Морфологические и иммуногистохимические критерии дифференциальной диагностики предопухолевых образований толстой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Харлова, Ольга Андреевна

• Харлова, Ольга Андреевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Харлова, Ольга Андреевна

Оглавление

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Клинико-морфологические характеристики предопухолевых образований толстой кишки

1.1.1. Классические аденомы

1.1.2. Гиперпластические полипы

1.1.3. Зубчатые аденомы/полипы на широком основании

1.1.4. Традиционые зубчатые аденомы

1.2. Иммуногистохимические маркеры предопухолевых образований толстой кишки

1.2.1. Экспрессия р53

1.2.2. Экспрессия ЬЫ-2

1.2.3. Экспрессия бета-катенина

1.2.4. Экспрессия CDX2

1.2.5. Экспрессия СК20

1.2.6. Экспрессия Ю67

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Методика и критерии морфологического анализа, характеристика групп предопухолевых образований толстой кишки на основании клинических данных

2.2. Методики, шкалы и критерии оценки иммуногистохимических реакций

3.1. Морфологические и иммуногистохимические критерии диагностики НР и SSA/P

3.1.1. Анализ морфологических характеристик НР и SSA/P

3.1.2. Анализ результатов иммунофенотипирования НР и SSA/P

3.2. Морфологические и иммуногистохимические критерии диагностики классических аденом и TSA

3.2.1. Анализ морфологических характеристик TSA и классических аденом

3.2.2. Анализ результатов иммунофенотипирования TSA и классических

аденом

3.3. Анализ целесообразности объединения зубчатых образований толстой кишки в единую классификационную рубрику

Глава 4. Обсуждение результатов собственных исследований

Морфологические особенности предопухолевых образований толстой кишки

Результаты иммунофенотипирования

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Сокращения

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Литература

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические и иммуногистохимические критерии дифференциальной диагностики предопухолевых образований толстой кишки»

Введение

Актуальность проблемы и степень разработанности темы

Среди предопухолевых образований толстой кишки обсуждаются классические аденомы (СЬЛ) - тубулярные (АТ), тубуло-ворсинчатые (ATV) и ворсинчатые, и зубчатые образования - гиперпластические полипы (НР), зубчатые аденомы/полипы на широком основании (SSA/Р) и традиционные зубчатые аденомы (^Л) [165].

Морфологические критерии зубчатых образований определены недостаточно четко [165]. Основным дифференциальным морфологическим критерием между SSA/Р и НР является расширение базальных отделов крипт вдоль мышечной пластинки слизистой оболочки, архитектуру которых, с одной стороны, не всегда возможно оценить в связи с объемом материала и его ориентацией в препарате. С другой стороны, степень расширения и минимальное необходимое количество диагностических крипт не регламентировано. Основными морфологическими признаками TSA считается выявление эктопических крипт, расположенных под прямым углом относительно продольной оси крипты, и/или эозинофильных изменений цитоплазмы, однако необходимое для заключения количество эктопических крипт, их выраженность и необходимость наличия обоих критериев не определены. В связи с отсутствием регламентированных критериев зубчатых образований возникает морфологическая гетерогенность, препятствующая сопоставлению результатов опубликованных исследований, что побуждает к уточнению морфологических критериев и разработке дополнительных дифференциальных критериев предопухолевых образований.

Оценка иммуногистохимических характеристик различных образований толстой кишки представляется актуальной как в плане дифференциальной диагностики, так и для уточнения биологических свойств и взаимосвязей различных типов предопухолевых образований. В качестве маркеров могут быть

использованы белок-супрессор опухолевого роста р53, анти-апоптотический фактор Ьс1-2, компоненты и модуляторы Wnt-сигнального пути бета-катенин и CDX2, а также 000 и маркер пролиферативной активности Ю67.

Белок р53 - индуцируемый стрессом транскриптационный фактор, который регулирует работу большого количества различных генов, контролирующих многие сигнальные процессы в клетке. В зависимости от конкретной ситуации в условиях клеточного стресса (повреждение ДНК, гипоксия, активация онкогенов и т.д.), р53 может вызывать остановку клеточного цикла, апоптоз или индуцировать покоящееся состояние клеток [117]. Частота выявления мутации в гене р53 в спорадических колоректальных карциномах достигает 80% [127]. В большинстве исследований, посвященных изучению экспрессии р53 в предопухолевых образованиях толстой кишки исследованные группы не соответствовали современной классификации или включали не все типы предопухолевых образований.

Экспрессия протоонкогена и анти-апоптотического фактора Ьс1-2 контролирует выживаемость [49] и увеличивает продолжительность жизни клеток [173]. Выявление достоверно более высокой экспрессии Ьс1-2 в аденомах по сравнению с интактной слизистой оболочкой позволяет авторам предположить, что нарушение экспрессии Ьс1-2 является одним из ранних событий в канцерогенезе [98, 164] [22] [64] [35]. Данные об экспрессии Ьс1-2 в зубчатых образованиях в литературе немногочисленны и отрывочны.

Транскриптационный фактор бета-катенин ограничивает дифференцировку клеток и играет одну из ключевых ролей в канцерогенезе по пути аденома-карцинома, являясь центральным компонентом канонического Wnt-сигнального пути [34]. Несмотря на признанную роль ядерной аккумуляции бета-катенина в процессе трансформации аденомы в карциному, данные о ядерной экспрессии бета-катенина в СЬЛ довольно противоречивы, как и данные в отношении зубчатых образований. Работы, посвященные сравнению СЬЛ или TSA с другими

группами предопухолевых образований, крайне немногочисленны, отсутствуют данные о локализации позитивных ядер.

CDX2 экспрессируется практически исключительно эпителием желудочно-кишечного тракта, основной функцией является контроль дифференцировки кишечного эпителия [115]. Работы, посвященные изучению экспрессии CDX2 в предопухолевых образованиях толстой кишки, немногочисленны [52, 103, 128, 194], данные об особенностях экспрессии CDX2 отрывочны.

СК20 экспрессируется преимущественно мембранами эпителия желудочно-кишечного тракта и происходящими из него опухолям. В ряде исследований описан специфический для SSA/P характер экспрессии СК20, позволяющий дифференцировать SSA/P и НР, что требует дополнительного изучения. В отношении экспрессии СК20 в СЬЛ и TSA данные отрывочны. Нами не было обнаружено ни одной работы, в которой учитывалась бы интенсивность окрашивания СК20.

Уровень пролиферативной активности на основании экспрессии Ю67 в разных типах предопухолевых образований толстой кишки изучался в единичных исследованиях [68, 92]. Ряд авторов отмечают более низкий уровень экспрессии Ю67 в НР и SSA и более высокий индекс Ю67 в АТ и Л^, также описана преимущественная локализация Ю67-позитивных клеток в эктопических криптах TSA [21, 30, 92].

Таким образом, анализ современного состояния вопроса дифференциальной диагностики предопухолевых образований толстой кишки выявил недостаточную степень разработанности морфологической диагностики, а также бессистемность и противоречивость иммунофенотипических характеристик. В связи с этим представляется актуальным как детальное изучение морфологических особенностей предопухолевых образований толстой кишки, так и комплексный анализ характера экспрессии иммуногистохимических маркеров, включающий не только определение наличия экспрессии, но и учет количества прореагировавших

клеток, интенсивности окрашивания, характера распределения окрашенных клеток в крипте.

Цель исследования

Изучить морфологические и иммуногистохимические критерии дифференциальной диагностики предопухолевых образований толстой кишки.

Задачи исследования:

1. Обосновать уточнения к классификации гиперпластических полипов и зубчатых аденом/полипов на широком основании с учетом морфологических характеристик и особенностей экспрессии бета-катенина, р53, Ьс1-2, CDX2, СК20 и Ю67;

2. Обосновать уточнения к классификации традиционных зубчатых аденом и классических аденом на основании морфологических характеристик и особенностей экспрессии бета-катенина, р53, Ьс1-2, CDX2, СК20 и Ki67;

3. Оценить обоснованность выделения зубчатых образований в отдельную классификационную рубрику на основании клинико-морфологических данных и результатов иммунофенотипирования;

4. Оценить возможности применения бета-катенина, р53, Ьс1-2, CDX2, СК20 и Ki67 в качестве дифференциально-диагностических маркеров предопухолевых образований толстой кишки.

Научная новизна исследования

В представленной работе впервые комплексно исследованы, детально описаны и подробно проиллюстрированы морфологические и иммуногистохимические характеристики предопухолевых образований толстой кишки.

