Патогенетическое обоснование применения ТЭС-терапии при ишемическом инсульте (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Трофименко, Артем Иванович

• Трофименко, Артем Иванович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Трофименко, Артем Иванович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ............................................................................. 7

ВВЕДЕНИЕ ....................................................................................................... 9

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................ 17

1.1. Этиология ишемического инсульта......................................................... 17

1.2. Классификация ишемического инсульта................................................. 17

1.3. Общие аспекты патогенеза ишемического инсульта.............................. 19

1.4. Роль воспаления в патогенезе ишемического инсульта ......................... 22

1.5. Роль системного воспаления в патогенезе ишемического инсульта...... 29

1.6. Понятие об опиоидергической нейротрансмиттерной системе............. 31

1.7. Основные принципы профилактики и лечения

ишемического инсульта............................................................................ 35

1.8. Понятие о транскраниальной электростимуляции ................................. 37

1.8.1. Центральные эффекты ТЭС-терапии .............................................. 38

1.8.2. Периферические эффекты ТЭС-терапии......................................... 40

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ..................... 45

2.1. Характеристика групп животных ............................................................ 45

2.2. Методы исследования .............................................................................. 46

2.2.1. Методика наркоза ............................................................................. 46

2.2.2. Методика моделирования ишемического инсульта у крыс ............ 46

2.2.3. Методика проведения ТЭС-терапии у крыс.................................... 48

2.2.4. Методика эвтаназии у крыс.............................................................. 49

2.2.5. Методика забора крови..................................................................... 49

2.2.6. Методика иммуноферментного анализа

Р-эндорфина в плазме крови крыс ................................................... 50

2.2.7. Методика иммуноферментного анализа

интерлейкина-1(3 в плазме крови крыс ............................................ 51

2.2.8. Методика иммуноферментного анализа

интерлейкина-6 в плазме крови крыс .............................................. 52

2.2.9. Методика иммуноферментного анализа фактора

некроза опухоли-а в плазме крови крыс ......................................... 53

2.2.10. Методика иммуноферментного анализа

интерлейкина-10 в плазме крови крыс ............................................ 53

2.2.11. Методика иммуноферментного анализа трансформирующего фактора роста-1(3 в плазме крови крыс ....... 54

2.2.12. Методики гистологических исследований ...................................... 55

2.2.13. Методика определения размеров очага ишемии

в головном мозге у крыс................................................................... 59

2.3. Статистические методы обработки полученных данных....................... 60

ГЛАВА 3. ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА ЗОНЫ ИШЕМИИ

ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА БЕЗ ПРОВЕДЕНИЯ И С ПРИМЕНЕНИЕМ ТЭС-ТЕРАПИИ ........................................................................... 61

3.1. Гистологическая картина зоны ишемии при моделировании ишемического инсульта............................................................................ 61

3.2. Гистологическая картина зоны ишемии при моделировании ишемического инсульта при применении ТЭС-терапии ........................ 70

3.3. Изменение объема очага инфаркта мозга при моделировании ишемического инсульта без проведения и

с применением ТЭС-терапии ................................................................... 77

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ ЦИТОКИНОВ И р-ЭНДОРФИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ КРЫС ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА.................................................................................. 80

4.1. Динамика содержания цитокинов в плазме крови крыс при моделировании ишемического инсульта................................................. 80

4.1.1. Динамика содержания фактора некроза опухоли-а у крыс

с экспериментальным ишемическим инсультом............................. 80

4.1.2. Динамика содержания интерлейкина-1|3 у крыс

с экспериментальным ишемическим инсультом............................. 83

4.1.3. Динамика содержания интерлейкина-6 у крыс

с экспериментальным ишемическим инсультом............................. 85

4.1.4. Динамика содержания интерлейкина-10 у крыс

с экспериментальным ишемическим инсультом............................. 87

4.1.5. Динамика содержания трансформирующего фактора роста-1(3

у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом ................ 89

4.2. Динамика содержания (3-эндорфина у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом.......................................................................... 91

4.3. Динамика содержания цитокинов в плазме крови крыс

с экспериментальным ишемическим инсультом с предварительным использованием ТЭС-терапии ................................................................. 94

4.3.1. Динамика содержания фактора некроза опухоли-а у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом

с предварительным использованием ТЭС-терапии ........................ 94

4.3.2. Динамика содержания интерлейкина-1(3 у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом

с предварительным использованием ТЭС-терапии ........................ 96

4.3.3. Динамика содержания интерлейкина-6 у крыс

с экспериментальным ишемическим инсультом с предварительным использованием ТЭС-терапии ........................ 98

4.3.4. Динамика содержания интерлейкина-10 у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом

с предварительным использованием ТЭС-терапии ...................... 100

4.3.5. Динамика содержания трансформирующего фактора роста-1р у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом

с предварительным использованием ТЭС-терапии ...................... 102

4.4. Динамика содержания (3-эндорфина у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом с предварительным использованием ТЭС-терапии ........................................................................................... 104

4.5. Динамика содержания цитокинов в плазме крови крыс

с экспериментальным ишемическим инсультом с последующим использованием ТЭС-терапии ............................................................... 106

4.5.1. Динамика содержания фактора некроза опухоли-а у крыс

с экспериментальным ишемическим инсультом с последующим использованием ТЭС-терапии ....................................................... 106

4.5.2. Динамика содержания интерлейкина-10 у крыс

с экспериментальным ишемическим инсультом с последующим использованием ТЭС-терапии ....................................................... 108

4.5.3. Динамика содержания интерлейкина-6 у крыс

с экспериментальным ишемическим инсультом с последующим использованием ТЭС-терапии ....................................................... 110

4.5.4. Динамика содержания интерлейкина-10 у крыс

с экспериментальным ишемическим инсультом с последующим использованием ТЭС-терапии ....................................................... 112

4.5.5. Динамика содержания трансформирующего фактора роста-1(3 у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом

с последующим использованием ТЭС-терапии............................ 114

4.6. Динамика содержания р-эндорфина у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом с последующим использованием ТЭС-терапии ........................................................................................... 117

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ .............................................. 120

ВЫВОДЫ....................................................................................................... 136

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..................................................... 138

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................................... 140

ПРИЛОЖЕНИЯ ........................................................................................... 169

АНС

АЭ

АФК

БАВ

БОФ

ГГНС

ГМ

ГЭБ

ИИ

ИЛ-1

ИЛ-1а

ИЛ-1(3

ИЛ-2

ИЛ-4

ИЛ-6

ИЛ-8

ИЛ-10

ИФА

Лтр

Лф

МФ

МЦ

Нф

НК

ОНМК

ОП

ОР

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

антиноцицептивная система анальгетический эффект активные формы кислорода биологически активные вещества белки острой фазы

гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система головной мозг

гемато-энцефалический барьер

ишемический инсульт

интерлейкин-1

интерлейкин-1а

интерлейкин-1(3

интерлейкин-2

интерлейкин-4

интерлейкин-6

интерлейкин-8

интерлейкин-10

иммуноферментный анализ

лейкотриены

лимфоциты

макрофаги

моноциты

нейтрофил

натуральный киллер

острое нарушение мозгового кровообращения опиоидные пептиды опиатные рецепторы

ПОЛ — перекисное окисление липидов

ПГ — простагландины

РАИЛ-1 — рецепторный антагонист интерлейкина-1

СКАО — синдром компенсаторного антивоспалительного ответа

ССВО — синдром системного воспалительного ответа

ТАП — тканевой активатор плазминогена

ТФР-1 р — трансформирующий фактор роста-1 р

ТЭС — транскраниальная электростимуляция

ФНО-а — фактор некроза опухоли-а

ЦНС — центральная нервная система

ЭЦ — эндотелиоцит

Вс1-2 — белковый фактор регулятор апоптоза

CD 11 — кластер дифференцировки-11

CD lia — кластер дифференцировки-11 a

CD 18 — кластер дифференцировки-18

CD11/18 —кластер дифференцировки-11/18

ICAM-1 — молекула клеточной адгезии

N0 — оксид азота

rtPA — тканевой активатор плазминогена

Thi — Т-хелпер 1

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое обоснование применения ТЭС-терапии при ишемическом инсульте (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ (общая характеристика работы)

Актуальность исследования. Среди современных общемировых медико-социальных проблем ишемический инсульт (ИИ) занимает одно из ведущих мест ввиду высоких, имеющих тенденцию к росту показателей заболеваемости и смертности [A.D. Lopez, C.D. Mathers, 2006; А. Di Carlo, 2009; D. Lloyd-Jones et al., 2009; P.U. Heuschmann et al., 2009; M.A. Moskowitz, E.H. Lo, C. Iadecola, 2010]. Рост числа инсультов головного мозга (ГМ) среди трудоспособного населения нашей страны является на данный момент одним из самых важных вопросов отечественного здравоохранения [А.Н. Редько, Р.К. Карипиди, В.В. Завьялова, 2013; В.И. Скворцова, Г.С. Алексеева, Н.Ю. Трифонова, 2013]. В Российской Федерации заболеваемость инсультом среди лиц старше 25 лет составила 3,48 ± 0,21, смертность от инсульта 1,17 ± 0,06 на 1000 населения в год. Для сравнения в США частота инсульта среди жителей европеоидной расы составляет 1,38-1,67 на 1000 населения. Доля острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) в структуре общей смертности в России составляет 21,4 %. Смертность от инсульта среди лиц трудоспособного возраста увеличилась за последние 10 лет более чем на 30 % (41 на 100000 населения). Ранняя 30-дневная летальность после инсульта составляет 34,6 %, а в течение года умирают приблизительно 50 % больных, то есть каждый второй заболевший. Инсульт — преобладающая причина инвалидизации населения (3,2 на 1000 населения). По данным Национального регистра инсульта, 31 % пациентов, перенесших инсульт, нуждаются в посторонней помощи для ухода за собой, 20 % не могут самостоятельно ходить. Лишь 8 % выживших больных могут вернуться к прежней работе [Е.И. Гусев и соавт., 2009].

ИИ — острое нарушение кровообращения в ГМ с развитием стойких симптомов поражения, вызванных инфарктом в мозговое вещество [Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, А.Б. Гехт, 2007].

Независимо от причины и патогенетического варианта развития ИИ, его развитие характеризуется формированием области острой локальной ишемии в ткани мозга [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; A.A. Фирсов и соавт., 2013; N.W. Manning et al., 2014]. Церебральная ишемия является процессом, обусловливающим метаболический этап патогенеза ИИ, в основе которого лежат универсальные реакции ткани мозга на нарушения деятельности сосудистых систем, обеспечивающих жизнедеятельность мозга [Л.П. Соколова; 2011; К.П. Иванов, Ю.И. Зильбертер, Т.М. Зильбертер, 2012; К.А. Hossmann, 2012; Е.И. Гусев, М.Ю. Мартынов, П.Р. Камчатнов, 2013; N.W. Manning et al., 2014].

Очаг ишемии мозга неоднороден, в нем выделяют: зону необратимого повреждения которую называют ядром инфаркта и зону ишемического поражения обратимого характера которую обозначают термином «пенумбра» (ишемиче-ская полутень) [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; A. Durukan, T. Tatlisumak, 2007; Е.И. Гусев, М.Ю. Мартынов, П.Р. Камчатнов, 2013; N.W. Manning et al., 2014]. За счет сокращения зоны пенумбры происходит последующее увеличение размеров зоны инфаркта мозга [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; Е.И. Гусев, М.Ю. Мартынов, П.Р. Камчатнов, 2013; N.W. Manning et al., 2014]. В настоящее время считается, что единый организованный ответ организма на острую церебральную ишемию осуществляется путем взаимодействия нервной, иммунной и эндокринной систем, использующих для этого нейротрансмиттеры, цитокины, факторы роста, гормоны и воздействующих на сходные мишени (рецепторы) [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; А.Х. Каде, А.П. Парахонский, 2004; A.A. Мольберг, Т.В. Гришина, 2006; А.Ф. Повещенко, В.В. Абрамов, В.А. Козлов, 2007; A.A. Олейник, P.C. Вастьянов, 2008; М.А. Самоструева, Д.Л. Теплый, И.Н. Тюренков, 2009; Г.Н. Крыжановский, C.B. Магаева, 2010; Ж.В. Титова, Г.М. Бодиенкова, 2013].

Патологическим процессом, лежащим в основе расширения зоны инфаркта мозга в течение первой недели после возникновения инсульта, а также ее организации в более поздние сроки является острое асептическое воспаление [K.J. Becker, 2001; G.J. del Zoppo, K.J. Becker, J.M. Hallenbeck, 2001; M.D. Gins-

berg, 2003; M. Fisher, R. Ratan, 2003; P.L. Wood, 2003; R. Markus, D.C. Reutens, S. Kazui, 2004; Y.D. Wen, H.L. Zhang, Z.H. Qin, 2006; Q. Wang, X.N. Tang, M.A. Yenari, 2007; A.X. Хана-Мурад, Л.И. Павлинова, A.A. Мокрушин, 2007; A. Tuttolomondo, D. Di Raimondo, R. Di Sciacca, 2008; J. Jordan et al., 2008; D. Amantea et al., 2008; C. Benakis, L. Hirt, R.A. Du Pasquier, 2009; Ю.Д. Губарев, A.O. Шеремет, 2009; A.C. Кость, Б.Д. Луцик, Л.Е. Лаповець, 2010;

A.G. Ceulemans et al., 2010; Y. Lee et al., 2014; M.B. Онуфриев и соавт., 2014]. Значительное влияние на жизнеспособность клеток в зоне пенумбры

оказывает изменение концентрации ß-эндорфина в крови, происходящее при нарушении мозгового кровообращения [М.А. Барабанова, 2003; H.H. Волос-никова, 2004; A.I. Faden, В. Stoica, 2007; V.C. Borlongan et al., 2009].

