Морфофункциональное значение простатического специфического антигена и высокомолекулярного цитокератина при заболеваниях предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат биологических наук Ел-Байоуми Ахмед Сами Абу-Бакр

• Ел-Байоуми Ахмед Сами Абу-Бакр
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ел-Байоуми Ахмед Сами Абу-Бакр

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1 Современное состояние проблемы

1.1. Роль радиоиммунных методов в дооперационной диагностике гиперпластических, предраковых процессов и рака предстательной железы

1.2. Морфологическая диагностика доброкачественных и злокачественных новообразований предстательной железы

1.3. Иммуногистохимическая характеристика доброкачественных и злокачественных новообразований предстательной железы

Глава 2 Собственный клинический материал и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Радиоиммунное определение уровня простатического специфического антигена в сыворотке крови

2.2.2. Гистологическое исследование

2.2.3. Иммуногистохимическое исследование

2.4 Статистическая обработка

Глава 3 Результаты радиоиммунного и морфологического исследования гиперпластических, предраковых процессов и рака предстательной железы

3.1. Радиоиммунная диагностика заболеваний предстательной железы

3.2. Морфологическая диагностика новообразований предстательной железы

3.3. Иммуноморфологическая диагностика новообразований предстательной железы

3.3.1 Оценка экспрессии простатического специфического антигена при гиперпластических, предопухолевых и опухолевых заболеваниях предстательной железы

3.3.2 Значение оценки экспрессии высокомолекулярного цитокератина в эпителии при гиперпластических, предопухолевых и опухолевых заболеваниях предстательной железы

3.3.3 Изучение молекулярно-биологических маркеров при раке предстательной железы

Глава 4 Обсуждение результатов исследования

4.1. Место определения уровня ПСА в диагностике гиперпластических, предраковых процессов и рака предстательной железы

4.2. Значение морфологического исследования в диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований предстательной железы

4.3. Место иммуноморфологического исследования в диагностике новообразований предстательной железы

4.3.1. Оценка экспрессии простатического специфического антигена при гиперпластических, предраковых процессах и раке предстательной железы

4.3.2. Применение высокомолекулярного цитокератина как диагностического маркера при заболеваниях предстательной железы

4.3.3. Молекулярно-биологические особенности рака предстательной железы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональное значение простатического специфического антигена и высокомолекулярного цитокератина при заболеваниях предстательной железы»

Актуальность проблемы

Опухоли предстательной железы являются наиболее распространенной проблемой в онкоурологии, особенно, для мужчин среднего и пожилого возраста [117]. В 2003 году в структуре онкологической заболеваемости мужского населения Российской Федерации рак предстательной железы занимал четвертое место [1]. Улучшение диагностики отражает рост эффективности радикального лечения рака предстательной железы [155].

Летальность на первом году жизни после установления данного диагноза за последнее десятилетие снизилась с 31,6 до 21,2% [1]. Особенно важна точная дифференциальная диагностика предраковых процессов и рака предстательной железы. Простатические интраэпителиальные неоплазии обнаруживаются во всех возрастных группах [17] и составляют 10% среди гиперпластических процессов предстательной железы.

Большинство диагностических программ включает анализ крови на простатический специфический антиген (ПСА) [155].

Однако, будучи органоспецифичным, простатический специфический антиген не является специфическим маркером рака предстательной железы, с чем связано большое число ложноположительных заключений при его использовании в качестве теста для выявления рака [9]. При этом рост уровня ПСА в диапазоне 4-10 нг/мл, т.н. «серой зоне», более чем в 70% случаев обусловлен доброкачественной железистой гиперплазией [155].

Морфологическая дифференциальная диагностика доброкачественных железистых гиперплазий, простатических интраэпителиальных неоплазий (ПИН) и высокодифференцированных аденокарцином простаты также нередко затруднительна. Однако, по данным литературы, при иммуноморфологическом исследовании с антителами к высокомолекулярному цитокератину в эпителии доброкачественных новообразований простаты получено позитивное окрашивание эпителия базального слоя, в противоположность раку предстательной железы[155].

Учитывая вышеизложенное, становится очевидным, что оптимизация дооперационной диагностики новообразований предстательной железы является актуальной проблемой. цель исследования - сравнительная оценка скринингового метода радиоиммунного определения уровня простатического специфического антигена в сыворотке крови с результатами иммуногистохимического анализа экспрессии простатического специфического антигена, высокомолекулярного цитокератина, молекулярно-биологических маркеров в ткани предстательной железы при доброкачественной железистой гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии, раке предстательной железы.

Задачи исследования

1. Провести анализ факторов, влияющих на уровень простатического специфического антигена в сыворотке крови у пациентов с заболеваниями предстательной железы

2. Проанализировать уровни сывороточного простатического специфического антигена при доброкачественных железистых гиперплазиях, простатической интраэпителиальной неоплазии, раке предстательной железы, определить корреляции между ними, зависимость уровня простатического специфического антигена от морфологической характеристики процесса

3.Изучить особенности экспрессии простатического специфического антигена в материале биоптатов пациентов с доброкачественной железистой гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии, раком предстательной железы.

4. Определить возможности экспрессии высокомолекулярного цитокератина в дифференциальной диагностике простатической интраэпителиальной неоплазии и рака предстательной железы в материале биоптатов.

