Особенности экспрессии рецепторов половых гормонов при инфильтрующем протоковом раке молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Вторушин, Сергей Владимирович

• Вторушин, Сергей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вторушин, Сергей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эндокринная регуляция ткани молочной железы и ее значимость в опухолевой прогрессии.

1.2. Морфологическая характеристика рака молочной железы.

1.3.Факторы прогноза при раке молочной железы.

1.4. Гетерогенность рака молочной железы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности экспрессии рецепторов половых гормонов при инфильтрующем протоковом раке молочной железы»

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает особое положение в клинической онкологии, что объясняется его высокими показателями заболеваемости и смертности. За период с 1995 по 2002 г. прирост стандартизованных показателей заболеваемости РМЖ составил 16,1%, а прирост показателей смертности - 6,2% (Аксель Е.М., 2004). Заболеваемость РМЖ возрастает в среднем на 2% в год. (Заридзе Д.Г., 2002).

Несмотря на большое количество исследований, посвященных совершенствованию методов диагностики и лечения РМЖ, результаты далеко не всегда остаются удовлетворительными. На сегодняшний день при оценке особенностей клинического течения, возможного исхода заболевания и выборе наиболее адекватной тактики лечения во внимание принимают такие клинико-морфологические параметры, как возраст, размеры первичного опухолевого очага, гистологический тип опухоли и степень ее злокачественности, наличие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах и ряд других. (Тюляндин С. А., 2003; Божок А. А., Семиглазов В.Ф., 2005).

Все более широко для прогнозирования течения заболевания и индивидуализации терапии при РМЖ изучаются различные молекулярно-биологические маркеры. Показано прогностическое значение, рецепторов половых гормонов, маркеров пролиферации (Ki 67, PCNA), апоптоза (р53, bcl-2), маркеров ангиогенеза (VGF), различных факторов роста из которых наиболее изучен рецептор Her-2/neu. Так, гиперэкспрессия Her-2/neu при РМЖ коррелирует с большим размером опухоли, высокой пролиферативной активностью, анеуплоидией, высокой степенью гистологической злокачественности, метастатическим поражением лимфатических узлов, что ведет к снижению общей и безрецидивной выживаемости больных РМЖ (Soomro S., 1991). Опухоли с положительной экспрессией Her-2/neu чаще являются отрицательными по рецепторам эстрогенов и прогестерона (Berry D. А., 2000; Божок А.А., 2005).

Однако к широкому практическому использованию рекомендованы лишь несколько из перечисленных, наиболее информативных критериев, а именно, РЭ, РП, и Her2/neu (Семиглазов В.Ф., 2006).

Наиболее изучены рецепторы половых гормонов. Прогностическое значение позитивного рецепторного статуса опухоли объясняется его корреляцией с другими факторами, определяющими благоприятный прогноз: пожилой возраст, низкая степень гистологической злокачественности, низкая S-фракция, низкий пролиферативный индекс (Жукова JI. Г., 2003; Зайратьянц О. В., 2004). Содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона всегда выше в высокодифференцированных опухолях, а также у больных находящихся в постменопаузе, по сравнению с женщинами репродуктивного и пременопаузального возраста.

Определение рецепторов половых гормонов при раке молочной железы имеет особое значение для оценки потенциальной чувствительности опухоли к гормональной терапии. Установлено, что опухоли, клетки которых экспрессируют гормональные рецепторы, являются чувствительными к гормонотерапии в 50-70% случаев (Берштейн JI.M., 2002; Bardou V-J., 2003). Лучшие результаты гормонального лечения достигаются при РЭ(+) и РП(+) - варианте рецепторного фенотипа опухоли (Cooper L. S., 1999; Берштейн Л.М., 2003). Однако, около 20 % опухолей, несмотря на наличие РЭ и РП, нечувствительны к гормонотерапии. В тоже время, антиэстрогенная терапия оказывается эффективной в 10-15% случаев при отсутствии данных рецепторов (Hilsenbeck S.G., 1999, Graham J. D. 2000; Берштейн Л. М., 2004).

В настоящее время считается, что опухоли, более 10% клеток которых экспрессируют РЭ или РП, следует считать гормонально-зависимыми (Пожарисский К. М. 2000, Ермилова В. Д, 2002, Семиглазов В.Ф, 2003). И, тем не менее, определение рецепторов гормонов в клетках РМЖ не всегда является достаточно точным прогностическим критерием, как в отношении эффективности гормонотерапии, так и прогноза заболевания.

Мнение исследователей о связи количества рецепторов эстрогена, величины опухоли и состояния лимфатических узлов противоречиво: одни считают, что с увеличением размера опухолевого узла и появлением метастазов в регионарных лимфатических узлах содержание РЭ уменьшается, другие не находят подобных корреляций (Волченко Н.Н. 1999).

При оценке рецепторного фенотипа опухоли с помощью иммуногистохимического метода учитывается процент позитивно окрашенных клеток, и на основании этого в совокупности с другими параметрами, делается прогноз, как в отношении течения заболевания, так и в отношении потенциальной чувствительности опухоли к антигормональной терапии. При этом не принимается во внимание характер распределения рецепторов в опухоли. В литературе мы не обнаружили данных о значении характера распределения рецепторов половых гормонов при РМЖ. Гетерогенность рецепторного фенотипа клеток в пределах одной опухоли предполагает возможность того, что метастатический потенциал позитивных и негативных клеток будет различен.

Малочисленны и исследования, в которых бы сопоставлялась экспрессия рецепторов к половым гормонам в различных структурах инфильтрирующего протокового рака молочной железы. Отсутствуют сведения об особенностях рецепторного статуса при мультицентрическом росте опухоли. Все выше изложенное и определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить особенности экспрессии и характер распределения рецепторов половых гормонов в ткани первичного опухолевого узла при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы.

Задачи исследования

1. Изучить экспрессию рецепторов половых гормонов в разных гистологических структурах инфильтративного и протокового компонентов в центре и на периферии РМЖ.

2. Исследовать варианты распределения клеток с разной степенью экспрессии рецепторов половых гормонов в первичном опухолевом узле при раке молочной железы.

3. Сравнить экспрессию рецепторов половых гормонов, варианты распределения клеток с разной степенью экспрессии рецепторов половых гормонов и морфологический фенотип первичной опухоли у больных с наличием и отсутствием лимфогенных метастазов.

4. Сопоставить экспрессию рецепторов половых гормонов, варианты распределения клеток с разной степенью экспрессии рецепторов половых гормонов, а также экспрессию Her2/neu в первичной опухоли у больных при уни- и мультицентрическом росте РМЖ.

5. Оценить влияние неоадъювантной химиотерапии на экспрессию рецепторов к половым гормонам в опухоли.

Научная новизна

Обнаружены клинико-морфологическне различия в характере течения заболевания при раке молочной железы, связанные с особенностями распределения рецепторов в опухоли. Показано, что при гетерогенной экспрессии рецепторов половых гормонов в опухоли достоверно больше размер первичного опухолевого узла, выше вероятность развития мультицентрического роста РМЖ и чаще наблюдается лимфогенное метастазирование. Обнаружены различия в экспрессии рецепторов к половым гормонам в различных структурах инфильтративного компонента опухоли ИПР. При наличии в опухоли тубулярных структур преобладает позитивный рецепторный статус, наличие солидных структур чаще сопровождается негативной экспрессией.

Зависимость вероятности лимфогенного метастазирования от наличия и количества микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте опухоли наблюдается только при позитивном рецепторном статусе опухоли. Выявлено, что при проведении неоадьювантной химиотерапии с нарастанием выраженности стромы и степени воспалительной инфильтрации в опухоли наблюдается снижение экспрессии рецепторов к половым гормонам опухолевыми клетками.

Практическая значимость

Определены дополнительные морфологические критерии прогноза заболевания при раке молочной железы. Полученные результаты могут использоваться при морфологическом и иммуногистохимическом исследовании опухоли для планирования комплексного лечения РМЖ, прогнозирования вероятности лимфогенного метастазирования, мультицентрического роста; быть основой для дальнейшего изучения феномена гетерогенности РМЖ.

Основные положения, выносимые па защиту

1. Гетерогенная экспрессия рецепторов пол оных гормонов при раке молочной железы сопряжена с большей вероятностью развития лимфогенньгх метастазов и мультицентрического роста опухоли,

2. Экспрессия рецепторов половых гормонов при инфильтрирующем нротоковом РМЖ связана с морфологическим строением ннфнльтративного компонента и не отличается в центральных и периферических отделах опухоли.

3. При позитивном рецептурном статусе РМЖ лнмфогеиное метастазкрование зависит от наличия н количества микроальвеолярных структур в ннфнльтратнвном компоненте опухоли.

