Морфологические и функциональные изменения в слоях бочонковой коры головного мозга крыс во время транзиторной фокальной ишемии, вызываемой эндотелином-1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Винокурова Дарья Евгеньевна

• Винокурова Дарья Евгеньевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Винокурова Дарья Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Патофизиология инсульта

1.2. ЭЭГ в диагностике инсульта

1.3. Электрическая активность мозга в условиях анестезии

1.4. Электрофизиологические корреляты развивающегося ишемического повреждения

1.4.1. Нераспространяющаяся депрессия активности

1.4.2. Вызванная активность в условиях ишемии

1.4.3. Распространяющаяся деполяризация как ключевое событие ишемического каскада

1.4.4. Негативный ультрамедленный потенциал

1.5. ЭЭГ-маркеры прогноза после инсульта

1.5.1. Качественный анализ ЭЭГ

1.5.2. Количественный анализ ЭЭГ

1.5.3. Эпилептическая активность

1.5.4. Индексы на основе волн распространяющейся деполяризации

1.6. Задержанное ишемическое повреждение при геморрагическом инсульте

1.7. Модели ишемического инсульта

1.8. Гистологические особенности фокального ишемического повреждения

Выводы по главе

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Объект исследования

2.2. Подготовка животных

2.3. Запись электрической активности в режиме постоянного тока

2.4. Гистологический анализ ишемических очагов

2.4.1. Подготовка срезов

2.4.2. Определение размеров ишемических очагов

2.4.3. Верификация ишемических очагов, выявляемых на неокрашенных срезах

2.5. Анализ экспериментальных данных

2.6. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Морфометрическая характеристика ишемических очагов

3.2. Функциональные нарушения электрической активности в сформировавшемся ишемическом очаге

3.3. Вариабельность ишемического поражения

3.4. Нарушения электрической активности на разных стадиях развития инсульта

3.4.1. Ранняя депрессия активности

3.4.2. Анализ медленных волн

3.4.3. Анализ альфа-осцилляций

3.4.4. Распространяющаяся деполяризация

3.4.5. Развитие негативного ультрамедленного потенциала

3.5. Поиск ранних электрофизиологических маркеров развивающегося ишемического поражения

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения, несмотря на все успехи медицины инсульт остается одной из основных причин смерти и инвалидности по всему миру (Katan & Luft, 2018; Gorelick, 2019; Roth et al., 2020). Ранними признаками развивающегося ишемического повреждения у пациентов являются нарушение сознания и речи, парезы, а также быстрое подавление физиологической ритмической активности мозга. Недостаток кислорода в тканях мозга нарушает нормальные ионные градиенты, вызывает снижение синаптической передачи и деполяризацию нейронов. После истощения компенсаторных механизмов в формирующемся очаге начинается генерация волн распространяющейся деполяризации (РД). Ишемическая среда с высоким содержанием калия приводит к инвертированию гемодинамического ответа на РД, вследствие чего ишемическое ядро расширяется, захватывая окружающую зону пенумбры. У пациентов с прогрессирующим геморрагическим инсультом РД запускает развитие гигантского (до -150 мВ) негативного ультрамедленного потенциала (НУП), чья амплитуда коррелирует с объемом ишемических очагов (Nakamura et al., 2010; Lückl et al., 2018). Геморрагическая форма инсульта развивается вследствие кровотечения, возникающего в результате травм, а также заболеваний сердечно-сосудистой системы (гипертония, атеросклероз, аневризмы). Несмотря на то, что эта форма составляет лишь 5% от общего числа инсультов, геморрагический инсульт имеет серьезные социальные последствия, поскольку часто возникает у трудоспособных людей и ассоциирован с высоким риском смерти и инвалидности. Так, треть пациентов умирает в первые несколько дней развития заболевания, большая же часть выживших страдает от длительных когнитивных и физических нарушений (Etminan et al., 2019). При геморрагическом инсульте частым клиническим осложнением является вторичное (отсроченное) ишемическое повреждение, возникающее через 3-7 дней после

начального эпизода заболевания. С точки зрения исследования электрофизиологических проявлений инсульта такие пациенты уникальны, поскольку у них становится возможным наблюдать процессы развития ишемического повреждения начиная с самых ранних этапов.

Существует ряд актуальных вопросов относительно изменений электрической активности мозга во время развития ишемического повреждения. Во-первых, несмотря на то, что мозг, и в частности, кора больших полушарий -это трехмерная структура со сложной цитоархитектонической организацией, до сих пор не было проведено исследование глубинного профиля электрической активности мозга в условиях острого ишемического инсульта. В опубликованных исследованиях измерения осуществлялись либо с помощью ЭЭГ- или ЭКоГ-регистрации, позволяющих получить двухмерную пространственно-временную картину, либо (значительно реже) одноканальными глубинными электродами у пациентов (Fabricius et al., 2006; Foreman et al., 2018; Lückl et al., 2018; Rosenthal et al., 2018; Dreier et al., 2019; Major et al., 2021), а также в исследованиях на животных (Windle et al., 2006; Dreier et al., 2007; Oliveira-Ferreira et al., 2010, , 2020). В этих исследованиях было показано, что ишемическое повреждение характеризуется рядом специфических изменений в электрической активности коры головного мозга, включая раннюю депрессию физиологических форм активности (которая в литературе обозначается термином «нераспространяющаяся депрессия»), волны РД и недавно обнаруженный НУП (Takano et al., 2007; Lauritzen et al., 2011; Wainsztein and Rodríguez Lucci, 2018). Также было обнаружено, что в ишемических областях наблюдается общее замедление активности, что выражается в уменьшении соотношения мощности активности альфа и дельта частотных диапазонов (Bentes et al., 2018; Rosenthal et al., 2018).

Однако то, каким образом происходит развитие ишемического очага в разных слоях коры, остается неизвестным. Кроме того, до сих пор не была охарактеризована значимость ранних изменений электрической активности во

время острой фазы ишемии для предсказания степени будущего ишемического повреждения. Определение таких ранних коррелятов развивающегося повреждения могло бы способствовать созданию руководств по персонализированному подходу в ранней диагностике и терапии начала ишемического повреждения для срочной коррекции этого состояния в клинике. Для решения этих задач требуется преодолеть определенные методические трудности, поскольку патологические процессы РД и НУП имеют очень медленную динамику и потому поддаются регистрации без искажений только в режиме постоянного тока (DC-конфигурация).

Для моделирования фокального ишемического повреждения с успехом применяется аппликация эндотелина-1 (ЭТ-1) непосредственно на поверхность мозга поблизости от проходящих сосудов. ЭТ-1, действуя на сосуды, вызывает сильную вазоконстрикцию, что приводит к стремительному подавлению электрической активности и развитию ишемического повреждения (Dreier et al., 2007; OHveira-Ferreira et al., 2010; Hartings et al., 2017). Преимуществом данной методики является возможность выбора места развития инсульта, а также регулирования длительности ишемического воздействия.

Целью данной работы являлось изучение глубинного профиля морфологических и функциональных нарушений в ишемических очагах, формирующихся при транзиторном фокальном ишемическом инсульте у крыс in vivo, вызываемом эпипиальной аппликацией вазоконстриктора ЭТ-1 в бочонковой коре крыс, а также определение ранних изменений электрической активности и свойств патологических паттернов распространяющейся деполяризации и негативного ультрамедленного потенциала во время острой фазы ишемии, наиболее достоверно коррелирующих со степенью морфофункциональных нарушений в ишемическом очаге.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи исследования: 1. Оценить размеры ишемических очагов, формирующихся в результате транзиторного фокального ишемического инсульта, вызываемого 1 -часовой

эпипиальной аппликацией ЭТ-1 с последующей 3-часовой отмывкой ЭТ-1 в слоях бочонковой коры головного мозга крыс.

2. Оценить уровень спонтанной и сенсорно-вызванной электрической активности в сформировавшихся ишемических очагах и провести сравнительный анализ между степенью изменений активности и размерами ишемических очагов в слоях бочонковой коры головного мозга крыс.

3. Исследовать динамику изменений спонтанной и сенсорно-вызванной электрической активности в слоях бочонковой коры крыс на ранних этапах аппликации ЭТ-1 и определить степень корреляции этих изменений с морфофункциональными характеристиками сформировавшихся ишемических очагов.

4. Охарактеризовать пространственно-временные свойства волн распространяющейся деполяризации в слоях бочонковой коры крыс во время ишемии, вызванной ЭТ-1, и определить степень корреляции свойств распространяющейся деполяризации с морфофункциональными характеристиками сформировавшихся ишемических очагов.

5. Охарактеризовать пространственно-временные свойства негативного ультрамедленного потенциала в слоях бочонковой коры крыс во время ишемии, вызванной ЭТ-1, и определить степень корреляции свойств негативного ультрамедленного потенциала с морфофункциональными характеристиками сформировавшихся ишемических очагов.

6. Выявить изменения электрической активности во время острой фазы ишемии, наиболее значимо коррелирующие с морфофункциональными характеристиками сформировавшихся ишемических очагов в эндотелиновой модели транзиторного фокального ишемического инсульта.

Научная новизна

• описан вертикальный морфофункциональный градиент ишемического повреждения, развивающегося во время транзиторного фокального

ишемического инсульта, вызванного эпипиальной аппликацией ЭТ-1, и характеризующегося большим размером очагов в поверхностных слоях коры;

• показано, что, несмотря на наличие вариабельности в степени ишемического поражения коры, вызываемого транзиторным фокальным ишемическим инсультом, размеры гистологического повреждения положительно коррелируют со степенью функционального поражения;

• описаны пространственно-временные характеристики ранних изменений спонтанной и сенсорно-вызванной электрической активности, развивающихся при аппликации ЭТ-1, и показано, что подавление физиологических паттернов активности развивается наиболее быстро и достигает наибольшего уровня в поверхностных слоях коры;

• охарактеризован глубинный профиль волн РД, возникающих во время аппликации ЭТ-1, и показано, что время возникновения первой РД после аппликации ЭТ-1 высоко коррелирует со степенью морфофункционального ишемического поражения;

• показано перемещение точки генерации РД в нижележащие слои при развитии кластера из нескольких последовательных эпизодов РД;

• идентифицирован ряд изменений спонтанной и сенсорно-вызванной физиологической электрической активности на ранней фазе ишемии, а также свойств патологических паттернов РД и НУП, достоверно коррелирующих со степенью морфофункционального поражения в сформировавшемся ишемическом очаге, и таким образом являющихся предикторами степени ишемического поражения;

• разработана оригинальная методика активной компенсации постоянной компоненты сигналов для регистрации электрических сигналов в полном диапазоне частот с помощью многоканальных электродов.

В совокупности, впервые представлены пространственно-временные

характеристики ранней фазы развития фокального ишемического инсульта,

вызванного эпипиальной аппликацией ЭТ-1, в слоях бочонковой коры крыс и

9

определены ранние электрофизиологические маркеры, наиболее достоверно указывающие на степень будущего ишемического повреждения.

Научно-практическая значимость

Результаты, полученные в данной работе, обладают фундаментальной и практической значимостью. Полученные данные расширяют понимание динамики ранних этапов развития ишемического повреждения во всех слоях коры головного мозга. Проведенный анализ изменений спонтанной и сенсорно-вызванной активности дополняет знания о механизмах функционирования таламокортикальных и кортико-кортикальных сетей в условиях фокальной ишемии. Описание глубинного профиля патологических паттернов РД и НУП позволит полнее охарактеризовать их свойства и роль в патогенезе ишемического поражения мозга. Научно-практическая значимость работы состоит в определении электрофизиологических маркеров ишемического поражения, которые на самых ранних сроках ишемии позволяют детектировать начало ишемического процесса и с большой достоверностью предсказать тяжесть будущего ишемического поражения.

Методология и методы исследования

Исследование проводилось in vivo на крысах линии Вистар в возрасте 3-4 недель после рождения. Транзиторная фокальная ишемия моделировалась с помощью эпипиальной аппликациии мощного вазоконстриктора эндотелин-1 (ЭТ-1) на поверхность мозга крыс в области бочонковой коры в течение 1 часа, с последующей отмывкой в течение 3 часов.

Известно, что развитие ишемического повреждения у пациентов с инсультом сопровождается патологической медленноволновой активностью, такой как волны распространяющейся деполяризации (РД) и негативный ультрамедленный потенциал (НУП) (Lückl et al., 2018; Dreier et al., 2019, , 2022). Однако использованная в исследовании система регистрации биопотенциалов

имела фильтр нижних частот от 0.1 Гц, а кроме того, вследствие особенностей материала электродов и схемы работы усилителя, обладала значительным постоянным сдвигом потенциала, который препятствовал записи медленноволновых процессов. Для решения этой проблемы была разработана схема активной компенсации сдвига потенциала с полосой пропускания от 0 Гц (Direct Current, DC-регистрация). Регистрация электрической активности -локальных полевых потенциалов (Л1111) и множественных потенциалов действия (МПД) отдельных нейронов проводилась под уретановой анестезией. Линейный 16-канальный электрод, подключенный к усилителю потенциалов через систему компенсации сдвига потенциала, погружался в кортикальную колонку бочонковой коры крыс, являющуюся представительством одной из вибрисс на контралатеральной стороне мордочки животного. Расположение регистрирующего электрода в известном представительстве соматосенсорной области коры головного мозга позволяло проводить запись не только спонтанной, но и сенсорно-вызванной электрической активности, для чего осуществлялась периодическая механическая стимуляция принципиальной вибриссы.

Функциональные изменения активности в ишемическом очаге оценивались на основе анализа следующих параметров: частота спонтанных и сенсорно-вызванных МПД, начало, пик, наклон и амплитуда сенсорно-вызванного потенциала, мощность спонтанных и сенсорно-вызванных осцилляций Л11 в дельта- (0.5-2 Гц), тета- (3-8 Гц), альфа- (8-13 Гц), бета- (13-30 Гц) и гамма- (30-80 Гц) диапазонах частот во 2/3, 4, 5 и 6 слоях коры. Проводился анализ плотности источников тока медленных волн и сонных веретен - паттернов спонтанной электрической активности, типичных для состояния наркоза. Скорость изменения активности во время аппликации ЭТ1-1 оценивалась по времени полуспада (Т50) исследуемых параметров, т.е. времени, за которое значение параметра снижается на 50% от контрольных значений. Также оценивались характеристики патологических медленноволновых процессов РД и НУП: глубина и время их возникновения после аппликации ЭТ-1, амплитуда, длительность.

