Морфогенез хронического панкреатита и протоковой аденокарциномы поджелудочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, доктор медицинских наук Паклина, Оксана Владимировна

• Паклина, Оксана Владимировна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Паклина, Оксана Владимировна

Введение.

Глава 1. Патологическая анатомия хронического панкреатита, гиперпластических процессов и протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, (обзор литературы).

Строение поджелудочной железы.

Эпидемиология хронического панкреатита и рака поджелудочной железы.

Современные классификации хронического панкреатита.

Механизм развития фиброза поджелудочной железы при хроническом панкреатите.

Предраковые процессы в поджелудочной эюелезе при хроническом панкреатите.

Молекулярно-бгюлогическая характеристика рака поджелудочной железы.

Роль генов MUC в канцерогенезе поджелудочной железы.

Обоснование хирургического лечения хронического панкреатита.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфогенез хронического панкреатита и протоковой аденокарциномы поджелудочной железы»

Актуальность работы.

Хронический панкреатит (ХП) по масштабам распространенности и роста заболеваемости, потерям трудоспособности и инвалидизации является важной социально-экономической проблемой. В структуре заболеваний органов желудочно-кишечного тракта доля ХП составляет от 5 до 9 % (Гребе-нев A. JI. Хронические панкреатиты // 1996, Циммерман Я. С. 1992,Маев И.В. и соавт., 2005). Наиболее важными вопросами в современной панкреатологии являются выбор тактики лечения при хроническом панкреатите (ХП), а также, во многом связанные с этим, проблемы ранней и дифференциальной диагностики рака поджелудочной железы (ПЖ).

Обычно ХП развивается в среднем возрасте (35—50 лет). В развитых странах ХП заметно «помолодел»: средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, среди заболевших на 30 % увеличилась доля женщин (Калинин А. В., 1999); первичная инвалидизация больных достигает 15% (Jaakkola М., Gut, 1993).

В России отмечен более интенсивный рост заболеваемости ХП: распространенность у взрослых составляет 27,4—50 случаев на 100 тыс. населения (Лопаткина Т. N., 1997; Buckler М. W., Uhl W., 1996). По данным Бюро медицинской статистики Комитета здравоохранения Москвы, заболеваемость ХП за период с 1998 по 2005г выросла в 1,5 раза. Значения показателей заболеваемости постоянно растут и за счет улучшения методов диагностики, появления в последнее время новых методов визуализации ПЖ с высокой разрешающей способностью, позволяющих выявлять ХП на более ранних стадиях развития заболевания.

Летальность после первичного установления диагноза ХП составляет до 20% в течение первых 10 лет и более 50% — через 20 лет (Ивашкин В. Т.

1996, Кокуева О. В., 1999; Хазанов А. И., 1996; Malcynski J. Т., Iwanov I. С, 6

Arch. Surg., 1996), причем 20% больных погибают от осложнений ХП. Частота ХП по данным аутопсий варьирует от 0,01 до 5,4 %, составляя в среднем 0,3— 0,4% ( Лопаткина Т. N.,1997; J. J. Misiewicz, R. Е. Pounder, 1994; Lan-kish P. G., Loehr-Happe A., 1993).

В морфогенезе ХП важнейшая роль принадлежит фиброзу поджелудочной железы. В конечном счете, он ведет к потере дольчатого строения органа, резкой деформации крупных протоков, поражению эндокринного аппарата и значительным изменениям архитектоники всего органа. В функциональном плане, в конечной стадии изменения приводят к экзокринной и эндокринной недостаточности (диабет). Точные механизмы, инициирующие и поддерживающие развитие фиброза в поджелудочной железе малопонятны. Некоторые склонны рассматривать их в аналогии со ступенчатым процессом, наблюдаемым при фиброзе печени (Bedossa Р, Paradis V.,2003).

Основные процессы, приводящие к фиброзу поджелудочной железы, сходны, вне зависимости от этиологии ХП, но типы фиброза отличаются друг от друга. Выделяют три основных типа фиброза при ХП — перилобулярный, перидуктальный и интралобулярный (Ammann R.W., Heitz P.U., Kloppel G.,1996; Kloppel G., Maillet В., 1992; Suda K., Takase M., 2000). В настоящее время остаются неясными механизмы, которые могут привести к формированию определенных типов фиброза ПЖ при ХП.

Внимание исследователей к ХП объясняется также тем, что он является предрасполагающим состоянием для развития рака ПЖ. Двадцатилетний анамнез у больных ХП повышает риск развития рака ПЖ в 5 раз (Buchler М. W., Maltertheiner Р. 1999; LohrJ., 1998). Анализ статистических данных в США выявил, что параллельно с ростом заболеваемости ХП отмечено увеличение смертности от рака ПЖ в 3 раза (Jemal A., Thomas А., 2002).

Фоновыми процессами для развития ПАК считаются гиперпластические повреждения в системе протоков железы, описанные как панкреатическая внутриэпителиальная неоплазия (PanIN) (Hruban R.H., Iacobuzio

Donahue С., 2001). Но имеющаяся классификация PanIN уже сейчас нуждает7 ся в уточнении (Hruban R.H., Adsay N.V., 2001). К сожалению, многочисленные молекулярные исследования моделей опухолевого роста рака поджелудочной железы на сегодняшний день не дали достоверной информации об обстоятельствах и времени, при которых PanIN может перейти в инвазивный рак, и являются ли только эти повреждения предраковыми изменениями эпителия протоков. Актуальной является проблема изучения фенотипа ПАК и ее гистологических вариантов. В отечественной литературе данному вопросу посвящено мало работ, хотя существуют убедительные данные о различиях в фенотипе внутри группы ПАК, влияющих на прогноз заболевания. Мы надеемся, что более детальное исследование морфологии ХП и ПАК поджелудочной железы, поможет прояснить патологические изменения при ХП, связывающие эти два заболевания.

Известно, что терапевтическое лечение ХП, если и дает эффект, то в виде кратковременной ремиссии. Очевидно, что это обусловлено степенью и необратимостью морфологических изменений в ПЖ. В связи с этим, хирургическое лечение ХП в последние три десятилетия прошлого века развивалось очень быстро. Однако, использование различных вариантов дренирующих операций при ХП не принесло ожидаемого удовлетворения. Тяжелые осложнения при рецидивах заболевания и, связываемое с наличием ХП, развитие рака ПЖ, привело хирургов к более агрессивной тактике. Выполнение обширных резекций, вплоть до тотальной дуоденопанкреатэктомии, рекомендовалось как наиболее радикальный вариант лечения ХП. Именно в этот период у ряда специалистов сложилось мнение, что такого рода вмешательства при «доброкачественном заболевании» недостаточно обоснованны. Консолидируясь с гастроэнтерологами-терапевтами, некоторые хирурги не используют в клинической практике, появившиеся в последние годы орга-носберегающие, но достаточно радикальные, технологии резекций ПЖ (Бу-риев И.М. и соавт., 2000; Данилов М.В., Федоров В.Д., 1995, 2003; Гальперин Э.И., 2004). В результате, в отличие от зарубежного опыта, хирургампанкреатологам приходится иметь дело с очень далеко зашедшими процес8 сами, когда выполне'ние: такого рода вмешательств! тёхнически сложно» или невозможно. Отсюда и далекие от удовлетворительных результаты лечения;

Вот почему работы, в которых приводятся современные объективные данные, позволяющие не только более глубоко проникнуть в суть изучаемого явления; но также обосновать верную тактику лечения больных ХП и ПАК ПЖ, являются чрезвычайно актуальными, как с научной, так и практической точки зрения. Именно это является целью настоящей диссертации;

Цель исследования - изучить морфогенез хронического панкреатита и его влияние на развитие протоковой аденокарциномы поджелудочной^железы для обоснования выбора тактики лечения.

Для достижения указанной цели были определены следующие задачи:

1. Разработать методику и описать объем морфологического исследования операционного материала, больных хроническим панкреатитом и протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

2. Провести сравнительный анализ морфологических и молекуляр-но-биологических изменений^ поджелудочной, железы в норме при; хроническом панкреатите и протоковой аденокарциноме поджелудочной железы.

3. Исследовать: виды и степень выраженности стромально-эпителиальных межклеточных взаимодействий в развитии фиброза паренхимы поджелудочной железы, и определить их значение.

4. Охарактеризовать типы коллагена стромы поджелудочной железы и описать их распределение в норме и при хроническом панкреатите.

5. Выявить характерные гистологические изменения-при хроническом панкреатите, указывающие на вероятность неопластической трансформации.

6. Сравнить диагностическую значимость карбогидратного (СА19-9) и раковоэмбрионального (РЭА) онкомаркеров, определяемых в крови больных и ткани протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.

7. Изучить иммуногистохимические особенности гистологических вариантов протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.

8. Определить значение генов муцинов (MUC) для выявления трансформации хронического панкреатита в протоковую аденокарциному поджелудочной железы.

Научная новизна.