4. При проведении нсоядъювантной химиотерапии с нарастанием степени воспалительной инфильтрации и выраженности фиброза в опухоли наблюдается снижение экспрессии рецепторов половых гормонов,

Апробация диссертации

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск, 24-25 нюня 2004 г; IV конференции российских патологоанатомов «Новые методы н разработки в онкоморфологиий, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР НА Краевского, г, Москва, 2005г.; научно-практической конференции «60 лет онкологической службе красноярского края», Красноярск. 2005 г.; VII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», г. Томск, 17-19 мая 2006 г.; IV съезде онкологов и радиологов, г. Баку 28 сентября-] октября 2006г, конференции «Актуальные вопросы морфологической иммуиогистохнмической и цитологической диагностики злокачественных новообразований?», г, Томск, 10-12 октября 2006 г

10

Публикации

Результаты исследования опубликованы а 15 печатных работах, отражающих основные положения диссертации.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 148 страницах, Работа состоит нз введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследовании, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов (заключения), выводов, списка использованной литературы, включающего 240 источников, в том числе 107 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 66 таблицами и 26 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Вторушин, Сергей Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Экспрессия РЭ и РП связана с морфологическим строением ннфнльтратнвного компонента опухоли. При наличии в опухоли тубулярных структур чаще наблюдается положительный рсцепторный статус (х3=12,8; р=0.0016) При солидных структурах выявляется чаше рецептор-негативный статус (х3=15,7; р=0,00©4). Экспрессия рецепторов половых гормонов не отличается в центральных и периферических отделах опухоли н не зависит от наличия нлн отсутствия в опухоли трабекулярных, мнкроальвеолярных, крнброзных структур н групп клеток,

2. Выделены гомогенный и гетерогенный варианты распределения рецепторов к половым гормонам в опухоли РМЖ. Процент позитивных клеток к РЭ и РГ1 меньше при гетерогенной экспрессии, чем при гомогенной {соответственно; р = 0,018 и р = 0,016). При гетерогенной и отрицательной экспрессии РЭ, больше размер первичной опухоли и чаще наблюдается И стадия заболевания (в 73,1% и 61.8% случаев соответственно; р = 0,019; и р = 0,048).

3. Гетерогенная экспрессия рецепторов половых гормонов сопряжена с более частым метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов в сравнении с гомогенной (р 0, 003) н не отличается от частоты лнмфогенного метастазировання при отрицательном рецепторном статусе,

4. При позитивной экспрессии рецепторов эстрогенов м прогестерона с увеличением количества мнкроальвеолярных структур в инфнльтративном компоненте опухоли возрастает частота лнмфогенного метастаэнровання (соответственно: xifc9,73; р = 0,02 и х*=П,24; р = 0,0104).

5. Процент экспрессии РЭ ниже при мультнценгрическом росте (68,4 ±23,2) в сравнении с уннцентрическим РМЖ (8017±J8,6), (р = 0,022), при этом рецепторный фенотип опухоли не имеет отличиЙ.

Гетерогенная экспрессия рецепторов эстрогенов, в сравнении с гомогенной, н положительный Нег2-статус наблюдаются чаще при мультнцентрнческом РМЖ (соответственно: р = 0,006; р = 0,015).

6. Влияние неоадъюыантной химиотерапии на экспрессию рецепторов половых гормонов в опухщщ проявляется снижением процента позитивных клеток по мере нарастания степени патоморфоза в опухоли. Снижение экспрессии РЭ н РП при нарастании фиброза и воспалительной инфильтрации в опухоли наблюдается только после хнмиотералсвтического лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на большое число исследований, проведенных с момента открытия рецепторов к половым гормонам, их изучение при раке молочной железы остается весьма актуальным и в настоящее время. Распределение двух рецепторов в ннваэивном протоковом раке, но данным Волченхо НЛ. (1999). таково: РЭ(+)/РП(+) - 46%. РЭ(-)/РП(-) - 23%, РЭ(+УРП(-) - 25%, РЭ(-УРП(+) - 6%. [33]. В литературных источниках имеются указания на более выраженную экспрессию рецепторов эстрогенов н прогестерона у женщин находящихся в постменопаузе [8, ISO, 186, 212]. В нашем исследовании варианты экспрессии РЭ и РП в опухоли согласуется с данными литературы. При этом реценторный фенотип РЭ(+)РП(-) чаще встречался у женщин в состоянии менопаузы, что также согласуется с результатами других исследователей [7, 8, 33, 63, 65]. Рецеигорный фенотип опухоли РЭ(-)/РП(+) был обнаружен нами только в одном случае, что может иметь и артефнииальный характер.

Однако нами не было обнаружено существенных различий выраженности экспрессии рецепторов половых гормонов в зависимости от возраста и состояния менструальной функции женшнн.

Положительная экспрессия онкобелка Нег2/пси наблюдалась у 30,8% больных, при этом обнаружена тенденция к увеличению случаев позитивности у больных с фенотипом опухоли РЭ(+)РЩ-). Данный реценторный фенотип опухоли считается менее благоприятным, так как некоторые исследователи указывают, что положительная экспрессия РП говорит о функциональной полноценности РЭ, в связи с тем, что оба гнил рецепторов находятся в так называемой down - регуляции 165. 116, 123, 188]. Не исключено что и обнаруженная нами тенденция более частого фенотипа - РЭ(+)РП( ) при позитивном Her2j'neu, отчасти и обуславливает менее благоприятный прогноз и низкую чувствительность опухоли к гормональному лечению, описанную в многочисленных исследованиях. Кроме этого, нами не обнаружено и различий статуса НсгЗУпеи в труппах больных с метастатическим поражением лимфатических узлов и без такового (х2"0,0©3; р = 0,95). При этом количество и процент пораженных метастазами лимфатических узлов были одинаковыми при негативном и позитивном Нег2-статуее.

Проведенный анализ литературы показал, что положительная экспрессия онкобелка Нег2/пси наблюдается в 15-30 % случаев РМЖ, при этом гиперэкспрессня данного онкобелка чаще наблюдается в рецептор-негативных опухолях. Несмотря на огромное количество работ, посвященных исследованию данного онкопротеина, прогностическая значимость данного фактора остается не всегда однозначной в вид)1 получения новых знаний о взанмооптошеннн факторов роста в опухоли. При этом некоторые исследователи показывают независимость этого маркера от статуса лимфатических узлов и связывают гиперэкспреснию HcrZ'Yicu, прежде всего с отдаленными метастазами [99, 205, 215, 219]. S. Patuch - Shimon с соавторами (2006) указывают на гетерогенность и различные бнолошческие свойства метастатического рака молочной железы, при котором наблюдалась гиперэкспрессня Нег2/пеи [200]. В связи е этим, интерпретация полученных нами результатов сложна н вероятно будет возможна при изучении большей группы больных с учетом постоянно накапливающихся новых сведений о прогностической значимости и взаимоотношениях данного маркера с другими факторами,

В исследовании Завьяловой М,В. (2004) были обнаружены различия в морфологическом строении центральных и периферических отделов опухоли {58]. В связи с этим, представляло интерес изучение экспрессии РЭ и РП в зависимости от локализации опухолевых структур в центре и периферии узла. Согласно нашему исследованию, экспрессия РЭ н РП не отличается в различных структурах ннфильтративного компонента центра и периферии инфильтрирующего протокового рака.

Интересные данные были получены нами при изучении РЭ и РП (рецепторный фенотип опухоли) в зависимости от морфологического фенотипа опухоли. Оказалось, что рецепториый фенотип в опухоли не менялся в зависимости от наличия или отсутствия в опухоли трабекулярных, крнброзяых структур н групп клеток, Однако была обнаружена достоверная зависимость между наличием а опухоли тубулярных, мнкроальвеолярных, солидных структур н экспрессией рецепторов к эстрогену н прогестерону. Зависимость между наличием в опухоли тубулярных структур сопровождалось достоверно частой позитивностью опухоли и к РЭ и к РП, при этом число рецептор-негативных случаев было минимальным. Связь между рецепторным статусом опухоли и наличием мнкроальвеолярных структур проявилось в том, что прн наличии последних в инфнльтратнвком компоненте чаще наблюдался феногнп опухоли РЭ(+)РП(-). Наличие же в опухоли солидных структур преимущественно было сопряжено с негативным рецепторным статусом по обоим типам рецепторов.

По результатам исследования были выявлены и некоторые различия в степени экспрессии рецепторов половых гормонов в опухолях с разным морфологическим фенотипом. Так, наблюдалась тенденция к меньшей выраженности экспрессии прн РМЖ с наличием трабекулярных структур в инфильтрат инном компоненте по сравнению со случаями, когда в опухоли обнаруживались тубулярные структуры.

В доступной литературе мы не нашли сведений о том, что при инфильтрирующем протоком раке имеется какая-либо связь экспрессии рецепторов к половым гормонам с морфологическим фенотипом опухолевого узла, На основании наших результатов можно утверждать, что такая связь существует. Как видно из полученных данных, клетки структур инфильтрагнвиого компонента ИПР отличаются различной способностью к экспрессии рецепторов половых гормонов. Известно, что экспрессия рецепторов к половым гормонам присуща дифференцированным клеткам. По-видимому, разные структуры ннфитьтратнвиого компонента ИПР образованы опухолевыми клетками с различными биологическими свойствами. Формирование структур опухоли зависит от экспрессии факторов межклеточной алгол и. Вероятно, имеется определенная связь между морфологическим типом опухолевой структуры и способностью к экспрессии рецепторов. Так, при определении степени злокачественности РМЖ в качестве одного из совокупных признаков, учитывают наличие или отсутствие тубудярных в инфильтративном компоненте- При этом большое их количество в совокупности с низким числом митозов и полиморфизмом определяет низкую степень злокачественности опухолевых клеток и, соответственно, благоприятный прогноз заболевания (28, 53, 100]. Можно полаять, что обнаруженный нами факт более частого позитивного рецепторного статуса опухоли при наличии тубулярных структур и объясняет более благоприятный прогноз. Солидные структуры, вероятно, построены менее дифференцированными клетками, поэтому и наблюдаются чаще при негативном статусе РМЖ.