5.Выявить наличие зависимости между экспрессией простатического специфического антигена в биоптатах и продукцией молекулярно-биологических маркеров (bcl-2, bcl-x, циклин D1), возможности использования их как факторов прогноза для рака предстательной железы.

Научная новизна

Впервые изучены возможности метода радиоиммунного определения уровня простатического специфического антигена в сыворотке крови как показателя, отражающего молекулярно-биологические свойства рака предстательной железы и проведен корреляционный статистический анализ сопоставления клинической стадией опухоли и морфологическими факторами прогноза.

Практическая значимость

Для повышения эффективности дооперационной морфологической диагностики доброкачественных, предраковых процессов и рака предстательной железы впервые разработан диагностический алгоритм, определяющий возможности и последовательность выполнения радиоиммунного, морфологического, иммуногистохимического методов диагностики заболеваний предстательной железы.

Иммуногистохимическое окрашивание с антителами к высокомолекулярному цитокератину является высокоинформативным способом диагностики гиперпластических, предраковых процессов и рака предстательной железы и может стать стандартным исследованием в сложных дифференциально-диагностических случаях. В качестве дополнительных факторов прогноза в материале биопсий при раке предстательной железы обосновано применение моноклональных антител к онкобелку bcl-2, циклину D1.

Апробация работы

Состоялась 20 января 2006 года на научно-практической конференции в фру "Российский научный центр Рентгенорадиологии Росздрава"

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ

Основные положения, выносимые на защиту

1. При раке предстательной железы уровень простатического специфического антигена в сыворотке крови коррелирует со стадией опухолевого процесса, наличием регионарных и отдаленных метастазов по классификации TNM.

2. У больных с доброкачественной железистой гиперплазии на повышение уровня сывороточного простатического специфического антигена влияют: воспалительные процессы (ПСА 11,78±9,42 нг/мл), злокачественные новообразования, локализованные вне предстательной железы (ПСА 7,02±2,8 нг/мл) и мочекаменная болезнь (ПСА 10,53±4,1 нг/мл)

3. Статистический анализ по методу Стьюдента выявил достоверные различия средних уровней простатического специфического антигена для доброкачественной железистой гиперплазии и рака предстательной железы, простатической интраэпителиальной неоплазии и рака предстательной железы. Достоверных различий в уровнях простатического специфического антигена при простатической интраэпителиальной неоплазии и доброкачественной железистой гиперплазией не выявлено.

4. Наличие воспалительной инфильтрации в ткани предстательной железы достоверно коррелирует с повышением уровня простатического специфического антигена (t= 2,25, Р<0,05)

5. Уровень простатического специфического антигена в серой зоне (4-8нг/мл) установлен у 18 из 102 (17,65%) пациентов, при этом рак предстательной железы выявлен в 11,1% случаев, простатическая интраэпителиальная неоплазия составила 38,9% случаев а доброкачественная железистая гиперплазия - 50% случаев. 6. Выраженность продукции циклина D1 при раке предстательной железы обратно коррелирует со значением индекса злокачественности по Глисону, являясь дополнительным прогностическим фактором

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность ФГУ "РНЦРР Росздрава".

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 161 российский и зарубежный источники литературы. Работа иллюстрирована 2 таблицами и 51 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Ел-Байоуми Ахмед Сами Абу-Бакр

Выводы

1. Установлено, что средние значения простатического специфического антигена в сыворотке крови при гиперпластических процессах в сочетании с воспалительными процессами в предстательной железе (11,78±9,4 нг/мл), достоверно выше чем при гиперпластических процессах предстательной железы без сопутствующего воспаления (5,94±3,9 нг/мл)(t= 2,25, Р<0,05).

2. Впервые показано, что уровень простатического специфического антигена в сыворотке крови пациентов с раком предстательной железы коррелирует со стадией опухолевого процесса по классификации TNM, ПСА и Т (r=0,51, р 0,05), ПСА и N (r=0,44, р 0,05), ПСА и М (r=0,43, р 0,05) и является дополнительным прогностическим фактором

3. Установлено наличие достоверных статистических различий между средними значениями простатического специфического антигена в сыворотке крови групп пациентов с доброкачественной железистой гиперплазии (8,44±1,36) и раком предстательной железы (61,53±10,01) (t=4,54), а также простатической интраэпителиальной неоплазии (8,3±1.63) и раком предстательной железы (t=3,64).

4. Выявлено отсутствие статистически значимые корреляционные связи между уровнем простатического специфического антигена в сыворотке крови и экспрессией простатического специфического антигена в ткани доброкачественной железистой гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии, рака предстательной железы.

5. Впервые показано, что уровень экспрессии высокомолекулярного цитокератина в эпителии базального слоя железистых структур является ведущим дифференциально-диагностическим критерием в определении характера процесса (простатическая интраэпителиальная неоплазия и рак предстательной железы) в материале биопсии.

6. Обнаружено, что ведущим дополнительным дифференциально-диагностическим маркером в определении характера процесса может стать реакция на выявление онкобелка bcl-2 в эпителии базального слоя доброкачественной железистой гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии.

7. Установлено, что выраженность продукции циклина D1 при раке предстательной железы обратно коррелирует со значением индекса злокачественности по Глисону, являясь дополнительным прогностическим фактором.

Практические рекомендации.