В патогенетической терапии ИИ выделяют два основных направления: улучшение перфузии ткани мозга и нейропротективную терапию [Е.И. Гусев,

B.И. Скворцова, 2001; М. Бэр, 2011]. Ключевой концепцией терапии ИИ является воздействие на зону пенумбры для предотвращения гибели клеток [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; W.S. Smith, 2004; A. Bose et al., 2008; M. Бэр, 2011]. Это в перспективе приведет к максимальному сохранению неповрежденной ткани мозга, сокращению объема инфаркта мозга и, следовательно, менее выраженному неврологическому дефициту в последующем [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; М. Бэр, 2011; М. Fisher, R. Ratan, 2003; R. Markus, D.C. Reutens, S. Kazui, 2004; Г.В. Цаканова и соавт., 2011]. Основная задача лечения состоит в разработке таких воздействий и лекарственных препаратов, которые этому способствуют. В наше время почти все используемые нейропротекторные препараты недостаточно эффективны [J. Rother, 2008]. Многие препараты, показавшие высокую эффективность в эксперименте, зачастую обладают выраженными побочными эффектами, которые делают их применение в клинической практике невозможным [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; М. Бэр, 2011; J. Rother, 2008]. Поэтому важнейшей задачей является разработка новых подходов к профилактике и терапии ИИ.

Одним из перспективных в этом плане методов является транскраниальная электростимуляция (ТЭС-терапия) [В.П. Лебедев, А.Б. Савченко, Н.В. Петряев-ская, 1988; C.B. Рычкова, 2006]. Метод ТЭС-терапии направлен на избирательную активацию защитных (антиноцицептивных) механизмов мозга, ключевую роль, в деятельности которых играет эндогенная опиоидергическая система [Я.С. Кацнельсон, 1985; В.П. Лебедев и соавт., 1986; Ю.Д. Зильбер, М.В. Степанова, Ю.В. Киселев, 1987; А.Б. Савченко, 1994]. ТЭС-терапия модулирует активность стресс-лимитирующих систем организма [Л.Н. Айрапетов и соавт., 1987]. Ее воздействие носит комплексный, системный, гомеостатический характер, а все эффекты обусловлены центральным или периферическим влиянием опиоидергической системы [Л.Н. Айрапетов и соавт., 1987; А.Б. Савченко, 1994]. Показан иммуномодулирующий эффект ТЭС-терапии [Ю.А. Богданова, А.Х. Каде, P.A. Ханферян, 2000; Ю.А. Богданова, А.Х. Каде, P.A. Ханферян, 2002; Ю.А. Богданова, 2003; A.B. Рубцовенко, 2006]. Большой интерес представляет способность ТЭС-терапии повышать толерантность органов к ишемии [В.Г. Борисенко, 2009].

В настоящее время показан ряд эффектов эндогенных опиоидных пептидов (ОП): антигипоксический, влияние на синтез гипофизарных гормонов, иммуномодулирующий и др. [D.J.J. Сагт, 1991; M.L. Simmons, С. Chavkin, 1996; Л.Н. Маслов, P.C. Карпов, Ю.Б. Лишманов, 2002; О.Б. Сеин и соавт., 2009; C.B. Гейн, 2010; В.А. Дубынин, A.A. Каменский, 2010; T.V. Lasukova, S.V. Nizkodubova, A.S. Tayurskaya, 2011; S. Sharma, R. Singh, S. Rana, 2011; А.Г. Полунина, E.A. Брюн, 2013; T.B. Ласукова, C.B. Низкодубова, Е.Ю. Мухтобарова, 2013].

Таким образом, может быть перспективно применение ТЭС-терапии при лечении ИИ [Н.Л. Грицкевич и соавт., 1993; М.Г. Пшенникова, 2003]. Однако для подтверждения данной гипотезы требуется углубленное исследование влияния ТЭС-терапии на баланс про- и противовоспалительных цитокинов совместно с динамикой морфологических изменений в очаге острой локальной церебральной ишемии.

Исходя из этого целью работы являлось изучение влияния ТЭС-терапии на динамику баланса про- и противовоспалительных цитокинов при экспериментальном ишемическом инсульте.

Задачи исследования

1. Исследовать уровень про- (интерлейкина-1(3, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-а) и противовоспалительных (интерлейкина-10, трансформирующего фактора роста-1|3) цитокинов, а также (3-эндорфина в крови при экспериментальном ишемическом инсульте на 1, 3, 7 и 14 сутки.

2. Изучить динамику морфологических изменений в очаге острой фокальной ишемии на 1, 3, 7 и 14 сутки после моделирования ишемического инсульта.

3. Изучить влияние ТЭС-терапии на уровень про- (интерлейкина-1(3, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-а) и противовоспалительных (интерлейкина-10, трансформирующего фактора роста-1(3) цитокинов, (3-эндорфина в крови при экспериментальном ишемическом инсульте на 1, 3, 7 и 14 сутки.

4. Изучить влияние ТЭС-терапии на динамику морфологических изменений в очаге острой фокальной ишемии на 1, 3, 7 и 14 сутки после моделирования ишемического инсульта.

Научная новизна исследования

Впервые установлены закономерности изменений цитокинового профиля у крыс в разные сроки после моделирования ИИ, и их ассоциация с динамикой морфологических изменений в очаге острой фокальной ишемии и уровнем (3-эндорфина в крови.

Впервые установлены закономерности изменений цитокинового профиля у крыс в разные сроки после моделирования ИИ при применении ТЭС-терапии.

Впервые представлено патогенетическое обоснование эффективности применения ТЭС-терапии в острейшем периоде ИИ для ограничения поражения мозга.

Впервые обоснована возможность применения ТЭС-терапии с целью профилактики последствий ИИ.

Полученные данные позволили получить целостную картину изменения баланса про- и противовоспалительных цитокинов, роли эндогенной опиои-дергической стресс-лимитирующей системы в динамике морфологических изменений в очаге острой локальной церебральной ишемии при экспериментальном ИИ.

Проведенные исследования дополняют представления о возможности нейропротекторного воздействия ТЭС-терапии в острейшем периоде ИИ и ее влиянии на размеры формирующегося очага инфаркта мозга.

Результаты исследования вносят вклад в изучение патогенеза ИИ, расширяют представление о нарушениях цитокинового гомеостаза и деятельности опиоидергической стресс-лимитирующей системы при данной форме патологии, а также возможности их коррекции с помощью ТЭС-терапии.

Практическая значимость

Экспериментальные исследования показали принципиальную возможность использования ТЭС-терапии в коррекции цитокинового статуса в острейшем периоде ИИ. Результатом работы стало патогенетическое обоснование использования ТЭС-терапии как немедикаментозного метода терапии в острейшем периоде ИИ. Применение ТЭС-терапии позволяет путем коррекции цитокинового статуса и нарушений активности эндогенной опиоидергической системы ограничивать расширение очага инфаркта мозга при развитии экспериментального ИИ. Достоинством ТЭС-терапии является ее доступность, простота в выполнении, отсутствие больших экономических затрат, хорошая переносимость.

Основные положения, выносимые на защиту:

- динамика показателей цитокинового статуса при развитии экспериментального ишемического инсульта характеризуется преобладанием содержания провоспалительных над уровнем противовоспалительных цитокинов;

- при развитии экспериментального ишемического инсульта наблюдается падение концентрации Р-эндорфина;

- применение ТЭС-терапии как до, так и после моделирования ишемического инсульта позволяет повысить активность опиоидергической системы и нормализовать цитокиновый статус;

- ТЭС-терапия рекомендуется для использования в качестве нейропро-текторного средства в комплексном лечении больных в острейшем периоде ишемического инсульта.

Апробация работы. Основные положения работы представлялись и обсуждались на Международной научной конференции «Фундаментальные исследования», Доминиканская республика, 2013; Международной научной конференции «Приоритетные направления развития науки, технологий и техники», Италия, 2014; Международной научной конференции Фундаментальные исследования, Доминиканская республика, 2014; Международной научной конференции «Инновационные медицинские технологии», Франция, 2014; Научно-практической конференции молодых ученых и студентов юга России «Медицинская наука и здравоохранение», Россия (Краснодар), 2014.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационной работы внедрены на кафедре общей и клинической патофизиологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России (приложение 2) и кафедре клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России (приложение 3).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ, из них 7 в журналах, рекомендованных ВАК (приложение 1).

Личный вклад автора в исследование. Автором разработаны основные идеи и алгоритмы получения и обработки результатов экспериментального исследования. Автор самостоятельно провел сравнительный анализ современной литературы по проблеме эффективности диагностики, профилактики и лечения острого нарушения мозгового кровообращения с использованием немедикаментозных средств. Разработано и осуществлено многократное моделирование ИИ путем создания у крыс острой локальной церебральной ишемии за счет коагуляции правой средней мозговой артерии на экспериментальных животных. Автор самостоятельно контролировал условия содержания животных в виварии, производил забор биологического материала и проводил морфологические и участвовал в проведении иммуноферментных исследований. Автором разработаны протоколы исследования, позволяющие зафиксировать и подвергнуть статистической обработке данные по теме дис-4 сертационного исследования. На основании проведенных исследований сде-

ланы достоверные, обоснованные выводы и разработаны практические рекомендации. Авторский вклад в выполнении работы 80 % и в написание научных работ по теме диссертации 70 %.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста, кото-ч рый включает 21 таблицу и 63 рисунка. Работа состоит из введения, обзора

литературы, описания материалов и методов исследования, 2-х глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы, содержащего 122 отечественных и 144 иностранных источников и 3-х приложений.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология ишемического инсульта

ИИ — острое нарушение кровообращения в ГМ с развитием стойких симптомов поражения, вызванных инфарктом в мозговое вещество [Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, А.Б. Гехт, 2007]. Факторы риска развития ИИ, ассоциируются с повышенной частотой развития сердечно-сосудистых заболеваний [Рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзитор-ными ишемическими атаками (ESO), 2008]. Их можно разделить на не модифицируемые (возраст, пол, наследственная предрасположенность) и модифицируемые (артериальная гипертензия любого происхождения, заболевания сердца, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда в анамнезе, дислипо-протеинемия, сахарный диабет, бессимптомное поражение сонных артерий). Выделяют также факторы риска связанные с образом жизни: табакокурение, избыточная масса тела, низкий уровень физической активности, неправильной питание, острый стресс или длительное психоэмоциональное напряжение [Рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзи-торными ишемическими атаками (ESO), 2008; Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, В.И. Скворцова и соавт., 2009; Е.С. Jauch, J.L. Saver, Н.Р. Adams et al., 2013].

1.2. Классификация ишемического инсульта

Наиболее употребляемой классификацией ишемического инсульта является TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) [H.P. Adams, B.H. Bendixen, L.J. Kappelle et al., 1993; Е.С. Jauch, J.L. Saver, H.P. Adams et al., 2013], согласно ей в зависимости от основного механизма возникновения острой локальной церебральной ишемии, выделяют пять патогенетических вариантов инсульта:

- атеротромботический возникает в результате стеноза или окклюзии крупных артерий, являющихся следствием атеротромбоза или фрагментации атеросклеротической бляшки;

- кардиоэмболический — источником эмболов, приводящих к окклюзии сосудов мозга, является сердце (аритмии, фибрилляция предсердий, патология клапанного аппарата сердца, инфаркт миокарда);

- лакунарный — развивается вследствие окклюзии артерий малого калибра (артериальная гипертензия и сахарный диабет);

- гемодинамический — связан с нарушениями гемодинамики и развитием острой локальной церебральной ишемии, не атеросклеротическими вас-кулопатиями, расслоением стенки артерий, состояниями, сопровождающимися гиперкоагуляцией крови.

- неизвестного происхождения (инсульты с неустановленной причиной или с наличием двух и более возможных причин).

По степени тяжести выделяют [В.Н. Шток, О.С. Левин, 2006]:

- малый инсульт- возникающая неврологическая симптоматика регрессирует в течение первых 21 дней заболевания;

- инсульт легкой и средней тяжести — преобладает очаговая неврологическая симптоматика;

- тяжелый инсульт — присутствует выраженная общемозговая симптоматика с угнетением сознания, признаками отека мозга, грубым очаговым неврологическим дефицитом, часто с дислокационными синдромами, вегетативными и трофическими нарушениями;

В зависимости от локализации инфаркта мозга в определенном сосудистом бассейне выделяют [МКБ-10; В.Н. Шток, О.С. Левин, 2006]: синдром средней мозговой артерии; синдром передней мозговой артерии; синдром задней мозговой артерии; синдромы верхней, передней и задней нижних мозжечковых артерий и другие сосудистые синдромы головного мозга.

