Фармакологическая коррекция постишемических повреждений лимбических структур головного мозга по данным морфологического анализа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Монид, Максим Викторович

• Монид, Максим Викторович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Монид, Максим Викторович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Гемодинамические нарушения при формировании острой фокальной ишемии мозга и зоны «ишемической полутени»

1.2 Современное представление о каскаде биохимических реакций

как основном механизме ишемического повреждения мозга

1.3 Стратегия терапии ишемического повреждения мозга и перспектива морфологической оценки эффективности его коррекции нейропротекторами

1.4 Морфо-функциональные особенности клеток головного мозга, важные для понимания их постишемической реактивности

1.5 Реактивные изменения клеточных элементов головного мозга

в ядерной зоне ишемии и в зоне «ишемической полутени»

1.6 Изучение пластичности клеток мозга, методические приемы увеличения чувствительности морфологической диагностики ишемического инфаркта

1.7 Выбор отделов головного мозга для морфологического исследования последствий переднемозговой ишемии

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Моделирование острой неполной ишемии переднего мозга

2.2. Выбор животных и группы исследования

2.3. Оценка неврологического статуса крыс

2.4. Методы биохимических исследований

2.5. Фармакологические средства для анализа неврологических и биохимических последствий ишемии головного мозга у крыс

2.6. Статистическая обработка поведенческих и биохимических результатов

2.7. Гистологические исследования головного мозга крыс

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Характеристика экспериментальной модели ишемии головного мозга. Оценка влияния полипренолов на выживаемость и неврологический статус крыс с ишемией головного мозга

3.2. Влияние полипренолов на показатели энергетического обмена в головном мозге крыс с ишемией головного мозга

3.3. Количественная, морфологическая и линейная характеристика клеточных элементов глубоких слоев передней цингулярной коры

и переднего медиального подотдела паранигрального ядра в норме

3.3.1. Характеристика клеточных элементов переднего медиального подотдела паранигрального ядра

3.3.2. Характеристика клеточных элементов глубоких слоев прегенуального цингулярного поля

3.4. Постишемические изменения клеточных элементов глубоких

слоев передней цингулярной коры (фокус частичной ишемии)

3.5. Постишемические изменения клеточных элементов передней медиальной части паранигрального ядра (область ненарушенного кровотока)

3.6. Фармакологическая коррекция полипренолами постишемических изменений клеточных элементов глубоких слоев передней цингулярной коры (фокус частичной ишемии)

3.7. Фармакологическая коррекция полипренолами постишемических изменений клеточных элементов передней медиальной части паранигрального ядра (область ненарушенного кровотока)

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

4.1. Фармакологическая коррекция ишемических повреждений головного мозга

4.2. Морфологические корреляты фармакологической коррекции ишеми-

ческих нарушений

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция постишемических повреждений лимбических структур головного мозга по данным морфологического анализа»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

В последние годы проблема острого инсульта приобретает все большую значимость из-за серьезных изменений в структуре инвалидизации и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, где ишемический инсульт выходит на первое место, вытесняя ишемическую болезнь сердца (Федин А.И. и Румянцева С.А., 2004). В связи с этим создание и изучение адекватных экспериментальных моделей данной патологии остается актуальной и важной проблемой современной медицинской науки.

Эффективность антиишемических препаратов до настоящего времени изучалась на модели ишемии переднего мозга способом перевязки обеих общих сонных артерий у крыс (Зарубина И.В. и др., 2010). Результаты фармакологической коррекции традиционно оценивались на основании подсчета числа выживших животных, их биохимического и функционального тестирования в течение 2 недель после операции. Однако информативность данной методики могла бы стать значительно большей благодаря установлению постишемиче-ских изменений клеточных элементов головного мозга.

Арсенал противогипоксических и противоишемических средств в настоящее время достаточно широк. Однако, ввиду их недостаточной эффективности, современная фармакология требует открытия и изучения новых антиги-поксантов и противоишемических средств, в том числе растительного происхождения. К их числу может быть отнесен и ропрен, получаемый из нейтральной части хвои сосны и ели. И хотя ропрен зарегистрирован и позиционирован, прежде всего, как гепатопротектор, у него обнаружены выраженные пси-хоактивирующие свойства, антидепрессантная активность, способность влиять на обмен дофамина в структурах мозга (Шабанов П.Д. и др., 2010; Лебедев В.А., 2014).

Центральные эффекты ропрена изучены недостаточно. Более того, нет точных сведений об интимных механизмах действия ропрена на центральную

нервную систему (ЦНС) и высшие функции мозга в условиях острой ишемии. Не изучено влияние ропрена на энергетические процессы в клетках головного мозга, которое, по-видимому, определяет психоактивирующее действие препарата.

Степень разработанности темы исследования

Морфологические исследования глобальной ишемии мозга являются единичными и большей частью связаны с изучением зон ишемического инфаркта и прилегающей области (zona penumbra), образовавшимися в результате фокальной циркуляторной гипоксии. В этих зонах процесс развития пост-гипоксических изменений строения различных клеток мозга исследован достаточно подробно (Васильев Ю.Г., Берестов Д.С., 2011). Однако в большинстве экспериментальных работ подобного рода отсутствует системное описание реактивных изменений всех основных клеточных элементов, находящихся как в фокусе ишемии, так и в зоне пенумбра.

Объектом для изучения различий в реактивности нервных и сосудистых компонентов головного мозга крыс, обусловленных спецификой эксперимента с моделированием ишемии головного мозга, могут быть крупноклеточные подотделы мезокортикальной дофаминергической системы (МДС): дофами-нергические ядра среднего мозга и глубокие слои прегенуальной цингулярной коры (Дробленков A.B. и др., 2009; Дробленков A.B., 2011). Они же, как правило, и являются структурными мишенями действия нейропротекторных средств. В качестве последних интересны полипренолы, линейные природные полимеры, участвующие в транспорте Сахаров через клеточные мембраны (в процессах гликирования). Полипренолы изучены мало, особенно их центральные эффекты. Таким образом, недостаточная изученность центрального действия полипренолов и их потенциально высокая противогипоксическая и ан-тиишемическая эффективность определили цель и дизайн настоящего исследования.

Цель исследования: установить эффективность фармакологической коррекции постишемических повреждений лимбических структур головного мозга после использования полипренолов (ропрена) на основании морфологического анализа.

Задачи исследования:

1. Изучить нейропротекторные и энергостабилизирующие эффекты полипренолов (ропрена) при ишемии головного мозга у крыс.

2. Определить морфологические параметры нормы для клеточных элементов паранигрального ядра и глубоких слоев передней цингулярной коры.

3. Установить структурные, пространственные и количественные изменения клеточных элементов в глубоких слоях переднего цингулярного поля (область частичной ишемии переднего мозга) и в паранигральном ядре среднего мозга (область головного мозга с ненарушенным кровотоком) через 7 суток после острой ишемии головного мозга у крыс, оцениваемые как морфологические мишени для действия антиишемических средств.

4. Выявить морфологические эквиваленты церебропротекторного влияния полипренолов (ропрена) на клеточные элементы паранигрального ядра среднего мозга и переднего цингулярного поля конечного мозга, находящиеся в различных условиях циркуляторной гипоксии.

Научная новизна исследования

В модельных экспериментах на крысах показано, что окклюзия общих сонных артерий, приводящая к частичной ишемии переднего мозга, вызывает высокую смертность крыс (более 50% в течение первой недели), выраженные неврологические нарушения у выживших животных, сопровождается значимым энергодефицитом в полушариях переднего мозга и лактацидозом.