Интересные данные были получены нами при оценке характера распределения рецепторов в опухоли. Оказалось, что вариант экспрессии рецепторов к половым гомонам сопряжен с морфологическим фенотипом РМЖ. Анализ морфологического строения опухоли и варианта распределения рецепторов показал, что в группе с j-ereporeiiHofi экспрессией РЭ, было меньше случаев с наличием микроальвеолярмых структур в инфильтративном компоненте, чем в группах с гомогенной и отрицательной экспрессией. При этом наличие трабекулярных и мнкродльвеолярных структур в инфильтративном компоненте не было связано с распределением рецепторов в опухши.

Полученные результаты еще раз подтверждают наличие описанной выше зависимости между морфологическим строением инфильтративном компонента ИПР и эндокринной регуляцией.

Размер первичной опухоли является одним из прогностических факторов при РМЖ и отражает, в определенной степени, одно из проявлений про|рсссии - пролнферативный потенциал опухоли. Как показали результаты исследования, средний размер первичной опухоли был достоверно выше при гетерогенном варианте экспрессии рецепторов половых гормонов, нем прн гомогенной, и не отличался от случаев РМЖ с негативным статусом. Также при гетерогенном варианте распределения рецепторов эстрогенов достоверно чаще наблюдалась вторая стадия РМЖ, в то время как прн гомогенном преобладала I стадия

Обнаруженная связь размера первичной опухоли с характером распределения рецепторов в опухоли, по-внднмому, обусловлена различным пролнфератианым потенциалом опухолевых клеток. Процент позитивно окрашенных опухолевых клеток прн гетерогенном характере жепреееии был ниже, чем прн гомогенном. А поскольку между пролифератнвной способностью и экспрессией рецепторов существует рецнпрокная связь, можно предположить, что в пул клеток с высокой пролифератнвной активностью входят не только клетки с отрицательной экспрессией рецепторов [16, 19, 128. 143, 156, 163]. но и со слабо выраженной. С другой стороны, высокая пролиферативиая активность может быть и не связана непосредственна с экспрессией рецептаров, а является, ь первую очередь, проявлением изначальной гетерогенности опухоли, проявившейся, в том числе и неравномерным распределением рецепторов,

Необходимо отмегкть, что различные варианты экспрессии встречались с одинаковой частотой в разных возрастных группах, прн этом характер экспрессии РЭ также не зависел и от состояния менструальной функции женщин. Отсутствие выраженной зависимости характера экспрессии от возраста и менструального статуса пациенток, по-видимому, можно объяснить с одной стороны преобладанием, женщин, которые находились в периоде менопаузы. С другой стороны, можно полагать, что характер распределения рецепторов в опухоли может быть предопределен изначально на генетическом уровне и является проявлением гетерогенное™ опухолевых клеток.

Особое внимание в настоящее время уделяется поиску факторов прогноза развития регионарных метастазов при РМЖ. Наибольшее прогностическое значение отводиться количеству пораженных метастазами лимфатических узлов. Известно, что чем выше размер первичной опухоли, тем больше вероятность метастатического поражении лимфатических узлов при РМЖ |28, 29, 51]. В нашем исследовании подобная закономерность присутствовала. Средний размер опухоли у больных с наличием метастазов был достоверно выше, чем у больных без метастатического поражения лимфатических узлов. Подобную зависимость можно объяснить с позиций кинетики опухолевого роста, обусловленной, прежде всего, различной способностью злокачественных клеток к пролиферации В литературе имеются указания на то, что чем выше пролиферативиая активность в опухоли, определенная по маркеру K.i 67, тем выше вероятность развития лнмфогенных метастазов [19. 52, 82, 99, 107, 122, 364]. Однако скорость пролиферации не является тождественной метастатическому потенциалу. По-видимому, подобная прямая корреляция между степенью пролиферации и метастатическими свойствами опухолевых клеток обусловлена сложными процессами. Независимо от их сущности можно утверждать, что обсуждаемые формы прогрессии (рост первичной опухоли и лнмфогенное метастазнрование) взаимосвязаны.

Данные литературы о связи количества рецепторов половых гормонов, величины опухоли и состояния лимфатических узлов противоречиво: один исследователи считают, что с увеличением размера опухолевого узла и появлением регионарных метастазов, содержание РЭ уменьшается, другие не находят подобных корреляций. По результатам нашего исследования, каких либо различии в проценте позитивных клеток к РЭ и РП в группах с различным статусом регионарных лимфатических узлов не обнаружено. Однако, в группе больных с наличием лнмфогенных метастазов чаше выявлялись случаи с фенотипом РЭ(+)/РП(-) и реже с коэкспрессией рецепторов к обоим гормонам. Аналогичные результаты нашлн отражение и в литературе. Так, имеются указания на то, что рецепторный фенотип опухоли РЭ(-*-уРП{-) считается менее благоприятным для прогноза и чувствительности к гормональной терагшн [33, 63, 190]. В случаях рецептор-негативного РМЖ нами обнаружена тенденция к увеличению количества пораженных метастазами лимфа! нческнх узлов, что согласуется с результатами большинства исследований.

Заслуживает особого внимания обнаруженная нами зависимость характера распределения экспрессии рецепторов к половым гормонам с регионарным метастазированнем. Так, было обнаружено, что гетерогенная экспрессия РЭ сопряжена с более частым метастатическим поражением аксн;Еляриых лимфатических узлов н сравнении с гомогенным типом распределения рецепторов. При этом важно отметить, что при разных вариантах распределения рецепторов в опухолн нами не было выявлено какой-либо корреляции между лимфогеиным метастазированнем н степенью экспрессии, как рецепторов эстрогенов, так и рецепторов прогестерона, Обнаруженная закономерность, вероятно, связана с тем, что при гетерогенном варианте экспрессии метастатический потенциал опухолевых клеток боле высок. Различная экспрессия рецепторов опухолн может бьггь обусловлена гетерогенностью первичной опухоли, состоящей нз различных субпоиуляцнй опухолевых клеток с отличными биологическими свойствами, в том числе свойствами локомоторного фенотипа и инвазнвного роста. Сложно сказать, является ли гетерогенность изначальным проявлением гюликлональности опухоли или >то результат опухолевой прогрссснн. Учитывая тот факт, что в нашем исследовании гетерогенный тип распределения рецепторов наблюдался при различных размерах опухоли, в группах без неоадъювантной химиотерапии и с ее проведением, можно предположить, что гетерогенная экспрессия присуща для опухоли изначально. Однако, для уточнения этого вопроса, требуется проведение дополнительных, в том числе и молскулярно-генетическнх исследований.

Ранее выполненными исследованиями было показано, что имеется сопряженность между наличием микроальвеолярных структур в опухолн и лнмфогеннымн метастазами {58]. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что связь с количеством МЛ структур и наличием лимфогенных метастазов имеется только у больных с положительноН экспрессией РЭ н РП, Причем, обнаруженная зависимость наблюдалась как у больных с гомогенной, так и с гетерогенной экспрессией рецепторов в опухоли, Обнаруженное отсутствие зависимости между количеством МА структур и лимфогенным метастазироааннем в гру ппе больных негативных по РЭ и РП, вероятнее всего, связано с тем, что механизмы метастазирования при отрицательном рецспторном статусе иные, А у больных с позитивной экспрессией РЭ и РП метастазирование более гормонозависимо и сопряжена с количеством МА структур в инфнльтративном компоненте опухоли, По~ видимому, в зстрогсн-познтивных опухолях именно в мнкроальвеолярных структурах скорее имеются клеточные элементы, способные к лнмфогенному метастазированню. Следовательно, оценка количества мнкроальвеолярных структур у больных с позитивным рецепторным статусом может использоваться в практической работе в качестве прогностического фактора лимфогенного метис газирования.

По литературным данным РМЖ с мультицентрнческим характером роста выявляется в среднем в 27 % случаев 178]. При обсуждении проблемы мультнцееттрнческого РМЖ обычно имеется в виду наличие нескольких макроскопически выявляемых узлов опухоли, при этом не исключаются случаи с развитием множества микрофокусов. Данные о прогностической значимости мультицентрического РМЖ противоречивы, Одни авторы указывают, что истинная первичная множественность не влияет на прогноз, в то же время ряд исследователей рассматривают мультнцентрнчность, как фактор риска развития рецидивов [21,31. 78,96, II7).