Данные, представленные в настоящей работе, представлены впервые, и они подтверждают целесообразность выделения фиброза поджелудочной железы при хроническом панкреатите как самостоятельного заболевания, имеющего стадийное развитие, в патогенезе которого ключевую роль играют фибропластические процессы.

Прогрессирование фиброза при хроническом панкреатите обусловлено снижением экспрессии матриксных протеаз и сопровождается основными изменениями типов коллагена внеклеточного матрикса и их соотношения.

Установлена взаимосвязь повреждений паренхимы поджелудочной железы при хроническом панкреатите с развитием протоковой аденокарциномы вследствие изменений пролиферации, апоптоза и экспрессии генов MUC в гиперплазированном и метаплазированном протоковом эпителии.

Выявлено отсутствие корреляции между значениями плазматических уровней СА19-9 и РЭА с уровнем экспрессии данных онкомаркеров в клетках протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.

Выделены гистологические варианты протоковой аденокарциномы поджелудочной железы на основании изучения группы генов MUC и показана прямая зависимость между повышением экспрессии клетками протоковой аденокарциномы поджелудочной железы желатиназы-9, MUC4 и стадией опухоли.

Впервые предложен последовательный протокол патолого-анатомического исследования операционного материала при хирургических вмешательствах, в том числе лапароскопических, по поводу хронического панкреатита и протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.

Практическая значимость работы.

В результате клинико-морфологического и иммуногистохимического исследования установлено, что ключевую роль в развитии хронического панкреатита играют фибропластические процессы. Поэтому как терапевтическое, так и хирургическое лечение тяжелых форм хронического панкреатита должно быть направлено против фиброза железы как ведущего морфологического проявления хронического панкреатита.

Активная тактика лечения хронического панкреатита является реальной профилактикой развития протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, развивающейся на его фоне.

Одновременное определение СА19-9 и РЭА в сыворотке крови при опухолях поджелудочной железы обладает высокой диагностической ценностью, особенно при протоковых формах рака поджелудочной железы, но это не специфично для недифференцированных форм опухолей, что является основанием для поиска новых онкомаркеров рака поджелудочной железы.

Выделение гистологических подтипов ПАК ПЖ и определение экспрессии трансмембранных муцинов в клетках опухоли делает возможным использование данных онкомаркеров в диагностике, а также в качестве фактора прогноза заболевания.

Разработанные протоколы получения и детального морфологического исследования операционного материала могут быть использованы в практической деятельности патологоанатомов и хирургов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Фиброз при хроническом панкреатите является ведущим морфологическим проявлением заболевания, имеет стадийный и перманентный характер вследствие активации фибробластов, трансформации контрактильных мио-фибробластов в секреторные миофибробласты, нарушений стромально-эпителиальных клеточных взаимодействий.

2. Наличие панкреатической внутриэпителиальной неоплазии и метаплазии протокового или ацинарного эпителия по типу «тубулярных комплексов» являются факторами, способствующими неопластической трансформацией в протоковую аденокарциному поджелудочной железы.

3. Для определения лечебной тактики и прогноза протоковой аденокар-циномы поджелудочной железы следует выделять её гистологические подтипы с различной экспрессией генов MUC и биологическим потенциалом прогрессии.

4. По морфологическим данным тяжелые формы хронического панкреатита характеризуются необратимым фиброзом и высокой вероятностью развития на их фоне рака, что является основанием для выбора более радикальных видов хирургического лечения.

Внедрение результатов в практику

Полученные в работе данные по морфологической диагностике хронического панкреатита и выделенных вариантов протоковой аденокарциномы поджелудочной железы используются в практической работе ФГУЗ КБ №119 Федерального медико-биологического агентства России, ГКБ им. С.П.Боткина г. Москвы и кафедры патологической анатомии Московского факультета РГМУ.

Результаты исследования изложены в методических рекомендациях по заболеваниям поджелудочной железы для патологоанатомов, онкологов, студентов медицинских высших учебных заведений и используется в курсе лекций для студентов Московского факультета ГОУ ВПО «Российского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

Апробация материалов диссертации.

Основные материалы диссертации были представлены на заседании

Московского научного общества патологоанатомов (Москва, 2003); Москов

12 ского хирургического общества (Москва, 2004, 2008); учёном совете КБ№119 ФМБА (Москва, 2007); XIV и XV Международных конгрессах хирургов-гепатологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2007; Казань, 2008); Всероссийской конференции с международным участием "Заболевания поджелудочной железы" (Сочи, 2007); I Международной конференции по торако-абдоминальной хирургии, посвященной 100-летию со дня рождения Б.В. Петровского (Москва, 2008); XI и XII Съездах общества эндоскопических хирургов России (Москва, 2007, 2008); заседании кафедры патологической анатомии Московского факультета РГМУ (Москва, 2008); конференции «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения» (Москва, 2008), на совместном заседании кафедры патологической анатомии Московского факультета РГМУ и кафедры общей, лазерной и эндоскопической хирургии с курсом гепатопанкреатобилиарной хирургии РМАПО; межлабораторной конференции НИИ морфологии человека РАМН (май,2009).

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Паклина, Оксана Владимировна

выводы f

1. На основании комплексного морфологического, иммуно-морфологического, ультраструктурного исследования операционного материала поджелудочной железы больных хроническим панкреатитом и протоковой аденокарциномой, установлено, что фиброз железы является ведущим морфологическим проявлением при хроническом панкреатите, имеет стадийный характер, что проявляется различным соотношением I, III и V типов коллагена. Хронический панкреатит является фоновым заболеванием для протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, что подтверждается изменением молекулярных свойств протокового эпителия.

2. При тяжелых формах хронического панкреатита наблюдается последовательное развитие перидуктального, перилобулярного и внутрилобулярного вцдов фиброза, сопровождающееся нарастанием экспрессии гладкомышечного актина, свидетельствующего о перманентном характере процесса, приводящего в конечном итоге, к циррозу паренхимы железы.

3. Выявленные нарушения баланса между экспрессией матриксных ме-таллопротеиназ ММП-1, ММП-9 и их тканевых ингибиторов в сторону снижения экспрессии протеаз способствуют накоплению коллагена во внеклеточном матриксе и стимулируют процесс фиброгенеза.

4. Нарушения синтеза коллагенов клетками стромы поджелудочной железы, проявляющиеся увеличением экспрессии коллагена 1П на ранних стадиях хронического панкреатита, приводят в дальнейшем к продукции секреторными миофибробластами коллагенов I и V типов и формированию необратимых склеротических изменений железы.

5. Фоновыми изменениями при тяжелых формах хронического панкреатита, способными привести к развитию рака поджелудочной железы, являются панкреатическая внутриэпителиальная неоплазия (PanIN) и метаплазия протокового или ацинарного эпителия по типу «тубулярных комплексов», которые сопровождаются молекулярными изменениями клеток.

6. Соблюдение разработанных протоколов морфологического исследования обеспечивает получение максимально возможного представления о характере и степени изменений при хроническом панкреатите и служит основанием для радикального хирургического лечения при его тяжелых формах, что обусловлено необратимостью указанных изменений и высокой вероятностью развития на этом фоне рака.

7. Уровни СА19-9 в сыворотке крови имеют диагностическую ценность при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы в сравнении с уровнем РЭА, но не являются абсолютно специфичным онкомаркером на ранней стадии, особенно при низко- и недифференцированных формах, когда способность к продукции онкобелка резко снижается. Корреляций между уровнем экспрессии СА19-9 в* клетках опухоли и его сывороточным уровнем не выявлено.

8. Прямая связь между уровнем экспрессии трансмембранных муцинов и адгезивными свойствами клеток протоковой аденокарциномы поджелудочной железы делает возможным использование данных онкомаркеров в качестве фактора прогноза. Есть основания считать дополнительное определение экспрессии MUC4 информативным в сложных случаях для дифференциальной диагностики между аденокарциномами протокового типа и хроническим панкреатитом.

9. Для более достоверной оценки радикальности операции, прогноза, выбора стратегии и тактики дальнейшего лечения больных протоковой адено-карциномой поджелудочной железы необходимо детальное морфологическое исследование, включащее определение экспрессии муцинов и гистологического варианта с кишечной дифференцировкой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапевтические подходы к лечению хронического панкреатита на его ранних стадиях следует искать в механизмах прерывания на молекулярно-клеточном уровне активации фибробластов и их трансформации в миофибробласты, а также в поступательном характере накопления во внеклеточном матриксе коллагенов, экспрессия I и V типов которых свидетельствует о формировании необратимых склеротических изменений железы.

2. Последовательное развитие фиброза при хроническом панкреатите, имеющее перманентный характер, делает малоперспективными известные методы консервативного лечения, особенно при 2 и 3 степени фиброза. В такой ситуации необходимо более раннее рассмотрение показаний к хирургическому лечению.

