МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА В КЛИНИЧЕСКИХ МОДЕЛЯХ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат медицинских наук Позднякова, Наталья Михайловна

• Позднякова, Наталья Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Позднякова, Наталья Михайловна

Содержание

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ СТАРЕНИЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ОЦЕНКИ БИОЛОГИЧЕСКОГО ВОЗРАСТА ЧЕЛОВЕКА: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Преждевременное старение и биологический возраст

1.1.1. Физиологическое и преждевременное старение

1.1.2. Преждевременное старение как проблема современного мира

1.1.3. Преждевременное старение и возраст-ассоциированная патология

1.2. Исторические аспекты развития учения о преждевременном старении

1.2.1. Исследования в области биологии старения как основа

изучения биологического возраста человека

1.2.2. Изучение процессов преждевременного старения в контексте проблемы преждевременного старения

1.3. Морфологические свойства крови и их изменения при

процессах преждевременного старения

1.3.1. Роль учения о гомеостазисе в оценке процессов старения

и преждевременного старения

1.3.2. Эритроциты, гомеостазис и старение

1.3.3. Современные подходы к изучению морфофункциональных свойств эритроцитов

1.4. Роль сигнально-молекулярного взаимодействия в процессах преждевременного старения

Заключение к главе 1

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2. Диагностика соматической патологии

2.3. Дизайн и методы исследования

Заключение к главе 2

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ЭРИТРОЦИТОВ В КЛИНИЧЕСКИХ МОДЕЛЯХ

ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ

3.1. Морфофункциональные свойства эритроцитов в группе практически здоровых людей

3.2. Морфофункциональные свойства эритроцитов при

артериальной гипертензии

3.3. Морфофункциональные свойства эритроцитов при сочетании артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца

3.4. Морфофункциональные свойства эритроцитов при сочетании артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и

сахарного диабета 2 типа

Заключение к главе 3

Глава 4. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ ЭРИТРОЦИТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ВОЗРАСТ-АССОЦИИРОВАННОЙ СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

4.1. Микроэлементный состав эритроцитов у людей среднего возраста

4.2. Микроэлементный состав эритроцитов у людей пожилого возраста

Заключение к главе 4

Глава 5. СИГНАЛЬНОЕ МОЛЕКУЛЯРНОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

И ПРОЦЕССЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ

5.1. Содержание основных цитокинов в сыворотке крови и возраст-ассоциированная патология

5.2. Содержание интерлейкинов 1, 2 и 6 типов в сыворотке крови и возраст-ассоциированная патология

Заключение к главе 5

Глава 6. РАЗРАБОТКА КЛАССИФИКАЦИИ ИЗМЕНЕНИЙ

ПАРАМЕТРОВ КРОВИ КАК ТКАНИ-МИШЕНИ

ПРИ ПРОЦЕССАХ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ

И ЕЕ КЛИНИЧЕСКАЯ АПРОБАЦИЯ

6.1. Классификация изменений параметров крови как геротропной

ткани

6.2. Апробация корректирующих программ биологического возраста для людей, имеющих хроническую соматическую

патологию

6.3. Принципы построения корректирующих программ биологического возраста для людей, не имеющих хронической соматической патологии

Заключение к главе 6

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АКР - активные кислородные радикалы

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АСМ - атомно-силовая микроскопия

АЦС - антиретикулярная цитотоксическая сыворотка

БВ - биологический возраст

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДНИЭС - диффузная нейроиммуноэндокринная система

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ООН - Организация Объединенных Наций

РНК - рибонуклеиновая кислота

РФ - Российская Федерация

СД - сахарный диабет

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма.

BCLA - Балтиморский лонгитудинальный проект по старению

IL - интерлейкин

IFN-a - интерферон альфа

NYHA - New York Heart Association (Нью-Йоркская Ассоциация Сердца) TNF-a - фактор некроза опухолей альфа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА В КЛИНИЧЕСКИХ МОДЕЛЯХ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность

Одними из основных показателей цивилизованности страны являются уровень здоровья и продолжительность жизни ее населения [ВОЗ, 2010; ООН, 2011]. На исследования в этой области практически во всех современных развитых государствах, а также во многих развивающихся странах тратятся государственные и частные средства, превосходящие траты в других областях (например, в США расходы на здравоохранение составляют порядка 14% федерального бюджета) [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2001; Вко Н. и соавт. , 1997; Ьоуе11 М., 2006; Мигаууоу А.У. и соавт., 2010].

Во всем мире обеспечение качества жизни граждан пожилого и старческого возраста признается приоритетной задачей государственной социальной политики, но с развитием цивилизации и с увеличением продолжительности жизни у людей стали наблюдаться процессы преждевременного старения. Предупреждение преждевременного старения человека и продление активного долголетия - основная задача геронтологии, как важная медицинская, медико-биологическая и медико-социальная проблема [Лазебник Л.Б., 2007; Хавинсон В.Х., 2005, 2009; Шабалин В.Н., 2009; Майк К.Ь., Майк З.М., 2012].

Приходится констатировать, что в настоящее время существует мало программ профилактики преждевременного старения, и они не имеют широкого распространения. Одна из причин этого - нехватка объективных, применимых в реальной клинической практике критериев преждевременного старения [Белозерова Л.М., 1998]. Следует отметить, что на сегодняшний день разработано большое множество критериев преждевременного старения. Однако в большинстве своем они не являются интегральными, как правило, отражают процессы старения

какой-либо одной системы организма [Войтенко В.П. и соавт., 1984; Коркушко О.В. и соавт., 1993]. Многие из существующих методов определения биологического возраста человека сложны в практическом применении [Белозерова Л.М., 1998]. На сегодняшний день существует твердое убеждение в том, что характеристики крови достоверно отражают процессы, происходящие в организме [Лазебник Л.Б., 2007]. Поэтому параметры, отражающие характеристики крови, могут также выступать в качестве интегрального критерия преждевременного старения. Действительно, исследованиям в области возможного использования характеристик крови при оценке биологического возраста уделялось определенное внимание [Белозерова Л.М., 1998; Бауаг 14., 2007; Мигаууоу А.У. и соавт., 2010]. Однако те критерии, которые разработаны к сегодняшнему дню, в практической деятельности не всегда применимы и отражают в основном только количественные характеристики. В связи с этим, исследование морфофункциональных характеристик и биохимических характеристик крови, как критериев преждевременного старения, является актуальным.

Цель исследования

Цель исследования - изучить морфофункциональные и биохимические характеристики крови как геротропной ткани и на этой основе разработать критерии для оценки процессов преждевременного старения.

Задачи исследования

1. Изучить морфологические и функциональные свойства эритроцитов у пациентов разных возрастных групп с основными возраст-ассоциированными соматическими заболеваниями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа).

2. Исследовать химический состав эритроцитов у пациентов разных возрастных групп с основными соматическими заболеваниями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа).

3. Выявить наиболее характерные сигнальные молекулярные взаимодействия при основных соматических заболеваниях, ассоциированных с процессами преждевременного старения.

4. Установить взаимосвязь между изменениями морфофункциональных и молекулярных характеристик крови и клинической картиной возраст-ассоциированной патологии.

5. Разработать методы диагностики и раннего скрининга процессов преждевременного старения на основе определения морфофункциональных параметров крови, объективно отражающих наличие процессов преждевременного старения в организме человека.

Научная новизна

Впервые кровь рассмотрена как ткань, являющаяся объектом воздействия процессов преждевременного старения на основе интеграции клинической, морфологической, патофизиологической и биохимической оценки изменений в организме человека при соматической патологии и их взаимовлиянии.

Полученные результаты о состоянии компонентов крови (морфологические и функциональные свойства эритроцитов, их микроэлементный состав, уровень и характер сигнального молекулярного взаимодействия) при артериальной гипертензии, сахарном диабете 2 типа, ишемической болезни сердца позволяют уточнить факториальную концепцию развития и прогрессирования процессов преждевременного старения и их влияния на возникновение и течение наиболее часто встречающихся соматических заболеваний.

Впервые проведено комплексное изучение морфофункциональных свойств крови, в частности изучение изменений эритроцитов у пациентов с основными соматическими заболеваниями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет), установлена связь между изменениями характеристик крови и клинической картиной возраст-ассоциированной патологии. Показано, что такие изменения, как появление эритроцитов неправильной формы, разнонаправленные изменения размеров эритроцитов (макроцитоз, микроцитоз), повышение сладжированности эритроцитов, появление эритроцитов с эффектом «спущенного мяча» и увеличение количества клеток-теней, ассоциировано с процессами преждевременного старения.

Впервые с помощью комплекса морфометрических и биохимических методов в их взаимосвязи изучена роль патогенетических процессов при артериальной гипертензии, сахарном диабете 2 типа, ишемической болезни сердца в усугублении процессов преждевременного старения.

Установлена достоверная взаимосвязь между изменением морфологической структуры эритроцитов, пластичностью мембран и микроэлементного состава эритроцитов и тяжестью клинической картины возраст-ассоциированной патологии.

Впервые изучено состояние цитокинового и интерлейкинового статуса во взаимосвязи с процессами преждевременного старения в континууме «здоровье - преждевременное старение - развитие соматического заболевания - формирование полиморбидности -усугубление процессов преждевременного старения».

Практическая значимость

Полученные данные о вариантах сигнального молекулярного взаимодействия позволят в реальной клинической практике с большей точностью оценивать тяжесть патологических процессов у больных с

артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа, ишемической болезнью сердца разного возраста и оценивать в динамике эффективность терапевтического воздействия на процессы преждевременного старения.

Выявленные морфометрические и морфофункциональные особенности эритроцитов у пациентов при наличии/отсутствии процессов преждевременного старения во взаимосвязи с характером и тяжестью соматической патологии будут способствовать разработке новых программ профилактики и раннего скрининга возраст-ассоциированной патологии.

Полученные данные о взаимосвязи изменений характеристик крови человека при процессах преждевременного старения и клинической картины возраст-ассоциированной патологии дает основу для отнесения людей к разным группам риска по преждевременному старению. Это в свою очередь позволит более эффективно и своевременно разрабатывать лечебно-профилактические программы, предупредит развитие тяжелой возраст-ассоциированной патологии и будет способствовать продлению периода активного долголетия.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Процессы преждевременного старения ассоциированы с изменением как морфологических свойств эритроцитов (увеличение доли клеток неправильной формы, разнонаправленные изменения размера клеток, усиление процессов деструкции эритроцитов), так и их функциональных характеристик (нарушения мембранных свойств в виде повышения степени сладжированности и снижения эластичности).

2. В процессе формирования полиморбидности («артериальная гипертензия» - «артериальная гипертензия + ишемическая болезнь сердца» - «артериальная гипертензия + ишемическая болезнь сердца + сахарный диабет 2 типа») происходит прогрессивное нарастание уровня содержания углерода в эритроцитах крови и дисбаланса в содержании натрия, хлора,

калия и серы, что свидетельствует о вовлеченности эритроцитов в патогенетические механизмы развития преждевременного старения.

3. Наличие процессов преждевременного старения, так же, как и наличие артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2 типа, сопряжено с нарастанием степени цитокинемии в сыворотке крови по показателям фактора некроза опухоли альфа и интерферона альфа, а также с нарастанием уровней интерлейкинов 1, 2 и 6 типов, что свидетельствует об общности патогенетических механизмов преждевременного старения и развития ведущей соматической патологии.