Впервые проведено детальное сравнение гиперпластических полипов и зубчатых аденом/полипов на широком основании по формальным

морфологическим признакам, а также исследована частота встречаемости и наличие взаимосвязей между морфологическими признаками в объединенной группе «зубчатые образования цитоплазматического типа», объединяющей гиперпластические полипы и зубчатые аденомы/полипы на широком основании. Показана невозможность определения достоверной морфологической границы между гиперпластическими полипами и зубчатыми аденомами/полипами на широком основании; получены данные, свидетельствующие в пользу существования непрерывного биологического континуума в группе зубчатых образований цитоплазматического типа. Впервые исследованы взаимосвязи основного клинически-значимого морфологического признака - дисплазии -с другими морфологическими признаками: выявлена взаимосвязь дисплазии с проксимальной локализацией, более крупным размером и эозинофильными изменениями. Взаимосвязи со степенью расширения базальных отделов крипт не выявлено.

Также нами впервые проведено детальное сравнение морфологических характеристик традиционных зубчатых аденом и классических аденом. Эктопические крипты и эозинофильные изменения цитоплазмы, являющиеся диагностическими признаками традиционных зубчатых аденом, выявлены на ограниченных участках тубулярных и тубуло-ворсинчатых аденом. Частота выявления дополнительных морфологических признаков, параллельно с размером образований, нарастала в ряду аденомы тубулярные - аденомы тубуло-ворсинчатые - традиционные зубчатые аденомы.

При исследовании характера экспрессии иммуногистохимических маркеров проведено сравнение всех групп предопухолевых образований по нескольким критериям для каждого маркера, что позволило не только оценить диагностический потенциал каждого из маркеров, но и охарактеризовать биологические взаимосвязи между разными типами предопухолевых образований. Гиперпластические полипы и зубчатые аденомы/полипы на широком основании не отличались ни по одному из исследованных критериев.

Характер экспрессии Ьс1-2, СК20 и Ю67 ставит под сомнение опухолевую природу этих образований. С другой стороны, характер экспрессии CDX2 позволяет предположить участие специфических механизмов в развитии гиперпластических полипов и зубчатых аденом/полипов на широком основании. Традиционные зубчатые аденомы и аденомы тубуло-ворсинчатые обладают схожими результатами по подавляющему большинству проанализированных критериев. Ни один из исследованных маркеров не обладает достаточными диагностическими свойствами для использования в рутиной практике.

По совокупности клинических данных, результатов морфологического анализа и иммунофенотипирования предложено сокращение существующей классификации предопухолевых образований толстой кишки до двух групп: «зубчатые образования цитоплазматического типа», объединяющей гиперпластические полипы и зубчатые аденомы/полипы на широком основании, и «классические аденомы», включающей тубулярные, и тубуло-ворсинчатые аденомы, в том числе с эктопическими криптами. Данное укрупнение подкреплено достоверным сходством образований в составе групп по большинству проанализированных критериев и достоверными различиями в характере экспрессии всех исследованных маркеров между «зубчатыми образованиями цитоплазматического типа» и «классическими аденомами».

Теоретическая и практическая значимость работы

Предложена модифицированная классификация предопухолевых образований толстой кишки, включающая укрупненные группы, сформированные по совокупности клинико-морфологических и иммуногистохимических характеристик: «классические аденомы» (включает тубулярные и тубуло -ворсинчатые аденомы, в том числе с эктопическими криптами) и «зубчатые образования цитоплазматического типа» (объединяет гиперпластические полипы и зубчатые аденомы/полипы на широком основании). Предложенное укрупнение основано на анализе взаимосвязей между клиническими и морфологическими

признаками в «зубчатых образованиях цитоплазматического типа», обнаружением специфических для традиционных зубчатых аденом морфологических признаков в тубулярных и тубуло-ворсинчатых аденомах. При изучении характера экспрессии иммуногистохимических маркеров между компонентами укрупненных групп достоверная разница отсутствует или обнаружена по небольшому количеству критериев. При сравнении компонентов из разных групп достоверные различия обнаруживаются по всем исследованным критериям. Упрощенная классификация устраняет необходимость введения дополнительных морфологических критериев для дифференциального диагноза предопухолевых образований толстой кишки, а также отражает биологическое сродство гиперпластических полипов с зубчатыми аденомами/полипами на широком основании и традиционных зубчатых аденом с классическими аденомами.

Ни один из исследованных иммуногистохимических маркеров не проявил достаточно специфических свойств для дифференциального диагноза гиперпластических полипов и зубчатых аденом/полипов на широком основании, традиционных зубчатых аденом и классических аденом. При необходимости дифференциального диагноза между зубчатыми образованиями цитоплазматического типа и классическими аденомами рекомендовано использование маркеров Ьс1-2 и К167 в связи с наиболее выраженными различиями в характере экспрессии - экспрессия Ьс1-2 в зубчатых образованиях цитоплазматического типа отсутствовала или ограничивалась базальными отделами крипт, в большинстве классических аденом отмечалось расширение зоны экспрессии за пределы базальных отделов крипт; К167-позитивные клетки в зубчатых образованиях цитоплазматического типа локализованы преимущественно в нижней половине крипт, в классических аденомах - в верхней половине и на всем протяжении крипт.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа представляет собой патологоанатомическое исследование биологического материала, полученного при эндоскопической колоноскопии, когорты пациентов с предопухолевыми образованиями толстой кишки с целью уточнения возможностей дифференциальной диагностики с использованием морфологического и иммуногистохимического методов.

Объект исследования: материал после диагностических биопсий плоских и полиповидных образований толстой кишки, полученный в ходе эндоскопических исследований, материал после эндоскопических мукозальных резекций и эндоскопических полипэктомий.

Предмет исследования: молекулярно-биологические характеристики и строение предопухолевых образований толстой кишки.

Дизайн исследования, в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской организации, отражен в протоколе, одобренном локальным этическим комитетом Федерального бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный университет имени И. М. Ломоносова». Автор исследования непосредственного участия в работе с лабораторными животными или пациентами не принимала. Имеющиеся данные деперсонализированы и являются архивными. В работе для получения и анализа данных использовались морфологический, иммуногистохимический и статистический методы.

Положения, выносимые на защиту:

1. По результатам анализа клинических и морфологических характеристик в объединенной группе СБЬ, включающей НР и SSA/P, установить достоверную границу невозможно в связи со сложностью взаимосвязей между морфологическими признаками и неравномерностью изменения морфологических характеристик в зависимости от выраженности расширения базальных отделов крипт. Взаимосвязь между наличием дисплазии и степенью расширения

базальных отделов крипт отсутствует (р>0,05). При анализе результатов иммуногистохимических реакций с бета-катенином, р53, Ьс1-2, СЭХ2 и СК20 между НР и SSA/P не было выявлено достоверных различий ни по одному из исследованных критериев; пролиферативная активность в нижней половине расширенных крипт SSA/P ниже (индекс К167 - 35,8%), чем в нерасширенных криптах SSA/P (индекс К167 - 66,2%) и НР (индекс К167 - 63,0%, р<0,05).

2. Характерные для TSA морфологические феномены (эктопические крипты и эозинофильные изменения эпителия) выявлены в АТ (в 1% и 1,3% случаев соответственно) и АТУ (в 6,1% и 10,6% случаев соответственно). Частота выявления большинства исследованных морфологических признаков, за исключением дисплазии, возрастает в ряду АТ - АТУ - TSA (р<0,05). Анализ результатов иммуногистохимических реакций с бета-катенином, р53, СЭХ2, Ьс1-2, СК20 и К167 выявил отсутствие достоверных различий между АТ и ТБА - по 9 из 17 исследованных критериев, между АТ и АТУ - по 11 из 17 исследованных критериев, между АТУ и TSA - по 12 из 17 исследованных критериев (р<0,05).

3. По совокупности клинико-морфологических данных и результатов иммунофенотипирования выявлена несхожесть TSA и НР, TSA и SSA/P по подавляющему большинству исследованных критериев, за исключением доли стелющихся образований среди TSA и SSA/P (9,8% и 8,9% соответственно), соотношения проксимально и дистально расположенных образований среди TSA (30,4% и 69,6%) и НР (38,4% и 61,6%), интенсивности окрашивания СК20 среди TSA, НР и SSA/P (р>0,05), в связи с чем объединение НР, SSA/P и TSA в группу «зубчатые образования» представляется нецелесообразным.

4. Характер экспрессии исследованных иммуногистохимических маркеров (бета-катенин, р53, СБХ2, Ьс1-2, СК20, К167) не позволяет использовать их для дифференциального диагноза НР и SSA/P, TSA и АТУ. Для дифференциального диагноза классических аденом или TSA и СБЬ наиболее обоснованным представляется использование Ьс1-2 и К167. Экспрессия Ьс1-2 отсутствует в 60,7% НР и 80,0% SSA/P, ограничена базальными отделами крипт в

35,7% НР и 20,0% SSA/P; в классических аденомах (73,3% АТ и 100% АТУ) и 86,7% TSA отмечено расширение зоны экспрессии за пределы базальных отделов крипт. К167-позитивные клетки во всех СБЬ локализованы преимущественно в нижней половине крипт, в классических аденомах и TSA - в верхней половине или на всем протяжении крипт.

