Морфоклинические особенности мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Глущенко, Светлана Алексеевна

• Глущенко, Светлана Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Глущенко, Светлана Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Морфологическая характеристика РМЖ.

1.2. Прогнозирование течения РМЖ.

1.3. Возможные ¡механизмы метастазирования.

1.4. Мультицентрический характер роста РМЖ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфоклинические особенности мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы»

В структуре онкологической заболеваемости женского населения России рак молочной железы (РМЖ) занимает I место - ежегодно регистрируется более 46 тыс. новых случаев (Аксель Е.М., 2006).

По мере совершенствования методов диагностики, наблюдается увеличение количества пациенток с ранними стадиями РМЖ и расширение показаний к выполнению органосохранных оперативных вмешательств (Семигла-зов В.Ф. с соавт., 2007). За рубежом это направление определяется как «консервативная» хирургия, а возможность сохранить молочную железу в процессе комбинированного лечения РМЖ и обеспечить достойное качество жизни пациенткам - является одной из приоритетных задач клинической онкологии.

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что при выборе решения в отношении целесообразности выполнения органосохраняющего хирургического вмешательства, во внимание принимается достаточно много факторов и, прежде всего, степень распространенности опухолевого процесса, которая определяется размерами первичного опухолевого очага и состоянием регионарных лимфатических узлов (Семиглазов В.Ф., 2002). Однако, известно, что РМЖ по данным разных авторов в 3,76 - 58% наблюдений может проявляться мультицентрическим характером роста опухоли (Peter J. Dawson, 2005).

Данные о прогностической значимости мультицентрического роста рака молочной железы достаточно неоднозначны и даже противоречивы. Ряд авторов указывает, что истинная первичная множественность не влияет на прогноз и одинаково часто встречается у больных, как с благоприятным, так и неблагоприятным исходом заболевания (Волченко H.H., 1999). Другие исследователи мультицентрический рост опухоли рассматривают как один из наиболее значимых факторов, определяющих риск развития рецидивов (Семиглазов В. Ф., 1987; Holland R, 1997; Peter J. Dawson 2005; Портной C.M., 2007).

Нет единой точки зрения и относительно выраженности лимфогенного метастазирования. Существует мнение, согласно которому как при уни-, так и при мультицентрическом росте рака молочной железы наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах наблюдается одинаково часто - в 43% (Волченко H. Н, 1999). Другие авторы считают, что вероятность развития лимфогенных метастазов, возрастает по мере увеличения количества опухолевых узлов (Керимов P.A., 2006).

Несмотря на некоторую противоречивость данных при трактовке прогностической значимости мультицентрического характера роста РМЖ, несомненно важной является его оценка в качестве предсказательного параметра. Согласно рекомендациям ESMO (2003), мультицентрический рост опухоли рассматривается как одно из противопоказаний для выполнения органосо-храняющих операций. В шестом издании классификации TNM мультицентрический рак стал учитываться при оценке распространенности опухолевого процесса (Классификация TNM, 2002; Singletary S.E., 2006). Следует отметить, что при изучении закономерностей мультицентрического рака молочной железы не делается достаточного акцента на случаи с наличием множественных микроскопических очагов опухоли.

В литературе по отношению к опухоли используются термины «муль-тифокальность» и «мультицентричность». Традиционно под «мультифокаль-ностью» подразумевают расположение двух и более опухолей в одном квадранте молочной железы, а под «мультицентричпостью» - рост опухолевых узлов в разных квадрантах (Nathan J. Coombs, 2006). Однако истинно мультицентрический рак предполагает наличие независимого канцерогенеза опухоли в каждом из участков роста, который проявляется не только генетическими различиями, но и разной морфологической структурой. Новообразования с одинаковой морфологической структурой, развивающиеся в разных отделах молочной железы, целесообразно считать мультифокусным ростом и рассматривать как проявление внутриорганного метастазирования (Nathan J. Coombs, 2006; Peter J. Dawson, 2005).

Мультицентрический/мультифокусный рост РМЖ может быть представлен двумя вариантами роста. При первом - имеется два или более, клинически выявляемых узла и при микроскопии могут обнаруживаться дополнительные фокусы роста опухоли. По данным литературы микрофокусы опухоли, не диагностированные с помощью клинико-инструментальных методов исследования, определяются примерно в 30% случаев (Керимов P.A., 2006. Lagios MD, 2007). При втором варианте - клинически определяется один опухолевый узел, а остальные микрофокусы выявляются только при морфологическом исследовании (Завьялова М.В., 2003). Эти случаи наиболее трудны для диагностики и потому могут быть ошибочно отнесены к уницентри-ческим формам роста РМЖ и не позволят принять правильное клиническое решение.

Противоречивость данных о прогностической значимости мультицен-трического РМЖ, отсутствие сведений о такой форме роста новообразования, при которой имеется один клинически определяемый узел и микрофокусы опухоли, выявляемые только при гистологическом исследовании, а также отсутствие данных о сопоставлении морфологического строения основного очага и других фокусов опухоли и определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить клинико-морфологические особенности мультицентрического/ мультифокусного рака молочной железы, выявленного при гистологическом исследовании, провести сравнительный анализ с уницентрическим и мульти-центрическим/мультифокусным раком, имеющим клинические проявления.

Задачи исследования

1. Определить особенности морфологического строения РМЖ, клинически проявляющегося мультицентрическим/мультифокусным характером роста опухоли.

2. Изучить основные характеристики мультицентрического/мультифо-кусного рака, выявленного при гистологическом исследовании.

3. В сравнительном аспекте оценить проявления морфологического строения разных вариантов мультицентрического/мультифокусного и уницентрического роста РМЖ.