Оценка размеров сформировавшихся ишемических очагов проводилась в ходе морфометрического анализа фотографий неокрашенных фиксированных срезов мозга толщиной 100 мкм. По размерам повреждений на индивидуальных срезах вычислялся общий объем ишемических очагов.

На финальном этапе исследования проводился корреляционный анализ между степенью изменения параметров электрической активности в острой фазе ишемии (ЭТ-1) и морфологическими характеристиками ишемических очагов. В качестве параметра, отражающего функциональное состояние коры, была выбрана частота спонтанных МПД в конце третьего часа отмывки ЭТ-1, усредненная между кортикальными слоями (^сМПД). Основной мерой оценки морфологических нарушений, сформировавшихся к концу экспериментального протокола, служила площадь ишемического повреждения на срезе мозга, в плоскости которого располагался регистрирующий электрод (чье положение идентифицировалось по следу предварительно нанесенного флуоресцентного красителя DiI).

Положения, выносимые на защиту

1. Эпипиальная аппликация эндотелина-1 приводит к формированию очагов ишемического поражения с конусообразным профилем, характеризующимся максимальным морфологическим и функциональным повреждением в поверхностных слоях коры и менее выраженными повреждениями в глубоких слоях коры.

2. Ранние изменения параметров электрической активности, происходящие во время аппликации эндотелина-1, такие как скорость и степень подавления спонтанной и сенсорно-вызванной активности, а также параметров патофизиологической активности - время начала генерации и амплитуда волн распространяющейся деполяризации, и скорость нарастания негативного ультрамедленного потенциала, позволяют достоверно предсказать тяжесть будущего ишемического повреждения.

Достоверность полученных данных

Достоверность полученных данных основана на большом объеме результатов экспериментальных исследований с использованием адекватных методологических подходов и статистической обработки полученных результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические и функциональные изменения в слоях бочонковой коры головного мозга крыс во время транзиторной фокальной ишемии, вызываемой эндотелином-1»

Апробация работы

Материалы работы были представлены на 52 ежегодном съезде Европейского общества клинических исследований ESCI (Барселона, Испания, 2018); XIV Международной научной конференции «Адаптация развивающегося организма», посвященной 80-летию заслуженного деятеля науки РФ и РТ Ситдикова Фарита Габдулхаковича (Казань, 2018); Международной научной конференции «Актуальные проблемы нейробиологии» (Казань, Россия, 2019); съезде нейронаук на Байкале (Большие коты, Иркутская область, 2019); Виртуальном съезде Европейского общества клинических исследований ESCI 2020 - COVID Edition; Всероссийской конференции «Самойловские чтения. Современные проблемы нейрофизиологии» (Казань, Россия, 2021); 56 ежегодном съезде Европейского общества клинических исследований ESCI 2022 (Бари, Италия, 2022).

Личный вклад диссертанта в исследование

Работа выполнена при личном участии соискателя на всех этапах исследования, включая освоение методов, проведение экспериментов, обработку и анализ полученных данных, подготовку публикаций.

Публикации по теме исследования

По результатам представленного исследования было опубликовано 10 работ, в том числе 3 публикации в журналах, рекомендованных ВАК, 8 - в тезисах докладов на отечественных и международных конференциях.

Конкурсная поддержка работы

Работа выполнена при поддержке гранта Правительства Российской Федерации в рамках программы повышения конкурентоспособности Казанского федерального университета, а также гранта РНФ №17-15-01271.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения и одного приложения. Диссертация изложена на 136 страницах и содержит 43 рисунка. Список литературы включает 229 источников, в том числе 4 на русском и 225 на английском языке.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патофизиология инсульта

Инсульт - это острое поражение мозга, развивающееся вследствие нарушения мозгового кровообращения. Во всем мире инсульт является одной из основных причин смертности и инвалидности (Johnson et al., 2019). Несмотря на усилия ученых и врачей, социально-экономическое бремя, которое несет на себе общество из-за этого разрушительного заболевания, не снижается, что связывают с увеличением продолжительностью жизни, а также с распространением сопутствующих факторов риска, таких как атеросклероз и артериальная гипертензия (Концевая А.В. и др., 2018; Самородская и др., 2018). До сих пор не разработан терапевтический подход, позволяющий в полной степени компенсировать негативные последствия длительной ишемии мозга (O'Collins et al., 2006). Мозг практически не обладает способностью поддерживать нормальную работоспособность, когда снабжение энергией в значительной степени нарушено. Различные области мозга имеют разные пороги ишемического повреждения, при этом белое вещество более устойчиво, чем серое (Lutz and Prentice, 2002). Клеточные популяции также различаются по чувствительности к гипоксии: наиболее уязвимы пирамидные нейроны III, IV и V слоев коры, а также нейроны СА1 области гиппокампа, стиатума и клетки Пуркинье мозжечка (Katchanov et al., 2003; Andrew et al., 2022). Недавние исследования молекулярных механизмов чувствительности к ишемии позволяют предположить, что одним из факторов селективной уязвимости может быть профиль экспрессии в нейронах Na+/K+-АТФазы, ключевого ионного насоса, поддерживающего мембранный потенциал и объем клеток (Reiffurth et al., 2020). Показано, что изоформы альфа-субъединицы Na+/K+-АТФазы обладают разной аффинностью к внутриклеточной концентрации Na+ и потому одни эффективны для поддержания ионных градиентов при обычном уровне активности, а другие - при генерации быстрых

пачечных разрядов, как при эпилепсии, или в случае длительной деполяризации, как при ишемии (Lowry et al., 2020; Andrew et al., 2022).

Инсульт может быть глобальным, развивающимся вследствие асфиксии или остановки сердца, либо фокальным, когда от недостатка кислорода страдает только часть мозга. Различают два вида фокального инсульта: геморрагический и ишемический. Ишемическая форма является результатом тромбоза или эмболии отдельных сосудов и составляет до 85% от общего числа инсультов (Johnson et al., 2019). Геморрагическая форма возникает при разрыве кровеносного сосуда -обычно из-за гипертонии, аневризмы или артериовенозной мальформации. Геморрагический инсульт составляет оставшиеся 15% случаев и подразделяется на паренхимный (внутри ткани мозга, 10%) и субарахноидальный (субарахноидальное кровоизлияние, или САК, развивается на поверхности мозга, 5%) подтипы. Частыми местами кровоизлияний являются базальные ганглии, полушария головного мозга, таламус, мост и ствол головного мозга, а также мозжечок (Unnithan and Mehta, 2021). Геморрагическая форма инсульта ассоциирована с более высоким уровнем смертности по сравнению с ишемической (Andersen et al., 2009).

Показано, что определенные уровни кровообращения соотносятся с различной степенью нарушения метаболических и физиологических функций мозга (Astrup et al., 1981; Hossmann, 1994). Ткань мозга во время фокальной ишемии принято разделять на три основные зоны - ишемическое ядро, пенумбру и зону олигемии, которые плавно переходят одна в другую и отражают пространственный градиент гипоксии (Dreier and Reiffurth, 2015).

Ишемическое ядро представляет собой ткань, расположенную в области, где кровоток находится ниже критического энергетического уровня, вследствие чего ткань необратимо повреждается, что приводит к ее некротической гибели. Морфологически некроз характеризуется начальным набуханием клеток и органелл с последующим разрушением ядер, органелл и плазматических мембран, распадом ядерной структуры и цитоплазматических органелл с вытеснением

клеточного содержимого во внеклеточное пространство (Broughton et al., 2009). Внешнюю границу ишемического повреждения составляет зона олигемии с уровнем кровотока между нормальным значением 50мл/100г/мин и верхним порогом поддержания энергетического метаболизма в 20-30 мл/100г/ мин (Muir et al., 2006). В этой области ткань способна выживать в течение длительного времени. Между ишемическим ядром и зоной олигемии располагается зона пенумбры (с лат. «полутень»), и на ранних стадиях инсульта она занимает до половины объема пораженной ткани. Ишемия, которая возникает в области пенумбры, менее тяжелая, поэтому основной судьбой нейронов в это области является частичная апоптотическая, а не некротическая гибель (Zheng and Yenari, 2004), причем апоптоз развивается спустя часы или дни после ишемического эпизода, поэтому зону пенумбры рассматривают как основную зону для нейропротекторных и терапевтических воздействий (Baron, 2018).

При геморрагической форме инсульта зоны повреждения разграничены несколько иначе. В целом повреждение характеризуется объемом и локализацией излившейся крови. Непосредственно вокруг гематомы выявляется зона гипоперфузии. При этом зона классической пенумбры не выявляется (Vespa, 2009; Unnithan and Mehta, 2021).

1.2. ЭЭГ в диагностике инсульта

Скальповая ЭЭГ - самый распространенный вариант ЭЭГ-регистрации, представляет собой метод продолжительного неинвазивного измерения функции мозга в реальном времени, который с успехом применяется в медицине на протяжении многих лет. Наиболее подходящий для визуализации острой ишемии метод диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии позволяет обнаружить изменения примерно через 30 минут после начала ишемии (Srinivasan et al., 2006; El-Koussy et al., 2014). Напротив, с помощью метода ЭЭГ изменения в церебральном кровотоке можно косвенно оценить за секунды (Vos et al., 2008), поскольку электрическая активность мозга напрямую зависит от уровня

церебрального кровообращения. Однако скальповая ЭЭГ дает представление лишь об усредненных сигналах, в то время как кора головного мозга является трехмерной структурой, и генерация сигналов, которые регистрируются с поверхности коры определяется пространственной суммацией различного рода диполей, возникающих при активации входов из таламуса, связей внутри кортикальной колонки, а также горизонтальных интракортикальных связей (Oberlaender et al., 2012). Серьезным недостатком является также и то, что барьерные свойства черепа и мягких тканей головы ограничивают диапазон регистрируемых частот, из-за чего на протяжении долгого времени некоторые патологические паттерны ЭЭГ при ишемии вообще не были обнаружены. Также скальповая ЭЭГ подвержена искажению артефактами, вызванными морганием, движениями скелетных мышц и дыханием. Таким образом, скальповая ЭЭГ скорее подходит для отслеживания состояния мозга пациентов после перенесенного заболевания, либо для детекции эпилептических осложнений.

Для мониторинга пациентов с САК, перенесших гемикраниотомию, используется методика эпидуральной или субдуральной ЭЭГ регистрации -электрокортикография (ЭКоГ). Электроды для ЭКоГ представляют собой силиконовые полоски с несколькими регистрирующими каналами, сделанными из стали или благородных металлов (чаще всего, платины или платины с иридиевым напылением), поскольку не обладают токсичным воздействием на мозг (Major et al., 2021). К получаемому электрическому ЭКоГ-сигналу в реальном применяются математические алгоритмы обработки, на основании чего вычисляются разнообразные индексы для оценки состояния мозга - это так называемая количественная ЭЭГ (Foreman and Claassen, 2012; Finnigan and van Putten, 2013; Claassen et al., 2014; Kim et al., 2018). Минусом количественной ЭЭГ является необходимость специального оборудования для сбора и анализа данных, что делает этот метод более дорогостоящим по сравнению с обычной ЭЭГ.

Применимость ЭЭГ в качестве диагностического метода или для получения высокоточных данных резко снижается в лабораторных исследованиях на

грызунах. Недостаток пространства для расположения электродов, сложность в определении анатомических структур, являющихся источником сигналов -основные трудности применения скальповой ЭЭГ в лаборатории. Что касается ЭКоГ-регистрации, то производство специализированных электродов для лабораторных исследований очень ограничено. Чтобы преодолеть эти проблемы, в лабораторных исследованиях используются инвазивные техники глубинной многоканальной регистрации, позволяющие получать профиль активности на разных глубинах той или иной структуры мозга. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность, применение глубинных электродов в клинике очень ограничено, т.к. обратной стороной использования таких электродов остается их инвазивность, поскольку введение электрода на несколько миллиметров вглубь мозга разрушает ткань на его пути и вызывает воспалительные реакции (Liu et al., 2012).

Несмотря на то, что в некоторых отделениях интенсивной терапии применяется система упрощенной регистрации кЭЭГ с вычислением индекса билатеральной симметрии (Eertmans et al., 2019), в существующих на данный момент отечественных клинических рекомендациях по лечению инсульта не указано использование ЭЭГ-регистрации для мониторинга состояния пациента и прогнозирования исхода заболевания. ЭЭГ-регистрация применяется в основном в случае подозрения на развитие эпилептических осложнений. Это связано, прежде всего, с относительно невысокой осведомленностью врачебного сообщества о преимуществах ЭЭГ-мониторинга, а также с отсутствием необходимого технического оснащения больниц. Несмотря на использование ЭЭГ- и ЭКоГ-регистрации в зарубежных клиниках, патофизиологические механизмы нарушений электрофизиологических паттернов активности мозга при ишемии до сих пор остаются мало изученными, и, полноценная интерпретация записей у пациентов требует знания механизмов их генерации в коре, являющейся трехмерной структурой со сложной организацией (Buzsáki et al., 2012; Herreras, 2016). Таким образом, возникает необходимость проведения комплексного

исследования в условиях ишемии на модельных животных с применением многоканальных глубинных электродов, для описания глубинного профиля изменений электрической активности мозга в острый период развития ишемического повреждения, чему и посвящено настоящее исследование.

Изменения ЭЭГ, наблюдаемые во время инсульта, тесно связаны с уровнем церебрального кровотока (Astrup et al., 1981; Hossmann, 1994). Когда нормальный церебральный кровоток (50-70 мл/100г/мин) снижается примерно до 25-35 мл/100г/мин, на ЭЭГ происходит снижение амплитуды и частоты быстрых осцилляций. При снижении кровотока до 20-30 мл/100г/мин наблюдается развитие патологических волн распространяющейся деполяризации. Дальнейшее снижение кровотока до 17-18 мл/100г/мин приводит к блокированию синаптической передачи, усилению медленных осцилляций и отеку мозга (Hofmeijer and Van Putten, 2012). Энергетический кризис и потеря целостности клеточной мембраны, выражающиеся в изоэлектричной ЭЭГ, наступают при кровотоке ниже 10-12 мл/100г/мин. Это значение представляет собой решающий ишемический порог, при котором нейроны начинают массово погибать (Hossmann, 1994). Таким образом, с помощью ЭЭГ можно наблюдать «окно» развития ишемического повреждения мозга между ранним появлением аномалий ЭЭГ и окончательной гибелью нейронов.