Степень достоверности

Достоверность научных результатов исследования определяется комплексным изучением основных работ отечественных и зарубежных авторов по теме работы; достаточным объемом, корректным формированием и репрезентативностью изучаемых выборок; применением принципов, технологий и методов доказательной медицины; высокой информативностью современных методов диагностики; соответствием использованных методов обработки данных поставленным задачам; корректным обсуждением результатов. Сформулированные выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из результатов исследования.

Практическое использование результатов исследования

Результаты внедрены в практическую диагностическую работу патолого-анатомического отделения медицинского научно-образовательного центра ФБОУ ВО «МГУ имени М. В. Ломоносова», а также научную деятельность медицинского научно-образовательного центра ФБОУ ВО «МГУ имени М. В. Ломоносова», могут быть рекомендованы для применения в отделениях патологической анатомии в медицинских учреждениях. Основные положения диссертационной работы внедрены в педагогическую работу на кафедре физиологии и общей патологии факультета фундаментальной медицины ФБОУ ВО «МГУ имени М. В. Ломоносова»,

Публикации и апробация работы

По теме исследования за период с 2014 по 2018 опубликовано 29 работ, из них 13 журнальных статей (в том числе 11 в журналах из списка, рекомендованного ВАК), 16 - в материалах конгрессов и конференций.

Результаты исследования представлены на XXVII European Congress of Pathology (Belgrad, 8 сентября, 2015), VI международном молодежном медицинском конгрессе (Санкт-Петербург, 2-4 декабря, 2015), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2016» (Москва, 11-15 апреля 2016), VII конференции молодых ученых РМАПО с международным участием «Шаг в завтра» (Москва, 30 апреля, 2016), II Петербургском онкологическом форуме (Санкт-Петербург, 22-24 июня, 2016), XXVIII European Congress of Pathology (Cologne, 25-29 сентября, 2016), XX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 15-17 ноября, 2016), Московском эндоскопическом обществе (Москва, 25 января, 2017), V съезде Российского общества патологоанатомов (Челябинск, 1-4 июня, 2017), III всероссийской конференции «Современные подходы к морфологической диагностике новообразований человека» (Челябинск, 23-24 марта 2018).

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Клинико-морфологические характеристики предопухолевых образований толстой кишки.

До недавнего времени большинство полипов толстой кишки относились к одной из двух групп образований: гиперпластические или диспластические (аденомы тубулярные, тубуло-ворсинчатые, ворсинчатые). В 1960-70ые годы был достигнут консенсус в отношении их потенциала злокачественности. Аденомы, в особенности крупного размера, с ворсинчатым компонентом и очагами тяжелой дисплазией, считались предшественниками аденокарциномы [109], в то время как гиперпластические полипы считались лишенными потенциала злокачественности [56, 131]. Несмотря на отдельные сообщения о наличии фокусов аденокарциномы в крупных (более 1 см) гиперпластических полипах и доказанной ассоциации высокого риска колоректального рака с множественными гиперпластическими полипами [88, 89], данная концепция долгое время оставалась неизменной.

Научным обоснованием для предотвращения развития злокачественной опухоли толстой кишки является понимание ранних этапов патогенеза, включая механизмы, обуславливающие возникновение и развитие предопухолевых образований [161].

В 1984 году ЦЬашк S. J. с соавторами [183] описали полип со смешанной морфологией: зубчатая архитектура крипт, как в гиперпластическом полипе, в сочетании с дисплазией, как в аденоме. В 1990 году Ьоп§асге Т. А. и Еепо§Но-Рге1Бег С. М. [122] описали «зубчатые аденомы» - образования ворсинчатого строения с зубчатой архитектурой, эпителий которых представлен преимущественно своеобразными клетками с эозинофильной цитоплазмой и центрально расположенным вытянутым ядром. Позже эти образования получили название «традиционные зубчатые аденомы».

В 2003 году Тог1акоую Е. Е. с соавторами [180] пересмотрели морфологию гиперпластических полипов и выделили группу образований, характерной

особенностью которой было выраженное расширение и горизонтальный рост базальных отделов крипт вдоль мышечной пластинки слизистой оболочки (предложенный авторами термин «гиперпластический полип с аномальной пролиферацией» в настоящее время заменен на «зубчатая аденома/полип на широком основании»). В 2005 году Goldstein N. S. с соавторами [74] описывает ряд случаев рака толстой кишки, предшественниками кот

орого являлись образования, сходные по строению с гиперпластическими полипами и не имевшие признаков дисплазии эпителия.

С 2010 года зубчатые образования включены в классификацию ВОЗ в группу предопухолевых образований толстой кишки [165] (Таблица 1).

Таблица 1. Классификация предопухолевых образований толстой кишки, ВОЗ, 2010 год.

Название (перевод) Название (оригинальное) Сокращенное название Код по МКБ-0

Аденомы Adenomas 8140/0

- Тубулярная - Tubular АТ 8211/0

- Ворсинчатая - Villous AV 8261/0

- Тубулярно-ворсинчатая - Tubulovillous ATV 8263/0

Дисплазия (интраэпителиальная неоплазия), низкая степень Intraepithelial neoplasia, low-grade 8148/0

Дисплазия (интраэпителиальная неоплазия), высокая степень Intraepithelial neoplasia, highgrade 8148/2

Зубчатые образования Serrated lesions

- Гиперпластический полип - Hyperplastic polyp HP

- Зубчатая аденома/полип на широком основании - Sessile serrated adenoma/polyp SSA/P 8213/0

- Традиционная зубчатая аденома - Traditional serrated adenoma TSA 8213/0

1.1.1. Классические аденомы.

Аденомы («классические» аденомы, СЬА) представляют собой участки очаговой пролиферации диспластического эпителия толстой кишки. По данным разных авторов составляют от 29,7% до 65,9% предопухолевых образований толстой кишки [7, 33, 46, 80, 186, 192]. Макроскопически большинство аденом представляют собой полиповидные образования на ножке или на широком основании - классы 0-1р, 0-1рБ и 0-Ь по Парижской классификации [14] составляют от 76% до 86,5% [61, 63, 108]. Однако в отдельных исследованиях встречаются указания на преобладание среди аденом плоских образования класса 0-11 [108]. Размер большинства аденом не превышает 5 мм [63, 108], однако встречаются и крупные образования размерами более 20 мм [63, 108]. В отношении локализации большинство авторов описывают преобладание проксимальной локализации - от 53,5% до 72,6% [33, 57, 108, 192, 197], однако встречаются указания и на преобладание дистального расположения - до 63% [61, 63]. При изучении распределения появившихся после предыдущего эндоскопического исследования аденом было отмечено, что в группе пациентов старше 60 лет возрастает частота появления аденом в проксимальных отделах толстой кишки [93, 197].

На основании микроскопического строения выделяют [86]:

- АТ - тубулярный компонент преобладает, ворсинчатый компонент составляет не более 25% площади образования;

- АТУ - тубулярный и ворсинчатый компоненты могут быть представлены в разных пропорциях, однако площадь ворсинчатого компонента составляет не менее 25% и не более 75% площади образования;

- АУ - ворсинчатый компонент преобладает, составляет не менее 75% площади образования.

Доказано, что наличие ворсинчатого компонента повышает риск возникновения образований с дисплазией эпителия тяжелой степени и/или фокусами аденокарциномы [112, 121], однако гистологический тип аденомы

оказывает меньшее влияние, чем количество аденом и их размер [126]. Кроме того, коэффициент согласия между патологами при определении доли ворсинчатого компонента остается достаточно низким. В некоторой степени это может быть связано со сложностью определения площади, занимаемой ворсинчатым компонентом, особенно в биопсийном материале. Также существуют разногласия между авторами в определении самого понятия «ворсинчатый компонент». В настоящее время общепринятыми критериями являются наличие листовидных разрастаний или удлиненных крипт, длина которых превышает двукратную толщину интактной слизистой оболочки толстой кишки. Однако большинство патологов находит эту формулировку сложной для интерпретации [47, 54, 179, 185], что подтверждается низким коэффициентом согласия между патологами при ее использовании (к от 0,15 до 0,21) [47, 65, 125]. Альтернативными критериями являются наличие неровного поверхностного контура аденомы с формированием «возвышений и углублений» при наличии признаков дисплазии эпителия на площади не менее 25% или наличия двух или более свободно лежащих ворсин, покрытых эпителием с признаками дисплазии и содержащих фрагмент собственной пластинки слизистой оболочки в центре. Использование этих критериев позволяет улучшить воспроизводимость результатов, однако коэффициент согласия остается низким (к=0,37) [125], доля тубуло-ворсинчатых и ворсинчатых аденом колеблется по данным разных авторов от 3,7% до 48,3% [45, 46, 63, 192]. В связи с этим высказываются сомнения о рациональности указания гистологического типа аденом при отсутствии четких критериев, которые можно использовать в ежедневной практике [18].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Харлова, Ольга Андреевна, 2018 год

Литература

1. Агапов М. Ю., Сакаева М. Н., Рагулина Л. В. Зубчатые аденомы толстой кишки: клинико-морфологическая характеристика и клиническое значение // Врач. - 2013. - 11. - P. 55-58.