Разработан алгоритм, определяющий возможности и последовательность выполнения радиоиммунного, морфологического, иммуногистохимического методов в дооперационной диагностике заболеваний предстательной железы. В работе доказано, что иммуногистохимическое окрашивание с антителами к высокомолекулярному цитокератину является высокоинформативным способом диагностики гиперпластических, предраковых процессов и рака предстательной железы и должно стать стандартным исследованием в сложных дифференциально-диагностических случаях. При раке предстательной железы в качестве дополнительных факторов прогноза в материале биопсий обосновано применение моноклональных антител к онкобелку bcl-2, циклину D1.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ел-Байоуми Ахмед Сами Абу-Бакр, 2006 год

1. Аксель Е.М.// Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России //"0нкоурология",2005, № 1, http://netoncology.ru/view.php7icH859.

2. Аничков Н.М., Плотникова Н.А. Архив патологии.-2001.-т.63.-№5.-с.44-50.

3. Воробьев А. В., // Обзор важнейших событий в онкоурологии// Пркт. Онк. 2005, Т 6, No 1, с.55-64.

4. Воробьев А. В.// Скрининг мужского населения, стандартное обследование пациентов, классификация рака предстательной железы// Пркт. Онк., 2001, №2 (6) (июнь).

5. Гундорова Л.В.//Дифференциальная диагностика гиперпластических и опухолевых процессов предстательной железы (иммуногистохимичесое и плоидометрическое исследование).// Диссерт.д.м.н. Москва, 2005

6. Каприн А.Д., Ананьев А.П., Амосов Ф.Р., Гафанов Р.А.//Диагностика рака предстательной железы//Вопросы онкологии.- 1999; т.45-№1: с.20-5.

7. Карселадзе А.И., Рытин И.Э., Будунова И.В.// Иммуногистохимическое исследование простатического специфического антигена в раке предстательной железы//Архив патологии.-2004.-т.66.-№2.-с.З-7.

8. Ковыршина Л.А. дисс. к.м.н //Клинико-морфологическая оценка уровней ПСА при заболеваниях предстательной железы// С-Петербург, 2002.

9. Любимова Н.В., Кушлинский Н.Е., Стогова Э.В. и др. //Клиническое значение общего и свободного простатического специфического антигена при раке предстательной железы // Клин. лаб. диагностика. 1998. - №2. -с. 6-9.

10. Медведев В.Л., Мационис А.Э., Медведева Л.А.// Клиническое значение гистологических типов рака предстательной железы// Урология.- 2003.-№6.-с. 10-14.

11. Переверзев О.С., Коган М.Л. // Рак простаты // X.: Факт. 2004. 231 с.

12. Петров С.Б., Харченко П.В.// диагностика локализованного рака предстательной железы// Урология. -2005.-№ 1.-е. 19-22.

13. Пожарисский К.М., Воробьев А.В. // Патоморфологическая характеристика и особенности карциномы предстательной железы. Значение простатической интраэпителиальной неоплазии// Практическая Онкология,- 2001.-т. .-№2(июнь).-с. .

14. Романенко А.В.// гиперплазия предстательной железы, в кн "Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека" под ред. С.В. Петрова и Н.Т. Райхлина- 3-е изд., перераб и доп.- Казань, 2004; с.143-149.

15. Самсонов В.А. //Опухоли предстательной железы в кн. "Патолого-анатомическая диагностика опухолей" т.2 /под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова, Д. С. Саркисова. 4-е изд., перераб и доп.- М.: Медицина, 1993, с.338-348.

16. Ткачева Г.А., Балаболкин М.И., Ларичева И.П. Радиохимические методы исследованиям., "Медицина", 1983.

17. Abate Shen С., Shen М.М. //Molecular genetics of prostate cancer// Genes Dev. 2000 - v. 14. - p. 2410-243.

18. Agus D., Cordon-Cardo C., Fox W., Drobnjak M., Koff A., Golde D., Scher H.// Prostate cancer cell cycle regulators: response to androgen withdrawal and development of androgen independence.// J. Natl. Cancer Inst., 1999, 91;p.l 869-1876.

19. Altay В., Kefi A., Nazli O., Killi R., Semerci В., Akar I.//Comparison of Gleason scores from sextant prostate biopsies and radical prostatectomy specimens.// Urol Int., 2001, v. 67-1; p. 14-8.

20. Amayo A., Obara W.//Serum prostate specific antigen levels in men with benign prostatic hyperplasia and cancer of prostate.// East Afr Med J., 2004;v.81-l(Jan); p 22-6.

21. Amin M.B., Schultz D.S., Zarbo R.J., Kubus J., Shaheen C.//Computerized static DNA ploidy analysis of prostatic intraepithelial neoplasia.//Arch Pathol Lab Med., 1993, v.l 17-8 (Aug); p.794-8.

22. Amin M.B., Schultz D.S., Zarbo R.J.// Analysis of cribriform morphology in prostatic neoplasia using antibody to high-molecular-weight cytokeratins.//Arch Pathol Lab Med., 1994, v.l 18-3 (Mar); p.260-4.

23. Amundson S.A., Myers T.G., Scudiero D., Kitada S., Reed J.C., Fornace A.J. Jr.// An informatics approach identifying markers of chemosensitivity in human cancer cell lines.//Cancer Res., 2000, 1;60-21 (Nov); p.6101-10.