Типичным проявлением ишемии полушарий переднего мозга является изменение содержания адениловых нуклеотидов в тканях мозга (снижение АТФ повышение уровней АДФ, АМФ,) снижение креатинфосфата, повышение лактата, уменьшение общего энергетического заряда, характеризующего общий энергетический статус тканей.

Хроническое введение полипренолов (ропрена) в дозе 12 мг/кг/сут после окклюзии общих сонных артерий увеличивает выживаемость в постишемическом периоде и снижает выраженность неврологических нарушений, что связано с нормализацией энергетического обмена в головном мозге.

Морфологическим эквивалентом нейропротекторного действия полипренолов является повышение концентрации жизнеспособных нейронов и астроцитов вблизи кровеносных капилляров, а также рост числа сателлитных форм глии, происходящий как в фокусе частичной ишемии (передняя цингулярная кора), так и в области ненарушенного кровотока (передняя медиальная часть среднего мозга). При этом в фокусе ограниченного кровотока полипренолы в десятки раз увеличивают долю малоизмененных нейронов, способствуют гипертрофии тел астроцитов и сохранению периваскулярных глиальных астроцитарных мембран, стимулируют пролиферацию эндотелиоцитов капилляров мозга. За пределами фокуса ишемии (паранигральное ядро) полипренолы индуцируют выраженные защитно-приспособительные реакции в системе «капилляр-астроцит-нейрон», заключающиеся в подавлении набухания ядер эндотелиоцитов, гипертрофии астроцитов, миграции тел астроцитов и нейронов в направлении сосудистой стенки, стимулировании размножения астроцитов, нейроно-глиальных взаимоотношений, значительном сокращении доли различных форм поврежденных нейронов, развитии слабо выраженного сморщивания тел малоизмененных нейронов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ишемия переднего мозга вследствие перевязки обеих сонных артерий в модели на крысах проявляется высокой летальностью, типичными неврологическими нарушениями по типу инсульта, а биохимически - энергодефицитом и лактацидозом. Данная модель является адекватной и может быть использована для оценки нейропротекторного действия фармакологических средств.

2. Морфологически при ишемии можно выделить две зоны повреждений: фокус частичной ишемии головного мозга, включающий переднюю цин-гулярную кору, и область ненарушенного кровотока область (передняя медиальная часть среднего мозга). Реакция клеточных элементов обеих зон на действие полипренолов различна.

3. В фокусе ограниченного кровотока полипренолы в десятки раз увеличивают долю малоизмененных нейронов, способствуют гипертрофии тел аст-роцитов и сохранению периваскулярных глиальных астроцитарных мембран, стимулируют пролиферацию эндотелиоцитов капилляров мозга.

4. За пределами фокуса ишемии (паранигральное ядро) полипренолы индуцируют выраженные защитно-приспособительные реакции в системе «капилляр-астроцит-нейрон», заключающиеся в подавлении набухания ядер эндотелиоцитов, гипертрофии астроцитов, миграции тел астроцитов и нейронов в направлении сосудистой стенки, стимулировании размножения астроцитов, нейроно-глиальных взаимоотношений, значительном сокращении доли различных форм поврежденных нейронов, развитии слабо выраженного сморщивания тел малоизмененных нейронов.

5. Полипренолы оказывает системное нейропротекторное (защитное) действие на нейроны, астроциты, эндотелиоциты, расположенные как в области частичной ишемии переднего мозга, так и в области не нарушенного кровотока, не изменяя постишемической активации микроглии в исследованных структурах мозга.

Теоретическая и практическая значимость исследования Практическое значение работы состоит в доказательстве нейропротек-торного действия полипренолов (ропрена) при экспериментальной ишемии головного мозга, подтвержденное данными неврологического, биохимического и морфологического анализа. В терапевтических дозах (12 мг/кг/сут, 7 дней) полипренолы оказывают дифференцированное действие на зоны относительной ишемии и неповрежденные зоны лимбических структур головного мозга. Наибольший нейропротекторный эффект полипренолов проявляется в зоне ограничения кровотока (передняя цингулярная кора), где они в десятки раз увеличивают долю малоизмененных нейронов, способствуют гипертрофии тел астроцитов и сохранению периваскулярных глиальных астроцитарных мембран, стимулируют пролиферацию эндотелиоцитов капилляров мозга. Это сопровождается нормализацией энергодефицита в головном мозге. За пределами выраженных ишемических повреждений (паранигральное ядро) полипренолы запускают четкие защитно-приспособительные реакции в системе «капилляр-астроцит-нейрон», заключающиеся в подавлении набухания ядер эндотелиоцитов, гипертрофии астроцитов, миграции тел астроцитов и нейронов в направлении сосудистой стенки, стимулировании размножения астроцитов, нейроно-глиальных взаимоотношений, значительном сокращении доли различных форм поврежденных нейронов, развитии слабо выраженного сморщивания тел малоизмененных нейронов. Следовательно, полипренолы оказывает системное нейропротекторное (защитное) действие на нейроны, астроциты и эндотелиоциты, расположенные как в области частичной ишемии переднего мозга, так и в области ненарушенного кровотока, существенно не меняя постишемической активации микроглии в исследованных структурах мозга. Полученные данные являются важным доказательством вовлечения разных структурных элементов головного мозга в осуществление системных нейропротекторных/нейрореставрационных реакций полипренолов.

Методология и методы исследования Методология исследования состояла в изучении последствий перевязки обеих сонных артерий у грызунов (крыс) методами физиологического, биохимического и морфологического анализа. Фармакологическую коррекцию возникающих вследствие перевязки ишемических нарушений проводили с помощью полипренолов (ропрена), улучшающих гликирование (перенос Сахаров через мембраны клеток). Оценку нейропротекторного действия полипренолов осуществляли определением неврологического статуса животных (крыс), показателей энергетического обмена крови и мозга, а также детального гистологического анализа зон повреждения и областей, граничащих с ними. Исследования выполнены с соблюдением всех принципов доказательной биологии и медицины и одобрены локальным комитетом по этике при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ.

Степень достоверности и апробация материалов исследования Статистическая обработка результатов Выборка для каждой группы животных составила не менее 10-12 крыс. Результаты обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стью-дента, непараметрического критерия U Вилкоксона-Манна-Уитни, дисперсионного анализа по методу ANO VA на персональном компьютере.

Реализация результатов работы Полученные результаты используются в учебном процессе кафедры фармакологии ФБГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, кафедры гистологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская педиатрическая академия» МЗ РФ, кафедры специализированной терапии Института медицинского образования ФГБОУ ВПО «Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого» Ми-нобрнауки РФ. Работа выполнена в соответствии с плановыми научно-исследовательскими разработками Военно-медицинской академии им.

С.М. Кирова МО РФ. Материал диссертации вошел в грантовые разработки Российского фонда фундаментальных исследований при РАН (РФФИ №13-0400186).

Апробация и публикация материалов исследования Результаты и основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции «Физиологические проблемы адаптации» (Ставрополь, 2013); Всероссийской молодежной конференции «Нейро-биология интегративных функций мозга» (Санкт-Петербург, 2013), Всероссийской научной конференции «Фармакологическая нейропротекция» (Санкт-Петербург, 2013).

Апробация работы прошла на совместном научном заседании кафедр фармакологии и гистологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ, кафедры гистологии Санкт-Петербургского государственного медицинского педиатрического университета МЗ РФ и отдела нейрофармакологии им. C.B. Аничкова ФГБУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины» СЗО РАМН в ноябре 2014 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 2 статьи в иностранном журнале и 2 тезисов.

Личный вклад автора Личный вклад автора осуществлялся на всех этапах работы и состоял в планировании экспериментов (95%), их непосредственном выполнении (95%), обработке полученных результатов (100%), обсуждении результатов, написании статей и тезисов (85%), написании диссертации и автореферата (95%).