2. Веселов В. В. Зубчатые образования толстой кишки // Доказательная гастроэнтерология. - 2016. - 5(4). - P. 27-35.

3. Веселов В. В., Майновская О. А., Меркулова Е. С., Веселов Вл. В. Зубчатые аденомы толстой кишки: диагностика и лечение // Доказательная гастроэнтерология. - 2016. - 4. - P. 3-14.

4. Веселов В. В., Нечипай А. М., Майновская О. А., Веселов Вл. В. Эндоскопическая семиотика, диагностика и выбор способов лечения плоских эпителиальных новообразований толстой кишки // Доказательная гастроэнтерология. - 2017. - 1. - P. 31-46.

5. Григорьев Е. Г., Владимирова А. А., , Раевская Л. Ю., Чашкова Е. Ю. Зубчатая аденома толстой кишки и ее клиническое значение // Клиническая медицина. - 2009. - 87(6). - P. 50-52.

6. Кононов А. В. Интерпретация понятия дисплазия/интраэпителиальная неоплазия в международных классификациях опухолей пищеварительного тракта. // Архив патологии. - 2005. - 67(6). - P. 44-48.

7. Курик Е. Г., Яковенко В. А., Баздырев В. В. Морфологическая диагностика зубчатых неоплазий толстой кишки // Scientific Journal «ScienceRise». -2015. - 12(7/4). - P. 69-73.

8. Михалева Л. М., Комлева Р. А., Бирюков А. Е., Шахпазян Н. К. Зубчатые аденомы толстой кишки: клинико-морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика // Архив патологии. - 2017. - 79(1). - P. 19-27.

9. Надеев А. П., Козяев М. А., Поротникова Е. В., Садыкова А. М. Нозологическая структура заболеваний желудочно-кишечного тракта по данным биопсийного исследования // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - 145(9). - P. 60-64.

10. Нечипай А. М., Зобнина М. В., Черкасова Л. М., Перфильев И. Б., Кривопусков В. А. Морфологические и эндоскопические критерии диагностики зубчатых аденом толстой кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - 1. - P. 107-115.

11. Никишаев В. И., Патий А. Р., Тумак И. Н., Коляда И. А. Эндоскопическая диагностика раннего колоректального рака // Украинский журнал малоинвазивной и эндоскопической хирургии. - 2012. - 16(1). - P. 34-37.

12. Олейникова Н. А., Иммуногистохимическая оценка предиктивных маркеров потенциала злокачественности полипов толстой кишки: дис. ... канд. мед. наук: 14.03.02. - 2017: Москва.

13. Парыгина М. Н., Забудская К. Г. Зубчатые образования толстой кишки: особенности морфологии и молекулярный паттерн // Молодой ученый. -2018. - 187(1). - P. 40-45.

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

The Paris endoscopic classification of superficial neoplastic lesions: esophagus, stomach, and colon: November 30 to December 1, 2002 // Gastrointest Endosc. -2003. - 58(6 Suppl). - P. S3-43.

Akl, H., Vervloessem, T., Kiviluoto, S. et al. A dual role for the anti-apoptotic Bcl-2 protein in cancer: Mitochondria versus endoplasmic reticulum // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. - 2014. -1843(10). - P. 2240-2252.

Anderson, J.C. Pathogenesis and management of serrated polyps: current status and future directions // Gut Liver. - 2014. - 8(6). - P. 582-9. Anderson, M.A., Huang D., and Roberts A. Targeting BCL2 for the treatment of lymphoid malignancies // Semin Hematol. - 2014. - 51(3). - P. 219-27. Appelman, H.D. High-grade dysplasia and villous features should not be part of the routine diagnosis of colorectal adenomas // Am J Gastroenterol. - 2008. -103(6). - P. 1329-31.

Aust, D.E. and Baretton G.B. Serrated polyps of the colon and rectum (hyperplastic polyps, sessile serrated adenomas, traditional serrated adenomas, and mixed polyps)-proposal for diagnostic criteria // Virchows Arch. - 2010. -457(3). - P. 291-7.

Baba, Y., Nosho, K., Shima, K., Freed, E., Irahara, N., Philips, J., Meyerhardt, J. A., Hornick, J. L., Shivdasani, R. A., Fuchs, C. S., Ogino, S. Relationship of CDX2 loss with molecular features and prognosis in colorectal cancer // Clin Cancer Res. - 2009. - 15(14). - P. 4665-73.

Baker, A. M.et al. Characterization of LGR5 stem cells in colorectal adenomas and carcinomas // Sci Rep. - 2015. - 5. - P. 8654.

Baretton, G.B.et al. Apoptosis and immunohistochemical bcl-2 expression in colorectal adenomas and carcinomas. Aspects of carcinogenesis and prognostic significance // Cancer. - 1996. - 77(2). - P. 255-64.

Bariol, C.et al. Histopathological and clinical evaluation of serrated adenomas of the colon and rectum // Mod Pathol. - 2003. - 16(5). - P. 417-23. Bateman, A.C. and Shepherd N.A. UK guidance for the pathological reporting of serrated lesions of the colorectum // J Clin Pathol. - 2015. - 68(8). - P. 585-91. Beachy, P.A., Karhadkar S.S., and Berman D.M. Tissue repair and stem cell renewal in carcinogenesis // Nature. - 2004. - 432(7015). - P. 324-31. Bellizzi, A.M., Rock, Jonathan, Marsh, William L., Frankel, Wendy L. Serrated Lesions of the Appendix. A Morphologic and Immunohistochemical Appraisal // American Journal of Clinical Pathology. - 2010. - 133(4). - P. 623-632. Bettington, M.et al. The serrated pathway to colorectal carcinoma: current concepts and challenges // Histopathology. - 2013. - 62(3). - P. 367-86. Bettington, M.et al. Serrated tubulovillous adenoma of the large intestine // Histopathology. - 2016. - 68(4). - P. 578-87.

Bettington, M.et al. Critical appraisal of the diagnosis of the sessile serrated adenoma // Am J Surg Pathol. - 2014. - 38(2). - P. 158-66.

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

Bettington, M.L.et al. A clinicopathological and molecular analysis of 200 traditional serrated adenomas // Mod Pathol. - 2015. - 28(3). - P. 414-27. Bettington, M.L.et al. A clinicopathological and molecular analysis of 200 traditional serrated adenomas // Mod Pathol. - 2015. - 28(3). - P. 414-27. Booth C., B.G., Potten C. S. Crowd control in the crypt // Nat Med. - 2002. -8(12). - P. 1360-1.

Boroff, E.S.et al. Polyp and adenoma detection rates in the proximal and distal

colon // Am J Gastroenterol. - 2013. - 108(6). - P. 993-9.

Bourroul, G.M.et al. The destruction complex of beta-catenin in colorectal

carcinoma and colonic adenoma // Einstein (Sao Paulo). - 2016. - 14(2). - P.

135-42.

Bronner, M.P., Culin, C., Reed, J. C., Furth, E. E. The bcl-2 proto-oncogene and the gastrointestinal epithelial tumor progression model // The American Journal of Pathology. - 1995. - 146(1). - P. 20-26.

Buda, A.et al. Prevalence of different subtypes of serrated polyps and risk of synchronous advanced colorectal neoplasia in average-risk population undergoing first-time colonoscopy // Clin Transl Gastroenterol. - 2012. - 3. - P. e6. Burgess, N.G.et al. Comparison of Large Sessile Serrated Adenoma Characteristics With Conventional Advanced Mucosal Neoplasia Resected by Wide Field Endoscopic Mucosal Resection in a Multicenter Prospective Cohort // Gastrointestinal Endoscopy. - 2013. - 77(5). - P. AB157. Burgess, N.G., Tutticci, N. J., Pellise, M., Bourke, M. J. Sessile serrated adenomas/polyps with cytologic dysplasia: a triple threat for interval cancer // Gastrointest Endosc. - 2014. - 80(2). - P. 307-10.