4. Провести анализ особенностей лимфогенного метастазирования при разных вариантах мультицентрического/мультифокусного и уницентрического роста РМЖ.

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная оценка особенностей морфологического строения мультицентрического/мультифокусного РМЖ, диагностируемого клинически (МРК) и выявляющегося только при гистологическом исследовании (МРГ). Показано, что наибольшее количество микрофокусов опухоли определяется при МРГ и отмечается их более равномерное распределение по квадрантам молочной железы.

Впервые показано, что совпадение гистологических структур основного узла и микрофокусов опухоли («мультифокусность») более характерно для МРК, что может расцениваться как проявление внутриорганного метастазирования. При МРГ в два раза чаще наблюдается различие морфологического строения основного опухолевого узла и микрофокусов («мультицентрич-ность»).

Отмечено, что при МРГ чаще встречается положительный (ЯЕ+ЯР+) ре-цепторный статус опухоли, но при этом отмечается наименьший процент опухолевых клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам.

Впервые показано, что как при МРГ, так и при МРК выявляется наибольшая частота лимфогенного метастазирования, а также отмечается большее количество метастатических лимфоузлов по сравнению с УР.

Практическая значимость

При определении показаний к выполнению органосохранных операций следует принимать во внимание локализацию первичного опухолевого очага. Расположение опухоли в центральных отделах молочной железы сопряжено с наиболее высокой вероятностью проявления мультицентрического/ муль-тифокусного характера роста новообразования и выраженного лимфогенного метастазирования.

Полученные результаты могут быть использованы при морфологическом исследовании операционного материала после проведения органосохраняю-щей операции для определения степени риска развития рецидивов опухоли. Следует ожидать, что риск развития рецидивов выше в случаях наличия мультицентрического/мультифокусного роста по сравнению с уницентриче-ским РМЖ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При центральной локализации основного опухолевого узла более вероятно проявление различных вариантов мультицентрического/мультифокусного роста РМЖ, чем уницентрического типа. Мультицентриче-ские/мультифокусные опухоли, выявляемые гистологически отличаются от «клинического» количеством и локализацией микрофокусов опухоли.

2. Совпадение морфологического строения основного опухолевого узла и микрофокусов - «мультифокусность», выявляется преимущественно при мультицентрическом/мультифокусном раке молочной железы, диагностированном клинически. Различие строения первичного очага и микрофокусов — «мультицентричность» - более характерно для МРГ.

3. Мультицентрический/мультифокусный рак молочной железы, выявляемый как клинически, так и при гистологическом исследовании, характеризуется высокой частотой развития лимфогепных метастазов, которая в два раза выше, чем при уницентрическом росте опухоли.

Апробация диссертации Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск, 24-25 июня 2004 г.; IV Конференции российских патологоанатомов «Новые методы и разработки в онкоморфоло-гии», г. Москва, 5-7 октября 2005; научно-практической конференции «60 лет онкологической службе Красноярского края», г. Красноярск, 2005; VII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», г. Томск, 2006; X онкологическом конгрессе, г. Москва, 2006; IV конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы», Санкт-Петербург, 20-22 июня 2007; научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспери-метальной и клинической онкологии», Томск, 2007; Российской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты диагностики и лечения рака молочной железы», Томск, 24-25 сентября 2008.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 15 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, из них 3 журнальных статьи в рекомендованных ВАК изданиях, 12 тезисных работ в материалах региональных, всероссийских и международных съездов и конференций. Имеется 1 патент РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы, посвященной результатам собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 181 источник, в том числе 47 зарубежных. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 13 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Глущенко, Светлана Алексеевна

ВЫВОДЫ

1. При центральной локализации основного опухолевого узла наиболее вероятно развитие мультицентрического/мультифокусного роста РМЖ, диагностируемого клинически (11,8%, р=0,02) так и выявленного при гистологическом исследовании (12,5%, р=0,0066) по сравнению с уницентрическим ростом (1,5%).

2. Мультицентрический/мультифокуснып рак молочной железы, выявляемый при морфологическом исследовании, характеризуется большим количеством микрофокусов опухоли, которые относительно равномерно определяются во всех квадрантах молочной железы по сравнению с клинически диагностированным мультицентрическим/мультифокусным раком (р=0,000001).

3. Мультицентрический/мультифокусный рак молочной железы отличается от уницентрического строением инфильтративного компонента. В центральных отделах опухолевого узла трабекулярные структуры определяются чаще при мультицентрическом/мультифокусном раке по сравнению с УР (соответственно: МРГ-27,1%, МРК- 41,2%, УР-14,9%; р=0,05 и р=0,009). Аналогичная закономерность выявлена для дискретно расположенных групп опухолевых клеток (соответственно: МРГ-25,0%, МРК-17,6%, УР-4,5%; р=0,006 и р=0,03). По периферии опухоли преобладали дискретные группы клеток (соответственно: МРГ-23,8, МРК-31,2%, УР-9,6%; р=0,03 и р=0,002).

4. При МРГ чаще наблюдается положительный (55,3%, р=0,015) и реже отрицательный (29,7%), р=0,04) рецепторный статус по сравнению с уницентрическим ростом опухоли, но процент опухолевых клеток, экспрессирую-щих рецепторы к эстрогенам, существенно ниже (61,6±27,7% и 75±20,6%; р=0,002). Связи между НЕК2/пеи статусом и вариантом роста РМЖ не выявлено.

5. Совпадение морфологического строения основного опухолевого узла и микрофокусов - «мультифокусность», выявляется преимущественно при МРК. Различие гистологического строения первичного очага и микрофокусов опухоли - «мультицентричность» более характерно для МРГ и оно наблюдается в 2 раза чаще,чем при МРК (%2= 5,4; р=0,02).

