Локальные иммунологические и молекулярные аспекты колоканцерогенеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор наук Никипелова Елена Алексеевна

• Никипелова Елена Алексеевна
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Никипелова Елена Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУННОЙ СИСТЕМЕ

КИШЕЧНОГО ТРАКТА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА (обзор литературы)

1.1 Колоректальный рак. Заболеваемость. Механизмы возникновения

и развития

1.2 Иммунная система желудочно-кишечного тракта

1.3 Воспаление и рак толстой кишки. Молекулярно-иммуноло-гические механизмы

1.4 Роль иммунокомпетентных клеток при колоректальном раке

1.5 Молекулярные механизмы канцерогенеза

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Иммунологические методы

2.3. Исследование тканевых фибринолитических процессов, ростовых факторов, неоангиогенеза и опухолевых антигенов

2.4. Морфологические и иммуногистохимические методы

2.5. Методы статистического анализа

Глава 3. СОСТОЯНИЕ ЛОКАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОМ ПОРАЖЕНИИ ТОЛСТОЙ КИШКИ

3.1. Показатели местного клеточного иммунитета у больных раком толстой кишки

3.2. Экспрессия рецепторов лимфоцитов при раке толстой кишки

3.3. Показатели клеточного иммунитета в периферической крови больных раком толстой кишки

3.4. Тканевой цитокиновый профиль при раке толстой кишки

3.5. Сравнительный анализ параметров клеточного цикла и локального иммунитета при раке толстой кишки

3.6. Прогностические иммунологические критерии развития отдаленных метастазов рака толстой кишки

Глава 4. СОСТОЯНИЕ ЛОКАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ ПОВЕРХНОСТНЫХ ХРОНИЧЕСКИХ КОЛИТАХ И ПОЛИПАХ ТОЛСТОЙ

КИШКИ

4.1 Локальный клеточный иммунитет у пациентов поверхностным хроническим колитом

4.2 Локальные иммунные изменения при аденоматозных полипах толстой кишки

4.3 Сравнительный анализ показателей клеточного иммунитета в ткани и в крови у больных полипами толстой кишки и поверхностным хроническим колитом

4.4 Тканевой цитокиновый профиль при полипах толстой кишки и поверхностных хронических колитах

Глава 5. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ЛОКАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ РАКЕ, ПОЛИПАХ ТОЛСТОЙ КИШКИ И ПРИ ПОВЕРХНОСТНОМ ХРОНИЧЕСКОМ КОЛИТЕ

5.1 Локальный иммунный статус больных раком толстой кишки и поверхностным хроническим колитом

5.2 Локальный иммунный статус больных раком и полипами толстой кишки

5.3 Экспрессия рецепторов лимфоцитов в исследуемых группах

5.4 Сравнительный анализ состояния клеточного иммунитета в периферической крови у больных с заболеваниями толстой кишки

5.5 Локальный цитокиновый профиль больных раком и полипами толстой кишки

Глава 6. МОРФОИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ПРЕДОПУХОЛЕВЫХ И ОПУХОЛЕВЫХ ПРОЦЕССОВ ТОЛСТОГО

КИШЕЧНИКА

6.1 Морфоиммуногистохимическая характеристика аденом толстой кишки

6.2 Морфоиммуногистохимическая характеристика аденокарцином

на фоне аденом толстой кишки

6.3 Морфоиммуногистохимическая характеристика аденокарцином толстой кишки

6.4 Иммуногистохимическая дифференциальная диагностика высоко-дифференцированных аденокарцином и аденом толстой кишки

Глава 7. СОСТОЯНИЕ АКТИВНОСТИ ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ, РОСТОВЫХ ФАКТОРОВ И ОПУХОЛЕВЫХ АНТИГЕНОВ ПРИ

РАКЕ И АДЕНОМАХ ТОЛСТОЙ КИШКИ

7.1 Активность компонентов тканевой фибринолитической системы в злокачественной опухоли толстой кишки

7.2 Уровень маркеров пролиферации и неоангиогенеза в ткани опухоли толстой кишки

7.3 Уровень опухолевых антигенов в ткани при раке и полипах толстой кишки

7.4 Прогнозирование развития метастазов в печень рака прямой кишки

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Локальные иммунологические и молекулярные аспекты колоканцерогенеза»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

В мире, по данным 2012 года, колоректальный рак стоит на четвертом месте по заболеваемости и смертности после рака легкого, молочной и предстательной железы. В России колоректальный рак входит в первую десятку злокачественных опухолей как по заболеваемости, так и по смертности. В общей структуре онкологических заболеваний шестое место занимает ободочная кишка (6,1%), седьмое -прямая кишка (5,2%) (Каприн Д.А. и соавт., 2016). Раком ободочной и прямой кишки чаще болеют мужчины (20,6 и 10,0 соответственно на 100 тыс. населения), чем женщины (14,3 и 6,9 соответственно на 100 тыс. населения) (Джемал А., Винеис П., Брей Ф., Торре Л., Форман Д., 2014).

Механизмы возникновения и развития колоректального рака различны. Существуют экзогенные (пища, алкоголь, курение и др.) и эндогенные факторы (сахарный диабет, метаболический синдром, нарушение жирового обмена и др.), влияющие на развитие заболеваний в желудочно-кишечном тракте (Шапошников А.В., 2015; Park J.K. et al., 2010; Jensen K., et al., 2012; Cao Н., 2013; Derry M.M. et al., 2013; Hjartoker A. et al., 2013; Pericleo M. et al., 2013; Uslu S., 2013). Кроме того, к факторам возникновения колоректального рака следует отнести семейную предрасположенность, так называемые наследственные раки, ген-дерные различия, возрастные изменения, состояние микрофлоры кишечника (Му-товин Г.Р., 2001; Кит О.И. и соавт., 2013; Каприн Д.А. и соавт., 2015; Chen W., 2012; Aziz Q. et al., 2013; Conteduca V., 2013). Хроническое воспаление в той или иной степени выраженности служит фоном для возникновения колоректального рака (Coussens L.M., Werb Z., 2002; Pollard J.W., 2004; Balkwill F., Charles K.A., Mantovani A., 2005; McLean M.H. et al., 2011).

Иммунная система желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) представлена лим-фоидной тканью, ассоциированной с кишечником (GALT), располагается в трех частях - диффузно распределена по собственной пластинке под кишечным эпителием, в самом эпителии и в организованных лимфоидных фолликулах - пейеро-вых бляшках.

Она находится в самом тесном контакте с громадным потоком микробного и аллергенного материала, поступающего из просвета кишечника, и служит первым барьером на его пути (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 2002; Meresse B., Cerf-Bensussan N., 2009). В диффузной лимфоидной ткани собственной пластинки кишечника, включая слизистую оболочку (эпителиальный пласт) и подслизистый слой (собственно пластинка - lamina propria), преобладают клетки плазмы, большинство из которых (у здоровых) продуцируют IgA. Т-лимфоциты здесь чаще представлены CD4+, а не CD8+. Эти CD4+ клетки могут быть подразделены функционально на Т-эффекторные (Т-хелперы, Т Н) и Т-регуляторные (Т REG) клетки. Т REG клетки имеют особенно важное значение в поддержании иммунного гомеостаза в кишечнике (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 2002; Gratz I.K., Rosenblum M.D., Abbas A.K., 2013). Кроме того, собственная пластинка слизистой содержит многочисленные дендритные клетки и макрофаги, большинство из которых адаптированы к своей антиген-насыщенной среде (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 2002; Gratz I.K., Rosenblum M.D., Abbas A.K., 2013).

При воспалительном ответе повышенная экспрессия хемотактических цито-кинов (хемокинов) и других провоспалительных медиаторов приводит к набору дополнительных Т- и В-клеток, моноцитов / макрофагов и других типов клеток, таких как полиморфнонуклеарные нейтрофилы, эозинофилы и тучные клетки (Zimmerman N.P., Vongsa R.A., Wendt M.K., Dwinell M.B., 2008; Thomas S., Baumgart D.C., 2012; Farache J., Zigmond E., Shakhar G., Jung S., 2013). Эпителиальные клетки кишечника не являются иммунологически пассивными элементами. Энте-роциты могут экспрессировать молекулы MHC классов I и II, Рц для цитокинов IL-1, IL-6, ГМ-КСФ, продуцировать IL-1, IL-6, Il-8, TGF (Allez M., Brimnes J., Dotan I., Mayer L., 2002; Dahan S., Roth-Walter F., Arnaboldi A., Agarwal S., Mayer L., 2007; Goto Y., Ivanov I.I., 2013).

Возникновение злокачественного роста зависит, прежде всего, от исходного состояния органа и от фоновых заболеваний, которые предшествуют развитию процесса, в частности, воспалительных изменений и образования полипов толстой кишки (Michalopoulos G. et al., 2013; Bogaert J. et al., 2014; Shussman N. et al., 2014).

Ткани колоректального рака человека инфильтрированы различными иммунными/воспалительными клетками. Обычно ткань опухоли толстой кишки содержит небольшое количество Т-лимфоцитов с рецепторами CD4+ и CD8+. Инт-раэпителиальные лимфоциты или лимфоциты, инфильтрирующие неопластический эпителий, представлены в основном CD8+ Т-клетками (Ohtani H. et al., 1997; Menon A.G., 2004; Maximilian W. et al., 2006). В-лимфоциты чаще всего наблюдаются в лимфоидных фолликулах. В ткани опухоли толстой кишки присутствуют также NK-T клетки, большинство из которых экспрессируют маркер ранней активации CD69+. В литературе есть данные о том, что инфильтрация NK-T положительно коррелирует с меньшим числом метастазов в лимфоузлы, а число этих клеток является независимым прогностическим фактором для более долгой выживаемости и безрецидивного периода больных колоректальным раком (Tachiba-na T. et al., 2005).

Лимфоцитарный инфильтрат при колоректальном раке почти всегда сопровождается нейтрофильными и макрофагальными клетками, стимулирующий эффект которых на развитие и прогрессирование различных злокачественных опухолей описан в литературе (Funada Y. et al, 2003; Tachibana T. et al., 2005). Y. Funada et al. (2003) при аденокарциноме кишечника рассматривают макро-фагальную инфильтрацию опухоли и перитуморальной области как позитивный прогностический признак. Установлено, что низкая плотность инфильтрации сочеталась с более высокой инвазивностью опухоли и наоборот, что позволило заключить: инфильтрация макрофагами и цитотоксическими лимфоцитами может быть индикатором уровня активности противоопухолевого действия эффектор-ных иммунокомпетентных клеток у больных колоректальным раком.

Существует тесная взаимосвязь процессов активации фибринолитической системы, ангиогенеза и воспаления и непосредственного участия в них клеток иммунной системы. Факторы роста и неоангиогенеза выполняют важную роль в поддержании гомеостаза эндотелиального барьера. Клетки иммунной системы непосредственно контактируют с эндотелием как на пути из кровяного русла в ткани, так и обратно (Парфенова Е.В. и соавт., 2002, Mercurio AM., 2013).

Одной из важнейших характеристик злокачественного роста является неоан-гиогенез. Неоваскуляризацию опосредует также система активаторов плазминогена, активирующая внеклеточный протеолиз, который, в свою очередь, приводит к разрушению базальной мембраны и матриксных белков, создавая условия для миграции эндотелиальных клеток и формирования новых капилляров (Парфенова Е.В. и со-авт., 2002; Mostefai H.A. et al., 2008). Различные клетки (фибробласты, эндотелиаль-ные клетки, макрофаги, гистиоциты и др.) входят в систему соединительной ткани (стромы). Именно система стромальных клеток определяет микроокружение опухоли. Опухолевые клетки способны влиять на строму (ее клетки и компоненты), а иммунный ответ во многом зависит от состояния стромы (Бережная Н.В., Чехун В.Ф, 2005). При сложных взаимодействиях клеток опухоли и стромы именно стромаль-ные иммунокомпетентные клетки служат резервуаром Т-киллеров, которые мигрируют в паренхиму, где взаимодействуют с Т-хелперами и В-лимфоцитами при формировании противоопухолевой защиты (Laing K.J. et al., 2004).

Степень разработанности темы

Имеется достаточно широкий спектр зарубежных исследований по изучению туморинфильтрирующих и туморассоциированных иммунокомпетентных клеток и их прогностической роли при колоректальном раке (Pages F. et al., 2008; Gratz I.K., Rosenblum M.D., Abbas A.K., 2013, Grizzi F. et al., 2013; Vayrynen J.P. et al., 2013; Mei Z. et al., 2014). Однако в онкогенезе колоректального рака остается много спорных и нерешенных вопросов о роли иммунокомпетентных клеток и микроокружения опухоли в патогенезе опухолевого роста.

В частности, не определена конкретная роль некоторых клеток, составляющих иммунный пейзаж непосредственно в опухоли, в окружающих ее тканях и отдаленно при раке толстой кишки, а также комплексно не изучены локальные иммунные и молекулярные механизмы при воспалительных, доброкачественных и злокачественных заболеваниях толстой кишки.

Выделено много факторов, связанных со способностью ткани опухоли создавать свою сосудистую сеть, в частности повышение экспрессии генов - VEGF, EGF, TGF-a, TGF-ß, bFGF, IGF (Бабкина И.В. и соавт., 2009; Березов Т.Т., 2009;

Верескунова М.И., 2011; Elice F. et al., 2008; Yu-ping R. et al., 2008; Xudong T. et al., 2010). Однако роль цитокинового звена в колоканцерогенезе не уточнена.

Остаются также неясными некоторые молекулярные механизмы неоангио-генеза и значение активности пролиферации, апоптоза и адгезии в предопухоле-вых и опухолевых структурах. Не определена прогностическая значимость локальных иммунных, молекулярных и морфоиммуногистохимических изменений в канцерогенезе толстой кишки.

Итак, анализ отечественной и зарубежной литературы показал, что изучение локальных сдвигов в пораженном органе и его микроокружении за счет формирования специфических и неспецифических иммунных механизмов противоопухолевой защиты в патогенезе рака толстой кишки является перспективным фундаментальным научным направлением. Вместе с тем выявление новых данных о роли иммунной системы в колоканцерогенезе может оказать существенное влияние как на диагностику, так и на разработку перспективных методов терапии рака изучаемой локализации

Цель исследования

Оценить роль локальных иммунологических и молекулярных механизмов в канцерогенезе толстой кишки.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Комплексно исследовать локальные иммунологические параметры субпопуляционного состава лимфоцитов (CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD16+ CD56+, CD 19+, Т-лимфоциты с рецепторами ар и у5, CD45-CD34-, CD45-CD34-CD44+) и цитокинового баланса (TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-1RA) в ткани опухоли, в перитуморальной зоне, а также в отдаленных участках толстой кишки при раке, полипах и поверхностных хронических колитах.

2. Изучить и найти возможную взаимосвязь параметров клеточного цикла и локальных иммунологических особенностей при раке толстой кишки.