Bustamante-Balen, M., Bernet, L., Cano, R., Morell, L., Lopez, A. Assessing the reproducibility of the microscopic diagnosis of sessile serrated adenoma of the colon // Rev Esp Enferm Dig. - 2009. - 101(4). - P. 258-64. Carr, N.J.et al. Serrated and non-serrated polyps of the colorectum: their prevalence in an unselected case series and correlation of BRAF mutation analysis with the diagnosis of sessile serrated adenoma // J Clin Pathol. - 2009. -62(6). - P. 516-8.

Chino, A.et al. The frequency of early colorectal cancer derived from sessile serrated adenoma/polyps among 1858 serrated polyps from a single institution // Int J Colorectal Dis. - 2016. - 31(2). - P. 343-9.

Chipuk, J.E. BCL-2 proteins: melanoma lives on the edge // Oncoscience. - 2015. - 2(9). - P. 729-730.

Choi K. W., J.B.I., Eun J. R., Lee J. H., Bae Y. K., Kim T. N. Expression of P-catenin, hMLH1, p53, Bcl-2, Bax and COX-2 in Serrated Adenomas of Colon // Korean J Gastroentest Endosc. - 2007. - 34(1). - P. 19-27. Chung, S.M.et al. Serrated polyps with "intermediate features" of sessile serrated polyp and microvesicular hyperplastic polyp: a practical approach to the classification of nondysplastic serrated polyps // Am J Surg Pathol. - 2008. -32(3). - P. 407-12.

45. Coleman, H.G.et al. Colorectal Cancer Risk Following Adenoma Removal: A Large Prospective Population-Based Cohort Study // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2015. - 24(9). - P. 1373-80.

46. Coode, P.E., Chan K.W., and Chan Y.T. Polyps and diverticula of the large intestine: a necropsy survey in Hong Kong // Gut. - 1985. - 26(10). - P. 1045-8.

47. Costantini, M.et al. Interobserver agreement in the histologic diagnosis of colorectal polyps. the experience of the multicenter adenoma colorectal study (SMAC) // J Clin Epidemiol. - 2003. - 56(3). - P. 209-14.

48. Dabbs, D.J., Diagnostic Immunohistochemistry: Theranostic and Genomic Applications. 4th ed. 2014: Elsevier.

49. Dai, H., Meng, X., Kaufmann, Scott. BCL2 Family, Mitochondrial Apoptosis, and Beyond // Cancer Translational Medicine. - 2016. - 2(1). - P. 7-20.

50. Dalerba, P.et al. CDX2 as a Prognostic Biomarker in Stage II and Stage III Colon Cancer // N Engl J Med. - 2016. - 374(3). - P. 211-22.

51. Davenport, A., Hale, R. J., Hunt, C. R., Bigley, G., McMahon, R. F. T. Expression of Ki-67 and cytokeratin 20 in hyperplastic polyps of the colorectum // Journal of Clinical Pathology. - 2003. - 56(3). - P. 200-204.

52. Dawson, H.et al. Possible role of Cdx2 in the serrated pathway of colorectal cancer characterized by BRAF mutation, high-level CpG Island methylator phenotype and mismatch repair-deficiency // Int J Cancer. - 2014. - 134(10). - P. 2342-51.

53. Dayi N., B.H.A., Schmid K. W., Schmitz K. J. Increased expression of a-methylacyl-coenzyme A racemase (AMACR; p504s) and p16 in distal hyperplastic polyps // Diagn Pathol. - 2013. - 178(8).

54. Denis, B.et al. Diagnostic accuracy of community pathologists in the interpretation of colorectal polyps // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2009. -21(10). - P. 1153-60.

55. East, J.E., Saunders B.P., and Jass J.R. Sporadic and syndromic hyperplastic polyps and serrated adenomas of the colon: classification, molecular genetics, natural history, and clinical management // Gastroenterol Clin North Am. - 2008. - 37(1). - P. 25-46, v.

56. Eide, T.J. Risk of colorectal cancer in adenoma-bearing individuals within a defined population // Int J Cancer. - 1986. - 38(2). - P. 173-6.

57. Eide, T.J. and Stalsberg H. Polyps of the large intestine in Northern Norway // Cancer. - 1978. - 42(6). - P. 2839-48.

58. Ensari, A.et al. Serrated polyps of the colon: how reproducible is their classification? // Virchows Arch. - 2012. - 461(5). - P. 495-504.

59. Estrada, R.G. and Spjut H.J. Hyperplastic polyps of the large bowel // Am J Surg Pathol. - 1980. - 4(2). - P. 127-33.

60. Euscher, E.D.et al. Large colorectal adenomas. An approach to pathologic evaluation // Am J Clin Pathol. - 2001. - 116(3). - P. 336-40.

61. Facciorusso, A.et al. Development and validation of a risk score for advanced colorectal adenoma recurrence after endoscopic resection // World J Gastroenterol. - 2016. - 22(26). - P. 6049-56.

62. Farris, A.B.et al. Sessile serrated adenoma: challenging discrimination from other serrated colonic polyps // Am J Surg Pathol. - 2008. - 32(1). - P. 30-5.

63. Ferlitsch, M.et al. Sex-specific prevalence of adenomas, advanced adenomas, and colorectal cancer in individuals undergoing screening colonoscopy // Jama. -2011. - 306(12). - P. 1352-8.

64. Flohil, C.C., Janssen P.A., and Bosman F.T. Expression of Bcl-2 protein in hyperplastic polyps, adenomas, and carcinomas of the colon // J Pathol. - 1996. -178(4). - P. 393-7.

65. Foss, F.A., Milkins S., and McGregor A.H. Inter-observer variability in the histological assessment of colorectal polyps detected through the NHS Bowel Cancer Screening Programme // Histopathology. - 2012. - 61(1). - P. 47-52.

66. Fu, B.et al. Clinicopathologic and genetic characterization of traditional serrated adenomas of the colon // Am J Clin Pathol. - 2012. - 138(3). - P. 356-66.

67. Fu, X.et al. Retained cell-cell adhesion in serrated neoplastic pathway as opposed to conventional colorectal adenomas // J Histochem Cytochem. - 2011. - 59(2). -P. 158-66.

68. Fujimori, Y.et al. An assessment of the diagnostic criteria for sessile serrated adenoma/polyps: SSA/Ps using image processing software analysis for Ki67 immunohistochemistry // Diagn Pathol. - 2012. - 7. - P. 59.

69. Fujita, K.et al. Sessile serrated adenoma with early neoplastic progression: a clinicopathologic and molecular study // Am J Surg Pathol. - 2011. - 35(2). - P. 295-304.

70. Fukuyama, R.et al. Mutated in colorectal cancer, a putative tumor suppressor for serrated colorectal cancer, selectively represses beta-catenin-dependent transcription // Oncogene. - 2008. - 27(46). - P. 6044-55.

71. Gelincik, I. Ki-67 and Bcl-2 in colorectal polyps with breast cancer // Indian J Pathol Microbiol. - 2011. - 54(2). - P. 307-11.

72. Georgescu, C.V.et al. Correlations of proliferation markers, p53 expression and histological findings in colorectal carcinoma // J Gastrointestin Liver Dis. - 2007. - 16(2). - P. 133-9.

73. Glatz, K.et al. A multinational, internet-based assessment of observer variability in the diagnosis of serrated colorectal polyps // Am J Clin Pathol. - 2007. -127(6). - P. 938-45.

74. Goldstein, N.S.et al. Hyperplastic-like colon polyps that preceded microsatellite-unstable adenocarcinomas // Am J Clin Pathol. - 2003. - 119(6). - P. 778-96.

75. Guo, R.J.et al. The intestine-specific transcription factor Cdx2 inhibits beta-catenin/TCF transcriptional activity by disrupting the beta-catenin-TCF protein complex // Carcinogenesis. - 2010. - 31(2). - P. 159-66.

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

Gurudu, S.R.et al. Sessile serrated adenomas: demographic, endoscopic and pathological characteristics // World J Gastroenterol. - 2010. - 16(27). - P. 34025.

Gurzu, S., Szentirmay, Z., Toth, E., Bara, T., Bara, T. Jr. and Jung I. Serrated Pathway Adenocarcinomas: Molecular and Immunohistochemical Insights into Their Recognition // PLOS ONE. - 2013. - 8(3). - P. e57699. Hafezi-Bakhtiari, S.et al. Histological overlap between colorectal villous/tubulovillous and traditional serrated adenomas // Histopathology. - 2015.

- 66(2). - P. 308-13.

Haramis, A.P.et al. De novo crypt formation and juvenile polyposis on BMP inhibition in mouse intestine // Science. - 2004. - 303(5664). - P. 1684-6. Hazewinkel, Y.et al. Prevalence of serrated polyps and association with synchronous advanced neoplasia in screening colonoscopy // Endoscopy. - 2014.

- 46(3). - P. 219-24.