1.3. Общие аспекты патогенеза ишемического инсульта

Ткань ГМ характеризуется чрезвычайно высоким уровнем аэробного энергетического метаболизма. Отсюда следует, что именно уровень оксигенации, напрямую связанный с кровоснабжением, является лимитирующим фактором определяющим жизнеспособность ткани мозга в краткосрочной перспективе [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; S.H. Graham, J. Chen, 2001; J. Graulich et al., 2002; A.N. Clarkson, B.A. Sutherland, I. Appleton, 2005; A. Durukan, T. Tatlisumak, 2007; К.П. Иванов, 2010; M. Бэр, 2011; Ю.И. Зильбертер, Т.М. Зильбертер, 2012; N.W. Manning et al., 2014]. Поэтому основу патогенеза ИИ, вне зависимости от патогенетического варианта его развития, составляет «острая локальная церебральная ишемия» и реакция организма на нее, определяемая, прежде всего, реактивностью единой нейроиммуноэндокринной системы [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; А.Х. Каде, А.П. Парахонский, 2004; A.A. Мольберг, Т.В. Гришина, 2006; А.Ф. Повещенко, В.В. Абрамов, В.А. Козлов, 2007;

A.A. Олейник, P.C. Вастьянов, 2008; М.А. Самоструева, Д.Л. Теплый, И.Н. Тю-ренков, 2009; Г.Н. Крыжановский, C.B. Магаева, 2010; Ж.В. Титова, Г.М. Боди-енкова, 2013]. «Острая локальная церебральная ишемия» означает острое ограничение кровоснабжения ГМ в отдельном артериальном бассейне. Она является динамическим и потенциально обратимым процессом [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; W.S. Smith, 2004; К.П. Иванов, 2010; М. Бэр, 2011; N.W. Manning et al., 2014].

Инфаркт мозга — область нежизнеспособной ткани мозга, возникшая, в том числе, в результате острой локальной церебральной ишемии. Инфаркт является зоной необратимого морфологического дефекта [Е.И. Гусев,

B.И. Скворцова, 2001; Е.И. Гусев, M Ю. Мартынов, П.Р. Камчатнов, 2013; N.W. Manning et al., 2014;].

Последовательность метаболических реакций ткани ГМ, возникающих в ответ на снижение мозгового кровотока [T.R. Anderson, R.D. Andrew, 2002; W.S. Smith, 2004; Л.П. Соколова, 2011; К.A. Hossmann, 2012; Е.И. Гусев,

М.Ю. Мартынов, П.Р. Камчатнов, 2013; N.W. Manning et al., 2014;] подразделяют на несколько критических этапов:

• первый критический этап — развивается при снижении кровотока до 70 % от нормального уровня (менее 50-55 мл на 100 гр вещества мозга в минуту) — возникает торможение белкового синтеза с изменением профиля образующихся белков;

• второй критический этап — развивается при дальнейшем снижении кровотока до 45-50 % от нормальной величины (до 35 мл на 100 гр вещества мозга в минуту) — происходит активация анаэробного гликолиза, завершающаяся развитием тканевого лактат-ацидоза и цитотоксического отека;

• третий критический этап — наступает при дальнейшем снижении кровотока до 20 мл на 100 гр вещества мозга в минуту — характеризуется прогрессирующим энергодефицитом, приводящим к нарушению активного ионного транспорта и мембранных электрических процессов, сопровождается выбросом возбуждающих аминокислот и затруднением их обратного поглощения (ранняя фаза глутаматной эксайтотоксичности);

• четвертый критический этап — наступает при снижении мозгового кровотока до 20 % от нормальной величины (10-15 мл на 100 гр вещества мозга в минуту) — возникает необратимое повреждение клеток, характеризующееся аноксической деполяризацией мембран;

Современные представления о патогенезе церебральной ишемии, позволили создать принципиальную схему молекулярных реакций ткани мозга в ответ на ее развитие, так называемый «ишемический каскад» [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; A. Aggarwal, Р. Aggarwal, М. Khatak et al., 2010]:

1 этап — снижение мозгового кровотока;

2 этап — глутаматная «эксайтотоксичность»;

3 этап — внутриклеточное накопление кальция;

4 этап — активация внутриклеточных ферментов;

5 этап — повышение синтеза NO и развитие оксидативного стресса;

6 этап — экспрессия генов;

7 этап — «отдаленные» последствия ишемии (местная воспалительная реакция, микроваскулярные нарушения, повреждения гемато-энцефалического барьера);

2-8 этапы — активация апоптоза.

Область острой локальной церебральной ишемии характеризуется наличием градиента кровоснабжения, которое возрастает от центра к периферии формирующегося очага инфаркта [L. Röhl et al., 2001; W.S. Smith, 2004; N.W. Manning et al., 2014]. Соответственно этому, в области локальной церебральной ишемии можно выделить «ядро» — зону с крайне низким уровнем кровотока, в которой находится ткань, погибшая преимущественно путем некроза, и «пе-нумбру» — зону со сниженным уровнем кровотока (не менее 20 мл на 100 грамм вещества мозга за минуту), ввиду чего, не смотря на нарушения функционирования нейронов, они остаются жизнеспособными [L. Röhl et al., 2001; W.S. Smith, 2004; Е.И. Гусев, М.Ю. Мартынов, П.Р. Камчатнов, 2013; N.W. Manning et al., 2014].

Зона «ядра» в ткани мозга, с уровнем кровоснабжения ниже 10 мл на 100 гр вещества мозга за 1 минуту, формируется в течение 6-8 минут после развития острой локальной церебральной ишемии [L. Röhl et al., 2001; W.S. Smith, 2004; Е.И. Гусев, М.Ю. Мартынов, П.Р. Камчатнов, 2013; N.W. Manning et al., 2014].

Окончательное формирование очага инфаркта мозга, развивающееся за счет уменьшения объема зоны «пенумбры» в пользу зоны «инфаркта», завершается через 3-6 часов с момента возникновения нарушений мозгового кровообращения [L. Röhl et al., 2001; W.S. Smith, 2004; A. Bose et al., 2008; Е.И. Гусев, М.Ю. Мартынов, П.Р. Камчатнов, 2013; N.W. Manning et al., 2014].

Во многих исследованиях показано, что прирост значительной части области инфаркта мозга происходит вследствие асептического воспаления, за счет развития процессов некроза и апоптоза в зоне пенумбры в течение 72 часов с момента развития острой локальной церебральной ишемии [S.H. Graham, J. Chen, 2001; М.Р. Mattson et al., 2001; N.W. Manning et al., 2014].

В основе расширения зоны инфаркта мозга, в течение первой недели после возникновения инсульта, лежит острое асептическое воспаление. В более поздние сроки идет организация зоны инфаркта мозга, за счет процессов резорбции тканевого детрита и формирования глиомезодермального рубца, что сопровождается некоторым уменьшением объема области инфаркта [K.J. Becker, 2001; G.J. del Zoppo, K.J. Becker, J.M. Hallenbeck, 2001; M.D. Ginsberg, 2003; M. Fisher, R. Ratan, 2003; P.L. Wood, 2003; R. Markus, D.C. Reutens, S. Kazui, 2004; Y.D. Wen, H.L. Zhang, Z.H. Qin, 2006; Q. Wang, X.N. Tang, M.A. Yenari, 2007; A.X. Хана-Мурад, Л.И. Павлинова, A.A. Мокрушин, 2007; A. Tuttolomondo, D. Di Raimondo, R. Di Sciacca, 2008; J. Jordan et al., 2008; D. Amantea et al., 2008; C. Benakis, L. Hirt, R.A. Du Pasquier, 2009; Ю.Д. Губарев, A.O. Шеремет, 2009; A.C. Кость, Б.Д. Луцик, Л.Е. Лаповець, 2010; A.G. Ceulemans et al., 2010; Y. Lee et al., 2014; M.B. Онуфриев и соавт., 2014].

Прирост объема инфаркта ткани мозга может быть вызван ростом потребления энергии клетками зоны пенумбры в условиях недостаточного кровоснабжения, связанным с периинфарктной деполяризацией (волны деполяризации) [Е. Pinard et al., 2001; T.R. Anderson, R.D. Andrew, 2002; M. Umegaki et al., 2005; M. Fabricius et al, 2006].

На основании этого выделяются следующие временные периоды в развитии ИИ [Е.И. Гусев и соавт., 2009]:

- острейший период — первые 3 суток;

- острый период — до 28 суток;

- ранний восстановительный период — до 6 месяцев;

- поздний восстановительный период — до 2-х лет;

- период остаточных явлений — после 2-х лет.

1.4. Роль воспаления в патогенезе ишемического инсульта

Острое асептическое воспаление является тем патологическим процессом, который лежит в основе расширения зоны инфаркта мозга в течение первой недели после возникновения инсульта [K.J. Becker, 2001; G.J. del Zop-

ро, K.J. Becker, J.M. Hallenbeck, 2001; M.D. Ginsberg, 2003; M. Fisher, R. Ratan, 2003; P.L. Wood, 2003; R. Markus, D.C. Reutens, S. Kazui, 2004; Y.D. Wen, H.L. Zhang, Z.H. Qin, 2006; Q. Wang, X.N. Tang, M.A. Yenari, 2007; A.X. Хана-Мурад, Л.И. Павлинова, A.A. Мокрушин, 2007; A. Tuttolomondo, D. Di Rai-mondo, R. Di Sciacca, 2008; J. Jordan et al., 2008; D. Amantea et al., 2008;

C. Benakis, L. Hirt, R.A. Du Pasquier, 2009; Ю.Д. Губарев, A.O. Шеремет, 2009; A.C. Кость, Б.Д. Луцик, Л.Е. Лаповець, 2010; A.G. Ceulemans et al., 2010; Y. Lee et al., 2014; M.B. Онуфриев и соавт., 2014].

Развитие воспалительной реакции в очаге ишемии связано с изменением содержания цитокинов: провоспалительных — интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли-a (ФНО-а), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8), a также противовоспалительных интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерлейкин-10 (ИЛ-10), трансформирующий фактор роста-Iß (ТФР-lß) [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; N. Quan, M. Herkenham, 2002; A.A. Аракелян и соавт., 2005; Л.Н. Кашаева, Л.М. Карзакова, В.Н. Саперов, 2005; Q. Wang, X.N. Tang, M.A. Yenari, 2007;

D. Amantea et al., 2008; M.Y. Zuidema, C. Zhang, 2010; M.B. Онуфриев, 2014]. Такие цитокины как интерлейкин-1 а (ИЛ-1а) и интерлейкин-lß (ИЛ-lß), ФНО-а являются ключевыми медиаторами микроглиальных нейроиммунных функций и вырабатываются локально в ответ церебральную ишемию [А.С.Н. Yu, L.T. Lau, 2000; H. Boutin et al., 2001; Y.D. Wen, H.L. Zhang, Z.H. Qin, 2006; A. Tuttolomondo et al., 2008; S. Shenhar-Tsarfaty et al., 2008; S. Choi, W.J. Friedman, 2009; A. Maddahi, L. Edvinsson, 2010; M. Zhang et al., 2011]. Их продуцируют активированные лейкоциты, поврежденные нейроны, микроглиоциты, астроциты [С.М. Белоцкий, Р. Р. Авталион, 2008]. Известно, что к запуску воспалительной реакции приводит именно поражение нейронов, в свою очередь неповрежденные нейроны наоборот предотвращают способность к индуцированию экспрессии генов участвующих в процессе воспаления [R.M. Adibhatla, J.F. Hatcher, 2007; Y.D. Wen, H.L. Zhang, Z.H. Qin, 2006; H.K. Jeong et al., 2010; Y. Huang et al., 2011].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Трофименко, Артем Иванович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. - М. : Медицина, 1990.-384 с.

2. Акимов, Г.А. Транскраниальное воздействие в лечении вегето-сосудистой дистонии / Г. А. Акимов [и соавт.] // Журн. невропатологии и психиатрии. - 1991. - № 7. - С. 75-78.

3. Акмаев, И.Г., Гриневич, В.В. Нейроиммуноэндокринология гипоталамуса. - М. : Медицина, 2003. - 168 с.

4. Акоев, Т.Н. Влияние транскраниальной электростимуляции опиоид-ных структур мозга на регенерацию периферических нервов крысы / Т.Н. Акоев [и соавт.] // Нейрофизиология. - 1990. - Т. 22. - № 1. - С. 76-79.

5. Александрова, В.А. Транскраниальная электростимуляция в терапии хронических гастродуоденитов у детей / В.А. Александрова, C.B. Рычкова,

B.П. Лебедев // Междунар. мед. обзоры. - 1994. - Т. 2. -№ 3. - С. 204-209.

6. Алексеенко, A.B. Потенциальная роль сфинголидипидов в нейропа-тогенезе болезни Альцгеймера / A.B. Алексеенко // Биомедицинская химия. -2013.-Т. 59.-№ 1,-С. 25-50.

7. Айрапетов, Л.Н. Топография зон связывания эндогенных опиоидных пептидов, высвобождаемых на фоне транскраниальной электроанальгезии / Л.Н. Айрапетов [и соавт.] // Новый метод транскраниального обезболивания: тез. докл. науч.-практ. конф. - Л., 1987. - С. 14-15.

8. Аракелян, A.A. Роль цитокинов при ишемическом инсульте / A.A. Аракелян [и соавт.] // Клиническая медицина. - 2005. - Т. 83. - № 10. -

C. 22-24.

9. Баева, Т.А. Иммунорегуляторные эффекты естественных и синтетических лигандов сигма- и мю-опиоидных рецепторов : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Пермь, 2003. - 22 с.

10. Баева, Т.А. Роль блокады ц и 5-опиатных рецепторов в динамике развития гуморального иммунного ответа / Т.А. Баева, В.О. Небогатиков / Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2012. - № 14. -С. 13-14.

11. Барабанова, М.А. Изменение содержания Р-эндорфина в сыворотке крови больных с ишемическим инсультом в остром периоде / М.А. Барабанова // Неврологический журнал. - 2003. - Т. 8. - № 5. - С. 18.

12. Барзах, Е.И. Использование лигандов дельта-опиоидных рецепторов для патологически обоснованной защиты сердца при ишемии и реперфузии : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск, 2006. - 22 с.