3. Провести сравнительный анализ морфоиммуногистохимических характеристик (Ki-67, p53, циклин Д1, Е-кадгерин) предопухолевых и опухолевых структур толстой кишки.

4. Изучить состояние активности фибринолитической системы (РАР, плазминоген tPA-акт, tPA-АГ, uPA-акт, uPA-АГ, брадикидин, ММР-3, а2МГ), факторов роста и неоангиогенеза (VEGF-А, VEGF-R, EGF-IGF-1, IGF-2) в опухоли и ее микроокружении при раке и полипах толстой кишки.

5. Исследовать тканевое содержание опухолевых антигенов (альфа-фетопротеин, Са-19.9, Са-72.4) в ткани опухоли и в немалигнизированных участках при раке и полипах толстой кишки.

6. Выявить прогностически значимые локальные иммунологические и молекулярные факторы патогенеза колоректального рака.

Научная новизна и значимость полученных результатов:

- Впервые проведена комплексная оценка популяционного и субпопуля-ционного состава Т-лимфоцитов (CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, TCR ар и у5) натуральных киллеров (CD16+ CD56+), В-лимфоцитов (CD19+), CD45-CD34-, CD45-CD34-CD44+ и цитокинового баланса (TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-1RA) в тканях опухоли и немалигнизированных участках при раке, полипах толстой кишки и поверхностных хронических колитах

- Впервые установлена взаимосвязь между увеличением анеуплоидных клеток и уровнем лимфоцитов и цитокинов в опухоли и немалигнизированных участках при раке толстой кишки.

- Впервые определен комплекс и установлена значимость морфоиммуно -гистохимических факторов пролиферации (Ki-67), апоптоза (мутантного p53), межклеточной адгезии (Е-кадгерин) и клеточного деления (циклин Д1) в пред-опухолевых и опухолевых процессах толстой кишки

- Впервые показана роль факторов и установлена взаимосвязь между активностью фибринолитической системы (РАР, плазминоген, tPA-акт, tPA-АГ, uPA-акт, uPA-АГ, брадикидин, ММР-3, а2МГ) и факторами роста и неоангиогенеза (VEGF-А, VEGF-R, EGF, TGF-pb IGF-1, IGF-2) в опухоли и ее микроокружении при раке и полипах толстой кишки

- Впервые определен уровень опухолевых антигенов (альфафетопротеин,

Са-19.9, Са-72.4) в ткани опухоли и немалигнизированных участках кишки при раке и полипах толстой кишки.

Теоретическая и практическая значимость

- Исследование позволило расширить знания о межклеточном взаимодействии опухолевых и иммунокомпетентных клеток, а также о структуре микроокружения при предопухолевых и опухолевых процессах толстой кишки.

- Определена разная роль тканевых противо- и провоспалительных цитоки-нов, а также факторов роста, неоангиогенеза и состояния фибринолитической системы при предопухолевых и опухолевых заболеваниях толстой кишки.

- Выявлены новые факты, определяющие процессы адгезии, пролиферации, апоптоза и межклеточных взаимодействий при злокачественных и доброкачественных заболеваниях толстой кишки.

- На основе анализа иммунологических критериев разработан способ прогнозирования метастазирования местно-распространенного рака толстой кишки, позволяющий улучшить диагностику развития метастазирования рака толстой кишки и провести целенаправленное своевременное лечение (Кит О.И., Никипе-лова Е.А., Шапошников А.В., Златник Е.Ю., Новикова И.А., Демидова А.А. Способ прогнозирования метастазирования местно-распространенного рака толстой кишки. Заявка №2016104670, приоритет от 11.02.2016).

- Разработан способ уточняющей дифференциальной диагностики высо-кодифференцированных аденокарцином и аденом толстой кишки путем имму-ногистохимического определения прогностических факторов E-кадгерина, p53, циклин Д1, индекса пролиферации Ю-67 (Кит О.И., Тодоров С.С., Никипе-лова Е.А. Способ дифференциальной диагностики высокодифференцированных аденокарцином и аденом толстой кишки. Заявка №2015125876, приоритет от 29.06.2015).

- Разработан способ прогнозирования метастазов в печени при раке прямой кишки на основе определения уровня активной формы васкулоэндотели -ального фактора роста (VEGF-А) и его рецептора (VEGF (Кит О.И., Фран-

циянц Е.М., Комарова Е.Ф., Никипелова Е.А., Аверкин М.А. Способ прогнозирования метастазирования местно-распространенного рака толстой кишки. Решение о выдаче патента на изобретение от 17.02.2016 на заявку № 2014148836).

Методология и методы исследования

Диссертация логически структурирована, представленные результаты основаны на изучении большого клинического материала (200 больных с заболеваниями толстой кишки). Клинико-лабораторные исследования проведены с применением современных методов статистического анализа, что делает полученные данные убедительными и достоверными. Лабораторные исследования выполнены с использованием лабораторно-инструментальных, иммунологических, морфо-иммуногистохимических, ДНК-цитометрических, биохимических и статистических методов.

Научные положения, выносимые на защиту

1. Развитие злокачественного процесса при раке толстой кишки во многом определяется взаимовлиянием пула опухолевых и иммунокомпетентных клеток, продуктов их активности - цитокинов, а также активации звеньев фибрино-литической системы, факторов роста и неоангиогенеза.

2. Локальные иммунологические, морфологические и молекулярные нарушения в пренеопластических тканях толстой кишки предопределяют патогенетическую инициацию рака толстой кишки.

3. Микроокружение неоплазмы по иммунологическим и метаболическим параметрам является опухолевым полем, способствующим дальнейшему прогрес-сированию аденокарциномы толстой кишки, а при аденоматозных полипах определяет либо его злокачественную трансформацию, либо служит буферной зоной.

Степень достоверности и апробация результатов работы

На основе изучения определенного комплекса иммунологических, молекулярных и морфоиммуногистохимических методов автором лично исследованы и выявлены локальные патогенетические сдвиги непосредственно в опухоли, в пе-

ритуморальных тканях и в слизистой оболочке толстой кишки при раке и адено-матозных полипах, а также при поверхностном хроническом колите.

Достоверность полученных данных подтверждена их мультипараметриче-ским анализом лабораторных исследований с привлечением современных методов статистики.

Апробация результатов работы проводилась на заседании Ученого совета ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России (протокол №3 от 18.02.2016 г.). Основные положения диссертации доложены в виде устных докладов на конгрессах, съездах и конференциях: конференция гастроэнтерологов Южного Федерального округа, 2009; Internat. Conference Tumor and Host: novel aspects of old problem, 2010, Kyiv, Ukraine; VI съезд онкологов и радиологов стран СНГ. Душанбе, 2010; ASCO Annual Meeting 2012, 2013, 2014, 2015; ESMO Symposium on Immuno-Oncology, 2014; XIX Российский онкологический конгресс. Москва 17-19 ноября 2015.

По теме диссертации опубликованы 43 печатные работы, из них 14 - в рецензируемых журналах ВАК, 7 - в международных журналах, подано 3 заявки на изобретение (на одно получено положительное решение на выдачу патента).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 295 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 94 отечественных и 302 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 86 таблицами, 120 рисунками и 6 приложениями.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют пункту 2 «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)» паспорта специальности 14.01.12-«онкология».

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУННОЙ СИСТЕМЕ КИШЕЧНОГО ТРАКТА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

(обзор литературы)

1.1 Колоректальный рак. Заболеваемость.

Механизмы возникновения и развития

В мире, по данным 2012 года, колоректальный рак стоит на четвертом месте по заболеваемости и смертности после рака легкого, молочной и предстательной железы. Раком ободочной и прямой кишки чаще болеют мужчины (20,6 и 10,0 соответственно на 100 тыс. населения), чем женщины (14,3 и 6,9 соответственно на 100 тыс. населения) (Джемал А., Винеис П., Брей Ф., Торре Л., Форман Д., 2014).

В России колоректальный рак входит в первую десятку злокачественных опухолей как по заболеваемости, так и по смертности. В общей структуре онкологических заболеваний шестое место занимает ободочная кишка (6,1%), седьмое -прямая кишка (5,2%) (Каприн Д.А. и соавт., 2016). Среди мужского населения рак ободочной и прямой кишки находится на пятом и шестом месте и составляет 5,9 и 5,2% соответственно, у женского населения - на четвертом и седьмом месте - 7,0 и 4,7% соответственно (Каприн Д.А. и соавт., 2015).

Если заболеваемость раком ободочной кишки в 2003 году была 19,64 на 100 000 населения, то в 2013 году - 24,24 на 100 000 населения, среднегодовой темп прироста 2,08%, а общий прирост составил 23,43.

По заболеваемости раком прямой кишки наблюдается та же тенденция. Среди мужчин заболеваемость в 2003 году была 19,28, а в 2013- 21,9 на 100 000 населения, среднегодовой темп прироста 1,73 и 2,27%, общий прирост 19,09 и 25,9. Среди женщин заболеваемость составила 17,57 и 26,27 на 100 000 населения, среднегодовой темп прироста составил 1,54 и 1,94%, общий прирост 16,82 и 21,67% (Каприн Д.А. и соавт., 2015).

В структуре смертности рак ободочной и прямой кишки среди мужчин занимают четвертое (5,9%) и пятое место (5,5%), тогда как среди женщин - третье и пятое - 9,5 и 6,2% (Каприн Д.А. и соавт., 2015).

Механизмы возникновения и развития колоректального рака различны. Существуют экзогенные (пища, алкоголь, курение и др.) и эндогенные факторы (сахарный диабет, метаболический синдром, нарушение жирового обмена и др.), влияющие на развитие заболеваний желудочно-кишечного тракта (Шапошников А.В., 2015; Park J.K. et al., 2010; Jensen K., et al., 2012; Caо Н., 2013; Derry M.M. et al., 2013; Hjarto-ker A. et al., 2013; Peric^ M. et al., 2013; Uslu S., 2013). Кроме того, к факторам возникновения колоректального рака можно отнести и семейную предрасположенность, так называемые наследственные раки, гендерные различия, возрастные изменения, состояние микрофлоры кишечника (Мутовин Г.Р., 2001; Кит О.И. и соавт, 2013; Каприн Д.А. и соавт, 2015; Chen W., 2012; Aziz Q. et al., 2013; tanteduca V., 2013).

По данным США, среди мужчин в 40 лет риск заболеть колоректальным раком существует у одного из 110 человек, а в возрасте 70 лет и старше - у одного из 22 (^^rectal Cancer Risk by Age Centers for Disease ^пй-о! and Preventfon CDC //www^dc^^ cancer, 18.01.2014). Однако возникновение злокачественного роста зависит прежде всего от исходного состояния органа и фоновых заболеваний, которые предшествуют развитию процесса, в частности, воспалительных изменений и образования полипов толстой кишки (Michalоpоulоs G. еt al., 2013; B^gaeit J. еt al., 2014; Shussman N. et al., 2014). Выявлены различия риска развития рака толстой кишки:

• Генетические синдромы:

- диффузный семейный полипоз;

- синдром Гарднера-Тернера;

- синдром Пейтца-Джигерса;

- болезнь Тюрка;

• Предшествующие заболевания:

- наличие аденом ободочной кишки;

- наличие язвенного колита;

- болезнь Крона ободочной кишки;

- ранее перенесенный рак ободочной кишки;

- ранее перенесенный рак женских гениталий или молочной железы; • Наличие в анамнезе колоректального рака у кровных родственников. Диффузный семейный полипоз толстой кишки принято рассматривать как

облигатный предрак. Озлокачествление полипов при диффузном полипозе наиболее часто наблюдается в возрасте от 20 до 40 лет, т.е. раньше, чем развитие рака de nоvо без предсуществующего полипоза (Jaspersоn K.W. et я1., 2010). Среди больных диффузным полипозом принято выделять несколько синдромов, сочетающихся либо с другой онкологической патологией, либо иными клиническими признаками этого заболевания (Shussman N. et я1., 2014; Bоgaert J. еt я1., 2014, Michalоpоulоs G. еt я1., 2013). Так, синдром Гарднера-Тернера включает наличие полипоза ободочной и прямой кишки в сочетании с доброкачественными опухолями костей, мягких тканей и кожи. Синдром Пейтца-Джигерса характеризуется полипозом всего желудочно-кишечного тракта с пигментацией губ и щек. Болезнь Тюрка проявляется диффузным полипозом толстой кишки и опухолями центральной нервной системы (Любченко Л.Н., 2005; Michalopoulos G. еt al, 2013; Bоgaert J. еt б1., 2014; Shussman N. et Б1., 2014)

В последние годы в результате генетических исследований из группы спорадически развивающихся раков толстой кишки выделен наследственный непо-липозный рак ободочной кишки, который составляет около 10% среди всех раков толстой кишки. Указанная патология нередко сопровождается развитием других локализаций опухолей (Terzic J. et я1., 2010).

Наличие аденом ободочной кишки является одним из самых существенных факторов риска развития рака. Аденоматозные полипы являются весьма распространенной патологией слизистой оболочки кишечника. Несмотря на то обстоятельство, что в экспериментальных условиях показана возможность развития рака толстой кишки на фоне неизмененной слизистой оболочки, подавляющее число как отечественных, так и зарубежных авторов полагают, что рак ободочной кишки в большинстве случаев развивается из аденом (Давыдов М.И., Ганцев Ш.Х., 2010; Шелыгин Ю.А., Кашникова В.Н., Фролов С.А., 2013). Большинство исследователей

полагают, что полипы толстой кишки, особенно множественные, являются предраковым заболеванием, и большая часть карцином проходит стадию железистого полипа. Степень эпителиальной дисплазии в аденоме обычно позитивно коррелирует с её размерами. Наиболее частыми типами полипов толстой кишки являются:

• аденоматозные полипы или аденомы;

• ювенильные полипы;

• гиперпластические полипы.

Аденоматозные полипы представляют наибольшую опасность с точки зрения возможности малигнизации. По морфологическому строению различают три основные группы аденом: тубулярные, тубулярно-ворсинчатые и ворсинчатые аденомы (виллезные опухоли). Последняя разновидность аденом наиболее часто малигнизируется (Давыдов М.И., Ганцев Ш.Х., 2010; Шелыгин Ю.А., Кашнико-ва В.Н., Фролов С.А., 2013).

Хроническое воспаление в той или иной степени выраженности может служить фоном для возникновения колоректального рака (Coussens L.M., Werb Z., 2002; Pollard J.W., 2004; Balkwill F., Charles K.A., Mantovani A., 2005; McLean M.H. et al., 2011). Воспалительные заболевания кишечника делятся на ряд патологических процессов с различной этиологией: язвенный колит, болезнь Крона (БК), недифференцированный колит (НК), занимающий промежуточное положение между язвенным колитом и болезнью Крона (Ильинская О.Н., 2011; Ривкин В.Л., 2012; Beaugeric L., 2009; Andersen V., 2012).