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 138 странице и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных

исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 150 источников (41 отечественных и 109 иностранных). Диссертация иллюстрирована 23 рисунками и 13 таблицами.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гемодинамические нарушения при формировании острой фокальной ишемии мозга и зоны «ишемической полутени»

Последствия острой фокальной церебральной ишемии, степень ее повреждающего действия определяются, прежде всего, тяжестью и длительностью снижения мозгового кровотока (прил., рис. 6 и 7). В результате экспериментальных работ, проведенных в последние десятилетия, установлен алгоритм метаболических реакций ткани мозга на снижение мозгового кровотока

[7].

При снижении уровня кровотока до 70-80 % (менее 50-55 мл на 100 г ткани мозга в 1 мин - первый критический уровень) возникает первая реакция в виде торможения белкового синтеза. С увеличением времени экспериментальной фокальной ишемии и степени нарушения кровотока отмечено снижение молекулярной массы синтезируемых белков [85]. Последними перестают синтезироваться полипептиды из фракции белков теплового шока, которые, как известно, придают частичную защиту от аноксии.

Дальнейшее снижение кровотока до 50 % от нормальной величины (до 35 мл/100 г в 1 мин - второй критический уровень) сопровождается активацией анаэробного гликолиза, увеличением концентрации лактата, развитием лак-тат-ацидоза и цитотоксического отека.

Нарастающая ишемия (снижение кровотока до 20 мл/100 г в 1 мин - третий критический уровень) приводит к снижению синтеза аденозин-трифосфата (АТФ), формированию энергетической недостаточности и как следствие к дисфункции каналов активного ионного транспорта, дестабилизации клеточных мембран и избыточному выбросу возбуждающих ВАК-ергических нейро-трансмиттеров. Отмечены стадийность и взаимообусловленность снижения концентрации АТФ, белкового синтеза и скорости кровотока через 1, 6, и 12 ч после экспериментальной окклюзии средней мозговой артерии [101].

Когда мозговой кровоток достигает 20 % от нормальной величины (1015 мл/100 г в 1 мин), нейроны начинают терять ионные градиенты и развивается аноксическая деполяризация мембран [80]. Автором установлено, что недостаток кислорода инициирует сначала обратимую потерю функции, обусловленную увеличением К+-проводимости мембраны, что приводит к уменьшению сопротивления мембраны и гиперполяризации. Через несколько минут аноксии происходит неселективное увеличение проницаемости мембран, приводящее к накоплению Са2+ внутри клеток, необратимому повреждению и гибели нейронов.

Более поздние исследования позволили сформулировать концепцию порогов жизнеспособности клеток при гипоксии мозга [82], которая до настоящего времени используется для наиболее исчерпывающего объяснения необратимого повреждения нейронов и других клеток. Согласно этой концепции сначала (при пороге 55 мл/100 г в 1 мин) ингибируется синтез белка, затем (при 35 мл/100 г в 1 мин), в клетках устанавливается анаэробный гликолиз, далее высвобождаются медиаторы и развиваются нарушения энергетического метаболизма (при скорости кровотока, равном 20 мл/100 г в 1 мин), и, наконец, бескислородная деполяризация (<15 мл/100 г в 1 мин).

Уменьшение объема мозгового кровотока влечет за собой значительное ограничение поступления в ткань мозга кислорода и глюкозы. Установлено, что метаболизм кислорода и глюкозы в наибольшей мере страдает в центральной зоне ишемизированной территории и в меньшей - в демаркационной зоне [124]. Область мозга с наиболее выраженным снижением кровотока (менее 10 мл/100 г в 1 мин) становится необратимо поврежденной очень быстро, в течение 6-8 мин с момента развития острого нарушения мозгового кровотока. В ней образуется «сердцевина», или «ядерная» зона, ишемии [70].

В течение нескольких часов центральный «точечный» инфаркт окружен ишемизированной, но живой тканью (с уровнем кровотока выше 20 мл/100 г в 1 мин) - так называемой зоной «ишемической полутени», или пенумбры

(penumbra). В области пенумбры в целом сохранен энергетический метаболизм и присутствуют лишь функциональные, но не структурные изменения. Это область «критической», или «нищей», перфузии, где нейрональная функция снижена потому, что не обеспечиваются метаболические запросы ткани, но клетки остаются жизнеспособными с сохранным ионным гомеостазисом снаружи и внутри клеточной мембраны [142].

Вследствие того, что резерв локальной перфузии исчерпан, нейроны в области пенумбры становятся чувствительны к любому дальнейшему падению перфузионного давления, вызванному, например, вторичной гиповолемией (после дегидратации), неадекватной гипотензивной терапией, ортостатиче-ским падением артериального давления в ответ на быстрое вставание больного. За счет зоны пенумбры происходит постепенное увеличение размеров инфаркта. Зона «ишемической полутени» может быть спасена восстановлением адекватной перфузии ткани мозга и применением нейропротективных средств. Поэтому именно пенумбра является главной мишенью терапии в первые часы и дни после развития инсульта.

Если артериальная окклюзия носит временный характер или компенсаторно включается коллатеральная сеть, то в ишемизированном участке мозговой кровоток полностью или частично восстанавливается [136]. Однако восстановление мозгового кровотока позже, чем через 2 мин после устранения окклюзии, на фоне уже запущенных ишемических процессов, не означает его нормализации. Развиваются поэтапные нарушения перфузии мозга: начальная стадия постишемической гиперемии сменяется стадией постишемической ги-поперфузии (прил., рис. 9).

Возникновение постишемической гиперемии [134], или «роскошной перфузии», связано не только с обильным поступлением крови через коллате-рали или реканализацией закупоренной артерии, но и с высвобождением из ишемизированной части мозга вазоактивных и провоспалительных метаболитов, снижением вязкости крови [83; 135], изменением нейрогенных вазодилата-

торных механизмов [95]. Наблюдающийся при этом избыток кровотока не соответствует метаболическим потребностям ткани мозга, что проявляется уменьшением фракции экстрагированного кислорода.

Вслед за стадией гиперемии происходит снижение мозгового кровотока ниже ишемического уровня (постишемическая гипоперфузия), что также является результатом отсроченных метаболических изменений в ишемизирован-ной ткани, вызванных активацией микроглии. Активированные микроглиоци-ты синтезируют провоспалительные факторы, увеличивающие проницаемость сосудистой стенки, что вызывает отек периваскулярного нейропиля, астроглии и обструкцию просвета сосудов [79; 83; 84; 135]. Таким образом, восстановление артериального кровотока сопровождается неполной реперфузией ранее ишемизированной ткани. Данный феномен получил название «невосстановленный кровоток» (по-гейош).

Работами С. Ьаёесо1а (1998) [91] показано, что в постишемическом периоде церебральная циркуляция находится в состоянии паралича, реактивность сосудов мозга малого и среднего калибра к гиперкапнии резко снижена, цереброваскулярная ауторегуляция нарушена. Если в неповрежденном мозге уровень кровотока тесно связан с метаболическими потребностями, то в постишемическом периоде функциональная активация мозга не приводит к адекватному нарастанию мозгового кровотока.

