Нейропротекторная эффективность коэнзима Q10 на модели фокальной ишемии головного мозга в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Белоусова Маргарита Алексеевна

• Белоусова Маргарита Алексеевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Белоусова Маргарита Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................................................................................5

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................................................................13

1. Ишемия мозга....................................................................................................................................................13

1.1 Ишемический каскад реакций..........................................................................................................................15

1.2 Реперфузионный синдром................................................................................................................................21

1.3 Модели ишемии мозга.............................................................................................................................................22

2. Современные подходы в терапии ишемического инсульта...........................................................................24

2.1 Используемая терапия.......................................................................................................................................24

2.1.1 Урокиназа..................................................................................................................................................25

2.1.2 Алтеплаза..................................................................................................................................................25

2.1.3 Стрептокиназа...........................................................................................................................................26

2.1.4 Антикоагулянты........................................................................................................................................26

2.1.5 Антиагреганты...........................................................................................................................................28

2.1.6 Блокаторы кальциевых каналов..............................................................................................................29

2.1.7 Блокаторы глутаматных ММЭД рецепторов...........................................................................................30

2.1.8 Блокаторы натриевых каналов................................................................................................................31

2.1.9 Агонисты ГАМК.........................................................................................................................................32

2.1.10 Стабилизаторы мембран.........................................................................................................................33

2.1.11 Антитела к молекулам адгезии...............................................................................................................33

2.2 Антиоксиданты....................................................................................................................................................34

2.2.1 Ловушки свободных радикалов..............................................................................................................34

2.2.2 Альфа-липоевая кислота..........................................................................................................................35

2.2.3 МХУ-059......................................................................................................................................................37

2.2.4 Эбселен......................................................................................................................................................38

2.2.5 Мексидол..................................................................................................................................................39

2.2.6 Карнозин ................................................................................................................................................... 40

2.2.7 Семакс ....................................................................................................................................................... 41

2.3 Нейротрофические факторы.............................................................................................................................42

2.4 Стволовые клетки ............................................................................................................................................... 44

3. Коэнзим Ц10......................................................................................................................................................48

3.1 Структура и биосинтез........................................................................................................................................48

3.2 Функции коэнзима Ц10.....................................................................................................................................50

3.3 Применения коэнзима Ц10 при заболеваниях центральной нервной системы........................................59

3.3.1 Коэнзим Ц10 при нейродегенеративных заболеваниях.....................................................................60

3.3.2 Коэнзим Q10 при ишемическом повреждении мозга........................................................................65

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................................................................71

1. Исследуемые препараты...................................................................................................................................71

2. In vitro эксперименты........................................................................................................................................72

2.1 Получение нейрональной культуры клеток.................................................................................................72

2.2 Моделирование нормобарической гипоксии..................................................................................................72

2.3 Изучение цитотоксичности субстанции коэнзима Q10 и выживаемости нейронов после нормобарической гипоксии..........................................................................................................................................72

2.4 Изучение спонтанной биоэлектрической активности клеток................................................................73

3. In vivo эксперименты.........................................................................................................................................74

3.1 Экспериментальные животные.....................................................................................................................74

3.2 Наркоз..................................................................................................................................................................74

3.3 Внутривенное введение веществ...................................................................................................................74

3.4 Расчет смертности животных......................................................................................................................75

3.5 Измерение неврологического статуса животных......................................................................................75

3.6 Моделирование фокальной ишемии головного мозга.................................................................................77

3.7 Декапитация......................................................................................................................................................79

3.8 Морфологическая оценка очага поражения головного мозга....................................................................79

3.9 Планиметрическая обработка фотографий срезов головного мозга крыс, расчет объема очага поражения......................................................................................................................................................................80

3.10 Определение тканевого содержания коэнзима Q10 и а-токоферола в головном мозге крыс.........81

4. Обработка, анализ и представление результатов исследования...................................................................83

5. Протоколы экспериментов...............................................................................................................................84

5.1 Исследование возможности накопления CoQ10 и а-токоферола в интактном головном мозге крыс после однократного внутривенного введения препарата CoQ10............................................................................84

5.2 Изучение цитотоксичности субстанции коэнзима Q10 и выживаемости нейронов в условиях нормоксии и гипоксии на модели нейрональной культуры клеток гиппокампа.................................................85

5.3 Изучение нейротропных и нейропротекторных свойств субстанции CoQ10 на модели нормобарической гипоксии нейрональной культуры клеток гиппокампа............................................................86

5.4 Изучение нейропротекторного эффекта однократного внутривенного введения препарата CoQ10 на модели ишемии/реперфузии головного мозга крыс...............................................................................................87

5.5 Изучение нейропротекторного эффекта однократного внутривенного введения препарата CoQ10 на модели необратимой ишемии головного мозга крыс..............................................................................................89

5.6 Сравнение нейропротекторной эффективности однократного внутривенного введения мексидола и препарата коэнзима Q10 на модели ишемии/реперфузии головного мозга крыс..............................................91

5.7 Изучение нейропротекторной эффективности двукратного внутривенного введение препарата CoQ10

на модели ишемии/реперфузии головного мозга крыс..........................................................................................93

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ...............................................95

1. Исследование возможности накопления СоЦ10 и а-токоферола в интактном головном мозге крыс после однократного внутривенного введения препарата CoQ10........................................................................................95

2. Изучение цитотоксичности субстанции коэнзима Ц10 и выживаемости нейронов после воздействия нормобарической гипоксии ........................................................................................................................................ 99

3. Изучение нейротропных и нейропротекторных свойств субстанции CoQ10 на модели нормобарической гипоксии на нейрональной культуре клеток гиппокампа ....................................................................................... 101

4. Изучение нейропротекторного эффекта однократного внутривенного введения препарата CoQ10 на модели ишемии/реперфузии головного мозга крыс..............................................................................................106

5. Изучение нейропротекторного эффекта однократного внутривенного введения препарата CoQ10 на модели необратимой ишемии головного мозга крыс ............................................................................................. 114

6. Сравнение нейропротекторной эффективности однократного внутривенного введения мексидола и препарата коэнзима Q10 на модели ишемии/реперфузии головного мозга крыс...............................................121

7. Изучение нейропротекторной эффективности двукратного внутривенного введения препарата CoQ10 на модели ишемии/реперфузии головного мозга крыс.............................................................................................129

ГЛАВА IV. ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................................................................................137

ИТОГИ............................................................................................................................................................137

ВЫВОДЫ .......................................................................................................................................................139

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ....................................................................................................140

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ.............................................................................................141

ПРИЛОЖЕНИЯ.............................................................................................................................................142

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................................................146

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейропротекторная эффективность коэнзима Q10 на модели фокальной ишемии головного мозга в эксперименте»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность диссертационного исследования

Острые нарушения мозгового кровообращения являются ведущей причиной смертности и инвалидизации трудоспособного населения в большинстве стран мира. В США ежегодно около 700 тысяч человек переносят ишемический инсульт, в России по данным Росстата - более 450 тысяч человек. Около 15% пациентов умирают в течение первой недели заболевания, большинство выживших после инсульта пациентов утрачивает трудоспособность и нуждается в постоянном уходе (Barquera S., 2015). Это делает ишемический инсульт актуальной проблемой не только медицинской, но и социально-экономической значимости. Снижение смертности от инсульта, вероятнее всего, связано не со снижением частоты его возникновения, а с улучшением первой помощи при инсульте. Тем не менее, возможности патогенетической терапии инсульта остаются крайне ограниченными. Несомненную терапевтическую эффективность в острой фазе инсульта доказали только тромболитические препараты (тканевой активатор плазминогена, стрептокиназа, урокиназа), однако, по данным NINDS (национального института неврологических болезней и инсульта), меньше 5% пациентов с инсультом получают данную терапию (Ly J. V., 2006). Таким образом, актуальным является поиск новых лекарственных средств с нейропротекторным механизмом действия.

Ишемический инсульт чаще всего возникает в результате перекрытия просвета мозговой артерии тромбом. Своевременное восстановление церебрального кровотока ограничивает размер некроза, но, с другой стороны, реперфузия сама по себе вносит дополнительный вклад в повреждение головного мозга (Lapi D., 2015). Возобновление кровотока приводит к активации оксидативного стресса: инициирует образование свободных радикалов и активных форм кислорода, активирует перекисное окисление липидов и в итоге повреждает ДНК и вызывает гибель нейронов (Lavie L., 2015). При этом

активируются эндогенные защитные антиоксидантные системы (глутатионпероксидаза, супероксиддисмутаза, каталаза), однако в условиях оксидативного стресса их оказывается недостаточно для нейтрализации всех свободных радикалов, что приводит к гибели нейронов.

Препараты с антиоксидантным нейропротекторным механизмом действия, способные остановить ишемический каскад, являются перспективными для использования как в качестве монотерапии при инсульте, так и в сочетании с тромболитическими препаратами (Ord E. N., 2013). Коэнзим Q10 (CoQ10, убихинон, убидекаренон) - это жирорастворимый антиоксидант, который присутствует во всех клетках организма, участвует в переносе электронов в дыхательной цепи на внутренней мембране митохондрий и является мощным эндогенным антиоксидантом. Он предотвращает открытие митохондриальных пор, препятствует деструкции митохондрий, улучшает эндотелиальную функцию и обладает комплексным противовоспалительным эффектом (Bentinger M., 2010). Нейропротекторные эффекты CoQ10 были показаны в многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях таких нейродегенеративных заболеваний как болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, болезнь Альцгеймера (Spindler M., 2009), при гипертензии и атеросклерозе (Rosenfeldt F. L., 2007), а так же при ишемических повреждениях мозга (Salama M., 2013).

Из-за липофильной структуры и гидрофобности биодоступность коэнзима Q10 крайне низка - около 2% (Spindler M., 2009). После приема per os уровень CoQ10 в плазме повышается медленно и достигает максимума спустя 6-8 часов, при этом его проникновение в органы-мишени, особенно в головной мозг, окруженный гематоэнцефалическим барьером, крайне ограничено (Bhagavan H. N., 2006). В ургентных ситуациях, таких как ишемический инсульт, для реализации нейропротекторного эффекта необходимо обеспечить быстрое проникновение коэнзима Q10 в головной мозг, что может быть достигнуто с помощью его внутривенного введения.

Степень разработанности проблемы

Исследования убихинона в качестве антиоксиданта и цитопротектора начались практически сразу после открытия его антиоксидантной роли (Mitchell P., 1975). В последние годы интерес мирового научного сообщеста к изучению коэнзима Q10 в качестве нейропротекторного агента сильно возрос - появляется все больше новых научных работ, описывающих его изучение как in vitro, так и in vivo на различных моделях ишемии мозга и нейродегенеративных заболеваний. Однако, в настоящее время как на фармацетическом рынке, так и в эксперинтальных разработках отсутствуют лекарственные формы убихинона для внутривенного введения. Такие ургентные клинические ситуации, как ишемический инсульт, требуют быстрой доставки лекарственных веществ в головной мозг, и оптимальным является их внутривенное введение. Нейропротекторная эффективность коэнзима Q10 при его внутривенном введении на модели ишемии мозга ранее не изучалось и предствляет несомненный науный интерес.

Цель исследования

Целью данной работы была комплексная оценка нейропротекторного эффекта коэнзима Q10 на модели фокальной ишемии головного мозга у крыс.

Задачи исследования

1. Оценить возможность накопления и динамику распределения CoQ10 в головном мозге интактных крыс после однократного внутривенного введения препарата CoQ10.

2. На нейрональной культуре клеток гиппокампа in vitro оценить влияние CoQ10 на жизнеспособность и функциональную активность нейронов в условиях острой нормобарической гипоксии.

3. На моделях ишемии/реперфузии и хронической ишемии головного мозга оценить влияние однократного внутривенного введения препарата CoQ10 на

первые сутки на смертность, неврологический статус, размер очага поражения головного мозга, тканевое содержание CoQ10 в головном мозге животных.