В группу лиц повышенного риска развития рака ободочной кишки включаются пациенты, страдающие язвенным колитом. Злокачественные опухоли у них отмечаются в 8-10 раз чаще, чем у пациентов с другими формами колита (за исключением болезни Крона) и в 20-30 раз чаще, чем в общей популяции. Но следует также подчеркнуть, что рак ободочной кишки на фоне язвенного колита развивается в более молодом возрасте, чем у лиц, не имеющих этой патологии. Больные, имеющие длительный анамнез язвенного колита, чаще имеют повышенный риск развития колоректального рака. Риск колоректального рака при 10-летнем анамнезе составляет до 2%, при 20-летнем - до 10%, при 30-летнем - до 20% (До-

рофеев А.Э., Звягинцев Т.Д., Харченко Н.В., 2010; Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Абдулганиева Д.И., 2013). Воспалительные заболевания кишечника вызывают пролиферацию в слизистой оболочке толстой кишки, что ведет к возникновению опухоли (Калинин А.В., Хазанова А.М., 2006; Воробьев Г.И., Халиф И.Л., 2008; Ильинская О.Н., 2011; Ривкин В.Л., 2012; Beaugerie L., Sorol H., Seksik P., 2009). Толстая кишка является онкогенной зоной организма и носителем ряда предопухоле-вых процессов: микробиота, состав которой меняется, может быть источником воспаления слизистой оболочки; длительные воспалительные хронические заболевания с аутоиммунным деструктивным компонентом (язвенный колит, болезнь Крона); полипозный синдром. Отправной точкой реализации онкоизменений являются эпителиальные клетки слизистой оболочки кишки (Bruin S.C., 2013).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Никипелова Елена Алексеевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аверкин, М.А. Изучение локального уровня цитокинов при раке толстой и прямой кишки / М.А. Аверкин, Е.Ю. Златник, А.В. Шапошников, Е.А. Ни-кипелова, Ю.А. Геворкян // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - Приложение №1. - С. 7-8.

2. Аверкин, М.А. Локальный уровень цитокинов при первично -множественном синхронном раке толстой кишки / М.А. Аверкин, Ю.А. Геворкян, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова, А.В., Дашков // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - Приложение №1. - С. 12-13.

3. Алексеева, М.Л. Онкомаркеры, их характеристика и некоторые аспекты клинико-диагностического использования (обзор литературы) / М.Л. Алексеева, Е.В. Гусарова, С.М. Муллабаева, Т.С. Понкратова // Проблемы репродукции. -2005. - №3. - С. 65-79.

4. Бабкина, И.В. Эндостатин, плацентарный фактор роста и факторы роста фибробластов первого и второго типа в сыворотке крови больных первичными опухолями костей / И.В. Бабкина, Д.А. Осипов, Ю.Н. Соловьев, И.В. Булычева, Г.Н. Мачак, М.Д. Алиев, Н.Е. Кушлинский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 148, №8. - С. 218-222.

5. Белохвостов, А.С. Онкомаркеры. Молекулярно-генетические, имму-нохимические, биохимические анализы / А.С. Белохвостов, А.Г. Румянцев. - М.: Макспресс, 2003. - 92 с.

6. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. -Киев: Наукова Думка, 2005. - 792 с.

7. Березов, Т.Т. Фактор роста эндотелия сосудов в сыворотке крови больных раком молочной железы / Т.Т. Березов, Л.К. Овчинникова, О.М. Кузнецова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2009. - Т. 147, № 9. - С. 307-313.

8. Берлим, Ю. Д. Маркеры пролиферативной активности и ангиогенеза у больных с гиперпластическими процессами эндометриятема: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Берлим Юлия Дмитриевна. - Ростов н/Д., 2010. - 25 с.

9. Боровиков, В.П. БТЛТТБТТСЛ: искусство анализа данных на компью-

тере. Для профессионалов / В.П. Боровиков. - СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

10. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии. - Л.: Медицина, 1989.

- 464 с.

11. Верескунова, М.И. Эндокринно-метаболические механизмы развития гиперпластических процессов органов женской репродуктивной системы в пери-и постменопаузе: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Верескунова Марина Ильинична - Ростов н/Д., 2011. - 25 с.

12. Воробьев, Г.И., Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / Г.И. Воробьев, И.Л. Халиф. - М.: Миклош, - 2008. - 422 с.

13. Вуколов, Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATIS-TICA и EXCEL / Э.А. Вуколов. - М.:ФОРУМ, 2008. - 464 с.

14. Гайятт, Г. Принципы клинической практики, основанной на доказанном / Г. Гайятт, Д. Ренни. - М.: Медиа Сфера, 2003. - 382 с.

15. Герштейн, Е.С. Активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типов и их ингибитор PAI-1 в опухолях человека / Е.С. Герштейн, Н.Е. Кушлин-ский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2001. - Т.131, №1.

- С. 81.

16. Герштейн, Е.С. Клиническая роль системы активаторов плазминогена в опухолях человека / Е.С. Герштейн, Ш.Ж. Талаева, М.Н. Сандыбаев, Н.Е. Кушлинский // Молекулярная медицина. - 2007. - № 1. - С. 4-8.

17. Герштейн, Е.С. Матриксные металлопротеиназы 2,3,13 и их тканевой ингибитор 2-го типа в опухолях и плазме крови больных раком толстой кишки / Е.С. Герштейн, Е.А. Короткова, В.В. Пророков, Н.Е. Кушлинский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т.145, № 3. - С. 337-341.

18. Герштейн, Е.С. Система активации плазминогена как показатель метастатической активности опухолей и потенциальная мишень противоопухолевой терапии / Е.С. Герштейн Е.С. // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. - М., 2000. - С. 21.

19. Глузман, Д.Ф. Лабораторная диагностика онкогематологических заболеваний / Д.Ф. Глузман, И.В. Абраменко, Л.М. Скляренко, В.А. Надгорная. -

Киев: Морион, 1998. - 335 с.

20. Голубев, О.А. Особенности взаимоотношений сосудистого русла и его клеточного микроокружения в тканях фиброаденомы молочной железы: дис. ... канд. мед. наук. / Голубев Олег Анатольевич - Смоленск, 1993. - 135 с.

21. Гриб, А.К. Роль уровня экспрессии циклинов Ь1 и dl, а также стро-мального компонента рака предстательной железы в оценке прогноза новообразования / А.К. Гриб, С.А. Ляликов, В.А. Басинский, С.Э. Савицкий, О.Е. Кузнецов // Журнал ГрГМУ. - 2007. - № 4. - С.46-49.

22. Давыдов, М.И. Онкология: учебник / М.И. Давыдов, Ш.Х. Ганцев. -М.: Геотар-Медиа, 2010. - 920 с.

23. Делекторская, В.В. Молекулярные маркеры инвазии и особенности прогноза рака толстой кишки / В.В. Делекторская, Н.Е. Кушлинский, Д.А. Голов-ков // Тезисы докладов в материалах XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 14-18 апреля 2008 г.). - М., 2008. - С. 395.

24. Делекторская, В.В. Прогностическая значимость экспрессии матрикс-ных металлопротеиназ в аденокарциномах толстой кишки и их метастазах / В.В. Делекторская, А.Г. Перевощиков, Д.А. Головков, Н.Е. Кушлинский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т.143, № 4. - С. 434-437.

25. Джемал, А. Атлас по онкологии / А. Джемал, П. Винеис, Ф. Брей, Л. Торре, Д. Форман - 2-е изд. - Атланта, штат Джорджия: Американское онкологическое общество, 2014. - 136 с.

26. Дорофеев, А.Е. Заболевание кишечника / А.Е. Дорофеев, Т.Г. Звягинцева, Н.В. Харченко. - Донецк: ПП «Видавництво Л1хтар», 2010. - 532 с.

27. Жуков, Н.В. Ангиогенез как фактор метастазирования и мишень для противоопухолевой терапии / Н.В. Жуков // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2009. - Т. 8, №4. - С. 27-33.

28. Златник, Е.Ю. Особенности локального иммунитета при одиночном и первично-множественном синхронном раке толстой кишки / Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова, Ю.А. Геворкян, М.А. Аверкин, О.И. Кит // Материалы VII съезда онкологов стран СНГ, Астана, Казахстан, 5-7.09.2012. - Астана, 2012. - С. 194.

29. Златник, Е.Ю. Состав Т-лимфоцитов с антигенраспознающими рецеп-

торами аВ и у5 в тканях и в периферической крови у больных раком толстой кишки и хроническим колитом / Е.Ю. Златник, А.В. Шапошников, Е.А. Никипелова, И.А. Новикова, О.В. Шляхова // Российский аллергологический журнал. - 2011. -№4, вып. 1. - С. 135-136.

30. Златник, Е.Ю. Сравнительный анализ содержания лимфоцитов в ткани и в периферической крови у больных раком толстой кишки / Е.Ю. Златник, А.В. Шапошников, Е.А. Никипелова и др. // Медицинская иммунология. - 2011. -Т.13, №4-5. - С.454.

31. Златник, Е.Ю. Факторы локального иммунитета при различных злокачественных и доброкачественных опухолях / Е.А. Златник, И.А. Новикова, Е.А. Никипелова и др. // Материалы XIX Российского онкологического конгресса. Москва, 17-19 ноября 2015 г. - М., 2015. - С. 246-246.

32. Златник, Е.Ю. Цитокиновый состав ткани полипов толстой кишки / Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова, А.Ю. Максимов и др. // Фундаментальные исследования. - 2014. - №5, ч. 5. - С. 1016-1020.

33. Златник, Е.Ю. Цитокины микроокружения злокачественных опухолей толстой кишки / Е.Ю. Златник, А.В. Шапошников, Е.А. Никипелова // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т.9. № 3. - С. 65-66.

34. Ивашкин, В.Т., Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению взрослых пациентов с язвенным колитом / Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Д.И. Абдулганиева // Колопроктология. - 2013. - №3 (45). - С. 4-18.

35. Ильинская, О.Н. Особенности культивируемой бактериальной микрофлоры кишечника при колоректальном канцерогенезе / О.Н. Ильинская // Креативная хирургия и онкология. - 2011. - №4. - С. 114-117.

36. Калинин, А.В. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. - М.: Миклош, 2006. - 602 с.

37. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016. -250с.

38. Каприн, Д.А. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / Д.А. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. -

М: ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздрава России, 2015. - 250 с.

39. Кит, О.И. Активность компонентов тканевой фибринолитической системы в злокачественной опухоли толстой кишки / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Е.А. Никипелова, Е.Ф. Комарова // Научные ведомости Белгородского гос. университета. Серия: Медицина. Фармация.- 2012. - № 22 (141), вып. 20/2. - С. 45-47.

40. Кит, О.И. Взаимоотношения плоидности и параметров локального иммунитета при опухолях толстой кишки / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова и др. // Молекулярная медицина. - 2016. - №1. - С. 26-30.

41. Кит, О.И. Влияние гистологического строения и органного окружения на факторы локального иммунитета при раке желудка и толстой кишки / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова, И.А. Новикова, Ю.А. Геворкян // Международный журнал экспериментального образования. - 2014. - №1. - С.76-79.

42. Кит, О.И. Возможности прогнозирования развития первично-множественного рака толстой кишки / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Ю.А. Геворкян, М.А. Аверкин, Е.А. Никипелова и др. // Материалы конференции «Новые технологии в диагностике и лечении злокачественных новообразований». - Чебоксары, 2011. - С. 101-104.

43. Кит, О.И. Изменения маркеров пролиферации, неоангиогенеза и системы активации плазминогена в ткани рака прямой кишки / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Е.А. Никипелова и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - №2, вып. 114. - С. 40-45.

44. Кит, О.И. Локальный уровень лимфоцитов при опухолевых заболеваниях толстого кишечника / О.И. Кит, А.В. Шапошников, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова // Сб. научных трудов II конгресса онкологов Узбекистана, Ташкент, 6-7 октября 2011. - Ташкент, 2011. - С.314-315.

45. Кит, О.И. Локальный уровень цитокинов при раке толстой кишки / О.И. Кит, А.В. Шапошников, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова и др. // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. - 2011. - Спец.выпуск. - С. 48-50.

46. Кит, О.И. Местный клеточный иммунитет при аденокарциноме и полипах толстой кишки / О.И. Кит, А.В. Шапошников, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипе-

лова, И.А. Новикова // Сибирское мед. обозрение. - 2012. - Т.76, №4. - С. 11-16.

47. Кит, О.И. Некоторые клинические особенности первично-множественного рака толстой кишки / О.И. Кит, Ю.А. Геворкян, Е.А. Никипело-ва, Е.М. Франциянц и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №2; URL: http://www.science-education.ru/108-8681

48. Кит, О.И. Некоторые показатели неопластического ангиогенеза в ткани образований прямой кишки различной морфологической структуры / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Е.А. Никипелова, Е.Ф. Комарова // Российский онкологический журнал. - 2015. - Т.20, №2. - С. 12-18.

49. Кит, О.И. Особенности общего и локального иммунитета при одиночном и синхронном первично-множественном раке толстой кишки / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова и др. // Современные проблемы науки и образования. -2012. - №5; URL: http://www.science-education.ru/105-7061

50. Кит, О.И. Особенности системного статуса половых и гонадотропных гормонов у больных одиночным и первично-множественным раком толстой кишки / О.И. Кит, М.Б. Козлова, Е.М. Франциянц // Международный журнал экспериментального образования. - 2013. - № 10. - С. 97-100.

51. Кит, О.И. Содержание субпопуляций лимфоцитов в ткани одиночного и синхронного первино-множественного рака толстой кишки / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова и др. // Тюменский мед. журнал. - 2012. - №4. - С. 73-74.

52. Кит, О.И. Состояние системы фибринолиза в ткани опухолей толстой кишки / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Е.А. Никипелова, Е.Ф. Комарова // Академический журнал Западной Сибири. - 2012. - №4. - С. 40.

53. Кит, О.И. Сравнительная характеристика содержания цитокинов в тканях аденоматозных полипов и рака толстой кишки / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова, А.В. Шапошников, Г.И. Закора // Цитокины и воспаление. -2012. - Т.11, №3. - С. 100-104.

54. Кит, О.И. Тканевой уровень цитокинов при колоректальном раке / О.И. Кит, А.В. Шапошников, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова и др. // Тюменский медицинский журнал. - 2011. - № 3-4. - С. 20.

55. Кит, О.И. Уровень маркеров пролиферации и неоангиогенеза в ткани

опухоли толстой кишки / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Е.А. Никипелова, Е.Ф. Комарова // Академический журнал Западной Сибири. - 2012. - №4. - С. 39.

56. Кит, О.И. Уровень маркеров пролиферации и неоангиогенеза в ткани опухоли толстой кишки / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Е.А. Никипелова, Е.Ф. Комарова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2014. - Т11 (182), Вып. 26. - С. 105-108.