3. При планировании хирургических вмешательств по поводу хронического панкреатита и протоковой аденокарциномы поджелудочной железы патологоанатому целесообразно совместно с хирургом на основании полученных дооперационных данных составлять план морфологического изучения операционного материала, как во время, так и после операции. Такой подход в большей степени обеспечивает достоверность морфологического исследования как с точки зрения верификации диагноза, так и радикальности выполненной операции.

4. При лапароскопических операциях по поводу хронического панкреатита и, особенно, опухолях поджелудочной железы и других органов билио-панкреатодуоденальной зоны методика изучения операционного материала отличается от традиционной. Отсутствие возможности интраоперационного исследования всего материала обусловливает специальные требования к хирургам по получению образцов ткани, позволяющих морфологу достоверно констатировать степень радикальности вмешательства.

5. Наличие при длительно существующем хроническом панкреатите внутриэпигелиальной панкреатической неоплазии (PanIN) и метаплазии про-токового или ацинарного эпителия по типу «тубулярных комплексов», которые развиваются вследствие изменений молекулярных характеристик клеток, способно привести к развитию рака поджелудочной железы. Это обстоятельство является одним из главных в определении степени радикальности хирургического лечения при тяжелых формах хронического панкреатита.

6. Последовательное подробное морфологическое изучение операционного материала при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы необходимо для детальной верификации диагноза современными методами, позволяющими более точно определить прогноз и тактику дальнейшего специального лечения. В частности, исследование экспрессии муцинов дает возможность выделить из общей группы аденокарциномы с кишечной диффе-ренцировкой, имеющей прогноз, отличный от других видов протоковой аденокарциномы.

7. Показатели уровня СА19-9 в плазме обладают высокой чувствительностью при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы, но не являются абсолютно специфичным онкомаркером, особенно при низко- и недифференцированных формах.

8. Прямая связь между уровнем экспрессии трансмембранных муцинов и гематогенными метастазами протоковой аденокарциномы поджелудочной железы делает возможным использование данных онкомаркеров в качестве фактора прогноза. Есть основания считать дополнительное определение экспрессии MUC4 информативным в сложных случаях для дифференциальной диагностики между аденокарциномами протокового типа и хроническим панкреатитом.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Паклина, Оксана Владимировна, 2009 год

1. Альмяшев А.З., Ганцев Ш.Х., Кулаев М.Т., и др., Рак поджелудочной железы: клиника, диагностика и лечение. / Актуал. проблемы клинической онкологии» Саранск: Тип. «Крас, окт.» - 2004. - С. 104.

2. Аксель Е.М., Давыдов М.И., Ушакова Т.И. Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и тенденции. // Современная онкология. 2001. - Т.З. - № 4.

3. Афанасьев Ю.И. /Гистология, цитология и эмбриология // Москва, «Медицина» 2001.

4. Богер М.М. Панкреатиты. Новосибирск: Наука - 1984. - С.216.

5. Буеверов А. О. Медиаторы воспаления и поражение поджелудочной железы // Рос. журн. гастро-энтерол., гепатол., колопроктол. 1999. -№4. - С. 15-18.

6. Буриев И.М., Цвиркун В.В., Глабай В.П., и др. Классификация хронического панкреатита. // Анналы хир. гепатол. 2005. - Т. 10. - №3. -С.67-79.

7. Буриев И.М., Данилов М.В, Цвиркун В.В. и др. международной конференции хирургов, посвященной 80-летию проф. В.В. Виноградова. Хирургия органов гепатобилиарной зоны 2000. - С.79-80.

8. Валенкевич Л.Н., Яхонтова О.И. Осложнения и исходы хронического панкреатита. // Тер. архив. 1999. - №2. - С.54-57.

9. Винокурова Л.В., Живаева Н.С., Царегородцева Т.М. и др. Цитокиновый статус при хроническом панкреатите алкогольной и билиарной этиологии. // Тер. Архив 2006. - Т.78. - №2. - С.57 - 60.

10. Ю.Волошенко К.В. Региональные особенности болезней поджелудочной железы: опыт социологического анализа (на материале Астраханской области). Автореферат на соиск. учен. степ. д. мед. н Астрахань. 2003. -С. 172.

11. П.Гальперин Э.И., Ахаладзе Г.Г. Интрапаренхиматозная резекция головки поджелудочной железы у больных хроническим- панкреатитом. // Анналы хирургической гепатологии. 2004. - №2. - С. 215.

12. Гребенев A.JI. Хронические панкреатиты // Руководство по гастроэнтерологии. Под. ред. Ф.И. Комарова, A.JI. Гребенева. М. -1996. -Т.З.-С. 81-112.

13. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и.лечение болезней органов пищеварения. М. - 1996.

14. Губергриц Н. Б., Ходаковский А. В., Линевский Ю. В. Иммуногенетические аспекты патогенеза, прогноза, и лечения основных форм хронического панкреатита. Клин. мед. 1996. - №7 - С. 26-28.

15. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. — Донецк: ООО «Лебедь». 2000. - С.416.

16. Гуревич Л.Е. Иммунологическое исследование фенотипа и инвазивного потенциала» опухолей поджелудочной железы. Автореферат на соиск. учен, степ> д. биол. н. М. - 2003.- - С.218.

17. Давыдов М.И:, Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований (заболеваемость, смертность, тенденции, социально-экономический ущерб, продолжительность жизни) в России в 2001 г. М.: Медицинское информационное агентство — 2003. С. 100.

18. Давыдов М.И., Аксель Е.М. статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. М. 2005. - С.268.

19. Данилов М.В. Ближайшие перспективы развития хирургии поджелудочной железы в России. // Анналы хирургической гепатологии. 1998. - Т. 3. - № 2. - С. 122-126.

20. Данилов М.В. Хирургическая тактика при хроническом панкреатите. // Рос. журнал гастроэнтерол гепатол., колопроктол. 2000. - Т. X. - №2— С.75-80.

21. Данилов М.В., Федоров В. Д. Хирургия поджелудочной железы: Руководство для врачей. -М. — 1995. С.512.

22. Данилов М.В., Федоров В.Д. Повторные и реконструктивные операции при заболеваниях поджелудочной железы. М: Медицина — 2003. — С.423.

23. Данилов М.В., Глабай В.П., Буриев И.М. и др. Современные проблемы хирургии панкреатита. // Анналы хирургической гепатологии. // 1996. — Т. 1. -С. 67-71.

24. ДиМанго Ю.П. Осложнения хронического панкреатита. // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроьсгол 1998. - Т. VIII. - №5- С. 90 - 92.

25. Жуков Н. А., Жукова Е. Н., Трухан Д. И. Хронический панкреатит: пути диагностики и лечения. Топ-медицина1996 №3. - С.16-19.

26. Жуков Г. С. Течение хронического осложненного панкреатита после прямых оперативных вмешательств на поджелудочной железе. Автореферат на соиск. учен. степ. канд. мед Краснодар. 2004. - С. 181.

27. Жуков Н.А., Ахмедов В.А., Ширинская Н.В. и др. Хроническьсий панкреатит и факторы, определяющие его развитие. // Тер. Архив. 2003Т. 75. -№2.-С.73- 77.

28. Жукова Е.Н. Роль депрессии биоантиоксидантов и дефицита ингибитора протеаз al- антитрипсина в механизме активации свободнорадикального окисления и протеолиза при хроническом панкреатите. // Тер. Архив -2000. Т.72. - №2. - С.29 -31.

29. Ивашкин В. Т. Лечение хронического панкреатита // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол.— 1996.— № 4.— С. 10—18.

30. Калинин А. В. Хронический панкреатит: этиология, классификация, кли1У2пика, диагностика, лечение и профилактика: Метод, рекоменд.—М. -1999.— С.45.

31. Кирпатовский И.Д., Смирнова Э.Д. /Клиническая анатомия/ Москва. -2003 г

32. Кокуева О. В. Лечение хронического панкреатита // Клин.мед.—1999.—№ 8,— С.41-46.

33. Козлов И.А. Хронический панкреатит с преимущественным поражением головки поджелудочной железы. Диагностика и хирургическое лечение. Автореф. Автореферат на соиск. учен. степ, доктор, мед; наук. М. 2005. -С.46.

34. Козлов И.А., Кубышкин В.А. Резекция головки поджелудочной железы при хроническом панкреатите. // Хирургия. 2004. - № 11. - С. 64 — 69.

35. Козлов И. А., Кубышкин В.А., Яшина Н.И. и др. Аспекты хирургической техники при изолированной резекции головки поджелудочной железы при хроническом панкреатите // Анналы хирургической гепатологии, 2005. Т. 10. — № 2. - С.163а-163.

36. Козлов И. А., Кубышкин В.А., Шевченко Т.В. и др. Изолированная резекция головки поджелудочной железы при хроническом панкреатите // Анналы хирургической гепатологии 2005. - Т. 10. - № 3. - С.80-88.

37. Козлов И. А., Корняк Б.С., Скуба Н.Д. и др. Хирургическое лечение хронического панкреатита в сочетании с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

38. Коханенко Н.Ю., Амосов В.И., Игнатов A.M. и др. Результаты лучевого, комбинированного и комплексного лечения рака поджелудочной железы. //Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47. - №3. - С. 343 - 347.