4. Степень морфологических, морфофункциональных и биохимических свойств крови человека в клинических моделях преждевременного старения достоверно коррелирует с тяжестью соматической патологии и степенью полиморбидности.

5. Определение уровней цитокинов и интерлейкинов в сыворотке крови и • оценка их динамики могут служить методом оценки тяжести полиморбидной патологии у пациентов с преждевременным старением и методом контроля эффективности терапии, а изучение морфометрических и мембранных свойств эритроцитов крови может использоваться как метод раннего доклинического скрининга преждевременного старения.

Связь с научными программами

Диссертационная работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы» (федеральный грант «Разработка нового метода оценки биологического возраста человека», регистрационный номер: 2.1.1/12806), гранта для аспирантов университетов Минобрнауки РФ «Исследование крови для оценки процессов преждевременного старения» (регистрационный номер ВКАС-22-12) и является научной темой, выполненной по основному плану НИР

медицинского факультета ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки РФ.

Апробация и реализация результатов

Результаты диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва,

2010); Юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург, 2011); Международной конференции «Артериальная гипертензия и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний» (Беларусь, Витебск, 2011); Всероссийской конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация - 2011» (Москва, 2011) Всероссийской конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва, 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Цитоморфометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2011); научно-практической конференции «Современный взгляд на болезни внутренних органов и полиморбидность» (Белгород, 2011); научно-практической конференции «Медицинская наука и клиническая практика на Харьковщине: прошлое, настоящее, будущее» (Украина, Харьков, 2011); 4-й Международной конференции по фиксированным комбинациям в лечении гипертензии, дислипидемии и сахарного диабета (Франция, Париж, 2011); 7-ой Международной научной конференции «Донозология 2011» (Санкт-Петербург, 2011); 7-й научно-практической геронтологической конференции «Пушковские чтения» (Санкт-Петербург,

2011); 5-й юбилейной международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения - 2012» (Белгород, 2012); 3-м Съезде геронтологов и гериатров России (Новосибирск, 2012).

Личный вклад автора

Автором лично определены цель и задачи исследования, проанализирована отечественная и зарубежная литература по изучаемой проблеме, разработаны методические подходы к проведению исследования. Автор непосредственно производил сбор данных, обработку и обобщение полученных материалов, подготовку основных публикаций по выполненной работе, написание и оформление рукописи. Личный вклад автора составляет 85%.

Публикации

По материалам диссертации опубликована 17 работ, из них 7 статей в журналах, включенных в Перечень ВАКа Минобрнауки РФ, 2 статьи в других журналах и сборниках, 8 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, глав результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Текст диссертации представлен на 120 страницах и содержит 7 таблиц, 11 рисунков. Список литературы включает 210 источников, из них - 105 отечественных и 105 иностранных авторов.

Глава 1. ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ СТАРЕНИЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ОЦЕНКИ БИОЛОГИЧЕСКОГО ВОЗРАСТА ЧЕЛОВЕКА: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Преждевременное старение и биологический возраст

1.1.1. Физиологическое и преждевременное старение

Старение человека - закономерный биологический процесс, определяемый его индивидуальной, генетически обусловленной программой развития. В течение всего существования человека происходит старение одних составных элементов его организма и возникновение новых. Общее развитие человека может быть разделено на два периода - восходящего и нисходящего развития. Первый из них заканчивается с полной зрелостью организма, а второй начинается уже в 30-35 лет. С этого возраста начинается постепенное изменение различных видов обмена, состояния функциональных систем организма,, неизбежно ведущее к ограничению его приспособительных возможностей, увеличению вероятности развития патологических процессов, острых заболеваний и смерти [Анисимов В.Н., 1999, 2003; Фролькис В.В., 1999].

Состояние здоровья лиц пожилого и старческого возраста имеет следующие особенности:

1) с возрастом прогрессивно увеличивается патологическая пораженность различных органов и систем [\Vhelton А. и соавт., 2002];

2) в пожилом и старческом возрасте имеются хронические заболевания, снижающие физическую и социальную активность пожилых людей; среди них особенно выделяются заболевания сердечнососудистой системы, болезни органов дыхания и пищеварения, заболевания суставов, нарушения органов зрения и слуха, диабет,

болезни центральной нервной системы и онкологические заболевания [Rodgers А., 1997; Onkubo Т. и соавт., 1998; Lovell М., 2006];

3) множественность хронически протекающих заболеваний [Чеботарев Д.Ф., 1986; Анисимов В.Н., 1998; Ильницкий А.Н., Вальчук Э.Э., 2003; Журавлева Т.П., 2007; Ильницкий А.Н., 2008];

4) сочетание влияния патологических и возрастных изменений в организме, которое обусловливает преимущественно хронический характер течения заболевания [Фролькис В.В., 1988; Максимова Т.М., 2002; Maliukova N.G., 2007];

5) снижение и постепенно развивающаяся потеря способности к самообслуживанию. Причинами этого чаще всего являются заболевания опорно-двигательного аппарата, болезни сердечно-сосудистой системы, нарушения и заболевания органов зрения и слуха, диабет [Ruilope L.M., Garcia-Robles Р.,1997; Staessen S.A. и соавт., 1997; Pearlman A.S., 2002; Yaturu S. и соавт., 2006].

В современной геронтологической литературе широко применяются термины "физиологическое" и "преждевременное" старение, однако вопрос об этих двух типах старения дискутируется уже многие десятилетия. Правомерность выделения физиологического типа старения и физиологической старости, а также преждевременного (ускоренного) типа старения обсуждается в работах С.П. Боткина, И.И. Мечникова,

A.A. Богомольца, Н.Д. Стражеско, Д.Ф. Чеботарева, О.В. Коркушко,

B.П. Войтенко, A.B. Токаря, Н.Б. Маньковского, В.В. Фролькиса, F. Bourliere, V. Korenchevsky, W.F. Anderson и других исследователей.

Физиологическая старость характеризуется сохранением умственного и физического здоровья, определенной работоспособностью, контактностью, интересом к современности. В организме при этом постепенно и равномерно развиваются изменения во всех физиологических системах с приспособлением к его уменьшенным

возможностям. Физиологическая старость не может рассматриваться только как процесс обратного развития организма. Это и высокий уровень приспособительных механизмов, обусловливающих появление новых компенсаторных факторов, поддерживающих жизнедеятельность различных систем и органов. От степени развития и совершенствования этих компенсаторных приспособительных механизмов зависят характер и темп старения человека. Естественное старение характеризуется определенным темпом и последовательностью возрастных изменений, соответствующих биологическим, адаптационно-регуляторным возможностям данной человеческой популяции [Белозерова Л.М, 1999, 2000; Когша Ь.Б., 2005].

Известно, что старение человека в преобладающем большинстве случаев происходит по преждевременному типу, характеризующемуся более ранним развитием возрастных изменений, чем у физиологически стареющих людей, наличием выраженной неравномерности, гетерохронности в старении различных систем и органов. Преждевременное старение является основной, наиболее часто встречающейся формой старения людей в возрасте после 40-50 лет. При этом возрастные изменения наступают раньше, чем у здоровых людей соответствующего возраста. Иначе говоря, при преждевременном старении биологический возраст человека опережает его календарный (паспортный) [воесШагс! W.J.A, 2000; Птаппеп 2001].

Возрастные изменения организма человека необходимо оценивать с учетом не только календарного (паспортного), но и биологического возраста. Календарный возраст - это количество прожитых лет, биологический возраст - мера изменений во времени функционального состояния различных систем организма. Принято считать, что если биологический возраст опережает календарный, т.е. человек выглядит старше своих лет, то старение протекает по преждевременному

(ускоренному) типу, и наоборот, если календарный возраст опережает биологический, то темп старения организма замедлен [Фролькис В.В., 1989, 1999; Кишкун A.A., 2008].

К диагностическим критериям преждевременного старения относят: 1. Субъективные проявления ускоренного старения.

Такие проявления неспецифичны и могут наблюдаться при многих заболеваниях. Они расцениваются как признаки ускоренного старения, если с помощью клинических и лабораторных методов обследования не были диагностированы заболевания. К проявлениям ускоренного старения относятся быстрая утомляемость, общая слабость, снижение трудоспособности, потеря бодрости и жизненного тонуса, плохое настроение, ухудшение памяти, нарушение сна, эмоциональная лабильность [Дильман В.М., 1986; Monteiro M.S., 2000].

2. Объективные признаки ускоренного старения.

Эти признаки могут быть выявлены объективными методами обследования. К ним относят снижение эластичности кожи, возникновение морщин в молодом возрасте, раннее поседение и потеря зубов, появление бородавок и гиперпигментации кожи, снижение слуха и остроты зрения, изменения позвоночника, проявляющиеся изменением осанки [Кишкун A.A., 2008; Hartmann А., 2001].

3. Биологический возраст организма.

Этот специальный расчетный показатель позволяет оценивать изменения органов и систем стареющего организма, состояния его здоровья и темпов ускоренного старения [Белозерова Л.П., 1999, 2001; Hartmann А., 2001].

На основе определения биологического возраста можно объективно оценивать эффективность способов увеличения продолжительности жизни, выявлять особенности процессов старения и его механизмы. В качестве перспективного направления можно рассматривать возможность

применения методик определения биологического возраста для индивидуализации вопросов социального обслуживания, занятий трудовой деятельностью [Войтенко В.П., 1982, 1987, 1991; Измеров Н.Ф., 2005].

Существует целый ряд методик оценки биологического возраста, в основе которых лежит определение таких показателей, как АД, скорость пульсовой волны, ЧСС, ЭКГ, частота дыхания, максимальная продолжительность задержки дыхания, минеральная плотность костей, результаты тестирования памяти и внимания и др. [Войтенко В.П., 1982, 1987, 1991; Белозерова Л.П., 1999, 2002; Измеров Н.Ф., 2005]

Преждевременное старение может зависеть от многих причин - как внутренних (в том числе, и наследственности), так и от влияния внешних (средовых) факторов [Фролькис В.В., 1999; Шабалин В.Н., 2005]. Ниже представлены факторы риска преждевременного старения.

1) Внешнесредовые: социальные - низкий уровень доходов, низкий уровень медицинской помощи, низкий уровень социальной защиты, хронический стресс; экологические - загрязнение воды, почвы, воздуха, продуктов питания; неправильный образ жизни - вредные привычки (курение, алкоголизм), неполноценное питание, низкая двигательная активность, нарушение режима труда и отдыха; инфекции.

2) Эндогенные: интоксикации, нарушение обмена веществ, нарушение регуляции, нарушение иммунитета, наследственность.

Таким образом, развитию ускоренного старения содействуют многие факторы внешней и внутренней среды. Выявление этих факторов и своевременное их устранение способствуют замедлению темпа старения.

Старение может способствовать клиническому проявлению болезни, быть ее непосредственной причиной или следствием. В медицинском и социально-экономическом плане наибольшее значение имеет преждевременное старение в ассоциации с возрастными болезнями, которые развиваются быстро, приводят к одряхлению и инвалидности.

Резкие нагрузки на регуляторные системы организма, связанные со стрессовыми ситуациями, изменяют течение процессов старения, снижают или извращают приспособительные возможности организма и способствуют развитию преждевременного старения, патологических процессов и болезней, сопровождающих его [Ахаладзе Н.Г. и соавт., 1991; Анисимов В.Н., 1997, 2003; Воробьев П.А., 2005 ].