6. Вероятность проявления лимфогенного метастазирования наиболее высока при наличии различных вариантов мультицентрического/мультифокусного роста опухоли, чем при уницентрическом раке молочной железы (соответственно: МРК 70,6%; МРГ 75%; УР 50%; р=0,01; р=0,0000). Количество метастатических лимфатических узлов при любом варианте мультицентрическо-го/мультифокусного роста больше, чем при уницентрическом (МРГ 5,2±4,2, МРК 6,3±5,9, УР 3,0±2,5; р=0,005 и р=0,005).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При локализации первичного опухолевого очага в центральных отделах молочной железы следует исключать вероятность мультицентрическо-го/мультифокусного роста РМЖ, являющегося относительным противопоказанием к выполнению органо-сохранных оперативных вмешательств.

2. Мультицентрический/мультифокусный рак молочной железы, диагностируемый как клинически, так и гистологически, сопряжен с высоким риском выраженного лимфогенного метастазирования, являющегося стандартным прогностическим критерием, определяющим неблагоприятный исход заболевания.

3. Диагностирование мультифокусного/мультицентрического рака молочной железы после выполнения органосохранных операций можно рассматривать в качестве маркера, ассоциированого с риском развития рецидива. При этом в случаях МРК развитие рецидивов вероятнее ожидать в области хирургического вмешательства, а при МРГ — в любых отделах железы.

88

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Глущенко, Светлана Алексеевна, 2009 год

1. Абраменко И. В. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических заболеваний, их прогнозе и оптимизации схем терапии текст. / И. В. Абраменко, А. А. Фильченков // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49, №1.- С. 21-29.

2. Аксель В.М. Статистика рака молочной железы в России текст. / В. М. Аксель, В. П. Летягин // Маммология. 1998. - №1. - С. 3-18.

3. Алиева С. К. К. Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук текст. / С. К. - К. Алиева. - Москва, 2003. - 23 с.

4. Антиоксидантная система и перекисное окисление липидов у больных с предопухолевыми заболеваниями и раком молочной железы текст. / Е. В. Савина, Е. М. Слонимская, И. В. Кондакова, Е. Ю. Гарбуков // Российский онкологичесий журнал. 2001. -№ 1. - С. 20-23.

5. Баженова А. П. Двухстороннее поражение молочных желез раком текст. / А. П. Баженова, Л. В. Ягу нова // Хирургия. 1970. - № 5. - С. 31-35.

6. Баженов С. М. Особенности паренхиматозно-стромальных и иммунологических взаимоотношений при раке молочной железы I—II стадии: Автореф. дис. . доктора мед. наук текст. / С. М. Баженов. Вильнюс, 1989.- 15 с.

7. Бассалык Л. С. Рецепторы стероидных гормонов в злокачественных опухолях молочной железы у человека текст. / Л. С. Бассалык, Н. И. Муравьева, 3. В. Кузьмина//Вестник АМН СССР. 1981. - №12. - С. 19-23.

8. Берштейн Л. М. Возраст, факторы внешней среды и гормональный канцерогенез текст. / Л. М. Берштейн // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47, №2.-С. 148-155.

9. Берштейн Л. М. Молекулярные механизмы резистентности к тамокси-фену текст. / Л. М. Берштейн, К. Т Загйеп // Вопросы онкологии. 2002. -Т. 48, №1.С. 17-23.

10. Ю.Бехтерева Е. И. Первично-множественный рак молочных желез: По материалам Челябин. обл. онкол. диспансера текст. / Е. И. Бехтерева, Э. Г. Цейликман, А. В. Важенин // Вопросы онкологии. 1986. - Т. 32, № 7. -С. 91-95.

11. Билынский Б. Т. Местные клеточные иммунные реакции у онкологических больных текст. / Б. Т. Билынский, Н. В. Васильев, Н. А. Володько // Вопросы онкологии. 1988. - Т. 34, № 7. с. 819-826.

12. Бондарь Г. В. Первично-множественный синхронно-метахронный рак толстой кишки, молочных желез и тела матки текст. / Г. В. Бондарь, В. X. Башиев, Ю. В. Думанский // Вопросы онкологии. 1988. - Т. 34, № 8.- С. 984-986.

13. Бохман Я. В. Патогенетические аспекты первично-множественных опухолей толстой кишки, тела матки и молочной железы текст. / Я. В. Бохман, Е. П. Рыбин // Первично-множественные злокачественные опухоли: Сб. науч. тр. Л., 1987. - С. 47-56.

14. М.Быстрова В. В. Вопросы гистологии и дифференциальной диагностики лобулярного рака in situ молочной железы текст. / В. В. Быстрова // Архив патологии. 1972. - Т. 34, №8. - С. 64-69.

15. Васильев Д. А. Эстрогензависимая пероксидаза и гормональный канцерогенез текст. / Д. А. Васильев, И. Г. Коваленко, Л. М. Берштейн // Вопросы онкологии. 1999. - № 4. - С. 355-360.

16. Витола Г. Я. Рецепторы прогестерона при раке молочной железы текст. / Г. Я. Витола, Г. А. Зайкате, И. К. Грабовская // Вопросы онкологии. -1987.-Т. 33, №9.-С. 35-38.

17. Возможности диагностики рака молочной железы на фоне фиброзно-кистозной мастопатии текст. / М. А. Черевко, Е. М. Слонимская, В. В. Окунев, С. В. Шерстобитов, С. В. Колесников, Е. Ю. Гарбуков, С. А. Величко // Маммология. 1998. - № 4. - С. 40-43.

18. Волченко Н. Н. Инвазивный протоковый рак с преобладанием внутри-протокового компонента текст. / Н. Н. Волченко // Российский онкологический журнал. 2002. - № 2. - С. 12-14.

