R. Montironi, V. Scattoni, R. Mazzucchelli [et al.] // Eur Urol. - 2006. - Vol.50. - P. 666-674.

155. Moore, C.K. Prognostic significance of high grade prostatic intraepithelial neoplasia and atypical small acinar proliferation in the contemporary era / C.K. Moore, S. Karikehalli, T. Nazeer [et al.] // J Urol. - 2005. - Vol.173. - P. 70-72.

156. Mosca, A. The neuroendocrine phenotype in prostate cancer: basic and clinical aspects / A. Mosca, A. Berruti, L. Russo [et al.] // J Endocrinol Invest. - 2005. - Vol. 28, 11 suppl. international. - P. 141-145.

157. Mosharafa, A.A. Rising incidence of acute prostatitis following prostate biopsy: fluoroquinolone resistance and exposure is a significant risk factor / A.A. Mosharafa, M.H. Torky, W.M. El Said [et al.] // Urology. - 2011. - Vol.78, №5. - P. 511-514.

158. Nakai, Y. Atypical small acinar proliferation and two or more cores of high-grade intraepithelial neoplasia on a previous prostate biopsy are significant predictors of can-

cer during a transperineal template-guided saturation biopsy aimed at sampling one core for each 1 mL of prostate volume / Y. Nakai, N. Tanaka, M. Miyake [et al.] // Res Rep Urol. - 2017. - Vol.9. - P. 187-193.

159. Nilsson, S. Expression of estramustine-binding protein (EMBP) and the proliferation-associated antigen Ki-67 in prostatic carcinomas / S. Nilsson, H. Nordgren, L. Karlberg [et al.] // Scand J Urol Nephrol. - 1988. - Vol.110. - P. 31-37.

160. O'Dowd, G.J. Analysis of repeated biopsy results within 1 year after a non cancer diagnosis / G.J. O'dowd, M.C. Miller, R. Orozco [et al.] // Urology. - 2000. - Vol.55. -P. 553-559.

161. Oesterling, J. Serum prostate-specific antigen in a community-based population of healthy men: Establishment of age-specific reference ages / J. Oesterling, S. Jacob-sen, C. Chute [et al.] // JAMA. - 1993. - Vol. 279. - P. 860-864.

162. O'Neill, A.J. Caspase 3 expression in benign prostatic hyperplasia and prostate carcinoma / A.J. O'Neill, S.A. Boran, C. O'Keane [et al.] // Prostate. - 2001. - Vol.47, №3. - P. 183-188.

163. Papsidero, L.D. A prostate antigen in sera of prostatic cancer patients / L.C. Papsidero, M.C. Wang, L.A. Valenzuela [et al.] // Cancer Res. - 1980. - Vol.40, №7. -P. 2428-2432.

164. Patel, P. Prostate cancer after initial high-grade prostatic intraepithelial neoplasia and benign prostate biopsy / P. Patel, J.G. Nayak, Z. Biljetina [et al.] // Can J Urol. -2015. - Vol.22, №6. - P. 8056-8062.

165. Polat, K. Investigation of the incidence of latent prostate cancer and high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in an autopsy series of Turkish males / K. Polat, E. Tuzel, F. Aktepe [et al.] // Turkish Journal of Urology. - 2009. - Vol.35. - P. 96-100.

166. Rabban, J.T. D2-40 expression by breast myoepithelium: potential pitfalls in distinguishing intralymphatic carcinoma from in situ carcinoma / J.T. Rabban, Y.T. Chen // Hum Pathol. - 2008. - Vol. 39. - P.175-183.

167. Ramnani, D.M. Basal cell-specific antikeratin antibody 34betaE12: optimizing its use in distinguishing benign prostate and cancer / D.M. Ramnani, D.G. Bostwick // Mod Pathol. - 1999. - Vol.12. - P. 443-444.