Изучение механизмов и клинических проявлений преждевременного старения при различных заболеваниях и патологических процессах имеет огромное теоретическое и практическое значение. В современном обществе физиологическая старость встречается крайне редко, у большинства пожилых и старых людей наблюдаются те или иные формы преждевременной старости, обусловленной различными заболеваниями, стрессовыми состояниями и другими факторами. При этом имеется явное несоответствие между календарным (паспортным) и биологическим возрастом человека [Фролькис В.В., 1988; Максимова Т.М., 2002; МаНикоуа Ш3.,2007].

Вероятно, нет другой проблемы, которая бы так волновала всех людей без исключения, как старение, сохранение молодости, продление активного долголетия. Однако нет какого-либо одного изолированного фактора, который сам по себе обеспечивал бы увеличение продолжительности жизни, решал проблему долголетия. Долгожительство детерминировано сложным взаимодействием наследственных и внешнесредовых факторов [Бульер Ф., 1971; Белозерова Л.М., 1999, 2002; ВаБЙгеуа А.8., 2000, 2002; воесШагс! ХУЛ., 2000, 2004; Пшаппеп У, 2001, 2004].

1.1.2. Преждевременное старение как проблема современного мира

В настоящее время в большинстве экономически развитых странах и в России сложилась ситуация, характеризующаяся увеличением в составе

населения абсолютной численности и доли лиц пожилого и старческого возраста. Это приводит к ряду проблем экономического, социального и медицинского характера [ВОЗ, 2002, 2010, 2011; ООН, 2008, 2011; Вишневский А.Г., 2006; Jenkinson M.L., 2000; Marottoli R.A., 2000].

Развитие новой социальной ситуации в стране ведет к переоценке и изменению ценностей общества и пожилого человека в нем, переосмыслению жизни пожилыми людьми, что приобретает характер социальной адаптации. Возникла проблема продления жизни. В эволюции данная проблема появляется только у человека [Прощаев К.И., 2008; Monteiro M.S., 2003; Sevo G. и соавт., 2008].

Для преодоления этой проблемы необходимо правильно понимать патогенетические механизмы, лежащие в основе старения и сцепленных с ним главных болезней, а также использовать новый класс медицинских технологий - технологий профилактики старения [Хансон К.П., 1999; Хавинсон В.Х., 2002, 2003; Hung Н., 2005].

Современная геронтология накопила огромный объем экспериментальных, практических и теоретических данных, обобщенных в виде основных теорий старения. Этот фактический материал позволяет по-новому решать проблемы увеличения продолжительности жизни человека. Пришло время создания практических технологий прогнозирования и управления процессами старения [Фролькис В.В, 1989, 1999; Ена JI.M., 1999; Коркушко О.В., 2002, 2006; Максимова Т.М., 2002; Rohr U.D., 2002; Khavinson V.Kh., 2005].

Внедрение таких технологий особенно актуально для России, так как при сравнительно низкой стоимости они открывают пути снижения уровня заболеваемости и смертности, продления периода трудоспособности, существенного повышения производительности труда [Коркушко О.В., 2002, 2006; Khavinson V.Kh., 2005].

В качестве наиболее перспективных областей деятельности по созданию технологий профилактики старения можно выделить следующие [Кишкун A.A., 2008]: средства и методы диагностики старения; оценка и коррекция оксидативного стресса; изучение генетических и других факторов риска и факторов долголетия; формулирование ожидаемых целей профилактики; биоактивация и биорегуляция; иммунокоррекция; гормонотерапия; геропротекторное питание; психотерапия; энтеросорбция и эндоэкология; высокая физическая активность; заместительная клеточная терапия (использование стволовых клеток).

Вместе с тем успешная реализация этих технологий немыслима без осознания того, что старение и главные болезни человечества - ожирение, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, рак, остеопороз, иммунодефициты и др. - тесно взаимосвязаны, а также обеспечения геронтологов необходимой диагностической информацией. Кроме того, одной из центральных проблем здесь является разработка точных количественных методов диагностики процессов, способствующих преждевременному старению и процесса старения как такового. Новая идеология медицины должна состоять в определении биологического возраста (БВ) человека по состоянию его важнейших систем гомеостаза, молекулярных и клеточных сдвигов, определяющих механизмы старения, и разработке на основе этого индивидуальной технологии профилактики старения [Войтенко В.П., 1984, 1986, 1988; Белозерова Л.П., 1999, 2002; Анисимов В.Н., 2000; Кишкун A.A., 2008; Eastman H.V., 2000; Komatina S., 2003].

1.1.3. Преждевременное старение и возраст-ассоциированная

патология

На протяжении всей истории в представлении человечества существовала четкая грань между болезнями и процессами старения.

Болезнь определялась случайными факторами, которые могут быть или не быть, рассматривалась как отклонение от нормы, и вставал вопрос о лечении больного. Старение же считалось естественным (физиологическим) и неотвратимым процессом, который невозможно остановить [Кишкун A.A., 2008].

В настоящее время проблема взаимоотношения старения и болезней является весьма актуальной для современной геронтологии и гериатрии. Согласно одной позиции, физиологическая старость - это, по сути, своеобразное патологическое состояние. Согласно другой - старение и болезни являются двумя принципиально различными категориями [Чеботарев Д.Ф., 1984, 1985, 1986; Войтенко В.П. 1987; Коркушко О.В. и соавт., 1993; Мелентьев A.C. и соавт., 1995; Воробьев П.А., 2002].

Наиболее оптимальной позицией в данном вопросе является мнение, высказанное О.В. Коркушко и соавт. (1993), согласно которому возрастные изменения в организме предопределяют повышенную степень вероятности развития заболевания, а иногда и своеобразие его этиологии и патогенеза.

До настоящего времени предметом дискуссий является вопрос, можно ли разделить эти два процесса, то есть старение без болезней и старение, непосредственно связанное с такими заболеваниями, как рак, болезни сердца и сосудов, остеопороз, остеоартрит, сахарный диабет и ряд нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и др.) [Мелентьев A.C., 1995; Безруков В.В. и соавт, 2001; Лазебник Л.Б., 2008; Monteiro M.S. и соавт, 2000].

Поскольку старение - физиологический процесс, плохое самочувствие у лиц пожилого возраста связывают с какой-либо патологией. Процесс старения тесно взаимосвязан с болезнями, сопровождающими его. Болезнь, но не старение может явиться причиной нарушения гомеостаза в любом возрасте. По мере старения человека, его органы подвергаются определенным изменениям, ни одно из которых само по себе не относится

к летальным. Однако эндо- и экзогенные факторы, вызывающие в зрелом возрасте адекватные реакции, у лиц пожилого и старческого возраста могут стать причиной нарушения различных функций организма и многих патологических изменений. С возрастом вероятность появления патологических процессов возрастает; смерть часто наступает в результате болезней в пожилом возрасте [Хмелевская С.С., 1987; Хансон К.П., 1999; Сытый В.П., 2003; Сафарова Г.Л., 2009; Hartmann А., 2001].

Наиболее существенной попыткой решить этот вопрос непосредственным наблюдением можно назвать продолжающийся уже более 40 лет Балтиморский лонгитудинальный проект по старению (Baltimore Longitudinal Study on Aging, BCLA) Национального института старения США, в рамках которого ведутся регулярные исследования множества параметров у отобранных здоровых индивидуумов [The Aging Factor in Health and Disease. Workshop Report. N.Y.: International Longevity Center, USA, Ltd.; 1999.]. Поскольку возрастная динамика показателей весьма варьирует от индивидуума к индивидууму, практически невозможно оценить «степень старения» отдельного человека, основываясь на измерении одного или нескольких биохимических, физиологических или физических показателей. Следствием этой вариабельности является отсутствие до настоящего времени универсальной батареи тестов для определения биологического возраста, который был бы более надежен, чем хронологический возраст. Другим важным наблюдением В CL А была констатация того факта, что большинство измеряемых показателей изменялось с возрастом постепенно, а не скачкообразно. Это наблюдение позволяет предполагать, что скачкообразные изменения более свойственны развитию ассоциированной с возрастом патологии.

С возрастом происходит «накопление» хронических заболеваний, отмечается множественность патологических процессов. В среднем у

мужчин старше 60 лет устанавливается 4,3 заболевания, а у женщин того же возраста - 5,2. Каждые последующие 10 лет к ним прибавляется еще по 1-2 болезни [Журавлева Т.П., 2007; Staessen S.A. и соавт., 1997; Chalmers J. и соавт., 2000; Pearlman A.S., 2002; Yaturu S. и соавт., 2006]. Начало заболеваний, формирующих синдром полиморбидности, как правило, приходится на средний возраст. Пожилой и старческий возраст - это период клинических проявлений комплекса заболеваний [Rodgers А. и соавт, 1997; Bito Н. и соавт., 1997; Onkubo Т. и соавт., 1998; Lovell М., 2006; Maliukova N.G., 2007].

Среди заболеваний сердечно-сосудистой системы, являющихся одной из основных причин развития преждевременного старения, следует выделить в первую очередь атеросклероз и артериальную гипертензию. Хронические неспецифические заболевания лёгких, приводя к гипоксии, неблагоприятно сказываются на кислородном снабжении тканей, способствуют развитию выраженных изменений. Преждевременному старению способствуют хронические болезни желудка и печени, патология нервной и эндокринной систем - сахарный диабет, гипо- и гипертиреоз, ожирение, опухоли надпочечников и т. д. Известны случаи прогерии, когда характерное для старения изменение внешнего облика и деятельности внутренних органов отмечается даже в раннем возрасте [Чеботарев Д.Ф. и соавт., 1986; Журавлева Т.П., 2007; Amery А., Staessen S.A. 1989; Dahloh В., 1991; Mancia G. и соавт., 1995; Yaturu S. и соавт., 2006].

В настоящее время известны следующие пути формирования полиморбидности [Прощаев К.И. и соавт., 2008]: развитие заболеваний, имеющих единый патогенетический механизм; развитие полиморбидности путем причинно-следственной трансформации - в этом случае развившееся заболевание приводит к функциональным, а затем и к органическим нарушениям в системе органов, объединенных общими функциями, с последующим формированием ряда нозологических форм;

ятрогенный путь, когда применение медикаментозных средств, в результате их длительного системного воздействия на организм, приводит к развитию осложнений, перерастающих в самостоятельные заболевания или целый их комплекс.

Все перечисленные механизмы формирования полиморбидности могут пересекаться и вступать во взаимодействие [Хрисанфова E.H., 1999; Черносвитов Е.В., 2003; Whelton А. и соавт., 2002].

Взаимовлияние заболеваний изменяет классическую клиническую картину, характер течения, увеличивает количество осложнений и их тяжесть, ухудшает качество жизни, ограничивает возможности лечебно-диагностического процесса, нередко ухудшает жизненный прогноз [Западнюк В.И., 1977; Чеботарев Д.Ф., 1984; Войтенко В.П. 1987; Коркушко О.В. и соавт., 1993; Арабидзе Г.Г., 1999; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2001; Ильницкий А.Н., 2008; Прощаев К.И. и соавт., 2008].