Как показывают результаты нашего исследования, вероятность мультицентрического роста РМЖ со скрытым клиническим течением не связана ни с возрастом, ни с состоянием менструальной функции пациенток, поскольку она оказалась равновероятной как у женщин постменопаузального, так и молодого возраста. Каких-либо указаний в литературе об этом нами не обнаружено. Частота случаев мультицентрического роста в нашем исследовании составила 283%*

Проведенные исследования позволили выявить ряд различий в проявлении опухолевой болезни при унн- и мультицентрическом вариантах роста РМЖ. Было обнаружено, что средний размер макроскопически определяющегося опухолевого узла при мультицентрическом характере роста РМЖ был достоверно больше, чем при уннцентрнческом. При этом чаще наблюдались случаи с определяющимся узлом размерами от 2 до 5 см. Выявлены и некоторые различия в строении ннфильтративного компонента. Так, при мультицентрическом росте РМЖ отсутствовали опухоли с преобладанием тубулярных и крнброзных структур в инфильтративпом компоненте,

По данным Волчсико Н.И (1999) метастазы а регионарные лимфатические узлы при унн- и мультицентрическом росте РМЖ обнаруживаются одинаков часто. Летягнн В.П. отмечает повышение вероятности развития лимфогенных метастазов прн увеличении количества опухолевых узлов (7SJ. Мы обнаружили тенденцию к увеличению частоты лимфогеннопо метастазировання при мультицентрическом росте РМЖ. По-видимому, биологические свойства опухолевых клеток, в первую очередь способность к метастазированню. при мультицентрическом характере роста выше, чем при уннцентрнческом.

Несмотря на отсутствие отличий рецепт орного фенотипа первичного опухолевого узла при унн- и мультицентрическом РМЖ в нашем исследовании, процент опухолевых клеток, экспрессирующнх рецепторы к эстрогенам, при мультицентрическом росте был инже чем tip и уннцентрнческом, Гетерогенный вариант экспрессии РЭ. который как показали полученные нами данные, является менее благоприятным для прогноза лнмфогенного метастазировання, чаще наблюдался и в группе больных с мульти центрическим ростом рака. Однако количество случаев с негативной экспрессией РЭ в группах с у ни- и мультнцентрическим ростом. как и вариант экспрессии РП выраженных отличии не имели. Вместе с тем, при мультнцсктрнчсском РМЖ чаще регистрировался положительный Нег2-статус,

11о лученные результаты свидетельствуют о том, что мультнцентрический вариант роста РМЖ отличен от уннцснтричсского РМЖ по морфологическим и биологическим свойствам и обладает худшим прогнозом в отношении лимфогенного метастазирования.

Дня оценки эффективности проводимой неоалыоиантной лучевой и химиотерапии изучают терапевтический патоморфоз в опухолевый ткани, проявляющийся дистрофическими, некротическими изменениями, полиморфизмом опухолевых клеток, воспалительной инфильтрацией в стромс. Степень выраженности лечебного патоморфоза зависит от биологических свойств опухолевых клеток и чувствительности их к иитостатнкам и лучевому воздействию, Так, в исследовании Волченко Н,Н. (1998) указывается, что после химиотерапии по схеме CMF у 45% больных признаки лечебного патомофроза отсутствовали, у 15% определялась 1 степень, у 29% - 11, у 8% - 111 степень патоморфоза, а у 3% - полное исчезновение опухолевых клеток. При проведении предоперационной лучевой терапии по схеме ускоренного фракционирования в СОД 25 Гр в 28% случаев изменений в ткани РМЖ не было обнаружено, у 16.5% пациенток определялась 1 степень, у 59% - И степень, у 5,5% - III степень лучевых повреждений, Степень выраженности терапевтического патоморфоза коррелировала с частотой локальных рецидивов и выживаемостью больных [28].

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что количество курсов НАХТ не оказывает существенного влияния ма степень выраженности стромального компонента опухоли и воспалительной инфильтрации. По-видимому, проводимое предоперационное лечение, оказывая цитоотатнческнй эффект, в большей мере влияет на паренхиматозный компонент опухолевого узла, о котором пролиферативная активность значительно выше» чем в клетках стромы и воспалительного инфильтрата

Данные же в отношении влияния неоадьювантной терапии на реценторный статус опухоли, в доступной нам литературе оказались немногочисленными и противоречивыми. Часть исследователей указывают на изменение реиепторного статуса под действием лучевой и химиотерапии, другие не находят подобных корреляций [6В, 88].

Нами не выявлено изменений реиенторного статуса у больных без- и с предоперационной неоадьювантной химиотерапией: процент экспрессии РЭ у них был практически одинаковым и составил 7S,5±30,4% и 78,9±16,7% соответственно. Однако оказалось, что в группе пациенток, получавших неоадъюваитное лечение, с увеличением выраженности стромального компонента наблюдалось снижение экспрессии РЭ и Pi t. Аналогичная обратная зависимость обнаруживалась и а отношении воспалительной инфильтрации в опухоли, С нарастанием степени воспалительной инфильтрации в стромс опухоли в группе больных получавших НАХТ наблюдалось снижение процента экспрессии рецепторов половых гормонов, Важно отмстить, что подобные закономерности отсутствовали в случаях без применения неоадьювантной терапии. Увеличение выраженности стромы (уменьшение обьема опухолевой паренхимы), как и степени воспалительной инфильтрации, являются одними из признаков терапевтического патоморфоза (Лушников Е.Ф., 1977).

Отсутствие зависимости процента экспрессии РЭ и РП от выраженности стромы и инфильтрации в опухоли у больных без НАХТ, по-видимому, может свидетельствовать о том, что экспрессия рецепторов в большей степени указывает на степень днфференцировкиопухолевой клетки, отражая определенные биологические свойства опухолевых клеток. Появление же подобной зависимости в группе с химнотсрапевтичсскнм лечением в большей степени отражает проявление терапевтического ггатоморфоза. Повреждающий эффект цнтостатнков проявляется гибелью одних клеток и нарушением метаболизма в других, одним из проявлений которого, вероятно, и явилось снижение экспрессии рецепторов к половым гормонам. Уменьшение экспрессии рецепторов обнаружено только с нарастанием стромы и воспалительной инфильтрации в опухолевой ткани и проявлялась линейной отрицательной корреляцией, которая нивелировалась в общей группе. Выявленная зависимость является проявлением сложных биологических взаимоотношений между клетками опухоли, стромы и воспалительного инфильтрата, развивающихся после применения НАХТ н требует дальнейшего изучения.

В связи с полученными данными, на наш взгляд, целесообразно сравнение рецепторного статуса опухоли до и после неоадьювантного лечения. Уменьшение степени экспрессии рецепторов к половым гормонам под влиянием НАХТ может рассматриваться как еше один признак повреждения, отражающего терапевтический натоморфоз опухоли.

Таким образом, проведенное нами исследование показало, что рсиепторный статус, безусловно, является важным прогностическим критерием при раке молочной железы, но при этом для большей его информативности целесообразно учитывать характер распределения рецепторов в опухолевой ткани, тем самым, характеризуя их гомогенность или гетерогенность. Поскольку именно гетерогенный вариант распределения рецепторов сопряжен с рядом других неблагоприятных клнннко-морфологнческих критериев, таких как размер первичного опухолевого узла, стадия заболевания, гистологическое строение опухоли, наличие лимфогенных метастазов, мультнцентрнческнй рост опухоли.

119

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вторушин, Сергей Владимирович, 2006 год

1. Абраменко И. В, Прогностическое значение эпоптотического н пролиферати иного индексов мри солидных новообразованиях / И.В, Абраменко, А.А. Фнльченков // Онкология. 2002, - Т. 4, №3. - С. 165170.

2. Абраменко И В. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических заболеваний, их прогнозе н оптимизации схем терапии / И. В. Абраменко, А. А. Фильчснкон // Вопросы онкологии. 2003, - Т, 49, J6I.-G 21-29.

3. Аксель В.М. Статистика рака молочной железы в России / В. М Аксель, В, П. Летягин И Маммология. 1998, -Ml.-С. 3-18.

4. Аксель Е. М. Статистка заболеваемости н смертности от злокачественных новообразований в 2002 году/ Е, МАксель. М, И. Давыдов //в сб. "Злокачественные новообразования в России н странах СНГ в 2002г," М, - 2004,

5. Алиева С. К. К. Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы; Авторсф, дис. . канд. мед. наук / С К.-К. Алиева. - Москва, 2003. - 23 с,

6. Баишева С. А. Содержание рецепторов эстрогенов в опухолях молочной железы: роль этнических факторов / С, А. Баишева, О- Г, Хан, 3, И. Тогайбаева, А, Н. Баймахашева Н Вопросы онкологии, 2001, - Т. 47, №2. - С. 201-208,

7. Бассалык Л. С, Рецепторы стероидных гормонов в злокачественных опухолях молочной железы у человека / Л. С. Бассалык. Н. И. Муравьева, 3 В. Кузьмина И Вестник АМН СССР. 1981. - №12. - С, 19-23

8. П. Берштейн Л. М- Возраст, факторы внешней среды и гормональный канцерогенез / Л- М. Берштейн И Вопросы онкологии- 2001. - Т. 47. т.-С. MS-155,

9. Берштейн Л.М. Активность ароматазы в ткани рака молочной железы: роль клеточного субстрата f JLM. Берштейн, А-А. Ларионов, А.Ш. Кыштобасва // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. №10, -С 410-413.