39. Коханенко Н.Ю., Гершанович М.Л., Игнатов A.M. и др. Опыт химиотерапии распространенного рака поджелудочной железы. // Вопросы онкологии . 2000. - Т. 46. - №5. - С. 607 - 611.

40. Кочатков А.В. Послеоперационное стадирование и факторы прогноза при раке поджелудочной железы. Автореферат на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. М. 2005. - С. 164.

41. Кочатков А.В., Кубышкин В.А., Збровская И.Б. Молекулярно-генетические факторы прогноза при раке поджелудочной железы. // Хирургия. 2003. - № 4. - С.61-66.

42. Кубышкин В.А., Вишневский В.А., Буриев И.М. и др. Важнейшие осложнения панкреатодуоденальных резекций. // Анналы хирургической гепатологии. 1998. - Т.З. - № 3.

43. Кубышкин В.А., В.А. Вишневский. Рак поджелудочной железы. М.: ИД Медпрактика-М-2003. - С.386.

44. Кубышкин В.А., Кочатков А.В., Щеголев А.И., и др. Клиническое значение плоидности ДНК опухолевых клеток при раке поджелудочной железы. // Материалы V Российского научного форума «Хирургия 2004», Тез. Докл. -М. 2004. - С. 98.

45. Кубышкин В.А., Щеголев А.И., Балукова О.В. и др. Отдаленные результаты лечения протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы: факторы, влияющие на прогноз течения заболевания. // Анналы хир. гепатологии. 2004. - №1. - С. 129-135.

46. Кузин М.И., Данилов М.В., Благовидов Д.Ф. Хронический панкреатит. — М.: Медицина 1985. - С.368.

47. Левкин Е.И. Топографоанатомическое обоснование и клинический опыт резекции головки поджелудочной железы при хроническом «головчатом» панкреатите. Автореферат на соиск. учен. степ. канд. мед. наук М. — 2004.-С.26.

48. Линевский Ю. В:, Губергриц Н. Б., Губергриц Е. А. Иммунологические механизмы в развитии хронического панкреатита: Обзор. Сов. мед. — 1991.- №10. С.33—36.

49. Логинов А. С, Царегородцева Т. М., Зотина М. М. Иммунная система и болезни органов пищеварения. М.: Медицина 1986.

50. Лопаткина Т. Н. Хронический панкреатит // Новый мед. журн.—1997.—№ 2.— С.7-11.

51. Маев И.В., Казюлин А.Н., Дич-ва Д.Т. и др.* Хронический панкреатит: Учебное пособие. М: ВУНМЦ МЗ РФ - 2003. - С. 86.

52. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Острый и хронический панкреатит, рак поджелудочной железы цепь • последовательных событий или самостоятельное заболевание? // Клиническая медицина — 2005. - №.2. -С.12-15.

53. Малярчук В.И., Иванов В.А., Климов А.Е. и др., Диагностика и хирургическое лечение хронического панкреатита. // Анналы хир. гепатол. Т. 10. -№2.

54. Милонов О.Б., Соколов В.И. Хронический панкреатит. М. - 1976. — С. 183.

55. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит. // Тер. Архив 2001. - Т. 73. -№1. -С.29 -31.

56. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения // Consilium medicum. — 2002. №.1 - С.23-26.

57. Нестеренко Ю.А. Актуальные вопросы хирургии хронического панкреатита // Рос. мед. журнал. 1995. -№ 1. -С. 4-8.

58. Нестеренко Ю.А., Глабай В.П., Шаповальянц С.Г. Хронический панкреатит: Монография. М. - 2000. - С. 182.

59. Нестеренко Ю.А., Глабай В.П., Джалалов Ю.В. Ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения первичного хронического панкреатита//Хирургии 1988. - № 9. - С.79-83.

60. Нестеренко Ю.А., Гольдберг А.П., Шаповальяпц С.Г. Хирургическое лечение хронического панкреатита. //Хирургия. 1978. - № 10.-С.: 29-34.

61. Нестеренко Ю.А., Шаповальянц С.Г., Глабай В. П. и др. Исследование чистого панкреатического сока у больных хроническим панкреатитом // Сов. медицина. 1985. - №8. - С.41-45.

62. Осадчук-М. А., Кашкина Е.И. Динамика формирования этиологических форм хронического панкреатита. // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. -Т.Х. - №5- С.39-42.

63. Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Михайлов М.М. и др. Расширенная гастропанкреатодуоденальная резекция. // Хирургия поджелудочной железы на рубеже веков: Тез. докл. Российско-Германского симпозиума. -М.-2000.-С.111-112.

64. Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Абгарян М.Г. Современное хирургическое и комбинированное лечение больных экзокринным раком головки поджелудочной железы и органов периампулярной зоны. // Практическая онкология 2004 - Т.5 - №2 - С.94-107.

65. Постолов П.М., Кукса М.П. Панкреатодуоденальная резекция. Ташкент: Медицина - 1976. - С. 143.

66. Путов Н.В., Артемьева Н.Н., Коханенко Н.Ю. Рак поджелудочной железы. -Питер. -2005.-С.416.

67. Рогаль M.JI., Жуков Г.С., Компенсаторные процессы в поджелудочной железе при хроническом панкреатите с обструктивным компонентом. / Физиология пищеварения: Тез. Докл. Всероссийской научной конференции. 2002. - С. 209.

68. Рогаль М.Л., Чахов Э.М., Жуков Г.С. и др. Клинико-морфологическая характеристика осложненного хронического панкреатита. // Тез. Докл. Международного конгресса хирургов. — 2002. Т. 1. - С. 183-184.

69. Римарчук Г.В. и соавт., 2003

70. Саввина Т.В., Скуба Н.Д. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. / Под. Ред. Н.А. Краевского и др. М. - 1993. - Т.2. - С. 114 -136.

71. Садоков В.М. Клиническое течение алкогольного панкреатита. // Тер. Архив 2003- Т. 75. - №2. - С.45 - 48.

72. Саркисов Д.С., Саввина Т.В. Хирургия поджелудочной железы. / Под ред. М.Д. Данилова, В.Д. Федорова. -М. 1995.

73. СкуяН.А. Заболевания поджелудочной железы. -М. 1986.

74. Тарасенко С.В., Соколова С.Н., Копейкин А.А. Тактика и хирургическое лечение при злокачественных опухолях панкреатодуоденальной зоны // Хирургия 2005. - №3. - С.30-36.

75. Трухан Д. И. Клинико-иммунологические варианты течения хронического панкреатита. // Тер. архив. 2001. - №2. - С.20 - 24.

76. Фаизова Л.П. Экспрессия провоспалительных, регулирующих и ростовых цитокинов у больных хроническим панкреатитом. // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол,, колопроктол. 2005. - Т. XV. - №3- С.66 - 69.

77. Федоров В.Д., Буриев И.М., Икрамов Р.З. Хирургическая панкреатология. -М.: Медицина 1999. - С.56-104.

78. Шабунин А.В., Бедин В.В., Тавобилов М.М.и др.,Пути улучшения результатов панкреатодуоденальной резекции у больных с опухолями периампулярной зоны. Анн. хирург, гепатол. — 2006. №.4. — С.69-73

79. Шалимов А.А. Хирургическое лечение больных раком поджелудочной железы и панкреатодуоденальной зоны. // Анналы хирургической гепатологии. 1996. - T.l. - С.62 - 66.

80. Шалимов А.А., Шалимов С.А., Ничитайло М.Е. и др. Хирургия поджелудочной железы. — Симферополь: Таврида, 1997. — С. 553.

81. Шалимов А. А., Копчак В. М., Тодуров И. М. и др. Диагностика и хирургическое лечение хронического панкреатита// Междунар. мед. журн.- 1998.- 4.- N 3.- С. 65-68.

82. Хазанов А. И., Джанашия Е. А., Некрасова Н. Н. Причины смерти и смертность при заболеваниях органов пищеварения в Российской Федерации и европейских странах//Российский журнал гастр., гепат., колопр.-1996.-Ш.-С.14-19.

83. Хатьков И.Е., Цвиркун В.В., Агапов В.К., Израилов Р.Е., Багдатьева М.Г., Паклина О.В., Кулезнева Ю.В., Садовников С.В. Первый опыт лапароскопических панкреатодуоденальных резекций; Анналы хирургической гепа-тологии, 2007г., том12 стр.119

84. Циммерман Я. С. Очерки клинической гастроэнтерологии.— Пермь: Изд-во Пермского ун-та,— 1992.— С.336.

85. Aalberse R.C., Van Milligen F., Tan K.Y. et al./ Allergen-specific IgG4 in atopic disease. /Allergy. 1993. - Vol.48. - P.559-69

86. Allen A, Hutton DA, Pearson JP. / The MUC2 gene product: a human intestinal mucin. / JBiochem. Cell Biol.- 1998.-Vol.30.-P.797-801.