1.2. Исторические аспекты развития учения о преждевременном старении

1.2.1. Исследования в области биологии старения как основа изучения

биологического возраста человека С момента зарождения человеческого общества и по мере его развития постоянно обнаруживается стремление человека прожить долгую, биологически и социально активную жизнь. Особо долго живущие люди всегда вызывали и вызывают интерес и привлекают внимание. В попытках продлить жизнь человечество использовало многочисленные способы с неизбежным разочарованием найти некий эликсир молодости. Однако, постепенно попытки установить причины преждевременной смерти и старения, найти средства противодействия этому приобретают черты осмысленных поисков, основанных на накопленных фактах.

Зарождается новая научная дисциплина - геронтология (геронт - старец, старый, логос - учение) [Чеботарев Д.Ф. и соавт., 1978; Фролькис В.В. 1988].

Современная геронтология определяется как наука, изучающая механизмы и различные аспекты (биологические, социальные и др.) старения живого организма, а также способы замедления старения с целью увеличения продолжительности жизни и сохранения его физической и социальной активности. Старение организма представляет собой сложный универсальный процесс увядания, включающий генетические и средовые факторы и ведущий постепенно к ограничению приспособительных возможностей организма, развитию заболеваний, приближению смерти [Кишкун A.A., 2008].

Одним из первых исследователей, начавших научное изучение проблемы старения, был И.И.Мечников(1900), полагавший, что старение связано с хроническим отравлением организма продуктами гниения -ароматическими аминами, образующимися в кишечнике. Он наблюдал ускорение процесса старения животных, которым вводили индол и крезол и рекомендовал в связи с этим осуществлять стерилизацию пищи, ограничивать потребление мяса, питаться молочнокислыми продуктами, а в качестве антагониста гнилостной бактериальной флоры использовать лактобациллин [Фролькис В.В. 1988].

В 1940 г. A.A. Богомолец выдвинул теорию "возрастной коллоидоклации", согласно которой старение начинается с нарушения функции соединительной ткани в результате необратимых изменений тканевых коллоидов и лабильности белковых молекул. Для профилактики преждевременной старости он рекомендовал применять антиретикулярную цитотоксическую сыворотку (АЦС), изменяющую состояние коллоидов организма [Белозерова Л.П., 1999].

В настоящее время существует более 200 различных гипотез причин старения. Однако большинство из них постепенно утратило свое значение и сегодня можно говорить лишь о двух основных принципиальных подходах к проблеме старения: вероятностном (стохастическом) и детерминированном (программном). В соответствии с этим современные представления о причинах и механизмах старения можно разделить на две группы [Фролькис В.В. 1988; Goedhard W.J., 2000].

Первая группа гипотез рассматривает старение как результат накопления последствий воздействия внешних повреждающих факторов (т.е. вероятностных событий) и нарастающей со временем дисрегуляторной патологии.

Повреждающими факторами могут оказаться различные виды ионизирующего излучения (фоновое радиоактивное излучение, космические лучи), кислородное голодание, высокая или низкая температура внешней среды и др.

Основные теории этой группы подразделяются на две подгруппы:

1. Клеточные [Фролькис В.В. 1988; Кишкун A.A., 2008; Komatina S., 2003]:

а) теория соматических мутаций, рассматривающая старение как следствие накопления в генах соматических мутаций, вызванных повреждающими факторами и обуславливающих появление измененных белков, а в последующем - ухудшение и утрату различных функций организма;

б) генетическая мутационная теория (вариант предыдущей) рассматривает старение как следствие ухудшения функционирования генетического аппарата клеток из-за нарушения систем репарации ДНК: в данном случае повреждения в ограниченном числе генов могут вызвать универсальные по распространенности нарушения;

в) теория накопления ошибок, согласно которой накапливаются ошибки в течение передачи информации (при транскрипции и трансляции генетической информации), что ведет к образованию дефектных белков, и их накопление сопровождается многочисленными нарушениями в различных системах, в том числе и регуляторных ("катастрофа ошибок");

г) теория свободных радикалов предполагает, что активные кислородные радикалы (АКР), нарушают целостность мембран лизосом, в связи, с чем увеличивается проницаемость последних для нуклеаз, которые проникают в цитоплазму и повреждают геном клетки, а это приводит к ее гибели. Считается, что наиболее уязвима для АКР ДНК митохондрий, где они могут формироваться; установлено, что в ходе онтогенеза миокарда и мозга у престарелых людей накапливаются дефекты митохондриальной ДНК, а это может нарушить функцию митохондрий и вызывать энергетический голод по типу сенильной тканевой гипоксии. При систематическом применении антиоксидантов снижается интенсивность процесса образования активных кислородных радикалов, продляется жизнь подопытных животных. Установлено, что к старости резервы антиоксидантной системы организма снижаются. Высказывается мнение, что свободнорадикальные реакции играют важную роль в патогенезе гериатрических заболеваний (в частности, атеросклероза);

д) теория сшивки макромолекул базируется на способности веществ, обладающих ионизированной группой, образовывать мостики между молекулами коллагена, ДНК и т.д., и тем самым нарушать структуру (например, в результате "сшивки" коллагена появляются морщины кожи) и функции молекул ДНК.

2. Системные теории полностью не отрицают клеточные теории, но концентрируют внимание на изменениях, происходящих в тканях целостного организма [Чеботарев Д.Ф., 1978, 1985; Фролькис В.В. 1988; Анисимов Е.В., 1997, 2003; Кишкун A.A., 2008; Komatina S., 2003].

а) теория износа организма, согласно которой предполагается, что старение является результатом изнашивания организма, наступающего вследствие длительного существования и функционирования его;

б) теория избыточного накопления, которая связывает старение с накоплением различных веществ в жизненно важных органах и тканях (к примеру, во многих тканях с возрастом нарастает количество кальция, в клетках наиболее аэробных тканей - сердца и головного мозга откладывается много коллагена, накапливается старческий пигмент -липофусцин - продукт окисления белков и жиров - все это нарушает функции органов и тканей);

в) иммунологические и аутоиммуннологические теории причиной развития старения считают утрату способности иммунных механизмов организма различать "своего" и "чужого", что приводит к депрессии локусов хроматина, обуславливающих синтез антител;

г) теории, которые утверждают, что накопление повреждений клеточных структур происходит и в аппарате управления, в интегративных структурах, в структурах ЦНС, в том числе и в гипоталамусе, что вызывает необратимые нарушения гомеостаза, утрату способности организма к адаптации, энергетическому обеспечению функций. В результате возникает гипоталамическая дезинформация, что ведет к неадекватности регуляторных влияний гипоталамуса, к нарушению систем саморегуляции, систем передачи информации.

Вторая группа гипотез трактует старение как генетически запрограммированный процесс, представляющий собой один из этапов онтогенеза, итог хода биологических часов, свидетельством чего являются: строгая закономерность развития процесса старения, возможность появления при этом новых разновидностей РНК, включения в процесс активных запрограммированных механизмов гибели клеток, а также наличие различий в максимальной продолжительности жизни

животных разных видов. С этой точки зрения смена поколений способствует лучшей приспосабливаемости к условиям существования и защищает вид от вымирания [Анисимов В.Н., 1999].

Так, адаптационно-регуляторная теория объясняет механизмы снижения приспособительных возможностей организма и связывает наступающие сдвиги с изменениями механизма регуляции обмена и функций. Согласно этой гипотезе тип обмена веществ генетически запрограммирован, и он определяет тип разрушения организма. Всему живому свойственна программа не старения, а развития, подвергающаяся множественным повреждениям. Следовательно, старение начинается с момента оплодотворения половой клетки [Илющенко В.Г., 2003; Белозерова Л.М., 1998, 2002].

Высказывается мнение, что причиной естественной смерти является не изнашивание самих клеток, а прогрессирующее ограничение их способности к созиданию и размножению вследствие изменения их ядерного вещества. Полагают, что высшие животные обладают генетическими механизмами, ограничивающими рост после достижения половой зрелости, а инволюция является результатом продолжающейся работы этих механизмов на фоне исчерпывающейся пролиферативной активности клеток (концепция геронтогенов) [Лазебник Л.Б., 2007; Кишкун A.A., 2008].

В свое время Г. Селье (1960) полагал, что фазы стресса напоминают различные периоды жизни, в частности, фаза истощения аналогична старости. На это указывают происходящие при старении гормональные сдвиги, во многом сходные с таковыми при стрессе: возрастает содержание адреналина, вазопрессина, кортикотропина (АКТГ), кортикостерона и снижается уровень гормонов щитовидной и половой желез, инсулиновая активность крови. Кроме того, при старении так же, как и при стрессе подавляется иммунитет, повреждаются мембраны свободными

радикалами, изменяется реактивность сосудов и др. [Gibbons D.G., 1997; Dean W., 1998; Huang H., 2005].

По мнению Г. Селье, причиной старения и смерти является исчерпание конечного запаса адаптационной энергии, расходуемой гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковой системой при стрессах. На основании такой точки зрения некоторые исследователи пришли к заключению, что при старении развивается "стресс-возраст-синдром" (В.В. Фролькис, 1988), как следствие длительного воздействия на организм различных факторов, нарушающих нормальное функционирование центральных механизмов регуляции эндокринных желез и сдвигающих баланс центральной регуляции эмоциональной сферы в сторону отрицательных эмоций [Акмаев И.Г., 1996; Холостова Е.И., 2003; Sherwin В.В., 1996; Sidorenko А., 2000].

Результаты исследований последних лет показывают, что в процессах старения определенную роль играет апоптоз (запрограммированная гибель клеток зрелого организма). Возможны два основных механизма участия апоптоза в процессах старения [Лазебник Л.Б., 2007; Кишкун A.A., 2008]:

а) при помощи апоптоза устраняются поврежденные и стареющие клетки (например, фибробласты, гепатоциты), которые затем могут быть заменены путем клеточной пролиферации; таким образом, сохраняется тканевой гомеостаз;

б) путем апоптоза элиминируются постмитотические клетки (к примеру, нейроны, кардиомиоциты), которые не могут быть заменены и поэтому возникает патология.

Установлено, что при старении происходит дизрегуляция апоптоза, а старение многих видов клеток ассоциируется с ускоренной апоптотической гибелью [Чеботарев Д.Ф., 1985; Фролькис В.В., 1988; Лазебник Л.Б., 2007; Кишкун A.A., 2008].

Возрастная дисфункция апоптоза особенно опасна, когда она затрагивает постмитотические клетки. Поскольку старение практически не отделимо от сопровождающей его патологии, причиной многих возрастных заболеваний может являться апоптотическая гибель, обуславливающая нарушения на тканевом и системном уровнях. Выявлена причинная связь дизрегуляции апоптоза с различными старческими патологиями и фенотипами старения [Чеботарев Д.Ф., 1984, 1985, 1986; Войтенко В.П. 1987; Коркушко О.В. и соавт., 1993; Мелентьев A.C. и соавт., 1995].

Высказывается предположение, что существуют особые гены, ингибирующие или провоцирующие запрограммированную гибель клеток. Так как гибель клеток в тканях жизненно важных органов, обладающих ограниченными пролиферативными возможностями, способна оказать лимитирующее действие на срок жизни организма в целом, то эти гены, вероятно, являются элементами наследственной детерминации процесса старения. Они могут локализоваться в 1-й и 4-й хромосомах [Чеботарев Д.Ф., 1984, 1985, 1986; 1986; Войтенко В.П. 1987; Коркушко О.В. и соавт., 1993; Мелентьев A.C. и соавт., 1995].