19. Волченко Н. Н. Внутриэпителиальный рак молочной железы текст. / Н. ТТ. Волченко // Российский онкологический журнал. — 2001. № 3. - С. 21-28.

20. Волченко Н. Н. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы: Автореф. дис. . доктора мед. наук текст. / Н. Н. Волченко. -М., 1998.-23 с.

21. Волченко Н. Н. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы текст. / Н. Н. Волченко // Российский онкологический журнал. -2000. -№3.- С. 49-53.

22. Волченко Н. Н. О некоторых формах рака молочной железы текст. / Н. Н. Волченко, Т. А. Кармакова, Р. Р1. Якубовская // Архив патологии. -1994.-Т. 56, №4. С. Т8-22.

23. Волченко Н. Н. Первично-множественный рак молочной железы текст. / Н. Н. Волченко // Российский онкологический журнал. 1999. - № 2. -С. 9-11.

24. Волченко Н. Н. Редкие формы рака молочной железы текст. / Н. Н. Волченко // Российский онкологический журнал. 2002. - №1. — С. 4546.

25. Волченко Н. Н. Рецепторы эстрогенов в инвазивном раке молочной железы текст. / Н. Н. Волченко, Л. Э. Завалишина, И. Б. Шимберева // Российский онкологический журнал. 1999. - № 3. — С. 10-11.

26. Вторушин C.B. Особенности экспрессии рецепторов половых гормонов при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук текст. / C.B. Вторушин Томск., 2006. - 20 с.

27. Гистологический и ультраструктурный анализ инфильтративных опухолей молочной железы человека текст. / И. В. Топурия, Н. Т. Райхлин // Архив патологии. 1983. - Т. 45, № 6. - С. 39-46.

28. Голубев О. А. Морфометрические и иммуногистохимические маркеры прогрессии рака молочной железы текст. / О. А. Голубев, С. Ю. Абросимов, О. А. Шистерова // Архив патологии. 2001. - №4. - С. 57-60.

29. Гольберт 3. В. Долысовая карцинома in situ и дольковый рак (лобуляр-ная карцинома) молочной железы текст. / 3. В. Гольберт, Э. Е. Сорокин // Архив патологии. 1977. - №7. - С. 81-89.

30. Гольберт 3. В. К вопросу первичности происхождения двухстороннего рака молочных желез (Клинико-морфологическая характеристика)текст. / 3. В. Гольберт, Л. В. Ягунова // Архив патологии. 1969.- Т. 31, № 12.-С. 25-29.

31. Даниленко В. И. Варианты морфогенеза рака молочной железы текст. / В. И. Даниленко // Вопросы онкологии. 1984. - Т. 30, №6. - С. 74-78.

32. Делекторская В. В. Рак молочной железы с нейроэндокринной диффе-ренцировкой текст. / В. В. Делекторская, В. Д. Ермилова, А. В. Смирнов // Архив патологии. 1997. - Т. 59, №2. - С. 53-57.

33. Деревнинина Н. А. Нарушение в системе иммунитета при доброкачественных изменениях и раке молочной железы текст. / Н. А. Деревнини-на, Е. Б. Полевая, Т. К. Бескова // Вопросы онкологии. 1989. - Т. 35, №7.-С. 810-816.

34. Ермилова В. Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы текст. / В. Д. Ермилова // Практическая онкология. -2002.-Т. 3, №1. С. 15-20.

35. Ермилова В. Д. Слизистый рак молочной железы (клинико-морфологическая характеристика) текст. / В. Д. Ермилова, М. О. Крылова//Архив патологии. 1989. -Т. 51, №7. -С. 38-44.

36. Ермилова В.Д. Международная гистологическая классификация рака молочной железы ВОЗ (1968) и её прогностическое значение текст. / В.Д. Ермилова // Архив патологии. 1980. - 4. - С. 13-19.

37. Ермоленко Л. М. Митотический режим в первичном и метастатическом узлах рака молочной железы и шейки матки текст. / Л. М. Ермоленко // Архив патологии. 1979: -№8. - С. 550-53.

38. Жукова Л. Г. Молекулярные маркеры в прогнозировании результатов лечения рака молочной железы текст. / Л. Г. Жукова, Н. В. Жуков // Российский онкологический журнал. 2003. - №5. - С. 43-48.

39. Исмайлов А. X. Эпидемиология дисгормональных заболеваний и злокачественных опухолей молочной железы текст. / А. X. Исмайлов // Хирургия. 1986. -№ 9.-С. 31-33.

40. Казанцева И. А. Митотический индекс как фактор прогноза при прото-ковом раке молочной железы текст. / И. А. Казанцева, Ю. Н. Потапов, Ф. Линелль, Н. Стернби // Архив патологии. 1995. - №2. - С. 18-21.

41. Казанцева И. А. Митотический режим гистологических вариантов инфильтрирующего протокового рака молочной железы текст. / И. А. Казанцева, Ф. Линелль, Ф. Ранк // Архив патологии. 1994. - №4. - С. 1417.

42. Керимов Р.А. Мультицептрический рак молочной железы: особенности течения, результаты терапии, прогноз текст. / Р. А. Керимов // Маммология. 2006. - № 2. - С. 32-36.

43. Козлов Д. В. Вторичный неоангиогенез одно из звеньев становления и прогрессии рака молочной железы текст. / Д. В. Козлов, Н. А. Зорин, О. А. Голубев // Архив патологии. - 1996. - №4. - С. 72-75.

44. Козлов Д. В. Иммуногистологическая диагностика фиброадеиомы и рака молочной железы текст. / Д. В. Козлов // Маммология. 1997. - №1. — С. 34-37.