87. Almeida R, Silva E, Santos-Silva F, et al. // Expression of intestine-specific transcription factors, CDX1 and CDX2, in intestinal metaplasia and gastric carcinomas. J Pathol. 2003. - Vol.199. -P.36-40.

88. Andea A, Sarkar F, Adsay N V. Clinicopathological correlates of pancreatic198intraepithelial neoplasia: a comparative analysis of 82 cases with and.152 cases without pancreatic ductal adenocarcinoma. Mod Pathol 2003. Vol. 16 -P.996-1006.

89. Apte M.V, Haber PS, Applegate TL, et al. Periacinar stellate-shaped cells in rat pancreas: identification, isolation,and culture. Gut 1998. - Vol. 43 — P.28-133

90. Apte MV, Haber PS, Darby SJ. Et al. / Pancreatic stellate cells are activated by proinflammatory cytokines: implications for pancreatic fibrogenesis./ Gut -1999.-Vol. 44. P.534-541.

91. Audie JP, Janin A, Porchet N, et al. Expression of human mucin genes in respiratory, digestive, and» reproductive tracts ascertained by in situ hybridization. J Histochem Cytochem 1993. - Vol. 41 - P.479-85.

92. Audie JP, Tetaert D, Pigny P, et al. Mucin gene expression in the human endocervix. Hum Reprod 1995 - Vol. 10 - P.98-102.

93. Bagul A., Siriwardena Aj. K. Evaluation of the Manchester Classification System for Chronic Pancreatitis. // JOP. Journal of the Pancreas Vol. 7 - No. 4.

94. Balague C, Audie JP, Porchet N, et al. In situ hybridization shows distinct patterns of mucin gene expression in normal, benign, and malignant pancreas tissues. Gastroenterology 1995-Vol.109. - P.953-64.

95. Balague C, Gambus G, Carrato C, et al. Altered expression of MUC2, MUC4, and MUC5 mucin genes in pancreas tissues and cancer cell lines. Gastroenterology 1994. - Vol. 106.-P. 1054-61.

96. Bansal P., Sonnenberg A. Pancreatitis is a risk factor for pancreatic cancer. Gastroenterology 1995. - Vol. 109. - Suupl.l - P. 247-51.

97. Baron, TH, Morgan, DE Acute necrotizing pancreatitis. // N Engl J Med -1999.-Vol.340. -P.1412-1417.

98. Bedossa P, Paradis V Liver extracellular matrix in health and disease. J Pathol 2000. - P.504-515

99. Beger H.G., Schlosser W., Friess H.M., /Duodenum-preserving head resection in chronic pancreatitis changes the natural cours of the disease: a single-center 26-year experience./ Surg. 1999. - Vol.230. - N. 4. - P. 512519.

100. Bloechle C., Izbicki J. R, Knoefel W. T. Et al. Quality of life in chronic pancreatitis-results after duodenumprcscrving resection of the head of the pancreas. Pancreas. 1995. - Vol. 11. - Suppl.l. - P. 77-85.

101. Birkedal-Hansen H, Moore WG, Bodden MK, Windsor LJ, Birkedal-Hansen B, DeCarlo A, Engler JA. Crit Rev Oral Biol Med. 1993;4(2):197-250. Review.

102. Bockman DE, Boydston WR, Anderson MC: / Origin of tubular complexes in human chronic pancreatitis. /. Am J Surg 1982. - Vol. 144. - P.243 - 249

103. Boyd, EJS, Wormsley, KG The assessment of chronic pancreatitis In Disorders of the Pancreas Current Issues in Diagnosis and Management Burns, GP, Bank, S (eds) McGraw-Hill, Inc, New York, 1992. -P.283-314.

104. Brat DJ, Lillemoe KD, Yeo CJ, et al. Progression of pancreatic intraductal neoplasias to infiltrating adenocarcinoma of the pancreas. Am J Surg Pathol. -1998.-Vol.22.-P.163-169.

105. Braasch J. W., Gagner M. Pylorus-preserving panercaloduodcncetomy -technical aspects. Langenbecks Arch. Chir. 1991. - Vol.376. - Suppl.l - P. 50-58.

106. Bramhall S.R., Stamp G.W.H., Lemoine N.R. et al. The matrix metalloproteinases and their inhibitors in pancreatic cancer. // In: Pancreatic cancer. Molecular and clinical advances. -1996. Chap. 6. - P. 68-91.

107. Buchler M.W., Malferstheiner P! Pancreatitis. Novel concepts in biology ands therapy. // Berlin; Viena: Blackwell1 Wissen-Schafts-Verlag. 1999. -P.548.

108. Buchler M. W., Friess H., Muller M. W. Et al. Randomized trial of duodenum-preserving pancreatic head resection versus pylorus-preserving Whipple in chronic pancreatitis. Am J Surg. 1995. - Vol.169. - Suppl.l -P.65-70.

109. Buckler M: W., Uhl W., Maltertheiner P. Pankreaserkrankungen (Pancreatic Disease).— Basel: Karger.— 1996.

110. Brooks P.C., Stromblad S., ea., Localization of matrix metalloproteinase MMP-2 to the surface of invasive cells by interaction-with integrin alpha v beta 3. Cell. 1996 May 31;85(5):683-93

111. Cameron^ JL, Pitt HA, Yeo С J. Et al. One hundred and forty-five consecutive pancreaticoduodenectomies without mortality. // Ann Surg. — 1993. Vol. 217. - Suppl:5 -P.430-5.

112. Carey M. C, Fitzgerald O. Hyperparathyroidism- associated with chronic pancreatitis in a family. Ibid. 1968 - Vol.9 -P.700—703.

113. Carraway KL 3rd, Rossi EA, Komatsu M, et al. An intramembrane modulator of the ErbB2 receptor tyrosine kinase that potentiates neuregulin signaling. J Biol Chem. 1999: - Vol. 274. -P.5263-6.

114. Carraway KL, Ramsauer VP, Haq B, et al: Cell signaling through membrane mucins. Bioessays 2003. - Vol. 25. - P.66-71.

115. Chen AJ, Meng QH, Long B, et al. (Relationship between p27 expression and prognosis of colorectal carcinoma.) Ai Zheng 2002. - Vol.21. - P. 10757.

116. Chen Y, Zhao YH, Kalaslavadi ТВ, et al. / Genome-wide search and identification of a novel gel-forming mucin MUC19/Mucl9 in glandular tissues./J Respir Cell Mol Biol 2004. - Vol.30. - P. 155-65

117. Choudhury, A., Moniaux, N., Winpenny, J. P., / Human MUC4 mucin cDNA and its variants in pancreatic carcinoma. / J. Biochem. 2000. — Vol.128. -P.233 -243.

118. Cohn, JA, Friedman, KJ, Noone, PG, Knowles MR, Silverman, LM, Jowell, PS Relation between mutations of the cystic fibrosis gene and Idiopathic pancreatitis N Engl J Med. 1998. - Vol. 339. - P.653-658.

119. Coussens L.M., Werb Z., Matrix metalloproteinases and the development of cancer, Chem Biol. 1996 Nov;3(l l):895-904. Review

120. Crnogorac-Jurcevic T, Missiaglia E, Blaveri E, et al. Molecular alterations in pancreatic carcinoma: expression profiling shows that dysregulated expression of SI00 genes is highly prevalent. J Pathol. 2003. - Vol. 201. - P.63-74

121. Cremer M. Endoscopic management of chronic pancreatitis. What's new on pancreatic diseases. Stuttgart, New York: George Thicme- 1994. — P.81-85.

122. Devine,P.L., McKenzie,I.F.C./Mucins: structure, function, and associations with malignancy. /BioEssays 1992. - Vol.14. - Suppl: 9. -P.619-625.

123. Dune, PR Pancreatitis and mutations of the cystic fibrosis gene Editorial. N Engl J Med. 1998. - P. 339 687-688.

124. Elsser HP, Adler G, Kern HF Fibroblast structure and function during regeneration from hormone-induced acute pancreatitis in the rat. Pancreas. -1989.-Vol.4.-P.169-178.

125. EtemadB, Whitcomb DC./ Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments. / Gastroenterology. 2001. - Vol.120. -P.682-707.

126. Freedman SD New concepts in understanding the pathophysiology of202chronic pancreatitis bit J Pancreatol. 1998. - Vol.24. - P. 1-8.

127. Freedman, SD, Sakamoto, K, Venu, RP GP2, the homologue to the renal cast protein uromoduhn, is a major component ot intraductal plugsin chronic pancreatitis J Chn Invest. 1993. - Vol. 92 -P.83-90.

128. Frey C.F. Treatment of chronic pancreatitis complicated by obstruction of the common bile duct or duodenum. World J Surg, 1990. - Vol. 14. - P. 59-69.