Не исключено, что апоптоз представляет собой не только процесс, претерпевающий ассоциированное с возрастом изменение собственной регуляции, но и один из центральных механизмов старения целостного организма наряду с генетической нестабильностью, накоплением ошибок синтеза и клеточно-тканевыми повреждениями.

Все сказанное свидетельствует о том, что старение - не просто угасание, а новое качество, и объяснить причину этого процесса нельзя воздействием какого-либо одного фактора; оно постепенно охватывает все функции организма. В основе старения лежат, с одной стороны, явления вероятностного (стохастического) характера, реализующиеся на клеточном и тканевом уровнях, а с другой - регуляторные механизмы, относящееся к

классу закономерных запрограммированных процессов, протекающих на уровне организма в целом.

1.2.2. Изучение процессов преждевременного старения в контексте проблемы преждевременного старения.

Проблема старения - проблема не только медицинская, но и социальная. Старость - не болезнь, а продолжающаяся жизнь, которую можно и нужно сделать полезной обществу [Чеботарев Д.Ф., 1984, 1985, 1986; Войтенко В.П. 1987; Коркушко О.В. и соавт., 1993].

Для геронтологии как науки, не столь важно прибавить годы к жизни, важнее прибавить жизнь к годам [Мотынга И.А., Вережиковская Н.В., 1987; Рыжак Г.А., Коновалов С.С., 2004].

Поскольку старение - процесс многопричинный, многофакторный, пути продления жизни должны быть разнообразными. Среди основных из них можно назвать следующие [Фролькис В.В., 1988]:

- соблюдение калорийно ограниченной и качественно полноценной диеты, отодвигающей сроки возникновения возрастной патологии; (позднее появляются опухоли, развивается склероз сосудов и др.) и продляющий в эксперименте жизнь лабораторных животных;

- применение оптимальной двигательной нагрузки;

- употребление антиоксидантов (витаминов С, Е, рутина), продляющих в эксперименте жизнь животных на 15-20%;

- воздействие на геном ингибиторами транскрипции (синтез РНК) и трансляции (синтез белка), например, антибиотиком оливомицином, который временно блокируют синтез РНК на молекуле ДНК, т.е. подавляет активность генетического аппарата. При целенаправленном применении ряда антибиотиков, мягко блокирующих синтез белка, снижается коэффициент атерогенности, замедляется темп развития экспериментального атеросклероза;

- проведение энтероеорбции - обезвреживания токсических веществ в кишечнике (при добавлении к пище сорбента - искусственного угля, покрытого биологически активной пленкой, - жизнь старых животных продляется на 30-40%);

- использование генной инженерии, восстановление поврежденных блоков генов, удаление тех генов, которые кодируют синтез необычных белков;

- воздействие на центр теплорегуляции в гипоталамусе, снижение температуры тела и интенсивности обменных процессов;

- выяснение механизмов обеспечения надежности организма, лежащей в основе его неспецифической резистентности к повреждающим факторам, разработка методов ее укрепления и повышения.

Борьба за активное долголетие - важнейшая социально-биологическая проблема. Успех ее решения зависит в первую очередь от уровня культуры и организации каждого человека, от степени осознания им социальной ответственности перед обществом за собственное здоровье [Крикштопайтис М.И., 1993; Журавлева Т.П., 2007; Staessen S.A. и соавт., 1997; Ruilope L.M., Garcia-Robles Р., 1997; Pearlman A.S., 2002; Yaturu S. и соавт., 2006].

Следует помнить, что процесс старения поддается регуляции, что им можно управлять. Умение отодвигать старость, предупреждать ее преждевременное развитие неотделимо от умения жить. Предупреждение старости эффективно, если начинается с внутриутробного развития и продолжается в течение всей жизни человека. Этим проблемам внимание уделяет герогигиена - раздел геронтологии, изучающий влияние условий жизни на процесс старения человека и разрабатывающий мероприятия, направленные на предупреждение преждевременного старения, а также создание таких условий, которые бы обеспечивали населению длительную, дееспособную, здоровую жизнь [Хавинсон В.Х., 2005; Журавлева Т.П., 2007; Коновалов С.С., 2008].

1.3. Морфологические свойства крови и их изменения при процессах

преждевременного старения

1.3.1. Роль учения о гомеостазисе в оценке процессов старения и

преждевременного старения.

Известный американский физиолог В. Кэннон предложил термин «гомеостазис». Гомеостазис - относительное динамическое постоянство внутренней среды и некоторых физиологических функций организма. При старении ряд показателей гомеостазиса организма не меняется резко: незначительно растет артериальное давление, несущественны сдвиги в уровне сахара крови, внутриглазного давления, кислотно-щелочного равновесия, мембранного потенциала клеток и др. Сохранение гомеостазиса очень важно, ибо его грубое нарушение несовместимо с жизнью. Вся наша жизнь представляет собой бесконечную цепь потрясений внутренней среды организма, постоянных нарушений гомеостазиса. Артериальное давление, сахар крови, ионные соотношения и т. д. изменяются при каждой физической и эмоциональной нагрузке. В ходе этих потрясений мобилизуются, совершенствуются адаптационно-регуляторные механизмы, способствующие сохранению гомеостазиса [Кос^еге А. и соавт, 1997; Вко Н. и соавт., 1997; ОпкиЬо Т. и соавт., 1998; Ьоуе11 М., 2006; МаНикоуа N.0., 2007].

Итак, постоянные нарушения внутренней среды организма способствуют сохранению ее гомеостазиса в течение длительной жизни. Если создать такие условия жизни, при которых ничто не вызывает существенных сдвигов внутренней среды, то организм этот окажется полностью безоружен при встрече с окружающей средой и вскоре погибнет [ОпкиЬо Т. и соавт., 1998; Ьоуе11 М., 2006].

Оценивая гомеостазис организма в старости, следует иметь в виду два важных обстоятельства.

1. Все гомеостатические величины сложно регулируемы. Один и тот же уровень обмена и функции имеет в разные возрастные периоды неодинаковое внутреннее обеспечение. Так, артериальное давление у старых и молодых людей существенно не различается. Однако у молодых людей оно поддерживается за счет увеличения работы сердца, а у старых -за счет высокого тонуса сосудов. Мембранный потенциал клеток у взрослых и старых животных одинаков. Однако он поддерживается в разные возрастные периоды за счет неодинаковых соотношений ионов калия, натрия, хлора [Кишкун A.A., 2008; Lovell М., 2006; Maliukova N.G., 2007].

2. Исходный уровень ряда функций в разные возрастные периоды несущественно различается в исходном состоянии. Вместе с тем надежность, потенциальные возможности, диапазон приспособления функций при старении существенно падают. Если использовать функциональные нагрузки, то отчетливо выявляются возрастные различия в уровне деятельности организма. Артериальное давление у людей разного возраста примерно одинаково. Однако после физической нагрузки у пожилых людей уровень артериального давления, ритм сердечных сокращений, работа сердца, потребление кислорода медленнее возвращаются к исходной величине [Collin R., 1994; Whelton А. и соавт., 1997 Prys-Roberts С., 2000].

Итак, функциональные нагрузки выявляют существенные возрастные различия в гомеостазисе. Эти различия важны, ибо жизнь наша не покой, а постоянная динамика, смена нагрузок. Следовательно, приспособительные механизмы, возникающие в ходе старения, поддерживают определенный уровень обмена и функции в исходном состоянии, однако они оказываются уже недостаточными, чтобы сохранить его при различных нагрузках. Более того, сокращается надежность, резерв прочности обмена и функции в старости [Хрисанфова E.H., 1999; Черносвитов Е.В., 2003; Nordam А., 2003; Nojiri Н., 2006].

Если гомеостазис - стабилизированное состояние, то гомеорезис -стабилизированный поток. Гомеорезис, являясь своеобразным «биологическим паспортом» человека, наиболее полно и объективно характеризует его биологический возраст. В будущем для каждого человека в любом возрасте будет выписываться гомеорезис прошлого, который позволит прогнозировать и принимать меры.

Все возрастные сдвиги обмена и функции относятся к одному из трех типов изменений параметров показателей: 1) прогрессивно снижающихся с возрастом: 2) существенно не изменяющихся к старости; 3) прогрессивно возрастающих [Прощаев К.И. и соавт., 2008; Кишкун A.A., 2008; Manco М. и соавт., 2006].

К первому типу следует отнести сократительную способность сердца, функцию пищеварительных желез, гормонообразование в щитовидной, половых и некоторых других железах внутренней секреции, работоспособность многих нервных центров, остроту зрения и слуха, падение активности ферментов [Ткарь A.B., 1989; Моисеев B.C., 2002; Марков Х.М., 2005; Epstein М., 1992; Hansson L. и соавт., 1999; Marón B.G., 2003; Coirault С., 2007].

Ко второй группе - уровень сахара крови, показатели кислотно-щелочного равновесия, мембранный потенциал клеток, работоспособность отдельных скелетных мышц, активность некоторых ферментов, морфологический состав крови (количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) и др. [Один В.И., 2000, 2006; Муравьев A.B. и соавт., 2011; Menard J., 2000; Rush J.W., 2005]

К третьей группе - синтез некоторых гормонов в гипофизе, чувствительность многих клеток и тканей к гуморальным, химическим факторам, активность ряда ферментов, содержание в клетке определенных ионов, содержание в крови таких веществ, как холестерин, лецитин и др. Для развития старения характерны гетерохронность, гетеротопность,

гетерокинетичность, гетерокатефтенность [Чеботарев Д.Ф., 1984; Войтенко В.П. 1987; Коркушко О.В. и соавт., 1993; Арабидзе Г.Г., 1998; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2001].

Гетерохронность («гетеро» - в переводе с греческого различный, «хронос» - время) - различие во времени наступления старения отдельных тканей, органов, систем. Примеры: атрофия вилочковой железы у человека начинается в возрасте 13-15 лет, половых желез в климактерическом периоде - 48-52 лет у женщин, а некоторые функции гипофиза сохраняются на высоком уровне в глубокой старости [Чеботарев Д.Ф., 1984; Войтенко В.П. 1987; Коркушко О.В., 1993; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2001].

Гетеротопность («топос» - по-гречески место) старения -неодинаковая выраженность процесса старения в различных органах, в различных структурах одного и того же органа. Например, старение пучковой зоны коры надпочечника (вырабатывает гормоны-глюкокортикоиды, регулирующие углеводный обмен, превращение белков и углеводов) выражено меньше, чем клубочковой зоны (образует минералокортикоиды, регулирующие обмен неорганических ионов) и сетчатой зоны (образует гормоны, по своему составу и действию близкие к половым). В центральной нервной системе неодинаково выражены возрастные изменения в разных структурах и даже в пределах одной и той же структуры. Так, нейроны в одних извилинах коры головного мозга изменяются более существенно, чем в других [Войтенко В.П. 1987; Коркушко О.В., 1993; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2001; Леонова М.В., 2001].

Гетерокинетичность («кинезис» - скорость) - развитие возрастных изменений с различной скоростью. В одних тканях они возникают довольно рано, медленно и относительно плавно прогрессируют; в других -развиваются позже, но стремительно. Примеры: в костно-суставной системе отдельные признаки старения улавливаются довольно рано.

Медленно прогрессируя, они, в конце концов, приводят к деструкции кости, к так называемому остеопорозу. Сдвиги в ряде структур центральной нервной системы длительно не улавливаются в ходе возрастной эволюции. Однако, возникнув, они могут быстро сказываться на состоянии самых различных систем организма.