57. Коган, Е.А. Автономный рост и прогрессия опухолей / Е.А. Коган // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. -Т.12, №4. - С. 45-49.

58. Копнин, Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцрогенеза / Б.П. Копнин. - Биохимия. - 2000. - Т. 65, вып. 1. - С. 5-33.

59. Короленкова, Л.И. Экспрессия е-кадгерина - биохимический маркер прогрессии заболевания при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях / Л.И. Короленкова, Е.В. Степанова, В.Д. Ермилова, А.Ю. Барышников, В.В. Брюзгин // Вестник моск. ун-та. Серия 2. Химия. - 2012. - Т. 53, № 4. - С.272-277.

60. Лайнен, Г.Р. Матриксные металлопротеиназы и фибринолитическая активность клеток / Г.Р. Лайнен // Биохимия. - 2002. - Т. 67, вып. 1. - С. 107-115.

61. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. - М.: Медицина, 1990. - 352 с.

62. Лисяный, Н.И. Мезенхимальные стволовые клетки и канцерогенез / Н.И. Лисяный // Онкология. - 2013. - Т.15, №1. - С. 4-8.

63. Лихтенштейн, А.В. Постоянный «приток» трансформированных клеток как источник клональной гетерогенности опухоли / А.В. Лихтенштейн // Вопросы онкологии. - 2007. - Т. 53, № 5. - С. 596-597.

64. Лупатов, А.Ю. Выявление «боковой популяции», ассоциированной с раковыми стволовыми клетками, при цитометрическом анализе с использованием фиолетового лазера / А.Ю. Лупатов, А.М. Гисина, П.А. Кирилкин, К.Н. Ярыгин // Биомедицинская химия. - 2013. - Т.59, вып. 3. - С. 339-348.

65. Лю, Б.Н. Старение, возрастные патологии и канцерогенез (Кислород-но-перекисная концепция) / Б.Н. Лю. - Алматы: КазНТУ, 2003. - 808 с.

66. Любченко, Л.Н. Клинико-генотипические варианты семейного рака

толстой кишки / Л.Н. Любченко // Практическая онкология. - 2005. - Т. 6, №2. -С. 132-136.

67. Мутовин, Г.Р. Основы клинической генетики / Г.Р. Мутовин. - М.: Высшая школа, 2001. - С.30-36.

68. Непомнящая, Е.М. Морфо-иммунологические параллели у больных ко-лоректальным раком / Е.М. Непомнящая, А.В. Шапошников, Е.А. Никипелова, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова // Ремедиум Приволжье. - 2012. - Спецвыпуск. - С.28-29.

69. Никипелова, Е.А. Локальный клеточный иммунитет при первичном раке и колите толстой кишки / Е.А. Никипелова, Е.Ю. Златник, А.В. Шапошников, И.А. Новикова // Российский аллергологический журнал. - 2012. - №5, вып. 1. - С. 192-193.

70. Никипелова, Е.А. Локальный уровень лимфоцитов с антигенраспо-знающими рецепторами ав и у5 при раке и полипах толстой кишки / Е.А. Никипелова, Е.Ю. Златник, А.В. Шапошников, И.А. Новикова // Российский аллергологический журнал. - 2013. - №2, ч. 2. - С. 219-220.

71. Никипелова, Е.А. Морфо-иммунологические параллели в раковых опухолях и аденомах толстой кишки / Е.А. Никипелова, Е.Ю. Златник, Е.М. Непомнящая, И.А. Новикова, Е.П. Ульянова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2014. - №5. - С. 145. аЬв1х. №530.

72. Никипелова, Е.А. Сравнительный анализ плоидности опухоли и Т-лимфоцитарной инфильтрации при первичных злокачественных опухолях толстой кишки / Е.А. Никипелова, О.И. Кит, И.А. Новикова, Е.П. Ульянова // Сб. тезисов VIII съезда онкологов и радиологов СНГ и Евразии. - Казань, 2014. С.426.

73. Николаева, Т.Г. Плоидность опухолевых клеток важный прогностический фактор при некоторых злокачественных эпителиальных новообразованиях человека (собственные и литературные данные) / Т.Г. Николаева, Я.В. Добрынин // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2006. - Т.7, вып. 1. - С. 29-36.

74. Николаева, Т.Г. Проточная ДНК-цитометрия в прогнозировании течения опухолевого процесса при некоторых злокачественных новообразованиях человека: дис. ... д-ра биол. наук: 14.00.14 / Николаева Тамара Григорьевна. - М., 2003. - 240 с.

75. Пальцева, Е.М. Клиническая значимость экспрессии е-кадгерина и kai-1/cd82 при колоректальном раке / Е.М. Пальцева, М.И. Секачева, О.Ю. Само-фалова, Л.Д. Козмин, Д.Н. Федоров // Молекулярная медицина. - 2013. - №3. -С.36-40.

76. Парфенова, Е.В. Система активаторов плазминогена в ремоделирова-нии сосудов и ангиогенезе / Е.В. Парфенова, О.С. Плеханова, В.А. Ткачук // Биохимия. - 2002. - Т. 67. - С. 139-156.

77. Ривкин, В.Л. Сочетанная колоректальная патология / В.Л. Ривкин // Гастроэнтерология. - 2012. - №2. - С. 50-51.

78. Серых, Б.Т. Клинические классификации с принципами оформления клинического и патологоанатомического диагнозов/ Б.Т. Серых. - Томск. - 2008. - С.67-68.

79. Собин, Л.Х. UICC Международный противораковый союз: TNM Классификация злокачественных опухолей / Л.Х. Собин, М.К. Господарович, К. Виттекинд. - 2011. - 275 с.

80. Спирина, Л.В. Металлопротеиназы как регуляторы неоангиогенеза в злокачественных новообразованиях / Л.В. Спирина, И.В. Кондакова, Е.В. Клишо и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - Т.21, № 1. - С. 67-71.

81. Франциянц, Е.М. Содержание опухолевых маркеров в ткани рака прямой и сигмовидной кишки с учетом гендерных различий / Е.М. Франциянц, Е.А. Никипелова, Е.Ф. Комарова, В.А. Бандовкина, М.А. Аверкин // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2012. - №10. -С.107-108.

82. Хаитов, Р.М. Иммунология / Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидо-рович. - М.: Медицина, -2000. - 432 с.

83. Хаитов, Р.М. Новые данные о строении и функционировании иммунной системы желудочно-кишечного тракта / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Анналы хирургической гепатологии. - 2002. - Т.2, №2. - С.105-110.

84. Халафян, А.А. STATISTICA 6. Статистический анализ данных / А.А. Халафян. - М.: ООО «Бином-Пресс», 2008. - 512 с.

85. Хрыков, Г.Н. Роль опухолевых маркеров в диагностике метастазов ра-

ка желудка и толстой кишки: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.27; 14.00.46 / Хрыков Глеб Николаевич. - СПб., 2007. - 26 с.

86. Шапошников, А.В. Колоректальный рак и локальный иммунитет / А.В. Шапошников, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова, Е.М. Непомнящая // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - Приложение №38. - С. 61.

87. Шапошников, А.В. Колоректальный рак. Канцерогенез и локальный иммунитет / А.В. Шапошников, Е.А. Никипелова // Вестник хирургической га-строэнтеролоргии». - 2012. - Приложение. - С. 114-115.

88. Шапошников, А.В. Колоректальный рак. Канцерогенез и онкопревен-ция / А.В. Шапошников. - М.: Форте принт, 2015. - 160 с.

89. Шапошников, А.В. Локальные иммунологические аспекты колорек-тального рака / А.В. Шапошников, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова // Сб. тезисов VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - Душанбе, 2010. - С.76.

90. Шапошников, А.В. Локальный клеточный иммунитет у больных первичным и метастатическим раком толстой кишки / А.В. Шапошников, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова и др. // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2011. -№1. - С. 34-37.

91. Шапошников, А.В. Некоторые показатели локального иммунитета при раке толстой кишки / А.В. Шапошников, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2008. -Приложение. - С. 65.

92. Шапошников, А.В. Некоторые показатели общего и локального иммунитета у больных колоректальным раком / А.В. Шапошников, Е.А. Никипело-ва, Е.Ю. Златник и др. // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. - 2010. - Спецвыпуск. - С. 82-84.

93. Шелыгин, Ю.А., Молекулярно-генетическое исследование наследственной предрасположенности к разным формам полипоза толстой кишки / Ю.А. Шелыгин., В.Н. Кашников., С.А. Фролов // Колопроктология, научно-практический журнал. - 2013. - №1 (43). - С. 9-14.

94. Щава, С.П. Факторы роста сосудов и неоангиогенез при гипоксии и

ишемии / С.П. Щава // Дальневост. мед. ж. - 2007. - № 1. - С. 127-131.

95. Adorini, L. Tolerogenic dendritic cells induced by vitamin D receptor lig-ands enhance regulatory T cells inhibiting autoimmune diabetes / L. Adorini // Ann N Y Acad Sci. - 2003; 987:258-61.

96. Agea, E. Human CDl-restricted T cell recognition of lipids from pollens / E. Agea, A. Russano, O. Bistoni et al. // J Exp Med. - 2005; 202: 295-308.

97. Ahmed, F.E. Molecular markers that predict response to colon cancer therapy / F.E. Ahmed // Expert Review of Molecular Diagnostics. - 2005. - Vol.5, N.3. -P.353-375.

98. Allez M, Brimnes J, Dotan I, Mayer L. Expansion of CD81 T cells with regulatory function after interaction with intestinal epithelial cells. Gastroenterology 2002; 123:1516-26.

99. Andersen, V. Colorectal cancer in patients with inflammatory bowel disease: Can we predict risk? / V. Andersen, Halfvarson, U. Vogel // World. Gastroenterology. - 2012. - Vol.18, N31. - P.4091-4094.

100. Askling, J. Family history as a risk factor for colorectal cancer in inflammatory bowel disease / J. Askling, P.W. Dickman, P. Karlen et al. // Gastroenterology. -2001;120:1356-1362.

101. Atarashi, K. ATP drives lamina propria TH17 cell differentiation / K. Ata-rashi, J. Nishimura, T. Shima et al. // Nature. - 2008; 455: 808-12.

102. Atreya, I. Immune cells in colorectal cancer: prognostic relevance and therapeutic strategies / I. Atreya, M.F. Neurath // Expert Rev Anticancer Ther. - 2008; 8:561-572.

103. Atreya, R. Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation: evidence in crohn disease and experimental colitis in vivo / R. Atreya, J. Mudter, S. Finotto et al. // Nat Med. -2000; 6:583-588.

104. Atreya, R. Involvement of IL-6 in the pathogenesis of inflammatory bowel disease and colon cancer / R. Atreya, M.F. Neurath // Clin Rev Allergy Immunol. -2005; 28:187-196.

105. Averkin, M.A. Changes in markers of proliferation, neoangiogenesis and plasminogen activation system in rectal cancer tissue / M.A. Averkin, O.I. Kit, E.M. Frantsiyants, E.A. Nikipelova, L.S. Kozlova, I.S. Tavaryan, N.D. Cheryarina // ASCO Annual Meeting 2015 Journal of clinical oncology ASCO J Clin Oncol 33:5s abstr e14560.

106. Aziz, Q. Gut microbiota and gastrointestinal health: current concept and future directions / Q. Aziz et al. // Neurogastroenterol. Motil. - 2013. - Vol.25. - P.4-15.

107. Babyatsky, M. Trefoil factor-3 expression in human colon cancer liver metastasis // M. Babyatsky, J. Lin, X. Yio et al. // Clin Exp Metastasis. - 2009;26:143-151.

108. Baker, K. Immune and non-immune functions of the (not so) neonatal Fc receptor, FcRn / K. Baker, S.W. Qiao, T. Kuo et al. // Semin Immunopathol. -2009;31:223-36.

109. Balkwill, F. Smoldering and polarized inflammation in the initiation and promotion of malignant disease / F. Balkwill, K.A. Charles, A. Mantovani // Cancer Cell. - 2005; 7: 211-217.

110. Balkwill, F. Tumour necrosis factor and cancer / F. Balkwill // Nat Rev Cancer. - 2009;9:361-371.

111. Banchereau, J. Dendritic cells as therapeutic vaccines against cancer / J. Banchereau, A.K. Palucka // Nat Rev Immunol. - 2005; 5: 296-306.

112. Beangeric, L. Noncolorectal Malignancies in Hannatory Bowel disease More than Meets the Eye / L. Beangeric, H. Sokol, P. Seksik // Dig Dis. - 2009. - №27. - P. 375-381.

113. Becker, C. TGF-beta suppresses tumor progression in colon cancer by inhibition of IL-6 transsignaling / C. Becker, M.C. Fantini, C. Schramm et al. // Immunity 2004; 21: 491-501.

114. Bendardaf, R. VEGF-1 expression in colorectal cancer is associated with disease localization, stage, and long-term disease-specific survival / R. Bendardaf, A. Buhmeida, M. Hilska et al. // Anticancer Res. - 2008. - Vol.28, №68. - P. 3865-3870.

115. Bennett, C.L. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropa-thy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3 / C.L. Bennett, J. Christie, F. Ramsdell et al. // Nat Genet. - 2001; 27:20-1.

116. Berin, M.C. Rapid transepithelial antigen transport in rat jejunum: impact of sensitization and the hypersensitivity reaction / M.C. Berin, A.J. Kiliaan, P.C. Yang et al. // Gastroenterology. - 1997;113:856-64.

117. Bettelli, E. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells / E. Bettelli, Y. Carrier, W. Gao et al. // Nature. - 2006;441:235-238.

118. Bienz, M. Linking colorectal cancer to Wnt signaling / M. Bienz, H. Clev-ers // Cell. - 2000;103:311-3.

119. Bierie, B. Transforming growth factor beta (TGF-beta) and inflammation in cancer / B. Bierie, H.L. Moses // Cytokine Growth Factor Rev. - 2010; 21:49-59.

120. Bischoff, S.C. Physiological and pathophysiological functions of intestinal mast cells / S.C. Bischoff // Semin Immunopathol. - 2009; 31:185-205.

121. Bogaert, J. Molecular genetics of colorectal cancer / J. Bogaert, H. Prenen // Annals of Gastroenterology. - 2014. - Vol.27, N1. - P 1-6.

122. Bollrath, J. gp130-mediated Stat3 activation in enterocytes regulates cell survival and cellcyclecellcycle progression during colitis-associated tumorigenesis / J. Bollrath, T.J. Phesse, V.A. von Burstin, et al. // Cancer Cell. - 2009; 15:91-102.

123. Bolontrade, M.F. Angiogenesis is an early event in the development of chemically induced skin tumors / M.F. Bolontrade, M.C. Stern, R.L. Binder, J.C. Zenklusen, I.B. Gimenez-Conti, C.J. Conti // Carcinogenesis. - 1998 Dec;19(12):2107-13.