13. Белоцкий, С.М., Авталион, Р.Р. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты. - М. : Издательство БИНОМ, 2008. - 240 с.

14. Богданова, Ю.А. Иммуномодулирующие эффекты транскраниальной электростимуляции у больных с вторичной иммунной недостаточ- но-стью : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Краснодар, 2003. - 23 с.

15. Богданова, Ю.А. Динамика иммунного статуса в послеоперационном периоде при использовании транскраниальной электростимуляции / Ю.А. Богданова, А.Х. Каде, P.A. Ханферян // Int. J. Immunorehab. - 2002. -Т. 4. -№ 1. - С. 137.

16. Богданова, Ю.А. Применение транскраниальной электростимуляции у больных с вторичной иммунной недостаточностью / Ю.А. Богданова, А.Х. Каде, P.A. Ханферян // Аллергология и иммунология. - 2000. - № 1(2). -С. 33-34.

17. Борисенко, В.Г. Повышение устойчивости миокарда к ишемии методом ТЭС-терапии : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Краснодар, 2009. -22 с.

18. Бояджян, A.C. Циркулирующие иммунные комплексы в семьях с наследственной отягощенностью ишемическим инсультом // A.C. Бояджян [и соавт.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. -Т. 107. - № S20. - С. 43-46.

19. Брагин, Е.О. Нейрохимические механизмы регуляции болевой чувствительности. - М. : Медицина, 1991. - 193 с.

20. Брагин, Е.О., Яснецов, В.В. Опиоидные и моноаминовые механизмы регуляции функций организма в экстремальных условиях. - М. : Медицина, 1991.-228 с.

21. Бугрова, А.Е. Роль сигнальной системы сфингомиелинового цикла в развитии болезни Альцгеймера : автореф. дис. ... канд. биол. Наук. - М., 2007. - 23 с.

22. Бэр, М. Нейропротекция: модели, механизмы, терапия / М. Бэр. -М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. - 429 с.

23. Волосникова, H.H. Состояние активности эндорфинергической системы головного мозга при острых нарушениях мозгового кровообращения : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Саратов, 2004. - 24 с.

24. Вчерашнюк, С.П. Влияние ТЭС-терапии на гормональный гомео-стаз и микроциркуляцию у беременных с гестозом : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Краснодар, 2011. - 23 с.

25. Гейн, C.B. Опиоидергическая модуляция иммунных реакций // Молекулярная медицина. - 2010. - № 4. - С. 17-21.

26. Гейн, C.B. Влияние b-эндорфина на антителогенез и продукцию ИЛ-4 в условиях блокады опиатных рецепторов / C.B. Гейн, Т.А. Баева, О.А Кичанова // Бюлл. экспериментальной биол. и мед. - 2006. - Т. 142. -№8.-С. 192-195.

27. Гейн, C.B. Оценка влияния бета-эндорфина на продукцию ИЛ-4 и гамма-ИФН СБ4+-лимфоцитами / C.B. Гейн, К.Г. Горшкова // Бюлл. экспериментальной биол. и мед. - 2008. - Т. 145. - № 10. - С. 427^130.

28. Голиков, А.П. Способ лечения больных с острым инфарктом миокарда / А.П. Голиков, В.А. Рябинин, В.П. Лебедев [и соавт.]. - А. с. СССР, 1989. -№ 1507404.

29. Голиков, А.П. Влияние транскраниальной электростимуляции на репаративные процессы у больных инфарктом миокарда / А.П. Голиков [и соавт.] // Кардиология. - 1989. - Т. 29. - № 12. - С. 45-48.

30. Горшкова, К.Г. Опиоидные пептиды в регуляции функций эффекторов врожденного иммунитета : автореф. дис. ... канд. биол. Наук. - Екатеринбург, 2012.-25 с.

31. Грицкевич, Н.Л. Неспецифическая резистентность организма при транскраниальном электрическом воздействии в режиме электроанальгезии / Н.Л. Грицкевич [и соавт.] // Новый метод безлекарственного лечения : тез. докл. науч. конф. - СПб., 1993. - С. 61-67.

32. Грицкевич, Н.Л. Влияние транскраниальной стимуляции в анальге-тическом режиме на рост различных штаммов опухолей у крыс / Н.Л. Грицкевич [и соавт.] // Синтез, фармакологические и клинические аспекты новых обезболивающих средств : тез. докл. науч.-практ. конф. - Н. Новгород, 1991. -С. 56.

33. Грицкевич, Н.Л. Изменение интенсивности неспецифических защитных реакций у животных при транскраниальном электрическом воздействии / Н.Л. Грицкевич [и соавт.] // Новый метод транскраниального обезболивания. Теоретические основы и практическая оценка : тез. докл. науч.-практ. конф. - Л., 1987. - С. 53-54.

34. Губарева, Е.А. Влияние ТЭС-терапии на показатели прооксидантно-антиоксидантной системы при остром инфаркте миокарда : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Краснодар, 2009. - 22 с.

35. Губарев, Ю.Д. Роль иммунной системы в патогенезе острых и хронических повреждений головного мозга / Ю.Д. Губарев, А.О. Шеремет // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия : Медицина. Фармация. - 2009. - Т. 59. - № 7. - С. 47-52.

36. Гусев, Е.И. Ишемический инсульт. Современное состояние проблемы / Е.И. Гусев, М.Ю. Мартынов, П.Р. Камчатнов // Доктор.Ру. - 2013. -Т. 83,-№5.-С. 7-12.

37. Гусев, Е.И. Неврология: национальное руководство / Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, В.И. Скворцова [и соавт.]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. -1035 с.

38. Гусев, Е.И. Клинические рекомендации. Неврология и нейрохирургия / Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, А.Б. Гехт. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. -368 с.

39. Гусев, Е.И., Скворцова, В.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев,

B.И. Скворцова. - М : Медицина, 2001. - 328 с.

40. Дроздов, К.А. Исследование динамики повреждений мозга крыс при черепно-мозговой травме методом магнитно-резонансной томографии / К.А. Дроздов [и соавт.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2011. -№ 1. - С. 93-95.

41. Дубынин, В.А., Каменский, A.A. Бета-казоморфины и их роль в регуляции поведения. - М. : Товарищество научных изданий КМК, 2010. -306 с.

42. Жданов, Г.Н. О связи течения ишемического инсульта головного мозга с содержанием интерлейкина-10 в сыворотке крови больных / Г.Н. Жданов // Иммунология. - 2006. - Т. 27. - № 1. - С. 26-27.

43. Заболотных, И.И. Эффективность лечения больных с психорганиче-ским синдромом различной этиологии с помощью транскраниального электровоздействия / И.И. Заболотных [и соавт.] // Транскраниальная электростимуляция : эксперим.-клинич. исслед. / под ред. Д.П. Дворецкого. - СПб., 1998.-С. 380-389.

44. Заболотных, В.А. Применение транскраниального электровоздействия для лечения сосудистых заболеваний с нарушением центральной регуляции / В.А. Заболотных [и соавт.] // Новый метод безлекарственного лечения : тез. докл. науч.-практ. конф. - СПб., 1993. - С. 96.

45. Заболотных, В.А. Применение транскраниальной электроанальгезии при цефалгиях различного происхождения / В.А. Заболотных [и соавт.] // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечебн. физ. культуры. - 1986. - № 2. —

C. 26-28.

46. Зильбер, Ю.Д. Транскраниальная электростимуляция опиоидных структур мозга при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной

кишки: репарационный эффект и изменение содержания ß-эндорфинов и га-стрина плазмы / Ю.Д. Зильбер [и соавт.] // Физиология пептидов : тез. докл. симп.-Л., 1988.-С. 75-76.

47. Зильбер, Ю.Д. Использование транскраниальной электроанальгезии в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Ю.Д. Зильбер, М.В. Степанова, Ю.В. Киселев // Новый метод транскраниального обезболивания : тез. докл. науч.-практ. конф. - Л., 1987. -С. 52-53.

48. Зильбертер, Ю.И. Энергетический метаболизм: от нейронов и глии к целому мозгу; норма, патология и коррекция / Ю.И. Зильбертер, Т.М. Зильбертер // Успехи физиологических наук. - 2012. - Т. 43. - № 2. - С. 37-53.

49. Зозуля, A.A. Нейроиммунология: молекулярные и клинические аспекты / A.A. Зозуля, С.Ф. Пшеничкин // Итоги науки и техники. - Серия: Иммунология. - М., 1990. - Т. 25.-С. 50-111.

50. Зюзина, H.A. Коррекция центральной и периферической гемодинамики у больных гипертонической болезнью с помощью транскраниальной электростимуляции : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Ростов-на-Дону, 2006.-22 с.

51. Иванов, К.П. Гипоксия мозга и гибель нейронов вследствие нарушения микроциркуляции в мозге и регионарного мозгового кровообращения / К.П. Иванов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2010. -Т. 9.-№2.-С. 5-17.

52. Иванов, К.П. Критический обзор механизмов прекондиционирова-ния / К.П. Иванов // Вестник Российской академии медицинских наук. -2013,-№4.-С. 58-62.

53. Иващенко, В.В. Стресс и синдром системного воспалительного ответа / В.В. Иващенко [и соавт.] // Экспериментальная и клиническая урология. - 2012. - № 4. - С. 20-22.

54. Илюхина, В.А. Особенности динамики функционального состояния центральной нервной системы при болевых синдромах под влиянием

транскраниальной электроанальгезии / В.А. Илюхина, М.П. Ломарев // Новый метод транскраниального обезболивания : тез. докл. науч.-практ. конф. - Л., 1987.-С. 37-38.

55. Каде, А.Х. Клинико-эксперименальные аспекты взаимодействия нервной и иммунной систем / А.Х. Каде, А.П. Парахонский // Фундаментальные исследования. - 2004. - № 4. - С. 34—35.

56. Канцельсон, Я.С. Оценка эффективности нового метода транскраниальной электроаналгезии в клинической анестезиологии / Я.С. Канцельсон, В.А. Леоско // Новый метод транскраниального обезболивания: тез. докл. науч. конф. - Л., 1987. - С. 20-22.

57. Кацнельсон, Я.С. Транскраниальная электроанальгезия как компонент анестезиологического пособия и средство купирования болевых синдромов : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Л., 1985. - 18 с.

58. Кашаева, Л.Н. Иммунологические нарушения при церебральных инсультах и их коррекция / Л.Н. Кашаева, Л.М. Карзакова, В.Н. Саперов // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7. - № 1. - С. 57-62.

59. Кетлинский, С.А., Симбирцев, A.C. Цитокины. - СПб. : ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 552 с.

60. Ковалицкая, Ю. А. Неопиоидное действие ß-эндорфина / Ю.А. Ко-валицкая, Е.В. Наволоцкая // Биохимия. - 2011. - Т. 76. - № 4. - С. 469-486.

61. Когаладзе, P.A. Работа с лабораторными животными в контексте биоэтики - история, современность, перспективы / P.A. Когаладзе // Успехи физиологических наук. - 2004. - Т. 35. - № 2. - С. 92-109.

62. Колосова, Л.И. Стимуляция регенерации нерва опиоидными пептидами при экзогенном введении и усилении их эндогенной продукции / Л.И. Колосова [и соавт.] // Физиологическое и клиническое значение регуля-торных пептидов : тез. докл. науч. конф. - Пущино, 1990. - С. 90.

63. Коржевский, Д.Э., Гиляров, A.B. Основы гистологической техники. - СПб. : СпецЛит, 2010. - 95 с.

64. Кость, A.C. Воспалительный ответ при разном характере мозгового инсульта в остром периоде заболевания / A.C. Кость, Б.Д. Луцик, Л.Е. Лапо-вець // Загальна патолога та патолопчна ф1зюлог1я. - 2010. - Т. 5. - № 3. -С. 215-219.

65. Кравченко, А.Я. Роль цитокинов в развитии и течении сердечной недостаточности / А.Я. Кравченко, Ю.М. Черняева // Клиническая медицина.-2013.-Т. 91.-№ 10.-С. 11-16.

66. Краева, Н.И. Транскраниальная электростимуляция при лечении сенсоневральной тугоухости. Прогноз эффективности с помощью фокусированного ультразвука / Н.И. Краева [и соавт.] // Транскраниальная электростимуляция: эксперим.-клинич. исслед. / под ред. Д.П. Дворецкого. - СПб., 1998.-С. 462-467.

67. Крыжановский, Г.Н. Патофизиология нейроиммунных взаимодействий / Г.Н. Крыжановский, C.B. Магаева // Патогенез. - 2010. - Т. 8. -№ 1. - С. 4-9.

68. Кузин, М.И. Влияние чрезкожной трансцеребральной электростимуляции в режиме электроанестезии на содержание ß-эндорфина в спинномозговой жидкости и плазме крови / М.И. Кузин [и соавт.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1984. - Т. 97. -№ 5. - С. 515-516.

69. Ласукова, Т.В. Опиоидная система, ее возможная роль в адаптации организма спортсменов к действию гипоксии / Т.В. Ласукова, C.B. Низкоду-бова, Е.Ю. Мухтобарова // Вестник ТГПУ. - 2013. - № 12. - С. 215-221.

70. Лебедев, В.П. Значение серотонинергической системы мозга для развития транскраниальной электроанальгезии / В.П. Лебедев, А.Б. Савченко,

B.А. Отеллин // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. - 1995. - Т. 81. -№ 10. - С. 36-43.