И наконец, гетерокатефтенность («катефтенси» - направление) -разнонаправленность возрастных изменений, связанная, например, с подавлением одних и активизацией других жизненных процессов в стареющем организме.

Следует обратить внимание на то, что скорость развития большинства возрастных изменений значительна не в старости, а в более ранние возрастные периоды. Мы стремительно стареем уже тогда, когда считаем себя молодыми. Так, многие важные стороны обмена и функции в возрасте 50-59 лет изменяются особенно существенно. Именно в этом возрасте у многих людей наступают существенные изменения в деятельности сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы и т. д. Это создает предпосылки для развития грубой патологии. Знать это очень важно, ибо предупредить легче, чем повернуть вспять. Вот почему, чем раньше будет применяться весь комплекс активных влияний на стареющий организм, тем больше шансов на успех [Чеботарев Д.Ф., 1984; Войтенко В.П. 1987; Коркушко О.В. и др., 1993; Арабидзе Г.Г., 1998; Заболотных И.И., Кантемирова Р.К., 2007; Афанасьева Р.Ф., Прокопенко Л.В., 2009; Gee G.R., 2005].

1.3.2. Эритроциты, гомеостазис и старение

Одной из активно тестируемых клеточных систем в современной науке являются эритроциты [Жуков Ю.И. и соавт., 2006]. В организме взрослого человека примерно 25 000 000 миллионов эритроцитов, и каждые сутки обновляется 0,8% их числа. Это означает, что за минуту

образуется 160 миллионов эритроцитов. Для этого необходима четкая регуляция системы созревания эритроцитов для поддержания постоянного количества эритроидных клеток в крови. Кроме того, эта система должна быть высокочувствительна к изменению количества кислорода в организме. Продолжительность жизни эритроцитов крови человека составляет около 120 дней [Shin S., 2008]. В течение 4 месяцев эритроциты выполняют свою основную функцию - транспорт газов, эффективность которой в значительной мере зависит от микрореологических свойств клеток этого типа, таких как деформируемость и агрегация [Nash G.B., Meiselman H.J., 1991; Meiselman H.J., 1993; Ross D. и соавт., 1999].

По мере старения пластичность эритроцитов уменьшается. Пластичность понижена также у эритроцитов с измененной формой (например, у сфероцитов и серповидных эритроцитов), что встречается при врожденной патологии. Такие эритроциты в большей степени подвержены разрушению. Понижение пластичности мембраны является причиной разрушения старых и неполноценных эритроцитов в селезенке, печени и костном мозге [Iida К., 1991; Муравьев A.B. и соавт., 2009, 2011].

Также при ряде болезней время жизни эритроцитов изменяется, и в кровотоке оказывается большая популяция старых эритроцитов со сниженными деформационными свойствами и меньшей текучестью. С другой стороны, стимулирование эритропоэза, например, при аэробной мышечной тренировке, приводит к относительному увеличению в периферической крови молодых эритроцитов, обладающих большей деформируемостью и высоким транспортным потенциалом [Муравьев A.A. и соавт., 2007, 2011; Disher D.E., 1994].

Доказано, что красные кровяные клетки вовлечены во многие патологические процессы. Они могут претерпевать структурные и функциональные изменения не только при гематологических заболеваниях. Дестабилизацию молекулярной организации мембраны,

нарушение липидно-белковых взаимодействий, модификацию цитоскелета, а также нарушение транспорта ионов через мембрану эритроцитов находят при злокачественных новообразованиях, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, подагре, психических расстройствах, инфекционной патологии и различных интоксикациях, что сопровождается появлением видоизмененных или патологических форм эритроцитов. Классификация или диагностирование того или иного заболевания по морфологическому состоянию или процентному содержанию эритроцитов той или иной формы представляет собой важную прикладную научную проблему [Жуков Ю.И. и соавт., 2006; Новицкий В.В. и соавт., 1998, 2000; Disher D.E. и соавт., 1994; Iida К. и соавт., 1991].

Как уже было сказано выше, наиболее частой патологией, ассоциированной с преждевременным старением, является сахарный диабет. Состояние хронической гипергликемии характеризуется многообразными нарушениями обмена веществ, изменениями окислительно-восстановительных процессов и микроциркуляции, что в свою очередь способствует прогрессированию гипоксии и в конечном итоге приводит к осложнению патологического процесса, что усугубляет развитие преждевременного старения [Rodgers А. и соавт., 1997; Prys-Roberts С., 2000; Muravyov A.V. и соавт., 2009].

Особая роль в каскаде патологических изменений, возникающих при сахарном диабете (СД) придается нарушениям реологических свойств крови. Помимо дисбаланса коагуляционного гемостаза, одним из патогенетических звеньев изменений реологического статуса крови является структурно-функциональная дестабилизация ее клеточных компонентов (эритроцитов, тромбоцитов), в частности при СД типа 1, однако накопленные к настоящему времени фактические данные о

механизмах модификации эритроцитарных и тромбоцитарных мембран весьма противоречивы [Artmann G. М., 1995; Shin S. и соавт.; Muravyov А. V. и соавт., 2009; 2008; Sprague R. и соавт., 2010].

Структурные и функциональные нарушения мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных СД типа 1 с диабетическими микроангиопатиями имеют однонаправленный характер (увеличение содержания холестерина, снижение уровня общих липидов и фосфолипидов в мембране, перераспределение их фракционного состава, возрастание микровязкости липидной фазы, угнетение активности Са+, К+-АТФазы). Морфофункциональные нарушения эритроцитов коррелируют со степенью выраженности сосудистых осложнений, при этом обратимая агрегация эритроцитов существенно выражена в фазу декомпенсации углеводного обмена. Степень выраженности нарушений агрегационной способности тромбоцитов у больных СД типа 1 наиболее значима у пациентов с длительным стажем заболевания. Значимая роль нарушений структуры мембран эритроцитов и тромбоцитов клеток в механизмах изменения их функциональных свойств позволяет использовать для профилактики и коррекции диабетических микроангиопатий препараты, обладающих мембраностабилизирующим эффектом [Муравьев A.B. и соавт., 2009; Sprague R. и соавт., 2010].

1.3.3. Современные подходы к изучению морфофункционалъных свойств

эритроцитов

В области современной зондовой микроскопии используются разные способы сканирования клеток крови с помощью атомно-силового микроскопа. Известны способы исследования клеток крови [Gee J.R. и соавт., 2005], основанные на приготовлении мазков стандартными способами, либо при нанесении суспензии предварительно фиксированных клеток на предметные стекла, с последующим сканированием их в

воздушной среде, при сканировании в жидкостных ячейках методами контактной и полуконтактной АСМ. Недостатком этого способа является исследование неживых, фиксированных клеток, предварительно обработанных химическими реагентами, которые искажают их морфометрические параметры. Жидкостные ячейки, используемые в зондовых микроскопах для сканирования клеток, не позволяют получить объективные результаты, так как подготовка образцов требует прочной адгезии клеток к подложке. Обработка клеточных поверхностей химическими агентами (например, полилизином, ионами Са2+ и др.), вызывает разрушение или активацию клеточных структур и искусственное искажение их формы. Кроме того, в процессе сканирования возможно «сталкивание» с подложки клеток крови острием зонда или их прилипание к кантилеверу. Все это затрудняет получение сканов и объективных данных о форме и размерах клеток.

Известен также способ подготовки биологических препаратов для сканирующей зондовой микроскопии [Huang H. и соавт., 2005]; включающий сканирование методом полуконтактной АСМ гемоцитов фиксированных метанолом или глутаровым альдегидом. Для этого производят забор крови и стабилизацию ее антикоагулянтом - гепарином, выделение клеток крови - нейтрофилов, нанесение суспензии клеток в растворе Хенкса, содержащем ионы Са2+, на предметное стекло и инкубацию в течение 60 мин при 24°С, в ходе которой происходит адгезия нейтрофилов к стеклянной подложке, сканирование нативных клеток в жидкой среде с применением полуконтактного метода, используя в процессе сканирования в жидкости предварительно затупленный кантилевер серии CSG 11 жесткостью 0,03 Н/м, с резонансной частотой 1540 KHz, радиусом закругления 50-60 нм и высотой щупа 10-20 мкм. В результате сканирования получают сканы 20 клеток и измеряют их

параметры с помощью программного обеспечения для компьютерной морфометрии.

Недостатком описанного способа является фиксация клеток, которая искажает их нативную форму и размеры [Huang H. и соавт., 2005]. Кроме того, длительность приготовления препарата, модификация клеточной поверхности раствором Хенкса, содержащим ионы Са2+, создает опасность искусственных искажений формы клеток. Сканы, полученные при сканировании в жидкости, дают низкое пространственное разрешение [Huang H. и соавт., 2005], а значит, не позволяют наблюдать характер повреждений клеточной мембраны. Использование гепарина в качестве антикоагулянта создает условия для появления возможных артефактов при сканировании клеточной поверхности, поскольку молекула гепарина, обладая сильными кислотными свойствами, несет отрицательный заряд, следовательно, модифицирует мембрану и создает дополнительные условия для взаимодействия клеточной поверхности с острием щупа.

Использование кантилевера серии CSG 11 жесткостью 0,03 Н/м, резонансной частотой 15-40 KHz приводит к взаимодействию его с поверхностью клетки. В результате клетка прикрепляется к щупу, отрывается от подложки и не удается отсканировать ее поверхность.

1.4. Роль сигнально-молекулярного взаимодействия в процессах

преждевременного старения

Располагаясь практически во всех органах и продуцируя биологически активные вещества, клетки диффузной нейроэндокринной системы (ДНИЭС) играют роль местных регуляторов гомеостаза, действуя через нейрокринные, эндокринные и паракринные механизмы. Тесные взаимосвязи трех регуляторных систем (нервной, эндокринной и иммунной) включают в себя их представительство в каждом висцеральном

органе через пептид/аминергические нейроны, иммунокомпетентные клетки и апудоциты. При этом связывающим звеном между составляющими ДНИЭС является именно кровь, так как через нее осуществляется основной транспорт биологически активных веществ к органам и тканям [Кветной И.М., 1981, 1987, 2003; Пальцев М.А., 2007; 2008; Ghosh G. и соавт., 2007].

Современные представления о механизмах старения не могут формироваться без учета огромного и важного вклада в этот биологический процесс межклеточных коммуникационных связей, обеспечиваемых гормонально активными сигнальными молекулами, продуцируемыми клетками ДНИЭС в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, селезенке, щитовидной железе, надпочечниках, мочеполовой системе и в других органах [Кветной И.М., 1987, Пальцев М.А., 2007; Wakatsuki А. и соавт., 2001].