Зона «ишемической полутени» представляет не только топографическую зону, но и динамический процесс распространения биоэнергетических нарушений от ядерной зоны инфаркта к периферии [76]. Длительность существования пенумбры индивидуальна у каждого больного и определяет границы периода времени, внутри которого с наибольшей эффективностью могут проводиться лечебные мероприятия («терапевтическое окно»). Результаты экспериментальных исследований показали, что при острой фокальной ишемии мозга «терапевтическое окно» значительно более узкое, чем при глобальной ишемии [76]. Авторами было показано, что глобальная церебральная ишемия, возникающая при остановке сердца, приводит лишь к селективным нейрональным

изменениям в наиболее уязвимых и чувствительных к ишемии областях мозга (пирамидные нейроны зоны гиппокампа САЗ, нейроны средней величины дорсолатерального отдела стриатума). Так, нейропатологические изменения проявляются: в стриатуме - через 4 ч, в гиппокампе - через 2 дня после развития глобальной ишемии. В связи с этим терапия мозга при глобальной ишемии возможна даже через 24 ч с момента ее возникновения.

Формирование большей части инфаркта мозга при фокальной ишемии заканчивается через 3-6 ч с момента появления первых клинических симптомов инсульта [79]. В то же время длительность развития морфологического повреждения зависит от области мозга и селективной чувствительности нейронов к ишемии [65]. Применение наиболее чувствительных иммуноги-стохимических методов [99], использование метаболических красителей (три-фенилтетразолин хлорид), современных модификаций магнитно-резонансной (МРТ) и позитронно-эмиссионной (ПЭТ) томографии [118] позволило установить, что «доформирование» инфаркта продолжается на протяжении длительного времени - до 48-72 ч с момента развития инсульта, иногда, возможно, и дольше при условии сохраняющегося отека мозга и других отдаленных последствий ишемии.

По экспериментальным данным [54], отек способствует расширению области повреждения в мозге в течение 1-й недели инсульта. Со 2-й недели жидкость начинает резорбироваться, макрофаги удаляют умершие клетки, инфарктная зона уменьшается в размерах за счет процессов прогрессирующей атрофии.

Длительное существование ишемической пенумбры в отдельных наблюдениях позволяет надеяться на возможность разработки эффективных средств нейропротекции, изменяющих чувствительность клеток мозга к ишемии и помогающих им выжить. На протяжении последних лет изучалась возможность применения клинических критериев для определения состояния ишемической пенумбры и границ «терапевтического окна». Ряд исследователей [69] предполагали связь между клиническим прогрессированием инсульта

через 12-24 ч после его развития и ухудшением состояния пенумбры, трансформацией функциональных изменений в необратимый морфологический дефект (инфаркт), особенно в случаях отсутствия раннего формирования отека мозга и/или геморрагической трансформации очага. По-видимому, такая взаимосвязь возможна, учитывая неблагоприятное влияние гипергликемии, системного ацидоза, отдаленных последствий ишемии на область пенумбры.

Интерпретация клинических признаков для определения границ «терапевтического кона» опасна, так как начало клинических проявлений всегда предшествует преобразованию изменений ткани мозга в необратимые [74]. Кроме того, известно, что даже минимальные повреждения в функционально насыщенных зонах мозга могут проявляться выраженным неврологическим дефицитом. С другой стороны, даже при фиксированных инфарктных изменениях возможна частичная или полная обратимость функционального дефекта за счет регенераторно-репаративных процессов, повышения пластичности мозга, формирования новых полисинаптических связей [74].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Монид, Максим Викторович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Боголепов И. И., Бурд Г. С. Матер. VII Всесоюз. съезда невропатол. и психиатр. -М., 1981.-№ 2-С. 32-35.

2. Боголепов Н. Н. Ультраструктура синапсов в норме и патологии / Н. Н. Боголепов. - М.: Медицина, 1975. - 214 с.

3. Богомолов Д. В. Судебно-медицинская диагностика наркотической

интоксикации по морфологическим данным: автореф.....докт. мед. наук. —

М., 2001. -29с.

4. Васильев Ю. Г. Гомеостаз и пластичность мозга / Ю. Г. Васильев, Д. С. Берестов // Ижевская ГСХА. -2011.-216 с.

5. Виноградов В. М. Фармакологическая защита мозга от гипоксии / В. М. Виноградов, Б. И. Криворучко // Психофармакол. и биол. наркол. - 2001. -Т. 1,№ 1.-С. 27-37.

6. Воронина Т. А. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ / Т. А. Воронина, Р. У. Островская // Рук. по эксперимент, (доклин.) изуч. нов. фармакол. вещ. - М., 2000. - С. 153158.

7. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.

8. Дамбинова С. А. Молекулярные механизмы передачи импульса в мембранах нейронов. Ионные каналы, рецепторы / С. А. Дамбинова, М. А. Каменская // Нейрохимия. Под ред. И. П Ашмарина, П. В. Стукалова. - М., 1996;-С. 246-295.

9. Должанский О. В. Судебно-медицинская оценка морфологических изменений головного мозга при хронических опийных наркоманиях: автореф. дис. ... кандидата мед. наук. - М., 2001. - 26 с.

10. Дробленков А. В. Дофаминергические механизмы алкогольной зависимости / А. В. Дробленков, П. Д. Шабанов. - СПб.: Art-Xpress, 2014. -256 с.

11. Дробленков А. В. Изменения нейронов и глиоцитов мезоаккумбо-цингулярной системы при перинатальном воздействии морфина у крыс / А. В. Дробленков, Н. Р. Карелина, П. Д. Шабанов // Морфология. - 2009. - Т. 136, №6.-С. 35-37.

12. Дробленков А. В. Краткий микроскопический атлас ядерных и корковых центров мезокортиколимбической и некоторых других дофаминергических систем головного мозга крысы / под общ. ред. проф. Карелиной Н. Р. - СПб: СПбГПМУ, 2010. - С. 16, 33-35.

13. Дробленков А. В. Морфологические признаки отравления этанолом, алкогольной абстиненции и хронической алкогольной интоксикации в мезокортиколимбической дофминергической системе / А. В. Дробленков // Суд.-мед. экспертиза.-2011.-Т. 54, № 5. - С. 11-17.

14. Дробленков А. В. Структурные особенности нейронов и макроглиоцитов взаимосвязанных отделов мезоаккумбоцингулярной дофаминергической системы крыс / А. В. Дробленков, Н. Р. Карелина // Морфология. - 2009. - Т. 136, № 5. - С. 11-17.

15. Дробленков А. В. Усиление программированной гибели и дегенеративные изменения нейронов мезокортиколимбической дофаминергической системы как причина врожденной алкогольной зависимости / А. В Дробленков, Н .Р. Карелина // Морфология. - 2012. - Т. 138, вып.1.-С. 16-23.

16. Жаботинский Ю. М. Нормальная и патологическая морфология нейрона / Ю. М. Жаботинский. - М.: Наука, 1965. - 323 с.

17. Завалишин И. А. Оксидантный стресс при экспрессии гутамат-кальциевого каскада / И. А. Завалишин, М. Н. Захарова // Журн. невропатол. и психиатр. - 1996. - № 2. - С. 111-114.

18. Зарубина И. В. Антигипоксанты при черепно-мозговой травме / И. В. Зарубина, Ф. Н. Нурманбетова, П. Д. Шабанов. - СПб.: Элби-СПб, 2006. -208 с.

19. Зарубина И. В. Молекулярная фармакология антигипоксантов / И.

B. Зарубина, П. Д. Шабанов. - СПб.: Информ-Навигатор, 2004. - 368 с.

20. Зарубина И. В. Разделение и прямое количественное определение адениннуклеотидов на силуфоле / И. В Зарубина, Б. И. Криворучко // Укр. биох. журн. - 1982. - Т. 54, № 4. - С. 437-439.

21. Зарубина И. В. Способ моделирования ишемических повреждений мозга / И. В. Зарубина., Б. И. Криворучко // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике. - Л.: ВМедА, 1993. - Вып. 24. - С. 3738.