129. Frey C.F., Amikura K. /Local resection of the head of the pancreas combined with longitudinal pancreaticojejunostomy in the management of patients with chronic pancreatitis. Ann. Surg. 1994. - Vol.220. -P.492-504

130. Fukumori K., Shakado S., Miyahara Т., et al./ Atypical manifestations of pancreatitis with autoimmune phenomenon in an adolescent female. / Internal Medicine. -2005. Vol.44. -P.886-91.

131. Gambus G., De Balos C., Andreu D. et al. Detection of the MUC2 apomucin tandem repeat with a mause monoclonal antibody. // Gasrtoenterology. 1993. -V. 104.-P. 93-102.

132. Gabbiani G. The myofibroblast in wound healing and fibrocontractive diseases. J Pathol. 2003. - Vol.200. -P.500-503.

133. Gendler S.J., Spicer A.P., Lalani E.-N. et al. Structure and biology of a carcinoma associated mucin, MUC1. //Am.Rcv.Res.Dis. 1991. - Vol.114. -P.542-547.

134. Gendler SJ. // J Mammary Gland Biol Neoplasia 2001. - Vol.6. - P.339-53.

135. Gentiloni N., Caradonna P., Coslamagna G., et al. Pancreatic juice 90 К and scrum CA 19-9 combined determination can discriminate between pancreatic cancer and chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol. 1995. - Vol. 90. -Suppl. 7.-P. 1069-1072.

136. Gipson ПС, Spurr-Michaud S, Moccia R, et al. MUC4 and MUC5B transcripts are the prevalent mucin messenger ribonucleic acids of the human endocervix. / Biol Reprod. 1999. - Vol.60. - P.58-64.

137. Goggins M, Hruban RH, Kern SE. BRCA2 is inactivated late in the development of pancreatic intraepithelial neoplasia: evidence and implications. AmJ Pathol.- 2000. Vol. 156 - P. 1767-71.

138. Gum J.R., Hicks,J. W., Swallow,D.M., et al. / Molecular cloning of cDNAs derived from a novel human intestinal mucin gene. / Biochem.Biophys.Res.Commun. 1990. - Vol.171. -P.407-415

139. Guy, O, Robles-Diaz, G, Adnch, Z. et al. Protein content of precipitates present in pancreatic juice of alcoholic subjects and pa tients with chronic calcifying pancreatitis Gastr. 1983. - Vol: 84. - P. 102-107.

140. Hamano H., Kawa S., Horiuchi A./ High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. / N Eng J. Med. 2001. - Vol.344. -P.732-738.

141. Hayakawa Т., Naruse S., Kilagawa M. Et al. Pancreatic stone protein and iaclofcrrin in human pancreatic juice in chronic pancreatitis. Pancreas. 1995. -Vol. 10. - Suppl.2. —P.137-142.

142. Hess W. Die chronischc Pankrcatits. Bern u Sluttgarl. 1969.- P.262.

143. Higashi M, Yonezawa S, Ho JJ, et al. Expression of MUC1 and MUC2 mucin antigens in intrahepatic bile duct tumors: its relationship with a new morphological classification of cholangiocarcinoma. // Hepatology. 1999. -Vol.30. -P.1347-55.

144. Ho, J: J., and Kim, Y. S. Serological pancreatic tumor markers and the MUC1 apomucin. Pancreas. 1994. - Vol. 9 - P.674-691.

145. Hollingsworth MA, Strawhecker JM, Caffrey TC, et al. Expression of MUC1, MUC2, MUC3 and MUC4 mucin mRNAs in human pancreatic and intestinal tumor cell lines, bit J Cancer. 1994. - Vol.57. - P. 198-203.

146. Horinouchi M, Nagata K, Nakamura A, et al. Expression of different glycoforms of membrane mucin (MUC1) and secretory mucin (MUC2, MUC5AC and MUC6) in pancreatic neoplasms. Acta Histochem Cytochem. -2000.-Vol.36.-P.443-53.

147. Howard J. M., Zhang Z. Pancreaticoduodenectomy (Whipple resection) in the treatment of chronic pancreatitis. World J Surg. 1990. - Vol.14. - Suppl. l.-P. 77-83.

148. Howard, JM Chronic pancreatitis multiple diseases with multiple etiologies In Surgical Diseases of the Pancreas, 3rd ed Howard, JM, Idezuki, Y, Ihse I, Pnnz, RA (eds) Williams & Wilkins, Baltimore. 1998. -P.319-320.

149. Hussain R., Poindexter R.W., Ottesen Е.А./ Control of allergic reactivity in human filariasis. Predominant localization of blocking antibody to the IgG4 subclass. / J. Immunol. 1992. - Vol. 148. - P.2731-37.

150. Hull S.R., Carraway,K.L./ Mechanism of expression of Thomsen-Friedenreich (T) antigen at the cell surface of a mammary adenocarcinoma. / FASEB J. 1988. - Vol. 2. -P.2380-2384

151. Hruban RH, Adsay NV, Albores-Saavedra J, et al. Pancreatic intraepithelial neoplasia: a new nomenclature and classification system for pancreatic duct lesions. Am J Surg Pathol. 2001. - Vol.25. - P.579-86.

152. Hruban RH, Iacobuzio-Donahue C, Wilentz RE, et al. Molecular pathology of pancreatic cancer. Cancer J. 2001. - Vol.7. -P.251-8.

153. Iacobuzio-Donahue C, Maitra A, Olsen M, et al. Exploration of global gene expression patterns in pancreatic adenocarcinoma using cDNA microarrays. Am J Pathol. 2003. - Vol. 162. - P. 1151-62

154. IhseL, Borch K, LarssonJ. Chronic pancreatitis: results ofopcra lions for relief ofpain. World J Surg. 1990-Vol.14.-Suppl. 1.-P. 53-58.

155. Imne, CW Chronic obstruction of the pancreatic duct In Surgical Diseases of the Pancreas, 3rd ed Howard, JM, Idezuki, Y, Ihse, I, Pnnz, RA (eds) Williams & Wilkins, Baltimore. 1998. -P.136-138.

156. Ito Y, Takeda T, Sakon M, et al. Expression and clinical significance of the Gl-S modulators in carcinoma of the extrahepatic bile duct. Anticancer Res. -2000. Vol. 20. -P.337-44.

157. Itzkowitz,S.H., Ogata,S. // Gastroenterology 1990. - Vol.9. - P.344-349

158. Janes RH Jr, Niederhuber JE, Chmiel J.S. et al. National patterns of care for pancreatic cancer. Results of a survey by the Commission on Cancer. // Ann Surg. 1996. - Vol.223. - Suppl. 3. - P. 61-72.

159. Jaakkola M., Nordback J./ Pancreatitis in Finland between 1970 and 1989. / Gut.— 1993.—Vol. 34. P. 1255-1260.

160. Japan Pancreas Society.//J.Jpn.Pancreas Soc. 2002. - Vol. 17. - P.585-87

161. Kim K.P. Kim M.H., Song M.H., et al./ Autoimmune chronic pancreatitis. / J. Gastr. 2004. - Vol.99. - P. 1605-1616.

162. Kim GE, Bae Ш, Park HU et al. / Aberrant expression of MUC5AC and MUC6 gastric mucins and sialyl Tn antigen in intraepithelial neoplasms of the pancreas. /Gastroenterology 2002. - Vol. 123. -P. 1052-1060.

163. Khalid V., Whitcomb D.C.// Gastroenterology. -2001. Vol.121. -P.1518-1519.

164. Kawaguchi K, Koike M, Tsuruta K. et. al / Lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis with cholangitis: a variant of primary sclerosing cholangitis extensively involving pancreas. / Hum Pathol. 1991. - Vol.22. - P.387-95.

165. Kloppel, G, Maillet, В Pathology of acute and chronic pancreatitis Pancreas. -1993.-Vol.8.-P. 659-670.

166. Kloppel G, Maillet B. The morphological basis for» the evolution of acute pancreatitis into chronic pancreatitis. Virchows Arch. Pathol. Anat. 1992. -Vol.420.-P. 1-4.

167. Kloppel G., Luttges J. Sipos B. et al./ Autoimmune pancreatitis: pathological findings. / JOP. 2005. - Vol.6 - P. 97-101

168. Ketikoglou I; Moulakakis A. / Autoimmune pancreatitis. Autoimmune pancreatitis/ Dig Liver Dis. 2005. - Vol. 37. - Suppl. 3 -P.211-5

169. Koga Y., Yamagughi K.,Sugitani A. et al./ Autoimmune pancreatitis starting as a localized form. / J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 37. - Suppl.2. - P. 133137.

170. Komatsu M, Tatum L, Altman N.H. et al. / Potentiation of metastasis by cell surface sialomucin complex (rat MUC4), a multifunctional anti-adhesive glycoprotein. /. Int J Cancer 2000. - Vol. 87. - Suppl. 4 - P. 480-486.