24. Armitage T.G., Cooper E.H.// The value of the measurement of serum prostate specific antigen in patients with benign prostatic hyperplasia and untreated prostate cancer.//Brit. J. Urol.,1988, v. 62; p. 584.

25. Ayala A. G., Troncoso P., Ro J. Y. // Pathology in Incipient Neoplasia / Eds D. E. Henson, J. Albores-Saavedra. Philadelphia, 1993, p. 363-383.

26. Baisden B.L., Kahane H., Epstein J.L //Perineural invasion, mucinous fibroplasia and glomerulations: diagnostic features on prostate needle biopsy// Am J Surg Pathol., 1999, v.23-8 (Aug);p. 918-24.

27. Barnes DM.//Cyclin D1 in mammary carcinoma.// J Pathol., 1997,181; p.267-69.

28. Bauer J.J., Connelly R.R., Seterhenn I.A., et al.,// Biostatistical modeling using traditional variables and genetic biomarkers for predicting the risk for prostate carcinoma recurrence after radical prostatectomy.// Cancer, 1997, v. 79 5; p. 952-962.

29. Bjork Т., Ljungberg В., Piironen T.,et al., // Rapid exponential elimination of free prostate specific antigen contrasts the slow, capacity-limited elimination of PSA complexed to alpha-1-antichymotrypsin from serum.// Urol., 1998, v. 51-1-p. 57-62.

30. Bobrow M., et al. //Catalyzed reporter deposition, a novel method of signal amplification: Application to immunoassays.//J.Immunol.Meth., 1989;p. 125279.

31. Bocking A, Kiehn J, Heinzel-Wach M. //Combined histologic grading of prostatic carcinoma.//Cancer., 1982, v.15;50-2- (Jul); p.288-94.

32. Bonkhoff H, Remberger KM Diagnostic criteria and differential diagnosis of prostatic intraepithelial neoplasia// Pathologe., 1998, v.19-1 (Jan); p.33-41.

33. Bostwick D. G., Algaba F., Amin N. B. et al. //Consensus statement on terminology: recommendation to use atypical adenomatous hyperplasia in place of adenosis of the prostate.//Am. J. Surg. Pathol., 1994,-v. 18; p. 1069-1070.

34. Bostwick D.G., Qian J.//High-grade prostatic intraepithelial neoplasia.// Mod Pathol., 2004;v.l7-3(Mar.); p.360-79.

35. Bostwick D.G.//PSA current role in diagnostic pathology of the prostate.// J. Clin. Pathol., 1994, v. 102; p.531-537.

36. Brawer M.K., Large P.H. // PSA: its role in early detection, staging and monitoring of prostatic carcinoma.// Endourol., 1989, v. 3; p. 227.

37. Cadeddu J. A., Elashry O.M., Snyder O., et al.,// Effect of laparoscopic pelvic lymph node dissection on the natural history of D1 (T1-3, N1-3, MO) prostate cancer.// Urol., 1997, v. 50- 3; p 391-394.

38. Cadeddu J.A., Partin A.W., DeWeese T.L., Walsh P.C.// Long term results of radiation therapy for prostate cancer recurrence following radical prostatectomy.//J. Urol.,1998, v 159-1; p. 173-177, Discussion 177-178.

39. Cadeddu J.A., Stoianovici D., Kavoussi L.R.// Robotics in urologic surgery.// Urol., 1997, v. 49- 4; p. 501:507.

40. Carter H.B., Partin A.W., Oesterling J.E // The use of PSA in the management of patients with prostate cancer, The J. Hopkins experience.// In Clin. Asp. Of prostate cancer, New York, 1989; p. 247-254.

41. Carter H.B., Pearson J.D., Metter E.J., Brant L.J., Chan D.W., Andres R., et al.// Longitudinal evaluation of prostate specific antigen levels in men with and without prostate disease.// JAMA., 1992, v.267; p.2215-2220.

42. Carver B.S., Kattan M.W., Scardino P.T., Eastham J.A.// Gleason grade remains an important prognostic predictor in men diagnosed with prostate cancer while on finasteride therapy.// BJU Int., 2005, v.95- 4(Mar.); p.509-12.

43. Chatterjee В.//The role of the androgen receptor in the development of prostatic hyperplasia and prostate cancer.//Mol Cell Biochem., 2003,; v.253-1-2 (Nov); p.89-101. Review.

44. Cheng L., Paterson R.F., Beck S.D., Parks J.// Prostatic intraepithelial neoplasia: ah update.//Clin Prostate Cancer., 2004, v.3-1 (Jun); p.26-30. Review.

45. Chodak G.W., Kranc D.M., Puy L.A., et al.// Nuclear localization of androgen receptor in heterogeneous samples of normal, hyperplastic and neoplastic human prostate.// J. Urol., 1992, v. 147; p.798-803.

46. Cooner W., Mosly B.R., Rutherford C.// Prostate cancer detection in a clinical urological practice by TRUS, DRE and PSA.// J. Urol.,1990, v. 143; p. 114656.

47. Crane C.H., Rich T.A., Read P.W. et al.,// Pre-irradiation PSA predicts biochemical disease-free survival in patients treated with post-prostatectomy external beam irradiation.// Int. J. Radiation Oncol. Biol. Phys.,1997, v. 39- 3; p. 681-686.