22. Кирик О. В. Виментин в клетках эпендимы и субвентрикулярной пролиферативной зоны конечного мозга крысы / О. В. Кирик, Д. Э. Коржевский // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2012. - № 4. -

C. 210-214.

23. Колчинская А. 3. Анализ гипоксических состояний и метода их коррекции с позиции теории систем / А. 3. Колчинская // Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция: мат. Всерос. конф. - М., 1997. - С. 59-60.

24. Литвинцев Б. С. Клинико-морфологическая характеристика неврологических проявлений наркомании / Б. С. Литвинцев, М. М. Одинак, О. Н. Гайкова, Л. С. Онищенко // Профилактич. и клин, медицина. - 2011. - Т. 39, № 2.-С. 99-104.

25. Отеллин В. А. Структурное развитие головного мозга и формирование его патологии в пренатальном онтогенезе млекопитающих / В. А. Отеллин // Мозг. Теоретические и клинические аспекты / под ред. И. В. Покровского - М.: Медицина, 2003. - С. 117-138.

26. Пащенко П. С. Структурная организация области postrema здоровых крыс в норме и в условиях хронического воздействия перегрузок / П. С. Пащенко., А. Ф. Сухотерин // Морфология. - 2000. - Т. 117, № 2. - С.36-41.

27. Певзнер Л. 3. Функциональная биохимия нейроглии - Л.: Наука, 1972.- 198 с.

28. Поляков Г. И. Основы систематики нейронов коры головного мозга человека / Г. И. Поляков. - М.: Медицина, 1973. - 216 с.

29. Пошивалов В. П. Этологический атлас для фармакологических исследований на лабораторных грызунах / Деп. в ВИНИТИ, 3164-78. - М., 1978.-43 с.

30. Раевский К. С. Оксид азота: избыточный синтез в механизмах острой ишемии мозга / К. С. Раевский // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1997. - № 5.-С. 484-490.

31. Селезнев С. А. Патогенез циркуляторных гипоксий / С. А. Селезнев // Пат. физиол. и эксперим. терапия. - 1981. -№ 4. - С. 16-21.

32. Скворцова В. И. Клинический и нейрофизиологический мониторинг, метаболическая терапия в остром периоде церебрального ишемического инсульта: дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1993. - 379 с.

33. Уранова Н. А. Дофаминергическая система мозга при шизофрении (ультратруктурно-морфометрическое исследование): автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М.: 1995. - 32 с.

34. Федин А. И. Интенсивная терапия ишемического инсульта / А. И. Федин, С. А. Румянцева - М.: Медицинская книга, 2004. - 284 с.

35. Федотова Ю. О. Оценка эффективности полипренольного препарата из хвои ели Picea abies (L.) Karst и препарата Биоэффектив А при деменциях Альцгеймеровского типа у самцов крыс / Ю. О. Федотова, В. С. Султанов, В. И. Рощин, Т. В. Никитина // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии. 2010. -Т. 8, № 1.-С. М74-М75.

36. Шабанов П. Д. Защитные эффекты полипренолов на модели подострого гепатоза с энцефалопатией у крыс / П. Д. Шабанов, В. С. Султанов, А. А. Лебедев и др. // Мед.акад. журн. - 2010. - Т. 10. № 2. - С. 50-57.

37. Шабанов П. Д. Защитные эффекты ропрена на модели подострого гепатоза с энцефалопатией у крыс / П. Д. Шабанов, В. С. Султанов, А. А. Лебедев и др. // Эксперим. и клин, фармакол. Прил. - 2010. - С. 93-94.

38. Шабанов П. Д. К механизму действия полипренолов при ишемии головного мозга / П. Д. Шабанов, И. В. Зарубина, Vagif S. Soultanov // Мед. акад. журн. - 2011, Т. 11, № 2. - С. 24-31.

39. Шабанов П. Д. Метаболические корректоры гипоксии / П. Д. Шабанов, И. В. Зарубина, В. Е. Новиков, В. Н. Цыган. - СПб.: Информ-Навигатор, 2010. - 916 с.

40. Шабанов П. Д. Психофармакология. - СПб.: Элби-СПб, 2008 - 384

с.

41. Ascher P. The role of divalent cations in the N-methyl-D-aspartate responses of mouse central neurones in culture / P. Ascher, L. Nowak // J. Physiol. — 1988. - Vol. 399 - P. 247-266.

42. Atkinson D. The energy charge of the adenylate pool as a regulatory parameter. Interaction with feedback modifiers / D. Atkinson // Biochemestry. -1968. - Vol. 7, N 10. - P. 4030-4034.

43. Attwell D. Glia and neurons in dialogue / D. Attwell // Nature. - 1994. -Vol. 369, N 6483. - P. 707-708.

44. Balercia G. Fine structural organization of the ependymal region of the paraventricular nucleus of the rat thalamus and its relation with projection neurons /

G. Balercia, M. Bentivoglio, L. Kruger // J. Neurocytol. - 1992 - Vol. 21, N 2. - P. 105-119.

45. Banati R. B. Early and rapid de novo synthesis of Alzheimer beta A4-amyloid precursor protein (APP) in activated microglia / R. B. Banati, S. Gehrmann, P. Schubert, G.W. Kreutsberg // Glia. - 1993. - Vol. 7, N 3. - P. 111-118.

46. Bennett H. Morphological classification of vertebrate blood capillaries /

H. Bennett, J. Luft, J. Hampton // Am. J. Physiology. - 1959. - Vol. 196, N 2. - P. 381-390.

47. Bergmeyer H. U. Methods of enzymatic analysis / H. U. Bergmeyer // New York: Acad. Press. - 1974. - Vol. 1. - P. 438-444.

48. Branston N. M. Extracellular potassium activity, evoked potential and tissue blood flow. Relationships during progressive ischaemia in baboon cerebral

cortex / N. M. Branston, A. J. Strong, L. Symon // J. Neurol. Sci. - 1977. - Vol. 32, N 3.-P. 305-321.

49. Bures J. The mechanisms and applications of leao's spreading depression of electroencephalographic activity / J. Bures, O. Buresova, J. Krivanek // New York, Academic Press. - 1974. - 410 p.

50. Carney J. M. Role of protein oxidation in aging and in age-associated neurodegenerative diseases / J. M. Carney, A. M. Carney // Life Sci. - 1994. - Vol. 55,N25-26.-P. 2097-2103.

51. Chan P. K. Cerebral ischemia (Wolfgang Walz ed.) / P. K. Chan // New Jersey, Totowa, Human Press. - 1999. - P. 105-125.

52. Chandler L. J. Thorny side of addiction: adaptive plasticity and dendritic spines / P. J. Mulholland // The Scientific World J. - 2007. - Vol. 7. - P. 9-21.

53. Charriaut-Marlangue C. Apoptosis and necrosis after reversible focal ischemia: an in situ DNA fragmentation analysis / C. Charriaut-Marlangue, I. Margaill, A. Represa, T. Popovici [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1996. -Vol. 16, N2.-P. 186-194.

54. Chiamulera C. Qualitative and quantitative analysis of the progressive cerebral damage after middle cerebral artery occlusion in mice / C. Chiamulera, A. Terron, A. Reggiani, P. Cristofori [et al.] // Brain Res. 1993. - Vol. 606, N 2. - P. 251-258.

55. Choi D. W. Cerebral hypoxia: some new approaches and unanswered questions / D. W. Choi // J. Neurosci. - 1990. - Vol. 10, N 8. - P. 2493-2501.

56. Choi D. W. Nitric oxide: foe or friend to the injured brain? / D. W. Choi // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90, N 21. - P. 9741-9743.