10. Божок А. А. Факторы прогноза при раке молочной железы / А. А. божок, В.Ф. Ссмнглазов, В. В. Семнглаэов, А. С. Арзуманов, А. Е. Клетсель // Современная онкология. 2005. - Т. 7, №1.

11. Бохман Я. В. Патогенетические аспекты первично-множественных опухолей толстой кишки, тела матки и молочной железы / Я. В. Бохман» Е. П. Рыбин Н Первично-множественные злокачественные опухоли: Сб. науч. тр.- Л.т 1987. С. 47-56.

12. Васильев Д. А. Эстрогензависнмая перокендаза и гормональный канцерогенез I Д. А. Васильев, И. Г- Коваленко, Л. М. Берштейн // Вопросы онкологии. 1999. - Х?4. - С. 355-360.

13. Ввозный Э. К. Гомонотерання рака молочной железы. М., 1999.

14. Волченко Н. Н, Внутриэпнтелиальиый рак молочной железы / Н. Н. Волченко I/ Российский онкологический журнал. 2001. - №>3. - С. 2128.

15. Волченко Н. Н. Иммуноморфологнчсская характеристика первичных н рецидивных опухолей молочной железы / Н. Н. Волченко, Л. Э.

16. Завапншина, И, Б. Шнмбнрева, Г. А. Франк // Архив патологии, 1998, -Jfc4.-C.4-7.

17. Волчсико Н. Н. Инвазивный прртокоаый рак с преобладанием внутринротокового компонента / Н, Н. Волчсико Н Российский онкологический журнал. 2002, - №2. - С. 12-14.

18. Волченко Н. 1-1. Морфологические факторы прогноза при раке молочнойжелезы: Авто реф. днедоктора мед- наук / Н. Н. Волченко. М,, 1998,-23 с.

19. Волченко Н. Н Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы / Н, Н- Волченко // Российский онкологический журнал. 2000. -т.-С. 49-53.

20. Волченко Н, Н. Некоторые иммуноморфологнческие маркеры при раке молочной железы / Н. Н. Волченко, Л. В. Литвинова, К. К. Пугачев, И. Б. Шимбирева, В. В. Калашников, Г, А- Франк // Архив патологии. 1996, -Jfrl.-C.6-I0.

21. Волченко Н. Н. Первично-множественный рак молочной железы / Н. Н, Волченко // Российский онкологический журнал. J 999. - №2. - С 9-JI.

22. Волченко Н. Н. Редкие формы рака молочной железы / Н. Н, Волченко И Российский онкологический журнал. 2002- -Jfel.-C. 45-46,

23. Волченко Н, Н. Рецепторы эстрогенов в инвазннном раке молочной железы / Н, Н. Волченко, Л. Э, Завалншнна, И. Б, Шимберева U Российский онкологический журнал. -1999. №3. - С. 10-11.

24. Волченко Н. Н, Сосуды стромы ннвазивного протоковога рака молочной железы / Н, Н. Волченко, Л, Э. Завал ишина, А. Н- Петров, Э. А, Лебедев И Архив патологии- 1999. - №3. - С. 35-38.

25. Волченко Н. Н. Ядерный белок пролнфернрующнх клеток (PCNA) и онкояротеин С-егЪВ^2 в инвазнвном раке молочной железы / Н. Н, Волченко, Л, Э. Завалншнна, И Б. Шимбирева. Г, А. Франк Н Российский онкологический жу рнал. 1998, - jY26. - С. 44-46.

26. Ганьшнна И. П. Мссто Герцептина в онкологической практике / И.Г1. Ганьшнна, Е. В. Степанова / Русский .мелипинский журнал. 2003. -T.IUJfell,

27. Герштейн Е, С. Клиническое значение исследования рецепторов элндермального фактора роста при раке молочной железы / Е.С. Герштейн, Л-С- Бассалык, В.П. Летягнн // Вопросы онкологии. 1994. Т. 40 (7-12), - С. 266-275.

28. Герштейн Е.С. Клинические перспективы исследования системы активации плазминогена при раке молочной железы / Е.С. Герштейн, Н.Е. КушлинскиЙ Я Вести РАМН. 1999 -№8.-С 58-61.

29. Герштейн Е.С, Тканевые маркеры как факггары прогноза при раке молочной железы / Е.С. Герштейн, К.Е. КушлинскиЙ // Практическая онкология, 2002. - Т.З, № L - С. 38-44.

30. Глухова Е. И. Соотношение Вс!-2 и Вах при раке молочной железы / Е. И. Глухова, М, И. Лукашина, В. Н, Богатырев. А, Ю. Барышников // Медицинская Иммунология, 2003, - Т. 5, №3-4, - С. 353-354.

31. Глухова Е. И. Экспрессия Вах при раке молочной железы t Е. И, Глухова, М. И. Лукашина, В. Н, Богатырев, А. Ю. Барышников // Медицинская Иммунология. 2003. - Т. 5, №3-4. - С. 353.

32. Глухова Е. И. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз, при раке Молочной железы: Автореф. дне. . канд. мед. наук / Е. И. Глухова. М. 2003. - 23 с.

33. Глухова Е.И. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз, и индекс ДИК опухолевых клеток рака молочной железы ! Е. И. Глухова, М. И. Лукашина, В. Н. Богатырев, А. Ю, Барышников И Российский биотерапевтнческий жу-рнал. -2003, -Т. .,№3. С. 15-21.

34. Глушков А,Н. Обшебиологичсскис закономерности канцерогенеза I А.Н, Глушков // Медицина в Кузбассе. 2004. - Л'а1, - С, 3- 9.

35. Гнатышак А. И. Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов и причины резистентности рака молочной железы кгормонотерапии / А. И. Гнатышак, В. И. Дрыжах Н Вопросы онкологии -1991, -Т. 37, №2. -С. 131-136.

36. Гнатышак А. И, Некоторые критерии гормонозависнмостн рака молочной железы / А. И. Гнатышак, В. И, Дрыжак Н Экспериментальная онкология. -1991. Т. 13,Х»5.-С. 3-8.

37. Головин Д. И. Ошибки и трудности гистологической диагностики опухолей / Д И. Головин, Л.: Медицина, 1982, - 304 с,

38. Голубев О. А. Морфомстричсскне и нммуногнстохнмнческие маркеры прогрессии рака молочной железы / О. А. Голубев, С. Ю- Абросимов, О. А. Шнсгерова // Архив патологии, 2001. - №4. - С 57-60.

39. Голубев О.А. Значение «коммуникационных систем» в индивидуальном прогнозировании рака молочной железы / О.А. Голубев // Архив патологии. 2004. №1. - С, 22-28.

40. Гольберт 3. В. Дольковая карцинома in situ и долькавый рак (лобулярная карцинома) молочной железы I 3, В. Гольберт, Э. Е, Сорокин // Архив патологии. 1977- - №7. -С. 81-89

41. Зайратьянц О. В. Особенности экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и Нег-2 клетками рака молочной железы / О.В, Зайратьянц, С. В. Колобов, И. Г. Акопян, К. В. Опаченов, Т. Г. Барсанова И Архив патологии. 2004. - №5. - С. 9*12.

42. Зарндзе Д, Г. Некоторые показатели гормонального статуса и риск рака молочной железы / Д Г. Заридзе, Н Е. Кушлииский, Е. Э. Лифанова, Л. С. Бассалык // Вопросы онкологии. 1990, - Т. 36, М7. - С. 817-821.

43. Заридзе Д. Г. Эпидемиология и скрининг рака молочной железы / Д Г, Заридзе // Вопросы онкологии. 2002, - Т, 48, №4-5. - С. 489-495,

44. Золотова Е. Н, Современные аспекты морфогенеза рака молочной железы / Е. Н. Золотова, А, Е, Дороссвнч // Архив патологии. 2004. -т.-С, 51-55.

45. Иванов В. Г. Эпндемнолошческне факторы риска, ранняя диагностика рака молочной железы / В. Г, Иванов // Практическая онкология. 2002, -Т. 3, Лэ1.-С. 1-6.

46. Казанцева И. А, Митотический индекс как фактор прошоза при протоковом раке молочной железы / И, А. Казанцева, Ю. Н. Потапов, Ф. Линелль, Н. Стернбн Н Архив патологии. 1995. - №2. - С. 18-21.