48. Davidson D., Siroky M., Rudders R., et al.,// Prostatic intra-epithelial neoplasia is predictive of adenocarcinoma // Med. Pathol., 1994, v. 7; p.410.

49. Dillioglugil О., Leibamn B.D., Kattan M.W, Seal-Hawkins C., et al.,// Hazard rates for progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer.// Urol., 1997, v 50-1; p. 93-99.

50. Dovey Z., Corbishley C.M., Kirby R.S.// Prostatic intraepithelial neoplasia: a risk factor for prostate cancer// Can. J. Urol., 2005,; v. 12 Suppl. 1 (Feb.); p.49-52; discussion 99-100.

51. Epstein J.L. //Diagnostic criteria of limited adenocarcinoma of prostate on needle biopsy. Human Pathology., 1995,v. 26; p. 223-9.

52. Epstein J.L., Grignon DJ, Humphrey PA, et al. //Interobserver reproducibility in the diagnosis of prostatic intraepithelial neoplasia.// Am J Surg Pathol., 1995, v.19; p.873-86.

53. Feyaerts A., Delree A., Lorge F., et al.,// Recidive apres chirurgie radicale pour cancer prostatiques. Analyse des facteurs pronostiques, biologiques, et anatomopathologiques.// Acta Urol. Belg.,1997, v. 65-1; p. 11-18.

54. Fontana G., Governa N., Aime G., et al.,// Transurethral tissue vaporization: indications and limitations of the technique. Our experience in 105 cases.// Minerva Urol. Nefrol.,1997, v 49- 3; p. 173-177.

55. Fowler J.E. Jr., Pandey P., Bigler S.A., Yee D.T., Kolski J.M.,// Trends in diagnosis of stage Tla-b prostate cancer. Comment in: J. Urol. 1997; V158-N 5-P 1859:1860//J. Urol., 1997, v. 158-5; p 1849-1852.

56. Gaeta J.F., Asirwatham J.E., Miller G., Murphy G.P. //Histologic grading of primary prostatic cancer: a new approach to an old problem.//J Urol., 1980, v.123-5 (May); p.689-93.

57. Gleason D.F. Classification of prostatic carcinomas // Cancer Chemother. Rep., 1966,v.50; p. 125-128.

58. Gleason D.F., Mellinger G.T. and the Veterans Administration Cooperative Urological Recearch Group. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging // J.Urol., 1974, v. Ill;p. 58-64.

59. Gleason D.F.//Histologie grading of prostate cancer: a perspective.// Human Pathology, 1992, v.23; p.273-9.

60. Goeman L., Joniau S., Ponette D. et al.// Is low-grade prostatic intraepithelial neoplasia a risk factor for cancer?//Prostate Cancer Prostatic Dis.,2003, v.6-4; p. 305-10.

61. Graves H.C.B., Sensbaugh G.F., Bleke R.T. //Postcoital detection of nonspecific semen protein.// New Engl. J. Med., 1985; p. 312-338.

62. Gumus B.H., Nese N., Gunduz M.I., Kandiloglu A.R., Ceylan Y., Buyuksu C.//Does asymptomatic inflammation increase PSA? A histopathological study comparing benign and malignant tissue biopsy specimens.//Int Urol Nephrol., 2004, v.36-4; p. 549-53.

63. Gupta A., Aragaki C., Gotoh M., Masumori N., Ohshima S., Tsukamoto Т., Roehrborn C.G.//Relationship between prostate specific antigen and indexes of prostate volume in Japanese men.//J Urol., 2005, v. 173-2 (Feb); p.503-6.

64. Habib F.K., Odoma S., Busuttil A., et al. //Androgen receptors in cancer of the prostate. Correlation with the stage and grade of the tumor.// Cancer Res., 1986, v. 47; p.2351-6.

65. Halushka M.K., Kahane H., Epstein J.L.//Negative 34betaE12 staining in a small focus of atypical glands on prostate needle biopsy: a follow-up study of 332 cases.// Hum Pathol., 2004, v.35-1 (Jan); p.43-6.

66. Helpap B.//Future directions in research of prostate carcinoma.//Pathol Res Pract., 1993, v. 189-5 (Jun); p.497-509. Review.

67. Herawi M., Parwani A.V., Irie J., Epstein J.L.// Small glandular proliferations on needle biopsies: most common benign mimickers of prostatic adenocarcinoma sent in for expert second opinion.//Am J Surg Pathol., 2005, 29-7 (Jul); p.874-80.

68. Homma Y., Akaza H., Okada K., et al.,// Pre-operative endocrine therapy for clinical stage A2, B, and С prostate cancer: an interim report on short-term effects./ prostate cancer study group//Int. J. Urol., 1997, v. 4- 2; p.l44-151.

69. Hsieh T.F., Chang C.H., Chen W.C., Chou C.L., Chen C.C., Wu H.C.// Correlation of Gleason scores between needle-core biopsy and radical prostatectomy specimens in patients with prostate cancer.// J Chin Med Assoc., 2005, v.68-4(Apr); p. 167-71.

70. Humphrey P. A.// Gleason grading and prognostic factors in carcinoma of the prostate.//Mod Pathol., 2004, v.17-3 (Mar); p.292-306.

71. Kabalin J.N., Bite G., Doll S., //Neodymium:YAG laser coagulation prostatectomy: 3 years of experience with 227 patients.// J. Urol., 1996, v. 1551 (Jan.); p. 181-185.