4. На модели ишемии/реперфузии головного мозга оценить и сравнить эффекты однократного внутривенного введения мексидолa и коэнзима Q10 на 7 сутки на смертность, неврологический статус, размер очага поражения головного мозга, тканевое содержание CoQ10 в головном мозге животных.

5. На модели ишемии/реперфузии головного мозга оценить влияние двукратного внутривенного введения препарата CoQ10 на 7 сутки на смертность, неврологический статус, размер очага поражения головного мозга, тканевое содержание CoQ10 в головном мозге животных.

Научная новизна исследования

1. Впервые показана возможность быстрого пополнения уровня коэнзима Q10 в головном мозге крыс и изучена динамика его уровня на протяжении 12 часов после внутривенного введения препарата коэнзима Q10 в дозе 30 мг/кг у интактных животных и в условиях ишемического повреждения.

2. На нейрональной культуре клеток гиппокампа в условиях гипоксии впервые показана нейропротекторная эффективность CoQ10 в концентрации 10 ^М, выражающаяся в поддержании жизнеспособности нейронов и улучшении их функционального состояния на протяжении 7 суток.

3. Впервые выявлена способность CoQ10 уменьшать неврологический дефицит и ограничивать размер очага поражения головного мозга после внутривенного введения препарата коэнзима Q10 в дозе 30 мг/кг на моделях ишемии/реперфузии и необратимой ишемии головного мозга.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования

Полученные в результате настоящей работы данные об эффектах коэнзима

Q10 дополняют и расширяют имеющиеся сведения об этом веществе.

Полученные результаты могут служить основанием для расширения показаний

для клинического применения препаратов на основе коэнзима Q10 и

обосновывают необходимость разработки форм CoQ10 для парентерального введения. Экспериментальные подходы, использованные в данной работе, могут быть использованы для оценки эффективности различных нейропротекторных лекарственных средств.

Методология исследования

Дизайн исследования согласуется с принципами проведения экспериментов на лабораторных животных и проведения аналитических исследований. Работа проводилась с соблюдением правил научных исследований и основывалась на принципах биоэтики.

Теоретической и методологической основой исследования послужили фундаментальные и прикладные исследования отечественных и зарубежных ученых по данной проблеме, публикации в периодических изданиях, методические рекомендации. Теоретический анализ обзора литературы подкреплялся экспериментальными лабораторными данными.

Изучение нейропротекторной активности коэнзима Q10 проведено с использованием современных и актуальных методик. Исследования in vitro проводили на культурах нейронов гиппокампа в условиях нормоксии и нормобрической гипоксии. Опередляли влияние коэнзима Q10 в концентрации 10 ^М на жизнеспособность нейронов и их функциональную активность. Ишемию головного мозга in vivo моделировали путем постоянной и временной окклюзии средней мозговой артерии филаментом. Коэнзим Q10 вводили внутривенно в различные временные сроки. Неврологический дефицит у животных оценивали по шкале mNSS (modified neurological stroke score). Размер поражения головного мозга определяли морфологически с помощью окраски метаболическим красителем. Тканевое содержание коэнзима Q10 определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хромотографии по стандартной методике.

Положения, выносимые на защиту

1. Возможность быстрого повышения уровня CoQ10 в головном мозге крыс после его однократного внутривенного введения в дозе 30 мг/кг у интактных животных и в условиях ишемического повреждения.

2. Способность CoQ10 в концентрации 10 ^М повышать выживаемость и улучшать функциональную активность нейронов in vitro в условиях острой нормобарической гипоксии.

3. Нейропротекторная эффективность CoQ10, выражающаяся в улучшении неврологического статуса и уменьшении размера очага некроза мозга на моделях хронической ишемии и ишемии/реперфузии головного мозга у крыс.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обусловлена однородностью выборки объектов эксперимента, использованием валидизированных методов количественного анализа, согласованностью с результатами опубликованных ранее исследований, теоретическим обоснованием полученных экспериментальных данных.

Основные результаты работы были доложены и обсуждены на следующих конференциях:

1) X Международном Междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для Медицины и Психологии», Судак, Крым, Россия, 2-12 июня 2014 года;

2) Международном конгрессе по нейронаукам, Красноярск, Россия, 19 -21 июня 2014 года;

3) 27-ом Международном конгрессе нейропсихофармакологов (ECNP), Берлин, Германия, 18-21 октября 2014 года;

4) XXI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», Москва, Россия, 7-11 апреля 2014 года;

5) 25-ом Международном съезде Европейского общества по изучению гипертензии и сердечнососудистых заболеваний, Милан, Италия, 12-15 июня 2015 года;

6) 8-ом Международном конгрессе общества по изучению коэнзима Q10, Болонья, Италия, 8-11 октября 2015 года.

Результаты исследований отмечены Дипломом I степени на Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» в 2014 году.

По результатам работы выдан патент № 2554500 от 10 апреля 2015 (дата приоритета 20.09.2013) «Способ лечения ишемического инсульта», авторы Медведев О.С., Городецкая Е.А., Каленикова Е.И., Белоусова М.А., Поварова О.В.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в анализе данных литературы по теме диссертационной работы, проведении экспериментальных исследований, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных научным коллективом, автором проведен анализ полученных данных. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от экспериментально-теоретической реализации поставленных задач до обсуждения результатов в научных публикациях.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 1 2 работ. Основные положения диссертационной работы нашли отражение в 2 статьях в журнале «Экспериментальная и клиническая фармакология», в 2 статьях в журнале «Химико-фармацевтически журнал», 1 статья в журнале Journal of cardiovascular pharmacology, 1 статье в журнале «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины», 1 тезисах в Journal of Hypertension, 1 тезисах в Journal of European Neuropsychopharmacology и 4 тезисах Всероссийских и международних конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы и экспериментальной части, включающей описание материалов и методов, результаты исследований и их обсуждение и приложения, а так же выводов и списка литературы. Диссертация включает 14 таблиц и 23 рисунка. Библиографический список содержит 221 источников, из них 193 на иностранном языке.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ишемия мозга

Ишемией называется местное снижение кровоснабжения, приводящее к временной дисфункции или стойкому повреждению ткани или органа, и чаще всего обусловленое сосудистым фактором (Адо А., 2009). При ишемии, в отличие от гипоксии, возникает не только локальная тканевая нехватка кислорода, но и метаболические нарушения вследствие недостаточного поступления питательных и накопления токсических веществ. Ишемия - это динамический и потенциально обратимый процесс, который бывает острым и хроническим. Последствия и степень повреждения ткани при острой фокальной ишемии головного мозга зависят, прежде всего, от степени и длительности снижения мозгового кровотока. В результате многочисленных экспериментов установлен каскад реакций, возникающий в ткани мозга в ответ на снижение мозгового кровотока (LloydJones D., 2010). Выделяют три критических уровня снижения кровотока. Первый критический уровень возникает при снижении кровотока до 70% от исходного (меньше 50 мл крови на 100гр ткани мозга в минуту). Происходит рассредоточение рибосом, тормозится синтез белка. Второй критический уровень начинается при снижении кровотока до 50% от исходного уровня (меньше 35 мл/100гр/мин). Активируется анаэробный гликолиз, развивается цитотоксический отек и лактат-ацидоз. Усугубление ишемии (снижение до 20 мл/100гр/мин -третий критический уровень) приводит к снижению синтеза АТФ, нарушению работы ионных каналов, нарушению баланса между тормозными и возбуждающими нейромедиаторами и энергетическому голоданию клеток. Все перечисленные патологические процессы при своевременном восстановлении мозгового кровотока являются обратимыми. При снижении кровотока меньше 20% от исходного значения (10 мл/100гр/мин) развивается аноксическая деполяризация мембран нейронов и необратимое повреждение клеток. Экспериментально установлено, что центральная область мозга с наименьшим кровотоком очень быстро необратимо повреждается (в течение 6-10 минут) и

формирует «сердцевину» или ядерную зону ишемии (см. рис.1). Эта область в течение 3-6 часов остается окруженной ишемизированной, но способной к восстановлению зоной пенумбры или ишемической полутени (Гусев Е.И., 2001). В зоне пенумбры присутствуют только функциональные нарушения и именно за счет этой зоны происходит увеличение зоны некроза мозга. При этом при возобновлении кровотока в зоне пенумбры функциональность нейронов может быть восстановлена. Именно зона пенумбры является основной мишенью для действия нейропротекторных препаратов.

Рис. 1 - Формирование инфаркта мозга на фоне снижения церебрального кровотока (Гусев Е.И., 2001)

1.1 Ишемический каскад реакций

Изменения энергетического метаболизма

В норме с током крови к нейронам и клеткам нейроглии доставляется кислород, который участвует в реакциях аэробного гликолиза и образовании энергии. Это происходит на дыхательной цепи митохондрий, которая локализуется на их внутренней мембране. На первой компенсаторной стадии гипоксии происходит активация NADH - зависимого пути окисления как наиболее ранний ответ на недостаток кислорода. Однако нарастание гипоксии приводит к инактивации комплекса I. Неспособность клеток окислять энергетические субстраты приводит к их энергетическому голоданию. Было показано, что в этом периоде вещества, шунтирующие перенос электронов с комплекса I (CoQ10) способны восстанавливать клеточное дыхание и редокс статус переносчиков. Нарастание кислородного голодания приводит к дальнейшей инактивации комплексов переноса электронов - цитохромов Ь и c (комплекса II и III) (Stadtman E. R., 2000). При прекращении переноса электронов наступает резкая нехватка АТФ и избыточное накопление АМФ, что приводит к активации протеинкиназных систем и усугубляет кислородное голодание клеток. Полная инактивация цитохромоксидазы приводит к прекращению дыхания и остановке окислительного фосфорелирования. Наступает гибель клетки. Стадии энергетических изменений в ткани мозга зависят от удаленности нейрона от ядерной зоны ишемии. В «ядре» нейроны при недостатке АТФ не могут поддерживать работу Na/K-АТФазы, нарушается ее работа и развивается аноксическая деполяризация мембраны нейрона. В зоне пенумбры нейроны находятся в стадии потенциально обратимого нарушения энергетического метаболизма (Чернобаева Г.Н., 1984).

Изменения клеточных реакций в ответ на ишемию мозга

Острая фокальная ишемия мозга запускает каскад патологических реакций, затрагивающих все клеточные структуры головного мозга. В ядерной зоне ишемии все клетки страдают одинаково, подвергаются некрозу и апоптозу. Уже через 30 мин от начала ишемии нейроны начинают сморщиваться, наступает кариопикноз, вакуолизация цитоплазмы и набухание ЭПР. Эти явления являются потенциально обратимыми в течение 6 часов, затем нейроны подвергаются некрозу. Через 2 часа от начала ишемии начинают появляться первые нейроны, повергшиеся запрограммированной гибели - апоптозу. Их число максимально через 48 часов. В области пенумбры нейроны оказываются более устойчивыми и первыми страдают клетки нейроглии (Флеров М.А., 1996). Астроциты в головном мозге выполняют множество функции: обеспечивают трофику нейронов, секретируют факторы роста, регулируют активность нейронов, захватывают избыточное количество возбуждающих нейромедиаторов. В области пенумбры уже в первые минуты ишемии происходит снижение активности астроцитов, однако через 4-6 часов клетки гиперактивируются и начинают секретировать кислый глиальный фибриллярный белок, который к 7 суткам от начала ишемии приводит к формированию глиального рубца на месте инфаркта мозга (Barreto G., 2011). В зоне пенумбры так же активируются клетки микроглии, что приводит к избыточному выделению токсических веществ и запускает механизмы отсроченной гибели нейронов (Lai A. Y., 2006). Кроме изменений в клетках головного мозга ишемия так же запускает изменение активности нейтрофилов и макрофагов из периферической крови: развивается нейтрофильная и макрофагальная инфильтрация ишемизированной ткани мозга, которая достигает максимума к 5-7 суткам от начала ишемии (Ашмарин И.П., 1996).