На молекулярном уровне старение может рассматриваться как стохастический процесс, состоящий из дезорганизованных внутриклеточных и межклеточных механизмов регуляции. Это приводит к снижению устойчивости организма и к развитию ряда заболеваний. Понятие «большого беспорядка» при старении также очевидно и на уровне целого организма, о чем свидетельствует нарушение организованной нейроиммуноэндокринной регуляции гомеостаза многочисленными сигнальными молекулами. При преждевременном старении данный сбой в гомеостазе и развитие заболеваний происходит в более ранние сроки, возрастные нарушения экспрессии гормонов являются важными звеньями патогенеза возраст-ассоциированной патологии. Например, молекулы адгезии ICAM-I, YCAM-I, Р-селектин и Е-селектин являются независимыми факторами риска развития атеросклероза и ассоциированной с ним сердечно-сосудистой патологии. При этом наибольшее патогенетическое значение в последующем развитии

сердечно-сосудистой патологии у здоровых лиц имеет повышенное содержание растворимых форм ICAM-I и Е-селектина. Здесь важна роль экзогенных факторов, особенно курения, которое, кроме того, вызывает увеличение в сыворотке крови уровней ряда других сигнальных молекул, таких как С-реактивный белок, фибриноген, гомоцистеин, креатинин, холестерин липопротеинов низкой плотности, аполипопротеин А-1. В генезе формирования полиморбидности у пожилых людей имеет значение имеющийся нейроиммуноэндокринный дисбаланс, характеризующийся достоверным увеличением в сыворотке крови провоспалительных цитокинов IFN-a и TNF-a, хемокинов МСР-1 и NAF, селектинов GMP-40 (sP-селектин) и ELAM-1 (sE-селектин), интерлейкинов IL-1, IL-2, IL-6, нейронспецифической энолазы. При этом наибольшее значение в патогенезе сочетанной патологии имеют процессы, связанные с увеличением уровней указанных цитокинов, хемокинов и интерлейкинов [Райхлин Н.Т., и соавт., 1981; Коваленко Р.И., 2005; Кветная Т.В. и соавт, 2007; Зарадей И.И., 2009; Epstein М., Sowers J.R., 1992; Siscovick D. и соавт., 1994; Hoes А. и соавт., 1995; Doughty R. и соавт., 1997; Paraskevaidis I.A. и соавт., 2002; Zhang Z., 200, 2007; Kaur К. и соавт, 2006].

Основные регуляторные функции диффузной

нейроиммуноэндокринной системы в пожилом возрасте при отсутствии заболеваний аналогичны более ранним этапам онтогенеза: сосудодвигательная, антитромбоцитарная, антикоагулянтная,

тромболитическая, противовоспалительная, антиоксидантная,

антипролиферативная. Нарушения перечисленных функций клеток ДНИЭС в пожилом возрасте, когда на фоне морфологических изменений формируются особенности его деятельности в норме, приводит к быстрому развитию и прогрессированию ряда заболеваний [Кветной И.М., 1996, 2003; Пальцев М.А., 2007]. Оксидативные реакции у здоровых лиц пожилого возраста характеризуются большей выраженностью

прооксидантных процессов и ослаблением антиоксидантной защиты, в целом, пожилой возраст является периодом усиления про- и ослаблением антиоксидантных систем при наличии клинически значимого заболевания [Кветной И.М., 1996, 2003; Пальцев М.А., 2007; Huang H. и соавт., 2005].

Пожилой возраст и ускоренное старение характеризуются морфологическими изменениями клеток диффузной

нейроиммуноэндокринной системы, что заключается в гетерохромности ядра; уменьшении количества рибосом; увеличении количества лизосом; нарушении структуры миофибрилл; изменении строения митохондрий -гибель крист, набухание и разрушение отдельных органелл, что в совокупности приводит к снижению белково-синтетической и энергетической функций клеток. Основными тенденциями ускоренного старения ДНИЭС являются дистрофические изменения клеток и истощение гормональной функции клеток с прогрессированием продукции провоспалительных цитокинов и уменьшением синтеза гормональных молекул с саногенным эффектом [Авдеева Ж.И., 2004; Oparil S. и соавт., 1999; Jones S.A. и соавт., 1999; Leier C.V. и соавт., 2000; Leonetti G. и соавт., 2000; Juszczak M., 2001; Traxler S.A. и соавт., 2006; Wichers М.С. и соавт., 2007].

Нейроэндокринные клетки, локализуясь в составе висцеральных органов в качестве основных компонентов диффузной нейроиммуноэндокринной системы, продуцируя жизненно важные сигнальные молекулы, играют ключевую роль в поддержании гомеостаза, а возрастные нарушения экспрессии гормонов являются важными звеньями патогенеза возраст-ассоциированной патологии.

Заключение к главе 1

Общеизвестные демографические и социальные изменения, произошедшие в большинстве стран мира в первой половине XX столетия,

явились непосредственными причинами стремительного развития геронтологии - науки о старении и старости. Прогрессирующее старение населения, т. е. увеличение в нем доли лиц старших возрастов, является общепризнанным в мире.

Демографическое старение как тенденция носит долгосрочный характер. С 1950 года доля лиц старших возрастов непрерывно увеличивалась: с 8 процентов в 1950 году она в 2050 году, по прогнозам, должна достичь 22 процентов. Согласно данным Комитета экспертов ВОЗ, среди жителей планеты в 1950 г. люди старше 50 лет составили 214 млн. человек, в 1975 г. - 350 млн. человек, в 2000 г. - 590 млн. В 2006 году число пожилых людей превысило 700 миллионов человек, и ожидается, что к 2050 году оно составит 2 миллиарда человек, т.е. утроится за 50 лет.

Пока имеет место тенденция к снижению смертности в пожилом возрасте и сохраняются низкие показатели рождаемости, доля населения пожилого возраста будет продолжать увеличиваться.

В мировом масштабе темпы роста численности пожилого населения составляют 2,6 % в год, т.е. значительно опережают темпы роста населения в целом, которые составляют 1,1 % в год. Численность населения мира в возрасте старше 60 лет удвоится с 11% в 2006 году до 22% в 2050 году. Еще более резко возрастет число очень старых людей. За период 1950-2050 гг. численность людей старше 80 лет во всем мире возрастет с 14 миллионов до 400 миллионов. Столь высокие темпы роста численности пожилого населения потребуют проведения глубоких социально-экономических преобразований в большинстве стран.

Налицо быстро прогрессирующее постарение населения, причем пожилое население, в свою очередь, тоже стареет. Среди лиц в возрасте 60 лет и старше наиболее динамично увеличивается процентная доля населения самой старшей возрастной категории - лиц в возрасте 80 лет и старше. В настоящее время их численность ежегодно увеличивается на

3,9 процента. На 2007 год среди лиц в возрасте от 60 лет каждый восьмой был старше 80. При этом ожидается, что к 2050 году из каждых десяти пожилых людей примерно двое будут старше 80 лет.

В России на конец 1999 г. насчитывалось около 30 млн. пенсионеров, или 19% населения, из них 3,2 млн. человек были старше 80 лет. В течение 1999-2010 гг. эта ситуация кардинально не изменилась.

Вследствие постарения населения в популяции увеличивается доля зависимой от возраста патологии, а также частота полиморбидной патологии (сочетание артериальной гипертензии и сахарного диабета, заболеваний органов зрения, сердечно-сосудистая патология, железодефицитная анемия, атеросклероз, мочекаменная болезнь, птологический климакс у женщин и др.). Все это требует соответствующих действий со стороны системы здравоохранения, в том числе принятия новых организационных решений.

В то же время с ростом полиморбидности происходит увеличение и биологического возраста. Основные проявления биологического возраста при старении - нарушения важнейших жизненных функций и сужение диапазона адаптации, возникновение болезней и увеличение вероятности смерти или снижение продолжительности предстоящей жизни. Его оценка при старении необходима геронтологам, клиницистам, социальным работникам для решения социально-гигиенических задач, диагностики заболеваний, суждения о здоровье и эффективности мероприятий по замедлению темпов старения и продлению активной старости. Но существующие различные подходы к оценке биологического возраста неудобны в практической деятельности, в то же время в качестве критерия биологического возраста мало исследовалась кровь, на которой замыкаются многие патогенетические и саногенные процессы в организме. Доказано, что красные кровяные клетки вовлечены во многие патологические процессы. Дестабилизацию молекулярной организации

мембраны, нарушение липидно-белковых взаимодействий, модификацию цитоскелета, а также нарушение транспорта ионов через мембрану эритроцитов находят при злокачественных новообразованиях, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, подагре, психических расстройствах, инфекционной патологии и различных интоксикациях, что сопровождается появлением видоизмененных или патологических форм эритроцитов. Классификация или диагностирование того или иного заболевания, в том числе и заболеваний, ассоциированных с преждевременным старением, по морфологическому состоянию или процентному содержанию эритроцитов той или иной формы представляет собой важную прикладную научную проблему. Поэтому исследование морфофункциональных показателей крови человека в клинических моделях преждевременного старения является актуальным направлением научного поиска.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Позднякова, Наталья Михайловна

ВЫВОДЫ

1. При соматических заболеваниях, ассоциированных с процессами преждевременного старения, наблюдаются изменения морфофункциональных свойств эритроцитов, основными из которых являются следующие: увеличение количества неправильных форм эритроцитов до 9,0% клеток от общего числа эритроцитов в кровеносном русле, количества эритроцитов с эффектом «спущенного мяча» - до 5,2%, количества клеток-теней - до 5,2%, количества эритроцитов, вовлеченных в процессы сладжирования - до 12,0%, при этом пожилой возраст является дополнительным фактором по усугублению процессов сладжированности эритроцитов и увеличению количества измененных клеток.

2. В процессе формирования полиморбидности у людей среднего возраста с явлениями преждевременного старения происходит прогрессивное нарастание уровня пропорционального содержания углерода в эритроцитах крови от 45,9% от общего атомарного состава эритроцитов у клинически здоровых лиц до 49,6% при артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца и 58,1% при присоединении к ним сахарного диабета 2 типа. При этом возраст пациентов является дополнительным фактором в срыве саногенетических возможностей удержания нормального уровня пропорционального содержания кислорода и углерода, в результате чего происходит достоверное снижение последнего показателя по кислороду с 17,3% до 10,0% и достоверное увеличение по углероду с 45,9% до 62,1% на фоне нарастающего дисбаланса в содержании натрия, хлора, калия и серы.

3. Нарушение сигнального молекулярного взаимодействия ассоциировано как с процессами преждевременного старения, так и с развитием соматической патологии, оказывающих взаимное негативное влияние посредством отягощения нарушений. При этом фактор возрастного влияния на эти процессы в большей мере проявляется в отношение интерлейкинов 1, 2 и 6 типов и фактора некроза опухолей альфа, чем в отношении интерферона альфа.

4. Усугубление полиморбидности генерирует появление новых негативных свойств составляющих крови как ткани-мишени преждевременного старения. В частности, при сочетании артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа формируется пойкилоцитоз, проявляющийся в наличии макроцитов (размером до 8,7цм) на фоне среднего размера клеток 7,0цм, меньшего такового у практически здоровых людей 7,5 [хм. Это происходит на фоне нарастающей цитокинемии и провоспалительной интерлейкинемии (в частности, по показателю Т^-а с 79,7 до 129,3 пг/мл, по показателю 1Ь-1 с 261,2 до 347,2 пг/мл.

5. Кровь можно рассматривать как геротропную ткань при процессах преждевременного старения. При этом все изменения крови, сопряженные с процессами преждевременного старения, можно отнести к трем основным группам: морфологические и морфофункциональные изменения клеток крови (повышение сладжированности, нарушения формы, деструкция клеток и др.), нарушения химического состава клеток крови (дисбаланс в пропорциональном содержании микроэлементов по отношению к общему содержанию атомов в эритроците), нарушения сигнального молекулярного взаимодействия (цитокиновый и интерлейкиновый дисбаланс).