72. Kallakury B.V., Sheehan C.E., Ambros R.A., Fisher H.A., Kaufman R.P.Jr., Ross J.S. //The prognostic significance of p34cdc2 and cyclin D1 protein expression in prostate adenocarcinoma.//Cancer (Phila.), 1997, v.80; p.753-763.

73. Keetch D.W., Humphreg P., Stahl K., et al.,// Morphometry analysis and clinical follow up of isolated prostatic intra-epithelial neoplasia in needle biopsy of the prostate //J. Urol., 1995, v. 154; p.347-351.

74. Keshgegian A.A., Johnston E., Cnaan A.//Bcl-2 oncoprotein positivity and high MIB-1 (Ki-67) proliferative rate are independent predictive markers for recurrence in prostate carcinoma.// Am J Clin Pathol., 1998, v. 110-4; p.443-9.

75. Keyser D., Kupelian P.A., Zippe C.D., et al.// Stage Tl-2 prostate cancer with pretreatment prostate specific antigen level 10 ng/ml: radiation therapy or surgery?!// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.,1997, v. 38- 4; p. 723-729.

76. Kim H.L., Yang X.J.//Prevalence of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia and its relationship to serum prostate specific antigen// Inter. Braz. J. Urol., 2002, v. 28-5 (sept.- oct.); p. 413-417.

77. Kolaf Z., Murray P.G., Scott K., Harrison A., Vojtcsek B. and Dusek J.//Relation of Bcl-2 expression to androgen receptor, p21WAFl/CIPl, and cyclin D1 status in prostate cancer//J Clin Pathol: Mol Pathol, 2000, v.53; p. 15-18.

78. Kozuka Y., Imai H., Yamanaka M. et al.// Histopathological features of prostate cancer//Nippon Rinsho., 2005, v. 63-2 (Feb.); p.231-6. Review. Japanese.

79. Krajewska M., Krajewski S., Epstein J.L. et.al.,//Immunohistochemical analysis of bcl2, Bax, bclx and mcl-1 expression in prostate cancers.//Am. J. Pathol., 1996, v. 148-5 (May); p. 1567-76.

80. Kruslin В., Tomas D., Cupic H., Belicza M.//Periacinar refraction clefting in prostatic needle core biopsies: an important diagnostic criterion or a simple artefact?// Virch.Archive, 2003, v.443; p.524-7.

81. Kwak C., Ku J.H., Kim Т., Park D.W., Choi K.Y., Lee E., Lee S.E., Lee C.//Effect of subclinical prostatic inflammation on serum PSA levels in men with clinically undetectable prostate cancer.// Urology, 2003, v.62-5 (Nov); p. 854-9.

82. Lelja H. //A kallikrein-like serine protease in prostatic fluid leaves the predominant seminal vesicle proteins. //J. Clin. Invest., 1985, v.76; p. 18992006.

83. Leroy X., Aubert S., Villers A., Ballereau C. et al.//Minimal focus of adenocarcinoma on prostate biopsy: clinicopathological correlations// J.Clin.Pathology, 2003,v.56; p.230-232.

84. Li T.S., Belling C.G. //Isolation and characterization of two specific antigen of human seminal plasma. // Fertie Sterie, 1973, v. 21; p. 174-180.

85. Light D.J., Lange P.H., Ercole C.J., et al.// Serum PSA and the utility of isotopic bone scan (BOS) in the monitoring of patients with carcinoma of the prostate// Pros. Amer. Ass. Clin. Oncol., 1988.

86. Linton H.J., Marks L.S., Millar L. S., et.al.,// Benign Prostate-specific Antigen (BPSA) in Serum Is Increased in Benign Prostate Disease// Clinical Chemistry, 2003, v.49; p.253-259.

87. Lujan Galan M., Paez Borda A., Romero Cajigal I., Gomez de Vicente J.M., Berenguer Sanchez A.// Clinical significance of prostatic intraepithelial neoplasia//Arch Esp Urol., 2000, 53- 3 (Apr); p.227-9.

88. Ma W.X., Li W.//Immunohistochemical detection of prostate carcinoma//Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi., 1989 18- 1 (Mar); p. 37-9. Chinese.

89. Maetman T.J. // The role of prostate specific antigen as a tumor marker in men with advanced adenocarcinoma of the prostate.// J. Urol., 1989, v. 141; p. 1378.

90. Marchal E.C., Caballero A.J., Padilla L.M., Villar A.E., Villalobos J.// Primary transitional cell carcinoma of the prostate. An infrequent tumor.// Actas Urologicas Espanolas.,1997, v. 21- 9; p. 926-930.

91. Marija Drobnjak, Iman Osman, Howard I. Scher, Melissa Fazzari and Carlos Cordon-Cardo//Overexpression of Cyclin D1 Is Associated with Metastatic prostate Cancer to Bone//Clinical Cancer Research, 2000, v. 6, (May); p. 18911895.

92. McDonnell T.J., Navone N.M., Troncoso P., et al. //Expression of bcl-2 oncoprotein and p53 protein accumulation in bone marrow metastases of androgen independent prostate cancer.// J Urol., 1997, v. 157-2; p.569-74.