171. Kozarek R.A. Direct pancrcatoscopy. Gaslrointcst EndoscClin N Am. -1995.-Vol. 5. Suppl. 1. -P.259

172. Kumar V., Ramzi S. Cotran . et al. Robbins "Basic pathology" 7th edition -P. 635-655.

173. Lankish P. G., Loehr-Happe A., Otto J. et al. Natural course in chronic pancreatitis. Pain, exocrine and endocrine pancreatic insufficiency and prognosis of the disease.// Digestion.- 1993.-Vol. 54,-P. 148-155.

174. Layer, P, Yamamoto, H, Kalthoff, L. et al. The different courses of early and late onset Idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis Gastr. 1994. -Vol.107.-P.1481-1487.

175. Lehman G.A., Sherman S., Hawes R.H. Endoscopic management of recurrent and chronic pancreatitis. Scand J Gastr. 1995 - Vol.208. - Suppl. 1-P. 81-89.

176. Lesufslcur Т., Zweibaum A., Real F.X. Mucins in normal and neoplastichuman gastrienterointestinal tissue. // Crit. Rev. Hematol. Oncol. 1994. -V.20717.-P. 153-180.

177. Levy, P, Menzelxhiu, A, Paillot, В Abdominal radiotherapy is a cause for chronic pancreatitis Gastr. 1993. - Vol.105. -P.905-909.

178. Liu, Q, Pnnz, RA Pancreatitis associated with hyperhpidemia and hyperparathyroidism In Surgical Diseases of the Pancreas, 3rd ed Howard, JM, Idezuki, Y, Ihse, I, Pnnz, RA (eds) Williams & Wilkins, Baltimore. 1998. - P. 271-279.

179. LohrJ. M. Медикаментозные и эндоскопические методы лечения хронического панкреатита // Креон: Сателлит, симпоз. «Экзокринная недостаточность поджелудочной железы. Оптимальный путь коррекции».— М.- 1998,—С. 3—6.

180. Lohse J., Kraemer R. Calcium binding to the «stone protein» isolated from pancreatic stones of patients with chronic calcified pancreatitis // Hoppe-Seylers. Z. physiol. Chem. 1984. - Vol. 365. - P. 549-554.

181. Lowenfels, А. В., Maisonneuve, P., and Lankisch, P. G. Chronic pancreatitis and other risk factors for pancreatic cancer. Gastroenterol. Clin. North Am. -1999.-Vol. 28.-P. 673-685.

182. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Cavallini G. et al. / Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Pancreatitis Study Group. / N. Engl. J. Med.- 1993. Vol.328. - P. 1433-1437

183. Luttges J, Schlehe 13, Menke MAOH, et al. The K-ras mutation pattern in pancreatic ductal adenocarcinoma is usually identical to that in associated normal, hyperplastic and metaphsric duct epithelium. Cancer. 1999. - Vol.85. -P. 1703-10

184. Maass N, Hojo T, Ueding M, et al. Expression of the tumor suppressor gene Maspin in human pancreatic cancers. Cancer Res. 2001. - Vol.7. -P.812-7

185. Malcynski J. Т., Iwanov I. C, Burchard K. W. Severe pancreatitis. Determinants of mortality in a tertiary referral center // Arch. Surg.— 1996.— Vol. 131.—P. 242—246.

186. Malferlheiner P., Mayer П., Buchler M. Et al. Treatment of pain in chronic pancreatitis by inhibition of pancreatic secretion with octreotide. Gut. — 1995. -Vol. 36. Suppl.3. — P.450-454.

187. Matsubayashi H, Watanabe H, Nisliikura K, et al. Determination of pancreatic ductal carcinoma histogenesis by analysis of mucous quality and K-ras mutation. Cancer. 1998. - Vol.82. - P.651-60.

188. Diseases of the gut and pancreas. J. J. Misiewicz, R. E. Pounder, C. W. Venables, eds. //Blackwell scientific publication.— 1994.—Vol. 1.

189. McCawlley L. J., Matrisian L.M./ Matrix metalloproteinases: they're not just for matrix anymore!/ Curr Opin. Cell boil. 2001. - Vol. 12 - P. 534 - 546

190. Miedemu B.W., San M.G., Van Heerden J.A. el al. Complications following pancreaticoduodenectomy current management. Arch Surg. - 1992. - Vol. 127. — Suppl. 8.-P. 945-950.

191. Minagi, H, Margolin, FR Pancreatic calcifications Am J Gastr. 1972. - Vol. 57.-P. 139-145.

192. Marrano D, Gullo L, Casadei R,. et al. / An unusual case of chronic pancreatitis of possible immune origin. / Pancreas. 1996. - Vol. 12. - P.202-14.

193. Moniaux N, Escande F, Porchet N, et al. Structural organization and classification of the human mucin genes. // Front Biosci. 2001. - Vol.6. — P. 1192-206.

194. Moniaux N, Nollet S, Porchet N et al. Complete sequence of the human mucin MUC4: a putative cell membrane-associated mucin. Biochem J. 1999. - Vol.338.-P.325-33.

195. Moskaluk CA, Hruban RH, Kern SE. pl6 and K-MS gene mutations in the intraductal precursors of human pancreatic adenocarcinoma. Cancer Res. -1997. -Vol.57. -P.2140-3.

196. Nakamura A, Horinouchi M, Goto M, et al. New classification of pancreatic intraductal papillary-mucinous tumour by mucin expression: its relationship with potential for malignancy.// J Pathol. 2002. - Vol. 197. - P.201-10.

197. Nakamura, K, Sarles, H, Payan, H Three-dimensional reconstruction of the pancreatic ducts in chronic pancreatitis./ Gastr. 1972. - Vol. 62. - P. 942-949.

198. Nishimura T, Masaoka Т., Suzuki H. et al./ Autoimmune pancreatitis with pseudocysts. / J. Gastr. 2004. - Vol.39. - P. 1005-10.

199. Nitecki SS, Sarr MG, Colby TV. Et al. Long-term survival after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas. Is it really improving? // Ann Surg. -1995. Vol.221. -Suppl.l -P.59-66.

200. NoduA., OkuyamaM., MurayamuH. Et al. Dissolution of pancreatic stones by oral trimcthadionc in patients with chronic calcific pancreatitis. J Gastr. -1994. Vol.9. -Suppl. 5. — P.478-85.

201. Notohara K, Burgart LJ, Yadav D. et al. / Idiopathic chronic pancreatitis with periductal lymphoplasmacytic infiltration: clinicopathologic features of 35 cases. / Am J Surg Pathol. 2003. - Vol. 27. - P. 1119-27.

202. Terada T, Ohta T, Sasaki M„ et al. / Expression of MUC apomucins in normal pancreas and pancreatic tumours. / J Pathol 1996. — Vol. 180. - P. 160-165.

203. Okazaki K., Yamamoto Y., Nishimon. I., Motilty of the sphincter of Oddi and pancreatic main ductal pressure in patients with alcoholic, gallstone associated and Idiopathic chronic pancreatitis Am J Gastr. 1988. - Vol. 83. P.820-826.

204. Okazaki К., Uchida к., Ohana M., et. al./ Autoiinmune-related pancreatitis is associated with autoantibodies and a Thl/Th2-type cellular immune response. /J. Gastroenterol. -2000. -Vol.118. -P.573-81.

205. Okazaki K., Chiba T. / Autoimmune related pancreatitis./ Gut 2002. -Vol.51.-P.l-4.

206. Okazaki K. / Autoimmune pancreatitis: etiology, pathogenesis, clinical findings and treatment. The Japanese experience./ JOP. 2005. — Vol.6 - P.89-96.

207. Paohm, O, Hastier, P, Buckley, M. et al. The natural history of hereditary chronic pancreatitis a study ot 12 cases compared to chronicalcoholic pancreatitis Pancreas. -1998. Vol.17. - P. 266-271.

208. Pasquali C, Sperti C, D 'Andrea A. A. Et al. CA 50 compared with CA 19-9 as a scrum tumor marker for pancreatic carcinoma. Ual J Gastr. — 1994. — Vol.26. Suppl. 4. — P. 169-73.

209. Pezzullo L.S., Di Filippo В., Barone G. el al. Our experience in the management of pancreatic pseudocyst. Hepato-gastroentcrol. 1990. - Vol.37.- Suppl.3. — P.324-326.

210. Pitchumoni, CS, Mohan, AT Pancreatic stones Gastroenterol Clin North Am.- 1990. Vol.19. - P.873-893.

211. Pitchumoni, CS, Varughese, M Tropical calculous pancreatitis In Surgical Diseases of the Pancreas, 3rd ed Howard, JM, Idezuki, Y, Ihse, I, Pnnz, RA (eds) Williams & Wilkins, Baltimore. 1998. -P.411-417.

212. Polyak К, Kato JY, Solomon MJ, et al. p27Kipl, a cyclin-Cdk inhibitor, links transforming growth factor-beta and contact inhibition to cell cycle arrest. Genes Dev. 1994. - Vol.8. - P.9-22.

213. Ramsauer VP, Carraway CA, Salas PJ, et al. Muc4/sialomucin complex, the intramembrane ErbB2 ligand, translocates ErbB2 to the apical surface in polarized epithelial cells. J Biol Chem. 2003. - Vol. 278. - P.30142-7.