47. Каневцов В, В, Оптимизация подходов к диагностике и лечению заболеваний молочной железы / В, В. Каневпов. М,; Военная книга, 200t,

48. Лмчиннцер М,Р. Избыточная экспрессия HER-2/neu и новые возможности герцептина / М- Р. Лнчнницер, Е. В. Степанова, А. А. Переводчиков, А. А, Яншин // Международный журнал медицинской практики. 2000. - Xs9,

49. J1 обода В. И. Прогностическое значение степени злокачественности рака молочной железы t В. И, Лобода И Клиническая онкология. 1985. - №5. -С. 37-40„

50. Лукашина М- И. Экспрессия IIER-2/NEU, KJ-67 н плоидноегь при раке молочной железы ( М, И. Лукашина, Е. И. Глухова, Л. Г. Жукова, В. Д. Ермилова, В, Н, Богатырев, А. Ю. Барышников Н Архив патологии. -2003. №5. - С. 25-29.

51. Лукашина М. И. Экспрессия VEGFR. (FLT1) и VEGFR2 (FLK1/KDR) при местнораспространенном раке молочной железы / М, И, Лукашина, Л. Г. Жукова, В, Д, Ермилова, А. Ю. Барышников // Медицинская Иммунология, 2003. - Т. 5. - №3-4. - С, 358.

52. Лысенко О. И. Иммуиогжтохимнчеекне исследования экспрессии рецепторов к стероидным гормонам при гиперпластических процессах в эндометрии / О, Н, Лысенко, М, X. Ашхаб, И. В. Стрнжова, И. И. Бабиченко If Архив патологии, 2004, - №2. - С. 7-10.

53. Любченко Л, Н. Клиннко-генетическая гетерогенность семейного рака молочной железы / Л. Н- Любченко, Р. Ф, Гарькавцева // Современная онкология 2004. - Т. 6, №2.

54. Макаренко П. П. Новые акценты в эндокринной терапии рака молочной железы / И. П. Макаренко // Современная онкология. 2004. - Т. 6,

55. Маршутина Н. В. Серологические опухолевые маркеры в первичной диагностике и мониторинге больных раком молочной железы / Н. В, Маршутина, Н. С. Сергеева Н Российский онкологический журнал. -2002. №4, - С. 45-48.

56. Методическое руководство по лечению рака груди Электронный ресурс) / Под ред. В.И. Тарутинова. Электрон, дай, - Режим доступа: hltpJ/matiimolog.riarod.ru/'ta njttnov2002.htm

57. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) / Ред. С.Л. Тюляндин, НИ. Переводчикова, Д.А. Носов. М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохнна РАМН, 2003. - 80 с.

58. Молекулярный патогенез рака молочной железы Электронный ресурс. / Е. Н, Имяннтоа VIII Российский онкологический конгресс. Москва, 2004. — Электрон. дан. - Режим доступа: http://4vww.rosoncowcb.rU/l ibrary/Slhcon1749. htm

59. Морозова Т. М. Молекулярные механизмы регуляции роста опухолей молочной железы эстрогенами / Т, М, Морозова, Т. И. Меркулова, Р. И. Салганнк // Экспериментальная онкология, 1982, - Т, 4. - №5. - С. 3337.

60. Нелюбима Л. Диагностика н скрининг рака молочной железы / Л. Нелюбима II Врач. 2003. - №10. - С 38-41,

61. Нечущкин М. Рак молочной железы: факторы прогноза / М. Нечуткий, А Петровский//Врач -2003, -№10.-С.9-11.

62. Новикова Е. Г. Гинекологические аспекты длительного применения гамоксифеиа в лечение распространенного рака молочной железы / Е. Г. Новикова, Л. В, Никифорова, С. М, Пронин» О. И. Трушина Н Российский онкологический журнал, 2002, - №2, - С. 46-49.

63. Олийннчснко ГЛ. клиническое значение рецепторов эстрогенов, прогестерона и онкобелка HER2/NEU в клетках рака молочной железы /

64. Переводчиком R И. Место ингибиторов ароматазы в современной гормонотерапии рака молочной железы Фекара (летроэол) / Н. И. Псреводчнкова // Современная онкология, - 2000, - Т. 2, №4.

65. Пожарисский К- М. Значение нммуногнетохнмических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / КМ, Пожарисский, Е.Е. Леснман // Архив патологии- 2000. - вып-5. -С. 26-30.

66. Портной С. М- Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение):

67. Ру ководство по патологоанатомнчсской диагностике опухолей человека / Под ред. Н.А. К раевского, А.В, Смолянннкова, ДС. Саркисова. М.: Медицина, 1993. -Т.2- 688 с,

68. Сан-Актонно 2000: роль прогностических и предсказывающих факторов в лечении рака молочной железы Электрон, ресурс. / О. Е. Кармановская, Электрон. дан. — Режим доступа: hnp^/wvv^.rosoiicoVrvb.mHlibrary/sanantonicu'OO/CM.liIrn

69. Семиглазов В. В. Карцинома in situ молочной железы морфологические и клинические проблемы / В. В. Семиглазов Н Практическая онкология 2002. - Т. 3. - №1. - С. 60-68.

70. Семиглазов В. Ф Значение прогностических и предсказывающих факторов при выборе лечения у больных метастатическим раком молочной железы I В. Ф, Семиглазов/ Практическая онкология. 2000. -№2(нюнь).-С. 26-30.

71. Семиглазов В. Ф. Оценка эффективности адъювантнон системной терапии при выполнении органосокраняющсго лечения рака молочной железы t В. Ф. Семиглазов, С. В. Канаеа, И, Л. Бугрова ft Вопросы онкологии. 1998. - №4, - С. 408-413.

72. ПО. Семиглазов В. Ф. Адыовантная терапия рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов It Вопросы онкологии. 2000, - Т. 46, - Ml. - С, 18-27.

73. Семиглазов В, Ф. Изучение взаимосвязи между ответом на неоадьювантную гормонотерапию и гормонально-метаболическим статусом больных раком молочной железы / В. Ф. Семиглазов, В, Г. Иванов, В. Б. Гамаюнона, Е. К. Жильцова, Е. В. Цырлнна, И, Г.

74. Коваленко» Л. М. Берштейн // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47. - №4. -С 425-427.

75. Семиглазов В, Ф- Там оке и фен «Золотой стандарт» в лечении больных раком молочной железы / В. Ф, Семиглазов, Т. В. Костецкая // Вопросы онкологии, -2001.-Т. 47.-№1.-С. 108-112.

76. Сметшие В. П. Половые гормоны н молочная железа / ВТК Сметннк И Гинекология. -20D2, №2. - С. 133-136.

77. Соркнн В, М Гормональная терапия больных раком молочной железы как метод профилактики первично-множественных опухолей. / Александрова А.Л.// онкология 2000. - Т. 4. № 4, С, 271-274

78. Стенина М.Б. Рак молочной железы: некоторые важные научные события и выводы последних лет Н Практическая онкология. 2005. - Т. 6, Jfel. С. 26-32.

79. Слонимская, Б. А, Пондер, П. Д. П. Фэрох, С А. Величко, Р, А, Шагнахметова // Вопросы онкологии. 2002. - Т. 48. - №1. — С. 24-28.

80. Упоров Л. В. Иммуногиетохнмическос изучение клеток рака молочной железы с использованием разных маркеров пролиферации / А. В. Упоров, В. Ф, Семиглазов, К, М. Пожарисский // Архив патологии. -2000. №2. - С. 26-30.

81. Федосов А. В, Прогестнны: молекулярные механизмы контроля пролиферации и апоптоза клеток чувствительных тканей / А. В. Федосон, А. В, Семейкин // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49. - №1.1. С. 9-20.

82. Фрэнк Г. А, Прогностическое значение гистологических форм рака молочной железы / Г. А. Франк, В. П. Демидов, В. В. Старннскнй, II П. Волченко // Факторы прогноза в онкологии. М-, 1994. - С. 105-108.

83. Франк Г. А. Тубулярный рак молочной железы / Г. А- Франк. Н. Н. Волченко U Вопросы онкологии. 1985, - Т. 31, - №5. - С. 15-21.

84. Хансон К. П. Молекулярный патогенез билатерального рака молочной железы / К. П. Хансон, Е- Н. Имянитов Н Вопросы онкологии. 2002. -Т. 48.-№4-5.-С, 513-521,

85. Хансон К. П. Онкоген ERBB2/HER2: от молекулярной к клинической онкологии / К. П. Хансон, Е, И. Имянитов Н Вопросы онкологии. 2002. —Т. 48.-J&2.-С, 137-144.

86. Чешук В.Е, Влияние интерлейкнна -2 и стероидных гормонов на рост эксплантатов рака молочной железы / В.Е. Чешук, У.В. Ковальчук, Н.М. Бережная // Онкология. 2003. - Т.5. - № I. - С. 23-25.

87. Чешук В,Е- Изучение чувствительности эксилоптантов рака молочно железы к противоопухолевым препаратам / Л.М- Захариева, И.М, Бережная // Онкология 2002 Т,4 №4

88. Чипышева Т. А. Экспрессия молекул межклеточной адгезии Е-кадхерииа и Д-катешша в инфнльграг немых карциномах молочной железы / Т. А. Чипышева, В. И. Гельштейн, В, Д, Ермилова. Я. В. Вишневская. Ю. М. Васильев // Архив патолоп1И, 2003, - №3. - С. 3-7,

89. Abul-Hajj Y, L. Metabolism of estradiol by human breast cancer IY. L. Abul-Hajj, j, H. H. Thijssen. M. A. Blankenstein H Europ, J. Cancer Clin. Onkol. -1988. Vol. 24, - P. 1171-1178,

90. Allred D, C, Caution concerning micrornetastatic breast carcinoma in sentinel lymph nodes, editorial. / DC Allred, RM. El ledge //Cancer, 1999, Vol.86 -P. 905-907,

91. Bajetut E, Tumor response and estrogen suppression in breast cancer patients creates with aromatasc inhibitors t E, Bajetta, N. Zilembo, E. Bichisao И Ann. Oncol, 2000, - Vol. 11, - P. 1017-1022.