124. Bonecchi, R. Chemokines and chemokine receptors: an overview / R. Bonecchi, E. Galliera, E.M. Borroni, M.M. Corsi, M. Locati, A. Mantovani // Front Bi-osci. - 2009;14:540-551.

125. Braakhuis, B.J.M. A genetic explanation of Slaughter s concept of field cancerization: evidence and clinical implications / B.J.M. Braakhuis, M.P. Tabor, J.A. Kummer et al. // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 1727-1730.

126. Brand S. Crohn's disease: Th1, Th17 or both? The change of a paradigm: new immunological and genetic insights implicate Th17 cells in the pathogenesis of Crohn's disease / S. Brand // Gut. - 2009;58:1152-67.

127. Brandtzaeg, P. Mucosal B cells: phenotypic characteristics, transcriptional regulation, and homing properties / P. Brandtzaeg, F-E. Johansen // Immunol Rev. -

2005;206:32-63.

128. Bruin, S.C. The role of clinical, pathological and molecular characteristics in colorectal cancer management / S.C. Bruin // Leiden University Repository. - 2013; 09:26. (// hdl.handle.net)

129. Brzozowska, A. Evaluation of prognostic parameters of E-cadherin status in breast cancer treatment / A. Brzozowska, T. Sodolski, D. Duma // Annals of Agricultural and Environmental Medicine. - 2012. - Vol.19, № 3. - P. 541-546.

130. Cairns, R.A. Molecular mechanisms of tumor invasion and metastasis: an integrated view / R.A. Cairns, R. Khokha, R.P. Hill // Curr Mol Med. - 2003;3:659-671.

131. Cao, H. Changes in serum IGF-1 lever and tumor VEGF expression in mice with colorectal cancer under hyperglycemic conditions / H. Cao, C. Jin, D. Huang et al. // Molecular medicine Reports. - 2013. - Vol.7, N4. - P.1361-1365.

132. Carpelan-Holmstrom, M. CEA, CA242, CA72-4 and hCG(3 in the diagnosis of recurrent colorectal cancer / M. Carpelan-Holmstrom, J. Louhimo, U. Stenman et al. // Tumor Biol. - 2004. - Vol.25, №5/6. - P. 228-234.

133. Chen, W. Human Intestinal Lumen and Mucosa Associated Microbiota in Patients with Colorectal Cancer / W. Chen, F. Liu, Z. Ling et al. // Plos One. - 2012. -Vol.7, №6. e39743.

134. Chiba, T. Intraepithelial CD8+ T-cell-count becomes a prognostic factor after a longer follow-up period in human colorectal carcinoma: possible association with suppression of micrometastasis / T. Chiba, H. Ohtani, T. Mizoi, Y. Naito, E. Sato, H. Nagura, A. Ohuchi, K. Ohuchi, K. Shiiba, Y. Kurokawa, S. Satomi // Br J Cancer. -2004; 91: 1711-1717.

135. Chin, A.C. Neutrophil transepithelial migration and epithelial barrier function in IBD: potential targets for inhibiting neutrophil trafficking / A.C. Chin, C.A. Par-kos // Ann N Y Acad Sci. - 2006; 1072: 276-87.

136. Choi, H.J. Gene-specific oxidative DNA damage in Helicobacter pylori-infected human gastric mucosa / H.J. Choi, S.H. Yoon, J.E. Kim, K.H. Rhee, H.S. Youn, M.H. Chung // Int J Cancer. - 2002;99:485-490.

137. Choi, H.J. Tumor angiogenesis as a prognostic predictor in colorectal car-

cinoma with special reference to mode of metastasis and recurrence / H.J. Choi, M.S. Hyun, G.J. Jung et al. // Oncology. - 1998; 55: 575-81.

138. Clevers H. At the crossroads of inflammation and cancer / H. Clevers // Cell. - 2004;118:671-674.

139. Cochran, A.J. Tumour-induced immune modulation of sentinel lymph nodes / A.J. Cochran, R.R. Huang, J. Lee, E. Itakura, S.P.L. Leong, R. Essner // Nat Rev Immunol. - 2006; 6: 659-670.

140. Colorectai Cancer Risk by Age Centers for Disease Control and Prevention CDC // www.cdc.gov/ cancer, 18.01.2014).

141. Conteduca, V. Precancerous colorectal lesions (Review) / V. Conteduca et al. // Spandidos publications. - 2013. - Vol.43, №4. - P.973-984.

142. Coombes, J.L. Dendritic cells in intestinal immune regulation / J.L. Coombes, F. Powrie // Nat Rev Immunol. - 2008;8:435-46.

143. Corr, S.C. M-cells: origin, morphology and role in mucosal immunity and microbial pathogenesis / S.C. Corr, C.C. Gahan, C. Hill // FEMS Immunol Med Microbiol. - 2008;52:2-12.

144. Coussens, L.M. Inflammation and cancer / L.M. Coussens, Z. Werb // Nature. - 2002. - Vol. 420. - P. 860-867.

145. Dadabayev, A.R. Dendritic cells in colorectal cancer correlate with other tumor-infiltrating immune cells / A.R. Dadabayev, M.H. Sandel, A.G. Menon, H. Mor-reau, C.J. Melief, R. Offringa, S.H.van der Burg, C. Janssen-van Rhijn, N.G. Ensink, R.A. Tollenaar, C.J. van de Velde, P.J. Kuppen // Cancer Immunol Immunother. -2004; 53: 978-986.

146. Dahan, S. Epithelia: lymphocyte interactions in the gut / S. Dahan, F. RothWalter, A. Arnaboldi, S. Agarwal, L. Mayer // Immunol Rev. - 2007;215:243-53.

147. Dann, S.M. IL-6-dependent mucosal protection prevents establishment of a microbial niche for attaching/effacing lesion-forming enteric bacterial pathogens / S.M. Dann, M.E. Spehlmann, D.C. Hammond et al. // J Immunol. - 2008;180:6816-6826.

148. De Brosse, C.W. Allergy and eosinophil-associated gastrointestinal disorders (EGID) / C.W. De Brosse, M.E. Rothenberg // Curr Opin Immunol. -2008;20:703-8.

149. de Visser, K.E. Paradoxical roles of the immune system during cancer development / K.E. de Visser, A. Eichten, L.M. Coussens // Nat Rev Cancer. - 2006; 6: 24-37.

150. DeNardo, D.G. CD4(+) T cells regulate pulmonary metastasis of mammary carcinomas by enhancing protumor properties of macrophages / D.G. DeNardo, J.B. Barreto, P. Andreu et al. // Cancer Cell. - 2009;16: 91-102.

151. Derry, M.M. Identifying molecular targets of lifestyle modifications in colon cancer prevention / M.M. Derry, K. Raina, C. Agarwal, R. Agarwal // Frontiers in oncology. - 2013. - Vol.3, art. 119.

152. Deschoolmeester, V. Tumor infiltrating lymphocytes: an intriguing player in the survival of colorectal cancer patients / V. Deschoolmeester, M. Baay, E. Van Marck, J. Weyler, P. Vermeulen, F. Lardon, J.B. Vermorken // BMC Immunol. - 2010; 11: 19 [PMID: 20385003 DOI: 10.1186/1471-2172-11-19]

153. Diederichsen, A.C. Prognostic value of the CD4+/CD8+ ratio of tumour infiltrating lymphocytes in colorectal cancer and HLA-DR expression on tumour cells / A.C. Diederichsen, J.B. Hjelmborg, P.B. Christensen, J. Zeuthen, C. Fenger // Cancer Immunol Immunother. - 2003; 52: 423-428.

154. Dolcetti, R. High prevalence of activated intraepithelial cytotoxic T lymphocytes and increased neoplastic cell apoptosis in colorectal carcinomas with microsatellite instability / R. Dolcetti, A. Viel, C. Doglioni, A. Russo, M. Guidoboni, E. Capozzi, N. Vecchiato, E. Macri, M. Fornasarig, M. Boiocchi // Am J Pathol. - 1999; 154: 1805-1813.

155. Dominitzki, S. Cutting edge: transsignaling via the soluble IL-6R abrogates the induction of FoxP3 in naive CD4-CD25 T cells / S. Dominitzki, M.C. Fantini, C. Neufert et al. // J Immunol. - 2007;179:2041-2045.

156. Duffy, M.J. Carcinoembrionic antigen a marker in colorectal cancer: Is it clinically useful? / M.J. Duffy // Clin.Chem. - 2001. - Vol.47. - P. 624-630.

157. Dunn, G.P. The three Es of cancer immunoediting / G.P. Dunn, L.J. Old, R.D. Schreiber // Annu Rev Immunol. - 2004;22:329-360.

158. Elice, F. Hemostatic complications of angiogenesis inhibitors in cancer patients / F. Elice, J. Jacoub, F.R. Rickles, A. Falanga, F. Rodeghiero // Am J Hematol. -

2008;83(11):862-870.

159. Ellmerich, S. Production of cytokines by monocytes, epithelial and endothelial cells activated by Streptococcus bovis / S. Ellmerich, N. Djouder, M. Scholler, J.P. Klein // Cytokine. - 2000;12:26-31.

160. Ellmerich, S. Promotion of intestinal carcinogenesis by Streptococcus bo-vis / S. Ellmerich, M. Scholler, B. Duranton et al. // Carcinogenesis. - 2000;21:753-756.

161. Erdman, S.E. CD4-CD25- regulatory lymphocytes induce regression of intestinal tumors in Apc Min mice / S.E. Erdman, J.J. Sohn, V.P. Rao et al. // Cancer Res. - 2005;65:3998-4004.

162. Fagarasan, S. In situ class switching and differentiation to IgA-producing cells in the gut lamina propria / S. Fagarasan, K. Kinoshita, M. Muramatsu et al. // Nature. - 2001;413:639-43.

163. Farache, J. Contributions of dendritic cells and macrophages to intestinal homeostasis and immune defense / J. Farache, E. Zigmond, G. Shakhar, S. Jung // Immunol Cell Biol. - 2013;91:232-9.

164. Feagins, L.A. Carcinogenesis in IBD: potential targets for the prevention of colorectal cancer / L.A. Feagins, R.F. Souza, S.J. Spechler // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2009;6:297-305.

165. Fearon, E.R. A genetic model for colorectal tumorigenesis / E.R. Fearon, B. Vogelstein // Cell. - 1990;61:759-767.

166. Fenton, J.I. Interleukin-6 production induced by leptin treatment promotes cell proliferation in an Apc (Min) colon epithelial cell line / J.I. Fenton, S.D. Hursting, S.N. Perkins, N.G. Hord // Carcinogenesis. - 2006;27:1507-1515.

167. Ferrara, N. The role of VEGF in the regulation of physiological and pathological angiogenesis / N. Ferrara // EXS. - 2005; issue 94: 209-31.

168. Finamore, A. Zinc deficiency suppresses the development of oral tolerance in rats / A. Finamore, M. Roselli, N. Merendino et al. // J Nutr. - 2003;133:191-8.

169. Finkelman, F.D. Lymphokine control of in vivo immunoglobulin isotype selection / F.D. Finkelman, J. Holmes, I.M. Katona et al. // Ann Rev Immunol. - 1990; 8:303-33.

170. Folkman, J. Induction of angiogenesis during the transition from hyperplasia to neoplasia / J. Folkman, K. Watson, D. Ingber and D. Hanahan // Nature. - 1989. 339, 58-61.

171. Frank, R.E. Tumor angiogenesis as a predictor of recurrence and survival in patients with node-negative colon cancer / R.E. Frank, T.J. Saclarides, S. Leurgans et al. // Ann Surg. - 1995; 222: 695-9.

172. Freeman, M.R. Peripheral blood T lymphocytes and lymphocytes infiltrating human cancers express vascular endothelial growth factor: a potential role for T cells in angiogenesis / M.R. Freeman, F.X. Schneck, M.L. Gagnon, C. Corless, S. Soker, K. Niknejad, G.E. Peoples and M. Klagsbrun // Cancer Research. - 1995. -Vol.55. - P. 4140-4145.

173. Freitas, M. Microbial-host interactions specifically control the glycosyla-tion pattern in intestinal mouse mucosa / M. Freitas, L.G. Axelsson, C. Cayuela, T. Midtvedt, G. Trugnan // Histochem Cell Biol. - 2002;118:149-161.

174. Frey, D.M. High frequency of tumorinfiltrating FOXP3(ro) regulatory T cells predicts improved survival in mismatch repair-proficient colorectal cancer patients / D.M. Frey, R.A. Droeser, C.T. Viehl, I. Zlobec, A. Lugli, U. Zingg, D. Oertli, C. Ket-telhack, L. Terracciano, L. Tornillo // Int J Cancer. - 2010; 126:2635-2643.

175. Fridman, W.H. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome / W.H. Fridman, F. Pages, C. Sautes-Fridman, J. Galon // Nat Rev Cancer. - 2012; 12: 298-306.

176. Gabrilovich, D.I. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system / D.I. Gabrilovich, S. Nagaraj // Nat Rev Immunol. - 2009; 9: 162-174.

177. Galon, J. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome / J. Galon, A. Costes, F. Sanchez-Cabo, A. Kirilovsky, B. Mlecnik, C. Lagorce-Pages, M. Tosolini, M. Camus, A. Berger, P. Wind, F. Zinzindohoue, P. Bruneval, P.H. Cugnenc, Z. Trajanoski, W.H. Fridman, F. Pages // Science. - 2006; 313: 1960-1964.

178. Garrett, W.S. Colitis-associated colorectal cancer driven by T-bet deficiency in dendritic cells / W.S. Garrett, S. Punit, C.A. Gallini et al. // Cancer Cell. - 2009; 16:208-219.

179. Goel, H.L. VEGF targets the tumour cell / H.L. Goel, A.M. Mercurio // Nat Rev Cancer. - 2013;13(December (12)):871-82, http://dx.doi.org/10.1038/nrc3627.

180. Goto, Y. Intestinal epithelial cells as mediators of the commensal-host immune crosstalk / Y. Goto, I.I. Ivanov // Immunol Cell Biol. - 2013;91:204-14.

181. Gratz, I.K. The life of regulatory T cells / I.K. Gratz, M.D. Rosenblum, A.K. Abbas // Ann N Y Acad Sci. - 2013;1283:8-12.

182. Greten, F.R. IKKb links inflammation and tumorigenesis in a mouse model of colitis-associated cancer / F.R. Greten, L. Eckmann, T.F. Greten et al. // Cell. - 2004; 118: 285-296.

183. Grimm, M.C. Evidence for a CD14+ population of monocytes in inflammatory bowel disease mucosa-implications for pathogenesis / M.C. Grimm, P. Pavli, W.F. Doe // Clin Exp Immunol. - 1995;100:291-7.

184. Grivennikov, S. IL-6 and Stat3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitisassociated cancer / S. Grivennikov, E. Karin, J. Ter-zic et al. // Cancer Cell. - 2009;15:103-113.