Глутамат-кальциевая эксайтотоксичность

Наиболее быстрой реакцией на ишемию мозга является активация глутамат-кальциевого каскада, который вносит основной вклад в формирование зоны некроза мозга. В его развитии выделяют три основных этапа: этап индукции, этап

амплификации и этап экспрессии, непосредственно приводящий к гибели клеток (Гусев Е.И., 2001).

Этап индукции. Снижение уровня АТФ в результате нарушения работы дыхательной цепи митохондрий приводит к инактивации Na/K-АТФазы, компенсаторной активации анаэробного гликолиза, накоплению лактата и ионов водорода. Нарушается ионный градиент, что приводит к оттоку ионов калия из клетки, притоку ионов Са+2 в клетку и деполяризации мембраны. Внутриклеточное накопление кальция является одним из ключевых механизмов, лежащих в основе некроза нейронов. Нарушение ионных градиентов приводит к избыточному высвобождению возбуждающих нейромедиаторов - глутамата и аспартата. Кроме того, поврежденная астроглия оказывается неспособной к захвату избытка глутамата, что приводит к перевозбуждению глутаматных рецепторов и развитию феномена эксайтотоксичности (см. рис. 2). Этот процесс начинается уже спустя 10-20 мин от начала острой фокальной ишемии (Kritis A. A., 2015).

Этап амплификации. Усиление повреждающего сигнала связано, прежде всего, с продолжающимся накоплением внутриклеточного кальция. Дополнительные ионы Са+2 поступают в клетку через потенциал - зависимые кальциевые каналы. Это приводит к повышению содержания диацилглицерола, к еще большему увеличению чувствительности нейронов к возбуждающим сигналам и образуется замкнутый «порочный» круг. При этом экспериментально было показано, что глутамат-кальциевая эксайтотоксичность играет наибольшую роль в формировании ядерной зоны ишемии и пограничной зоны между некрозом и зоной пенумбры. Повышенное количество глутамата переходит из зоны некроза в область пенумбры, приводя к увеличению зоны поражения. Этот самораспространяющийся процесс увеличения очага поражения мозга от центра к периферии был назван «эффектом домино» (Mark L. P., 2001).

Рис. 2 - Взаимосвязь процессов кальциевого транспорта и формирования кислород-содержащих радикальных метаболитов с основными процессами, инициирующими апоптоз или некроз клетки (Бачурин С.О., 2001)

Этап экспрессии. На данном этапе накопленный внутриклеточный кальций приводит к активации кальмодулин-зависимых внутриклеточных ферментов: фосфолипаз, протеинкиназ, эндонуклеаз. Развивается множественное повреждение биомакромолекул, высвобождение и накопление арахидоновой кислоты, жирных кислот и их токсичных низкомолекулярных метаболитов. Метаболизм арахидоновой кислоты приводит к образованию простагландинов, лейкотриенов, гидропероксидов, липоперекисей и реактивных свободных радикалов. Резкое усиление окислительных процессов при недостатке антиоксидантной защиты приводит к развитию оксидативного стресса. В условиях ишемии в дыхательной цепи накапливается большое количество восстановленных компонентов, которые восстанавливают кислород по

одноэлектронному пути с образованием свободных радикалов и оксидантов нерадикальной природы (Ьеуйе М., 2014).

Каскад свободнорадикальных процессов представлен в последовательности реакций Габера- Вейса:

О2 + е- = О2*-

О2*- + Н+ = НО2*-О2*- + О2*- = 2Н2О2 2Н2О2 = 2Н2О + О2

о * *

О2- + 2Н2О2 = ОН + ОН- +О2 О2*- + КО* = ОКОО-ОКОО- + Н+ = ОКООН ОЫООН = ОН + ЫО2-

Третья и четвертая реакции в головном мозге катализируются супероксиддисмутазой и глутатионпероксидазой. Гидроксил-радикалы ОН

инициируют ПОЛ, повреждают ДНК и являются самыми высокоактивными.

2*

Супероксид-радикалы О - менее активны, но имеют больший период распада и могут катализировать образование гидроксил-радикалов. Так же *ОН могут образовываться в 8 реакции из пероксинитрита. Активация свободнорадикальных процессов приводит к запуску ПОЛ, повреждению ДНК и разрушению клеток. Эти процессы тесно связаны с эксайтотоксичностью и нарушением энергетического метаболизма и образуют многочисленные порочные круги патологических реакций. Все вышеперечисленные процессы приводят к некротической гибели клеток и формированию инфаркта мозга (Ьеуйе М., 2014).

Ацидоз и отек мозга

Параллельно с развитием глутаматной эксайтотоксичности в клетках происходит накопление лактата и ионов водорода, что приводит к метаболическому ацидозу. Начальное накопление протонов и закисление среды в области пенумбры приводит к компенсаторному увеличению перфузии

ишемизированной ткани. Однако значительное накопление лактата приводит к прямому цитотоксическому действию, увеличению осмотического давления и отеку мозга.

Формирование основной части инфаркта мозга происходит в первые 4-6 часов от появления неврологических симптомов и именно это определяет границы «терапевтического окна». Однако процессы, запущенные в первые часы ишемии, вносят вклад и в отдаленное повреждение мозга. Так, лактат-ацидоз, эксайтотоксичность и оксидативный стресс запускают реакцию генома, включают гены раннего и позднего реагирования. Дисбаланс цитокинов запускает локальное воспаление и микроциркуляторные клеточные реакции, приводящие к нарушению проницаемости ГЭБ. Так же, в течение первых суток запускается гибель клеток по пути апоптоза (см. рис. 3). Экспериментально установлено, что окончательное формирование зоны инфаркта мозга происходит к 7 суткам, затем преобладают регрессивные процессы с формированием кист и глиального рубца (Гусев Е.И., 2001).

Рис. 3 - Клеточные механизмы, вовлеченные в развитие острой фокальной ишемии головного мозга и поражение ЦНС (О^ип-БИег^ У., 2002)

1.2 Реперфузионный синдром

Наилучшим терапевтически эффектом при острой ишемии мозга обладает восстановление кровотока и возобновление поступления кислорода, глюкозы и питательных веществ. Однако реперфузия сама по себе обладает патологическим действием на ткань. Патогенетической основой реперфузионного синдрома является так называемый «кислородный парадокс». В условиях гипоксии в клетках накапливается большое количество восстановленных компонентов дыхательной цепи митохондрий. При реперфузии, при поступлении молекулярного кислорода происходит сброс электронов в обход дыхательной цепи и образуется большое количество свободных радикалов (Kim N., 2012).

Свободные радикалы запускают ПОЛ и весь каскад патологических реакций, описанный выше. Считают, что реперфузия может усугубить некротическую гибель нейронов и привести к увеличению очага поражения. Риск реперфузионного повреждения возрастает, если реперфузия проводится вне «терапевтического окна». Показано, что при возобновлении кровотока раньше чем через 40 минут от начала ишемии, реперфузионного синдрома не возникает. При этом чем позже начать реперфузию, тем губительнее будет ее эффект. Реперфузия в рамках «терапевтического окна» в 1-6 часов практически всегда сопровождается улучшением неврологических исходов - она спасает функционально измененную, но жизнеспособную ткань мозга в области пенумбры (Sanderson T. H., 2013).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белоусова Маргарита Алексеевна, 2016 год

Список литературы

1. Адо, А. Патологическая физиология: пособие для вузов [Текст] / Адо А. Адо М., Айрапетянц М. // Дрофа. - 2009. - Москва.

2. Ашмарин, И.П. Семакс - новое лекарственное средство для коррекции кровообращения мозга, гипоксических состояний и повышения умственной трудоспособности. [Текст] / Ашмарин И.П. , Левицкая, Н.Г. , Каменский, А.А., Мясоедов, Н.Ф. // Фарматека. - 1997. - Т. 4. - C. 32-33.

3. Ашмарин, И.П. Нейрохимия [Текст] / Ашмарин И.П., Стукалов, П.В. // Ин-т Био-мех химии РАМН. - 1996.

4. Бачурин, С.О. Медико-химические подходы к напраленному поиску препаратов для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера [Текст] / Бачурин С.О. // Вопр. мед. химии. - 2001.Т. 47, № 2 - С. 155-197.

5. Белоусова, М.А. Новые антиоксиданты как нейропротекторы при ишемических поврежедниях головного мозга и нейродегенеративных заболеваниях [Текст] / Белоусова М.А., Корсакова Е.А., Городецкая Е.А., Каленикова Е.И., Медведев О.С. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77, № 11. - С. 36-44.

6. Владимиров, Ю.А. Зачем нужна белковая кристаллография [Текст] / Владимиров Ю.А. // Природа. - 2003.- Т. 11. - С. 26-34.

7. Воронина, Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные эффекты и механизм действия [Текст] / Воронина Т.А. // Психофармакол. и биол. наркол. - 2001.- Т. 1. - С. 2-12.

8. Гончар, И.А. Современные аспекты антикоагулянтной терапии в остром периоде ишемического инсульта [Текст] / Гончар И.А., Лихачев, С.А., Недзьведь, Г.К. // Медицинская панорама. - 2006. - Т. 6. - С. 1 -10.

9. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга [Текст] / Гусев Е.И., Скворцова В.И. // Медицина. -2001.

10. Каленикова, Е.И. Внутривенное введение коэнзима Q10 повышает его содержание в головном мозге крыс [Текст] / Каленикова Е.И. Городецкая Е.А., Белоусова М.А., Харитонова Е.В., Токарева О.Г., Артемьева М.М., Медведев О.С. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77, № 10. - С. 36-37.

11. Каленикова, Е.И Оценка линейности фармакокинетики убидекаренона при внутривенном введеннии [Текст] / Каленикова Е.И. Городецкая Е.А., Белоусова М.А., Харитонова Е.В., Токарева О.Г., Куляк О.Ю., Медведев О.С. // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48, № 12. - С. 7-8.

12. Каленикова, Е.И Фармакокинетика коэнзима Q10 [Текст] / Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Медведев О.С. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 9, № 146. - С. 288-291.

13. Коновалова, Е.В. Защитное действие карнозина в условиях токсического действия акролеина на клетки РС-12 [Текст] / Коновалова Е.В., Федорова, Т.Н., Маклецова, М.Г., Березов Т.Т. // Вопр. биол. мед. фарм. химии. - 2013.- Т. 6. - С. 43-48.

14. Крайнева, В.А. Особенности и механизм нейропротекторного действия препарата "Мексидол" при геморрагическом инсульте в эксперименте [Текст] / Крайнева В.А. // Биллютень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Т. 1. - С. 40-44.

15. Кулага, Е.А. Динамика экспрессии мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в коре головного мозга крыс и влияние препарата "Семакс" на его продукцию при моделировании ишемического инсульта [Текст] / Кулага Е.А., Гаврилова, С.А., Буравков, С.В., Кошелев, В.Б. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2013.- Т. 3. - С. 39-46.

16. Любашина, О.В. Антиоксидантная терапия инсульта на догоспитальном и госпитальном этапах [Текст] / Любашина О.В., Бобахо, В.В.- 2000.

17. Нечипуренко, Н.И. Эффективность препарата "Мексидол" при экспериментальной ишемии головного мозга [Текст] / Нечипуренко Н.И., Василевская, Л.А., Грибоедова, Т.В., Щербина,

H.Ю., Мусиенко, Ю.И. // Биллютень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Т.

I. - С. 224-229.

18. Одинак, М.М. Антиоксидантная эффективность альфа-липоевой кислоты при обратимой ишемии мозга [Текст] / Одинак М.М., Вознюк, И.А., Мельникова, Е.В. // Consilium Medicum. - 2007. - Т. 7, № 8.- С. 179-183.