Hegazy A., D.S.A., Ibrahim W. S., El-Atrebi K., Saker M., Abdel-Wahab N. Role of Ki-67, P53 and Bcl-2 in Advanced Colorectal Carcinoma (Histopathological and Immunohistochemical Study) // Academic Journal of Cancer Reseach. -2014. - 7(3). - P. 168-72.

Hemann, M. and Lowe S. The p53-Bcl-2 connection // Cell Death Differ. - 2006.

- 13(8). - P. 1256-9.

Hetzel, J.T.et al. Variation in the detection of serrated polyps in an average risk colorectal cancer screening cohort // Am J Gastroenterol. - 2010. - 105(12). - P. 2656-64.

Higuchi, T., Sugihara K., and Jass J.R. Demographic and pathological characteristics of serrated polyps of colorectum // Histopathology. - 2005. -47(1). - P. 32-40.

Honma, N.et al. Differences in clinical importance of Bcl-2 in breast cancer according to hormone receptors status or adjuvant endocrine therapy // BMC Cancer. - 2015. - 15(1). - P. 698.

Hornick J. L., O.R.D., Polyps of the large intestine, in Surgical pathology of the gastrointestinal tract, liver, biliary tract and pancreas, / G.J.R. Odze R. D., Editor.

- 2015. -Elsevier. -.

Janjua, H.G., Hogdall E., and Linnemann D. Hyperplastic polyps of the colon and rectum - reclassification, BRAF and KRAS status in index polyps and subsequent colorectal carcinoma // Apmis. - 2015. - 123(4). - P. 298-304. Jass, J.R. Relation between metaplastic polyp and carcinoma of the colorectum // The Lancet. - 1983. - 321(8314). - P. 28-30.

Jass, J.R. Hyperplastic polyps and colorectal cancer: is there a link? // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2004. - 2(1). - P. 1-8.

Jass, J.R.et al. Advanced colorectal polyps with the molecular and morphological features of serrated polyps and adenomas: concept of a 'fusion' pathway to colorectal cancer // Histopathology. - 2006. - 49(2). - P. 121-31.

91. Jensen, P.et al. Observer variability in the assessment of type and dysplasia of colorectal adenomas, analyzed using kappa statistics // Dis Colon Rectum. -1995. - 38(2). - P. 195-8.

92. Jiao, Y.F.et al. Serrated adenoma of the colorectum undergoes a proliferation versus differentiation process: new conceptual interpretation of morphogenesis // Oncology. - 2008. - 74(3-4). - P. 127-34.

93. Johannsen, L.G., Momsen O., and Jacobsen N.O. Polyps of the large intestine in Aarhus, Denmark. An autopsy study // Scand J Gastroenterol. - 1989. - 24(7). -P. 799-806.

94. Joo, M., Shahsafaei A., and Odze R.D. Paneth cell differentiation in colonic epithelial neoplasms: evidence for the role of the Apc/beta-catenin/Tcf pathway // Hum Pathol. - 2009. - 40(6). - P. 872-80.

95. Jung, J.H.et al. [Immunohistochemical expression of p53, Bcl-2, and Ki-67 proteins in traditional serrated adenomas of colon] // Korean J Gastroenterol. -2013. - 62(6). - P. 336-43.

96. Juniku-Shkololli, A.et al. Expression of Immunohistochemical Markers of Progression in Pre-cancerous and Cancerous Human Colon: Correlation with Serum Vitamin D Levels // Anticancer Res. - 2015. - 35(3). - P. 1513-20.

97. Kaklamanis, L.et al. p53 expression in colorectal adenomas // The American Journal of Pathology. - 1993. - 142(1). - P. 87-93.

98. Kaklamanis, L., Savage, A., Mortensen, N., Tsiotos, P., Doussis-Anagnostopoulou, I., Biddolph, S., Whitehouse, R., Harris, A. L., Gatter, K. C. Early expression of bcl-2 protein in the adenoma-carcinoma sequence of colorectal neoplasia // J Pathol. - 1996. - 179(1). - P. 10-4.

99. Kang, M.et al. Ki-67, p53, and Bcl-2 expression of serrated adenomas of the colon // Am J Surg Pathol. - 1997. - 21(4). - P. 417-23.

100. Kawasaki, K.et al. Colonoscopic features and malignant potential of sessile serrated adenomas: comparison with other serrated lesions and conventional adenomas // Colorectal Dis. - 2016. - 18(8). - P. 795-802.

101. Khalid, O.et al. Reinterpretation of histology of proximal colon polyps called hyperplastic in 2001 // World J Gastroenterol. - 2009. - 15(30). - P. 3767-70.

102. Kim, J.-H.et al. Implications of Bcl-2 and its interplay with other molecules and signaling pathways in prostate cancer progression // Expert Opinion on Therapeutic Targets. - 2017. - 21(9). - P. 911-920.

103. Kim, J.H.et al. Gastric-type expression signature in serrated pathway-associated colorectal tumors // Hum Pathol. - 2015. - 46(5). - P. 643-56.

104. Kim, J.H.et al. Loss of CDX2/CK20 expression is associated with poorly differentiated carcinoma, the CpG island methylator phenotype, and adverse prognosis in microsatellite-unstable colorectal cancer // Am J Surg Pathol. -2013. - 37(10). - P. 1532-41.

105. Kim, K.M.et al. KRAS mutations in traditional serrated adenomas from Korea herald an aggressive phenotype // Am J Surg Pathol. - 2010. - 34(5). - P. 667-75.

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120

121

Kim, M.J.et al. The significance of ectopic crypt formation in the differential diagnosis of colorectal polyps // Diagn Pathol. - 2014. - 9. - P. 212. Kim, M.J.et al. Traditional serrated adenoma of the colorectum: clinicopathologic implications and endoscopic findings of the precursor lesions // Am J Clin Pathol. - 2013. - 140(6). - P. 898-911.

Klein, J.L.et al. Distribution, size and shape of colorectal adenomas as determined by a colonoscopist with a high lesion detection rate: Influence of age, sex and colonoscopy indication // United European Gastroenterol J. - 2016. -4(3). - P. 438-48.

Konishi, F. and Morson B.C. Pathology of colorectal adenomas: a colonoscopic survey // J Clin Pathol. - 1982. - 35(8). - P. 830-41.

Koornstra J. J., J.S.d., Hollema H., Vries E. G. E. de, J.H. Kleibeuker. Changes in apoptosis during the development of colorectal cancer: a systematic review of the literature // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2003. - 45. - P. 37-53. Kudo, S.et al. Nonpolypoid neoplastic lesions of the colorectal mucosa // Gastrointest Endosc. - 2008. - 68(4 Suppl). - P. S3-47.

Lash, R.H., Genta R.M., and Schuler C.M. Sessile serrated adenomas: prevalence of dysplasia and carcinoma in 2139 patients // J Clin Pathol. - 2010. - 63(8). - P. 681-6.

Lazarus, R.et al. The risk of metachronous neoplasia in patients with serrated adenoma // Am J Clin Pathol. - 2005. - 123(3). - P. 349-59. Li L., F.X., Zhang W., Xiao L., Qiu Y., Peng Y., Shi L., Chen X., Zhou X., Deng M. Wnt signaling pathway is activated in right colon serrated polyps correlating to specific molecular form of P-catenin. // Hum Pathol. - 2013. - 44(6). - P. 1079-88.

Li, M.K. and Folpe A.L. CDX-2, a new marker for adenocarcinoma of gastrointestinal origin // Adv Anat Pathol. - 2004. - 11(2). - P. 101-5. Li, Q. and Lozano G. Molecular pathways: targeting Mdm2 and Mdm4 in cancer therapy // Clin Cancer Res. - 2013. - 19(1). - P. 34-41.

Li, X.L.et al. P53 mutations in colorectal cancer - molecular pathogenesis and pharmacological reactivation // World J Gastroenterol. - 2015. - 21(1). - P. 8493.

Lieberman, D.A.et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after screening and polypectomy: a consensus update by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer // Gastroenterology. - 2012. - 143(3). - P. 844-57. Lindner, A.U.et al. Systems Analysis of BCL2 Protein Family Interactions Establishes a Model to Predict Responses to Chemotherapy // Cancer Research. -2013. - 73(2). - P. 519-528.

Liu, X.et al. CDX2 serves as a Wnt signaling inhibitor and is frequently methylated in lung cancer // Cancer Biol Ther. - 2012. - 13(12). - P. 1152-7. Loeve, F.et al. Colorectal cancer risk in adenoma patients: a nation-wide study // Int J Cancer. - 2004. - 111(1). - P. 147-51.

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

Longacre, T.A. and Fenoglio-Preiser C.M. Mixed hyperplastic adenomatous polyps/serrated adenomas. A distinct form of colorectal neoplasia // Am J Surg Pathol. - 1990. - 14(6). - P. 524-37.