45. Козловский О. М. Вариант гистологического и электронно-микроскопического строения долькового рака молочной железы текст. / О. М. Козловский // Архив патологии. 1982. - Т. 44, № 12. - С. 24-29.

46. Копнин Б. П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения текст. / Б. П. Копнин // Практическая онкология. — 2002. Т. 3, № 4. - С. 229-235.

47. Корман Д. Б. Клеточная пролиферация рака молочной железы текст. / Д. Б. Корман//Вопросы онкологии. 1990.-№ 9. с. 1027-1036.

48. Корман Д.Б. Пролиферативная активность клеток рака молочной железы текст. / Д.Б. Корман, Т.В. Батомункуева, Т.В. Крутова// Изв. АН СССР. Сер. Биол. 1988. - № 5 - С. 701-707.

49. Кушлинский Н. Е. Роль фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы текст. / Н. Е. Кушлинский, Е. С. Герштейн // Бюл. эксп. биол. и мед.-2002.-Т. 13, №1,-С. 604-612.

50. Летягин В. П. О мультицентрическом раке молочных желез текст. / В. Г1. Летягин, С. О. Подвязников // Вопросы онкологии. 1987. - Т. 33. - № 8.-С. 55-58.

51. Лобода В. И. Прогностическое значение степени злокачественности рака молочной железы текст. / В. И. Лобода // Клиническая онкология. -1985,-№5.-С. 37-40.

52. Лушников Е. Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека текст. / Е. Ф. Лушников. М.: Медицина, 1977. - 328 с.

53. Маршутина Н. В. Серологические опухолевые маркеры в первичной диагностике и мониторинге больных раком молочной железы текст. / Н. В. Маршутина, Н. С. Сергеева // Российский онкологический журнал. -2002. №4.-С. 45-48.

54. Моисеенко В. М. Кинетические особенности роста рака молочной железы и их значение для раннего выявления опухоли текст. / В. М. Моисе-енко, В. Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. 1996. - Т. 42. - №1. - С. 15-22.

55. Метапластический рак молочной железы текст. / Н. Н. Волченко, Г. А. Франк, Р. И. Якубовская, Т. А. Камакова // Архив патологии. 1996. - Т. 58, № 1.-С. 10-14.

56. Морозова Т. М. Молекулярные механизмы регуляции роста опухолей молочной железы эстрогенами текст. / Т. М. Морозова, Т. И. Меркулова, Р. И. Салганик // Экспериментальная онкология. 1982. - Т. 4. - №5. - С. 33-37.

57. Морфология дисплазии и 1маленького рака молочных желез текст. / В. Д. Ермилова, В. Б. Золотаревский, В. В. Делекторская, Н. Т. Райхлин // Архив патологии. 1985.-Т. 47, № П.-С. 43-51.

58. Некоторые иммуноморфологические маркеры при раке молочной железы текст. / Н. Н. Волченко, Л. В. Литвинова, К. К. Пугачев, И. Б. Шим-бирева, В. В. Калашников, Г. А. Франк // Архив патологии. 1996. - № 1. -С. 6-10.

59. Некоторые показатели гормонального статуса и риск рака молочной железы текст. / Д. Г. Заридзе, Н. Е. Кушлинский, Е. Э. Лифанова, Л. С. Бассалык // Вопросы онкологии. 1990. - Т. 36, № 7. - С. 817-821.

60. Нечушкин М. Рак молочной железы: факторы прогноза текст. / М. Не-чушкин, А. Петровский // Врач. 2003. - №10. - С. 9-11.

61. Пайкова Л. В. Аденоидно-кистозный рак молочной железы текст. / Л. В. Пайкова, Б. А. Зусь, Б. С. Сережин // Архив патологии. 1986. - Т. 48, № 8. - С. 68-71.

62. Портной С. М. Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение): Ав-тореф. дис. . доктора мед. наук текст. / С. М. Портной. -М., 1997. 40 с.

63. Прогностическое значение гистологических форм рака молочной железы текст. / Г. А. Франк, В. П. Демидов, В. В. Старинский, Н. Н. Волченко // Факторы прогноза в онкологии. М., 1994. - С. 105-108.

64. Рак молочных желез (вопросы гистологии, гистогенеза, классификации) текст. / Под ред. Д. И. Головина. Л.: Медицина, 1972.-104 с.

65. Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей человека текст. / Под ред. Н. А. Краевского, А. В. Смолянникова, Д. С. Саркисо-ва. -М.: Медицина, 1993.-Т. 2.-688 с.

66. Семиглазов В. Ф. Адъювантная терапия рака молочной железы текст. / В. Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. 2000. - Т. 46. - № 1. - С. 18-27.

67. Семиглазов В. Ф. Карцинома in situ молочной железы морфологические и клинические проблемы текст. / В. Ф. Семиглазов // Практическая онкология. - 2002. - Т. 3. - №1. - С. 60-68.

68. Семиглазов В. Ф. Минимальный рак молочной железы текст. / В. Ф. Семиглазов, А. Г. Весин, В. М. Моисеенко. СПб.: Гиппократ, 1992. -240 с.

69. Семиглазов В. Ф. Мультицентрические форы рака молочной железы текст. / В. Ф. Семиглазов, А. А. Орлов, Э. JI. Нейштадт // Первично-множественные злокачественные опухоли: Сб. науч. трудов. JL, 1987. -С. 47-56.

70. Семиглазов В. Ф. Разработка новых подходов к лечению рака молочной железы текст. / В. Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. 1997. - №1. -С. 22-26.

71. Семиглазов В. Ф. Роль лучевой терапии в лечении ранних стадий рака молочной железы текст. / В. Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. — 2000.-Т. 46.-№1.-С. 28-35.