57. Choi D. W. Zinc and brain injury / D. W. Choi., J. Y. Koh // Ann. Rev. Neurosci. - 1998. - Vol. 21. - P. 347-375.

58. Chopp M. T. Apoptosis in focal cerebral ischemia / M. T. Chopp, Y. Li // Acta Neurochir. Suppl. - 1996. - Vol. 66. - P. 21-26.

59. Clark R. K. Development of tissue damage, inflammation and resolution following stroke: an immunohistochemical and quantitative planimetric study / R. K. Clark, E. V. Lee, C. J. Fish, R. F. White [et al.] // Brain Res. Bull. - 1993. - Vol. 31, N5.-P. 565-572.

60. Cohen G. M. Key morphological features of apoptosis may occur in the absence of internucleosomal fragmentation / G. M. Cohen, X. M. Sun, R. T. Snowden, D. Dinsdale [et al.] // Biochem. J. - 1992. - Vol. 286, pt.2. - P. 331-334.

61. Constantinescu C. S. Murine macrophages stimulated with central and peripheral nervous system myelin or purified myelin proteins release inflammatory products / C. S. Constantinescu, D. B. Goodman, B. Hilliard, M. Wysocka [et al.] // Neuroscience Letters. - 2000. - Vol. 287, N 3. - P. 171-174.

62. Corradin S. B. Inducible nitric oxide synthase activity of cloned murine microglial cells / S. B. Corradin, J. Mauel, S. D. Donini, E. Quattrocchi [et al.] / Glia. -1993.-N3.-P. 255-262.

63. Dai X. The trophic role of oligodendrocytes in the basal forebrain / X. Dai, L. D. Lercher, P. M. Clinton , Y. Du [et al.] // J. Neurosci. - 2003. - Vol. 23, N 13. -P. 5846-5853.

64. Damon T. M. A novel neuronal messenger molecule in brain: the free radical, nitric oxide / T. M. Damon, V. L. Dawson, S. H. Snyder // Ann. Neurol. -1992.-Vol. 32.-P. 297-311.

65. Dereski M. O. The heterogeneous temporal evolution of focal ischemic neuronal damage in the rat / M. O. Dereski, M. Chopp, R. A. Knight, L. C. Rodolosi [et al.] // Acta Neuropathol. - 1993. - Vol. 85, N 3. - P. 327-333.

66. Elmberger P. G. In vivo and in vitro synthesis of dolichol and other main mevalonate products in various organs of the rat / P. G. Elmberger, A. Kaien, E. L. Appelkvist, G. Dallner // Eur. J. Biochem. - 1987. - Vol. 168. N 1. - P. 1-11.

67. Erecinska M. Loss of neuronal calcium homeostasis, in ischemia. //Primer on Cerebrovascular Diseases/ Ed. by Welch K.M.A. D. Reis, L. R Caplan., B. K. Siesjo, B. Weir. -New York, Academic. - 1997. - P. 178-183.

68. Ernst E. Leukocyte rheology in recent stroke / E. Ernst, A. T. Matrai, F. Paulsen // Stroke. - 1987. - Vol. 18, N 1. - P. 59-62.

69. Fisher M. Evolving stroke and the ischemic penumbra / M. Fisher, J. H. Garcia // Neurology. - 1996. - Vol. 47, N 4. - P. 884-888.

70. Fisher M. The penumbra, therapeutic time window and acute ischaemic stroke / M. Fisher, K. Takano // Baillieres Clin Neurol. - 1995. - Vol. 4, N 2. - P. 279-295.

71. Frederickson C. J. Neurobiology of zinc and zinc-containing neurons / C. J. Frederickson // Rev. Neurobiol. - 1989. - Vol. 31. - P. 145-238.

72. Garcia J. H. Ischemic stroke and incomplete infarction / J. H. Garcia, N. A. Lassen, C. Weiller, B. Sperling [et al.] // Stroke. - 1996 - Vol. 27, N 4. - P. 761765.

73. Ginsberg M. D. Local metabolic responses to cerebral ischemia / M. D. Ginsberg // Cerebrovasc. Brain. Metab. Rev. - 1990. - Vol. 2. - P. 68-93.

74. Ginsberg M. D. New strategies to prevent neural damage from ischemic / M. D. Ginsberg // Stroke. - 1994. - Vol. 25, N 1 - P. 1-34

75. Ginsberg M. D. Rodent models of cerebral ischemia / M. D. Ginsberg, R. Busto // Stroke. - 1989. - Vol. 20. - P. 1627-1642.

76. Ginsberg M. D. The ischemic penumbra, injury thresholds, and the therapeutic window for acute stroke / M. D. Ginsberg, W. A. Pulsinelli // Ann. Neurol. - 1994 - Vol. 36, N 4. - P. 553-554.

77. Giulian D. Reactive microglia and ischemic injury // Primer on Cerebrovascular Diseases / ed by M. Welsh, L. Caplan B. Siesjo, B. Weir - San Diego, CA, Academic - 1997. - P. 117-124.

78. Hajek, T. Neuroanatomical abnormalities as risk factors for bipolar disorder / T. Hajek, N. Carrey, M. Alda // Bipolar disorder. - 2005. - Vol. 7. - P. 393403.

79. Hallenbeck J. M. Mechanisms of secondary brain damage in cerebral ischemia and trauma / J. M. Hallenbeck // New York. - 1996. - P. 27-31.

80. Hansen A. J. Effect of anoxia on ion distribution in the brain / A. J. Hansen//Physiol. Rev. - 1985.-Vol. 65.-P. 101-148.

81. Herreras O. Propagation of spreading depression among dendrites and somata of the same cell population / O. Herreras, G. G. Somjen // Brain Res. - 1993. -Vol. 610-P. 276-282.

82. Hossmann K. A. Glutamate-mediated injury in focal cerebral ischemia: the excitotoxin hypothesis revised / K. A. Hossmann // Brain Pathol. - 1994. - Vol. 4, N l.-P. 23-36.

83. Hossmann K. A. Viability thresholds and the penumbra of focal ischemia / K. A. Hossmann // Ann. Neurol. - 1994. - V. 36, N 4. - P. 557-565.

84. Iadecola C. Mechanisms of cerebral ischemic damage, in: cerebral ischemia (Wolfgang Walz ed.) / C. Iadecola // New Jersey, Totowa, Humana Press. -1999.-P. 3-33.

85. Jacewicz M. Selective gene expression in focal cerebral ischemia / M. Jacewicz, M. Kiessling, W. A. Pulsinelli // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1986. -Vol. 6, N3.-P. 263-272.

86. Johansen F. F. Hypothermia protects somatostatinergic neurons in rat dentate hilus from zinc accumulation and cell death after cerebral ischemia / F. F. Johansen, N. Tonder, M. Berg, J. Zimmer [et al.] // Mol. Chem. Neuropathol. - 1993. -Vol. 18.-P. 161-172.

87. Kato R. Seguential cerebral blood flow changes in short-term cerebral ischemia in gerbils / R. Kato, T. Araki, K. Kogure, M. Murakami [et al.] // Stroke. -1990.-Vol. 21. N9.-P. 1346-1349.

88. Kogure K. Inflammation of the brain after ischemia / K. Kogure, Y. Yamasaki, Y. Matsuo, H. Kato [et al.] // Acta Neurochir. Suppl. - 1996. - Vol. 66. -P. 40-43.

89. Kristian T. Changes in ionic fluxes during cerebral ischemia. // Neuroprotective Agents and Cerebral Ischemia // Ed. By R. Green, A. R. Cross, T. Kristian, B. K. Siesjo. - New York, Academic. - 1997. - P. 27-45.