214. Rossi R. L. Pancreatic resection for chronic pancreatitis. Hepato-gastr. -1990. Vol. 37.- Suppl.6. -277-. '

215. Sagara M, Yonezawa S, Nagata K, et al. Expression of mucin 1 (MUC1) in esophageal squamous-cell carcinoma: its relationship with prognosis. // Int J Cancer. 1999. - Vol.84. -P.251-7.

216. Sahel, J, Sarles, H Modifications of pure human pancreatic juice induced by chronic alcohol consumption Dig Dis Sci. 1979. - Vol.24. - P.897-905.

217. Saitou M, Goto M, Horinouchi M, Tamada S, Nagata K. et al. MUC4 expression is a novel prognostic factor in patients with invasive ductal carcinoma of the pancreas. J. Clin. Pathol. -2005. Vol.58. -P.845-852.

218. Sarles H. Chronic calcifying pancreatitis-chronic alcoholic pancreatitis. Gastr.- 1974. -Vol.66.-P.604-616.

219. Sarles H., Laugier R. Alcoholic pancreatitis. Clin Gastr. 1983. - Vol.10. -Suppl.2. - 401-415.

220. Sarles H., Figarella C., Tiscorma O. et al. hronic calcifying pancreatitis (CCP). Mechanism of formation of the lesions. New data and critical study. MonogrPatho. 1980. -P.48-66.

221. Sarles, H, Sahel, J Pathology of chronic calcifying pancreatitis. Am J Gastr. 1976.-Vol.66. - P.l 17-139.

222. Sarles, H, Sahel, J, Staub, JL. et al. Chronic pancreatitis In The Exocrine Pancreas Howat, HT, Sarles, H (eds) WB Saunders, Philadelphia. 1979. -P.402-439.

223. Sarner M, Cotton PB Classification of pancreatitis. Gut. 1984. - Vol.25. -P. 756-759.

224. Satoh, S., Hinoda, Y., Hayashi, T.et al. Enhancement of metastatic properties of pancreatic cancer cells by MUC1 gene encoding an anti-adhesion molecule. Int. J. Cancer.- 2000. Vol. 88. -P.507-518.

225. Sawey ET, Johnson JA, Crawford HC. Matrix metalloproteinase 7 controls pancreatic acinar cell transdifferentiation by activating the Notch signaling pathway. Proc NatLAcad Sci USA. 2007 Dec 4;104(49): 19327-32. Epub 2007 Nov 27.

226. Sclabas G., Kirschstein Т., Uhl W., et al. / Juvenile idiopathic fibrosing pancreatitis / Dig Dis Sci. 2002. - Vol. 47. - P. 1230-35.

227. Shirakata Y., Shiraishi S., Sayama К et al./ Subclass characteristics of IgG autoantibodies in bullous pemphigoid and-pemphigus / J.Dermatol. 1990. -Vol.17.-P.661-6.

228. Sgambato A, Migaldi M, Leocata P, et al. Loss of p27Kipl expression is a strong independent prognostic factor of reduced survival, in N0 gastric carcinomas. Cancer. 2000. - Vol.89: -P!2247-57.

229. Sharer, N, Schwarz, M, Malone, G. et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis N Engl J Med: — 1998. — Vol. 339. -P. 645-652.

230. Shek FW, Benyon RC, Walker FM et al./ Expression of transforming growth factor-beta 1 by pancreatic stellate cells and its implications for matrix secretion and turnover in chronic pancreatitis. /Am J. Pathol. 2002.-Vol.160. -Suppl.5 -P.1787-1798

231. Singer MV Gyr, K, Sarles, H Revised classification of pancreatitis Report ot the second International Symposium on the Classification of Pancreatitis in Marseille, France, March 28-30, 1984. Gastroenterology. 1985. -P.683-685.

232. Silberg DG, Swain GP, Suh ER, et al. / Cdxl and cdx2 expression during intestinal development / Gastroenterology 2000. - Vol. 119. -P. 961-971.

233. Solcia E, Capella C, Kloppel G / Ed. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology. -1995

234. Sommers SC,Murphy SA, Warren S. Pancreatic duct hyperplasia and cancer.213

235. Gastroenterology. 1954 - Vol.27. - P.629-40

236. Steer, ML, Waxman, I, Freedman, S Chronic pancreatitis. N Engl J Med. — 1995. Vol. 332. - P. 1482-1490.

237. Strous,G.J.,Dekker,J./ Mucin-type glycoproteins / Crit Rev Biochem Mol Biol. 1992. - Vol. 27. - P. 57-92.

238. Suda K, Takase M, Takei K. et al. Histopathologic and immunohistochemical studies on the mechanism of interlobular fibrosis of the pancreas. Arch Pathol Med. 2000. - Vol. 124. - P. 1302-1305.

239. Swartz MJ, Batra SK, Varshney GC, et al. MUC4 expression increases progressively in pancreatic intraepithelial neoplasia. // Am J Clin Pathol. -2002.-Vol.117.-P.791-6.

240. Takako S., Akihiko S., Tohru H., et al.// J. Japan Pancreas.-2006.-P. 163-167

241. Taguchi K, Aishima S, Asayama Y, et al. The role of p27kipl protein expression on the biological behavior of intrahepatic cholangiocarcinoma. Hepatology. -2001. Vol.33. -P.1118-23.

242. Tamada S, Goto M, Nomoto M, et al. Expression, of MUC1 and MUC2 mucins in extrahepatic bile duct carcinomas: its relationship with tumor progression and prognosis.//Pathol Int. 2002.-Vol.52. -P.713-23.

243. Traverso L.W., Longmire W.P. Preservation of the pylorus in pancreaticoduodenectomy. Surg. Gynecol 1978. - Vol.146. -P.959-962

244. Trede M, Schwall G, Saeger HD. Survival after pancreatoduodenectomy. 118 consecutive resections without an operative mortality. Ann Surg, 1990. -Vol. 211. — P.447-458.

245. Uchida K., Okazaki K., Konishi Y., et. al./ Clinical analysis of autoimmune214related pancreatitis / J. Gastroenterol. 2000. - Vol.95 - P.2788-94.

246. Utsunomiya T, Yonezawa S, Sakamoto H, et al. Expression of MUC1 and MUC2 mucins in gastric carcinomas: its relationship with the prognosis of the patients. // Clin Cancer Res. 1998. - Vol.4. - P.2605-14.

247. Zamboni G, Luttges J. Capelli P. / Histopathological features of diagnostic and clinical relevance in autoimmune pancreatitis: a study on 53 resection specimens and 9 biopsy specimens. / Virch Arch. 2004. - Vol.445 - P.552-63.

248. Welsch Т., Kleeff J., Esposito I. et al. / Autoimmune pancreatitis associated with a large pancreatic pseudocyst / J. Gastr. 2006. - Vol.12. - P. 5904-5906.

249. Wellmann, KF, Volk, BW Pancreatitis, pancreatic lithiasis and diabetes melhtus In The Diabetic Pancreas Volk, BW, Wellmann, KF (eds) Plenum Press.- 1977. -P.291-309.

250. Whitcomb, DC Conference report The first symposium on hereditary pancreatitis. Pancreas. 1999. - Vol. 18. -P. 1-12.

251. Williamson RC, Cooper M.J. Resection in chronic pancreatitis. Br. J. Surg, -1987. Vol.74. - Suppl.9. - P. 807 - 812.

252. Worning, H Incidence and prevalence of chronic pancreatitis In Chronic Pancreatitis Beger, HG, Buechler, M, Ditschuneit, H, Malfertheiner, P (eds) Springer Verlag, Berlin. 1990. - P. 8-14.

253. Watanapa P, Williamson RC. Resection of the pancreatic head with or without gastrectomy. World J Surg. 1995. - Vol.19. - Suppl.3. - P. 403-9.

254. Yadav D, Notahara K, Smyrk TC, et al. // din Gastroenterol Hepatol. 2003. -Vol. -1. —P.129-135.

255. Yamano M, Fujii H, Takagaki T , et al. Genetic progression and divergence in pancreatic carcinoma. Am J Pathol. 2000. - Vol.156. -P.2123-33.

256. Yoshida K., Toki F., Takeuchi T. et al. Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality. Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis DigDis Sci. 1995. - Vol.40. - P. 1561-1568

257. Yoshida EM, Scudamore CH, Erb SR. et al. Markedly elevated serum CA 19-9 levels in a case of chronic pancreatitis. Can J Surg. 1995. - Vol.38. -Suppl. 1. - P. 83-6.

258. Yonezawa S, Nakamura A, Horinouchi M, et al. The expression of several types of mucin is related to the biological behavior of pancreatic neoplasms. // J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2002. - Vol. 9. -P.328-41.

259. Yonezawa S, Sato E. Expression of mucin antigens in human cancers and its relationship with malignancy potential. Pathol Int. 1997. - Vol.47. - P.813-30.