168. Rastinehad, A.R. D'Amico risk stratification correlates with degree of suspicion of prostate cancer on multiparametric magnetic resonance imaging / A.R. Rastinehad, A.A. Baccala jr, P.H. Chung [et al.] // J urol. - 2011. - Vol.185. - P. 815-820.

169. Renyi-Vamos, F. Lymphangiogenesis Correlates with Lymph Node Metastasis, Prognosis, and Angiogenic Phenotype in Human Non Small Cell Lung Cancer / F. Renyi-Vamos, J. Tovari, J. Fillinger [et al.] // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol.11, №20.

- P. 7344-7353.

170. Rodriguez-Berriguete, G. Prognostic value of inhibitors of apoptosis proteins (IAPs) and caspases in prostate cancer: caspase-3 forms and XIAP predict biochemical progression after radical prostatectomy / G. Rodriguez-Berriguete, N. Torrealba, M.A. Ortega [et al.] // BMC Cancer. - 2015. - Vol. 15. - P. 809.

171. Rubin, M.A. Alpha-methylacyl coenzyme a racemase as a tissue biomarker for prostate cancer / M.A. Rubin, M. Zhous, S.M. Dhanasekaran [et al.] // JAMA. - 2002. -Vol. 287, №13. - P. 1662-1670.

172. Ryu, J.H. Predictive Factors of Prostate Cancer at Repeat Biopsy in Patients with an Initial Diagnosis of Atypical Small Acinar Proliferation of the Prostate / J.H. Ryu, Y.B. Kim, J.K. Lee [et al.] // Korean J Urol. - 2010. - Vol.51. - P. 752- 756.

173. Sacco, E. Familial and hereditary prostate cancer by definition in an Italian surgical series: clinical features and outcome / E. Sacco, T. Prayer-Galetti, F. Pinto [et al.] // Eur Urol. - 2005. - Vol.47. - P. 761-768.

174. Sakr, W.A. Histological markers of risk and the role of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia / W.A. Sakr, A.W. Partin // Urology. - 2001. - Vol.57, №4 (suppl. 1). - P. 115-120.

175. Santamaria, L. Neuroendocrine cells and peptidergic innervation in human and rat prostate / L. Santamaria, I. Ingelmo, L. Alonso [et al.] // Adv anat emryol cell biol. -2007. - Vol. 194. - P. 1-77.

176. Savilahti, E. Immunoglobulin-containing cells in intestinal mucosa and immunoglobulins in the intestinal juice in children / E. Savilahti // Clin. Exp. Immunol.

- 1972. - Vol. 116, №3. - P. 415-425.

177. Scattoni, V. Atypical small acinar proliferation (ASAP) on extended prostatic biopsies: predictive factors of cancer detection on repeat biopsies / V. Scattoni, M. Roscigno, M. Freschi [et al.] // Arch Ital Urol Androl. - 2005. - Vol.77. - P. 31-36.

178. Scattoni, V. Predictors of prostate cancer after initial diagnosis of atypical small acinar proliferation at 10-12 core biopsies / V. Scattoni, M. Roscigno, M. Freschi [et al.] // Urology. - 2005. - Vol.66. - P. 1043-1047.

179. Schlesinger, C. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia and atypical small acinar proliferation: predictive value for cancer in current practice / C. Schlesinger, D.G. Bostwick, K.A. Iczkowski // Am J Surg Pathol. - 2005. - Vol. 29. - P. 12011207.

180. Sciarra, A. Clinical understaging in patients with prostate adenocarcinoma submitted to radical prostatectomy: predictive value of serum Chromogranin A / A. Sciarra, G. Voria, S. Monti // Prostate. - 2004. - Vol. 58, №4. - P. 421-428.

181. Sciarra, A. New perspective in the management of neuroendocrine differentiation in prostate adenocarcinoma / A. Sciarra, A. Cardi C. Dattilo [et al.] // Int J clin pract. -2006. - Vol. 60, № 4. - P. 462-470.