Первоначально нижний порог жизнеспособности составляет примерно 1520% от нормального уровня кровотока, но со временем это значение увеличивается, особенно в пенумбре, из-за прогрессирующего увеличения несоответствия между кровотоком и необходимым уровнем метаболизма, вызванным развивающимися процессами ишемического каскада (Nakamura et al., 2010; Hossmann, 2012; von Bornstädt et al., 2015). В результате ишемическое ядро со временем расширяется, захватывая область пенумбры (Dirnagl et al., 2003; Kunz et al., 2010). Быстрое возобновление кровотока приводит к полному восстановлению функций (Astrup 1981; Hossmann 1994). Более продолжительная ишемия приводит к необратимой утрате функций, о чем свидетельствует слабое

восстановление (или его отсутствие) электрических сигналов на ЭЭГ (Krnjevic, 2008).

Раннее восстановление кровотока сдерживает дальнейший рост ишемического повреждения, и этого можно достичь, вводя рекомбинантный тканевый активатор плазминогена, единственный одобренный препарат для лечения инсульта. К сожалению, такой метод лечения применяется менее чем к 10% пациентов, поскольку проведение процедуры позднее, чем через 3-4.5 часа после начала заболевания ассоциировано с повышенным риском повторного кровотечения и реперфузионной травмой (Vos et al., 2008; Lansberg et al., 2009; Baron, 2018).

1.3. Электрическая активность мозга в условиях анестезии

В исследованиях электрической активности в условиях развивающегося ишемического повреждения используются животные под наркозом (Murphy et al., 2008; Oliveira-Ferreira et al., 2010; Xie et al., 2013). Пациенты в палатах интенсивной терапии зачастую тоже находятся под действием седатирующих препаратов, либо без сознания (Hertle et al., 2012). Поэтому превалирующими типами активности, которые оцениваются в ходе лабораторных и клинических исследований, являются сонные веретена и медленные волны, характерные для этих состояний. Между состояниями сна и наркоза обнаруживается значительное сходство. Под действием большинства препаратов для наркоза наблюдается генерация как сонных веретен, так и медленных волн (Franks and Zecharia, 2011).

Сонные веретена представляют собой паттерн, состоящий из нарастающих, а затем убывающих по амплитуде колебаний потенциала с частотой 7-14 Гц, которые длятся от 1 до 3 с и повторяются каждые 3-10 с. Сонные веретена являются отличительной чертой 2 стадии медленного сна (non-REM sleep) и образуются в результате циркулирующего взаимодействия между ГАМКергическими нейронами ретикулярного ядра таламуса, таламокортикальными релейными клетками и клетками коры (McCormick and Bal,

1997; Neske, 2016; Fernandez and Lüthi, 2020). Возбуждение от коры головного мозга, таламуса или преталамических структур активирует ГАМКергические клетки ретикулярного ядра таламуса, которые образуют тормозные синапсы на таламокортикальных нейронах. В ответ на гиперполяризацию мембраны в таламокортикальных нейронах активируются низкопороговые кальциевые каналы Т-типа, открытие которых приводит к деполяризации и всплеску потенциалов действия. Поскольку таламокортикальные нейроны возбуждают нейроны ретикулярного ядра, они снова активируются, что приводит к запуску следующего цикла. Таким образом генерируются волны сонного веретена. Амплитуда волны увеличивается за счет более активного участия нейронов в осцилляциях. Затухание осцилляций связано с гиперполяризацией нейронов ретикулярного ядра (Fernandez and Lüthi, 2020).

Медленные волны — это осцилляции потенциала, генерирующиеся с частотой 0.5-4Гц. Они возникают в стадии медленного сна и состоят из чередующихся периодов активного и неактивного состояния нейросети, которые синхронно возникают по всей глубине кортикальной колонки. Пирамидные нейроны 5 слоя, как самые крупные клетки коры, имеющие большие дендритные деревья, считаются ключевыми игроками в генерации медленных волн, поскольку некоторые из них обладают пейсмейкерными свойствами (Steriade et al., 1993). Спонтанные миниатюрные ВПСП суммируются в пирамидных нейрона 5 слоя, заставляя эти нейроны сгенерировать ПД, что переводит всю кортикальную сеть в состояние активации.

Данные, накопленные относительно трансформации медленной ритмической активности мозга в состоянии сна и наркоза у пациентов с инсультом часто бывают получены спустя несколько дней после начала заболевания, следовательно, они не отражают весь спектр нарушений. Кроме того, анализ затрудняется все той же проблемой поверхностной регистрации, при которой невозможно провести детальное изучение активности на разных

глубинах мозга с тем, чтобы попытаться определить, нарушение работы каких участков нейросетей приводит к наблюдаемым последствиям.

1.4. Электрофизиологические корреляты развивающегося

ишемического повреждения

В настоящее время все больше исследований указывает на практическую ценность данных длительного ЭЭГ-мониторинга пациентов с ишемическим и геморрагическим поражением мозга (Finnigan et al., 2007; Смычков и др., 2010; Foreman and Claassen, 2012; Helbok et al., 2020). При этом пациенты с САК представляют особый интерес, поскольку у них наблюдается комбинация факторов, благоприятствующих клиническим исследованиям. Так, пациентам, у которых обнаружен значительный объем излившейся крови, показана процедура декомпрессионной гемикраниотомии (Ferro et al., 2011). Кроме того, зачастую уже в отделении реанимации через несколько дней после начального эпизода заболевания у них развивается вторичное ишемическое повреждение. Это дает уникальную возможность посредством малоинвазивных электродов осуществлять мониторинг всего периода развития ишемического инсульта непосредственно от ткани мозга, а также проводить лечение в соответствии с изменениями регистрируемых показателей в режиме реального времени и фиксировать реакции на нейропротекторную терапию (Lückl et al., 2018).

1.4.1. Нераспространяющаяся депрессия активности

Первым, наиболее ранним признаком ишемии является общее снижение уровня электрической активности мозга, называемое нераспространяющейся депрессией (рис.1). Оно проявляется как развивающееся в течение десятков секунд после начала ишемии подавление активности одновременно в обширных участках мозга и зачастую сопровождается потерей сознания (Leao, 1947; Dreier, 2011).

Причиной нераспространяющейся депрессии активности является нарушение синаптической передачи, как на пре-, так и на постсинаптическом уровне (Sawant-Pocam 2016, Hofmeijer & Van Putten, 2012). Было показано, что наиболее ранним эффектом ишемии в срезах некоротекса является повышение частоты спонтанного выделения нейромедиатора, что уменьшает пул готовых к выделению везикул (Fleidervish et al., 2001). Нейроны некоторых областей мозга (в частности, СА1 области гиппокампа) вскоре после начала гипоксии демонстрируют сначала непродолжительную деполяризацию, а затем устойчивую гиперполяризацию мембраны, сопровождающуюся резким падением сопротивления и исчезновением спонтанных и вызванных потенциалов действия (Fujiwara et al., 1987; Krnjevic and Leblond, 1989). Данная гиперполяризация объясняется несколькими механизмами. Во-первых, повышением концентрации аденозина при распаде АТФ, который посредством А1-рецепторов активирует G-белки, блокирующие глутаматную синаптическую передачу (Khazipov et al., 1993; Pearson et al., 2006). Кроме того, к гиперполяризации может приводить активация АТФ-чувствительных К+ каналов нейронов неокортекса (Fleidervish et al., 2001). К гиперполяризации может приводить также повышение внутриклеточной концентрации кальция, вызываемое гипоксией. Ca2+ инактивирует потенциал-зависимые кальциевые каналы, тем самым препятствуя высвобождению медиатора (Ouanonou et al., 1999). Наконец, уменьшение градиента кальция между внутриклеточным и внеклеточным пространством в результате притока кальция в клетки уменьшает кальциевые токи, которые инициируют высвобождение медиатора (Rutecki, 2006).

Резкое снижение активности во время ^распространяющейся депрессии уменьшает потребность мозга в энергии, позволяя поддерживать минимальный

Рисунок 1. Нераспространяющаяся депрессия активности при ишемии. Фильтрация ЛПП 0.5-45 Гц. Адаптировано из Dreier, 2011.

метаболизм, необходимый для выживания. Но даже этот минимум не может поддерживаться дольше 5-10 минут, по истечении которых начинается фаза декомпенсации (Dienel, 2019).

Несмотря на то, что феномен нераспространяющейся депрессии был описан достаточно давно, ничего не известно о его организации в разных слоях коры. Не исследована также связь между снижением активности во время нераспространяющейся депрессии и итоговым размером повреждения.

1.4.2. Вызванная активность в условиях ишемии

Помимо оценки спонтанной ЭЭГ-активности, диагностика состояния пациентов в клинике может включать анализ ЭЭГ-потенциалов, связанных с событиями (ПСС) (Duncan et al., 2009; Kovac et al., 2018). ПСС — это четкая стереотипная волна на ЭЭГ, которая соответствует определенному сенсорному, когнитивному или моторному событию (восприятие звука, цвета, решение задач и т.д.). ПСС можно разделить на две группы: (1) вызванные потенциалы после стимуляции/события; (2) предсобытийные потенциалы, которые связаны с активностью в определенных областях мозга, предшествующей произвольному мышечному движению или когнитивным процессам (таким как внимание, ожидание, принятие решений и речь) (Kovac et al., 2018). Вызванные потенциалы

разделяют на экзогенные, возникающие в ответ на сенсорную стимуляцию, и эндогенные, или когнитивные, возникающие при когнитивной обработке информации, например, при реакции на внезапный звуковой стимул (Hernandez, 2015). Обозначение вызванных потенциалов включает букву, обозначающую полярность сдвига потенциала (N для отрицательных или Р для положительных), за которой следует число, обозначающее длительность задержки генерации компонента в миллисекундах.

Основными компонентами визуально-вызванных ответов являются N75, Р100 и N135. Обычно при повреждении нервных волокон наблюдается увеличение задержки генерации волн и уменьшение амплитуды (De Salvo et al., 2019). При анализе аудиторной модальности наибольшее распространение получили вызванные аудиторные потенциалы ствола мозга, позволяющие оценить состояние структур на этом уровне, которые получают кровоснабжение от вертебробазилярной системы. Это особенно ценно, поскольку иногда инсульты в этой области не имеют ярких клинических проявлений («тихий инсульт»). Аудиторный стимул вызывает ответ, состоящий из пяти фаз, которые последовательно генерируются в слуховом нерве (1 и 2 фаза), слуховом ядре (3 фаза), лемнискальном тракте (4 фаза) и верхнем коленчатом теле среднего мозга (5 фаза). При повреждении структур среднего мозга наблюдается снижение амплитуд или полное отсутствие фаз, увеличение интервалов между ними (Boricheva et al., 2019). Соматосенсорные потенциалы регистрируются при электрической стимуляции кожи конечностей: верхних - потенциал Эрба (генерируется при активации плечевого сплетения), N13 (генерируется задними рогами спинного мозга), комплекс N20/25 (генерируется теменной корой с контралатеральной стороны), и нижних конечностей: спинальный потенциал и кортикальный потенциал Р40. В случае поражений теменной зоны или таламуса, аномалии сенсорно-вызванных потенциалов выражаются в отсутствии комплекса N20/25, отсутствии или ослаблении потенциала Р40, увеличении интервала N13-N20 (Lee et al., 2010).

Когнитивные вызванные потенциалы возникают при стимуляции разных модальностей, например при изменении аудиторного стимула или в ответ на семантически несоответствующее слово. К ним относятся потенциал Р300, N400, негативность несоответствия. В генерацию когнитивных вызванных потенциалов вовлечены многочисленные структуры мозга: височно-теменной узел, дополнительная моторная кора, передняя поясная кора, верхняя височная извилина, островок, префронтальная и дорсолатеральная кора, гиппокамп и миндалевидное тело. При инсультах наблюдается увеличение задержки и уменьшение амплитуды ответов вплоть до полного исчезновения (Hernandez, 2015). Исследование когнитивных вызванных ответов используется прежде всего в реабилитационных наблюдениях для оценки степени эффективности восстановительной терапии.

1.4.3. Распространяющаяся деполяризация как ключевое событие

ишемического каскада

Дальнейшее развитие ишемического повреждения после истощения защитных механизмов сопровождается возникновением волн распространяющейся деполяризации (РД), которые являются ярчайшим признаком ухудшения состояния мозга при ишемии. Распространяющаяся деполяризация (РД) - это медленная (1-9 мм/мин) высокоамплитудная (30-40 мВ при интракортикальной и 5-20мВ при эпи/субдуральной регистрации) волна практически полной деполяризации нейронов и глиальных клеток, возникающая в области ишемического очага и распространяющаяся в окружающие ткани (Leo and Leao, 1944; Somjen, 2001; Herreras and Makarova, 2020). Развитие РД наблюдается при таких патологиях, как мигрень, эпилепсия, острая черепно-мозговая травма, ишемическая и геморрагическая форма инсульта (Mayevsky et al., 1996; Dohmen et al., 2008; Lauritzen et al., 2011; Major et al., 2020). Медленное изменение потенциала, сопровождающее РД, делает его «невидимым» при стандартной ЭЭГ регистрации, в то время как эпилептические разряды

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Винокурова Дарья Евгеньевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ajcevic, M. Hyper-acute EEG alterations predict functional and morphological outcomes in thrombolysis-treated ischemic stroke: a wireless EEG study / M. Ajcevic, G. Furlanis, M. Naccarato, A. Miladinovic, A. Buoite Stella et al. // Med. Biol. Eng. Comput. - 2021. - Vol. 59. - P. 121-129.

2. Akeret, K. Cerebrospinal fluid hemoglobin drives subarachnoid hemorrhage-related secondary brain injury / K. Akeret, R.M. Buzzi, C.A. Schaer, B.R. Thomson, F. Vallelian et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2021. - Vol. 41. - P. 3000-3015.

3. Andersen, K.K. Hemorrhagic and ischemic strokes compared stroke severity , mortality , and risk factors / K.K. Andersen, T.S. Olsen, C. Dehlendorff, L.P. Kammersgaard // Stroke. - 2009. - Vol. 40. - P. 2068-2072.

4. Andraus, M.E.C. Non-epileptiform EEG abnormalities: An overview / M.E.C. Andraus, S.V. Alves-Leon // Arq. Neuropsiquiatr. - 2011. - Vol. 69. - P. 829-835.