71. Лебедев, В.П. Влияние транскраниальной электростимуляции в анальгетическом режиме на сомато-симпатические рефлексы / В.П. Лебедев [и соавт.] // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 1992. - Т. 78. - № 11. -

C. 40-50.

72. Лебедев, В.П. Об участии опиоидного и неопиоидного звеньев ан-тиноцицептивной системы в физиологическом механизме транскраниальной электроанальгезии / В.П. Лебедев, А.Б. Савченко, A.B. Красюков // Синтез, фармакологические и клинические аспекты новых обезболивающих средств : тез. докл. науч. конф. - Н. Новгород, 1991. - С. 18-19.

73. Лебедев, В.П. Об опиатном механизме транскраниальной электроанальгезии у крыс и мышей / В.П. Лебедев, А.Б. Савченко, Н.В. Петряев-ская//Физиол. журн. СССР. - 1988. - Т. 74.-№9.-С. 1249-1256.

74. Лебедев, В.П. Влияние активации структур мозга на процессы репарации / В.П. Лебедев [и соавт.] // Регуляция иммунного гомеостаза : тез. докл. 4 Всесоюзн. симп. - Л., 1986. - С. 147-148.

75. Лебедев, В.П. Адаптация мозга к болевым раздражениям: угнетение и дезинтеграция соматических и вегетативных реакций на боль с помощью неинвазивной электрической стимуляции опиоидных механизмов мозгового ствола / В.П. Лебедев [и соавт.] // Адаптивные компенсаторные процессы в головном мозге. - М., 1986. - С. 74-76.

76. Лебедев, В.П. Участие опиоидных и других медиаторных механизмов в регуляторных функциях антиноцицептивной системы мозга при ее транскраниальной активации // 15 съезд Всесоюзн. физиол. о-ва им. И.П. Павлова : тез. докл. - Кишинёв, 1986. - Т. 1. - С. 162-163.

77. Левичкин, В.Д. Влияние ТЭС-терапии на показатели системы про/антиоксиданты у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом / В.Д. Левичкин [и соавт.] // Современные проблемы науки и образования. -2014. -№2. -С. 332.

78. Лилли, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия. - М. : Мир, 1969. - 643 с.

79. Маслов, Л.Н. Опиоидные рецепторы. Состояние проблемы и перспективы / Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов, Г.Н. Смагин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - Т. 65. - № 2. - С. 70-75.

80. Маслов, JI.H. Пептидные агонисты опиатных рецепторов - новая группа препаратов антиишемического, антиаритмического действия? / Л.Н. Маслов, P.C. Карпов, Ю.Б. Лишманов [и соавт.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2002. - Т. 11. - № 3. - С. 60-65.

81. Мельников, К. Н. Калиевые ионные каналы клеточных мембран / К.Н. Мельников [и соавт.] // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2009. - Т. 7. - № 1. - С. 3-27.

82. МКБ 10- Международная классификация болезней 10-го пересмотра // Всемирная организация здравоохранения, 2007.

83. Мольберг, A.A. Цитокины как медиаторы нейроиммунных взаимодействий / A.A. Мольберг, Т.В. Гришина // Успехи физиологических наук. -2006.-Т. 37.-№ 1.-С. 18-27.

84. Нечайкина, О.В. Влияние ß-эндорфина на сократительную активность изолированных лимфатических сосудов крысы / О.В. Нечайкина, С.Г. Петунов, A.C. Радилов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2013. - Т. 12. - № 3. - С. 64-70.

85. Олейник, A.A. Рецепторы и механизмы реализации нейротропных эффектов цитокинов и факторов роста / A.A. Олейник, P.C. Вастьянов // Успехи физиологических наук. - 2008. - Т. 39. - № 2. - С. 47-57.

86. Онуфриев, М.В. Нейроиммунные аспекты повреждения мозга после фокальной ишемии / М.В. Онуфриев [и соавт.] // Нейрохимия. - 2014. -Т. 31.-№ 1.-С. 84-90.

87. Пермяков, A.B., Витер В.П., Неволин Н.И. Судебно-медицинская гистология. Руководство для врачей. - Ижевск-Екатеринбург : Экспертиза, 2003.-214 с.

88. Пешков, М.В. Метод гистологической проводки тканей с использованием изопропанола и минерального масла / М.В. Пешков, И.И. Дыгало // Архив патологии. - 2009. - Т. 71. - № 3. - С. 39-41.

89. Повещенко, А.Ф. Цитокины - факторы нейроэндокринной регуляции / А.Ф. Повещенко, В.В. Абрамов, В.А. Козлов // Успехи физиологических наук. - 2007. - Т. 38. - № 3. - С. 40-46.

90. Полунина, А.Г. Опиоидные системы головного мозга: нейроанатомия и физиологические характеристики / А.Г. Полунина, Е.А. Брюн // Наркология. - 2013. - Т. 12.-№7.-С. 83-91.

91. Пшенникова, М.Г. Врожденная эффективность стресс-лимитирующих систем, как фактор устойчивости к стрессорным повреждениям / М.Г. Пшенникова // Успехи физиологических наук. - 2003. - Т. 34. -№ 3. - С. 55-67.

92. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М. : МедиаСфера, 2006.-312 с.

93. Редько, А.Н. Региональные особенности первичной инвалидности взрослого населения Краснодарского края вследствие цереброваскулярных болезней / А.Н. Редько, Р.К. Карипиди, В.В. Завьялова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2013. - № 5. - С. 161-164.

94. Рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками (ESO), 2008.

95. Розенблюм, A.C. Применение транскраниальной электростимуляции для лечения больных с нейросенсорной тугоухостью / A.C. Розенблюм [и соавт.] // Транскраниальная электростимуляция: эксперим.-клинич. исслед. / под ред. Д.П. Дворецкого. - СПб., 1998. - С. 454-461.

96. Рубцовенко, A.B. Иммунотропные эффекты транскраниальной электростимуляции : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Краснодар, 1996. -21 с.

97. Рычкова, C.B. Транскраниальная электростимуляция: обоснованность применения и клиническая эффективность / C.B. Рычкова // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. - 2006. - № 5. - С. 44-47.

98. Рычкова, C.B. Влияние транскраниальной электростимуляции (ТЭС) опиоидных структур головного мозга на процессы репарации слизистой желудка у крыс // Механизмы регуляции физиологических функций: тез. докл. науч. конф. - СПб., 1992. - С. 144-145.

99. Рычкова, C.B. Влияние транскраниальной электростимуляции на развитие экспериментальной язвы у крысы / C.B. Рычкова, В.А. Александрова // Хроническое воспаление и заболевания органов пищеварения : тез. докл. науч.- практ. конф. - Харьков, 1991. - С. 1-28.

100. Савченко, А.Б. Центральный анальгетический и периферические эффекты транскраниальной электростимуляции : автореф. дис. ... канд. биол. наук. - Л., 1994.-22 с.

101. Самотруева, М.А. Пути реализации нейро-иммунно-эндокринных взаимодействий / М.А. Самоструева, Д.Л. Теплый, И.Н. Тюренков // Естественные науки. - 2009. - № 4. - С. 112-130.

102. Сеин, О.Б. Иммунотропные эффекты опиоидных пептидов / О.Б. Сеин [и соавт.] // Вестник Курской государственной сельскохозяйственной академии. - 2009. - № 5. - С. 74-77.

103. Сепиашвили, РИ. Иммунная система мозга и спинномозговой жидкости / РИ. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. - 2013. -Т. 14.-№4.-С. 241-253.

104. Силачев, Д.Н. Сравнение магнитно-резонансной томографии и трифенилтетразолиевого выявления повреждений головного мозга как методов исследования экспериментальной фокальной ишемии / Д.Н. Силачев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 147. -№ 2. - С.223-226.

105. Скворцова, В.И. Анализ медико-организационных мероприятий по профилактике инсультов и реабилитации постинсультных состояний на современном этапе / В.И. Скворцова, Г.С. Алексеева, Н.Ю. Трифонова // Электронный научный журнал «Социальные аспекты здоровья населения». URL : http://vestnik.mednet.ru/content/view/453/30/oT 19.03.2013 года. С. 1-8.

106. Соколова, Л.П. Адаптация к стрессу — основополагающий фактор жизнеспособности и когнитивной активности / Л.П. Соколова // Клиническая геронтология.-2011.-Т. 17.-№5-6.-С. 16-20.

107. Соленкова, H.B. Участие Катф-каналов в реализации антиаритмического эффекта стимуляции мю- и дельта-опиатных рецепторов при острой ишемии, реперфузии и постинфарктном кардиосклерозе : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск, 2002. - 22 с.

108. Трофименко, А.И. Динамика цитокинового статуса у крыс при моделировании ишемического инсульта / А.И. Трофименко [и соавт.] // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 2. - С. 326.

109. Трофименко, А.И. Визуализация очага ишемии головного мозга у крысы тетразолиевым методом / А.И. Трофименко [и соавт.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2013. - № 5. -С. 99.

110. Трофименко, А.И. Моделирование церебральной ишемии посредством коагуляции средней мозговой артерии у крыс / А.И. Трофименко [и соавт.] // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 2. - С. 215-218.

Ш.Супрун, Э.В. Метаболическая церебропротекция антагониста рецепторов интерлейкина-1 при экспериментальном гемморагическом инсульте // Архив iüiíhÍ4hoí та експериментально1 медицини. - 2009. - Т. 18. -№2. - С. 164-169.

112. Тиликин, B.C. Влияние ТЭС-терапии на динамику интерлейкина 4, 6, 10 у больных с острым пиелонефритом / B.C. Тиликин [и соавт.] // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 4. - С. 129-132.

113. Титова, Ж.В. Роль цитокиновой сети в механизмах нейроиммунно-го взаимодействия (обзор литературы) / Ж.В. Титова, Г.М. Бодиенкова // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2013. - № 2-1 (90).-С. 171-175.

114. Фирсов, A.A. Современный взгляд на патогенез и интенсивную терапию острой церебральной ишемии / A.A. Фирсов, A.A. Смирнов, Т.А. Уса-нова [и соавт.] // Архивъ внутренней медицины. - 2012. - № 3. - С. 29-33.

115. Хана-Мурад, А.Х. Вторичное повреждение при мозговом инсульте и возможность восстановления функций мозга (роль цитокинов, нейротрофи-

ческих факторов, адгезивных молекул) / А.Х. Хана-Мурад, Л.И. Павлинова, A.A. Мокрушин // Нейрохимия. - 2007. - Т. 24. - № 2. - С. 121-131.

116. Хныченко, Л.К. Стресс и его роль в развитии патологических процессов / Л.К. Хныченко, Н.С. Сапронов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2003. - Т. 2. - № 3. - С. 2-15.

117. Цаканова, Г.В. Сравнительный анализ системы антиоксидантов и интенсивности процесса перекисного окисления липидов при сахарном диабете 2-го типа и ишемическом инсульте, отягощенном и не отягощенном сахарным диабетом 2-го типа / Г.В. Цаканова, В.А. Айвазян, A.C. Бояджян [и соавт.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. -Т. 151.-№ 5.-С. 496^199.

118. Чейдо, М.А. ц-опиоидергическая иммуномодуляция: нейрохимические основы / М.А. Чейдо, Г.В. Идова // Успехи физиологических наук. -2009. - Т. 40. - № 2. - С. 12-25.

119. Черешнев, В.А. ß-эндорфин эндогенный регулятор иммунных процессов / В.А. Черешнев, C.B. Гейн // Российский физиологический журнал им. Сеченова. - 2009. - Т. 95. - № 12. - С. 1279-1290.

120. Шапоренко, Р.В. ТЭС-терапия в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у детей подросткового возраста : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Ростов-на-Дону, 2008. - 18 с.

121. Шаравьева, И.Л. Влияние блокады мю-, дельта-опиатных рецепторов на функции иммунной системы при различных вариантах стресса : автореф. дис. ... канд. биол. наук. - Екатеринбург, 2011. - 24 с.

122. Шток, В.Н. Справочник по формулированию клинического диагноза болезней нервной системы / В.Н. Шток, О.С. Левин. - М. : Мед. ин-форм. агентство, 2006. - 358 с.

123. Adams, Н.Р. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment / H.P. Adams, B.H. Bendixen, L.J. Kappelle [et al.] // Stroke. -1993. -V. 24. -№ 1. - P. 35-41.

124. Adibhatla, R.M. Integration of cytokine biology and lipid metabolism in stroke / R.M. Adibhatla, R. Dempsey, J.F. Hatcher // Frontiers in bioscience. -2008.-V. 13.-P. 1250-1270.

125. Adibhatla, R.M. Secretory phospholipase A2 is us regulated by TNF-a and IL-1 a/p after transient focal cerebral ischemia in rat / R.M. Adibhatla, J.F. Hatcher // Brain Research. - 2007. - P. 199-205.

126. Aggarwal, A. Cerebral ischemic stroke: sequels of cascade / A. Ag-garwal, P. Aggarwal, M. Khatak [et al.] // International journal of pharma and bioscience. - 2010. - V. 1. - № 3. - P. 1-24.

127. Akhter, N. Delta-opioid receptors attenuate TNF-a induced MMP-2 secretion from human ONH astrocytes / N. Akhter, M. Nix, Y. Abdul [et al.] // Investigative ophthalmology & Visual Science. - 2013. - V. 54. - № 10. - P. 66056611.

128. Alzheimer, C. Molecular and cellular biology of neuroprotection in the CNS. - Kluwer Academic / Plenum Publishers. - 2002. - 513 p.