90. Krupinski J. Role of angiogenesis in patients with cerebral ischemic stroke / J. Krupinski, J. Kaluza, P. Kumar, S. Kumar [et al.] // Stroke. - 1994. - Vol. 25, N 9. -P. 1794-1798.

91. Ladecola C. Cerebral circulatory dysregulation in ischemia. // Cerebrovascular Diseases / Ed. by M.D. Ginsberg, J. Bogousslavsky. - Blackwell, Cambridge M. A. - 1998. - P. 319-336.

92. Lauritzen M. Cerebral blood flow in migraine and cortical spreading depression / M. Lauritzen // Acta Neural. Scand. Suppl. - 1987. - Vol. 113. - P. 1-40.

93. Lee J.-M. The changing landscape of ischaemic brain injury mechanisms / J.-M. Lee, G. J. Zipfel, D. W. Choi // Nature. - 1999. - Vol. 399. - P. 7-14.

94. Linde R. Is calcium accumulation post-injury an indicator of cell damage? / R. Linde, H. Laursen, A. J. Hansen // Acta Neurochir. Suppl. - 1996. - Vol. 66. - P. 15-20.

95. Macfarlane R. Chronic trigeminal ganglionectomy or topical capsaicin application to pial vessels attenuates postocclusive cortical hyperemia but does not influence postischemic hypoperfusion / R. Macfarlane, E. Tasdemiroglu, M. A. Moskowitz, Y. Uemura [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1991. - Vol. 11, N 2. -P. 261-271.

96. Marbach E. P. Rapid enzymatic measurement of blood lactate and pyruvate. Use and significance of metaphosphoric acid as a common precipitant / E. P. Marbach, M. H. Weil // Clin. Chem. - 1967. - Vol. 13, N 4.-P. 314-325.

97. Marin-Padilla M. The human brain: prenatal development and structure -Berlin: Springer., 2011. - 145 p.

98. Marysheva V. V. Effect of amtizol on resistance of SHR mice to acute hypoxia with hypercapnia under conditions of isolated functioning of one cerebral hemisphere / V. V. Marysheva, V. V. Mikheev, P. D. Shabanov // Bull Exp Biol Med. -2013-Vol. 154,N4.-P. 453-456.

99. Matsumoto K. Role of pyruvate in ischaemia-like conditions on cultured neurons / K. Matsumoto, K. Yamada, E. Kohmura, A. Kinoshita [et al.] // Neurol Res. - 1994. - Vol. Dec. 16, N 6. - P. 460-464

100. McGeer E. G. Neurodegeneration and the immune system // Neurodegenerative Diseases / Ed. by D. B. Calne. - Philadelphia, Saunders, Harcourt, Brace & World. - 1994. - P. 277-299.

101. Mies G. F. Correlation between peri-infarct DC shifts and ischaemic neuronal damage in rat / G. F. Mies, T. Iljima, K. A. Hossmann // Neuroreport. -1993. - Vol. Jun. 4, N 6. - P. 709-711.

102. Mies G. Ischemic thresholds of cerebral protein synthesis and energy state following middle cerebral artery occlusion in rat / G. Mies, S. Ishimaru, Y. Xie, K. Seo [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1991. - Vol. 11, N 5. - P. 753-761.

103. Miller B.A. Developmental stage of oligodendrocytes determines their response to activated microglia in vitro / J. M. Crum, C. A. Tovar, A. R. Ferguson, J. C. Bresnahan [et al.] // J. Neuroinflammation. - 2007. - Vol. 4. - P. 28.

104. Miller R. H. Oligodendrocyte origins / R. H. Miller // Trends in Neuroscience. - 1996. - Vol. 19, N 3. - P. 92-96.

105. Moncada S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology / S. Moncada, R. M. Palmer, E. A. Higgs // Pharmacol. Rev. - 1991. - Vol. 43, N 2.-P. 109-142.

106. Morley P. Cerebral ischemia (Wolfgang Walz ed.) / P. Morley, J.-S. Tauskela, A. M. Hakim // New Jersey, Totowa, Humana Press. - 1999. — Vol. 69. - P. 105.

107. Nedergaard M. Characterization of cortical depolarizations evoked in focal cerebral ischemia / M. Nedergaard, A. J. J Hansen // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 1993. - Vol. 13, N 4. - P. 568-593.

108. Nestler E. J. Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction / E. J. Nestler // Nat. Rev. Neurosci. - 2001. - Vol. 2, N 2. - P. 119-128.

109. Nguyen K. B. Survival and mitosis of myelinating oligodendrocytes in experimental autoimmune encephalomyelitis: an immunocytochemical study with Rip antibody / K. B. Nguyen, M. P. Pender. // Acta neuropathologica. - 1999. - Vol. 98, N 1. -P. 39-47.

110.Nowak T. S. Reprogramming of gene expression after ischemia // Cerebral Ischemia / Ed. by Walz Wolfgang, T. S. Nowak, Jr. Nowak, M. Kiessling. -New Jersey, Totowa, Humana Press. - 1999. - P. 145-217.

111. Obrenovitch T. P. Changes in extracellular glutamate concentration associated with propagating cortical spreading depression // Experimental headache models in animal and man / Ed. by J. Olesen, M. A. Moskowitz, T. P. Obrenovitch, E. Zilkha. -New York, Raven. - 1995. - P. 113-117.

112. Okoye G. S. Migration of A7 immortalized astrocyte cells grafted into the adult rat striatum / G. S. Okoye., E. M. Powel, H. M. Geller // J. Comp. Phys. - 1995. -Vol. 362,N4.-P. 524-534.

113. Oliver C. N. Oxidative damage to brain proteins, loss of glutamine synthetase activity, and production of free radicals during ischemia/reperfusion-induced injury to gerbil brain / C. N. Oliver , P. E. Starke-Reed, E. R. Stadtman, G. J. Liu [et al.] // Proc. Nati. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol. 87, N 13. - P. 5144-5147.

114. Olney J. W. E. New mechanisms of excitatory transmitter neurotoxicity / J. W. E. Olney // J. Neural Transm Suppi. - 1994. - Vol. 43. - P. 47-51.

115.0rrenius S. Ca(2+)-dependent mechanisms of cytotoxicity and programmed cell death / S. Orrenius, M. S. McCabe, P. Nicotera // Toxicol Lett. -1992. - Vol. 64-65. - P. 357-364.

116. Packer L. L. Free radicals in the brain / L. L. Packer, Y. Prilipko, Y. Cyirsten // Berlin. - 1992. - P. 1-20.

117. Paemeleire K. The cellular basis of neurovascular metabolic coupling / K. Paemeleire // Acta. Neurol. Belg. - 2002. - Vol. 102, N 4. - P. 153-157.

118. Pappata S. PET study of changes in local brain hemodynamics and oxygen metabolism after unilateral middle cerebral artery occlusion in baboons / S. Pappata, M. Fiorelli, T. Rommel, A. Hartmann [et al.] // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 1993. -Vol. 13,N3.-P. 4.

119. Paxinos G. The rat brain in stereotaxic coordinate. 4-th ed. / G. Paxinos, C. Watson // Sydney, Orlando, San Diego, New-York, Austin, London, Montreal, Toronto: Academic press. - 1998. - P. 414-429.

120. Righi M. The microglial cell: a cytokine source in the CNS / M. Righi // J. of chemotherapy. - 1991. - Vol. 3. - P. 41-43.

121. Roberts A.J., Long S., Tanchuck M., Phillips T.J. Neurosteroid consumption has anxiolytic effects in mice // Pharmacol. Biochem. Behav. -2003. -Vol. 76, №4. _p. 451-462.