19. Северин, Е.С. Биохимия: Учеб. для вузов [Текст] / Северин Е.С.- 2003.

20. Фадюкова, О.Г. Семакс увеличивае деформируемость эритроцитов в сдвиговом потоке у интактных крыс и у крыс с ишемией головного мозга [Текст] / Фадюкова О.Г., Тюрина, А.Ю., Луговцев, А.Е., Приезжаев, А.В., Андреева, Л.А., Кошелев, В.Б., Мясоедов, Н.Ф. // Доклады Российской Академии наук. - 2011. - Т. 439, № 5. - С. 700-703.

21. Федорова, Т.Н. Терапевтическое действие карнозина при экспериментальной ишемии мозга [Текст] / Федорова Т.Н., Стволинский, С.Л., Доброта, Д., Болдырев А.А. // Вопр. биол. мед. фарм. химии . - 2002. - Т. 1. - С. 41-44.

22. Флеров, М.А. Биохимические особенности и взаимодействие нейронов и нейроглии [Текст] / Флеров М.А. // Нейрохимия. - 1996 .

23. Чернобаева, Г.Н. Особенности регуляции окислительного метаболизма мозга животных с различной индивидуальной чувсивительностью к кислородной недостаточности [Текст] / Чернобаева Г.Н. - 1984.

24. Щулькин, А.В. Влияние мексидола на развитие феномена эксайтотоксичности нейронов in vitro [Текст] / Щулькин А.В. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2012- Т. 2. - С. 35-39.

25. Abd El-Gawad, H. M. Quercetin, coenzyme Q10, and L-canavanine as protective agents against lipid peroxidation and nitric oxide generation in endotoxin-induced shock in rat brain [Text] / Abd El-Gawad H. M., Khalifa A. E. // Pharmacological research. - 2001. - V. 43,№ 3 - P. 257-263.

26. Abdel Baky, N. A. Nitric oxide pros and cons: The role of L-arginine, a nitric oxide precursor, and idebenone, a coenzyme-Q analogue in ameliorating cerebral hypoxia in rat [Text] / Abdel Baky N. A., Zaidi Z. F., Fatani A. J., Sayed-Ahmed M. M., Yaqu H. // Brain research bulletin. - 2010. - V. 83, № 1. - P. 49-56.

27. Abd-El-Fattah, A. A. Possible role of vitamin E, coenzyme Q10 and rutin in protection against cerebral ischemia/reperfusion injury in irradiated rats [Text] / Abd-El-Fattah A. A., El-Sawalhi M. M., Rashed E. R., El-Ghazaly M. A. // International journal of radiation biology. - 2010. - V. 86, № 11 - P. 1070-8.

28. Aguilar, M. I. Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks [Text] / Aguilar M. I., Hart R. // The Cochrane database of systematic reviews. - 2005. - V. 3. - P. 19-27.

29. Albers, G. W. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the N-methyl-D-aspartate antagonist dextrorphan in patients with acute stroke. Dextrorphan Study Group [Text] / Albers G. W., Atkinson R. P., Kelley R. E., Rosenbaum D. M. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 1995. - V. 26, № 2. - P. 254-258.

30. Andrich, J. Coenzyme Q10 serum levels in Huntington's disease [Text] / Andrich J., Saft C., Gerlach M., Schneider B., Arz A., Kuhn W., Muller T. // Journal of neural transmission. - 2004. -V. 68. - P. 111-116.

31. Ansurudeen, I. Carnosine enhances diabetic wound healing in the db/db mouse model of type 2 diabetes [Text] / Ansurudeen I., Sunkari V. G., Grunler J., Catrina S. B., Brismar K., Forsberg E. A. // Amino acids. - 2012. - V. 43, № 1. - P. 127-134.

32. Ates, O. Neuroprotection by resveratrol against traumatic brain injury in rats [Text] / Ates O., Cayli S., Altinoz E., Gurses I., Yucel N., Sener M., Kocak A., Yologl S. // Molecular and cellular biochemistry. - 2007. - V. 294, № 1. - P. 137-44.

33. Barquera, S. Global Overview of the Epidemiology of Atherosclerotic Cardiovascular Disease [Text] / Barquera S., Pedroza-Tobias, A.,Medina, C.,Hernandez-Barrera, L.,Bibbins-Domingo, K., Lozano, R. // Archives of medical research. - 2015. -V. 46, № 5 - P. 328-338.

34. Barreto, G. Astrocytes: targets for neuroprotection in stroke [Text] / Barreto G., White, R. E., Ouyang, Y., Xu, L., Giffard, R. G. // Central nervous system agents in medicinal chemistry. -2011. - V. 2, № 11. - P. 164-173.

35. Bath, P. M. Tirilazad for acute ischaemic stroke [Text] / Bath P. M., Iddenden, R., Bath, F. J., Orgogozo, J. M. // The Cochrane database of systematic reviews. - 2001.- V. 4. - P. 20-87.

36. Beal, M. F. Mitochondrial dysfunction and oxidative damage in Alzheimer's and Parkinson's diseases and coenzyme Q10 as a potential treatment [Text] / Beal M. F. // Journal of bioenergetics and biomembranes. - 2004. - V. 36, № 4. - P. 381-386.

37. Beal, M. F. A randomized clinical trial of high-dosage coenzyme Q10 in early Parkinson disease: no evidence of benefit [Text] / Beal M. F., Oakes, D., Shoulson, I., Cook, M. M., Severt, L., Boyar, K. // JAMA neurology. - 2014. - V. 71, № 5. - P. 543-552.

38. Belmadani, A. Chemokines regulate the migration of neural progenitors to sites of neuroinflammation [Text] / Belmadani A., Tran, P. B., Ren, D., Miller, R. J. // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 2006. - V. 26, № 12. - P. 3182-3191.

39. Belousova, M.A. Neuroprotective efficacy of coenzyme Q10 in rat model of transient focal ischemia [Text] / Belousova M.A., Povarova O.V., Gorodetskaya E.A., Kalenikova E.I., Medvedev O.S. // European Neuropsychopharmacology . - 2014.- V. 24, № 2. - P. 202.

40. Belousova, M.A. Coenzyme Q10 protects brain against ischemic-reperfusion damage [Text] / Belousova M.A., Tokareva O.G., Gorodetskaya E.A., Kalenikova E.I., Medvedev O.S. // Journal of Hypertension. - 2015. -V. 33, № 1. - P. 442.

41. Bentinger, M. Coenzyme Q biosynthesis and functions [Text] / Bentinger M., Tekle, M., Dallner, G. // Biochemical and biophysical research communications. - 2010. - V. 396, № 1.- P. 74-79.

42. Bergamasco, B. Idebenone, a new drug in the treatment of cognitive impairment in patients with dementia of the Alzheimer type [Text] / Bergamasco B., Scarzella, L., La Commare, P. // Functional neurology. - 1994.- V. 9, № 3. - P. 161-168.

43. Bhagavan, H. N. Coenzyme Q10: absorption, tissue uptake, metabolism and pharmacokinetics [Text] / Bhagavan H. N., Chopra, R. K. // Free radical research. - 2006. - V.5, № 40. - P. 445-453.

44. Bhagavan, H. N. Plasma coenzyme Q10 response to oral ingestion of coenzyme Q10 formulations [Text] / Bhagavan H. N., Chopra, R. K. // Mitochondrion. - 2007. - V. 7. - P. 78-88.

45. Bliss, T. Cell transplantation therapy for stroke [Text] / Bliss T., Guzman, R., Daadi, M., Steinberg, G. K. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 2007. - V. 38, № 2. - P. 817-826.

46. Bogousslavsky, J. Fiblast (trafermin) in acute stroke: results of the European-Australian phase II/III safety and efficacy trial [Text] / Bogousslavsky J., Victor, S. J., Salinas, E. O., Orgogozo, J. M., Chamorro, A., Desmet, A. // Cerebrovascular diseases. - 2002. -V. 14, № 3. - P. 239-251.

47. Borlongan, C. V. Central nervous system entry of peripherally injected umbilical cord blood cells is not required for neuroprotection in stroke [Text] / Borlongan C. V., Hadman, M., Sanberg, C. D., Sanberg, P. R. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 2004. - V. 35, № 10. - P. 2385-2389.

48. Bradberry, J. C. New perspectives on the pharmacotherapy of ischemic stroke [Text] / Bradberry J. C., Fagan, S. C., Gray, D. R., Moon, Y. S. // Journal of the American Pharmacists Association. -2004.- V. 44, № 2.- P. 46-56.

49. Brigelius-Flohe, R. Tissue-specific functions of individual glutathione peroxidases [Text] / Brigelius-Flohe R. // Free radical biology & medicine. - 1999. - V. 27, № 9. - P. 951-965.

50. Bruins Slot, K. M. Factor Xa inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in patients with atrial fibrillation [Text] / Bruins Slot K. M., Berge, E. // The Cochrane database of systematic reviews. - 2013. - V. 8. - P. 80-89.

51. Budzen, S. The biological role of carnosine and its possible applications in medicine [Text] / Budzen S., Rymaszewska, J. // Advances in clinical and experimental medicine : official organ Wroclaw Medical University. - 2013. - V. 22, № 5.- P. 739-744.

52. Buron, M. I. Transplasma membrane redox system in HL-60 cells is modulated during TPA-induced differentiation [Text] / Buron M. I., Rodriguez-Aguilera, J. C., Alcain, F. J., Navas, P. // Biochemical and biophysical research communications. - 1993. -V. 192, № 2. - P. 439-445.

53. Cadenas, E. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging [Text] / Cadenas E., Davies, K. J. // Free radical biology & medicine. - 2000. - V. 29, № 3. - P. 222-230.

54. Cadenas, E. Pro- and antioxidant functions of quinones and quinone reductases in mammalian cells [Text] / Cadenas E., Hochstein, P., Ernster, L. // Advances in enzymology and related areas of molecular biology. - 1992. - V. 65. - P. 97-146.

55. Calles-Escandon, J. Diabetes and endothelial dysfunction: a clinical perspective [Text] / Calles-Escandon J., Cipolla, M. // Endocrine reviews. - 2001. - V. 22, № 1.- P. 36-52.

56. Conant, R. Therapeutic applications of citicoline for stroke and cognitive dysfunction in the elderly: a review of the literature [Text] / Conant R., Schauss, A. G. // Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic. - 2004. - V. 9, № 1. - P. 17-31.

57. Connell, B. J.Lipoic acid protects against reperfusion injury in the early stages of cerebral ischemia [Text] / Connell B. J., Saleh, M., Khan, B. V., Saleh, T. M. // Brain research. - 2011. - V. 1375. - P. 128-136.

58. Cooper, J. M. Coenzyme Q10 and vitamin E deficiency in Friedreich's ataxia: predictor of efficacy of vitamin E and coenzyme Q10 therapy [Text] / Cooper J. M., Korlipara, L. V., Hart, P. E., Bradley, J. L., Schapira, A. H. // European journal of neurology . - 2008. - V. 15, № 12. - P. 13711379.

59. Cooper, J. M. Friedreich's Ataxia: disease mechanisms, antioxidant and Coenzyme Q10 therapy [Text] / Cooper J. M., Schapira, A. H. // BioFactors. - 2003. - V. 18, № 1. - P. 163-171.

60. Cramer, W. A. Energy transduction function of the quinone reactions in cytochrome bc complexes [Text] / Cramer W. A., Soriano, G. M. // BioFactors. - 1999. - V. 9, № 2. - P. 81-86.

61. Crane, F. L. Isolation of a quinone from beef heart mitochondria [Text] / Crane F. L., Hatefi, Y., Lester, R. L., Widmer, C. // Biochimica et biophysica acta. - 1957. - V. 25, № 1. - P. 220-221.