129. Amantea, D. Post-ischemic brain damage: pathophysiology and role of inflammatory mediators / D. Amantea, G. Nappi, G. Bernardi [et al.] // J. the FEBS. - 2008. - V. 276. - P. 13-26.

130. Anderson, T.R. Spreading depression: imaging and blockade in the rat neocotical brain slice / T.R. Anderson, R.D. Andrew // J. Neurophysiol. - 2002. -V. 88.-P. 2713-2725.

131. Becker, K.J. Targeting the central nervous system inflammatory response in ischemic stroke / K.J. Becker // Curr. Opin. Neurol. - 2001. - V. 14. -№3,-P. 349-353.

132. Benakis, C. Inflammation and stroke / C. Benakis, L. Hirt, R.A. Du Pasquier // Kardiovaskulare Medizin. - 2009. - V. 12. - № 5. - P. 143-150.

133. Bidlack, J.M. Detection and function of opioid receptors on cells from the immune system / J.M. Bidlack // Clinical and diagnostic laboratory immunology. - 2000. - V. 7. - № 5. - P. 719-723.

134. Bodnar, R.J. Endogenous opiates and behavior / R.J. Bodnar // Peptides. - 2011.-V. 32.-№ 12.-P. 25-22.

135. Boehncke, S. Endogenous (i-opiod peptides modulate immune response towards malignant melanoma / S. Boehncke, K. Hardt, D. Schadendorf [et al.] // Experimental dermatology. - 2010. - V. 20. - P. 24-28.

136. Borlongan, V.C. Hibernation-like state induced by an opioid peptide protects against experimental stroke / V.C. Borlongan, T. Hayashi, PR. Oeltgen [et al.] // DMC Biology. - 2009. - P. 1-10.

137. Borner, C. Mechanisms of opioid-mediated inhibition of human T cell receptor signaling / C. Borner, B. Warnick, M. Smida [et al.] // J. Immunol. -2009. - V. 183. - № 2. - P. 882-889.

138. Bose, A. The Penumbra System: a mechanical device for the treatment of acute stroke due to thromboembolism / A. Bose, H. Henkes, K. Alike [et al.] // Am. J. Neuroradiol. - 2008. - V. 29. - № 7. - P. 1409-1413.

139. Boutin, H. Role of IL-la and IL-lß in ischemic brain damage // H. Boutin, R.A. Le Feuvre, R. Horai [et al.] // The Journal of neuroscience. -2001.-V. 21.-№ 15.-P. 5528-5534.

140. Carr, D.J.J. The role endogenous opioids and their receptors and the immune system / D.J.J. Carr // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1991. - V. 198. -№2.-P. 710-720.

141. Ceulemans, A.G. The dual role of the neuroinflammatory response after ischemic stroke: modulatory effects of hypothermia / A.G. Ceulemans, T. Zgavc, R. Kooijman [et al.] // J. Neuroinflammation. - 2010. - V. 74. - № 7. - P. 1-18.

142. Choi, S. Inflammatory cytokines IL-lß and TNF-a regulate p75NTR expression in CNS neurons and astrocytes by distinct cell-type-specific signalling mechanisms / S. Choi, W.J. Friedman // ASN Neuro. - 2009. - V. 1(2). - P. 113— 123.

143. Church, L.D. Primer: inflammasomes and interleukin lß in inflammatory desorders / L.D. Church, P.G. Cook, M.F. Mc Dermott // Nature clinical practice rheumatology. - 2008. - V. 4. - № 1. - P. 34-42.

144. Clark, W.M. The rtPA (alteplase) 0- to 6-hour acute stroke trial: results of a double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Thrombolytic therapy in acute ischemic stroke study investigators / W.M. Clark, G.W. Albers, K.P. Madden [et al.] // Stroke. - 2000. - V. 31(4). - P. 811-816.

145. Clarkson, A.N. The biology and pathology of hypoxia-ischemia: an update / A.N. Clarkson, B.A. Sutherland, I. Appleton // Arch. Immunol. Ther.Exp. -2005.-V. 53.-P. 213-225.

146. Cojocaru, I.M. Expression of IL-6 activity in patients with acute ischemic stroke / I.M. Cojocaru, M. Cojocaru, R. Tanasescu [et al.] // Rom. Intern. J. Med. - 2009. - V. 47. - № 4. - P. 393-396.

147. Del Zoppo, G.J. Inflammation after stroke: is it harmful? / G.J. del Zoppo, K.J. Becker, J.M. Hallenbeck //Arch. Neurol. - 2001. - V. 58(4). - P. 669672.

148. Di Carlo, A. Human and economic burden of stroke / A. Di Carlo // Age ageing. - 2009. - V. 38(1). - P. 4-5.

149. Di Napoli, M. Systemic inflammation, blood pressure, and stroke outcome / M. Di Napoli, F. Papa // J. Clin. Hypertens (Greenwich). - 2006. -V. 8(3).-P. 187-194.

150. Dinarello, C.A. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases / C.A. Dinarello // Blood. - 2011. - V. 117. - № 14. -P. 3720-3732.

151. Dinarello, C.A. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family annual review of immunology / C.A. Dinarello // Annu. Rev. Immunol. - 2009. - V. 27. - P. 519-550.

152. Dravolina, O.A. Decrement in operant performance produced by NMDA receptor antagonists in the rat: tolerance and cross-tolerance / O.A. Dravolina, E.E. Zvartau, A.Y. Bespalov // Pharmacology biochemistry and behavior. -2000.-V. 65. -№ 4. - P. 611-620.

153. Durukan, A. Acute ischemic stroke: overview of major experimental rodent models, pathophysiology and therapy of focal cerebral ischemia / A. Du-

rukan, T. Tatlisumak // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2007. - V. 87(1). -P. 179-197.

154. Eskandari, F. Neural immune pathways and their connection to inflammatory diseases / F. Eskandari, J.I. Webster, M.S. Esther // Arthritis research & therapy. - 2003. - V. 5. - № 6. - P. 251-265.

155. Faas, M.M. Monocyte intracellular cytokine production during human endo toxaemia with or without a second in vitro LPS challenge: effect of RWJ-67657, a p38 MAP-kinase inhibitor, on LPS-hyporesponsiveness / M.M. Faas, H. Moes, J.W. Fijen [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2002. -V. 127(2).-P. 337-343.

156. Fabricius, M. Cortical spreading depression and peri-infarct depolarization in acutely injured human cerebral cortex / M. Fabricius, S. Fuhr, R. Bhatia [et al.] // Brain. - 2006. - V. 29(Pt 3). - P. 778-790.

157. Faden, A.I. Neuroprotection: challenges and opportunities / A.I. Faden, B. Stoica // Arch. Neurol. - 2007. - V. 64(6). - P. 794-800.

158. Feng, Y. Effect of delta-opioid receptor over-expression on cortical expression of GABAa- receptor al-subunit in hypoxia / Y. Feng, X. He, Y. Yang [et al.] // Chinese journal of physiology. - 2011. - V. 54. - № 2. - P. 118-123.

159. Fichtner-Feigi, S. IL-13 signaling through the IL-13 alpha 2 receptor is involved in induction of TGF-betal production and fibrosis/ S. Fichtner-Feigi [et al.] // Nat. Med. - 2006. -V. 12. - P. 99-106.

160. Finley, M.J. Opioid and nociceptin receptors regulate cytokine and cytokine receptor expression / M.J. Finley, C.M. Happel, D.E. Kaminsky [et al.] // Cell Immunol. - 2008. - V. 252(1-2). - P. 146vl54.

161. Fisher, M. New perspectives on developing acute stroke therapy / M. Fisher, R. Ratan // Ann. Neurol. - 2003. - V. 53(1). - P. 10-20.

162. Fryer, R.M. Ischemic preconditioning in rats: role of mitochondrial K (ATP) channel in preservation of mitochondrial function / R.M. Fryer, J.T. Eells, A.K. Hsu [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. - 2000. - V. 278(1 ). - P. 305-312.

163. Galea, J. The role of inflammation and interleukin-1 in acute cerebrovascular disease / J. Galea, D. Brough // Journal of inflammation research.-2013,-V. 6.-P. 121-128.

164. Garlanda, C. The interleukin-1 family: back the future / C. Garlanda, C.A. Dinarello, A. Mantovani // Immunity. - 2013. - V. 39. - № 6. - P. 1003-1018.

165. Garsia, J.B.S. Opioids and the immune system: clinical relevance / J.B.S. Garsia, M. G. de Melo Cardoso, M.C. Dos-Santos // Rev. Bras. Anestesiol. -2012. - V. 62. -№ 5. - P. 709-718.

166. Gidday, J.M. Cerebral preconditioning and ischemic tolerance / J.M. Gidday // Nat. Rev. Neurosci. - 2006. - V. 7(6). - P. 437-448.

167. Ginsberg, M.D. Adventures in pathophysiology of brain ischemia: penumbra, gene expression, neuroprotectiom / M.D. Ginsberg // Stroke. - 2003. -V. 34. -№ 5. - P. 101-103.

168. Govindaswami, M. Delta2-specific opioid receptor agonist and hibernating woodchuck plasma fraction provide ischemic neuroprotection / M. Govindaswami, S.A. Brown, J. Yu [et al.] // Acad. Emerg. Med. - 2008. - V. 15. -№ 3. - P. 250-257.

169. Graham, S.H. Programmed cell death in cerebral ischemia / S.H. Graham, J. Chen // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2001. - V. 21(2). - P. 99-109.

170. Graulich, J. Acute neuronal injury after hypoxia is influenced by the re-oxygenation mode in juvenile hippocampal slice cultures / J. Graulich, U. Hoffmann, R.F. Maier [et al.] // Brain Res. Dev. - 2002. - V. 137(1). - № 30. -P. 35-42.

171. Green, H.F. A role for interleukin-1 P in determining the lineage fate of embryonic rat hippocampal neural precursor cells / H.F. Green [et al.] // Mol. Cell Neurosci. -2012. -V. 49(3) - P. 311-321.

172. Gross, G.L. The role of mitochondrial KAtp channels in cardioprotection / G.L. Gross // Basic. Res. Cardiol. - 2000. - V. 95(4). - P. 280-284.

173. Happel, C. DAMGO-induced expression of chemokines and chemokine receptors: the role of TGF-betal / C. Happel, A.D. Steele, M.J. Finley [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2008. - V. 83(4). - P. 956-963.

174. Heuschmann, P.U. Incidence of stroke in Europe at the beginning of the 21-st century. European Registers of Stroke (EROS) Investigators / P.U. Heuschmann, A. Di Carlo, Y. Bejot [et al.] // Stroke. - 2009. - V. 40(5). - P. 1557-1563.

175. Hietbrink, F. Trauma: the role of the innate immune system / F. Hiet-brink, L. Koenderman, G. Rijkers [et al.] // World J. Emerg. Surg. - 2006. -V. 20.-P. 1-15.

176. Hirasawa, H. Basic concept and definition of SIRS and sepsis-present consideration and future perspectives / H. Hirasawa, S. Oda, K. Matsuda [et al.] // Nihon Rinsho. - 2004. - V. 62. - № 12. - P. 2177-2183.

177. Hossmann, K.A. The two pathophysiologies of focal brain ischemia: implications for translational stroke research / K.A. Hossmann // J. Cereb. Blood Flow Metab.-2012.-V. 32.-№ 7. - P. 1310-1316.

178. Huang, Y. Neuron-specific effects of interleukin-lß are mediated by a novel isoform of the IL-1 receptor accessory protein / Y. Huang [et al.] // J. Neuro-sci.-2011.-V. 31.-№49.-P. 18048-18059.

179. Husain, S. Opioid receptor activation: suppression of ische-mia/reperfusion-induced production of TNF-a in the retina / S. Husain, G.I. Liou, C.E. Crosson // Investigative ophthalmology & Visual Science. - 2011. - V. 52. -№ 5. - P. 2577-2583.

180. Husain, S. Opioid receptor-activation: retina protected from ischemic injury / S. Husain, D.E. Potter, C.E. Crosson // Investigative ophthalmology & Visual Science. - 2009. - V. 50. - № 8. - P. 3853-3859.

181. Hutchinson, M.R. Exploring the neurommunopharmaccology of opioids: an integrative review of mechanisms of central immune signaling and their implications for opioid analgesia / M.R. Hutchinson, Y. Shavit, P.M. Grace [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2011. - V. 63. - № 3. - P. 772-810.

182. Ishihara, K. IL-6 in autoimmune disease and chronic inflammatory proliferative disease / K. Ishihara, T. Hirano // Cytokine Growth Factor Rev. -2002.-V. 13.-P. 357-368.

183. Iwaszkiewicz, K. S. Targeting peripheral opioid receptor promote analgesic and anti-inflammatory actions / K.S. Iwaszkiewicz, J.J. Schneider, S. Hua // Frontiers in pharmacology. - 2013. - V. 4. - P. 1-7.

184. Iwata, M. Effects of delta-opioid receptor stimulation and inhibition on hippocampal survival in a rat of forebrain ischemia / M. Iwatai, S. Inouei, M. Ka-waguchi [et al.] // British journal of anaesthesia. - 2007. - V. 99. - № 4. -P. 538-546.

185. Jauch, E.C. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association / American Stroke Association / E.C. Jauch, J.L. Saver, H.P. Adams [et al.] // Stroke - 2013 - V. 44(3). - P. 870-947.

186. Jeong, H.K. Inflammatory response are not sufficient to cause delayed neuronal death in ATP-induced acute brain injury / H.K. Jeong, K.M. Ji, B. Kim [et al.] // PLoS ONE. - 2010. - V. 5. - P. 1-14.