185. Grivennikov, S.I. Immunity, inflammation and cancer: the good, the bad and the ugly / S.I. Grivennikov, F.R. Greten, M. Karin // Cell. - 2010;140:883-899.

186. Grizzi, F. Prognostic value of innate and adaptive immunity in colorectal cancer / F. Grizzi, P. Bianchi, A. Malesci, L. Laghi // World J Gastroenterol. - 2013 January 14; 19(2) 174-184.

187. Gueimonde, M. Qualitative and quantitative analyses of the bifidobacterial microbiota in the colonic mucosa of patients with colorectal cancer, diverticulitis and inflammatory bowel disease / M. Gueimonde, A. Ouwehand, H. Huhtinen, E. Salminen, S. Salminen // World J Gastroenterol. - 2007;13:3985-3989.

188. Guidoboni, M. Microsatellite instability and high content of activated cyto-toxic lymphocytes identify colon cancer patients with a favorable prognosis / M. Guidoboni, R. Gafa, A. Viel et al. // Am J Pathol. - 2001; 159:297-304.

189. Hanahan, D. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis / D. Hanahan, J. Folkman // Cell. - 1996; 86: 353-64.

190. Hanahan, D. The hallmarks of cancer / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2000; 100: 57-70.

191. Hanrahan, V. The angiogenic switch for vascular endothelial cell growth factor (VEGF)-A, VEGF-B, VEGF-C, and VEGF-D in the adenoma-carcinoma sequence during colorectal cancer progression / V. Hanrahan, M.L. Currie, S.P. Cunningham et al. // J. Pathol. - 2003. - Vol. 200, № 2. - P. 183-194.

192. Hansmann, L. Dominant Th2 differentiation of human regulatory T cells upon loss of FOXP3 expression / L. Hansmann, C. Schmidl, J. Kett et al. // J Immunol. - 2012;188:1275-82.

193. Harbord, M.W. Impaired neutrophil Chemotaxis in Crohn's disease relates to reduced production of chemokines and can be augmented by granulocyte-colony stimulating factor / M.W. Harbord, D.J. Marks, A. Forbes et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2006;24:651-60.

194. Harrington, L. Deficiency of indoleamine 2,3-dioxygenase enhances commensal-induced antibody responses and protects against Citrobacter rodentium-induced colitis / L. Harrington, C.V. Srikanth, R. Antony et al. // Infect Immun. - 2008; 76: 3045-53.

195. Harrrison, J.C. Impact of the Crohn's-like lymphoid reaction on staging of right-sided colon cancer: results of multivariate analysis / J.C. Harrrison, P.J. Dean, F. El-Zeky, R. Vander Zwaag // Hum Pathol. - 1995; 26: 31-38.

196. Hase, K. Uptake through glycoprotein 2 of FimH(+) bacteria by M cells initiates mucosal immune response / K. Hase, K. Kawano, T. Nochi et al. // Nature. -2009; 462: 226-30.

197. Hayday, A. Intraepithelial lymphocytes: exploring the Third Way in immunology / A. Hayday, E. Theodoridis, E. Ramsburg, J. Shires // Nature Immunol. - 2001; 2: 997-1003.

198. Hjartoker, A. Subsite Specific Dietary Risk Factor for Colorectal Cancer: A Review of Oncology / A. Hjartoker et al. - 2013. ID703854

199. Hojilla, C.V. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors direct cell fate during cancer development / C.V. Hojilla, F.F. Mohammed, R. Khokha // Br J Cancer. - 2003; 89: 1817-1821.

200. Horie, H. Effects of intestinal bacteria on the development of colonic neoplasm II. Changes in the immunological environment / H. Horie, K. Kanazawa, E. Ko-

bayashi et al. // Eur J Cancer Prev. - 1999; 8: 533-537.

201. Hotakainen, K. Comparison of three immunoassays for CA 19-9 / K. Ho-takainen, P. Tanner, H. Alfthan, C. Haglund, U.H. Stenman // Clin Chim Acta. - 2009; 400: 123-7.

202. Huang, Zong-hai. Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов и его рецепторов в колоректальном раке / Huang Zong-hai, Zhi Chen, Wei-feng Qian et al. // J. FirstMil. Med. Univ. - 2001. - Vol. 21, №3. - P.206-208.

203. Huycke, M.M. Enterococcus faecalis produces extracellular superoxide and hydrogen peroxide that damages colonic epithelial cell DNA / M.M. Huycke, V. Abrams, D.R. Moore // Carcinogenesis. - 2002; 23: 529-536.

204. Iijima, W. Infiltrating CD8+ T cells in oral lichen planus predominantly express CCR5 and CXCR3 and carry respective chemokine ligands RANTES/CCL5 and IP-10/CXCL10 in their cytolytic granules: a potential self-recruiting mechanism / W. Iijima, H. Ohtani, T. Nakayama, Y. Sugawara, E. Sato, H. Nagura, O. Yoshie, T. Sasano // Am J Pathol. - 2003; 163: 261-268.

205. Iliev, I.D. Human intestinal epithelial cells promote the differentiation of tolerogenic dendritic cells / I.D. Iliev, I. Spadoni, E. Mileti et al. // Gut. - 2009; 58: 1481-9.

206. Inagaki-Ohara, K. Mucosal T cells bearing TCRyS play a protective role in intestinal inflammation / K. Inagaki-Ohara, T. Chinen, G. Matsuzaki et al. // J Immunol. - 2004; 173: 1390-8.

207. Ishikawa, T. Tumor-specific immunological recognition of frameshift-mutated peptides in colon cancer with microsatellite instability / T. Ishikawa, T. Fujita, Y. Suzuki, S. Okabe, Y. Yuasa, T. Iwai, Y. Kawakami // Cancer Res. - 2003; 63: 5564-5572.

208. Issa, M. Impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel disease / M. Issa, A. Vijayapal, M.B. Graham et al. // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2007; 5: 345-351.

209. Ito, H. A pilot randomized trial of a human anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in active Crohn's disease / H. Ito, M. Takazoe, Y. Fukuda et al. // Gastroenterology. - 2004; 126: 989-996; discussion 947.

210. Ivanov, I.I. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous

bacteria / I.I. Ivanov, K. Atarashi, N. Manel, E.L. Brodie, T. Shima, U. Karaoz et al. // Cell. - 2009; 139: 485-98.

211. Izcue, A. Regulatory lymphocytes and intestinal inflammation / A. Izcue, J.L. Coombes, F. Powrie // Annu Rev Immunol. - 2009; 27: 313-38.

212. Jasperson, K.W. Hereditery and Familial Colon Cancer / K.W. Jasperson et al. // Gastroenterology. - 2010. - Vol.138, №6. - P.2044-2058.

213. Jass, J.R. A new prognostic classification of rectal cancer / J.R. Jass, S.B. Love, J.M.A. Northover // Lancet. - 1987; 1: 1303-1306.

214. Jass, J.R. Lymphocytic infiltration and survival in rectal cancer / J.R. Jass // J Clin Pathol. - 1986; 39: 585-589.

215. Jensen K., Afroses, Muhshi M.K. et al. Mechanism for nicotine in the development and progression of gastrointestinal Cancers. Transl. Gastrointest. Cancer, 2012, 1 (1), p.81-87

216. Ji-xiang, C. Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов Си его связь с метастазами в лимфатических узлах при распространенном раке желудка / C. Ji-xiang, Chong-gao Wang, Ming-yi Zhang // Shandong Med. J. - 2007. - Vol.47, № 6. -P. 7-9.

217. Josefowicz, S.Z. Control of regulatory T cell lineage commitment and maintenance / S.Z. Josefowicz, A. Rudensky // Immunity. - 2009; 30: 616-25.

218. Jung, H.C. A distinct array of proinflammatory cytokines is expressed in human colon epithelial cells in response to bacterial invasion / H.C. Jung, L. Eckmann, S.K. Yang et al. // J Clin Invest. - 1995; 95: 55-65.

219. Jyonouchi, S. Invariant natural killer T cells in children with eosinophilic esophagitis / S. Jyonouchi, C.L. Smith, F. Saretta et al. // Clin Exp Allergy. - 2014; 44:58-68.

220. Kaetzel, C.S. The polymeric immunoglobulin receptor: bridging innate and adaptive immunity at mucosal surfaces / C.S. Kaetzel // Immunol Rev. - 2005; 206: 8399.

221. Kagnoff, M.F. Current concepts in mucosal immunity. III. Ontogeny and function of gamma delta T cells in the intestine / M.F. Kagnoff // Am J Physiol. - 1998; 274(March (3 Pt 1)):G455-8.

222. Kalluri, R. The basics of epithelial-mesenchymal transition / R. Kalluri, R.A. Weinberg // J Clin Invest. - 2009;119:1420-1428.

223. Kamada, N. Human CD14+ macrophages in intestinal lamina propria exhibit potent antigen-presenting ability / N. Kamada, T. Hisamatsu, H. Honda et al. // J Immunol. - 2009; 183: 1724-31.

224. Kamada, N. Unique CD14 intestinal macrophages contribute to the pathogenesis of Crohn disease via IL-23/IFN-y axis / N. Kamada, T. Hisamatsu, S. Okamoto et al. // J Clin Invest. - 2008;118:2269-80.

225. Karin, M. Nuclear factor-kappa B in cancer development and progression / M. Karin // Nature. - 2006;441:431-436.

226. Karner-Hanusch J. Genderspezifische Aspekte bei kolorektalen Tumoren / J. Karner-Hanusch, B. Marian // Wien. Med. Wochenschr. - 2006. - Vol.156, №19-20. - P. 541-544.

227. Kawada, K. Chemokine receptor CXCR3 promotes colon cancer metastasis to lymph nodes / K. Kawada., H Hosogi, M. Sonoshita et al. // Oncogene. - 2007; 26:4679-4688.

228. Kayama, H. Regulation of intestinal homeostasis by innate immune cells / H. Kayama, J. Nishimura, K. Takeda // Immune Netw. - 2013;13:227-34.

229. Khan WI, Gut motor function: immunological control in enteric infection and inflammation / W.I. Khan, S.M. Collins // Clin Exp Immunol. - 2006;143:389-97.

230. Kim, B.G. Smad4 signalling in T cells is required for suppression of gastrointestinal cancer / B.G. Kim, C. Li, W. Qiao et al. // Nature. - 2006;441:1015-1019.

231. Kit, O.I. Comparative analysis of tumor and local immunity in gut cancer / O.I. Kit, I.A. Novikova, E.Yu. Zlatnik, E.A. Nikipelova, A.V.Bakhtin. O. Selyutina, A.V. Shaposhnikov, Yu.A. Gevorkyan // ESMO Symposium on Immuno-Oncology. Advances in cancer immunotherapy; From vaccines to antibodies and cell therapies. Geneva, Switzerland, November 2014: P. 14.

232. Kit, O.I. Local cell-mediated immunity in stage III and IV colon cancer / O.I. Kit, E.A. Nikipelova, E.Yu. Zlatnik, A.V. Shaposhnikov, I.A. Novikova, R.E. Tolmakh // ASCO Annual Meeting 2014 Journal of clinical oncology e22097.

233. Kitamura, T. Matrix metalloproteinase 7 is required for tumor formation,

but dispensable for invasion and fibrosis in SMAD4-deficient intestinal adenocarcinomas / T. Kitamura, K. Biyajima, M. Aoki, M. Oshima, M.M. Taketo // Lab Invest. -2009; 89:98-105.

234. Kitamura, T. SMAD4-deficient intestinal tumors recruit CCR1- myeloid cells that promote invasion / T. Kitamura, K. Kometani, H. Hashida et al. // Nat Genet.

- 2007;39:467-475.

235. Klampfer, L. The role of signal transducers and activators of transcription in colon cancer / L. Klampfer // Front Biosci. - 2008;13:2888-2899.

236. Kollias, G. Modeling the function of tumor necrosis factor in immune pathophysiology / G. Kollias // Autoimmun Rev. - 2004; 3(Suppl 1): S24-S25.

237. Korinek, V. Constitutive transcriptional activation by a beta-catenin-Tcf complex in APC/ colon carcinoma / V. Korinek, N. Barker, P.J. Morin et al. // Science.

- 1997; 275:1784-1787.

238. Kortylewski, M. Targeting STAT3 affects melanoma on multiple fronts / M. Kortylewski, R. Jove, H. Yu // Cancer Metastasis Rev. - 2005;24:315-327.

239. Kraus, S. Inflammation and colorectal cancer / S. Kraus, N. // Arber Curr Opin Pharmacol. - 2009; 9: 405-410.

240. Kroese, F.G.M. B-1 cells and their reactivity with the murine intestinal microflora / F.G.M. Kroese, R. de Waard, N.A. Bos // Sem Immunol. - 1996;8:11-18.

241. Kronenberg, M. Innate-like recognition of microbes by invariant natural killer T cells / M. Kronenberg, Y. Kinjo // Curr Opin Immunol. - 2009; 21:391-6.

242. Kruglov, A.A. Physiological functions of tumor necrosis factor and the consequences of its pathologic overexpression or blockade: mouse models / A.A. Kruglov, A. Kuchmiy, S.I. Grivennikov, A.V. Tumanov, D.V. Kuprash, S.A. Ne-dospasov // Cytokine Growth Factor Rev. - 2008; 19:231-244.

243. Laghi, L. CD3- cells at the invasive margin of deeply invading (pT3-T4) colorectal cancer and risk of post-surgical metastasis: a longitudinal study / L. Laghi, P. Bianchi, E. Miranda et al. // Lancet Oncol. - 2009; 10: 877-884.

244. Lakatos, P.L. Risk for colorectal cancer in ulcerative colitis: changes, causes and management strategies / P.L. Lakatos, L. Lakatos // World J Gastroenterol. -2008; 14:3937-3947.

245. Lamerz, R. CA19-9: GICA (gastrointestinal cancer antigen). In: Sell S, ed. Serological cancer markers / R. Lamerz // Totowa, NJ: Humana Press. - 1992:309-39.

246. Lamm, M.E. Origin and homing of intestinal IgA antibody-secreting cells / M.E. Lamm, J.M. Phillips-Quagliata // J Exp Med. - 2002;195:F5-8.

247. Laing, K.J. Chemokines / K.J. Laing, C.J. Secombes // Develop. Comp. Immunol. -2004. - Vol. 28, №5. - P. 443-460.

248. Lee, H. Persistently activated Stat3 maintains constitutive NF-kappaB activity in tumors / H. Lee, A. Herrmann, J.H. Deng et al. // Cancer Cell. - 2009; 15:283293.

249. Leppkes, M. RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F / M. Leppkes, C. Becker, I.I. Ivanov et al. // Gastroenterology. - 2009; 136:257-267.

250. Lewis, J. S. Expression of vascular endothelial growth factor by macrophages is upregulated in poorly vascularized areas of breast carcinomas / J. S. Lewis, R. J. Landers, J. C. E. Underwood, A. L. Harris, C. E. Lewis // J. Pathol. - 2000. -Vol.192. - P.150-158.