182. Sciarra, A. Role of neuroendocrine cells in prostate cancer progression / A. Sciarra, M. Innocenzi, M. Ravaziol [et al.] // Urologia. - 2011. - Vol. 78, №2. - P.126-131.

183. Scott Libby, R. Racial variation in the outcome of subsequent prostate biopsies in men with an initial diagnosis of atypical small acinar proliferation / R. Scott Libby, J.J. Kramer, H.M. Tue Nguyen [et al.] // Clin Genitourin Cancer. - 2017. - Vol.15, №6. -P. e995-e999.

184. Sentinelli, S. Mucins in prostatic intraepithelial neoplasia and prostatic carcinoma / S. Sentinelli // Histopathology. - 1993. - Vol.22, №3. - P. 271-4.

185. Siegel, R. Cancer statistics, 2012 / R. Siegel, D. Naishadham, A. Jemal // CA Cancer J Clin. - 2012. - Vol.62. - P. 10-29.

186. Singh, S.S. Comparison of ACINUS, caspase-3, and TUNEL as apoptotic markers in determination of tumor growth rates of clinically localized prostate cancer using

image analysis / S.S. Singh, D.C. Mehedint, O.H. Ford [et al.] // Prostate. - 2009. -Vol.69, №15. - P. 1603-1610.

187. Strand, C.L. Improved Resolution of Diagnostic Problems in Selected Prostate Needle Biopsy Specimens by Using the ASAP Workup A Prospective Study of Interval Sections vs New Recut Sections / C.L. Strand, S.L. Aponte, M. Chatterjee [et al.] // Am J Clin Pathol. - 2010. - Vol.134, №2. - P. 293-298.

188. Sutkowski, D.M. Growth regulation of prostatic stromal cells by prostate-specific antigen / D.M. Sutkowski, R.L. Goode, J. Baniel [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 1999. -Vol. 91. - P. 1663-1669.

189.Tumanskiy, V.A. Hepatocellular carcinoma: immunohistochemical characteristics of apoptosis and cell proliferation activity / V.A Tumanskiy, M.D. Zubko // Morphologia. - 2014. - Vol.8(3). - P. 57-60.

190. Ummanni, R. Immunohistochemical expression of caspase-1 and -9, uncleaved caspase-3 and -6, cleaved caspase-3 and -6 as well as Bcl-2 in benign epithelium and cancer of the prostate / R. Ummanni, U. Lehnigk, U. Zimmermann [et al.] // Exp Ther Med. - 2010. - Vol.1(1). - P. 47-52

191. Van Allen, E.M. Novel secondary hormonal therapy in advanced prostate cancer: an update / E.M. Van Allen, C.J. Ryan // Curr. opin. urol. - 2009. - Vol. 9, №3. - P. 315-321.

192. Varma, M. Effect of formalin fixation and epitope retrieval techniques on antibody 34betaE12 immunostaining of prostatic tissues / M. Varma, M.D. Linden, M.B. Amin // Mod Pathol. - 1999. - Vol.12, №5. - P. 472-478.

193. Vashchenko, N. Neuroendocrine differentiation in prostate cancer: implications for new treatment modalities / N. Vashchenko, P.A. Abrahamsson // Eur Urol. - 2005. -Vol. 47, №2. - P. 147-155.22.

194. Veliikovic, L.J. Expression of nuclear Ki-67 antigen in prostatic high grade intraepithelial neoplasia and prostatic carcinoma / L.J. Veliikovic, B. Dordevic, G. Rancic [et al.] // Vojnosanit pregl. - 2007. - Vol.64, №5. - P. 325-330.

195. Wang, M. Purification of a human prostate specific antigen / M. Wang, L. Valen-zuela, Q. Murphy // Invest. Urol. - 1979. - Vol. 17. - P. 159-163.

196. Wang, Y. Cell differentiation lineage in the prostate / Y. Wang, S. Hayward, M. Cao [et al.] // Differentiation. - 2001. - Vol. 68, №4-5. - P. 270-279.