72. Семиглазов В. Ф. Современные подходы к гормонотерапии рака молочной железы как отражение патогенеза заболевания текст. / В. Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47. - №2. - С. 195-199.

73. Семиглазов В. Ф. Тамоксифен «Золотой стандарт» в лечении больных раком молочной железы текст. / В. Ф. Семиглазов, Т. В. Костецкая // Вопросы онкологии. - 2001. - Т. 47. - №1. - С. 108-112.

74. Сережин Б. С. Слизеобразующая перстневидноклеточная апудома молочной железы текст. / Б. С. Сережин // Архив патологии. 1986. - Т. 48, №7. с. 15-19.

75. Сильченко С. А. Морфологические особенности клеток рака молочной железы в оценке степени дифференцировки опухоли текст. / С. А. Сильченко, В. И. Лобода, JI. М. Исакова // Архив патологии. 1991. - Т. 53, №4. - С. 25-28.

76. Сосуды стромы инвазивного протокового рака молочной железы текст. / Н. Н. Волченко, Л. Э. Завалишина, А. Н. Петров, Э. А. Лебедев // Архив патологии. 1999. - № 3. - С. 35-38.

77. Соотношение Вс1-2 и Вах при раке молочной железы текст. / Е. И. Глухова, М. И. Лукашина, В. Н. Богатырев, А. Ю. Барышников // Медицинская Иммунология. 2003. - Т. 5, № 3-4. - С. 353-354.

78. Сравнительное иммуногистохимическое и биохимическое изучение рецепторов эстрогена в раке молочной железы текст. / В.Д. Ермилова, Л.В. Литвинова, Л.С. Бассалык, З.В. Кузьмина// Архив патологии. -1989. -Вып. 2.-С. 60-63.

79. Странадко Е. Ф. Листовидная опухоль и саркома молочной железы текст. / Е. Ф. Странадко, Н. Г. Бахмутский // Советская медицина. -1983. -№ 12.-С. 97-99.

80. Об.Теплоухова И.М. Возможные подходы к прогнозированию при раке молочной железы текст. / И.М. Теплоухова, В.Д. Ермилова // Вестн. ВОНЦ АМН СССР. 1991.- Вып. 1. - С. 53-57.

81. Упоров А. В. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы с использованием разных маркеров пролиферации текст. / А. В. Упоров, В. Ф. Семиглазов, К. М. Пожарисский // Архив патологии. -2000.-№2.-С. 26-30.

82. ПО.Федин Ю. В. Клеточные реакции стромы опухоли и реактивные изменения регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы текст. / Ю. В. Федин, В. Д. Ермилова // Вопросы онкологии. 1984. - Т. 30.-№11.-С. 38-44.

83. Федосов А. В. Прогестины: молекулярные механизмы контроля пролиферации и апоптоза клеток чувствительных тканей текст. / А. В. Федосов, А. В. Семейкин // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49. - №1. - С. 9-20.

84. Франк Г. А. Лучевой и лекарственный патоморфоз злокачественных опухолей текст. / Г. А. Франк, Н. Н. Волченко // Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями. М., 1989.- 558 с.

85. Франк Г. А. Медуллярный рак молочной железы текст. / Г. А. Франк, Н. Н. Волченко // Советская медицина. 1986. - №8. - С. 37-40.

86. Франк Г. А. Тубулярный рак молочной железы текст. / Г. А. Франк, Н. Н. Волченко // Вопросы онкологии. 1985. - Т. 31. - №5. - С. 15-21.

87. Франк Г. А. Химиотерапевтический патоморфоз рака молочной железы текст. / Г. А. Франк, Н. Н. Волченко, В. И. Борисов,// Советская медицина. 1990. - № 11.- С. 14-17.

88. Фролов И. М. Клинико-рентгенологическая диагностика первично-множественного рака молочных желез текст. / И. М. Фролов, Е. А. Павлова // Вестник рентгенологии и радиологии. 1990. - № 5-6. - С. 85.

89. Фролов И. М. Первично-множественный рак молочных желез текст. / И. М. Фролов, Н. И. Рожкова, Е. А. Павлова // Советская медицина. -1987. №2.-С. 44-48.

90. Хансоп К. П. Онкоген ERBB2/HER2: от молекулярной к клинической онкологии текст. / К. П. Хансон, Е. Н. Имянитов // Вопросы онкологии.- 2002. Т. 48. - №2. - С. 137-144.

91. Хмелевский Е. В. Лучевая терапия рецидивов рака молочной железы текст. / Е. В. Хмелевский // Вопросы онкологии. 1999. - Т. 45. - №5. -С. 560-564.

92. Хэм А. Гистология текст. / А. Хэм, Д. Кормак. М.: Мир, 1983. - Т. 5.- 296 с.

93. Чиссов В. И. Избранные лекции по клинической онкологии текст. / В. И. Чиссов, С. Л. Дарьялова. М., 2000. - 736 с.

94. Шкроб О. С. Двухсторонний рак молочных желез текст. / О. С. Шкроб, А. М. Кулакова, Н. С. Кузнецов // Хирургия. 1986. - № 1. - С. 14-18.

95. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз, и индекс ДНК опухолевых клеток рака молочной железы текст. / Е. И. Глухова, М. И. Лука-шипа, В. Н. Богатырев, А. Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. 2003. - Т. 1, № 3. - С. 15-21.

96. Экспрессия молекул межклеточной адгезии Е-кадхерина и Р-катенина в инфильтративных карциномах молочной железы текст. / Т. А. Чипыше-ва, В. И. Гельштейн, В. Д. Ермилова, Я. В. Вишневская, Ю. М. Васильев // Архив патологии. 2003. - № 3. - С. 3-7.