92. Berry D, A. HER-2/neu and p53 Expression Versus Tamoxifen Resistance in Estrogen Receptor-Positive. Node-Positive Breast Cancer / D. A. Berry, H, B, Muss. A. D, Thor//J, Clin. Oncol, 2000. Vol. IS. - P, 3471-3479.

93. Bianchi S, Prognostic value of proliferating ceil nuclear antigen in lymph node negative breast cancer patients / S, Bianchi, M. Paglicrani. G. Zampi // Cancer, 1993. - Vol. 72. - P. 120-125.

94. Bonnier P. Clinical and biologic prognostic factors in diagnosed during postmenopausal hormone replacement therapy / P Bonnier, S, Romain, P. L. Giacalonc // Obstetrics and Gynecology. 1995. - Vol, 85. - P. 7-11.

95. Borkowski A. Estrone to estradiol conversion by blood mononuclear cells in normal subjects and patients with mammary an nonmammary carcinomas / A. Borkowski, M. Dosogne, P. Deetcrcq // Cancer Res, 1978. - Vol. 38. - P. 2174-2179.

96. Boyle P. Epidemiology of breast cancer i P Boyle // Baillieres Clinical Oncology. 1988. - Vol. 2. - P, 1-57.

97. BrandIe W. Estogene, Gestogene und Brust/ W. Brandlc // J. Menopause. 2001. -2, S. 7-13.

98. By Lisa M. Cousscns Inflammatory Cells and Cancer; Think Different / By Lisa M- Cousscns, Zena Werb И J. Exp. Med. 2001.- Vot. 193. - N?6 - P 23-26.

99. С lamp A. Hormonal risk factors for breast cancer: indent* fication, chemoprcverition, and other intervention strategies / A. Clamp, S. Danson, M. demons // lancet Oncol. 2002. - Vol. 3, - P. 611-619.

100. Cooper L. S. Survival of premenopausal breast carcinoma patients in relation to menstrual cycle timing of surgery and estrogen rcceptor/proge&terone receptor status of the primary tumor // Cancer (Philad.) 1999. - Vol. 86. - P. 2053-2058.

101. Costantino J. P. Validation studies for models projecting the risk of invasive and total breast cancer incidence I J. P. Costantino, M. H, Gail, D. Pee U J. Natl, Cancer Inst. 1999. Vol. 91 - P. 1541-1548.

102. Crowe Jr JP Estrogen receptor determination and long term survival of patients with carcinoma of the breast / Jr JP Crow, N. H. Gordon, C. A. I tubay tt Surge Gynecology Obstetric. 1991 -№173- P. 273-278.

103. Deamant F. D. Estrogen Reccptcr Jmmunohistohemistry as a Predictor of Site of Origin in Metastasis Breast Cancer / F. D. Deamant, М- T. Pombo, H. Bauifora // Appl. ImmunoJiistochem. 1993. - №L - P. 1880-1882.

104. Donegan W. L. Obesity estrogen production and tumor estrogen receptors in women with carcinoma of the breast / W. L. Donegan, M, F, Johnstone, L, Biedrzycki // Amer. J. Clin, Oncol. 1983. - Vol, 6.- P. 19-24.

105. Dowlatshahi K. Occult metastases in the sentinel lymph nodes of patients with early stage breast carcinoma / K. Dowlatshahi, M. Fan, K. J. Bloom// Cancer. 1999. Vol.86. - P. 990-996.

106. Ellis I, O. Pathological prognostic factors in breast cancer. II. Histological type. Relationship with survival in a large study with long-term follow-up /1.

107. О, Ellis, М. Galea, N. Broughton // Histopathology. 1992. - Vol. 20. - P. 479-489.

108. ElstonC. W. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long lerra follow up / C. W. F.lston, I. O. Ellis H Histopathology. -1991, Vol. 19. -P. 403-410.

109. Esteban J. M. Detection intratumoral aromatase in breast cancer / J. M. Esteban, Z. Warsi, M. Haniu It Amcr, J. Pathol. 1992. - Vol. 140. - P. 337343.

110. Fabian C. J. Prevalence of aneuploidy, overexpressed EGFR in random breast aspirates of women at high and low risk for breast cancer / C. J. Fabian, C. Zallcs, S. Kamel U Breast cancer Res. Treat, 1994. - Vol. 30. - P. 263-274.

111. Ferguson P. J. PhenoLipk instability of drug sensitivity in a human colon carcinoma cell line i P. J. Ferguson Yung-chi Cheng // Cancer Res. 1989. -Vol.49.-P. II48-И53.

112. Fialkow P, J Clonal origin of human tumors / P. J. Fialkow // Annu, Rev Med. 1979, - Vol. 30. - P. 135-143,

113. Gasparini G. Cell kinetics in human breast cancer. Comparison between the prognostic value of the cytofluori metric S-phase fraction and that of the antibodies to K.i67 and PCNA antigens detected by immunicytochemistry / G.

114. Gasparini, P, Bonacchi, P. Verderio, P. BcviEacqua И Int, J, Cancer. 1994. -Vol 57, - P. 822-829.

115. Gerber B. Pers6nlicher Lebensstii und Brustkrebsrisiko / B- Gerber U J, Menopause. 2003. - 3. - S. 13-20,

116. Gonzalez-Campora R. Apopiosis in breast carcinoma / R- Gonzalcz-Campora, M. R. Galera Ruiz, F. Vazques Ramirez H Pathol. Res. Praet. 2000, - Vol. 196, - P. 164-174.

117. Goitardi O. Clinical and prognostic usefulness of immunohisiochemieal determination of Ki67 in breast cancer / O. Goitardi, F, Scanzi, S. Zurrida // -The Breast. 1993, - Vol. 2, - P. 33-36.

118. Graham J. D, Nuclear receptor conformation, coregulators and tamoxifen-ressnsslant cancer t J. D, Graham, D, L, Bain, J. K. Richter ct al. tt Stcroids. -2000, Vol, 65.- P. 579-584.

119. Griffith С» D. Density of lymphocytic infiltration of primary breast cancer docs not affect short-term disease-free interval or survival / C. D, Griffith, I. O. Ellis, J. Bell //J. R. Coll. Surg, Edinb. 1991. - Vol. 35. - P. 289-292,

120. Hilscnbcck S.G. Stastical analysis of array expression data as applied (o the problem of tamoxifen resistance / S.G. Ililsenbeck, W.E. Fricdrichs, R- SchifT НУ National Cancer Institute. 1999. - Vol. 91 - P. 453-459,

121. Holland R- Multi focal ity and multicenliiety of breast cancer / R. Holland И Acta. chir. aust. 1997. - Vol. 3, - P. 132-133.

122. Holmes F. A. Measurement of estrogen and progesterone receptors in human breast tumors: enzyme immunoassay versus binding assay / F, A. Yolmes, I I. A, Fritsche, I W, Loewy If i, Clin. Oncol 1990, - 8, - P. 1025-1035.

123. Hoogerbrugge N, High Prevalence of Premalignant Lesions in Prophylactically Removed Breasts From Women at Hereditary Risk for Breast

124. Cancer / N. Hoogerbrugge, P. Bull, L. M. Widt-Levers It J. Clin. Oncot. 2003. -Vol.21.-P. 230-233,

125. Horiguchi j. Immunohistochemical double staining with estrogen receptor and HER2 on primar)' breast canccr / J. Horiguchi, Y. Koibuchi, K. lijinta И Int. J. Mol. Med. 2003, - Vol. 12. - P. 855-859.

126. Jacobs T. W. Comparison of Fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry for the evaluation of HER-2/neu in breast cancer 11' W. Jacobs. A. M. Gown, H, Yaziji // J.Clin,Oncol. 1999 - Vol. 17(7). - P, 1974-1982.

127. Kaptain S, HER-2/ncu and breast cancer t S. Kaptain, L. K. Tan, B, Chen if Diagn. Mol. Pathology. 2001. Vol. 11(6). - P. 139-152.

128. Kowalski P. J. E-cadhcrin expression in primary carcinomas of the breast and ils distant metastases, f P. J, Kowalski, M. A. Rubin., C. G. Kleer // Breast Cancer Res. 2003. - Vol. 5. - P, 217-222.