187. Johansson, A. Cortisol axis abnormalities early after stroke- relationships to cytokines and leptin / A. Johansson, B. Ähren, B. Nasman [et al.] // Journal of intimal medicine. - 2000. - V. 247. - P. 179-187.

188. Jones, S. Directing transition from innate to acquired immunity: defining a role for IL-6 / S. Jones // J. Immunol. - 2005. - V. 175. - P. 3463-3468.

189. Jonsdottir, I.H. Neuropeptides and they interaction with exercise and immune function / I.H. Jonsdottir // Immunology and cell biology. - 2000. -V. 78. - P. 562-570.

190. Jordan, J. Inflammation as therapeutic objective in stroke / J. Jordan, T. Segura, M.F. Galindo [et al.] // Current Pharmaceutical design. - 2008. -V. 14. - P. 3549-3564.

191. Joy, M.L.G. Current density in sections through rabbit brain / M.L.G. Joy [et al.] // SMR 2' nd Meeting Proceeding. - 1994. - V. 3. - P. 1404.

192. Joy, M.L.G. Low frequency current density imaging in rabbits / M.L.G. Joy [et al.] //Ann. Biomed. Engin. - 1993. -V. 21, suppl. 1. - P. 56.

193. Kaste, M. Neuroprotection in brain ischemia: an update / M. Kaste, H.J. Castillo, S. de Compostela // Cerebrovascular diseases. - 2006. - V. 21. -Suppl. 2. - P. 48-54.

194. Kawalec, M. Neuroprotective potential of biphalin, multireceptor opioid peptide, against excitotoxic injuri in hippocampal organotypic culture / M. Kawalec, J.E. Kowalczuk//Neurochem. Res. - 2011. -V. 36. - P. 2091-2095.

195. Klijn, C.J. Management of acute ischaemic stroke: new guidelines from the American Stroke Association and European Stroke Initiative / C.J. Klijn, G.J. Hankey// Lancet Neurol. - 2003. - V. 2(11). - P. 698-701.

196. Konsman, J.P. Perivascular production and action pro-inflammatory cytokines and brain pathology / J.P. Konsman, B. Drukarch, A.M. van Dam // Clinical science. - 2007. - V. 112. - P. 1-25.

197. Kwan, K.Y. Cytokine levels cerebrospinal fluid and delayed ischemic deficits in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage/ K.Y. Kwan, B.H. Jeon // J. Korean Med. Sci. - 2001. - V. 16. - P. 774-780.

198. Lansberg, M.G. Risk factors of symptomatic intracerebral hemorrhage after tPA therapy for acute stroke / M.G. Lansberg, V.N. Thijs, R. Bammer [et al.] // Stroke. - 2007. - V. 38. - № 8. - P. 2275-2278.

199. Lasukova, T.V. Opioid system and adaptation to hypoxia / T.V. Lasuko-va, S.V. Nizkodubova, A.S. Tayurskaya // TSPU Bulleein. - 2011. - V. 8. - P. 109114.

200. Lay, A.Y. Microglia in cerebral ischemia: molecular actions and interactions / A.Y. Lay, K.G. Todd // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2006. - V. 84. -P. 49-59.

201. Lebedev, V. P. Devices for non-invasive transcranial electrostimulation of the brain endorphinergic system: application for improvement of human psychophysiological status / V. P. Lebedev [et al.] // Proceedings of 7-th Int. Workshop on Functional Electrostimulation. - Vienna, 2001. - P. 131-135.

202. Letterio, J.J. Murine models define the role of TGF-beta as a master regulator of immune cell function / J.J. Letterio // Cytokine Growth Factor Rev. -2000. -V. 11(1-2)-P. 81-87.

203. Leys, D. Facilities available in European hospitals treating stroke patients. Executive Committee of the European Stroke Initiative / D. Leys, E.B. Ringelstein, M. Kaste // Stroke. - 2007. - V. 38(11). - P. 2985-2991.

204. Liu, N. Expression of IL-10 and TNF-a in rats with cerebral infarction after transplantation with mesenchymal stem cells / N. Liu, R. Chen, H. Du [et al.] // Cellular & Molecular immunology. - 2009. - V. 6. - № 3. - P. 207-213.

205. Lloyd-Jones, D. Heart disease and stroke statistics — 2009 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee / D. Lloyd-Jones, R. Adams, M. Carnethon [et al.] // Circulation. - 2009. - V. 119(3). - P. 480-486.

206. Lopez, A.D. Measuring the global burden of disease and epidemiological transitions: 2002-2030 / A.D. Lopez, C.D. Mathers // Ann. Trop. Med. Parasi-tol. - 2006. - V. 100(5-6). - P. 481-499.

207. Lee, Y. Therapeutically targeting neuroinflammation and microglia after acute ischemic stroke,/Y. Lee, S.R. Lee, S.S. Choi [et al.] // Biomed. Res. Int. -2014. - P. 241-297.

208. Machelska, H., Stein, K. Immune mechanisms of pain and analgesia. -Plenum Publishers. - 2003. - 166 p.

209. Maddahi, A. Cerebral ischemia induces microvascular proinflammatory cytokine expression via the MEK/ERK pathway / A. Maddahi, L. Edvinsson // Journal of neuroinflammation. - 2010. - V. 7. - № 14. - P. 1-13.

210. Manning, N.W. Acute ischemic stroke: time, penumbra, and reperfusion / N.W. Manning, B.C. Campbell, T.J. Oxley [et al.] // Stroke. - 2014. -V. 45(2). - P. 640-644.

211. Marik, P.E. The effect of aging on circulating levels of proinflammatory cytokines during septic shock. North American Sepsis Trial II / P.E. Marik, G.P. Zaloga // J. Am. Geriatr. Soc. - 2001. - V. 49(1). - P. 5-9.

212. Markus, R. Hypoxic tissue in ischemic stroke: persistence and clinical consequences of spontaneous survival / R. Markus, D.C. Reutens, S. Kazui [et al.] // Brain. - 2004. - V. 127(Pt 6). - P. 1427-1436.

213. Mattson, M.P. Neurodegenerative disorders and ischemic brain diseases / M.P. Mattson, W. Duan, W.A. Pedersen [et al.] // Apoptosis. - 2001. -V. 6(1-2).-P. 69-81.

214. Mc Coll, B.W. Systemic inflammatory stimulus potentiates the acute phase and CXC chemokine responses to experimental stroke and exacerbates brain damage via Interleukin-1 and neutrophil-dependent mechanisms / B.W. Mc Coll, N.J. Rothwell, S.M. Allan // The Journal of neuroscience. - 2007. - V. 27. -№ 16. - P. 4403-4412.

215. Moskowitz, M.A. The science of stroke: mechanisms in search of treatments / M.A. Moskowitz, E.H. Lo, C. Iadecola // Neuron. - 2010. -V. 67(2).-№29.-P. 181-198.

216. Nabe, T. Regulatory role of antigen-induced interleukin-10, produced by CD4 (+) T cells, in airway neutrophilia in a murine model for asthma / T. Nabe [et al] // Eur. J. Pharmacol. - 2012. - V. 677. - № 1-3. - P. 154-162.

217. Nyberg, F. Opioid peptides in cerebrospinal fluid-methods for analysis and their significance in the clinical perspective / F. Nyberg // Frontiers in Bioscience. - 2004. - V. 9. - P. 3510-3525.

218. Osuchowski, M.F. Circulating cytokine/inhibitor profiles reshape the understanding of the SIRS/CARS continuum in sepsis and predict mortality / M.F. Osuchowski, K. Welch, J. Siddiqui [et al.] // J. Immunol. - 2006. -V. 177(3).-P. 1967-1974.

219. Papanicolaou, D. A. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease / D.A. Papanicolaou [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1998. - V. 128. -№2. -P. 127-137.

220. Paul-Pletzer, K. Toclizumab: blocade of interleukin-6 signaling pathway as a therapeutic strategy for inflammatory disorders / K. Paul-Pletzer // Drugs Today (Bare.). - 2006. - V. 42(9). - P. 559-576.

221. Perry, L. Screening for dysphagia and aspiration in acute stroke: a systematic review / L. Perry, C.P. Love // Dysphagia. - 2001. - V. 16(1). - P. 7-18.

222. Pinard, E. Discovery of (R)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenyl)-propyl]-4-(4-methyl-benzyl)-piperidin-4-ol: a novel NR1/2B subtype selective NMDA receptor antagonist / E. Pinard, A. Alanine, A. Bourson [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2001. - V. 20. - № 11. - P. 2173-2176.

223. Popa-Wagner, A. Premate cellular proliferation following cortical infarct in aged rats / A. Popa-Wagner, I. Badan, R. Vintilescu [et al.] // Rom. J. of Morphology and Embryology. - 2006. - V. 47. - № 3. - P. 215-228.

224. Priller, J. Targeting gene-modified hematopoietic cells to the central nervous system: use of green fluorescent protein uncovers microglial engraftment / J. Priller, A. Flugel, T. Wehner//Nat. Med. - 2001. -V. 7(12). - P. 1356-1361.

225. Quan, N. Connecting cytokines and brain: a review of current issues / N. Quan, M. Herkenham // Histology and Histopathology. - 2002. - V. 17. -P. 273-288.

226. Quintana, A. Differential role of tumor necrosis factor receptors in mouse brain inflammatory responses in cryolesion brain injury / A. Quintana, M. Giralt, S. Rojas [et al.] // Journal of Neuroscience research. - 2005. - V. 82. -P. 701-716.

227. Rehni, A.K. Possible involvement of insulin, endogenous opioids and calcitonin gene related peptide in remote ischemic preconditioning of brain / A.K. Rehni, N. Singh, S. A. Jaggi // The pharmaceutical society of Japan. - 2007. -V. 127. -№6. -P. 1013-1020.

228. Rittner, H.L. Pain in the immune system / H.L. Rittner, A. Brack, C. Stein // British journal of anaesthesia. - 2008. - V. 101. - № 1. - P. 40^14.

229. Rohl, L. Correlation between diffusion- and perfusion-weighted MRI and neurological deficit measured by the Scandinavian Stroke Scale and Barthel Index in hyperacute subcortical stroke (< or = 6 hours) / L. Rohl, J. Geday, L. Os-tergaard [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2001. - V. 12(3). - P. 203-213.

230. Rother, J. Neuroprotection does not work! / J. Rother // Stroke. -2008. - V. 39(2). - P. 523-524.

231. Schilling, M. Predoninant phagocytic activity of resident microglia over hematogenous macrophages following transient focal cerebral ischemia: an investigation using green fluorescent protein transgenic bone marrow chimeric mice / M. Schilling, M. Besselmann, M. Muller [et al.] // Experimental neurology. -2005.-V. 196.-P. 290-297.

232. Sharma, S. Bioactive peptides: a review / S. Sharma, R. Singh, S. Rana // Int. J. BlOautomation. - 2011. - V. 15. - P. 223-250.

233. Shenhar-Tsarfaty, S. Early signaling of inflammation in acute ischemic stroke: clinical and rheological implications / S. Shenhar-Tsarfaty, E. Ben Assayag, I. Bova [et al.] // Thrombosis research. - 2008. -V. 122. - P. 167-173.

234. Simmons, M. L. Endogenous opioid regulation of hippocampal function / M.L. Simmons, C. Chavkin // Int. Rev. Neurobiol. - 1996. - V. 39. - P. 145196.

235. Smith, W.S. Pathophysiology of focal cerebral ischemia: a therapeutic perspective / W.S. Smith // J. Vase. Interv. Radiol. - 2004. - V. 15. - P. 3-12.

236. Sinning, J.M. Systemic inflammatory response syndrome predicts increased mortality in patients after transcatheter aortic valve implantation / J.M. Sinning [et al.] // Eur. Heart J. - 2012. - V. 33(12). - P. 1459-1468.

237. Stanimirovic, D. Inflammatory mediators of cerebral endothelium: a role in ischemic brain inflammation / D. Stanimirovic, K. Saton // Brain Pathol. -2000.-V. 10(1).-P. 113-126.

238. Staples, M. Delta opioid receptor and its peptide: a receptor ligand neuroprotection / M. Staples, S. Acosta, N. Taijiri [et al.] // International journal molecular sciences. - 2013. - V. 15.-P. 17410-17419.

239. Strle, K. Interleukin-10 in the brain / K. Strle, J.H. Zhou, W.H. Shen [et al.] // Crit. Rev. Immunol. - 2001. - V. 21(5). - P. 427^149.

240. Su, D.S. Dose-dependent neuroprotection of delta opioid peptide [D-Ala2, D-Leu5] encephalin in neuronal death and retarded behavior induced by forebrain ischemia in rats / D.S. Su, Z.H. Wang, Y.H. Zhao [et al.] // Neuroscience Letters.-2007.-V. 423.-P. 113-117.

241. Tanaka, T. Interleukin-6; pathogenesis and treatment of autoimmune inflammatory diseases / T. Tanaka, M. Narazaki, K. Masuda [et al.] // Inflammation and regeneration. - 2013. - V. 33. - № 1. - P. 54-65.

242. Tanasescu, R. An immunological approach to cerebral ischemia (I). Immune cell and adhesion molecul / R. Tanasescu, A. Nicolau, M. Ticmeanu [et al.] // Rom. J. Intern. Med. - 2008. - V. 46. - № 1. - P. 3-8.

243. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group // N. Engl. J. Med. - 1995. - V. 333(24). - № 14. - P. 1581-1587.