62. Crane, F. L. Coenzyme Q10, plasma membrane oxidase and growth control [Text] / Crane F. L., Sun, I. L., Crowe, R. A., Alcain, F. J., Low, H. // Molecular aspects of medicine. - 1994. - V. 15. -P. 1-11.

63. Davis, S. M. Selfotel in acute ischemic stroke : possible neurotoxic effects of an NMDA antagonist [Text] / Davis S. M., Lees, K. R., Albers, G. W., Diener, H. C., Markabi, S., Karlsson, G., Norris, J. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 2000. -V. 31, № 2. - P. 347-354.

64. De Schryver, E. L.Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease [Text] / De Schryver E. L., Algra, A., van Gijn, J. // The Cochrane database of systematic reviews. - 2007. - V. 3. - P. 18-20.

65. Deguchi, Y. Blood-brain barrier transport of 125I-labeled basic fibroblast growth factor [Text] / Deguchi Y., Naito, T., Yuge, T., Furukawa, A., Yamada, S., Pardridge, W. M., Kimura, R. // Pharmaceutical research. - 2000. - V. 17, № 1. - P. 63-69.

66. Diener, H. C. Lubeluzole in acute ischemic stroke treatment: A double-blind study with an 8-hour inclusion window comparing a 10-mg daily dose of lubeluzole with placebo [Text] / Diener H. C., Cortens, M., Ford, G., Grotta, J., Hacke, W., Kaste, M., Koudstaal, P. J., Wessel, T. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 2000. - V. 31, № 11. - P. 2543-2551.

67. Diener, H. C. NXY-059 for the treatment of acute stroke: pooled analysis of the SAINT I and II Trials [Text] / Diener H. C., Lees, K. R., Lyden, P., Alderfer, V., Hardemark, H. G., Rodichok, L. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 2008. - V. 39, № 6. - P. 1751-1758.

68. Dizdaroglu, M. Base-excision repair of oxidative DNA damage by DNA glycosylases [Text] / Dizdaroglu M. // Mutation research. - 2005. - V. 591, № 1. - P. 45-59.

69. Drake, J. Oxidative stress precedes fibrillar deposition of Alzheimer's disease amyloid beta-peptide (1-42) in a transgenic Caenorhabditis elegans model [Text] / Drake J., Link, C. D., Butterfield, D. A. // Neurobiology of aging. - 2003.- V. 24, № 3. - P. 415-420.

70. Dumont, M. Coenzyme Q10 decreases amyloid pathology and improves behavior in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease [Text] / Dumont M., Kipiani, K., Yu, F., Gouras, G. K., Lin, M. T., Beal, M. F. // Journal of Alzheimer's disease. - 2011. - V. 27, № 1. - P. 211-223.

71. Echtay, K. S. Uncoupling proteins 2 and 3 are highly active H(+) transporters and highly nucleotide sensitive when activated by coenzyme Q (ubiquinone) [Text] / Echtay K. S., Winkler, E., Frischmuth, K., Klingenberg, M. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2001. - V. 98, № 4. - P. 1416-21.

72. Echtay, K. S. Coenzyme Q is an obligatory cofactor for uncoupling protein function [Text] / Echtay K. S., Winkler, E., Klingenberg, M. // Nature. - 2000. - V. 408. - P. 609-613.

73. Endres, M. Increased postischemic brain injury in mice deficient in uracil-DNA glycosylase [Text] / Endres M., Biniszkiewicz, D., Sobol, R. W., Harms, C.Wilson, S. H., Meisel, A., Jaenisch, R. // The Journal of clinical investigation. - 2004. - V. 113, № 12. - P. 1711-21.

74. Enlimomab, A. Use of anti-ICAM-1 therapy in ischemic stroke: results of the Enlimomab Acute Stroke Trial [Text] / Enlimomab A. // Neurology. - 2001. - V. 57, № 8. - P. 1428-1434.

75. Ernster, L. Biochemical, physiological and medical aspects of ubiquinone function [Text] / Ernster L., Dallner, G. // Biochimica et biophysica acta. - 1995. - V. 1271, № 1.- P. 195-204.

76. Erol, B. Coenzyme Q10 treatment reduces lipid peroxidation, inducible and endothelial nitric oxide synthases, and germ cell-specific apoptosis in a rat model of testicular ischemia/reperfusion injury [Text] / Erol B., Bozlu, M., Hanci, V., Tokgoz, H., Bektas, S., Mungan, G. // Fertility and sterility. - 2010. - V. 93, № 1. - P. 280-282.

77. Flourens, M. Memories and communications. Compte rendu des seances de lacademie des sciences [Text] / Flourens M. - 1947.

78. Flowers, N. Co-enzyme Q10 supplementation for the primary prevention of cardiovascular disease [Text] / Flowers N., Hartley, L., Todkill, D., Stranges, S., Rees, K. // The Cochrane database of systematic reviews. - 2014. - V. 12. - P. 104-105.

79. Folkers, K. The activities of coenzyme Q10 and vitamin B6 for immune responses [Text] / Folkers K., Morita, M., McRee, J. // Biochemical and biophysical research communications. - 1993. - V. 193, № 1. - P. 88-92.

80. Folkers, K. Biochemical rationale and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Q10 [Text] / Folkers K., Vadhanavikit, S., Mortensen, S. A. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1985. - V. 82, № 3.- P. 901-904.

81. Fontaine, E. Progress on the mitochondrial permeability transition pore: Regulation by complex I and ubiquinone analogs [Text] / Fontaine E., Bernardi, P. // Journal of Bioenergetics and Biomembranes. - 1999. - V. 31, № 4. - P. 335-345.

82. Forsmark, P. Inhibition of lipid peroxidation by ubiquinol in submitochondrial particles in the absence of vitamin E [Text] // Forsmark P., Aberg, F., Norling, B., Nordenbrand, K., Dallner, G., Ernster, L..// FEBS letters. - 1991. - V. 285, № 1. - P. 39-43.

83. Forsmark-Andree., P. Endogenous ubiquinol prevents protein modification accompanying lipid peroxidation in beef heart submitochondrial particles [Text] / Forsmark-Andree P., Dallner, G., Ernster, L. // Free radical biology & medicine. - 1995. - V. 19, № 6. - P. 749-757.

84. Forsmark-Andree, P. Oxidative modification of nicotinamide nucleotide transhydrogenase in submitochondrial particles: effect of endogenous ubiquinol [Text] / Forsmark-Andree P., Persson, B., Radi, R., Dallner, G., Ernster, L. // Archives of biochemistry and biophysics. - 1996. - V. 336, № 1. - P. 113-120.

85. Gilgun-Sherki, Y. Antioxidant therapy in acute central nervous system injury: current state [Text] / Gilgun-Sherki Y., Rosenbaum, Z., Melamed, E.,Offen, D. // Pharmacological reviews. -2002. - V. 54, № 2. - P. 271-284.

86. Gill, R. The neuroprotective effect of the glycine site antagonist 3R-(+)-cis-4-methyl-HA966 (L-687,414) in a rat model of focal ischaemia [Text] / Gill R., Hargreaves, R. J., Kemp, J. A. // Journal of cerebral blood flow and metabolism. - 1995. - V. 15, № 2. - P. 197-204.

87. Gille, L. The existence of a lysosomal redox chain and the role of ubiquinone [Text] / Gille L., Nohl, H. // Archives of biochemistry and biophysics. - 2000. - V. 375, № 2. - P. 347-354.

88. Goldenthal, M. J. Mitochondrial signaling pathways: a receiver/integrator organelle [Text] / Goldenthal M. J., Marin-Garcia, J. // Molecular and cellular biochemistry. - 2004. - V. 262, № 1. -P. 1-16.

89. Grieb, P. Neuroprotective properties of citicoline: facts, doubts and unresolved issues [Text] / Grieb, P. // CNS drugs. - 2014. - V. 28, № 3. - P. 185-193.

90. Grieb, P. Oral coenzyme Q10 administration prevents the development of ischemic brain lesions in a rabbit model of symptomatic vasospasm [Text] / Grieb P., Ryba, M. S., Sawicki, J., Chrapusta, S. J. // Acta neuropathologica. - 1997. - V. 94, № 4. - P. 363-8.

91. Grotta, J. Combination Therapy Stroke Trial: recombinant tissue-type plasminogen activator with/without lubeluzole [Text] / Grotta J. // Cerebrovascular diseases. - 2001. - V. 12, № 3. - P. 258-263.

92. Grunler, J. Branch-point reactions in the biosynthesis of cholesterol, dolichol, ubiquinone and prenylated proteins [Text] / Grunler J., Ericsson, J., Dallner, G. // Biochimica et biophysica acta. -1994. - V. 1212, № 3. - P. 259-277.

93. Gutzmann, H. Sustained efficacy and safety of idebenone in the treatment of Alzheimer's disease: update on a 2-year double-blind multicentre study [Text] / Gutzmann H., Hadler, D. // Journal of neural transmission. - 1998. - V. 54. - P. 301-310.

94. Hamilton, S. Therapeutic regulation of endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus [Text] / Hamilton S. J., Chew, G. T., Watts, G. F. // Diabetes & vascular disease research. - 2007. - V. 4, № 2.- P. 89-102.

95. Henchcliffe, C. Mitochondrial biology and oxidative stress in Parkinson disease pathogenesis [Text] / Henchcliffe C., Beal, M. F. // Nature clinical practice. Neurology. - 2008. - V. 4, № 11. - P. 600-609.

96. Horecky, J. Effects of coenzyme Q and creatine supplementation on brain energy metabolism in rats exposed to chronic cerebral hypoperfusion [Text] / Horecky J., Gvozdjakova, A., Kucharska, J., Obrenovich, M. E., Palacios, H. H., Li, Y., Vancova, O., Aliev, G. // Current Alzheimer research. - 2011. - V. 8, № 8. - P. 868-75.

97. Horn, J. Very Early Nimodipine Use in Stroke (VENUS): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial [Text] / Horn J., de Haan, R. J., Vermeulen, M., Limburg, M. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 2001. - V. 32, № 2. - P. 461-465.

98. Horvath, T. L. Coenzyme Q induces nigral mitochondrial uncoupling and prevents dopamine cell loss in a primate model of Parkinson's disease [Text] / Horvath T. L., Diano, S., Leranth, C., Matthews, R. T., Barnstable, C. J., Redmond, D. E. // Endocrinology. - 2003. - V. 144, № 7.- P. 2757-60.

99. Ishrat, T. Coenzyme Q10 modulates cognitive impairment against intracerebroventricular injection of streptozotocin in rats [Text] / Ishrat T., Khan, M. B., Hoda, M. N., Yousuf, S., Ahmad, M., Ansari, M. A., Ahmad, A. S., Islam, F. // Behavioural brain research. - 2006. - V. 171, № 1. - P. 916.

100. Isobe, C. Levels of reduced and oxidized coenzyme Q-10 and 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine in the CSF of patients with Alzheimer's disease demonstrate that mitochondrial oxidative damage and/or oxidative DNA damage contributes to the neurodegenerative process [Text] / Isobe C., Abe, T., Terayama, Y. // Journal of neurology. - 2010. - V. 257, № 3. - P. 399-404.

101. James, A. M. Antioxidant and prooxidant properties of mitochondrial Coenzyme Q [Text] / James A. M., Smith, R. A., Murphy, M. P. // Archives of biochemistry and biophysics. - 2004. - V. 423, № 1. - P. 47-56.

102. Jeong, H. Efficacy and safety of stem cell therapies for patients with stroke: a systematic review and single arm meta-analysis [Text] / Jeong H., Yim, H. W., Cho, Y. S., Kim, Y. I., Jeong, S. N., Kim, H. B., Oh, I. H. // International journal of stem cells. - 2014. - V. 7, № 2. - P. 63-69.