5. Andrew, R.D. Questioning Glutamate Excitotoxicity in Acute Brain Damage: The Importance of Spreading Depolarization / R.D. Andrew, E. Farkas, J.A. Hartings, K.C. Brennan, O. Herreras et al. // Neurocrit. Care. - 2022. - Vol. 37. -P. 11-30.

6. Andrew, R.D. The Critical Role of Spreading Depolarizations in Early Brain Injury: Consensus and Contention / R.D. Andrew, J.A. Hartings, C. Ayata, K.C. Brennan, K.D. Dawson-Scully et al. // Neurocrit. Care. - 2022. - Vol. 37. - P. 83101.

7. Assenza, G. A contralesional EEG power increase mediated by interhemispheric disconnection provides negative prognosis in acute stroke / G. Assenza, F. Zappasodi, P. Pasqualetti, F. Vernieri, F. Tecchio // Restor. Neurol. Neurosci. -2013. - Vol. 31. - P. 177-188.

8. Assenzio, B. Cerebrospinal fluid from patients with subarachnoid haemorrhage and vasospasm enhances endothelin contraction in rat cerebral arteries / B.

Assenzio, E.L. Martin, E. Stankevicius, F. Civiletti, M. Fontanella et al. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10. - P. 1-15.

9. Astrup, J. Thresholds in cerebral ischemia — the ischemic penumbra / J. Astrup,

B.K. Siesjo, L. Symon // Stroke. - 1981. - Vol. 12. - P. 723-725.

10. Attwell, D. Glial and neuronal control of brain blood flow / D. Attwell, A.M. Buchan, S. Charpak, M. Lauritzen, B.A. MacVicar et al. // Nature. - 2010. - Vol. 468. - P. 232-243.

11. Attwell, D. The neural basis of functional brain imaging signals / D. Attwell, C. Iadecola // Trends Neurosci. - 2002. - Vol. 25. - P. 621-625.

12. Ayata, C. Spreading depression, spreading depolarizations, and the cerebral vasculature / C. Ayata, M. Lauritzen // Physiol. Rev. - 2015. - Vol. 95. - P. 953993.

13. Bailey, E.L. Is the spontaneously hypertensive stroke prone rat a pertinent model of sub cortical ischemic stroke? A systematic review / E.L. Bailey, C. Smith,

C.L.M. Sudlow, J.M. Wardlaw // Int. J. Stroke. - 2011. - Vol. 6. - P. 434-444.

14. Baldwin, M.E. Early vasospasm on admission angiography in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage is a predictor for in-hospital complications and poor outcome / M.E. Baldwin, R.L. Macdonald, D. Huo, R.L. Novakovia, F.D. Goldenberg et al. // Stroke. - 2004. - Vol. 35. - P. 2506-2511.

15. Baron, J.C. Protecting the ischaemic penumbra as an adjunct to thrombectomy for acute stroke / J.C. Baron // Nat. Rev. Neurol. - 2018. - Vol. 14. - P. 325-337.

16. Bassetti, C.L. Sleep electroencephalogram changes in acute hemispheric stroke / C.L. Bassetti, M.S. Aldrich // Sleep Med. - 2001. - Vol. 2. - P. 185-194.

17. Beghi, E. Incidence and predictors of acute symptomatic seizures after stroke / E. Beghi, R. D'Alessandro, S. Beretta, D. Consoli, V. Crespi et al. // Neurology. -2011. - Vol. 77. - P. 1785-1793.

18. Bentes, C. Seizures, electroencephalographic abnormalities, and outcome of ischemic stroke patients / C. Bentes, A.R. Peralta, H. Martins, C. Casimiro, C. Morgado et al. // Epilepsia open. - 2017. - Vol. 2. - P. 441-452.

19. Bentes, C. Quantitative EEG and functional outcome following acute ischemic stroke / C. Bentes, A.R. Peralta, P. Viana, H. Martins, C. Morgado et al. // Clin. Neurophysiol. - 2018. - Vol. 129. - P. 1680-1687.

20. Boricheva, D.O. Auditory brainstem and cognitive evoked potentials in assessment of brain functional status in patients with ischemic stroke / D.O. Boricheva, L.M. Tibekina, A.A. Aleksandrov // Medicine (Baltimore). - 2019. -Vol. 14. - P. 25-34.

21. Brisson, C.D. Brainstem neurons survive the identical ischemic stress that kills higher neurons: Insight to the persistent vegetative state / C.D. Brisson, Y.T. Hsieh, D. Kim, A.Y. Jin, R.D. Andrew // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - P. 1-16.

22. Broughton, B.R.S. Apoptotic mechanisms after cerebral ischemia / B.R.S. Broughton, D.C. Reutens, C.G. Sobey // Stroke. - 2009. - Vol. 40. - P. 331-339.

23. Bures, J. Activation of latent foci of spreading cortical depression in rats / J. Bures, O. Buresova // J. Neurophysiol. - 1960. - Vol. 23. - P. 225-236.

24. Burneo, J.G. Impact of seizures on morbidity and mortality after stroke: a Canadian multi-centre cohort study / J.G. Burneo, J. Fang, G. Saposnik // Eur. J. Neurol. - 2010. - Vol. 17. - P. 52-58.

25. Busch, E. Potassium-Induced Cortical Spreading Depressions During Focal Cerebral Ischemia in Rats / E. Busch, M.L. Gyngell, M. Eis, M. Hoehn-Berlage, K.A. Hossmann // J. Cereb. blood flow Metab. - 1996. - Vol. 16. - P. 1090-1099.

26. Buzsäki, G. The origin of extracellular fields and currents-EEG, ECoG, LFP and spikes / G. Buzsaki, C.A. Anastassiou, C. Koch // Nat. Rev. Neurosci. - 2012. -Vol. 13. - P. 407-420.

27. Camilo, O. Seizures and epilepsy after ischemic stroke / O. Camilo, L.B. Goldstein // Stroke. - 2004. - Vol. 35. - P. 1769-1775.

28. Carlson, A.P. Terminal spreading depolarizations causing electrocortical silencing prior to clinical brain death: Case report / A.P. Carlson, C.W. Shuttleworth, S. Major, C.L. Lemale, J.P. Dreier et al. // J. Neurosurg. - 2019. -Vol. 131. - P. 1773-1779.

29. Carter, R.E. Intracellular Zn2+ accumulation enhances suppression of synaptic activity following spreading depolarization / R.E. Carter, J.L. Seidel, B.E. Lindquist, C.T. Sheline, C.W. Shuttleworth // J. Neurochem. - 2013. - Vol. 125. -P. 673-684.

30. Chuquet, J. Selective blockade of endothelin-B receptors exacerbates ischemic brain damage in the rat / J. Chuquet, K. Benchenane, J. Toutain, E.T. MacKenzie, S. Roussel et al. // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - P. 3019-3025.

31. Chuquet, J. High-resolution in vivo imaging of the neurovascular unit during spreading depression / J. Chuquet, L. Hollender, E.A. Nimchinsky // 2007. - Vol. 27. - P. 4036-4044.

32. Claassen, J. Nonconvulsive seizures in subarachnoid hemorrhage link inflammation and outcome / J. Claassen, D. Albers, J.M. Schmidt, G.M. De Marchis, D. Pugin et al. // Ann. Neurol. - 2014. - Vol. 75. - P. 771-781.

33. Claassen, J. Prognostic significance of continuous EEG monitoring in patients with poor-grade subarachnoid hemorrhage / J. Claassen, L.J. Hirsch, J.A. Frontera, A. Fernandez, M. Schmidt et al. // Neurocrit. Care. - 2006. - Vol. 4. - P. 103-112.

34. Claassen, J. Quantitative continuous EEG for detecting delayed cerebral ischemia in patients with poor-grade subarachnoid hemorrhage / J. Claassen, L.J. Hirsch, K.T. Kreiter, E.Y. Du, E. Sander Connolly et al. // Clin. Neurophysiol. -2004. - Vol. 115. - P. 2699-2710.

35. Claassen, J. Electrophysiologic monitoring in acute brain injury / J. Claassen, P. Vespa, P. Le Roux, D.K. Menon, G. Citerio et al. // Neurocrit. Care. - 2014. - Vol. 21. - P. 129-147.

36. Constantinople, C.M. Deep cortical layers are activated directly by thalamus / C.M. Constantinople, R.M. Bruno // Science (80-. ). - 2013. - Vol. 340. - P. 15911594.

37. Culebras, A. Sleep and stroke / A. Culebras // Semin. Neurol. - 2009. - Vol. 29. -P. 438-445.

38. Cuspineda, E. QEEG prognostic value in acute stroke / E. Cuspineda, C. Machado, L. Galán, E. Aubert, M.A. Alvarez et al. // Clin. EEG Neurosci. - 2007. - Vol. 38. - P. 155-160.

39. De Salvo, S. Role of visual P300 in cognitive assessment of subacute stroke patients: a longitudinal study / S. De Salvo, V. Lo Buono, L. Bonanno, K. Micchia, E. Cartella et al. // https://doi.org/10.1080/00207454.2019.1705808. -2019. - Vol. 130. - P. 722-726.

40. Di, S. Laminar analysis of extracellular field potentials in rat vibrissa/barrel cortex / S. Di, C. Baumgartner, D.S. Barth // J. Neurophysiol. - 1990. - Vol. 63. -P. 832-840.

41. Diedler, J. Quantitative EEG correlates of low cerebral perfusion in severe Stroke / J. Diedler, M. Sykora, T. Bast, S. Poli, R. Veltkamp et al. // Neurocrit. Care. - 2009. - Vol. 11. - P. 210-216.

42. Dienel, G.A. Brain glucose metabolism: Integration of energetics with function / G.A. Dienel // Physiol. Rev. - 2019. - Vol. 99. - P. 949-1045.

43. Dijkhuizen, R.M. Correlation between tissue depolarizations and damage in focal ischemic rat brain / R.M. Dijkhuizen, J.P. Beekwilder, H.B. Van Der Worp, J.W. Berkelbach Van Der Sprenkel, K.A.F. Tulleken et al. // Brain Res. - 1999. -Vol. 840. - P. 194-205.

44. Dirnagl, U. Thomas Willis lecture: is translational stroke research broken, and if so, how can we fix it? / U. Dirnagl // Stroke. - 2016. - Vol. 47. - P. 2148-2153.

45. Dirnagl, U. Ischemic tolerance and endogenous neuroprotection / U. Dirnagl, R.P. Simon, J.M. Hallenbeck // Trends Neurosci. - 2003. - Vol. 26. - P. 248-254.

46. Doerrfuss, J.I. Quantitative and qualitative EEG as a prediction tool for outcome and complications in acute stroke patients / J.I. Doerrfuss, T. Kilic, M. Ahmadi, M. Holtkamp, J.E. Weber // Clin. EEG Neurosci. - 2020. - Vol. 51. - P. 121-129.

47. Dohmen, C. Spreading depolarizations occur in human ischemic stroke with high incidence / C. Dohmen, O.W. Sakowitz, M. Fabricius, B. Bosche, T. Reithmeier et al. // Ann. Neurol. - 2008. - Vol. 63. - P. 720-728.

48. Dong, Y. Improving screening for vascular cognitive impairment at three to six months after mild ischemic stroke and transient ischemic attack / Y. Dong, M.J. Slavin, B.P.L. Chan, N. Venketasubramanian, V.K. Sharma et al. // Int. Psychogeriatrics. - 2014. - Vol. 26. - P. 787-793.

49. Doria, J.W. Incidence, implications and management of seizures following ischemic and hemorrhagic stroke. / J.W. Doria, P.B. Forgacs // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2019. - Vol. 19. - P. 37.

50. Dreier, J.P. The role of spreading depression, spreading depolarization and spreading ischemia in neurological disease / J.P. Dreier // Nat. Med. - 2011. - Vol. 17. - P. 439-447.

51. Dreier, J.P. Spreading depolarisations in ischaemia after subarachnoid haemorrhage, a diagnostic phase III study / J.P. Dreier // Brain. - 2021. -

52. Dreier, J.P. Endothelin-1-induced spreading depression in rats is associated with a microarea of selective neuronal necrosis / J.P. Dreier, M. Alam, S. Major, U. Dirnagl, J. Priller et al. // Exp. Biol. Med. - 2007. - Vol. 232. - P. 204-213.

53. Dreier, J.P. Is spreading depolarization characterized by an abrupt, massive release of gibbs free energy from the human brain cortex? / J.P. Dreier, T. Isele, C. Reiffurth, N. Offenhauser, S.A. Kirov et al. // Neuroscientist. - 2013. - Vol. 19. -P. 25-42.

54. Dreier, J.P. Endothelin-1 potently induces Leao's cortical spreading depression in vivo in the rat: A model for an endothelial trigger of migrainous aura? / J.P. Dreier, J. Kleeberg, G. Petzold, J. Priller, O. Windmüller et al. // Brain. - 2002. -Vol. 125. - P. 102-112.

55. Dreier, J.P. Nitric oxide scavenging by hemoglobin or nitric oxide synthase inhibition by N-nitro-L-arginine induces cortical spreading ischemia when K+ is increased in the subarachnoid space / J.P. Dreier, K. Körner, N. Ebert, A. Görner, I. Rubin et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1998. - Vol. 18. - P. 978-990.

56. Dreier, J.P. Terminal spreading depolarization and electrical silence in death of human cerebral cortex / J.P. Dreier, S. Major, Foreman B., M.K.L. Winkler, E.-J.

Kang et al. // Ann. Neurol. - 2018. - Vol. 83. - P. 295-310.

57. Dreier, J.P. Terminal spreading depolarization and electrical silence in death of human cerebral cortex / J.P. Dreier, S. Major, B. Foreman, M.K.L. Winkler, E.J. Kang et al. // Ann. Neurol. - 2018. - Vol. 83. - P. 295-310.

58. Dreier, J.P. Correlates of spreading depolarization, spreading depression, and negative ultraslow potential in epidural versus subdural electrocorticography / J.P. Dreier, S. Major, C.L. Lemale, V. Kola, C. Reiffurth et al. // Front. Neurosci. -2019. - Vol. 13. - P. 1-20.

59. Dreier, J.P. The Stroke-Migraine Depolarization Continuum / J.P. Dreier, C. Reiffurth // Neuron. - 2015. - Vol. 86. - P. 902-922.