97. Экспрессия Вах при раке молочной железы текст. / Е. И. Глухова, М. И. Лукашина, В. Н. Богатырев, А. Ю. Барышников // Медицинская Иммунология. 2003. - Т. 5, № 3-4. - С. 353.

98. Экспрессия УЕОРЮ (ГЬТ1) и УЕОЕК2 (БЬЮ/ЮЖ) при местнорас-пространенном раке молочной железы текст. / М. И. Лукашина, Л. Г. Жукова, В. Д. Ермилова, А. ГО. Барышников // Медицинская Иммунология. 2003. - Т. 5. - № 3-4. - С. 358.

99. Экспрессия НЕЯ-2/1ЧЕи, К1-67 и плоидность при раке молочной железы текст. / М. И. Лукашина, Е. И. Глухова, Л. Г. Жукова, В. Д. Ермилова, В. Н. Богатырев, А. Ю. Барышников // Архив патологии. 2003. - № 5.-С. 25-29.

100. Ягунова Л. В. Первично-множественные злокачественные опухоли молочной железы и женских половых органов текст. / Л. В. Ягунова // Вопросы онкологии. 1968.-Т. 14.-№3.-С. 107-109.

101. Ядерный белок пролиферирующих клеток (PCNA) и онкопротеин С-erbB-2 в инвазивном раке молочной железы текст. / Н. Н. Волченко, JI. Э. Завалишина, И. Б. Шимбирева, Г. А. Франк // Российский онкологический журнал. 1998. - № 6. - С. 44-46.

102. Якимова Т. П. Стромальные реакции рака молочной железы после дистанционной лучевой терапии и их прогностическое значение текст. / Т. П. Якимова, Н. С. Пащенко // Архив патологии. 1982. - №2. — С. 96-97.

103. Янишевский Ф. И. Рак молочной железы текст. / Ф. И. Янишевский. -М.: Медицина, 1966. 332 с.

104. Aaltomaa S. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) immunolabelling as a prognostic factor in axillary lymph node negative breast cancer text. / S. Aaltomaa, P. Lipponen, K. Syrjanen // Anticancer Res. 1993. — Vol. 13. — P. 533-538.

105. Abul-Hajj Y. L. Metabolism of esttradiol by human breast cancer text. / Y. L. Abul-Hajj, J. H. H. Thijssen, M. A. Blankenstein // Europ. J. Cancer Clin. Onkol. 1988.-Vol. 24.-P. 1171-1178.

106. Allred D. C. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immuno-histochemical analysis text. / D. C. Allred, J. M. Harvey, M. Berardo // Mod. Pathol. 1998.-Vol. 11.-P. 155-168.

107. Baak J.P. Regional differences in breast cancer survival are correlated with differences in differentiation and rate of proliferation text. / J.P. Baak, E.C Wisse-Brekelmans, P.H. ICurver // Hum Pathol. 1992. - 23(9) - P. 989-992.

108. Bajetta E. Tumor response and estrogen suppression in breast cancer patients treates with aromatase inhibitors text. / E. Bajetta, N. Zilembo, E. Bichisao//Ann. Oncol. 2000. - Vol. 1 l.-P. 1017-1022.

109. Barnes D. M. Increased use of immunohistochemistry for estrogen receptormeasurement in mammary carcinoma: The need for quality assurance text. / D. M. Barnes, R. R. Millis // Eur. J. Cancer. 1998. - Vol. 34. - P. 16771682.

110. Barnes D. M. P53, apoptosis, and breast cancer text. / D. M. Barnes, R.S. Camplejohn // J Mammary Gland Biol Neoplasia. 1996. - Vol. 1(2). - P. 163-175.

111. Berry D. A. HER-2/neu and p53 Expression Versus Tamoxifen Resistance in Estrogen Receptor-Positive, Node-Positive Breast Cancer text. / D. A. Berry, H. B. Muss, A. D. Thor // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. - P. 34713479.

112. Bianchi S. Prognostic value of proliferating cell nuclear .antigen in lymph node negative breast cancer patients text. / S. Bianchi, M. Paglierani, G. Zampi// Cancer. 1993. -Vol. 72.-P. 120-125.

113. Bonnier P. Clinical and biologic prognostic factors in diagnosed during postmenopausal hormone replacement therapy text. / P. Bonnier, S. Romain, P. L. Giacalone // Obstetrics and Gynecology. 1995. - Vol. 85. - P. 7-11.

114. Borkowski A. Estrone to estradiol conversion by blood mononuclear cells in normal subjects and patients with mammary an nonmammary carcinomas text. / A. Borkowski, M. Dosogne, P. Declercq // Cancer Res. 1978. - Vol. 38.-P. 2174-2179.

115. Boyle P. Epidemiology of breast cancer text. / P. Boyle // Baillieres Clinical Oncology. 1988. - Vol. 2. - P. 1-57.

116. Comparison between different cell kinetic variables in human breast cancer text. / F. Barzanti, M. Dal Susino, A. Volpi, D. Amadoli // Cell Prolif. -2000. Vol. 33(2). - P. 75-89.

117. DNA ploidy proliferation and neo-oncogene protein overexpression in breast carcinoma text. / A.K. Lee, B. Wiley, M. Loda, S. Bosari // Mod Pathol. -1992.-5(1).-P. 61-67.

118. Ductal invasive G2 and G3 carcinomas of the end stages of at least two different lines of genetic evolution text. / H. Buerger, E.C. Mommers, R. Littmann, R Simon // J Pathol. 2001. - Vol. 194(2). - P. 165-170.

119. Ellis 1. O. Pathological prognostic factors in breast cancer. II. Histological type. Relationship with survival in a large study with long-term follow-up text. /1. O. Ellis, M. Galea, N. Broughton // Histopathology. 1992. - Vol. 20.-P. 479-489.