93. McNeal J.E., Bostwick D.G.,//Intraductal dysplasia: a premalignant lesion of the prostate.//Hum Pathol., 1986, v. 17-1 (Jan.); p.64-71.

94. Miele ME.//Percent free PSA as an additional measure in a prostate cancer screen.//Clin Lab Sci., 2001, v. 14-2 (Spring); p. 102-7.

95. Minardi D., Galosi A., Dell'Atti L. et al// Production of Serum-free and Total Prostate-specific Antigen Due to Prostatic Intraepithelial Neoplasia// Scand. J.of Urol and Nephr., 2002, v. 36- 5 (Nov. 30); p.323 329.

96. Molinie V.// Prostatic intraepithelial neoplasia//Ann Pathol., 2001, v.21-3 (Jun); p.245-54.

97. Montironi R., Hamilton P.W., Scarpelli M., et al.//Subtle morphological and molecular changes in normal-looking epithelium in prostates with prostatic intraepithelial neoplasia or cancer.//Eur Urol., 1999, v.35; p.468-73.

98. Morgan W.R., Zincke A., Rainvater L.// Prostate specific antigen after radical prostatectomy for adenocarcinoma of the prostate: Impact of adjuvant treatment (hormonal and radiation.//J. Urol., 1991, v. 145; p. 319.

99. Morote J., Lopez M., Encabo G., de Torres I.M.//Effect of inflammation and benign prostatic enlargement on total and percent free serum prostatic specific antigen.//Eur Urol., 2000, v.37-5 (May); p.537-40.

100. Morris M.M., Dallow K.C., Zietman A.L., et al.,// Adjuvant and salvage irradiation following radical prostatectomy for prostate cancer.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.,1997, v 38- 4; p. 731-736.

101. Mostofi F.K., Sesterhtnn I.A., Davis C.J.//World Health Organization, Histological typing of prostate tumuors.// 2002 (Jan.).

102. Mostofi F.K.//Grading of prostatic carcinoma.//Cancer Chemother Rep., 1975, v.59-1 (Jan-Feb); p.l 11-7.

103. Moul J.W. //Angiogenesis, p53, bcl-2 and Ki-67 in the progression of prostate cancer after radical prostatectomy. //Eur Urol., 1999, v.35(5-6); p.399-407.

104. Murphy W.M.//Prognostic factors in the pathological assessment of prostate cancer // Hum.Pathol., 1998, v. 29; p. 427-430.

105. Murphy W.M.//The current status of the pathology of prostate cancer // Cancer Control., 1998, v. 5; p. 500-506.

106. Myrtle J.F., Klinley P.G., Ivor L.P., et al.// Clinically utility of PSA in the management of prostatic cancer.//In. Advances in cancer diagnostics. San Diego. CA., 1986.

107. Myrtle J.F.// Normal levels of prostate specific antigen in clinical aspects of prostatic cancer., IN. Catalona D (sd) New York// 1989; p. 183-189.

108. Naz S., Ahmad S., Ghafoor F., Butt N.S., Akhtar M.W.//Free and total prostate specific antigen in benign prostate hyperplasia and prostate cancer.// J Coll Physicians Surg Рак., 2004, v. 14-2 (Feb.); p.69-71.

109. Oesteling J.E., // Using PSA to eliminate the staging radionuclide bone scan: significant economic implications.// Urol. Clin. North Amer., 1994, v.20- 4; p. 705-726.

110. Ohori M., Egma S., Wheebr T.M.// Nodules resembling nodular hyperplasia in the peripheral zone of the prostate gland.// J. Urol. Path., 1994, v.2; p.223-233.

111. Oliai B.R., Kahane H., Epstein J.L.// Can basal cells be seen in adenocarcinoma of the prostate?: an immunohistochemical study using high molecular weight cytokeratin (clone 34betaE12) antibody.// Am J Surg Pathol., 2002, v.26-9 (Sep); p.l 151-60.

112. Oliver R.T., Williams G., Paris A.M., Blandy J.P.// Intermittent androgen deprivation after PSA-complete response as a strategy to reduce induction of hormone- resistant prostate cancer.// Urology, 1997, v. 49-1; p. 79-82. 197.

113. Papsidro L.D., Wang M.C. et al., // A PSA in sera of prostatic cancer patients. // Cancer, 1980, v.40;p. 2428.

114. Planz В., Szska P., Valdor M., et al.,// Detection of circulating prostatic cells during radical prostatectomy.// Urol. Research, 1997, v. 25- 6- p. 385-389.

115. Polito M., Minardi D., Recchioni A., et al.// Serum markers for monitoring of prostatic carcinoma.// Prostate, 1997, v. 33- 3; p. 208-216.

116. Pound C.R., Walsh P.C., Epstein J. I., et al.// Radical prostatectomy as treatment for prostate specific antigen detected stage TIC prostate cancer.// world J. Urology, 1997, v. 15- 6; p. 373-377.

117. Prestigiacomo A.F, Stamey T.A.;// A comparison of 4 ultra sensitive prostate specific antigen assays for early detection of residual cancer after radical prostatectomy.//J. Urol., 1994, v. 152; p.1515-1519.

118. Rubenstein J.H., Katin M.J., Mangano M.M., et al.,// Small cell anaplastic carcinoma of the prostate: seven new cases, review of the literature, and discussion of a therapeutic strategy.// Am. J. Clin. Oncol., 1997, v. 20- 4; p. 376380.