60. Dreier, J.P. Ischemia triggered by red blood cell products in the subarachnoid space is inhibited by nimodipine administration or moderate volume expansion/hemodilution in rats / J.P. Dreier, O. Windmüller, G. Petzold, U. Lindauer, K.M. Einhäupl et al. // Neurosurgery. - 2002. - Vol. 51. - P. 1457-1467.

61. Dreier, J.P. Spreading depolarizations in ischaemia after subarachnoid haemorrhage, a diagnostic phase III study / J.P. Dreier, M.K.L. Winkler, S. Major, V. Horst, S. Lublinsky et al. // Brain. - 2022. - Vol. 145. - P. 1264-1284.

62. Duncan, C.C. Event-related potentials in clinical research: Guidelines for eliciting, recording, and quantifying mismatch negativity, P300, and N400 / C.C. Duncan, R.J. Barry, J.F. Connolly, C. Fischer, P.T. Michie et al. // Clin. Neurophysiol. - 2009. - Vol. 120. - P. 1883-1908.

63. Dzhala, V. Epileptogenic action of caffeine during anoxia in the neonatal rat hippocampus / V. Dzhala, L. Desfreres, Z. Melyan, Y. Ben-Ari, R. Khazipov // Ann. Neurol. - 1999. - Vol. 46. - P. 95-102.

64. Eertmans, W. The Prognostic Value of Simplified EEG in Out-of-Hospital Cardiac Arrest Patients / W. Eertmans, C. Genbrugge, J. Haesen, C. Drieskens, J. Demeestere et al. // Neurocrit. Care. - 2019. - Vol. 30. - P. 139-148.

65. El-Koussy, M. Imaging of acute ischemic stroke / M. El-Koussy, G. Schroth, C. Brekenfeld, M. Arnold // Eur. Neurol. - 2014. - Vol. 72. - P. 309-316.

66. Eriksen, N. Early focal brain injury after subarachnoid hemorrhage correlates with spreading depolarizations / N. Eriksen, E. Rostrup, M. Fabricius, M. Scheel, S. Major et al. // Neurology. - 2019. - Vol. 92. - P. E326-E341.

67. Fabricius, M. Cortical spreading depression and peri-infarct depolarization in acutely injured human cerebral cortex / M. Fabricius, S. Fuhr, R. Bhatia, M. Boutelle, P. Hashemi et al. // Brain. - 2006. - Vol. 129. - P. 778-790.

68. Fanciullacci, C. Delta power is higher and more symmetrical in ischemic stroke patients with cortical involvement / C. Fanciullacci, F. Bertolucci, G. Lamola, A. Panarese, F. Artoni et al. // Front. Hum. Neurosci. - 2017. - Vol. 11. - P. 1-10.

69. Fernandez, L.M.J.J. Sleep spindles: Mechanisms and functions / L.M.J.J. Fernandez, A. Lüthi // Physiol. Rev. - 2020. - Vol. 100. - P. 805-868.

70. Ferro, J.M. Decompressive surgery in cerebrovenous thrombosis: a multicenter registry and a systematic review of individual patient data / J.M. Ferro, I. Crassard, J.M. Coutinho, P. Canhao, F. Barinagarrementeria et al. // Stroke. -2011. - Vol. 42. - P. 2825-2831.

71. Finnigan, S. EEG in ischaemic stroke: Quantitative EEG can uniquely inform (sub-)acute prognoses and clinical management / S. Finnigan, M.J.A.M. van Putten // Clin. Neurophysiol. - 2013. - Vol. 124. - P. 10-19.

72. Finnigan, S.P. Contralateral hemisphere delta EEG in acute stroke precedes worsening of symptoms and death / S.P. Finnigan, S.E. Rose, J.B. Chalk // Clin. Neurophysiol. - 2008. - Vol. 119. - P. 1690-1694.

73. Finnigan, S.P. Quantitative EEG indices of sub-acute ischaemic stroke correlate with clinical outcomes / S.P. Finnigan, M. Walsh, S.E. Rose, J.B. Chalk // Clin. Neurophysiol. - 2007. - Vol. 118. - P. 2525-2532.

74. Fleidervish, I.A. Enhanced spontaneous transmitter release is the earliest consequence of neocortical hypoxia that can explain the disruption of normal circuit function / I.A. Fleidervish, C. Gebhardt, N. Astman, M.J. Gutnick, U. Heinemann // J.Neurosci. - 2001. - Vol. 21. - P. 4600-4608.

75. Foreman, B. Intracortical electrophysiological correlates of blood flow after

severe SAH: A multimodality monitoring study / B. Foreman, D. Albers, J.M. Schmidt, C.M. Falo, A. Velasquez et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2018. -Vol. 38. - P. 506-517.

76. Foreman, B.P. Quantitative EEG for the detection of brain ischemia / B.P. Foreman, J. Claassen // Crit. Care. - 2012. - Vol. 16. - P. 29-37.

77. Franks, N.P. Sleep and general anesthesia / N.P. Franks, A.Y. Zecharia // Can. J. Anesth. - 2011. - Vol. 58. - P. 139-148.

78. Friedrich, B. Experimental subarachnoid hemorrhage causes early and long-lasting microarterial constriction and microthrombosis: an in-vivo microscopy study / B. Friedrich, F. Müller, S. Feiler, K. Schöller, N. Plesnila // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2012. - Vol. 32. - P. 447-455.

79. Fujiwara, N. Effects of hypoxia on rat hippocampal neurones in vitro / N. Fujiwara, H. Higashi, K. Shimoji, M. Yoshimura // J. Physiol. - 1987. - Vol. 384. -P. 131-151.

80. Fuxe, K. Endothelin-1 induced lesions of the frontoparietal cortex of the rat. A possible model of focal cortical ischemia / K. Fuxe, B. Bjelke, B. Andbjer, H. Grahn, R. Rimondini et al. // Neuroreport. - 1997. - Vol. 8. - P. 2623-2629.

81. Ganesana, M. Early changes in transient adenosine during cerebral ischemia and reperfusion injury / M. Ganesana, B. Jill Venton // PLoS One. - 2018. - Vol. 13. -P. e0196932.

82. Gerriets, T. Noninvasive quantification of brain edema and the space-occupying effect in rat stroke models using magnetic resonance imaging / T. Gerriets, E. Stolz, M. Walberer, C. Müller, A. Kluge et al. // Stroke. - 2004. - Vol. 35. - P. 566-571.

83. Gollwitzer, S. Early prediction of delayed cerebral ischemia in subarachnoid hemorrhage based on quantitative EEG: A prospective study in adults / S. Gollwitzer, T. Groemer, S. Rampp, M. Hagge, D. Olmes et al. // Clin. Neurophysiol. - 2015. - Vol. 126. - P. 1514-1523.

84. Gorji, A. Spreading depression: A review of the clinical relevance / A. Gorji //

Brain Res. Rev. - 2001. - Vol. 38. - P. 33-60.

85. Gottselig, J.M. Power and coherence of sleep spindle frequency activity following hemispheric stroke / J.M. Gottselig, C.L. Bassetti, P. Achermann // Brain. - 2002. - Vol. 125. - P. 373-383.

86. Haddy, F.J. Role of potassium in regulating blood flow and blood pressure / F.J. Haddy, P.M. Vanhoutte, M. Feletou // Am. J. Physiol. - Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2006. - Vol. 290. - P. 546-552.

87. Hartings, J.A. The continuum of spreading depolarizations in acute cortical lesion development: Examining Leäo's legacy / J.A. Hartings, C.W. Shuttleworth, S.A. Kirov, C. Ayata, J.M. Hinzman et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2017. -Vol. 37. - P. 1571-1594.

88. Hartings, J.A. Occurrence of nonconvulsive seizures, periodic epileptiform discharges, and intermittent rhythmic delta activity in rat focal ischemia / J.A. Hartings, A.J. Williams, F.C. Tortella // Exp. Neurol. - 2003. - Vol. 179. - P. 139149.

89. Helbok, R. What Should a Clinician Do When Spreading Depolarizations are Observed in a Patient? / R. Helbok, J.A. Hartings, A. Schiefecker, B. Balança, S. Jewel et al. // Neurocrit. Care. - 2020. - Vol. 32. - P. 306-310.

90. Hernandez, A. Evoked Potentials as Neurophysiologic Tools to Evaluate Stroke / A. Hernandez // J. Neurol. Stroke. - 2015. - Vol. 2. - P. 13-17.

91. Herreras, O. Local field potentials: Myths and misunderstandings / O. Herreras // Front. Neural Circuits. - 2016. - Vol. 10. - P. 1-16.

92. Herreras, O. Mechanisms of the negative potential associated with Leäo's spreading depolarization: A history of brain electrogenesis / O. Herreras, J. Makarova // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2020. - Vol. 40. - P. 1934-1952.

93. Hertle, D.N. Effect of analgesics and sedatives on the occurrence of spreading depolarizations accompanying acute brain injury / D.N. Hertle, J.P. Dreier, J. Woitzik, J.A. Hartings, R. Bullock et al. // Brain. - 2012. - Vol. 135. - P. 23902398.

94. Hofmeijer, J. Detecting cortical spreading depolarization with full band scalp electroencephalography: An illusion? / J. Hofmeijer, C.R. van Kaam, B. van de Werff, S.E. Vermeer, M.C. Tjepkema-Cloostermans et al. // Front. Neurol. - 2018. - Vol. 9. - P. 1-9.

95. Hofmeijer, J. Severely disturbed sleep in patients with acute ischemic stroke on stroke units: A pilot study / J. Hofmeijer, R. van Kaam, S.E. Vermeer, M.J.A.M. van Putten // Front. Neurol. - 2019. - Vol. 10. - P. 1-5.

96. Hofmeijer, J. Ischemic cerebral damage: An appraisal of synaptic failure / J. Hofmeijer, M.J.A.M. Van Putten // Stroke. - 2012. - Vol. 43. - P. 607-615.

97. Hossmann, K.A. The two pathophysiologies of focal brain ischemia: Implications for translational stroke research / K.A. Hossmann // J. Cereb. Blood Flow Metab. -2012. - Vol. 32. - P. 1310-1316.

98. Hossmann, K.A. -A Viability thresholds and the penumbra of focal ischemia / K.A. -A Hossmann // Ann. Neurol. - 1994. - Vol. 36. - P. 557-565.

99. Huang, C.W. Influence of seizures on stroke outcomes / C.W. Huang, G. Saposnik, J. Fang, D.A. Steven, J.G. Burneo // Neurology. - 2014. - Vol. 82. - P. 768-776.

100. Johnson, C.O. Global, regional, and national burden of stroke, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 / C.O. Johnson, M. Nguyen, G.A. Roth, E. Nichols, T. Alam et al. // Lancet Neurol. - 2019. - Vol. 18. - P. 439-458.

101. Jordan, K.G. Emergency EEG and continuous EEG monitoring in acute ischemic stroke / K.G. Jordan // J. Clin. Neurophysiol. - 2004. - Vol. 21. - P. 341-352.

102. Jung, S. Relevance of the cerebral collateral circulation in ischaemic stroke: time is brain, but collaterals set the pace / S. Jung, R. Wiest, J. Gralla, R. McKinley, H. Mattle et al. // Swiss Med. Wkly. - 2017. - Vol. 147. - P. 1-7.

103. Juzekaeva, E. Preferential initiation and spread of anoxic depolarization in layer 4 of rat barrel cortex / E. Juzekaeva, A. Nasretdinov, A. Gainutdinov, M. Sintsov, M. Mukhtarov et al. // Front. Cell. Neurosci. - 2017. - Vol. 11. - P. 1-11.

104. Kager, H. Conditions for the triggering of spreading depression studied with computer simulations / H. Kager, W.J. Wadman, G.G. Somjen // J. Neurophysiol. - 2002. - Vol. 88. - P. 2700-2712.

105. Kalia, M. Ion dynamics at the energy-deprived tripartite synapse / M. Kalia, H.G.E. Meijer, S.A. van Gils, M.J.A.M. van Putten, C.R. Rose // PLoS Comput. Biol. - 2021. - Vol. 17. - P. 1-37.

106. Kaplan, P.W. EEG patterns and imaging correlations in encephalopathy: Encephalopathy Part II / P.W. Kaplan, A.O. Rossetti // J. Clin. Neurophysiol. -2011. - Vol. 28. - P. 233-251.

107. Katchanov, J. Selective neuronal vulnerability following mild focal brain ischemia in the mouse / J. Katchanov, C. Waeber, K. Gertz, A. Gietz, B. Winter et al. // Brain Pathol. - 2003. - Vol. 13. - P. 452-464.

108. Khazipov, R.N. Hippocampal inhibitory interneurons are functionally disconnected from excitatory inputs by anoxia / R.N. Khazipov, P. Bregestovski, Y. Ben-Ari // J. Neurophysiol. - 1993. - Vol. 70. - P. 2251-2259.

109. Khoshnam, S.E. Pathogenic mechanisms following ischemic stroke / S.E. Khoshnam, W. Winlow, M. Farzaneh, Y. Farbood, H.F. Moghaddam // Neurol. Sci. - 2017. - Vol. 38. - P. 1167-1186.

110. Kim, J.A. Epileptiform abnormalities predict delayed cerebral ischemia in subarachnoid hemorrhage / J.A. Kim, E.S. Rhosenthal, S. Biswal, S. Zafar, A. V. Shenoy et al. // Clin. Neurophysiol. - 2018. - Vol. 128. - P. 1091-1099.

111. Koerner, I.P. Brain protection by anesthetic agents / I.P. Koerner, A.M. Brambrink // Curr. Opin. Anaesthesiol. - 2006. - Vol. 19. - P. 481-486.

112. Koide, M. Inversion of neurovascular coupling by subarachnoid blood depends on large-conductance Ca2+-activated K+(BK) channels / M. Koide, A.D. Bonev, M.T. Nelson, G.C. Wellman // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2012. - Vol. 109. -P. 1387-1395.

113. Koide, M. Subarachnoid hemorrhage, spreading depolarizations and impaired neurovascular coupling / M. Koide, I. Sukhotinsky, C. Ayata, G.C. Wellman //

Stroke Res. Treat. - 2013. - Vol. 2013. - P. 1-10.

114. Kovac, S. Uncensored EEG: The role of DC potentials in neurobiology of the brain / S. Kovac, E.J. Speckmann, A. Gorji // Prog. Neurobiol. - 2018. - Vol. 165167. - P. 51-65.