251. Li, B. Low levels of tumor necrosis factor alpha increase tumor growth by inducing an endothelial phenotype of monocytes recruited to the tumor site / B. Li, A. Vincent, J. Cates et al. // Cancer Res. - 2009; 69:338-348.

252. Lichtenberger, Beate M. Autocrine VEGF signaling synergizes with EGFR in tumor cells to promote epithelial cancer development / Beate M. Lichtenberger, P.K. Tan, H. Niederleitner et al. // Cell. - 2010. - Vol. 140, №2. - P. 268-279.

253. Lu, D.Y. Treatment of solid tumors and metastases by fibrinogen-targeted anticancer drug therapy / D.Y. Lu, X.L. Chen, J. Ding // Med. Hypotheses. - 2007. - 68. - № 1. - P. 188-193.

254. Luo, J.L. Nuclear cytokine-activated IKKalpha controls prostate cancer metastasis by repressing Maspin / J.L. Luo, W. Tan, J.M. Ricono et al. // Nature. -2007; 446:690-694.

255. MacDonald, T.T. The aetiology and pathogenesis of chronic inflammatory bowel disease / T.T. MacDonald, S.H. Murch // Baillieres Clin Gastroenterol. - 1994; 8:1-34.

256. Macpherson, A.J. Induction of protective IgA by intestinal dendritic cells carrying commensal bacteria. / A.J. Macpherson, T. Uhr // Science. - 2004;303:1662-5.

257. Macpherson, A.J. Mesenteric lymph nodes at the center of immune anatomy / A.J. Macpherson, K. Smith // J Exp Med. - 2006; 203:497-500.

258. Maggio-Price, L. Helicobacter infection is required for inflammation and colon cancer in SMAD3-deficient mice / L. Maggio-Price, P. Treuting, W. Zeng et al. // Cancer Res. - 2006; 66:828-838.

259. Maloy, K.J. The interleukin-23/interleukin-17 axis in intestinal inflammation / K.J. Maloy // J Intern Med. - 2008; 263:584-90.

260. Mamilton, S.R. Eds. WHO classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System / S.R. Mamilton, L.A. Aaltonen. -Lyon: I ARC Press, 2000.

261. Manichanh, C. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohn's disease revealed by a metagenomic approach / C. Manichanh, L. Rigottier-Gois, E. Bonnaud et al. // Gut. - 2006; 55:205-211.

262. Mantovani, A. Tumor-associated as prototypic type II polarized phagocyte population: role in tumor progression / A. Mantovani, P. Allavena, A. Sica // Eur. J. Cancer. - 2004. - Vol/ 40, N 11. - P. 1660-1667.

263. Mantovani, A. Tumor-associated macrophages and dendritic cells as prototypic type II polarized myeoid populations / A. Mantovani, T. Schioppa, S.K. Biswas // Tumori. - 2003. - Vol. 89, N 5. - P.459-468.

264. Maria T. Abreu I Richard M. Gastrointestinal Malignancy and the Micro-biome Peek Jr. / T. Maria // Gastroenterology. - 2014;146:1534-1546.

265. Martin, H.M. Enhanced Escherichia coli adherence and invasion in Crohn's disease and colon cancer / H.M. Martin, B.J. Campbell, C.A. Hart et al. // Gastroenterology. - 2004; 127:80-93.

266. Masopust, D. Direct analysis of the dynamics of the intestinal mucosa CD8 T cell response to systemic virus infection / D. Masopust, J. Jiang, H. Shen, L. Lefranfois // J Immunol. - 2001; 166:2348-56.

267. Mathonnet, M. VEGF in hepatocellular carcinoma and surrounding cirrhotic liver tissues R / M. Mathonnet, B. Descottes, D. Valleix, F. Labrousse, Y. Denizot //

World J Gastroenterol. - 2006 February 7;12(5):830-831.

268. Matthews, V. Cellular cholesterol depletion triggers shedding of the human interleukin-6 receptor by ADAM10 and ADAM17 (TACE) / V. Matthews, B. Schuster, S. Schutze, I. Bussmeyer et al. // J Biol Chem. - 2003; 278:38829-38839.

269. McLean, M.H. The inflammatory microenvironment in colorectal neoplasia / M.H. McLean, G.I. Murray, K.N. Stewart, G. Norrie, C. Mayer, G.L. Hold, J. Thomson, N. Fyfe, M. Hope, N.A. Mowat, J.E. Drew, E.M. El-Omar // PLoS One. - 2011; 6: e15366 [PMID:21249124 DOI: 10.1371/journal.pone.0015366].

270. Mei, Z. Tumor-infiltrating inflammation and prornosis in colorectal cancer: systematic review and meta-analysis / Z. Mei, Y. Liu, C. Liu, A. Cui, Z. Liang, G. Wang, H. Peng, L. Cui and C. Li // British Journal of Cancer. - 2014; 110: 1595-1605.

271. Meira, L.B. DNA damage induced by chronic inflammation contributes to colon carcinogenesis in mice / L.B. Meira, J.M. Bugni, S.L. Green et al. // J Clin Invest. - 2008; 118:2516-2525.

272. Menon, A.G. Down-regulation of HLA-A expression correlates with a better prognosis of colorectal cancer / A.G. Menon, H. Morreau, R.A. Tollenaar, E. Alphe-naar, M. Van Puijenbroek, H. Putter, C.M. Janssen-Van Rhijn, C.J. Van De Velde, G.J. Fleuren, P.J. Kuppen // Lab Invest. - 2002; 82: 1725-1733.

273. Menon, A.G. Immune system and prognosis in colorectal cancer: a detailed immunohistochemical analysis / A.G. Menon, C.M. Janssen-van Rhijn, H. Morreau, H. Putter, R.A. Tollenaar, C.J. van de Velde, G.J. Fleuren, P.J. Kuppen // Lab Invest. -2004; 84: 493-501.

274. Meresse, B. Innate T cell responses in human gut / B. Meresse, N. Cerf-Bensussan // Seminars in Immunology. - 2009. - Vol.21. - P. 121-129.

275. Michalopoulos, G. Serrated polyps of right colon: guilty or innocent? / G. Michalopoulos, C. Tzathas // Annals of Gastroenterology. - 2013. - Vol.26, №3. -P.212-219.

276. Mizoi, T. Intercellular adhesion molecule-1 expression by macrophages in human gastrointestinal carcinoma: possible roles as host immune/inflammatory reaction / T. Mizoi, H. Ohtani, Y. Suzuki, K. Shiiba, S. Matsuno, H. Nagura // Pathol Int. -1995; 45: 565-572.

277. Mohammed, F.F. Abnormal TNF activity in Timp3 mice leads to chronic hepatic inflammation and failure of liver regeneration / F.F. Mohammed, D.S. Smook-ler, S.E. Taylor et al. // Nat Genet. - 2004; 36:969-977.

278. Mora, J.R. Generation of gut-homing IgA-secreting B cells by intestinal dendritic cells // J.R. Mora, M. Iwata, B. Eksteen et al. // Science. - 2006; 314:1157-60.

279. Morin, P.J. Activation of beta-catenin-Tcf signaling in colon cancer by mutations in beta-catenin or APC / P.J. Morin, A.B. Sparks, V. Korinek et al. // Science. -1997; 275:1787-1790.

280. Morson, B.C. Histological typing of intestinal tumors/ B.C. Morson, L.H. Sobin / In: International Histological Classification of Tumots. - Geneva: World Health Organization, 1976. - No. 15.

281. Mostefai, H.A. Plasma membrane microparticles in angiogenesis: role in ischemic diseases and in cancer / H. A. Mostefai, R. Andriantsitohaina, M. C. Martínez // Physiol.Res. - 2008. - Vol.57, № 3. - P. 311-320.

282. Murch, S. Advances in the understanding and management of autoimmune enteropathy / S. Murch // Current Paediatrics. - 2006; 16:305-16.

283. Murch, S. Allergy and intestinal dysmotility-evidence of genuine causal linkage? / S. Murch // Curr Opin Gastroenterol. - 2006; 22:664-8.

284. Murch, S.H. Local and systemic effects of macrophage cytokines in intestinal inflammation. / S. H. Murch // Nutrition. - 1998; 14:780-3.

285. Musha, H. Selective infiltration of CCR5(+)CXCR3(+) T lymphocytes in human colorectal carcinoma / H. Musha, H. Ohtani, T. Mizoi, M. Kinouchi, T. Naka-yama, K. Shiiba, K. Miyagawa, H. Nagura, O. Yoshie, I. Sasaki // Int J Cancer. - 2005; 116: 949-956.

286. Naito, Y. CD8+ T-cells infiltrated within cancer cell nests as a prognostic factor in human colorectal cancer / Y. Naito, K. Saito, K. Shiiba, A. Ohuchi, K. Saigen-ji, H. Nagura, H. Ohtani // Cancer-Res. - 1998; 58: 3491-3494.

287. Nakamura, S. In situ expression of the cell adhesion molecules in inflammatory bowel disease: Evidence of immunologic activation of vascular endothelial cells / S. Nakamura, H. Ohtani, Y. Watanabe, K. Fukushima, T. Matsumoto, A. Kitano, K. Kobayashi, H. Nagura // Lab Invest. - 1993; 69: 77-85.

288. Nakano, O. Proliferative activity of intratumoral CD8+ T-lymphocytes as a prognostic factor in human renal cell carcinoma: Clinicopathologic demonstration of anti-tumor immunity / O. Nakano, M. Sato, Y. Naito, K. Suzuki, S. Orikasa, M. Aiza-wa, Y. Suzuki, I. Shintaku, I.I. Nagura, H. Ohtani // Cancer Res. - 2001; 61: 51325136.

289. Nanno, M. y5 T cells: firefighters or fire boosters in the front lines of inflammatory responses / M. Nanno, T. Shiohara, H. Yamamoto et al. // Immunol Rev. -2007; 215:103-13.

290. Nathan, C. Neutrophils and immunity: challenges and opportunities / C. Nathan // Nat Rev Immunol. - 2006; 6: 173-182.

291. Naugler, W.E. NF-kappaB and cancer-identifying targets and mechanisms / W.E. Naugler, M. Karin // Curr Opin Genet Dev. - 2008; 18:19-26.

292. Neurath, M.F. The role of Th1/Th2 polarization in mucosal immunity / M.F. Neurath, S. Finotto, L.H. Glimcher // Nat Med. - 2002; 8:567-73.

293. Niess, J.H. Dendritic cells in the recognition of intestinal microbiota / J.H. Niess, H.C. Reinecker // Cell Microbiol. - 2006; 8:558-64.

294. Nikipelova, E.A. Local infiltration of lymphocytes large bowel tissue cancer and chronic colitis / E.A. Nikipelova E.A, O.I. Kit // ASCO Annual Meeting Journal of clinical oncology. - 2012, e21101.

295. Nikipelova, E.A. Local lever of CD44+ cell in colon cancer / E.A. Nikipelova, O.I. Kit, E.Yu. Zlatnik, I.A. Novikova, A.V. Shaposhnikov, R.E. Tolmakh // ASCO Annual Meeting 2015 Journal of clinical oncology ASCO J Clin Oncol 33:5s abstr e22095.

296. Nosho, K. Tumour-infiltrating T-cell subsets, molecular changes in colorectal cancer, and prognosis: cohort study and literature review / K. Nosho, Y. Baba, N. Tanaka, K. Shima, M. Hayashi, J.A. Meyerhardt, E. Giovannucci, G. Dranoff, C.S. Fuchs, S. Ogino // J Pathol. - 2010; 222:350-366 [PMID: 20927778 DOI: 10.1002/ path.2774].

297. Ohtani, H. Expression of costimulatory molecules B7-1 and B7 -2 bv macrophages along invasive margin of colon cancer: a possible anti-tumor immunity? / H. Ohtani, Y. Naito, K. Saito, H. Nagura // Lab Invest. - 1997; 77: 231-241.

298. Ohtani, H. Pathophysiologic significance of host reactions in human cancer tissue: desmoplasia and tumor immunity / H. Ohtani // Tohoku J Exp Med. - 1999; 187: 193-202.

299. Pages, F. Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorec-tal cancer / F. Pages, A. Berger, M. Camus, F. Sanchez-Cabo, A. Costes, R. Molidor, B. Mlecnik, A. Kirilovsky, M. Nilsson, D. Damotte, T. Meatchi, P. Bruneval, P.H. Cugnenc, Z. Trajanoski, W.H. Fridman, J. Galon // N Engl J Med. - 2005; 353:2654-2666.

300. Pages, F. Immune infiltration in human tumors: a prognostic factor that should not be ignored / F. Pages, J. Galon, M.C. Dieu-Nosjean, E. Tartour, C. Sautes-Fridman, W.H. Fridman // Oncogene. - 2010; 29: 1093-1102 [PMID: 19946335 DOI: 10.1038/ onc.2009.416].

301. Pages, F. The essential role of the in situ immune reaction in human colorectal cancer / F. Pages, J. Galon, Wolf H. Fridman // Jornal of Leukocyte Biology. -2008 Oct. - Vol. 84. - P. 981-985.

302. Pais, R. Metabolic syndrome and risk of subsegnent colorectal cancer / R. Pais, H. Silaghi, A.C. Silaghi, M.L. Rusu, D.L. Dumitrascn // World J. Gastroenterol. -2009. - Vol.15 (41). - P. 5141-5148.

303. Palm, N.W. Allergic host defences / N.W. Palm, R.K. Rosenstein, R. Medzhitov // Nature. - 2012; 484:465-72.

304. Paredes, J. Epithelial E- and P-cadherins: role and clinical significance in cancer / J. Paredes, J. Figueiredo, A. Albergaria et al. // Biochimica et Biophysica Acta.

- 2012. - № 1826. - P. 297-311.

305. Park, J.K. Alcohol intake and risk of colorectal cancer: Results from the UK Dietary Cohort Consortium / J.K. Park et al // British Journal of Cancer. - 2010. -Vol.103. - P.747-756.

306. Peoples, G.E. T lymphocytes that infiltrate tumors and atherosclerotic plaques produce heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor and basic fibroblast growth factor: a potential pathologic role / G.E. Peoples, S. Blotnick, K. Takahashi, M.R. Freeman, M. Klagsbrun, T.J. Eberlein // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1995.

- USA 92. - P. 6547-6551.

307. Pericleo, M. Diet and supplements and their impact on colorectal cancer /

M. Pericleo, D. Mandair, M.E. Caplin // J. Gastrointest. Oncol. - 2013. - Vol.4. -P.409-423.

308. Peterson, C.G. Fecal levels of leukocyte markers reflect disease activity in patients with ulcerative colitis / C.G. Peterson, P. Sangfelt, M. Wagner, T. Hansson, H. Lettesjo, M. Carlson // Scand J Clin Lab Invest. - 2007; 67:810-820.