197. Warlick, C. Rate of Gleason 7 or higher prostate cancer on repeat biopsy after a diagnosis of atypical small acinar proliferation / C. Warlick, K. Feia, J. Tomasini [et al.] // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2015. - Vol.18, №3. - P. 255-259.

198. Wiener, S. Incidence of Clinically Significant Prostate Cancer After a Diagnosis of Atypical Small Acinar Proliferation, High-grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia, or Benign Tissue / S. Wiener, P. Haddock, J. Cusano [et al.] // Urology. - 2017. -Vol.110. - P. 161-165.

199. Xue, Y. Cell kinetics of prostate exocrine and neuroendocrine epithelium and their differential interrelationship: newperspectives / Y. Xue, F. Smedts, A. Verhofstad [et al.] // ProstateSuppl. - 1998. - Vol. 8. - P. 62-73.

200. Yang, J. B. Outcome of prostate biopsy in men younger than 40 years of age with high prostate-specific antigen (PSA) levels / J. B. Yang, B. C. Jeong [et al.] // Korean Journal of Urology. — 2010. — Vol. 51. — P. 21-24.

201. Ynalvez, L.A. Atypical small acinar proliferation at index prostate biopsy: rethinking the rebiopsy paradigm / L.A. Ynalvez, C.D. Kosarek, P.S. Kerr [et al.] // Urol Nephrol. - 2018. - Vol.50, №1. - P. 1-6.

202. Zaytoun, O.M. Emergence of fluoroquinolone-resistant Escherichia coli as cause of postprostate biopsy infection: implications for prophylaxis and treatment / O.M. Zaytoun, E.H. Vargo, R. Rajan [et al.] // Urology. - 2011. - Vol.77. - P. 1035-1041.

203. Zeng, Y. Lymphatic vessel density and lymph node metastasis in prostate cancer / Y. Zeng, K. Opeskin, L.G. Horvath [et al.] // Prostate. - 2005. - Vol. 65, №3. - P. 222230.

204. Zhou, M. How often does alpha-methylacyl-CoA - racemase contribute to resolving an atypical diagnosis on prostate needle biopsy beyond that provided by basal cell markers? / M. Zhou, H. Aydin, H. Kanane [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2004. - Vol. 28. - P. 239-243.

205. Zisman, A. Prostate-specific antigen induces proliferation of peripheral blood lymphocytes and cytokine secretion in benign prostate hypertrophy patients / A. Zisman, A. Lindner, E. Zisman [et al.] // Eur Urol. - 1999. - Vol. 36(3). - P. 258-65.

206. Zisman, A. Autoantibodies to prostate specific antigen in patients with benign prostatic hyperplasia / A. Zisman, E. Zisman, A. Lindner [et al.] // J Urol. - 1995. -Vol. 154(3). - P. 1052-5.

207. Zynger, D.L. Prostate pathology / D.L. Zynger, A.V. Parwani. - New York: Demos Medical, 2014. - 208 p. - (Demos surgical pathology guides).

Отсутствие НЭК Chromogranin А

НЭ ТДФ

Приложение 1

Высокий уровень

IGF-1, EGFR

Хронический простатит

О AMAIL

Сочетание \

пин, дэгпж\ -1——

Усиление неопластической / трансформации

Высокий уровень D2-40

Расширение зоны пролиферации

Умеренный уровень Chromogranin А

Çrade Group 1

Высокий уровень

IGF-1, EGFR Ï

Снижение

AR

Высокий И А (Caspase-3)

Grade Group Grade Group 3

уровень ых муцинов

Низкий урове

P504S

Снижение

Ki-67

Л

Grade Group 4 У Grade Group 5

J

Низкий уровень АЕ1/АЕЗ

Высокий уровень Chromogranin А

Умеренный уровень

AR, IGF-1, EGFR

Высокий

Ki-67

Низкий Caspase-3