Lu, Z.R., Jayasurya, Phillip. Synchronous sessile serrated adenoma and goblet cell carcinoid in the appendix: A case report and literature review // Pathology. -2015. - 48. - P. S75.

MacDonald B. T., T.K., He X. Wnt/p-catenin signaling: components, mechanisms, and diseases // Developmental Cell. - 2009. - 17(1). - P. 9-26. Mahajan, D.et al. Reproducibility of the villous component and high-grade dysplasia in colorectal adenomas <1 cm: implications for endoscopic surveillance // Am J Surg Pathol. - 2013. - 37(3). - P. 427-33.

Martinez, M.E.et al. A pooled analysis of advanced colorectal neoplasia diagnoses after colonoscopic polypectomy // Gastroenterology. - 2009. - 136(3).

- P. 832-41.

Menezes, H.L.et al. Analysis of the immunohistochemical expressions of p53, bcl-2 and Ki-67 in colorectal adenocarcinoma and their correlations with the prognostic factors // Arq Gastroenterol. - 2010. - 47(2). - P. 141-7. Mochizuka, A.et al. Hyperplastic polyps and sessile serrated 'adenomas' of the colon and rectum display gastric pyloric differentiation // Histochem Cell Biol. -2007. - 128(5). - P. 445-55.

Mohammadi, M.et al. Sessile serrated lesion and its borderline variant - Variables with impact on recorded data // Pathol Res Pract. - 2011. - 207(7). - P. 410-6. Murakami T., M.H., Saito T., Takahashi M., Sakamoto N., Fukui N., Yao T., Watanabe S. Distinct WNT/p-catenin signaling activation in the serrated neoplasia pathway and the adenoma-carcinoma sequence of the colorectum // Mod Pathol. - 2015. - 28(1). - P. 146-58.

Muto, T., Bussey H.J., and Morson B.C. The evolution of cancer of the colon and rectum // Cancer. - 1975. - 36(6). - P. 2251-70.

Nakazawa K., N.D., Yoshid K. Tumor suppressor p53 induces miR-1915 processing to inhibit Bcl-2 in the apoptotic response to DNA damage // The FEBS Journal. - 2014. - 281(13). - P. 2937-44.

Ngo, N.T.et al. Differential expression of p53 and p504s in hyperplastic polyp, sessile serrated adenoma and traditional serrated adenoma // Int J Colorectal Dis.

- 2010. - 25(10). - P. 1193-200.

Niessen, C.M. and Gottardi C.J. Molecular components of the adherens junction // Biochim Biophys Acta. - 2008. - 1778(3). - P. 562-71. Nogueira, R.B.et al. Immunoexpression of the COX-2, p53, and caspase-3 proteins in colorectal adenoma and non-neoplastic mucosa // Einstein (Sao Paulo). - 2013. - 11(4). - P. 456-61.

Nussrat, F.L.et al. Immunohistochemical Expression of ki-67 and p53 in Colorectal Adenomas: A Clinicopathological Study // Oman Med J. - 2011. -26(4). - P. 229-34.

137. O'Brien, M.J. Hyperplastic and serrated polyps of the colorectum // Gastroenterol Clin North Am. - 2007. - 36(4). - P. 947-68, viii.

138. Oh, K., Redston M., and Odze R.D. Support for hMLH1 and MGMT silencing as a mechanism of tumorigenesis in the hyperplastic-adenoma-carcinoma (serrated) carcinogenic pathway in the colon // Hum Pathol. - 2005. - 36(1). - P. 101-11.

139. Orlowska, J. Serrated polyps of the colorectum: histological classification and clinical significance // Pol J Pathol. - 2010. - 61(1). - P. 8-22.

140. Oshima, C.T., Iriya K., and Forones N.M. Ki-67 as a prognostic marker in colorectal cancer but not in gastric cancer // Neoplasma. - 2005. - 52(5). - P. 420-4.

141. Owens, S.R., Chiosea S.I., and Kuan S.F. Selective expression of gastric mucin MUC6 in colonic sessile serrated adenoma but not in hyperplastic polyp aids in morphological diagnosis of serrated polyps // Mod Pathol. - 2008. - 21(6). - P. 660-9.

142. Pai, R.K., Hart J., and Noffsinger A.E. Sessile serrated adenomas strongly predispose to synchronous serrated polyps in non-syndromic patients // Histopathology. - 2010. - 56(5). - P. 581-8.

143. Pap, Z.et al. Changes in immunoexpression of p53, Ki-67, Ets-1, APAF-1 and PTEN in serrated and conventional colon adenomas // Rom J Morphol Embryol.

- 2015. - 56(4). - P. 1389-96.

144. Papagiorgis P. C., Z.A.E., Tseleni S., Oikonomakis I. N., Sofras L., Patsouris E., Nikiteas N. I. Disparate clinicopathological correlations of p53 and Bcl-2 in colorectal cancer // Molecular Medicine Reports. - 2012. - 5. - P. 377-82.

145. Percicote, A.P., Leme, Fernanda El Ghoz, Almeida, Tammy Vernalha Rocha, Freitas, Ana Karyn Ehrenfried, Gugelmin, Elizabeth Schneider, Noronha, Lucia de. Immunohistochemical expression of p53, BCL-2, BAX and VEGFR1 proteins in nephroblastomas // Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial. -2013. - 49. - P. 50-56.

146. Pirani Carneiro, F., Ramalho, Leandra, Britto-Garcia, Sergio, Ribeiro-Silva, Alfredo, Zucoloto, Sergio, Immunohistochemical Expression of p16, p53, and p63 in Colorectal Adenomas and Adenocarcinomas. Vol. 49. 2006. 588-94.

147. Pohl, H.et al. Incomplete polyp resection during colonoscopy-results of the complete adenoma resection (CARE) study // Gastroenterology. - 2013. - 144(1).

- P. 74-80.e1.

148. Puglisi, M.A.et al. Colon cancer stem cells: controversies and perspectives // World J Gastroenterol. - 2013. - 19(20). - P. 2997-3006.

149. Qasim, B., Ali, Husam, Hussein, Alaa. Immunohistochemical Expression of p53 and bcl2 in Colorectal Adenomas and Carcinomas Using Automated Cellular Imaging System // Iranian Journal of Pathology. - 2012. - 7(4). - P. 215-223.

150. Radtke, F. and Clevers H. Self-renewal and cancer of the gut: two sides of a coin // Science. - 2005. - 307(5717). - P. 1904-9.

151

152

153

154

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

165

Redston M., H.H., Odze R. D. Colorectal adenomas with mixed conventional and serrated adenomatous features: a clinicopathologic and immunophenotypic study of 15 cases. // Laboratory Investigation. - 2007. - 87(1s).

Rex, D.K.et al. Serrated lesions of the colorectum: review and recommendations from an expert panel // Am J Gastroenterol. - 2012. - 107(9). - P. 1315-29; quiz 1314, 1330.

Rosty, C.et al. Serrated polyps of the large intestine: current understanding of diagnosis, pathogenesis, and clinical management // J Gastroenterol. - 2013. -48(3). - P. 287-302.

Rubio C. A., K.A., Koha R., Ushoida M., Lindahl J., Kis L. L. p-Catenin Helices in the Cytoplasm of Sessile Serrated AdenomaPolyps and Conventional Colorectal Adenomas // Anticancer Res. - 2015. - 35(2). - P. 929-934. Rubio, C.A. and Jonasson J.G. Two Phenotypes of Traditional Serrated Adenomas Nationwide Survey in Iceland // Anticancer Res. - 2015. - 35(9). - P. 4929-33.

Rubio, C.A.et al. p53 up-regulation during colorectal carcinogenesis // Anticancer Res. - 2014. - 34(12). - P. 6973-9.

Saha, M.N., Qiu L., and Chang H. Targeting p53 by small molecules in hematological malignancies // J Hematol Oncol. - 2013. - 6. - P. 23. Salaria, S.N.et al. Sessile serrated adenomas: high-risk lesions? // Hum Pathol. -2012. - 43(11). - P. 1808-14.

Sandmeier, D.et al. Serrated polyps of the large intestine: a molecular study comparing sessile serrated adenomas and hyperplastic polyps // Histopathology. -2009. - 55(2). - P. 206-13.

Sandmeier, D., Seelentag W., and Bouzourene H. Serrated polyps of the colorectum: is sessile serrated adenoma distinguishable from hyperplastic polyp in a daily practice? // Virchows Arch. - 2007. - 450(6). - P. 613-8. Schlemper, R.J.et al. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia // Gut. - 2000. - 47(2). - P. 251-5.

Shanmugam, C.et al. p53 Nuclear accumulation and Bcl-2 expression in contiguous adenomatous components of colorectal adenocarcinomas predict aggressive tumor behavior // J Histochem Cytochem. - 2008. - 56(3). - P. 30512.