119. Ruij'ter E., van De Kaa C., Miller G. et al. //Molecular genetics and epidemiology of prostate carcinoma// Endocrin. Rev., 1999, v.20; p. 22-45.

120. Shabbir M., Mumtaz F.H.// Benign prostatic hyperplasia.//.! R Soc Health, 2004, v. 124-5 (Sep.); p.222-7. Review.

121. Shelfo S.W., Obek C., Soloway M.S.// Update on bladder neck preservation during radical retro pubic prostatectomy: impact on pathologic outcome, anastigmatic structures, and continence.// Urology, 1998, v. 51-1; p.73-78.

122. Sinha B.K., Yamazaki H., Eliot H.M., Schneider E., Borner M.M., O'Connor P.M.//Relationships between proto-oncogene expression and apoptosis induced by anticancer drugs in human prostate tumor cells.// Biochim Biophys Acta., 1995, v. 1270-1; p. 12-8.

123. Small E.J. //Prostate cancer// Curr Opin. Oncol., 1997, v.9- 3; p.277-286.

124. Stamey T.A., Caldwell M., McNeal J.E., Nolley R., Hemenez M., Downs J.//The prostate specific antigen era in the United States is over for prostate cancer: what happened in the last 20 years 111 J Urol., 2004, v. 172(4 Pt 1) (Oct); p. 1297-301.

125. Stamey T.A., Prestigiacomo A.F, Chen Z.^/Standardization of immunoassays for PSA: a different view based on experimental observations.//Cancer, 1994, v. 74; p.l662-1666.

126. Stamey T.A., Yang N., Hay A.R. et al.,// Prostate specific antigen as aserum marker for adenocarcinoma of the prostate.// N Engl. J. Med., 1987, v. 317; p. 909-916.

127. Strobel S., Smith K., Wolfert R., Rittenhouse H.;//Role of free PSA discoedance across commercial PSA assays.//Clin. Chem., 1996, v.42; p.645-647.

128. Theodorescu D., Broder S.R., Boyd J.C., Mills S.E., Frierson H.F.Jr.//p53, bcl-2 and retinoblastoma proteins as long-term prognostic markers in localized carcinoma of the prostate.//J Urol., 1997, v. 158-1; p. 131 -7.

129. Thorson P., Humphrey P.A.//Minimal adenocarcinoma in prostate needle biopsy tissue.// Am J Clin Pathol., 2000, v. 114-6 (Dec); p.896-909.

130. Thorson P., Vollmer R.T., Arcangeli C. et al.//Minimal carcinoma in prostate needle biopsy specimens: diagnostic features and radical prostatectomy follow-up//Mod.Pathology, 1998, v.l 1, p. 543-51.

131. Tunn U.M.,// Neo-adjuvant hormonal therapy of prostate cancer.// Urol. Res., 1997, v.25-Suppl 2; p. 557-62.

132. Vessella R.L., Lange P.H.;//Issue in the assessment of PSA immunoassays.// Urol. Clin North Am., 1993, v.20; p.607-619.

133. Vessella R.L.// Trends in immunoassays of PSA; serum complexes and ultra-sensitivity.// Clin. Chem., 1993, v.39; p.2035-2037.

134. Weber J.P., Oesterling J.E. Peters C.A.// The influence of reversible androgen deprivention on serum prostate specific antigen levels in men with BPH.// J. Urol., 1989, v.141; p. 987.

135. Wener M.H., Daum P.R., Brawer M.K.//Variation in measurement of PSA: importance of method and lot variability.//Clin. Chem., 1995, v.41; p. 17301737.

136. Wildschutz Т., Janssen Т., Schulman С.// Predictive value of the serum PSA level in patients having undergone neo-adjuvant hormone treatment before radical prostatectomy.// Acta Urologica Belgica, 1995, v. 63-1; p. 79-82.

137. Wilson T.M., Blute M.L. Oesterling J.E. et al., // Evaluation of the suspicious prostate: PSA ultrasonic and digital guided biopsy- what markers a difference (abs 6210)// J. Urol., 1991, v. 145; p.568.

138. Wirth M., Otto Т., Rubben H. Prostatakarzinom // Diagnostische und therapeutische Standards in der Urologischen Onkologie / Hrsg.im Auftr.der Deutschen Krebsgesellschaft.von L.Weisbach und K. Miller, 1998; s.92-126.

139. Xiong Y., Zhang H., Beach D.// D type cyclins associate with multiple protein kinases and the DNA replication and repair factor PCNA.//Cell, 1992, v.71; p.505-14.

140. Yeniyol C.O., Bozkaya G., Cavusoglu A., Arslan M., Karaca В., Ayder A.R.// The relation of prostate biopsy results and ratio of free to total PSA in patients with a total PSA between 4-20 ng/ml //Int Urol Nephrol., 2001, v.33-3; p.503-6.

141. Yu H., Diamandis E.P., Nam R., Trachtenberg J.// Detection of prostate cancer relapse with prostate specific antigen monitoring at levels of 0.001 to 0.1 mic.gr./L//J. Urol., 1997,. V. 157- 3 (Mar.); p. 913-918.

142. Zaviacic.M.//Prostate specific antigen and history of its disco very.//Bratislavske Lekarske Listy., 1997, v. 98 -12; p. 659-662.