115. Koyama, Y. Endothelin systems in the brain: Involvement in pathophysiological responses of damaged nerve tissues / Y. Koyama // Biomol. Concepts. - 2013. -Vol. 4. - P. 335-347.

116. Koyama, Y. Regulations of astrocytic functions by endothelins: Roles in the pathophysiological responses of damaged brains / Y. Koyama, S. Michinaga // J. Pharmacol. Sci. - 2012. - Vol. 118. - P. 401-407.

117. Kramer, D.R. Interplay between cortical spreading depolarization and seizures / D.R. Kramer, T. Fujii, I. Ohiorhenuan, C.Y. Liu // Stereotact. Funct. Neurosurg. -2017. - Vol. 95. - P. 1-5.

118. Krnjevic, K. Electrophysiology of cerebral ischemia / K. Krnjevic // Neuropharmacology. - 2008. - Vol. 55. - P. 319-333.

119. Krnjevic, K. Changes in membrane currents of hippocampal neurons evoked by brief anoxia / K. Krnjevic, J. Leblond // J. Neurophysiol. - 1989. - Vol. 62. - P. 15-30.

120. Kunz, A. Acute pathophysiological processes after ischaemic and traumatic brain injury / A. Kunz, U. Dirnagl, P. Mergenthaler // Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. - 2010. - Vol. 24. - P. 495-509.

121. Labat-gest, V. Photothrombotic ischemia: a minimally invasive and reproducible photochemical cortical lesion model for mouse stroke studies / V. Labat-gest, S. Tomasi // J. Vis. Exp. - 2013. - . - P. 1-6.

122. Lamy, C. Early and late seizures after cryptogenic ischemic stroke in young adults / C. Lamy, V. Domigo, F. Semah, C. Arquizan, D. Trystram et al. // Neurology. - 2003. - Vol. 60. - P. 400-404.

123. Lansberg, M.G. Efficacy and safety of tissue plasminogen activator 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke:A metaanalysis / M.G. Lansberg, E. Bluhmki,

V.N. Thijs // Stroke. - 2009. - Vol. 40. - P. 2438-2441.

124. Lauritzen, M. Clinical relevance of cortical spreading depression in neurological disorders: Migraine, malignant stroke, subarachnoid and intracranial hemorrhage, and traumatic brain injury / M. Lauritzen, J.P. Dreier, M. Fabricius, J.A. Hartings, R. Graf et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2011. - Vol. 31. - P. 17-35.

125. Lauritzen, M. Cortical spreading depression is associated with arachidonic acid accumulation and preservation of energy charge / M. Lauritzen, A.J. Hansen, D. Kronborg, T. Wieloch // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1990. - Vol. 10. - P. 115122.

126. Leao, A.A.P. Further observations on the spreading depression of activity in the cerebral cortex / A.A.P. Leao // J Neurophysiol. - 1947. - Vol. 10. - P. 409-414.

127. Lee, S.Y. Prediction of good functional recovery after stroke based on combined motor and somatosensory evoked potential findings / S.Y. Lee, J.Y. Lim, E.K. Kang, M.K. Han, H.J. Bae et al. // J. Rehabil. Med. - 2010. - Vol. 42. - P. 16-20.

128. Lee, W.H. Material Science Chemistry of Electrochemical Microsensors and Applications for Biofilm Research / W.H. Lee, W.H. Choi, X.G. Guo, W.R. Heineman, P.L. Bishop // Key Eng. Mater. - 2012. - Vol. 521. - P. 113-139.

129. Leo, A.A.P. Spreading Depression of Activity in the Cerebral Cortex / A.A.P. Leo, A.A.P. Leao // J. Neurophysiol. - 1944. - Vol. 7. - P. 359-390.

130. Leon-Carrion, J. Delta-alpha ratio correlates with level of recovery after neurorehabilitation in patients with acquired brain injury / J. Leon-Carrion, J.F. Martin-Rodriguez, J. Damas-Lopez, J.M. Barroso y Martin, M.R. Dominguez-Morales // Clin. Neurophysiol. - 2009. - Vol. 120. - P. 1039-1045.

131. Liebeskind, D.S. Collateral circulation / D.S. Liebeskind // Stroke. - 2003. - Vol. 34. - P. 2279-2284.

132. Lima, F.O. Electroencephalography patterns and prognosis in acute ischemic stroke / F.O. Lima, J.A.G. Ricardo, A.C. Coan, D.C. Soriano, W.M. Avelar et al. // Cerebrovasc. Dis. - 2017. - Vol. 44. - P. 128-134.

133. Lindquist, B.E. Adenosine receptor activation is responsible for prolonged

depression of synaptic transmission after spreading depolarization in brain slices / B.E. Lindquist, C.W. Shuttleworth // Neuroscience. - 2012. - Vol. 223. - P. 365376.

134. Liu, J.Y.W. Neuropathology of the blood-brain barrier and pharmaco-resistance in human epilepsy / J.Y.W. Liu, M. Thom, C.B. Catarino, L. Martinian, D. Figarella-Branger et al. // Brain. - 2012. - Vol. 135. - P. 3115-3133.

135. Lowry, C.A. Expression of Neuronal Na+/K+-ATPase a Subunit Isoforms in the Mouse Brain Following Genetically Programmed or Behaviourally-induced Oxidative Stress / C.A. Lowry, M.E. Golod, R.D. Andrew, B.M. Bennett // Neuroscience. - 2020. - Vol. 442. - P. 202-215.

136. Luckl, J. The negative ultraslow potential, electrophysiological correlate of infarction in the human cortex / J. Luckl, C.L. Lemale, V. Kola, V. Horst, U. Khojasteh et al. // Brain. - 2018. - Vol. 141. - P. 1734-1752.

137. Lutz, P.L. The Brain Without Oxygen / P.L. Lutz, H.M. Prentice // 2002. -

138. Macdonald, R.L. Delayed neurological deterioration after subarachnoid haemorrhage / R.L. Macdonald // Nat. Rev. Neurol. - 2014. - Vol. 10. - P. 44-58.

139. Macdonald, R.L. Cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage: the emerging revolution / R.L. Macdonald, R.M. Pluta, J.H. Zhang // Nat. Clin. Pract. Neurol. - 2007. - Vol. 3. - P. 256-263.

140. Macrae, I.M. Endothelin-1-induced reductions in cerebral blood flow: Dose dependency, time course, and neuropathological consequences / I.M. Macrae, M.J. Robinson, D.I. Graham, J.L. Reid, J. McCulloch // J. Cereb. Blood Flow Metab. -1993. - Vol. 13. - P. 276-284.

141. Major, S. Oxygen-induced and pH-induced direct current artifacts on invasive platinum/iridium electrodes for electrocorticography / S. Major, N. Gajovic-Eichelmann, J. Woitzik, J.P. Dreier // Neurocrit. Care. - 2021. - Vol. 35. - P. 146159.

142. Major, S. Direct electrophysiological evidence that spreading depolarization-induced spreading depression is the pathophysiological correlate of the migraine

aura and a review of the spreading depolarization continuum of acute neuronal mass injury / S. Major, S. Huo, C.L. Lemale, E. Siebert, D. Milakara et al. // GeroScience. - 2020. - Vol. 42. - P. 57-80.

143. Manconi, M. Longitudinal polysomnography assessment from acute to subacute phase in infratentorial versus supratentorial stroke / M. Manconi, I. Zavalko, C. Cereda, I. Pisarenco, S. Ott et al. // Cerebrovasc. Dis. - 2014. - Vol. 37. - P. 85-93.

144. Marchi, M. Effects of adenosine A1 and A2A receptor activation on the evoked release of glutamate from rat cerebrocortical synaptosomes / M. Marchi, L. Raiteri, F. Risso, A. Vallarino, A. Bonfanti et al. // Br. J. Pharmacol. - 2002. - Vol. 136. - P. 434-440.

145. Mayevsky, A. Cortical spreading depression recorded from the human brain using a multiparametric monitoring system / A. Mayevsky, A. Doron, T. Manor, S. Meilin, N. Zarchin et al. // Brain Res. - 1996. - Vol. 740. - P. 268-274.

146. Mayzel-Oreg, O. Microsphere-induced embolic stroke: an MRI study / O. Mayzel-Oreg, T. Omae, M. Kazemi, F. Li, M. Fisher et al. // Magn. Reson. Med. -2004. - Vol. 51. - P. 1232-1238.

147. McCabe, C. Animal models of ischaemic stroke and characterisation of the ischaemic penumbra / C. McCabe, M.M. Arroja, E. Reid, I.M. Macrae // Neuropharmacology. - 2018. - Vol. 134. - P. 169-177.

148. McCormick, D.A. Sleep and arousal: thalamocortical mechanisms / D.A. McCormick, T. Bal // Annu. Rev. Neurosci. - 1997. - Vol. 20. - P. 185-215.

149. Moyanova, S.G. Multimodal assessment of neuroprotection applied to the use of MK-801 in the endothelin-1 model of transient focal brain ischemia / S.G. Moyanova, L.V. Kortenska, R.G. Mitreva, V.D. Pashova, R.T. Ngomba et al. // Brain Res. - 2007. - Vol. 1153. - P. 58-67.

150. Muir, K.W. Imaging of acute stroke / K.W. Muir, A. Buchan, R. von Kummer, J. Rother, J.C. Baron // Lancet. Neurol. - 2006. - Vol. 5. - P. 755-768.

151. Murphy, T.H. Two-photon imaging of stroke onset in vivo reveals that NMDA-receptor independent ischemic depolarization is the major cause of rapid

reversible damage to dendrites and spines / T.H. Murphy, P. Li, K. Betts, R. Liu // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28. - P. 1756-1772.

152. Nakamura, H. Spreading depolarizations cycle around and enlarge focal ischaemic brain lesions / H. Nakamura, A.J. Strong, C. Dohmen, O.W. Sakowitz, S. Vollmar et al. // Brain. - 2010. - Vol. 133. - P. 1994-2006.

153. Nedergaard, M. Spreading depression is not associated with neuronal injury in the normal brain / M. Nedergaard, A.J. Hansen // Brain Res. - 1988. - Vol. 449. -P. 395-398.

154. Neil-Dwyer, G. Delayed cerebral ischaemia: the pathological substrate / G. Neil-Dwyer, D.A. Lang, B. Doshi, C.J. Gerber, P.W.F. Smith // Acta Neurochir. (Wien). - 1994. - Vol. 131. - P. 137-145.

155. Neske, G.T. The slow oscillation in cortical and thalamic networks: Mechanisms and functions / G.T. Neske // Front. Neural Circuits. - 2016. - Vol. 9. - P. 1-25.

156. O'Collins, V.E. 1,026 Experimental treatments in acute stroke / V.E. O'Collins, M.R. Macleod, G.A. Donnan, L.L. Horky, B.H. Van Der Worp et al. // Ann. Neurol. - 2006. - Vol. 59. - P. 467-477.

157. Oberlaender, M. Cell type-specific three-dimensional structure of thalamocortical circuits in a column of rat vibrissal cortex / M. Oberlaender, C.P.J. De Kock, R.M. Bruno, A. Ramirez, H.S. Meyer et al. // Cereb. Cortex. - 2012. -Vol. 22. - P. 2375-2391.

158. Oliveira-Ferreira, A.I. Spreading depolarizations in the rat endothelin-1 model of focal cerebellar ischemia / A.I. Oliveira-Ferreira, S. Major, I. Przesdzing, E.J. Kang, J.P. Dreier // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2020. - Vol. 40. - P. 12741289.

159. Oliveira-Ferreira, A.I. Experimental and preliminary clinical evidence of an ischemic zone with prolonged negative DC shifts surrounded by a normally perfused tissue belt with persistent electrocorticographic depression / A.I. Oliveira-Ferreira, D. Milakara, M. Alam, D. Jorks, S. Major et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2010. - Vol. 30. - P. 1504-1519.

160. Oliveira-Ferreira, A.I. Spreading depolarization, a pathophysiological mechanism of stroke and migraine aura / A.I. Oliveira-Ferreira, M.K.L. Winkler, C. Reiffurth, D. Milakara, J. Woitzik et al. // Future Neurol. - 2012. - Vol. 7. - P. 45-64.

161. Oliveira-Ferreira, A.I. Spreading depolarization, a pathophysiological mechanism of stroke and migraine aura / A.I. Oliveira-Ferreira, M.K.L. Winkler, C. Reiffurth, D. Milakara, J. Woitzik et al. // Future Neurol. - 2012. - Vol. 7. - P. 45-64.

162. 0stergaard, L. The role of the microcirculation in delayed cerebral ischemia and chronic degenerative changes after subarachnoid hemorrhage / L. 0stergaard, R. Aamand, S. Karabegovic, A. Tietze, J.U. Blicher et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2013. - Vol. 33. - P. 1825-1837.

163. 0stergaard, L. Neurovascular Coupling during Cortical Spreading Depolarization and -Depression / L. 0stergaard, J.P. Dreier, N. Hadjikhani, S.N. Jespersen, U. Dirnagl et al. // Stroke. - 2015. - Vol. 46. - P. 1392-1401.

164. Ouanonou, A. Changes in the calcium dependence of glutamate transmission in the hippocampal CA1 region after brief hypoxia-hypoglycemia / A. Ouanonou, Y. Zhang, L. Zhang // J. Neurophysiol. - 1999. - Vol. 82. - P. 1147-1155.

165. Pearson, T. Sustained elevation of extracellular adenosine and activation of A 1 receptors underlie the post-ischaemic inhibition of neuronal function in rat hippocampus in vitro / T. Pearson, K. Damian, R.E. Lynas, B.G. Frenguelli // J. Neurochem. - 2006. - Vol. 97. - P. 1357-1368.

166. Pedata, F. Purinergic signalling in brain ischemia / F. Pedata, I. Dettori, E. Coppi, A. Melani, I. Fusco et al. // Neuropharmacology. - 2016. - Vol. 104. - P. 105-130.

167. Petrovic, J. Slower EEG alpha generation, synchronization and "flow"-possible biomarkers of cognitive impairment and neuropathology of minor stroke / J. Petrovic, V. Milosevic, M. Zivkovic, D. Stojanov, O. Milojkovic et al. // PeerJ. -2017. - Vol. 2017. - P. 1-26.

168. Petzold, G.C. Ischemia triggered by spreading neuronal activation is induced by endothelin-1 and hemoglobin in the subarachnoid space / G.C. Petzold, K.M. Einhäupl, U. Dirnagl, J.P. Dreier // Ann. Neurol. - 2003. - Vol. 54. - P. 591-598.