Shida, Y.et al. Differentiation between sessile serrated adenoma/polyp and non-sessile serrated adenoma/polyp in large hyper plastic polyp: A Japanese collaborative study // Mol Clin Oncol. - 2013. - 1(1). - P. 53-8. Sinicrope, F.A.et al. Increased apoptosis accompanies neoplastic development in the human colorectum // Clin Cancer Res. - 1996. - 2(12). - P. 1999-2006. Snover D. C. , A.D.J., Burt R. W., Odze R. D., Serrated polyps of the colon and rectum and serrated polyposis, in WHO classification of tumors. Pathology and genetics. Tumors of the digestive system., / C.F. Bosman F. T., Hruban R. H., Theise N. D., Editor. - 2010. -Springer-Verlag: Berlin. - P. 160-165.

166. Snover, D.C. Update on the serrated pathway to colorectal carcinoma // Hum Pathol. - 2011. - 42(1). - P. 1-10.

167. Snover, D.C., Batts, Kenneth P. Serrated Colorectal Neoplasia // Surgical Pathology Clinics. - 2010. - 3(2). - P. 207-240.

168. Snover, D.C.et al. Serrated polyps of the large intestine: a morphologic and molecular review of an evolving concept // Am J Clin Pathol. - 2005. - 124(3). -P. 380-91.

169. Sobecki, M.et al. The cell proliferation antigen Ki-67 organises heterochromatin // eLife. - 2016. - 5.

170. Sobecki, M.et al. Cell-Cycle Regulation Accounts for Variability in Ki-67 Expression Levels // Cancer Res. - 2017. - 77(10). - P. 2722-2734.

171. Sousa, W.A.et al. Immunohistochemical evaluation of p53 and Ki-67 proteins in colorectal adenomas // Arq Gastroenterol. - 2012. - 49(1). - P. 35-40.

172. Spring, K.J.et al. High prevalence of sessile serrated adenomas with BRAF mutations: a prospective study of patients undergoing colonoscopy // Gastroenterology. - 2006. - 131(5). - P. 1400-7.

173. Stoian, M.et al. Apoptosis in colorectal cancer // J Med Life. - 2014. - 7(2). - P. 160-4.

174. Su, T.et al. Comparison of biomarker expression between proximal and distal colorectal adenomas: The Tennessee-Indiana adenoma recurrence study // Mol Carcinog. - 2016. -.

175. Takayama, T.et al. Colorectal cancer: genetics of development and metastasis // J Gastroenterol. - 2006. - 41(3). - P. 185-92.

176. Tam, C.S., Seymour, John F., Roberts, Andrew W. Progress in BCL2 inhibition for patients with chronic lymphocytic leukemia // Seminars in Oncology. - 2016. - 43(2). - P. 274-279.

177. Tateyama, H.et al. Apoptosis index and apoptosis-related antigen expression in serrated adenoma of the colorectum: the saw-toothed structure may be related to inhibition of apoptosis // Am J Surg Pathol. - 2002. - 26(2). - P. 249-56.

178. Tatsumi, N.et al. Expression of Cytokeratins 7 and 20 in Serrated Adenoma and Related Diseases // Digestive Diseases and Sciences. - 2005. - 50(9). - P. 17411746.

179. Terry, M.B.et al. Reliability in the classification of advanced colorectal adenomas // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2002. - 11(7). - P. 660-3.

180. Torlakovic, E.et al. Morphologic reappraisal of serrated colorectal polyps // Am J Surg Pathol. - 2003. - 27(1). - P. 65-81.

181. Torlakovic, E.E.et al. Sessile serrated adenoma (SSA) vs. traditional serrated adenoma (TSA) // Am J Surg Pathol. - 2008. - 32(1). - P. 21-9.

182. Tsai, J.H.et al. Traditional serrated adenoma has two pathways of neoplastic progression that are distinct from the sessile serrated pathway of colorectal carcinogenesis // Mod Pathol. - 2014. - 27(10). - P. 1375-85.

183

184

185

186

187

188

189

190

191

192

193

194

195

196

197

198

Urbanski, S.J.et al. Mixed hyperplastic adenomatous polyps--an underdiagnosed entity. Report of a case of adenocarcinoma arising within a mixed hyperplastic adenomatous polyp // Am J Surg Pathol. - 1984. - 8(7). - P. 551-6. Vakiani, E. and Yantiss R.K. Pathologic features and biologic importance of colorectal serrated polyps // Adv Anat Pathol. - 2009. - 16(2). - P. 79-91. van Putten, P.G.et al. Inter-observer variation in the histological diagnosis of polyps in colorectal cancer screening // Histopathology. - 2011. - 58(6). - P. 97481.

Vatn, M.H. and Stalsberg H. The prevalence of polyps of the large intestine in Oslo: an autopsy study // Cancer. - 1982. - 49(4). - P. 819-25. Vogelstein, B.et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development // N Engl J Med. - 1988. - 319(9). - P. 525-32.

Vu, H.T.et al. Individuals with sessile serrated polyps express an aggressive colorectal phenotype // Dis Colon Rectum. - 2011. - 54(10). - P. 1216-23. Wang, J.et al. Increased expression of beta-catenin, phosphorylated glycogen synthase kinase 3beta, cyclin D1, and c-myc in laterally spreading colorectal tumors // J Histochem Cytochem. - 2009. - 57(4). - P. 363-71. Wang, L.P.et al. [Clinicopathological and immunohistochemical features of colorectal sessile serrated adenoma] // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. - 2009. -31(4). - P. 269-73.

Wiland, H.O.t.et al. Morphologic and molecular characterization of traditional serrated adenomas of the distal colon and rectum // Am J Surg Pathol. - 2014. -38(9). - P. 1290-7.

Williams, A.R., Balasooriya B.A., and Day D.W. Polyps and cancer of the large bowel: a necropsy study in Liverpool // Gut. - 1982. - 23(10). - P. 835-42. Wong, N.A.et al. Observer agreement in the diagnosis of serrated polyps of the large bowel // Histopathology. - 2009. - 55(1). - P. 63-6.

Wu J. M., M.E.A., Iacobuzio-Donahue C. A. Frequent P-Catenin Nuclear Labeling in Sessile Serrated Polyps of the Colorectum With Neoplastic Potential // Am J Clin Pathol. - 2008. - 129(3). - P. 416-23.

Xi, H.-Q., Zhang, Ke-Cheng, Li, Ji-Yang, Cui, Jian-Xin, Zhao, Po, Chen, Lin. Expression and clinicopathologic significance of TUFM and p53 for the normal-adenoma-carcinoma sequence in colorectal epithelia // World Journal of Surgical Oncology. - 2017. - 15(1). - P. 90.

Yachida, S.et al. Beta-catenin nuclear labeling is a common feature of sessile serrated adenomas and correlates with early neoplastic progression after BRAF activation // Am J Surg Pathol. - 2009. - 33(12). - P. 1823-32. Yamaji, Y.et al. Right-side shift of colorectal adenomas with aging // Gastrointest Endosc. - 2006. - 63(3). - P. 453-8; quiz 464.

Yamamoto, T.et al. No major tumorigenic role for beta-catenin in serrated as opposed to conventional colorectal adenomas // Br J Cancer. - 2003. - 89(1). - P. 152-7.

199. Yamulla R. J., K.E.G., Mood A. E., Politi K. A., Lock N. E., Foley A. V. A., Roberts D. M. Testing Models of the APC Tumor Suppressor/b-Catenin Interaction Reshapes Our View of the Destruction Complex in Wnt Signaling // Genetics. - 2014. - 197. - P. 1285-1302.

200. Yang, S.et al. BRAF and KRAS Mutations in hyperplastic polyps and serrated adenomas of the colorectum: relationship to histology and CpG island methylation status // Am J Surg Pathol. - 2004. - 28(11). - P. 1452-9.

201. Yantiss, R.K.et al. Filiform serrated adenomas: a clinicopathologic and immunophenotypic study of 18 cases // Am J Surg Pathol. - 2007. - 31(8). - P. 1238-45.

202. Yao T., S.T., Iwashita A. et al. Histopathological characteristics and diagnostic criteria of SSA/P, project research 'potential of cancerization of colorectal serrated lesions' of Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum // Stomach and Intestine. - 2011. - 46. - P. 442-448.

203. Zandi, R.et al. PRIMA-1Met/APR-246 induces apoptosis and tumor growth delay in small cell lung cancer expressing mutant p53 // Clin Cancer Res. - 2011. -17(9). - P. 2830-41.

204. Zhang, J.et al. Prognostic value of Bcl-2 expression in patients with non-small-cell lung cancer: a meta-analysis and systemic review // OncoTargets and therapy. - 2015. - 8. - P. 3361-3369.