103. Jing, L. Coenzyme Q10 protects astrocytes from ROS-induced damage through inhibition of mitochondria-mediated cell death pathway [Text] / Jing L., He, M. T., Chang, Y., Mehta, S. L., He, Q. P., Zhang, J. Z., Li, P. A. // International journal of biological sciences. - 2015. - V. 11, № 1. -P. 59-66.

104. Kalayci, M. Effect of coenzyme Q10 on ischemia and neuronal damage in an experimental traumatic brain-injury model in rats [Text] / Kalayci M., Unal, M. M., Gul, S., Acikgoz, S., Kandemir, N. , Hanci, V., Edebali, N., Acikgoz, B.. // BMC neuroscience. - 2011. - V. 12. - P. 75.

105. Kamzalov, S. Coenzyme Q intake elevates the mitochondrial and tissue levels of Coenzyme Q and alpha-tocopherol in young mice [Text] / Kamzalov S., Sumien, N., Forster, M. J., Sohal, R. S. // The Journal of nutrition. - 2003. - V. 133, № 10. - P. 3175-80.

106. Kasparova, S. Effect of coenzyme Q10 and vitamin E on brain energy metabolism in the animal model of Huntington's disease [Text] / Kasparova S., Sumbalova, Z., Bystricky, P., Kucharska, J., Liptaj, T., Mlynarik, V., Gvozdjakova, A. // Neurochemistry international. - 2006. -V. 48, № 2. - P. 93-99.

107. Kerimoglu, A. Efficiency of coenzyme Q(10) at experimental spinal cord injury [Text] / Kerimoglu A., Pasaoglu, O., Kanbak, G., Hanci, V., Özdemir, F., Atasoy, M. A. // Turkish journal of trauma & emergency surgery. - 2007. - V. 13, № 2. - P. 85-93.

108. Kim, N. Measurement of the mitochondrial membrane potential and pH gradient from the redox poise of the hemes of the bc1 complex [Text] / Kim N., Ripple, M. O., Springett, R. // Biophysical journal. - 2012. - V. 102, № 5. - P. 1194-1203.

109. Kishi, T. The plasma membrane NADH oxidase of HeLa cells has hydroquinone oxidase activity [Text] / Kishi T., Morre, D. M., Morre, D. J. // Biochimica et biophysica acta. - 1999. - V. 1412, № 1. - P. 66-77.

110. Klingenberg, M. Uncoupling proteins: the issues from a biochemist point of view [Text] / Klingenberg M., Echtay, K. S. // Biochimica et biophysica acta. - 2011. - V. 1504, № 1. - P. 128143.

111. Koizumi, H. Neuroprotective effects of ebselen following forebrain ischemia: involvement of glutamate and nitric oxide [Text] / Koizumi H., Fujisawa, H., Suehiro, E., Shirao, S., Suzuki, M. // Neurologia medico-chirurgica. - 2011. - V. 51, № 5.- P. 337-343.

112. Kritis, A. A. Researching glutamate - induced cytotoxicity in different cell lines: a comparative/collective analysis/study [Text] / Kritis A. A., Stamoula, E. G.,Paniskaki, K. A., Vavilis, T. D. // Frontiers in cellular neuroscience. - 2015. - V. 9. - P. 91.

113. Kumar, A. Role of coenzyme Q10 (CoQ10) in cardiac disease, hypertension and Meniere-like syndrome [Text] / Kumar A., Kaur, H., Devi, P., Mohan, V. // Pharmacology & therapeutics. -2009. - V. 124, № 3. - P. 259-68.

114. Lagendijk, J. Ubiquinol/ubiquinone ratio as marker of oxidative stress in coronary artery disease [Text] / Lagendijk J., Ubbink, J. B., Delport, R., Vermaak, W. J., Human, J. A. // Research communications in molecular pathology and pharmacology. - 1997. - V. 95, № 1. - P. 11-20.

115. Lai, A. Y. Microglia in cerebral ischemia: molecular actions and interactions [Text] / Lai A. Y., Todd, K. G. // Canadian journal of physiology and pharmacology. - 2006. - V. 1, № 84. - P. 49-59.

116. Langsjoen, P. H. Treatment of statin adverse effects with supplemental Coenzyme Q10 and statin drug discontinuation [Text] / Langsjoen P. H., Langsjoen, J. O., Langsjoen, A. M., Lucas, L. A. // BioFactors. - 2005. - V. 25, № 1. - P. 147-152.

117. Lapchak, P. A. Ebselen, a seleno-organic antioxidant, is neuroprotective after embolic strokes in rabbits: synergism with low-dose tissue plasminogen activator [Text] / Lapchak P. A., Zivin, J. A. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 2003. - V. 34, № 8. - P. 2013-2018.

118. Lapi, D. Remodeling of Cerebral Microcirculation after Ischemia-Reperfusion [Text] / Lapi D., Colantuoni, A. // Journal of vascular research. - 2015. - V. 51, № 1. - P. 22-31.

119. Lavie, L. Oxidative stress in obstructive sleep apnea and intermittent hypoxia--revisited--the bad ugly and good: implications to the heart and brain [Text] / Lavie L. // Sleep medicine reviews. - 2015. - V. 20. - P. 27-45.

120. Lees, K. R. NXY-059 for acute ischemic stroke [Text] / Lees K. R., Zivin, J. A., Ashwood, T., Shuaib, A., Hardemark, H. G., Wasiewski, W. W. // The New England journal of medicine. -2006. - V. 354, № 6. - P. 588-600.

121. Lenaz, G. Role of mitochondria in oxidative stress and aging [Text] / Lenaz G., Bovina, C., D'Aurelio, M., Paolucci, U., Parenti Castelli, G., Ventura, B. // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2002. - V. 959. - P. 199-213.

122. Lenaz, G. Localization and mobility of coenzyme Q in lipid bilayers and membranes [Text] / Lenaz G., Fato, R., Di Bernardo, S., Jarreta, D., Costa, A., Genova, M. L., Parenti Castelli, G. // BioFactors. - 1999. - V. 9, № 2. - P. 87-93.

123. Levine, S. R. Review, historical context, and clarifications of the NINDS rt-PA stroke trials exclusion criteria: Part 1: rapidly improving stroke symptoms [Text] / Levine S. R., Khatri, P., Broderick, J. P., Panagos, P., Romano, J., Scott, P. // Stroke; a journal of cerebral circulation. -2013. - V. 44, № 9. - P. 2500-2505.

124. Levite, M. Glutamate receptor antibodies in neurological diseases. [Text] / Levite, M. // Journal of neural transmission. - 2014. - V. 121, № 8. - P. 1029-1075.

125. Levy, G. A two-stage design for a phase II clinical trial of coenzyme Q10 in ALS [Text] / Levy G., Kaufmann, P., Buchsbaum, R., Mitsumoto, H., Levin, B., Thompson, J. L. // Neurology. - 2006 . -V. 66, № 5. - P. 660-663.

126. Li, G. Neuroprotective effect of Coenzyme Q10 on ischemic hemisphere in aged mice with mutations in the amyloid precursor protein [Text] / Li G., Zou, L., Jack, C. R., Yang, Y., Yang, E. S. // Neurobiology of aging. - 2007. - V. 28, № 6. - P. 877-82.

127. Li, H. CoQ10 fails to protect brain against focal and global ischemia in rats [Text] / Li H., Klein, G., Sun, P., Buchan, A. M. // Brain research. - 2000. - V. 877, № 1. - P. 7-11.

128. Littarru, G. P. Coenzyme Q(10) , endothelial function, and cardiovascular disease [Text] / Littarru G. P., Tiano, L., Belardinelli, R., Watts, G. F. // BioFactors. - 2011. - V. 37, № 5. - P. 36673.

129. Liu, Z. X. Relative bioavailability comparison of different coenzyme Q10 formulations with a novel delivery system [Text] / Liu Z. X., Artmann, C. // Alternative therapies in health and medicine. - 2009. - V. 15, № 2. - P. 42-46.

130. Lloyd-Jones, D. Heart disease and stroke statistics--2010 update: a report from the American Heart Association [Text] / Lloyd-Jones D., Adams, R. J., Brown, T. M., Wasserthiel-Smoller, S., Wong, N. D., Wylie-Rosett, J. // Circulation. - 2010.- V. 7, № 121 - P. 46-215.

131. Longa, E. Z. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats [Text] / Longa E. Z., Weinstein, P. R., Carlson, S., Cummins, R. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 1989. - V. 20, № 1. - P. 84-91.

132. Ly, J. V. Neuroprotection and thrombolysis: combination therapy in acute ischaemic stroke [Text] / Ly J. V.,Zavala, J. A., Donnan, G. A. // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2006. - V. 7, № 12.- P. 1571-1581.

133. Lyden, P. Clomethiazole Acute Stroke Study in ischemic stroke (CLASS-I): final results [Text] / Lyden P., Shuaib, A., Levin, K., Claesson, L., Odergren, T., Salazar-Grueso, E. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 2002. - V. 33, № 1. - P. 122-128.

134. Macleod, M. R. Evidence for the efficacy of NXY-059 in experimental focal cerebral ischaemia is confounded by study quality [Text] / Macleod M. R., van der Worp, H. B., Sena, E. S., Howells, D. W., Dirnagl, U., Donnan, G. A. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 2008. -V. 39, № 10. - P. 2824-2829.

135. Mancuso, M. Mitochondrial dysfunction, oxidative stress and neurodegeneration [Text] / Mancuso M., Coppede, F., Migliore, L., Siciliano, G., Murri, L. // Journal of Alzheimer's disease : JAD. - 2006. - V. 10, № 1. - P. 59-73.

136. Mancus, M. Oxidative stress biomarkers in mitochondrial myopathies, basally and after cysteine donor supplementation [Text] / Mancuso M., Orsucci, D., Logerfo, A., Rocchi, A., Santoro, G.,Murri, L., Siciliano, G. // Journal of neurology. - 2010. - V. 257, № 5. - P. 774-781.

137. Marcoff, L. The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review [Text] / Marcoff L., Thompson, P. D. // Journal of the American College of Cardiology. - 2007. -V. 49, № 23. - P. 2231-2237.

138. Mark, L. P. Pictorial review of glutamate excitotoxicity: fundamental concepts for neuroimaging [Text] / Mark L. P., Prost, R. W., Ulmer, J. L., Strottmann, J. M., Brown, W. D., Hacein-Bey, L. // American journal of neuroradiology. - 2001. - V. 22, № 10. - P. 1813-1824.

139. Marshall, J. W. Functional and histological evidence for the protective effect of NXY-059 in a primate model of stroke when given 4 hours after occlusion [Text] / Marshall J. W., Cummings, R. M., Bowes, L. J., Ridley, R. M., Green, A. R. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 2003. -V. 34, № 9. - P. 2228-2233.

140. Matthews, R. T. Coenzyme Q10 administration increases brain mitochondrial concentrations and exerts neuroprotective effects [Text] / Matthews R. T., Yang, L., Browne, S., Baik, M., Beal, M. F. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -1998. - V. 95, № 15. - P. 8892-8897.

141. Mekaj, Y. H. New oral anticoagulants: their advantages and disadvantages compared with vitamin K antagonists in the prevention and treatment of patients with thromboembolic events [Text] / Mekaj Y. H., Mekaj, A. Y., Duci, S. B., Miftari, E. I. // Therapeutics and clinical risk management. - 2015. - V. 11. - P. 967-977.

142. Meng, X. Characterization and pharmacokinetics of coenzyme Q10 nanoparticles prepared by a rapid expansion of supercritical solution process [Text] / Meng X., Zu, Y., Zhao, X., Li, Q., Jiang, S., Sang, M. // Die Pharmazie. - 2012. - V. 67, № 2. - P. 161-167.

143. Mitchell, P. Protonmotive redox mechanism of the cytochrome b-c1 complex in the respiratory chain: protonmotive ubiquinone cycle [Text] / Mitchell P. // FEBS letters. - 1975. - V. 56, № 1. - P. 1-9.