244. Tomita Y. Moment analysis of mocroflow histogram in focal ischemic lesion to evaluate microvascular derangement after small pial arterial occlusion in rats / Y. Tomita, M. Tomita, I. Schiszler [et al] // J. Cereb. Blood Flow Metab. -2002. - V. 22(6). - P. 663-669.

245. Tschaikowsky, K. Coincidence of pro- and anti-inflammatory responses in the early phase of severe sepsis: Longitudinal study of mononuclear histocompatibility leukocyte antigen-DR expression, procalcitonin, C-reactive protein, and changes in T-cell subsets in septic and postoperative patients / K. Tschaikowsky, M. Hedwig-Geissing, A. Schiele [et al.] // Crit. Care Med. - 2002. - V. 30(5). -P. 1015-1023.

246. Tuttolomondo, A. Inflammatory cytokines in acute ischemic stroke / A. Tuttolomondo, D. Di Raimondo, R. Di Sciacca [et al.] // Current pharmaceutical design. - 2008. - V. 14. - P. 3574-3589.

247. Umegaki, M. Peri-infarct depolarizations reveal penumbra-like conditions in striatum / M. Umegaki,Y. Sanada ,Y. Waerzeggers [et al.] // J. Neurosci. -2005.-V. 25(6). - № 9. - P. 1387-1394.

248. Upadhyay, R.K. Drug delivery systems, CNS protection, and the blood brain barrier / R.K. Upadhyay // BioMed Research International. - 2014. -V. 20. -№ 14. - P. 1-37.

249. Venet, F. Regulatory T cell populations in sepsis and trauma / F. Venet, C.S. Chung, G. Monneret [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2008. - V. 83(3). -P. 523-535.

250. Viel, J.J. Age- and concentration-dependent neuroprotection and toxicity by TNF in cortical neurons from beta-amyloid / J.J. Viel, D.Q. Mc Manus, S.S. Smith // J. Neurosci. Res. - 2001. - V. 64(5). - P. 454-465.

251. Vila, N. Levels of anti-inflammatory cytokines and neurological worsening in acute ischemic stroke / N. Vila, J. Castillo, A. Davalos [et al.] // Stroke. -2003.-P. 671-675.

252. Vogelgesang, A. Functional status of peripheral blood T-cells in ischemic stroke patients / A. Vogelgesang, V.E.L. May., U. Grunvald [et al.] // PLoS ONE.-2010.-V. 5.-P. 1-9.

253. Wang, Q. The inflammatory response in stroke / Q. Wang, X.N. Tang, M.A. Yenari // J. Neuroimmunol. - 2007. - V. 184(1-2). - P. 53-68.

254. Wang-Fischer, Y. Manual of stroke models in rats. - CRC Press Tay-lor&Francis Group. - 2009. - 352 p.

255. Wen, Y.D. Inflammatory mechanism in ischemic neuronal injury / Y.D. Wen, H.L. Zhang, Z.H. Qin // Neuroscience bulletin. - 2006. - V. 22(3). -P. 171-182.

256. Witt, K.A. CNS drug delivery: opioid peptides and the blood-brain barrier / K.A. Witt, T.P. Davis // The AAPS Journal. - 2006. - V. 8. - № 1. - P. 76-88.

257. Wood, J.D. Function of opioids in the enteric nervous system / J.D. Wood, J.J. Galligan // Neurogastroenterol. Motil. - 2004. - Suppl.2. -P. 17-28.

258. Wood, P.L. Neuroinflammation. Mechanisms and management. - Humana Press Inc. - 2003. - 419 p.

259. Yang, Y. 5-opioid receptor activation attenuates oxidative injury in the ischemic rat brain / Y. Yang, X. Xia, Y. Zhang [et al.] // BMC Biology. - 2009. -V. 55.-№ 7.-P. 1-9.

260. Yu A.C.H. Expression of interleukin-1 alpha, tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 genes in astrocytes under ischemic injury / A.C.H. Yu, L.T. Lau // Neurochemistry international. - 2000. - V. 36. - P. 369-377.

261. Yu, D.H. Pathophysiologic and Immunologic Changes in a Canine En-dotoxemia Over a Period of 24 Hours / D.H. Yu, B. Kim, J. Park // J. Vet. Med. Sci. -2011. - V. 74(5). - P. 537-544.

262. Zaremba, J. Contribution of tumor necrosis factor alpha to the pathogenesis of stroke / J. Zaremba // Folia Morphol. - 2000. - V. 59. - № 3. -P. 137-143.

263. Zhang, H. Endogenous opioids upregulate brain-derived neurotrophic factor mRNA through delta- and micro-opioid receptors independent of antidepres-sant-like effects / H. Zhang [et al.] // Eur. J. Neurosci. - 2006. - V. 23. - № 4. -P. 984-994.

264. Zhang, M. K. Effects of naoshuningon the plasma of TNF-a, IL-ip and ICAM-1 levels in a rat brain ischemia-reperfiision injuri model / M. Zhang, S. Shen, R. Liu [et al.] // Sci. Res. Essays. - 2011. - V. 6. - № 4. - P. 923-927.

265. Zhu, Y. Transforming growth factor-pi increases bad phosphorylation and protects neurons against damage / Y. Zhu, G.Y. Yang, B. Ahlemeyer [et al.] // The Journal of Neuroscience. - 2002. - V. 22. - № 10. - P. 3898-3909.

266. Zuidema, M. Y. Iscemia/reperfusion injury: the role of immune cells / M.Y. Zuidema, C. Zhang // World Journal of Cardiology. - 2010. - V. 2(10). -P. 325-332.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Список опубликованных работ аспиранта кафедры общей и клинической патофизиологии Трофименко Артема Ивановича

*1. Трофименко, А.И. Моделирование церебральной ишемии посредством перевязки средней мозговой артерии у крыс / А.И. Трофименко, А.Х. Каде, С.А. Занин, A.B. Бурлаков // Кубанский научный медицинский вестник. -2011. -№4(127). -С. 107-110.

2. Трофименко А.И. Получение модели ишемического инсульта посредством коагуляции средней мозговой артерии у крыс / А.И. Трофименко, А.Х. Каде, С.А. Занин, Ю.В. Дынько // Вестник МУЗ ГБ № 2. - 2012. -№ 1 (19); URL: http://vestnik.kmldo.ru/pdf/12/01/06.pdf (дата обращения: 23.04.2012).

*3. Трофименко, А.И. Особенности электрокардиограммы у крыс с моделью церебральной ишемии, вызванной посредством коагуляции правой средней мозговой артерии / А.И. Трофименко, А.Х. Каде, В.П. Лебедев, С.А. Занин, Т.Б. Заболотских, В.Д. Левичкин, С.Н. Мерзлякова, М.В. Колпаков // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. -№ 2 (131) - С. 175-179.

*4. Трофименко, А.И. Моделирование церебральной ишемии посредством коагуляции средней мозговой артерии у крыс / А.И. Трофименко, А.Х. Каде, В.П. Лебедев, С.А. Занин, В.В. Мясникова // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 2. - С. 215-218.

*5. Трофименко, А.И. Характеристика сдвигов в системе про-/антиоксиданты у крыс с моделью острой локальной церебральной ишемии / А.И. Трофименко, В.Д. Левичкин, И.И. Павлюченко, А.Х. Каде, О.С. Охре-менко, С.А. Занин // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 9 (ч. 4). -С. 683- 686.

6. Трофименко, А.И. Визуализация очага ишемии головного мозга у крысы тетразолиевым методом / А.И. Трофименко, А.Х. Каде, С.А. Занин, В.Д. Левичкин, А.Ю. Туровая, С.П. Вчерашнюк // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2013. - № 5. - С. 99.

*7. Трофименко, А.И. Динамика цитокинового статуса у крыс при моделировании ишемического инсульта / А.И. Трофименко, А.Х. Каде, В.Д. Левичкин, Ф.А. Нехай, С.А. Занин // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 2; URL: http://www.science-education.ru/116-12557 (дата обращения: 31.03.2014).

*8. Трофименко, А.И. Влияние ТЭС-терапии на показатели системы про-/антиоксиданты у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом / А.И. Трофименко, В.Д. Левичкин, Е.И. Ременякина, И.И. Павлюченко, А.Х. Каде, С.А. Занин // Современные проблемы науки и образования. -2014. - № 2; URL: http://www.science-education.ru/116-12557 (дата обращения: 28.07.2014).

9. Трофименко, А.И. Активность свободно-радикального окисления и эндорфинергической системы у крыс с моделью острой локальной церебральной ишемии / А.И. Трофименко, В.Д. Левичкин, И.И. Павлюченко,

A.Х. Каде, О.С. Охременко, Ф.А. Нехай, С.А. Занин // Современные наукоемкие технологии. - 2014. - № 4. - С. 126- 127.

10. Трофименко, А.И. Про-/антиоксидантная активность плазмы крови у крыс с моделью острой локальной церебральной ишемии / А.И. Трофименко,

B.Д. Левичкин, И.И. Павлюченко, А.Х. Каде, О.С. Охременко, Ф.А. Нехай,

C.А. Занин // Современные наукоемкие технологии. - 2014. - № 4. -С.142-143.

11. Трофименко, А.И. Влияние ТЭС-терапии на динамику трансформирующего фактора роста-ß при острой локальной церебральной ишемии в эксперименте у крыс / А.И. Трофименко, А.Х. Каде, В.Д. Левичкин, Ф.А. Нехай, С.А. Занин // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 5 (ч. 1). - С. 136-137.

12. Трофименко, А.И. Влияние ТЭС-терапии на динамику интерлейкина-10 при острой локальной церебральной ишемии в эксперименте у крыс / А.И. Трофименко, А.Х. Каде, В.Д. Левичкин, Ф.А. Нехай, С.А. Занин // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. -№ 5 (ч. 1).-С. 137-138.

*13. Трофименко, А.И. Динамика уровня (3-эндорфина при моделировании ишемического инсульта у крыс / А.И. Трофименко, А.Х. Каде, Ф.А. Нехай, В.П. Лебедев, В.Д. Левичкин, С.А. Занин // Кубанский научный медицинский вестник. - 2014. - №3 (145). - С. 115-118.

* - работа опубликована в журнале, включенном ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий

Министерство здравоохранения Российской Федерации

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Седина ул. 4, г. Краснодар. 350063 тел ./факс [phone] №

УТВЕРЖДАЮ Ректор ГБОУ ВПО КубГМУ МинздеаайяЕоссии

Ш.'У'Алексеенко

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

1. НАИМЕНОВАНИЕ ВНЕДРЕННОГО ПРЕДЛОЖЕНИЯ:

Курсовое применение ТЭС-терапии в острейшем периоде экспериментального ишемического инсульта.

2. НАИМЕНОВАНИЕ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЫ:

«Патогенетическое обоснование применения ТЭС-терапии при ишемическом инсульте (экспериментальное исследование)», выполненной в ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации» на кафедре общей и клинической патофизиологии. Научный руководитель: д.м.н., профессор А.Х. Каде Исполнитель: аспирант кафедры общей и клинической патофизиологии Трофименко А.И.

3. НАИМЕНОВАНИЕ УЧРЕЖДЕНИЯ ВНЕДРИВШЕГО РАЗРАБОТКУ И ДАТА ВНЕДРЕНИЯ: кафедра общей и клинической патофизиологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, 01.09.2014 года.

4. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ВНЕДРЕНИЯ И ИХ ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ, МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ, ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ:

Основные положения диссертационной работы Трофименко А.И. используются в преподавательской деятельности на практических занятиях и включены в тематическую лекционную программу на кафедре общей и клинической патофизиологии для студентов, клинических интернов и ординаторов, поскольку предлагаемый метод терапии обладает выраженным нейропротективным действием, является патогенетически обоснованным.

Заведующий кафедрой общей и клинической патофизиологии

доктор медицинских наук, профессор

А.Х. Каде

Министерство здравоохранения Российской Федерации

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Седина ул. 4, г. Краснодар, 350063 тел./факс [phone] №

УТВЕРЖДАЮ Ректор ГБОУ ВПО КубГМУ

оссйи

а и о и ' *

' >4 '

¡Алексеенко

V , ' 2014года

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

1. НАИМЕНОВАНИЕ ВНЕДРЕННОГО ПРЕДЛОЖЕНИЯ:

Курсовое применение ТЭС-терапии в острейшем периоде экспериментального ишемического инсульта.

2. НАИМЕНОВАНИЕ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЫ:

«Патогенетическое обоснование применения ТЭС-терапии при ишемическом инсульте (экспериментальное исследование)», выполненной в ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации» на кафедре общей и клинической патофизиологии. Научный руководитель: д.м.н., профессор А.Х. Каде Исполнитель: аспирант кафедры общей и клинической патофизиологии Трофименко А.И.

3. НАИМЕНОВАНИЕ УЧРЕЖДЕНИЯ ВНЕДРИВШЕГО РАЗРАБОТКУ И ДАТА ВНЕДРЕНИЯ: кафедра клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, 01.09.2014 года.

4. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ВНЕДРЕНИЯ И ИХ ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ, МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ, ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ:

Основные положения диссертационной работы Трофименко А.И. используются в преподавательской деятельности на практических занятиях и включены в тематическую лекционную программу на кафедре клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС для клинических интернов и ординаторов, поскольку предлагаемый метод терапии обладает выраженным гомеостатическим действием, нормализует течение воспалительной реакции на модели ишемического инсульта, является патогенетически обоснованным.

Заведующий кафедрой клинической

иммунологии, аллергологии и

лабораторной диагностики

ФПК и ППС доктор медицинских наук,

профессор

И.И. Павлюченко