129. Kuhl H. Epidemiologic, Mammakarzinom und Hormonersatztherapie / H. Kuhl // J. Menopause. 2003. 4. S- 5-9.

130. Leek R, D. Associacion of macrophage infiltration with angiogencsis and prognosis in invasive breast carcinoma / R, D. Leek, С. E. Lewis, R. Whitehouse // Cancer Res. 1996, - Vol. 56. - P. 4625-46-29

131. Li C.L Incidence of Invasive Breast Cancer by Hormone receptor Status From 1992 io 1998/ C.L Li. J.R. Dating, K E, Malone UL Clin. Oncology'. 200321.-P. 28-34.

132. Lohrisch С, Relationship between tumor location and relapse in 6781 women with early invasive breast cancer / C. Lohrisch, Л. Jackson U J. Clin. Oncol. -2000. Vol, 18, - P, 2828-2835.

133. Look M.P. Clinical relevance of the urokinase plasminogen activator system in brcst cancer / M.P, Look, j,A, Foekens // AMPIS. 1999. - Vol. 107. - P. 150-159.

134. Maynard P. V. Relationship between estrogen-receptor content and histologic grade in human primaty breast tumors / P. V Maynard , C. J. Davis, R, W, Blamer // Br. J. Cancer. 1978. - Vol 38. - P. 745-748.

135. McLaughlin R. Prognostic implications of p53 and bcl-2 expression in 108 women with stage two breast cancer / R. McLaughlin, D. O'Hanlon, T. McHale//Int, J. Med, Set. 2001-№170(1).-P. 11-23.

136. Miller W. R. Ароматаза и рак молочной железы / W. R. Miller, F. Howie, I. Mason // Вопросы онкологии, 2001. - Т. 47, №2.-С. 182-186.

137. Moll R. Differentia. loss of E-cadherin expression in infiltrating ductal and lobular breast carcinomas / R, Moll, M. Mitzc, U.H. Frixcn it Ant. J. Pathol. 1993.-Vol. 143.-P. 1731-1742.

138. Nowell P. C. Genetic instability in cancer cells: relationship to tumor cell heterigeneity, In "Tumor cell heterogeneity A.H. Owens, D.S. Coffey and S B. Baylin, pp. 351-365. //Academic Press, Inc. New York. 1982.

139. Olivotto У Long-term Survial of Patients With Supraclavicular Metastases at Diagnosis of breast Cancer / J, Olivotto, B. Chua, S. Allan // J. Clin. Oncology. 2003. №21. - P. 851 -854.

140. Pichon M, F. Prognostic value of steroid receptors afler long-term follow-up of 2257 operable breast cancers / M, F, Pichon . P. Broet. R Magdelenat tl Br. J. Cancer. 1996, - Vol. 73. - P. 1545-1551.

141. PinderS. E, Pathological prognostic factors in breast cancer. III. Vascular invasion: relationship with recurrence and survival in a large study with long-term fo!low-up / S, £. Finder. I. 0. Ellis, M. Galea // Histopathology. 1994. -VoL24.-P. 41-47.

142. Potzlaw H. Expression of estrogen receptor beta in human breast tumors / H. Potzlaw, E. Leygue, P. H, Watson, L. C. Murphy // J. Clin. Endocrinol. -1997. Vol. 82. - P. 2371-2374,

143. Ролпак C. Assessment of Molecular Markers of Clinical Sensitivity to Single-Agent Taxane Therapy for Metastatic Breast Cancer t C. Poznak, L. Tan, K.S, Panageas tl J. Clin. Oncology . 2002. - №20, - P, 319-326.

144. Press M, J. Her-2/tusu gene amplification characterized by fluorescence in situ hybridization: poor prognosis in node-negative breast carcinomas / M. J, Press, L, Bernstein, P. A, Thomas H J, Clin. Oncol. 1997. - Vol. 5. - P 894—904,

145. Putti T. Estrogen rcccptor-ncgalive breast carcinomas; a review of morphology and immunophcnotypical analysis / T. Putti, D. El-Rehim, E. Rakha,C, Paish, S, PinderHi. Modem Pathology. 2005. 18.

146. Robson M, BRCA-associated breast cancer in young women / M. Robson, T. Gilewski, B, Haas Hi. Clin. Oncol. 1998/ - Vol. - 16. - P. 1642-1649.

147. Rosen P, P Pathological review of breast lesions analyzed for estrogen receptor protein / P.P. Rosen, C. J. Menendez-Botet, J. S. Nisselbaum U Cancer Res, 1975, - Vol,35, P, 3187-3194.

148. Rubin A. L. High rate of diversification and reversal among subclones of neoplastically transformed NIH 3T3 clones / A. L, Rubin, A, SneadeKoenig, H. Rubin U Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89, - P. 4183-4186,

149. Russo I. R IV European Congress on menopause, /1. H. Russo, J. Russo, H. Rosenbaum // Vienna. ESKA 1998: 133-142.

150. Santen R J, Use of aromatase inhibitors in breast carcinoma / R J. Santen H. A, Harvey // Endocrine-related cancer. - 1999. - Vol, 6. - P. 75-92.

151. Schonbom I, Prognostic value of proliferating cell nuclear antigen and c-crbB2 compared with conventional histopathological factors in breast cancer / I, Schonbom, W. Zschiesche, C, Minguillon H J. Cancer Res, Clin. Oncol. -1995. Vol, 121.-P. 115-122.

152. Scmitt M. Ctical impact of the plasminogen activation system in (umor invasion and metastasis; prognostic relevance and tar-get for therapy // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 78 (I). - P, 285-286.

153. Seeger H. Vergleich der Wirkung von acht Gestagenen auf die estradiolinduyiene Proliferation humaner Brustkrebsycllen / 1-1. Seeger, D. Wallwiener, A. Mueck // J. Menopause. 2003,-4. S. 10-14,

154. Shoker B. S. Estrogen receptor expression in the normal and pre-cancerous breast t B. S Shoker. C, Jams, D.R. Sibson //J. Pathol, 1999. - Vol. 88. - P. 237-244.

155. SoomroS. c-erbB-2 expression in different histological types of invasive breast carcinoma / S, Soomro, S. Shousha., P. Taylor//J. Clin. Pathol. 1991. - VoL 44, — P. 211-214

156. Souk H. D. Phenotypic variance among cells isolated from spontaneous mouse mammary tumors in primary suspension culture / H, D. Souk, T, Maloney, С M. McGrath // Cancer Res, 1981. - Vol, 41. - P. It 54-1164,

157. Steele R. J. C. Characterization of macrophages infiltrating mammary carcinomas ! R. J. C. Steele, M. Brown, O. Eremin // Brit. J. Cancer, 1985. -Vol, 1 -P, 135-138.

158. Tarone R. Е. The greater impact of menopause on Er- than Er+ cancer incidence: a possible explanation (United States) / E. R. Tarone, К. С Chu // Cancer Causes ami Control. 2002. - Vol 13. - P. 7-14.

159. Tetu B. Prognostic significance of Hcr-2neu oncoprotein expression in node-positive breast cancer: The influence of the pattern of immunosiaing and adjuvant therapy i B. Tetu, J. Brisson U Cancer. 1994. - № 73. - P. 23592365.

160. Thorpe S. M. Steroid hormone receptors as prognostic indicators in primary breast cancer I S. M, Thorpe, С Rose, В, B. Rasmussen tt Breast cancer Res Treat. 1986; 7, - P. - 91-98.

161. Tscherne G. Gutartige brustdrilsenverftnderungen im Klimakterium und in der Postmenopause / G. Tscherne И J. Menopause. 1999. 1, S. 30-34.

162. Van den Brandt P. A. Pooled analysis of prospective cohort studies on height, weight, and breast cancer./ P. A. Van den Brandt, D. Spiegelman, S. S. Yuan it Amer. J. Epidemiol. 2000. - Vol. - 152. - P. 514 - 527.

163. Van Landenghem A. A. J. Endogenous concentration and subcellular distribution of estrogens in normal and malignitant human breast tissue / A. A. J. Van Landenghem. J. Poortman, M. Nabuurs, J,H, Thijsscn it Cancer Res. -19S5. Vol. 45. - P. 2900 -2906

164. Vcrhood L. C. Survival in hereditary breast cancer associated with germline mutations of BCRA2 / L C. Vcrhood, С. Т. M. Brekelmans, C. Seynaeve It J. Clin. Oncol. 1999. - Vol.17. - P. 3396-3402.

165. Vermeulcn A, Aromatase l7hydroxy-steroid dehydrogenase and normal glanular breast tissue in postmenopausal women it Europ, J, Cancer Clin. Oncol. 1986 - Vol.22. - P. 515-525.

166. Von Kleist S. Immunohistological analysis of lymphocytes subpopulalions infiltrating malignant and benign breast lesion: relevance for survival / S. Von Kleist, G. Berling, W. Bohle, C. Wettekind H Patologia Polska. 1991. - Vol. 42.-P. 32,1. Qtr

167. Weidner N. Tumor angiogenesis and metastasis-correlation in invasive breast carcinoma I N. Weidner, J. Semple, W, Welch И Engl. J. Med 1991. - № 324.-P. 1-8.

168. Wrcnsch M. Risk factors for breast cancer in a population with high incidence rates / M. Wrensch, T, Chew, G, Farren I/ Breast cancer Res, -2003.-Vol. 5.-P. 88-102.