122. Sakakihira Y. Dolichol in human brain: Regional and developmental aspects / Y. Sakakihira, J. J. Volpe // J. Neurochemistry. - 1985. - Vol. 44, N 5. - P. 1535-1540.

123. Sánchez-Abarca L. I. Oligodendrocytes use lactate as a source of energy and as a precursor of lipids / L. I. Sánchez-Abarca, A. Tabernero, J. M. Medina // Glia. - 2001. - Vol. 36, N 3. - P. 321-329.

124. Scheinberg P. The biologic basis for the treatment of acute stroke / P. Scheinberg //Neurology. -1991. -Vol. 41,N 12. -P. 1867-1873.

125. Scherer M. G. Brain dolichyl pyrophosphate. Solubilization, characterization, and differentiazion from dolichyl monophosphate phosphatase activity / M. G. Scherer, C. J. Waechter // J. Biol. Chem. - 1984. - Vol. 259, N 23. -P. 14580-14585.

126. Schilling M. Microglial activation precedes and predominates over macrophage infiltration in transient focal cerebral ischemia: a study in green fluorescent protein transgenic bone marrow chimeric mice / M. Schilling, M. Besselmann, C. Leonhard, M. Mueller [et al.] // Experimental Neurology. - 2003. — Vol. 183,N l.-P. 25-33.

127. Sensi S. L. Measurement of intracellular free zinc in living cortical neurons: routes of entry / S. L Sensi, L. M. Canzoniero, S. P. Yu, H. S. Ying [et al.] // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17, N 24. - P. 9554-9564.

128. Siesjo B.-K. Calcium fluxes, calcium antagonists, and calcium-related pathology in brain ischemia, hypoglycemia, and spreading depression: a unifying

hypothesis / B.-K. Siesjo, F. J. Bengtsson // Cereb Blood Flow Metab. - 1989. - Vol. 9, N2.-P. 127-140.

129. Somjen G. G. Mechanism of spreading depression: a review of recent findings and a hypothesis / G. G. Somjen, P. G. Aitken, C. L. Czeh // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1992. - Vol. 70. - P. 248-254.

130. Sontheimer H. Voltage-gated sodium and calcium channels / H. Sontheimer, J. M. Richie // Neuroglia. - New York: Oxford University Press. - 1995. -P. 246-258.

131. Stella M. C. Macrophage stimulating protein is a novel neurotrophic factor / M. C. Stella, A. Vercelli, M. Repici, A. Follenzi [et al.] // Molecular biology of the cell. - 2001. - Vol. 12, N 5. - P. 341-352.

132. Szpak G. M. Border zone neovascularization in cerebral ischemic infarct / G. M. Szpak, W. Lechowicz, E. Lewandowska, E. Bertrand [et al.] // Folia Neuropathol. - 1999 - Vol. 37, N 4. - P. 264-268.

133. Tagaya M. DNA scission after focal brain ischemia. Temporal differences in two species / M. Tagaya, K. F. Liu, B. Copeland, D. Seiffert [et al.] // Stroke. -1997 - Vol. 28, N 6. - P. 1245-1254.

134. Tanahashi N. Cerebral microvascular reserve for hyperemia // Cerebral hyperemia and ischemia / Ed. by M. Tomita, T. Sawada, H. Naritomi, W. D. Heiss. -Amsterdam: Excerpta Medica. - 1988. - P. 173-182.

135. Tomita M. Leukocytes, macrophages and secondary brain damage following cerebral ischemia / M. Tomita, Y. Fukuuchi // Acta. Neurochir. Suppl. -1996-Vol. 66.-P. 32-39.

136. Tomita M. Microcirculatory stasis in the brain. // Microcirculatory stasis in the brain / ed by M. Tomita, G. Mchedlishvili, W. I. Rosenblum, W. D. Heiss. Y. Fukuuchi -Amsterdam, ICS. - Excerpta Medica. - 1993. - P. 1-7.

137. Tonder N. Possible role of zinc in the selective degeneration of dentate hilar neurons after cerebral ischemia in the adult rat / N. Tonder, F. F. Johansen, C. J. Frederickson, J. Zimmer [et al.] // Neurosci. Lett. - 1990. - Vol. 109, N 3. - P. 247252.

138. Tunnell J.W. In vivo clinical imaging and diagnosis / J. W. Tunnell // New York: McGraw-Hill. - 2011. - 363 p.

139. Uehara M. Morphological features and frequencies of various types of glial cells in the ventral horn of the chicken spinal cord / M. Uehara, T. Ueshima // Japanese Journal of Veterinary Science. - 1985. - Vol. 47, N 5. - P. 791-798.

140. Voskuhl R. R. Reactive astrocytes form scar-like perivascular barriers to leukocytes during adaptive immune inflammation of the CNS / R. R. Voskuhl, R. S. Peterson, B. Song, Y. Ao [et al.] // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29, N 37. - P. 1151111522.

141. Walterfang M. Neuropathological, neurogenetic and neuroimaging evidence for white matter pathology in schizophrenia / M. Walterfang, S. J. Wood, D. Velakoulis, C. Pantelis // Neuroscience nd biobehavioral reviews. - 2006. - Vol. 30, N7.-P. 918-948.

142. Warfow C. P. Stroke. A practical guide to management / C. P. Warfow // Oxford, Blackwell. Science. - 1996. - 60 p.

143. Wilkins A. Oligodendrocytes promote neuronal survival and axonal length by distinct intracellular mechanisms: a novel role for oligodendrocyte-derived glial cell line-derived neurotrophic factor / A. Wilkins, H. Majed, R. Layfield, A. Compston [et al.] // J. Neurosci. - 2003. - Vol. 23, N 12. - P. 4967-4974.

144. Wood P. L. Differential regulation of IL-1 alpha and TNF alpha release from immortalized murine microglia (BV-2) / P. L. Wood // Life Sci. - 1994. - Vol. 55, N9.-P. 666-668.

145.Yoshida S. Effect of transient ischemia on free fatty acids and phospholipids in the gerbil brain. Lipid peroxidation as a possible cause of postischemic injury / S.Yoshida, S. Inoh, T. Asano, K. Sano [et al.] // J. Neurosurg. -1980.-Vol. 53. N3.-P. 323-331.

146. Yu K.-L. Second messenger regulation of mouse gonadotropin-releasing hormone gene expression in immortalized mouse hypothalamic GT1-3 cells / K.-L. Yu, T. T. Yeo, K. W. Dong, M. Jakubowski [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. - 1994. -Vol. 102, N 1-2.-P. 85-92.

147. Zablocka B. Enhancement of 3 [H]D-aspartate release during ischemia like conditions in rat hippocampal slices: source of excitatory amino acids / B. Zablocka, K. Domanska-Janik // Acta Neurobiol Exp Warsz. - 1996. - Vol. 56, N 1. - P. 63-70.

148. Zhang R. L. Oligodendrogenesis after cerebral ischemia / R. L. Zhang., M. Chopp, Z. G. Zhang // Front Cell Neurosci. - 2013. - Vol. 29. - P. 7-201.

149. Zhang R. L. Temporal profile of ischemic tissue damage, neutrophil response, and vascular plugging following permanent and transient (2H) middle cerebral artery occlusion in the rat / R. L. Zhang, M. Chopp, H. Chen, J. H. Garcia // J. Neural. Sei. - 1994. - Vol. 125, N 1. - P. 3-10.

150. Zhou H. F. Migration of astrocytes transplanted to the midbrain of neonatal rats / H. F. Zhou, R. D. Lund // J. Comparative Neur. - 1992. - Vol. 317, N 2.-P. 145-155.