309. Pickert, G. STAT3 links IL-22 signaling in intestinal epithelial cells to mucosal wound healing / G. Pickert, C. Neufert, M. Leppkes et al. // J Exp Med. - 2009; 206:1465-1472.

310. Pihl, E. Lymphoid hyperplasia: a major prognostic feature in 519 cases of colorectal carcinoma / E. Pihl, R.C. Nairn, B. J. Milne, A.M. Cuthbertson, E.S.R. Hughes, A. Rollo // Am J Pathol. - 1980; 100: 469-480.

311. Platt, A.M. Mucosal macrophages and the regulation of immune respons-esin the intestine / A.M. Platt, A.M. Mowat // Immunol Lett. - 2008; 119:22-31.

312. Pollard, J.W. Tumor-educated macrophages promote tumor progression and metastasis / J.W. Pollard, // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - Vol. 4. - P. 71-78.

313. Popivanova, B.K. Blocking TNF-alpha in mice reduces colorectal carcinogenesis associated with chronic colitis / B.K. Popivanova, K. Kitamura, Y. Wu et al. // J Clin Invest. - 2008; 118:560-570.

314. Rabizadeh, S. Enterotoxigenic bacteroides fragilis: a potential instigator of colitis / S. Rabizadeh, K.J. Rhee, S. Wu et al. // Inflamm Bowel Dis. - 2007; 13:14751483.

315. Ramnath, N. Matrix metalloproteinase inhibitors / N. Ramnath, P.J. Creaven // Curr. Oncol. Rep. - 2004. - Vol. 6, № 2. - P. 96-102.

316. Reinisch, W. Clinical relevance of serum interleukin-6 in Crohn's disease: single point measurements, therapy monitoring, and prediction of clinical relapse / W. Reinisch, C. Gasche, W. Tillinger et al. // Am J Gastroenterol. - 1999; 94:2156-2164.

317. Rescigno, M. Dendritic cells express tight junction proteins and penetrate gut epithelial monolayers to sample bacteria / M. Rescigno, M. Urbano, B. Valzasina et al. // Nat Immunol. - 2001; 2:361-7.

318. Rescigno, M. Intestinal dendritic cells / M. Rescigno // Adv Immunol. -2010; 107:109-38.

319. Roeb, E. Simultaneous determination of matrix metalloproteinase (MMP)-7, MMP-1, -3, and -13 gene expression by multiplex PCR in colorectal carcinomas / E. Roeb, M. Arndt, B. Jansen et al. // Int. J. Colorectal Dis. - 2004. - Vol. 19, №°6. - P.518-524.

320. Ropponen, K.M. Prognostic value of tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) in colorectal cancer / K.M. Ropponen, M.J. Eskelinen, P.K. Lipponen, E. Alhava, V.M. Kosma // J Pathol. - 1997; 182: 318-324.

321. Rowland, I.R. The role of the gastrointestinal microbiota in colorectal cancer / I.R. Rowland, // Curr Pharm Des. - 2009; 15:1524-1527.

322. Runkel, S. An intradermal assay for quantification and kinetics studies of tumor angiogenesis in mice / S. Runkel, N. Hunter, L. Milas // Radiat Res. - 1991 May; 126(2):237-243.

323. Saito, K. Clinicopathologic significance of urokinase receptor- and MMP-9-positive stromal cells in human colorectal cancer: Functional multiplicity of matrix degradation on hematogenous metastasis / K. Saito, S. Takeha, K. Shiiba, S. Matsuno, T. Sorsa, H. Nagura, H. Ohtani // Int J Cancer. - 2000; 86: 24-29.

324. Sakaguchi, S. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases / S. Sakaguchi, N. Sakaguchi, M. Asano et al. // J Immunol. - 1995; 155:1151-64.

325. Sakamoto, K. Constitutive NF-kappaB activation in colorectal carcinoma plays a key role in angiogenesis, promoting tumor growth / K. Sakamoto, S. Maeda, Y. Hikiba et al. // Clin Cancer Res. - 2009; 15:2248-2258.

326. Saleh, M. Innate immune mechanisms of colitis and colitis-associated colorectal cancer / M. Saleh, G. Trinchieri // Nat Rev Immunol. - 2011; 11: 9-20 [PMID: 21151034 DOI: 10.1038/nri2891]

327. Sallusto, F. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions / F. Sallusto, D. Lenig, R. Förster et al. // Nature. -1999; 401:708-12.

328. Sandel, M.H. Natural killer cells infiltrating colorectal cancer and MHC class I expression / M.H. Sandel, F.M. Speetjens, A.G. Menon, P.A. Albertsson, P.H. Basse, M. Hokland, J.F. Nagelkerke, R.A. Tollenaar, C.J. van de Velde, P.J. Kuppen //

Mol Immunol. - 2005; 42: 541-546.

329. Sarris, M. Nm23 protein expression in colorectal carcinoma metastasis in regional lymph nodes and the liver / M. Sarris, C.S. Lee // Eur. J. Surg. Oncol. - 2001. -Vol.27, N.2. - P. 170-174.

330. Sato, E. Intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and a high CD8+/regulatory T cell ratio are associated with favorable prognosis in ovarian cancer / E. Sato, S.H. Olson, J. Ahn, B. Bundy, H. Nishikawa, F. Qian, A.A. Jungbluth, D. Frosina, S. Gnjatic, C. Ambrosone, J. Kepner, T. Odunsi, G. Ritter, S. Lele, Y.T. Chen, H. Ohtani, L.J. Old, K. Odunsi // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005; 102: 18538-18543.

331. Scanlan, P.D. Culture-independent analysis of the gut microbiota in colorectal cancer and polyposis / P.D. Scanlan, F. Shanahan, Y. Clune et al. // Environ Microbiol. - 2008; 10:789-798.

332. Schenk, M. Adaptations of intestinal macrophages to an antigen-rich environment / M. Schenk, C. Mueller // Semin Immunol. - 2007; 19:84-93.

333. Schreiber, K. Tracking the common ancestry of anyigenically distinct cancer variants / K. Schreiber, T.H. Wu, W.M. Kast, H. Schreber // Clin. Cancer Res. -2001. - Vol.7. - P. 871-875.

334. Schreiber, R.D. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion / R.D. Schreiber, L.J. Old, M.J. Smyth // Science. -2011; 331: 1565-1570.

335. Semenza, G.L. Targeting HIF-1 for cancer therapy / G.L. Semenza // Nat Rev Cancer. - 2003; 3: 721-32.

336. Sethi, S. Molecular markers of epithelial-to-mesenchymal transition are as-sotiated with tumor aggressiveness in breast carcinoma / S. Sethi, F. H. Sarkar, Q. Ahmed et al. // Translational Oncology. - 2011. - № 4. - Р. 212-216.

337. Sheng, H. Nuclear translocation of beta-catenin in hereditary and carcinogen-induced intestinal adenomas / H. Sheng, J. Shao, C.S. Williams et al. // Carcinogenesis. - 1998; 19:543-549.

338. Shevach, E.M. Mechanisms of Foxp3+ T regulatory cell-mediated suppression / E.M. Shevach // Immunity. - 2009; 30:636-45.

339. Shui-sheng Lei. Экспрессия синтазы оксида азота и фактора роста эн-

дотелия сосудов в гемангиоме и их связь с ангиогенезом / Shui-sheng Lei, Ya-ting Tu, Xiao-qin Zhu // Clin. J. Dermatovenereology. - 2007. - Vol.21, № 10. - P. 580582, 589.

340. Shussman, N. Colorectal polyps and polyposis Syndromes / N. Shussman, S.D. Wexner // Gastroenterology Report. - 2014. - Vol.1. - P.1-15.

341. Sobin, L.H. Eds. TNMclassification of malignant tumours. 6th ed. / L.H. Sobin, Ch. Wittekind - New York (NY): John Wiley & Sons. Inc.; 2002.

342. Staarmann, J. Ploidy and morphology of colon tumors in order / J. Staar-mann, W.F. Kotb, I. Petersen // Folia Histochem. Cytobiol. - 2015, January 1; 53 (1); 11-8.

343. Strober, W. Vitamin A rewrites the ABCs of oral tolerance / W. Strober // Mucosal Immunol. - 2008; 1:92-5.

344. Suarez, S. VEGF transiently disrupts gap junctional communication in endothelial cells / S. Suarez, K. Ballmer-Hofer // J. Cell Sci. - 2001. - Vol. 114. - P. 1229-1235.

345. Suzuki, A. CIS3/SOCS3/SSI3 plays a negative regulatory role in STAT3 activation and intestinal inflammation / A. Suzuki, T. Hanada, K. Mitsuyama et al. // J Exp Med. - 2001; 193:471-481.

346. Suzuki, A. Mature dendritic cells make clusters with T cells in the invasive margin of colorectal carcinoma / A. Suzuki, A. Masuda, H. Nagata, S. Kameoka, Y. Kikawada, M. Yamakawa, T. Kasajima // J Pathol. - 2002; 196: 37-43.

347. Suzuki, T. Regulation of intestinal epithelial permeability by tight junctions / T. Suzuki // Cell Mol Life Sci. - 2013;70:631-59.

348. Suzuki, Y. Cell adhesion molecule expression by vascular endothelial cells as an immune/inflammatory reaction in human colon carcinoma / Y. Suzuki, H. Ohtani, T. Mizoi, S. Takeha, K. Shiiba, S. Matsuno, H. Nagura // Jpn J Cancer Res. - 1995; 86: 585-593.

349. Swidsinski, A. Association between intraepithelial Escherichia coli and colorectal cancer / A. Swidsinski, M. Khilkin, D. Kerjaschki et al. // Gastroenterology. -1998; 115:281-286.

350. Tachibana, T. Increased intratumor Valpha24-positive natural killer T cells: a prognostic factor for primary colorectal carcinomas / T. Tachibana, H. Onodera, T. Tsuruyama, A. Mori, S. Nagayama, H. Hiai, M. Imamura // Clin Cancer Res. - 2005;

11: 7322-7327.

351. Tang, Y. Transforming growth factor-beta suppresses nonmetastatic colon cancer through Smad4 and adaptor protein ELF at an early stage of tumorigenesis / Y. Tang, V. Katuri, R. Srinivasan et al. // Cancer Res. - 2005; 65:4228-4237.

352. Tebbutt, N.C. Reciprocal regulation of gastrointestinal homeostasis by SHP2 and STAT-mediated trefoil gene activation in gp130 mutant mice / N.C. Tebbutt, A.S. Giraud, M. Inglese et al. // Nat Med. - 2002; 8: 1089-1097.

353. Tebbutt, NC. Reciprocal regulation of gastrointestinal homeostasis by SHP2 and STAT-mediated trefoil gene activation in gp130 mutant mice / N.C. Tebbutt, A.S. Giraud, M. Inglese et al. // Nat Med. - 2002; 8: 1089-1097.

354. Terzic, J. Inflammation and Colon Cancer / J. Terzic et al. // Gastroenterology. - 2010. - Vol.138, №6. - P.2101-2114.

355. Thedrez, A. Self/non-self-discrimination by human gammadelta T cells: simple solutions for a complex issue? / A. Thedrez, C. Sabourin, J. Gertner, M.C. Dev-ilder, S. Allain-Maillet, J.J. Fournie et al. // Immunol Rev. - 2007; 215(Feb.):123-35.

356. Thomas, S. Targeting leukocyte migration and adhesion in Crohn's disease and ulcerative colitis / S. Thomas, D.C. Baumgart // Inflammopharmacology. - 2012; 20:1-18.

357. Tsuruyama, T. NKT cell infiltration in human colorectal cancer as a prognostic factor / T. Tsuruyama et al. // 95th General Meeting of the Japanese Society of Pathology. - 2006.

358. Ueno, K. Down-regulation of frizzled-7 expression decreases survival, invasion and metastatic capabilities of colon cancer cells / K. Ueno, S. Hazama, S. Mi-tomori et al. // Br J Cancer. - 2009; 101:1374-1381.

359. Unutmaz, D. The gut feeling of Treg cells: IL-10 is the silver lining during colitis / D. Unutmaz, B. Pulendran // Nat Immunol. - 2009; 10:1141-3.

360. Uslu, S. Metabolik syndrome and colorectal cancer: a review / S. Uslu, E. Ozcelik // The Jornal of Med Sciences Report and Research. - 2013. - Vol. 1. - P.1-9.

361. Väyrynen, J.P. Detailed analysis of inflammatory cell infiltration in colorectal cancer / Väyrynen J.P., Tuomisto A., Klintrup K., Mäkelä J. et al. // British Journal of Cancer. - 2013. - Vol.109. - P.1839-1847.

362. Voehringer, D. The role of basophils in helminth infection / D. Voehringer // Trends Parasitol. - 2009; 25:551-6.

363. Voronov, E. IL-1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis / E. Vo-ronov, D.S. Shouval, Y. Krelin et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003; 100:2645-2650.

364. Waldner, M.J. Colitis-associated cancer: the role of T cells in tumor development / M.J. Waldner, M.F. Neurath // Semin Immunopathol. - 2009; 31: 249-256.

365. Waldner, M.J. Cytokines in colitis associated cancer: potential drug targets? / M.J. Waldner, M.F. Neurath // Inflamm Allergy Drug Targets. - 2008; 7: 187-194.

366. Wang, S. NF-kappaB signaling pathway, inflammation and colorectal cancer / S. Wang, Z. Liu, L. Wang, X. Zhang // Cell Mol Immunol. - 2009; 6: 327-234.

367. Weir, T.L. Stool microbiome and metabolome differences between colorectal cancer patients and healthy adults / T.L. Weir, D.K. Manter, A.M. Sheflin et al. // PLoS One. - 2013; 8: e70803.

368. Woof, J.M. Mucosal immunoglobulins / J.M. Woof, J. Mestecky // Immunol Rev. - 2005; 206:64-82.

369. Wu, N. Dysbiosis signature of fecal microbiota in colorectal cancer patients / N. Wu, X. Yang, R. Zhang et al. // Microb Ecol. - 2013; 66:462-470.

370. Wu, S. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses / S. Wu, K.J. Rhee, E. Albesiano et al. // Nat Med. - 2009; 15:1016-1022.

371. Wu, Y. Inflammation: a driving force speeds cancer metastasis / Y. Wu, BP. Zhou // Cell Cycle. - 2009; 8:3267-3273.

372. Wu, Y. Stabilization of snail by NF-kappaB is required for inflammation-induced cell migration and invasion / Y. Wu, J. Deng, P.G. Rychahou, S. Qiu, B.M. Evers, B.P. Zhou // Cancer Cell. - 2009; 15:416-428.

373. Wu, Zhi-ping. Клиническое значение изменения уровня VEGF у больных колоректальным раком / Zhi-ping Wu, Ming-qing Chen, Xi-cai Wang et al. // ChinaJ. Cancer Prev. and Treal. - 2004. - Vol.11, №11. - P. 1171-1173.