169. Povlsen, G.K. Early events triggering delayed vasoconstrictor receptor upregulation and cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage / G.K. Povlsen, S.E. Johansson, C.C. Larsen, A.K. Samraj, L. Edvinsson // BMC Neurosci. - 2013. - Vol. 14. - P. 1-12.

170. Pulsinelli, W.A. Selective neuronal vulnerability: morphological and molecular characteristics / W.A. Pulsinelli // Prog. Brain Res. - 1985. - Vol. 63. - P. 29-37.

171. Reiffurth, C. Na+/K+-ATPase a isoform deficiency results in distinct spreading depolarization phenotypes / C. Reiffurth, M. Alam, M. Zahedi-Khorasani, S. Major, J.P. Dreier // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2020. - Vol. 40. - P. 622-638.

172. Rosenthal, E.S. Continuous electroencephalography predicts delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage: A prospective study of diagnostic accuracy / E.S. Rosenthal, S. Biswal, S.F. Zafar, K.L. O'Connor, S. Bechek et al. // Ann. Neurol. - 2018. - Vol. 83. - P. 958-969.

173. Rots, M.L. Continuous EEG Monitoring for Early Detection of Delayed Cerebral Ischemia in Subarachnoid Hemorrhage: A Pilot Study / M.L. Rots, M.J.A.M. van Putten, C.W.E. Hoedemaekers, J. Horn // Neurocrit. Care. - 2016. - Vol. 24. - P. 207-216.

174. Rutecki, P. Ions in the Brain: Normal Function, Seizures, and Stroke / P. Rutecki // Neurology. - 2006. - Vol. 66. - P. 618-618.

175. Sabri, M. Mechanisms of microthrombi formation after experimental subarachnoid hemorrhage / M. Sabri, J. Ai, K. Lakovic, J. D'abbondanza, D. Ilodigwe et al. // Neuroscience. - 2012. - Vol. 224. - P. 26-37.

176. Saes, M. Is Resting-State EEG Longitudinally Associated With Recovery of Clinical Neurological Impairments Early Poststroke? A Prospective Cohort Study / M. Saes, S.B. Zandvliet, A.S. Andringa, A. Daffertshofer, J.W.R. Twisk et al. // Neurorehabil. Neural Repair. - 2020. - Vol. 34. - P. 389-402.

177. Sakata, S. Laminar structure of spontaneous and sensory-evoked population activity in auditory cortex / S. Sakata, K.D. Harris // Neuron. - 2009. - Vol. 64. -P. 404-418.

178. Schatlo, B. Report of selective cortical infarcts in the primate clot model of vasospasm after subarachnoid hemorrhage / B. Schatlo, J.P. Dreier, S. Gläsker, A.R. Fathi, T. Moncrief et al. // Neurosurgery. - 2010. - Vol. 67. - P. 721-728.

179. Schirrmacher, R. Which aspects of stroke do animal models capture? A multitracer micro-PET study of focal ischemia with endothelin-1 / R. Schirrmacher, M. Dea, W.D. Heiss, A. Kostikov, T. Funck et al. // Cerebrovasc. Dis. - 2016. - Vol. 41. - P. 139-147.

180. Schleiger, E. Frontal EEG delta/alpha ratio and screening for post-stroke cognitive deficits: The power of four electrodes / E. Schleiger, N. Sheikh, T. Rowland, A. Wong, S. Read et al. // Int. J. Psychophysiol. - 2014. - Vol. 94. - P. 19-24.

181. Sebastian-Romagosa, M. EEG Biomarkers Related With the Functional State of Stroke Patients / M. Sebastian-Romagosa, E. Udina, R. Ortner, J. Dinares-Ferran, W. Cho et al. // Front. Neurosci. - 2020. - Vol. 14. - P. 1-16.

182. Sehba, F.A. The importance of early brain injury after subarachnoid hemorrhage / F.A. Sehba, J. Hou, R.M. Pluta, J.H. Zhang // Prog. Neurobiol. - 2012. - Vol. 97. - P. 14-37.

183. Serrone, J.C. Aneurysmal subarachnoid hemorrhage: Pathobiology, current treatment and future directions / J.C. Serrone, H. Maekawa, M. Tjahjadi, J. Hernesniemi // Expert Rev. Neurother. - 2015. - Vol. 15. - P. 367-380.

184. Sheorajpanday, R.V.A. Quantitative EEG in ischemic stroke: Correlation with infarct volume and functional status in posterior circulation and lacunar syndromes / R.V.A. Sheorajpanday, G. Nagels, A.J.T.M. Weeren, P.P. De Deyn // Clin. Neurophysiol. - 2011. - Vol. 122. - P. 884-890.

185. Sheorajpanday, R.V.A. Reproducibility and clinical relevance of quantitative EEG parameters in cerebral ischemia: a basic approach / R.V.A. Sheorajpanday,

G. Nagels, A.J.T.M. Weeren, M.J.A.M. van Putten, P.P. De Deyn // Clin. Neurophysiol. - 2009. - Vol. 120. - P. 845-855.

186. Shin, H.K. Vasoconstrictive neurovascular coupling during focal ischemic depolarizations / H.K. Shin, A.K. Dunn, P.B. Jones, D.A. Boas, M.A. Moskowitz et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2006. - Vol. 26. - P. 1018-1030.

187. Silverman, I.E. Poststroke seizures / I.E. Silverman, L. Restrepo, G.C. Mathews // Arch. Neurol. - 2002. - Vol. 59. - P. 195-201.

188. Solar, P. The blood-brain barrier and the neurovascular unit in subarachnoid hemorrhage: molecular events and potential treatments / P. Solar, A. Zamani, K. Lakatosova, M. Joukal // Fluids Barriers CNS. - 2022. - Vol. 19. - P. 1-79.

189. Somjen, G.G. Mechanisms of spreading depression and hypoxic spreading depression-like depolarization / G.G. Somjen // Physiol. Rev. - 2001. - Vol. 81. -P. 1065-1096.

190. Sommer, C.J. Ischemic stroke: experimental models and reality / C.J. Sommer // Acta Neuropathol. - 2017. - Vol. 133. - P. 245-261.

191. Song, Y. Background rhythm frequency and theta power of quantitative EEG analysis: Predictive biomarkers for cognitive impairment post-cerebral infarcts / Y. Song, D.W. Zang, Y.Y. Jin, Z.J. Wang, H.Y. Ni et al. // Clin. EEG Neurosci. -2015. - Vol. 46. - P. 142-146.

192. Srinivasan, A. State-of-the-Art imaging of acute stroke / A. Srinivasan, M. Goyal, F. Al Azri, C. Lum // Perfusion. - 2006. - Vol. 48109. - P. 75-96.

193. Starkey, M.L. Back seat driving: Hindlimb corticospinal neurons assume forelimb control following ischaemic stroke / M.L. Starkey, C. Bleul, B. Zörner, N.T. Lindau, T. Mueggler et al. // Brain. - 2012. - Vol. 135. - P. 3265-3281.

194. Steriade, M. Thalamocortical oscillations in the sleeping and aroused brain / M. Steriade, D.A. McCormick, T.J. Sejnowski // Science (80-. ). - 1993. - Vol. 262. -P. 679-685.

195. Stoltenburg-Didinger G, S.K. Brain lesions secondary to subarachnoid hemorrhage due to ruptured aneurysms. / S.K. Stoltenburg-Didinger G // Stroke

Microcirc. - 1987. - Vol. 6. - P. 471-480.

196. Strong, A.J. Spreading and synchronous depressions of cortical activity in acutely injured human brain / A.J. Strong, M. Fabricius, M.G. Boutelle, S.J. Hibbins, S.E. Hopwood et al. // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - P. 2738-2743.

197. Su, Y.Y. Early prediction of poor outcome in severe hemispheric stroke by EEG patterns and gradings / Y.Y. Su, M. Wang, W.B. Chen, P. Fu, Q.L. Yang et al. // Neurol. Res. - 2013. - Vol. 35. - P. 512-516.

198. Sugimoto, K. Spreading Depolarizations and Subarachnoid Hemorrhage / K. Sugimoto, D.Y. Chung // Neurotherapeutics. - 2020. - Vol. 17. - P. 497-510.

199. Sun, C. Silver nanoparticles induced neurotoxicity through oxidative stress in rat cerebral astrocytes is distinct from the effects of silver ions / C. Sun, N. Yin, R. Wen, W. Liu, Y. Jia et al. // Neurotoxicology. - 2016. - Vol. 52. - P. 210-221.

200. Sun, H.S. Neuroprotective role of ATP-sensitive potassium channels in cerebral ischemia / H.S. Sun, Z.P. Feng // Acta Pharmacol. Sin. 2013 341. - 2012. - Vol. 34. - P. 24-32.

201. Sun, X. Simultaneous monitoring of intracellular pH changes and hemodynamic response during cortical spreading depression by fluorescence-corrected multimodal optical imaging / X. Sun, Y. Wang, S. Chen, W. Luo, P. Li et al. // Neuroimage. - 2011. - Vol. 57. - P. 873-884.

202. Takano, K. The role of spreading depression in focal ischemia evaluated by diffusion mapping / K. Takano, L.L. Latour, J.E. Formato, R.A.D. Carano, K.G. Helmer et al. // Ann. Neurol. - 1996. - Vol. 39. - P. 308-318.

203. Takano, T. Cortical spreading depression causes and coincides with tissue hypoxia / T. Takano, G.F. Tian, W. Peng, N. Lou, D. Lovatt et al. // Nat. Neurosci. - 2007. - Vol. 10. - P. 754-762.

204. Tallgren, P. Evaluation of commercially available electrodes and gels for recording of slow EEG potentials / P. Tallgren, S. Vanhatalo, K. Kaila, J. Voipio // Clin. Neurophysiol. - 2005. - Vol. 116. - P. 799-806.

205. Tecchio, F. Outcome prediction in acute monohemispheric stroke via

magnetoencephalography / F. Tecchio, P. Pasqualetti, F. Zappasodi, M. Tombini, D. Lupoi et al. // J. Neurol. - 2007. - Vol. 254. - P. 296-305.

206. Touzani, O. Endothelin-B receptors in cerebral resistance arterioles and their functional significance after focal cerebral ischemia in cats / O. Touzani, S. Galbraith, P. Siegl, J. McCulloch // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1997. - Vol. 17. - P. 1157-1165.

207. Unnithan, A.K.A. Hemorrhagic Stroke / A.K.A. Unnithan, P. Mehta // StatPearls. - 2021. - . - P. 1-8.

208. van Putten, M.J.A.M. The revised brain symmetry index / M.J.A.M. van Putten // Clin. Neurophysiol. - 2007. - Vol. 118. - P. 2362-2367.

209. Van Putten, M.J.A.M. Continuous quantitative EEG monitoring in hemispheric stroke patients using the brain symmetry index / M.J.A.M. Van Putten, D.L.J. Tavy // Stroke. - 2004. - Vol. 35. - P. 2489-2492.

210. Vergouwen, M.D.I. Definition of delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage as an outcome event in clinical trials and observational studies: proposal of a multidisciplinary research group. / M.D.I. Vergouwen, M. Vermeulen, J. van Gijn, G.J.E. Rinkel, E.F. Wijdicks et al. // Stroke. - 2010. - Vol. 41. - P. 2391-2395.

211. Vespa, P.M. Metabolic penumbra in intracerebral hemorrhage / P.M. Vespa // Stroke. - 2009. - Vol. 40. - P. 1547-1548.

212. von Bornstädt, D. Supply-demand mismatch transients in susceptible peri-infarct hot zones explain the origins of spreading injury depolarizations / D. von Bornstädt, T. Houben, J.L. Seidel, Y. Zheng, E. Dilekoz et al. // Neuron. - 2015. -Vol. 85. - P. 1117-1131.

213. Vos, C.C. De Continuous EEG monitoring during thrombolysis in acute hemispheric stroke patients using the brain symmetry index / C.C. De Vos, S.M. Van Maarseveen, P.J. a M. Brouwers, M.J. a M. Van Putten // J. Clin. Neurophysiol. - 2008. - Vol. 25. - P. 77-82.

214. Wainsztein, N. Cortical Spreading Depression and Ischemia in Neurocritical

Patients / N. Wainsztein, F. Rodriguez Lucci // Neurosurg. Clin. N. Am. - 2018. -Vol. 29. - P. 223-229.

215. Wang, J. Rapamycin increases collateral circulation in rodent brain after focal ischemia as detected by multiple modality dynamic imaging / J. Wang, X. Lin, Z. Mu, F. Shen, L. Zhang et al. // Theranostics. - 2019. - Vol. 9. - P. 4923-4934.

216. Windle, V. An analysis of four different methods of producing focal cerebral ischemia with endothelin-1 in the rat / V. Windle, A. Szymanska, S. GranterButton, C. White, R. Buist et al. // Exp. Neurol. - 2006. - Vol. 201. - P. 324-334.

217. Windmüller, O. Ion changes in spreading ischaemia induce rat middle cerebral artery constriction in the absence of NO / O. Windmüller, U. Lindauer, M. Foddis, K.M. Einhäupl, U. Dirnagl et al. // Brain. - 2005. - Vol. 128. - P. 2042-2051.

218. Winkler, M.K.L. Oxygen availability and spreading depolarizations provide complementary prognostic information in neuromonitoring of aneurysmal subarachnoid hemorrhage patients / M.K.L. Winkler, N. Dengler, N. Hecht, J.A. Hartings, E.J. Kang et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2017. - Vol. 37. - P. 1841-1856.

219. Xie, Y. Resistance of optogenetically evoked motor function to global ischemia and reperfusion in mouse in vivo / Y. Xie, S. Chen, E. Anenberg, T.H. Murphy // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2013. - Vol. 33. - P. 1148-1152.

220. Yanagisawa, M. A novel peptide vasoconstrictor, endothelin, is produced by vascular endothelium and modulates smooth muscle ca2+channels / M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura, K. Goto, T. Masaki // J. Hypertens. - 1988. -Vol. 6. - P. 188-191.

221. Zappasodi, F. Delta dipole density and strength in acute monohemispheric stroke / F. Zappasodi, M. Tombini, D. Milazzo, P.M. Rossini, F. Tecchio // Neurosci. Lett. - 2007. - Vol. 416. - P. 310-314.