120. Expression of estrogen receptor beta in human breast tumors text. / H. Potzlaw, E. Leygue, P. H. Watson, L. C. Murphy // J. Clin. Endocrinol. -1997.-Vol. 82.-P. 2371-2374.

121. Feasibiliti of a cell kinetic-based adjuvant chemotherapy trial in axillary node-negative breast cancer text. / A. Volpi, O. Nanni, A.M. Vecci, S. Nadi // Tumori. 2000. - Vol. 86(2). - P. 142-148.

122. Gonzalez-Campora R. Apoptosis in breast carcinoma text. / R. Gonzalez-Campora, M. R. Galera Ruiz, F. Vazques Ramirez // Pathol. Res. Pract. -2000,-Vol. 196. P. 164-174.

123. Gottardi O. Clinical and prognostic usefulness of immunohistochemical determination of Ki67 in breast cancer text. / O. Gottardi, F. Scanzi, S. Zurrida // The Breast. - 1993. - Vol. 2. - P. 33-36.

124. Graham J. D. Nuclear receptor conformation, coregulators and tamoxifen-ressiisstant cancer text. / J. D. Graham, D. L. Bain, J. K. Richter et al. // Steroids. 2000. - Vol. 65. - P. 579-584.

125. Griffith C. D. Density of lymphocytic infiltration of primary breast cancer does not affect short-term disease-free interval or survival text. / C. D. Griffith, I. O. Ellis, J. Bell // J. R. Coll. Surg. Edinb. 1991. - Vol. 35. - P. 289292.

126. Histological grade in breast cancer association with clinical and biological features in a series of 229 patients text. / A. Ruibal, J.I. Arias, M.C. Del Rio, G. Lapena//IntG Biol Markers.-2001.-Vol. 16(1).-P. 56-61.

127. Holland R. Multifocality and multicentriety of breast cancer text. / R. Holland // Acta. chir. aust. 1997. - Vol. 3. - P. 132-133.

128. Kaptain S. HER-2/neu and breast cancer text. / S. Kaptain, L. K. Tan, B. Chen // Diagn. Mol. Pathology. 2001. Vol. 11(6). - P. 139-152.

129. Lakhani S. R. The Pathology of Familial Breast Cancer: Predictive Value of Immunohistochemical Markers Estrogen Receptor, Progesterone Receptor,

130. HER-2, and p53 in Patients With Mutations in BRCA1 and BRCA2 text. / S. R. Lakhani, M. J. van de Vijver, J. Jacquemieret // J. Clin. Oncol.2002. Vol. 20.-P. 2310-2318.

131. Le Doussal V. Relationship between ultrastructure and receptor content of human primary breast cancer text. / V. Le Doussal, M. Pichon, C. Pallud // Histopathology. 1984. - Vol. 8. - P. 89-103.

132. Lohrisch C. Relationship between tumor location and relapse in 6781 women with early invasive breast cancer text. / C. Lohrisch, A. Jackson // J. Clin. Oncol.-2000.-Vol. 18.-P. 2828-2835.

133. Looi L.M. C-erbB-2 oncoprotein amplification in infiltrating ductal carcinoma of breast relates to high histological grade and loss of oestrogen receptor protein text. / L.M. Looi, P.L. Cheah // Malays J Pathol. 1998.- Vol. 20(1).-P. 19-23.

134. Prognostic factors in breast cancer text. / P.L. Fitzgibbons, D.L. Page, D. Weaver, A.D. Thor, D.C. Allred // Arch Pathol Lab Med. 2000. - Vol. 124(7).-P. 966-978.

135. Proliferating cell nuclear antigen (PC10) immunolabelling and other proliferation as prognostic factors in breast cancer text. / S. Aaltomaa, P. Lippo-nen, S. Papinaho, K. Syrjanen // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1993. — Vol. 119. - P. 288-294.

136. Stevart T. H. The possible role of stromal cell stimulation in worsening the prognosis of a subset of patient with breast cancer text. / T. H. Stevart, S. C. Tsai // Clin. Exp. Metastasis. 1993. - Vol. 11. - P. 295-305.

137. Sullivan R.P. Cell proliferation in breast tumours: analysis of histological parameters Ki67 and PCNA expression text. / R.P. Sullivan, G. Mortimer, I.O. Muircheartaigh // Ir G Med Sci. 1993. - 162(9). - P. 343-347.

138. Susan G. Hilsenbeck. Significance of Axillary Lymph Node Metastasis in Primary Breast Cancer text. / G. Hilsenbeck Susan, Gary M. Clark, C. Kent Osborne // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 17. - P. 2334-2340.

139. Temmim L. Immunohistochemical detection of p53 protein expression in breast cancer in young Kuwaiti women text. / L. Temmim, H. Baker, F. Si-nowatz // Anticancer Res. 2001. - Vol. 21(1B). -P. 743-748.

140. The prognostic value of proliferation indices: a study with in vivo bromode-oxyuridine and Ki-67 text. / W.H. Goodson, D.H. Moore, B.M. Ljung, K. Chew // Breast Cancer Res Treat. 2000. - Vol. 59(2). - P. 113-123.

141. НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий МУЗ «Урюпинская ЦРБ»

142. На правах рукописи Вишнякова Нелли Анатольевна1042 0 С. 9 05 8 7 4

143. Возможности метода дисперсионного картирования ЭКГ для оценки распространенности сердечно-сосудистой и общей1. А.патологии при скрининговом обследовании населения1400.06- КАРДИОЛОГИЯ

144. ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук1. Научный руководитель1. Доктор медицинских наук,профессор Рябыкина Галина Владимировна1. Москва-2009