144. Morton, R. A. Ubiquinone [Text] / Morton R. A. // Nature. - 1958. - V. 182, № 4652. - P. 17641767.

145. Nedergaard, J. UCP1: the only protein able to mediate adaptive non-shivering thermogenesis and metabolic inefficiency [Text] / Nedergaard J., Golozoubova, V., Matthias, A., Asadi, A., Jacobsson, A., Cannon, B. // Biochimica et biophysica acta. - 2001. - V. 1504, № 1. - P. 82-106.

146. Nelson, P. T. Clonal human (hNT) neuron grafts for stroke therapy: neuropathology in a patient 27 months after implantation [Text] / Nelson P. T., Kondziolka, D., Wechsler, L., McGrogan, M., Lee, V. M., Trojanowski, J. Q. // The American journal of pathology. - 2002. - V. 160, № 4. - P. 1201-1206.

147. Nezhadi, A. BMSC and CoQ10 improve behavioural recovery and histological outcome in rat model of Parkinson's disease [Text] / Nezhadi A., Ghazi, F., Rassoli, H., Bakhtiari, M., Ataiy, Z., Soleimani, S., Mehdizadeh, M. // Pathophysiology : the official journal of the International Society for Pathophysiology / ISP. - 2011. - V. 18, № 4. - P. 317-24.

148. Nohl, H. Critical aspects of the antioxidant function of coenzyme Q in biomembranes [Text] / Nohl H., Gille, L., Kozlov, A. V. // BioFactors. - 1999. - V. 9, № 2. - P. 155-161.

149. Ord, E. N. Combined antiapoptotic and antioxidant approach to acute neuroprotection for stroke in hypertensive rats [Text] / Ord E. N., Shirley, R., McClure, J. D., McCabe, C., Kremer, E. J., Macrae, I. M., Work, L. M. // Journal of cerebral blood flow and metabolism. - 2013. - V. 33, № 8. - P. 1215-1224.

150. Ostrowski, R. P. Effect of coenzyme Q(10) on biochemical and morphological changes in experimental ischemia in the rat brain [Text] / Ostrowski R. P. // Brain research bulletin. - 2000. -V. 53, № 4. - P. 399-407.

151. Ostrowski, R. P. Effect of coenzyme Q10 (CoQ10) on superoxide dismutase activity in ET-1 and ET-3 experimental models of cerebral ischemia in the rat [Text] / Ostrowski R. P. // Folia neuropathologica. - 1999. - V. 37, № 4. - P. 247-51.

152. Ozawa, T. Genetic and functional changes in mitochondria associated with aging [Text] / Ozawa T. // Physiological reviews. - 1997. - V. 77, № 2. - P. 425-464.

153. Ozawa, T. Intestinal absorption enhancement of coenzyme Q10 with a lipid microsphere [Text] / Ozawa Y., Mizushima, Y., Koyama, I., Akimoto, M., Yamagata, Y., Hayashi, H., Murayama, H. // Arzneimittel-Forschung. - 1986. - V. 36, № 4. - P. 689-690.

154. Palmieri, B. Oxidative stress detection: what for? Part II [Text] / Palmieri B., Sblendorio, V. // European review for medical and pharmacological sciences. - 2007. - V.11, № 1. - P. 27-54.

155. Papucci, L. Coenzyme q10 prevents apoptosis by inhibiting mitochondrial depolarization independently of its free radical scavenging property [Text] / Papucci L., Schiavone, N., Witort, E., Carella, G., Brancato, R., Capaccioli, S. // The Journal of biological chemistry. - 2003. - V. 278, № 30. - P. 28220-28228.

156. Park, C. K. The glutamate antagonist MK-801 reduces focal ischemic brain damage in the rat [Text] / Park C. K., Nehls, D. G., Graham, D. I., Teasdale, G. M., McCulloch, J. // Annals of neurology. - 1988. - V. 24, № 4. - P. 543-551.

157. Park, H. S. The neuroprotective effects of carnosine in early stage of focal ischemia rodent model [Text] / Park H. S., Han, K. H., Shin, J. A., Park, J. H., Song, K. Y., Kim, D. H. // Journal of Korean Neurosurgical Society. - 2014. - V. 55, № 3. - P. 125-130.

158. Park, J. Coenzyme Q10 protects neural stem cells against hypoxia by enhancing survival signals [Text] / Park J., Park, H. H., Choi, H., Kim, Y. S., Yu, H. J., Kim, S. H., Koh, S. H. // Brain research. - 2012. - V. 1478. - P. 64-73.

159. Pham-Huy, L. A. Free radicals, antioxidants in disease and health [Text] / Pham-Huy L. A., He, H., Pham-Huy, C. // International journal of biomedical science. - 2008. - V. 4, № 2. - P. 89-96.

160. Philip, M. Methodological quality of animal studies of neuroprotective agents currently in phase II/III acute ischemic stroke trials [Text] / Philip M., Benatar, M., Fisher, M., Savitz, S. I. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 2009. - V. 40, № 2. - P. 577-581.

161. Ravaglia, G. Effect of micronutrient status on natural killer cell immune function in healthy free-living subjects aged >/=90 y [Text] / Ravaglia G., Forti, P., Maioli, F., Sassi, S., Cucinotta, D., Lenaz, G. // The American journal of clinical nutrition. - 2000. - V. 71, № 2. - P. 590-598.

162. Reglodi, D. Examination of sensorimotor performance following middle cerebral artery occlusion in rats [Text] / Reglodi D., Tamas, A., Lengvari, I. // Brain research bulletin. - 2003. - V. 59, № 6. - P. 459-66.

163. Rolfe, D. F. Cellular energy utilization and molecular origin of standard metabolic rate in mammals [Text] / Rolfe D. F., Brown, G. C. // Physiological reviews. - 1997. - V.77, № 3.- P. 731758.

164. Rosenfeldt, F. L. Coenzyme Q10 in the treatment of hypertension: a meta-analysis of the clinical trials [Text] / Rosenfeldt F. L., Haas, S. J., Krum, H., Hadj, A., Ng, K., Leong, J. Y., Watts, G. F. // Journal of human hypertension. - 2007. - V. 4, № 21. - P. 297-306.

165. Salama, M. Co-enzyme Q10 to treat neurological disorders: basic mechanisms, clinical outcomes, and future research direction [Text] / Salama M., Yuan, T. F., Machado, S., Menendez-Gonzalez, M., Nardi, A. E., Arias-Carrion, O. // CNS & neurological disorders drug targets. - 2013. - V. 5, № 12. - P. 641-664.

166. Salazar, C. A. Direct thrombin inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in people with non-valvular atrial fibrillation [Text] / Salazar C. A., Cordova, E. G. // The Cochrane database of systematic reviews. - 2014. - V.3. - P. 93-98.

167. Sanderson, T. H. Molecular mechanisms of ischemia-reperfusion injury in brain: pivotal role of the mitochondrial membrane potential in reactive oxygen species generation [Text] / Sanderson T. H., Reynolds, C. A., Kumar, R., Przyklenk, K., Huttemann, M. // Molecular neurobiology. -2013. - V. 47, № 1. - P. 9-23.

168. Savitz, S. I. A critical appraisal of the NXY-059 neuroprotection studies for acute stroke: a need for more rigorous testing of neuroprotective agents in animal models of stroke [Text] / Savitz S. I. // Experimental neurology. - 2007. - V. 205, № 1. - P. 20-25.

169. Savitz, S. I. Neurotransplantation of fetal porcine cells in patients with basal ganglia infarcts: a preliminary safety and feasibility study [Text] / Savitz S. I., Dinsmore, J., Wu, J., Henderson, G. V., Stieg, P., Caplan, L. R. // Cerebrovascular diseases. - 2005. - V. 20, № 2. - P. 101-107.

170. Schabitz, W. R. Intravenous brain-derived neurotrophic factor reduces infarct size and counterregulates Bax and Bcl-2 expression after temporary focal cerebral ischemia [Text] / Schabitz W. R., Sommer, C., Zoder, W., Kiessling, M., Schwaninger, M., Schwab, S. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 2000. - V. 31, № 9. - P. 2212-2217.

171. Schmelzer, C. Functional connections and pathways of coenzyme Q10-inducible genes: an in-silico study [Text] / Schmelzer C., Lindner, I., Vock, C., Fujii, K., Doring, F. // IUBMB life. -2007. - V. 59, № 10. - P. 628-633.

172. Secades, J. J. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update [Text] / Secades J. J. // Revista de neurologia. - 2011. - V. 52, № 2. - P. 1-62.

173. Segal, J. B. WITHDRAWN: Anticoagulants or antiplatelet therapy for non-rheumatic atrial fibrillation and flutter [Text] / Segal J. B., McNamara, R. L., Miller, M. R., Goodman, S. N., Robinson, K. A., Bass, E. B. // The Cochrane database of systematic reviews. - 2006. - V. 3. - P. 19-38.

174. Senoglu, M. Intraperitoneal Alpha-Lipoic Acid to prevent neural damage after crush injury to the rat sciatic nerve [Text] / Senoglu M., Nacitarhan, V., Kurutas, E. B., Senoglu, N., Altun, I., Atli, Y., Ozbag, D. // Journal of brachial plexus and peripheral nerve injury. - 2009. - V. 4. - P. 22.

175. Serebruany, V. L. Effects of clopidogrel and aspirin in combination versus aspirin alone on platelet activation and major receptor expression in patients after recent ischemic stroke: for the Plavix Use for Treatment of Stroke (PLUTO-Stroke) trial [Text] / Serebruany V. L., Malinin, A. I., Ziai, W., Pokov, A. N., Bhatt, D. L., Alberts, M. J., Hanley, D. F. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 2005. - V. 36, № 10. - P. 2289-2292.

176. Shi, H. Comparative study on dynamics of antioxidative action of alpha-tocopheryl hydroquinone, ubiquinol, and alpha-tocopherol against lipid peroxidation [Text] / Shi H., Noguchi, N., Niki, E. // Free radical biology & medicine. - 1999. - V. 27, № 3. - P. 334-346.

177. Shults, C. W. Absorption, tolerability, and effects on mitochondrial activity of oral coenzyme Q10 in parkinsonian patients [Text] / Shults C. W., Beal, M. F., Fontaine, D., Nakano, K., Haas, R. H. // Neurology. - 1998. - V. 50, № 3. - P. 793-795.

178. Shults, C. W. Clinical trials of coenzyme Q10 in neurological disorders [Text] / Shults C. W., Haas, R. // BioFactors. - 2005. - V. 25, № 1. - P. 117-126.

179. Shults, C. W. Effects of coenzyme Q10 in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functional decline [Text] / Shults C. W., Oakes, D., Kieburtz, K., Molho, E., Harrison, M., Lew, M. // Archives of neurology. - 2002. - V. 59, № 10. - P. 1541-1550.

180. Smith, K. M. Dose ranging and efficacy study of high-dose coenzyme Q10 formulations in Huntington's disease mice [Text] / Smith K. M., Matson, S., Matson, W. R., Cormier, K., Stack, E. C., Ryu, H., Ferrante, R. J. // Biochimica et biophysica acta. - 2006. - V. 1762, № 6. - P. 616-626.

181. Sohmiya, M. An increase of oxidized coenzyme Q-10 occurs in the plasma of sporadic ALS patients [Text] / Sohmiya M., Tanaka, M., Suzuki, Y., Tanino, Y., Okamoto, K., Yamamoto, Y. // Journal of the neurological sciences. - 2005. - V. 228, № 1. - P. 49-53.

182. Somayajulu, M. Role of mitochondria in neuronal cell death induced by oxidative stress; neuroprotection by Coenzyme Q10 [Text] / Somayajulu M., McCarthy, S., Hung, M., Sikorska, M., Borowy-Borowski, H., Pandey, S. // Neurobiology of disease. - 2005. - V. 18, № 3. - P. 618627.