222. Zhang, L.Y. CLARITY for High-resolution Imaging and Quantification of Vasculature in the Whole Mouse Brain / L.Y. Zhang, P. Lin, J. Pan, Y. Ma, Z. Wei et al. // Aging Dis. - 2018. - Vol. 9. - P. 262-272.

223. Zhang, M.Q. Three-dimensional visualization of rat brain microvasculature following permanent focal ischaemia by synchrotron radiation / M.Q. Zhang, D.N. Sun, Y.Y. Xie, G.Y. Peng, J. Xia et al. // Br. J. Radiol. - 2014. - Vol. 87. - P. 1-8.

224. Zheng, Z. Post-ischemic inflammation: Molecular mechanisms and therapeutic implications / Z. Zheng, M.A. Yenari // Neurol. Res. - 2004. - Vol. 26. - P. 884892.

225. Zuccarello, M. Endothelin ET(B1) receptor-mediated relaxation of rabbit basilar artery / M. Zuccarello, R. Boccaletti, R.M. Rapoport // Eur. J. Pharmacol. - 1998. -Vol. 357. - P. 67-71.

226. Концевая А.В. Экономический ущерб сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2016 году. / Концевая А.В., О.М. Драпкина, Ю.А. Баланова, А.Э. Имаева, Е.И. Суворова et al. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2018. - Vol. 14. - P. 156-166.

227. Самородская, И.В. Динамика показателей смертности населения от острого нарушения мозгового кровообращения в России и США за 15-летний период / И.В. Самородская, О.В. Зайратьянц, В.И. Перхов, Е.М. Андреев, Д.Ш. Вайсман // Архив патологии. - 2018. - Vol. 80. - P. 30-37.

228. Синкин, М.В. Электроэнцефалография в остром периоде инсульта / М.В. Синкин, И.Л. Каймовский, И.Г. Комольцев, И.С. Трифонов, А.А. Штеклейн // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2020. - Vol. 120. -P. 10-16.

229. Смычков, А.С. Прогнозирование острого периода полушарного ишемического инсульта по данным электроэнцефалографии с использованием метода бинарной логистической регрессии / А.С. Смычков, Т.В. Зарубина, В.И. Скворцова // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2010. - Vol. 4. - P. 50-54.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1. Линейный размер повреждений в сформировавшемся ишемическом

очаге

Линейный размер повреждений абсолютные значения, медиана ^1-Q3], мм норм.знач., медиана [01-03], % Уровень значимости р

С1 С2/3 4 С 5 С

С1 2.0 [1.7-2.6] 100 - - - -

С2/3 1.6 [1.1-1.9] 77 [65-88] 6е-5 - - -

С4 1.2 [0.3-1.5] 52 [30-59] 6е-5 6е-5 - -

С5 0.9 [0.3-1.2] 34 [18-47] 6е-5 6е-5 7.7е-4 -

С6 0.3 [0.0-0.8] 18 [0-34] 6е-5 6е-5 1.4е-4 2.5е-4

п=22; парный тест ранговых сумм Уилкоксона

Таблица 2. Сравнение линейных размеров ишемического повреждения в слоях коры между группами высокого (ВВ) и низкого (НВ) восстановления

ВВ НВ ВВ УБ

сЗ НВ, р

йа ч ыо но

абс.знач, норм.знач., абс.знач., норм. знач,

« £ 8 1 ин аз Лр медиана ^1-Q3], мм медиана ^1- 03], % медиана [01-Q3], мм медиана ^1- 03], % норм

С1 1.7 [1.5-2.3] 100 2.1 [1.9-2.8] 100 1

С2/3 1.1 [0.9-1.6] 65 [56-69] 1.7 [1.6-2.3] 84 [80-89] 0.009

С4 0.3 [0.2-1.2] 31 [19-49] 1.4 [1.1-1.7] 57 [52-70] 0.003

С5 0.3 [0.0-0.9] 18 [10-37] 1.0 [0.7-1.3] 43 [33-52] 0.025

С6 0.0 [0.0-0.2] 0 [0-10] 0.7 [0.4-1.0] 32 [19-40] 6е-4

п=26; тест ранговых сумм Уилкоксона

Таблица 3. Линейный размер повреждений в ишемических очагах, сформировавшихся после глубинной инъекции ЭТ-1

Линейный размер поврежден ий абсолютные значения, медиана ^1-Q3], мм норм. знач.(по С5), медиана [01-03], % Уровень значимости р

О С2/3 О 5 О

С1 1.0[0.1-1.1] 120[23-132] -

С2/3 0.8[0.1-1.0] 102[22-117] 0.1484 -

С4 0.7[0.3-0.9] 88[65-109] 0.1934 0.3223 -

С5 0.8[0.4-1.0] 100[100-100] 0.6992 0.9668 0.2402 -

С6 0.7[0.7-0.9] 87[82-125] 0.8311 0.8984 0.9658 0.9658

п=Х; парный тест ранговых сумм Уилкоксона

Таблица 4. Частота спонтанных МПД в сформировавшемся ишемическом очаге

Контроль Отмывка 3ч Уровень значимости р

частота

сМПД абс.знач., 3ч/конт роль

медиана ^1-Q3], ед/с медиана ^1-03], % С2/3 С4 С5

С2/3 27 [15-70] 0.4 [0-40.3] 2е-4 - - -

С4 109 [72-154] 5.0 [0.5-64.1] 9е-5 0.016 - -

С5 223 [155-286] 6.3 [0.1-63.9] 4е-4 0.029 0.317 -

С6 60 [36-80] 5.5 [0.3-95.1] 1е-4 0.012 0.288 0.356

п=26; парный тест ранговых сумм Уилкоксона

Таблица 5. Частота ХсМПД в группах высокого (ВВ) и низкого (НВ)

восстановления

частота ХсМПД контроль отмывка 3ч/ контроль, % Уровень значимости р

медиана ^1-03], ПД/с медиана ^1-03], % отмывка 3ч / контроль НВ vs ВВ

НВ (п=13) 95 [76-113] 0.6 [0.2-2.3] 5е-4 2е-5

ВВ (п=13) 122 [82-163] 68 [25-102] 0.0479

п=26; парный/непарный тест ранговых сумм Уилкоксона

Таблица 6. Амплитуда СВП в сформировавшемся ишемическом очаге

Амплитуда СВП Контроль Отмывка 3ч / Контроль Уровень значимости р

абс.знач., медиана ^1-Q3], мкВ медиана [01-03], % 3ч/ко нтрол ь С2/3 С4 С5

С2/3 656 [521-1020] 29 [16-66] 2е-5 - - -

С4 809 [643-1299] 39 [21-62] 1е-5 0.010 - -

С5 669 [493-771] 42 [28-79] 2е-6 0.001 0.003 -

С6 330 [232-412] 74 [45-96] 6е-4 6е-5 1е-4 2е-4

п=26; парный тест ранговых сумм Уилкоксона

Таблица 7. Анализ корреляций между параметрами электрической активности в

конце отмывки ЭТ-1 и глубиной кортикальной колонки

Параметр, среднее по Абс.знач. в контроле, медиана [01-031 норм.знач. отмывка 3ч, медиана ^1-03], % р (для отличий от контроля) к, корреляц ия с глубиной р для коэффиц

слоям иента Я

Спонт. МПД, ед/с 103 [82-1521 7.0[0.6-68.1] 6е-5 0.360 2е-8

наклон СВП, мкВ/мс 142 [103214] 43[22-65] 2е-5 0.447 3е-11

ранние МПД, ПД/30мс 3 [2-5] 24[8-72] 8е-6 0.276 4е-5

поздние МПД, ПД/70мс 2[1-5] 12[1-90] 0.0043 0.084 0.1781

ампл.СВП, мкВ 616[501-8421 47[28-74] 1е-5 0.508 1е-14

задержка пика СВП, мс 15[13-16] 108[93-117] 0.0299 0.063 0.373

спонт. 5 мкВ2/Гц 6303[3996-9662] 37[21-53] 3е-5 -0.420 6е-10

спонт. 0, мкВ2/Гц 847[602-1149] 40[21-65] 2е-5 -0.182 0.0096

спонт. а, мкВ2/Гц 97[61-122] 39[23-60] 3е-5 -0.022 0.7526

спонт. в, мкВ2/Гц 16[12-23] 45[35-67] 2е-5 0.349 4е-7

спонт. у, мкВ2/Гц 2[1-3] 50[32-62] 1е-5 0.45 2е-11

п=26; парный тест ранговых сумм Уилкоксона, коэфс Спирмана жциент корреляции

Таблица 8. Анализ корреляций параметров электрической активности с частотой

1сМПД

Параметр (среднее по слоям) норм. значения в конце 3-го ч отмывки, медиана ^1^3], % корреляция с ХсМПД, R Уровень значимости корреляции с ХсМПД, p

спонтанные МПД 7.0 [0.6-68.1] 1 9е-8

наклон СВП 43 [22-65] 0.748 2е-5

ранние МПД 24 [8-72] 0.871 7е-9

поздние МПД 12 [1-90] 0.943 6е-13

амплитуда СВП 47 [28-74] 0.721 5е-5

задержка пика СВП 108 [93-117] -0.110 0.590

спонт. 5 37 [21-53] 0.406 0.0407

спонт. 0 40 [21-65] 0.724 5е-5

спонт. а 39 [23-60] 0.627 8е-4

спонт. в 45 [35-67] 0.573 0.0026

спонт. у 50 [32-62] 0.294 0.1452

п=26; коэффициент корреляции Спирмана

Таблица 9. Параметры сенсорно-вызванной активности в группах высокого (ВВ) и низкого (НВ) восстановления в конце отмывки ЭТ-1

Параметр (среднее по НВ (п=13) ВВ (п=13) р отмывка 3 ч / контроль НВ у? ВВ, р

слоям) медиана ^1- 03], % медиана ^1- 03], % НВ ВВ

Наклон

СВП 22[12-41] 65[45-87] 2е-4 0.0034 0.0012

Амплитуда СВП 33[23-43] 74[52-89] 2е-4 0.0024 0.0010

задержка пика СВП 110[92-121] 108[100-112] 0.1677 0.0574 0.6444

ранние

вызван.

МПД 8[1-13] 72[47-91] 2е-4 2е-4 6е-5

поздние

вызван.

МПД 1[0-3] 90[18-122] 2е-4 0.5879 4е-5

п=26; парный/непарный тест ранговых сумм Уилкоксона

Таблица 10. Мощность спонтанных осцилляций ЛПП в группах высокого (ВВ) и

низкого (НВ) восстановления в конце отмывки ЭТ-1

Мощность осцилляций (средненее по слоям) НВ (п=13) ВВ (п=13) р, отмывка 3ч / контроль р, НВ у^ ВВ

медиана ^1- 03], % медиана ^1- 03], % НВ ВВ

спонт. 5 24[13-37] 49[38-67] 0.0012 2е-4 0.0183

спонт. 0 24[17-37] 65[48-85] 2е-4 0.0034 4е-4

спонт. а 25[18-30] 60[42-68] 2е-4 0.0061 0.0015

спонт. в 40[28-44] 67[49-70] 2е-4 0.0061 0.0029

спонт. у 46[26-58] 57[39-68] 2е-4 7е-4 0.1998

п=26; парный/непарный тест ранговых сумм Уилкоксона

Таблица 11. Глубинный профиль частоты спонтанных МПД за 1 минуту до

первой волны РД

Частота сМПД Контроль, абс. значения, медиана ^1-03], ПД/с 1 мин до РД, норм.знач., медиана ^1- 03], % Уровень значимости р

С2/3 4 С 5 С

С2/3 28[15-70] 1[0-11] - - -

С4 109[72-154] 3[0-17] 0.0057 - -

С5 223[155-286] 9[3-42] 0.0037 0.0619 -

С6 60[36-80] 32[7-46] 0.0004 0.0024 0.0335

п=22; парный тест ранговых сумм Уилкоксона

Таблица 12. Глубинный профиль амплитуды СВП за 1 минуту до первой волны

РД

Амплитуда СВП Контроль, абс. значения, медиана ^1-Q3], мкВ 1 мин до РД, норм.знач., медиана ^1- 03], % Уровень значимости р

С2/3 4 С 5 С

С2/3 656[521-1020] 30[4-40] - - -

С4 809[643-1299] 36[24-56] 9е-5 - -

С5 669[493-771] 46[29-67] 6е-5 9е-5 -

С6 330[232-412] 66[43-90] 4е-5 9е-5 0.0033

п=26; парный тест ранговых сумм Уилкоксона

Таблица 13. Глубинный профиль мощности альфа-осцилляций за 1 минуту до

первой волны РД

мощность альфа-осцилляций Контроль, абс. значения, медиана ^1-03], мкВ2/Гц 1 мин до РД, норм.знач., медиана [01-03], % Уровень значимости р

С2/3 4 С 5 С

С2/3 91[59-117] 35[24-47] - - -

С4 106[78-158] 30[20-43] 0.0240 - -

С5 110[61-135] 38[27-56] 0.0186 3е-4 -

С6 89[60-120] 53[39-68] 0.0002 0.0001 0.0015

п=26; парный тест ранговых сумм Уилкоксона

Таблица 14. Глубинный профиль мощности дельта-осцилляций за 1 минуту до

первой волны РД

мощность дельта-осцилляций Контроль абс. значения, медиана ^1-03], мкВ2/Гц 1 мин до РД, норм.знач., медиана ^1- 03], % Уровень значимости р

С2/3 4 С 5 С

С2/3 3108 [2199-5568] 69[56-96] - - -

С4 4000 [2177-5615] 41[39-56] 0.0003 - -

С5 7575 [4345-12299] 35[22-62] 0.0012 0.5481 -

С6 9381 [6549-16033] 46[38-69] 0.0335 0.1997 0.001

п=26; парный тест ранговых сумм Уилкоксона

Таблица 15. Динамика мощности спонтанных дельта-осцилляций в слоях

бочонковой коры

А т ль л ^ контроль, мкВ2/Гц ЭТ-1 2030 мин, % отмывка 3ч, % Уровень значимости р

а д

со § я медиана ^1- 03) медиана (01-03) медиана (01-03) ь ° § -3 ор 0т / а о^ 3, ь Й ч отмывка 3ч

& ° щ о г^ И о 1- /к н "а О к м и о кв ор 1 Й н о то к С2/3 С4 С5 С 6

С2/3 3108 [2199-5568] 55[24-921 51 [27731 0.005 4 8е-5 - - - ■