183. Somayajulu-Nitu, M. Paraquat induces oxidative stress, neuronal loss in substantia nigra region and parkinsonism in adult rats: neuroprotection and amelioration of symptoms by water-soluble formulation of coenzyme Q10 [Text] / Somayajulu-Nitu M., Sandhu, J. K., Cohen, J., Sikorska, M., Borowy-Borowski, H., Pandey, S. // BMC neuroscience. - 2009. - V. 10. - P. 88.

184. Spindler, M. Coenzyme Q10 effects in neurodegenerative disease [Text] / Spindler M., Beal, M. F., Henchcliffe, C. // Neuropsychiatry disease and treatment. - 2009. - V. 5. - P. 597-610.

185. Stadtman, E. R. Protein oxidation [Text] / Stadtman E. R., Levine, R. L. //Annals of the New York Academy of Sciences. - 2000. - V. 899. - P. 191-208.

186. Stamelou, M. Short-term effects of coenzyme Q10 in progressive supranuclear palsy: a randomized, placebo-controlled trial [Text] / Stamelou M., Reuss, A., Pilatus, U., Schade-Brittinger, C., Oertel, W. H., Hoglinger, G. U. // Movement disorders. - 2008. - V. 23, № 7. - P. 942-949.

187. Stevens, M. K. Systematic studies on the effects of the NMDA receptor antagonist MK-801 on cerebral blood flow and responsivity, EEG, and blood-brain barrier following complete reversible cerebral ischemia [Text] / Stevens M. K., Yaksh, T. L. // Journal of cerebral blood flow and metabolism. - 1990. - V. 10, № 1. - P. 77-88.

188. Sturchler-Pierrat, C. Two amyloid precursor protein transgenic mouse models with Alzheimer disease-like pathology [Text] / Sturchler-Pierrat C., Abramowski, D., Duke, M., Probst, A., Staufenbiel, M., Sommer, B. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1997. - V. 94, № 24. - P. 13287-92.

189. Sumien, N. Prolonged intake of coenzyme Q10 impairs cognitive functions in mice [Text] / Sumien N., Heinrich, K. R., Shetty, R. A., Sohal, R. S., Forster, M. J. // The Journal of nutrition. -2009. - V. 139, № 10. - P. 1926-32.

190. Sun, I. L. Requirement for coenzyme Q in plasma membrane electron transport [Text] / Sun I. L., Sun, E. E., Crane, F. L., Morre, D. J., Lindgren, A., Low, H. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1992. - V. 89, № 23. - P. 11126-11130.

191. Tang, P. H. Measurement of reduced and oxidized coenzyme Q9 and coenzyme Q10 levels in mouse tissues by HPLC with coulometric detection [Text] / Tang P. H., Miles, M. V., Miles, L., Quinlan, J., Wong, B., Wenisch, A., Bove, K. // Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. - 2004. - V. 341, № 1. - P. 173-184.

192. Tergaonkar, V. NFkappaB pathway: a good signaling paradigm and therapeutic target [Text] / Tergaonkar V. // The international journal of biochemistry & cell biology. - 2006. - V. 38, № 10. -P. 1647-53.

193. Thal, L. J. Idebenone treatment fails to slow cognitive decline in Alzheimer's disease [Text] / Thal L. J., Grundman, M., Berg, J., Weiner, M. F., Zamrini, E., Thomas, R. G. // Neurology. -2003. - V. 61, № 11. - P. 1498-502.

194. Thomas, S. R. Dietary cosupplementation with vitamin E and coenzyme Q(10) inhibits atherosclerosis in apolipoprotein E gene knockout mice [Text] / Thomas S. R., Leichtweis, S. B., Pettersson, K., Croft, K. D., Mori, T. A., Brown, A. J., Stocker, R. // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2001. - V. 21, № 4. - P. 585-593.

195. Thomas, S. R. Molecular action of vitamin E in lipoprotein oxidation: implications for atherosclerosis [Text] / Thomas S. R., Stocker, R. // Free radical biology & medicine. - 2000. - V. 28, № 12. - P. 1795-805.

196. Tomasetti, M. Coenzyme Q10 enrichment decreases oxidative DNA damage in human lymphocytes [Text] / Tomasetti M., Littarru, G. P., Stocker, R., Alleva, R. /// Free radical biology & medicine. - 1999. - V. 27, № 9. - P. 1027-1032.

197. Tomono, Y. Pharmacokinetic study of deuterium-labelled coenzyme Q10 in man [Text] / Tomono Y., Hasegawa, J., Seki, T., Motegi, K., Morishita, N. // International journal of clinical pharmacology, therapy, and toxicology. - 1986. - V. 24, № 10. - P. 536-41.

198. Traystman, R. J. Animal models of focal and global cerebral ischemia [Text] / Traystman R. J. // ILAR journal National Research Council. - 2003. - V. 44, № 2. - P. 85-95.

199. Turunen, M. Metabolism and function of coenzyme Q [Text] / Turunen M., Olsson, J., Dallner, G. // Biochimica et biophysica acta. - 2004. - V. 1660, № 1. - P. 171-199.

200. Turunen, M. beta2-Integrin and lipid modifications indicate a non-antioxidant mechanism for the anti-atherogenic effect of dietary coenzyme Q10 [Text] / Turunen M., Wehlin, L., Sjoberg, M., Lundahl, J., Dallner, G., Brismar, K., Sindelar, P. J. // Biochemical and biophysical research communications. - 2002. -V. 296, № 2. - P. 255-60.

201. Ullrich, O. Poly-ADP ribose polymerase activates nuclear proteasome to degrade oxidatively damaged histones [Text] / Ullrich O., Reinheckel, T., Sitte, N., Hass, R., Grune, T., Davies, K. J. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1999. - V. 96, № 11. - P. 6223-6228.

202. Verma, D. D. Protective effect of coenzyme Q10-loaded liposomes on the myocardium in rabbits with an acute experimental myocardial infarction [Text] / Verma D. D., Hartner, W. C., Thakkar, V., Levchenko, T. S., Torchilin, V. P. // Pharmaceutical research. - 2007. - V. 24, № 11. - P. 2131-7.

203. Wahlgren, N. G. Clomethiazole acute stroke study (CLASS): results of a randomized, controlled trial of clomethiazole versus placebo in 1360 acute stroke patients [Text] / Wahlgren N. G., Ranasinha, K. W., Rosolacci, T., Franke, C. L., Ashwood, T., Claesson, L. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 1999. -V. 30, № 1. - P. 21-28.

204. Walter, L. Regulation of the mitochondrial permeability transition pore by ubiquinone analogs. A progress report [Text] / Walter L., Miyoshi, H., Leverve, X., Bernard, P., Fontaine, E. // Free radical research. - 2002. - V. 36, № 4. - P. 405-412.

205. Walter, L. Three classes of ubiquinone analogs regulate the mitochondrial permeability transition pore through a common site [Text] / Walter L., Nogueira, V., Leverve, X., Heitz, M. P., Bernardi, P., Fontaine, E. // The Journal of biological chemistry. - 2000. - V. 275, № 38. - P. 29521-29527.

206. Wang, B. Carbon monoxide-activated Nrf2 pathway leads to protection against permanent focal cerebral ischemia [Text] / Wang B., Cao, W., Biswal, S., Dore, S. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 2010. - V. 42, № 9. - P. 2605-2610.

207. Weyer, G. A controlled study of 2 doses of idebenone in the treatment of Alzheimer's disease [Text] / Weyer G., Babej-Dolle, R. M., Hadler, D., Hofmann, S., Herrmann, W. M. // Neuropsychobiology. - 1997. - V. 36, № 2. - P. 73-82.

208. Witting, P. K. Anti-atherogenic effect of coenzyme Q10 in apolipoprotein E gene knockout mice [Text] / Witting P. K., Pettersson, K., Letters, J., Stocker, R. // Free radical biology & medicine. - 2000. - V. 29, № 3. - P. 295-305.

209. Wu, D. Neuroprotection in experimental stroke with targeted neurotrophins [Text] / Wu D. // NeuroRx : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. - 2005. - V. 2, № 1. - P. 120-128.

210. Xue, D. Tirilazad reduces cortical infarction after transient but not permanent focal cerebral ischemia in rats [Text] / Xue D., Slivka, A., Buchan, A. M. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 1992. - V. 23, № 6. - P. 894-899.

211. Yamaguchi, T. Ebselen in acute ischemic stroke: a placebo-controlled, double-blind clinical trial. Ebselen Study Group [Text] / Yamaguchi T., Sano, K., Takakura, K., Saito, I., Shinohara, Y., Asano, T., Yasuhara, H. // Stroke; a journal of cerebral circulation. - 1998.- V. 29, № 1. - P. 12-17.

212. Yang, L. Combination therapy with coenzyme Q10 and creatine produces additive neuroprotective effects in models of Parkinson's and Huntington's diseases [Text] / Yang L., Calingasan, N. Y., Wille, E. J., Cormier, K., Smith, K., Ferrante, R. J., Beal, M. F. // Journal of neurochemistry. - 2009. - V. 109, № 5. - P. 1427-39.

213. Yang, X. Coenzyme Q10 reduces beta-amyloid plaque in an APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer's disease [Text] / Yang X., Dai, G., Li, G., Yang, E. S. // Journal of molecular neuroscience. - 2010. - V. 41, № 1. - P. 110-113.

214. Yin, Y. Reaction mechanism of superoxide generation during ubiquinol oxidation by the cytochrome bc1 complex [Text] / Yin Y., Yang, S., Yu, L., Yu, C. A. // The Journal of biological chemistry. - 2010. - V. 285, № 22. - P. 17038-17045.

215. Young, J. M. Pharmacokinetic comparison of a generic coenzyme Q(1)(0) solubilizate and a formulation with soybean phytosterols [Text] / Young J. M., Molyneux, S. L., Florkowski, C. M., Frampton, C. M., George, P. M., Scott, R. S. // Phytotherapy research. - 2012. - V. 26, № 7. - P. 1092-1096.

216. Zaghloul, A. A. Bioavailability assessment of oral coenzyme Q10 formulations in dogs [Text] / Zaghloul A. A., Gurley, B., Khan, M., Bhagavan, H., Chopra, R., Reddy, I. // Drug development and industrial pharmacy. - 2002. - V. 28, № 10. - P. 1195-200.

217. Zamani, M. Coenzyme Q10 protects Hippocampal Neurons against ischemiajreperfusion injury via modulation of BAX/Bcl-2 expression [Text] / Zamani M., Katebi M., Mehdizadeh M., Mohamadzadeh F., Soleimani M. // Basic and Clinical Neuroscience. - 2012. - V. 3, № 5. - P. 5-10.

218. Zhang, J. Neuroprotection of neurotrophin-3 against focal cerebral ischemia/reperfusion injury is regulated by hypoxia-responsive element in rats [Text] / Zhang J., Shi, Q., Yang, P., Zheng, P., Zhang, P., Liu, Y. // Neuroscience. - 2012. - V. 222. - P. 1-9.

219. Zhang, J. Calcium antagonists for acute ischemic stroke [Text] / Zhang J., Yang, J., Zhang, C., Jiang, X., Zhou, H., Liu, M. // The Cochrane database of systematic reviews. - 2012. - V. 5. - P. 19-28.

220. Zhang, Y. Uptake of dietary coenzyme Q supplement is limited in rats [Text] / Zhang Y., Aberg, F., Appelkvist, E. L., Dallner, G., Ernster, L. // The Journal of nutrition. - 1995. - V. 125, № 3. - P. 446-53.

221. Zhang, Y. Neuroprotection in transient focal brain ischemia after delayed intravenous administration of brain-derived neurotrophic factor conjugated to a blood-brain barrier drug targeting system [Text] / Zhang Y., Pardridge, W. M. // Stroke; a journal of cerebral circulation. -2001. - V. 32, № 6. - P. 1378-1384.