6. В группах людей среднего возраста, имеющих хроническую соматическую патологию, наличие и развитие этой патологии сопряжено с достоверным нарастанием уровня Т№-а от 79,7+4,2 пг/мл до 114,4+2,1 пг/мл, что позволяет исследовать этот показатель в качестве критерия оценки наличия/отсутствия процессов преждевременного старения и их динамики. У всех здоровых людей уровень ТКР-а на доклинической стадии заболевания не меняется, в связи с этим для диагностики процессов преждевременного старения у здоровых людей с известными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета второго типа можно проводить морфофункциональное исследование эритроцитов, характеристики которых могут изменяться в доклиническую стадию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровней фактора некроза опухолей альфа, интерферона альфа, интерлейкинов 1, 2 и 6 типов в сыворотке крови у людей с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и/или сахарным диабетом 2 типа может использоваться для оценки тяжести состояния полиморбидной патологии и оценки эффективности ее терапии в динамике лечения.

2. Определение морфометрических и морфофункциональных характеристик эритроцитов у клинически здоровых людей среднего возраста с известными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета второго типа может использоваться для выявления в этой когорте людей лиц с явлениями преждевременного старения и разработки для них целевых программа коррекции биологического возраста.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Позднякова, Наталья Михайловна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеева, Ж.И. Цитокины как иммунобиологические препараты / Ж.И. Авдеева // Биопрепараты. - 2004. - №4. - С.2-6.

2. Акмаев, И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной, иммунной/ И.Г. Акмаев // Успехи физиологических наук. - 1996. - №7. - С. 3-19.

3. Анисимов, В.Н. Роль эпифиза (шишковидной железы) в механизмах старения / В.Н. Анисимов // Успехи геронтологии. - 1998. -Т.2.-С. 74-81.

4. Анисимов, В.Н. Эволюция концепций в геронтологии / В.Н. Анисимов, М.В. Соловьев. - СПб: Эскулап. - 1999. - 130 с.

5. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) / В.Н. Анисимов // Успехи геронтологии. 2000. - Вып. 4. - С. 55-74.

6. Анисимов, В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения / В.Н. Анисимов. - СПб.: Наука, 2003. - 468 с.

7. Анисимов, В.Н. Механизмы старения организма / В.Н. Анисимов, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Вестник СПбО РАЕН. -1997. -№ 1-2.-С. 155-164.

8. Аносова, Е.В. Возможности применения ультразвуковых методов определения биологического возраста сердечно-сосудистой системы у больных с соматической патологией в клинической терапевтической практике [электронный ресурс] / Е.В.Аносова, К.И.Прощаев, Н.С.Клюйко, В.В.Федорова // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 2. - Режим доступа: URL: www.science-education.ru/102-5833

9. Арабидзе, Г.Г. Артериальная гипертензия: Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента / Г.Г. Арабидзе // Русский медицинский журнал. - 1999. - №15. - С. 702-705.

10. Аралов, Д.Н. Каскад терапевтических эффектов статинов / Д.Н. Аралов // Кардиология. - 2004. - №10. - С. 85-94.

11. Афанасьева, Р.Ф. Биологический возраст как критерий оценки условий труда (на примере производства титановых сплавов) / Р.Ф. Афанасьева, JI.B. Прокопенко // Медицина труда и промышленная экология. - 2009. - № 2. - С. 1-5.

12. Ахаладзе, Н.Г. Биологический возраст и физическая работоспособность в донозологической диагностике рабочих и служащих судостроительного предприятия / Н.Г. Ахаладзе, A.A. Поляков, Н.Б. Душечкина// Физиология человека. -1991.-Т. 17.-№3.-С. 150-157.

13. Балаболкин, М.И. Роль эндотелия антиоксидантного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете II типа / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Кардиология. -2004. - №7. - С. 90 - 97.

14. Беленков, Ю.Н. Как мы диагностируем и лечим сердечную недостаточность в реальной клинической практике в начале XXI века? Результаты исследования IMPROVEMENTHF / Ю.Н. Беленков, М.Ю. Мареев // Consiliummedicum. - 2001. - Т.З. - № 2. - С. 3-10.

15. Безруков, В.В. Основные исследовательские направления и приоритеты отечественной геронтологии на современном этапе / В.В. Безруков, Ю.К. Дупленко, С.Г. Бурчинский // Проблемы старения и долголетия. - 2001. - Т. 10, № 2. - С. 113-127.

16. Белозерова, JI.M. Метод определения биологического возраста по работоспособности / JIM. Белозерова // Клинич. геронтология. - 1998. -Т. 4, № 2. - С. 34-38

17. Белозерова, JI.M. Онтогенетический метод определения биологического возраста человека / JI.M. Белозерова // Успехи геронтологии.- 1999. - Вып. 3. - С. 143-149.

18. Белозерова, Л.М. Работоспособность и возраст. Том избранных трудов / Л.М. Белозерова. - Пермь, 2001.-328 с.

19. Белозерова, Л.М. Учитесь стареть / Л.М. Белозерова. - М.: Олма-Пресс, 2002. - 126 с.

20. Бурльер, Ф. Определение биологического возраста человека / Ф. Бульер; Пер. с англ. - ВОЗ, Женева, 1971.-71 с.

21. ВОЗ. Официальный ежегодный отчет. - Женева. - 2002.

22. Войтенко, В.П. Факторы смертности и продолжительность жизни / В.П. Войтенко. - Киев: Здоров'я. - 1987. - 144 с.

23. Войтенко, В.П. Биологический возраст / В.П. Войтенко // Биология старения: Руководство по физиологии. - Л/. Наука, 1982. -С. 102-115.

24. Войтенко, В.П. Эритроцит: Старение клетки и старение организма/ В.П. Войтенко//Цитология и генетика.-1984. - № 6. -С. 442-447.

25. Войтенко, В.П. Здоровье здоровых (введение в санологию) / В.П. Войтенко. - Киев, 1991.-246 с.

26. Войтенко, В.П. Современные проблемы геронтологии и гериатрии / В.П. Войтенко, С. Г. Козловская.- М.: ВНИИМИ, 1988. - 80 с.

27. Войтенко, В.П. Биологический возраст, наследственность и старение/ В.П. Войтенко, А.М. Плюхов, Л.Г. Барбарук. - К., 1984. - С. 5-15.

28. Гериатрия в лекциях. Архив журнала «Клиническая геронтология» 1995-2000 гг. / Под ред. проф. П.А. Воробьева. - М.: Ньюдиамед, 2002.- 440 с.

29. Гериатрия в лекциях. Том 2. Архив журнала «Клиническая геронтология» 2001-2004 гг. / Под ред. проф. П.А. Воробьева. - М.: Ньюдиамед, 2005. - 469 с.

30. Геронтология и гериатрия. Ежегодник. Биологический возраст. Наследственность и старение. - Киев, 1984. - 328 с.

31. Демографическая модернизация России, 1900-2000 / Под ред. А.Г. Вишневского. - М.: Новое издательство, 2006. - 608 с.

32. Демографическая политика России: от размышлений к действиям. Аналитический доклад Центра стратегических разработок и представительства ООН в РФ, 2008. - 77 с.

33. Джолдасбекова, А.У. Роль эндотелина-1 в развитии артериальной гипертонии / А.У. Джолдасбекова // Астана Медицин ал ык журналы. - 2007. - №9. - С. 28-30.

34. Дильман, В.М. Большие биологические часы. Введение в интегральную медицину / В.М. Дильман. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Знание, 1986. - 256 с.

35. Доклад ООН о развитии человеческого потенциала в Российской Федерации: «Россия перед лицом демографических вызовов».

- Москва, 2009. - 208 с.

36. Ена, JI.M. Сравнительный анализ темпов старения крымской, киевской и западно-украинской популяций на основе определения биологического возраста / JI.M. Ена, Н.Г. Ахаладзе, A.B. Токарь, И.И. Белая // Проблемы старения и долголетия. - 1999 - Т. 8, № 2. -С. 186-193.

37. Жуков, Ю.И. Морфологические изменения эритроцитов при подагре / Ю.И. Жуков, В.И. Семкин, В.В. Цурко, Е.В. Виноградова // Клиническая геронтология. - 2006. - №2. - С. 19-22.

38. Журавлева, Т.П. Основы гериатрии: учебное пособие / Т.П. Журавлева. - М.: ФОРУМ - ИНФРА-М. - 2007. - 288 с.

39. Заболотных, И.И. Клинико-экспертная диагностика патологии внутренних органов / И.И. Заболотных, Р.К. Кантемирова. - СПб.: СпецЛит. - 2007. - 190 с.

40. Западнюк, В.И. Гериатрическая фармакология / В.И. Западнюк.

- Киев: Здоров'я. - 1977. - 167 с.

41. Зарадей, И.И. Клиническая нейроиммуноэндокринология операционного стресса у людей пожилого возраста с сердечнососудистыми заболеваниями: автореф. дис. ... канд. мед. наук.: 14.01.30 / Зарадей Игорь Иванович. - СПб., 2009. - 28 с.

42. Измеров, Н.Ф. Здоровье трудоспособного населения России/ Н.Ф. Измеров// Медицина труда и промышленная экология. - 2005. - № 11. - С. 3-9.

43. Измеров, Н.Ф. Современная медико-демографическая ситуация в России / Н.Ф. Измеров, Г.И. Тихонова, Т.П. Яковлева // Медицина труда и промышленная экология. - 2005. - № 5. - С. 1-8.

44. Ильницкий, А.Н. Этапная реабилитация больных терапевтического профиля / А.Н. Ильницкий, Э.Э. Вальчук. - Минск: Беларуская навука, 2003. - 332 с.

45. Ильницкий, А.Н. Социальные аспекты гериатрии: современное состояние проблемы / А.Н. Ильницкий. - Сб. тр. - Новополоцк: ПГУ. -2008.-С. 15-18.

46. Кветная, Т.В. Мелатонин -молекулярный маркер старения и заболеваний, ассоциированных с возрастом / Т.В. Кветная, К.И. Прощаев, И.М. Кветной // Российский медицинский форум. - 2007. - № 3. - С.26-29.

47. Кветной, И.М. APUD-система (вопросы структурно-функциональной организации, гистогенеза, патологии) / И.М. Кветной // Арх. пат.- 1981. -№ 1.-С. 81-87.

48. Кветной, И.М. APUD-система (структурно-функциональная организация, биологическое значение в норме и патологии) / И.М. Кветной // Успехи физиол. Наук. - 1987. - Т.18. - № 1. - С. 84-102.

49. Кишкун, A.A. Биологический возраст и старение: возможности определения и пути коррекции: Руководство для врачей / A.A. Кишкун. -М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008. - 976 с.

50. Коваленко, Р.И. Эпифиз в системе нейрондокринной

регуляции/ В кн.: Основы нейроэндокринологии/ Р.И. Коваленко; под ред.

B.Г. Шаляпиной и П.Д. Шабанова,- СПб.: Элби-СПб, 2005. - С.337-365.

51. Коновалов, С.С. Профилактическая нейроиммуноэндо-кринология/ С.С. Коновалов. - СПб.: Прайм-Еврознак. - 2008. - 336 с.

52. Концепция демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года. Утверждена Указом Президента РФ от 9 октября 2007 г. № 1351.

53. Коркушко, О.В. Преждевременное старение человека / О.В. Коркушко, Е.Г. Калиновская, В.И. Молотков. - Киев: Здоров'я. -1979. - 192 с.

54. Коркушко, О.В. Фармакотерапия в геритарии / О.В. Коркушко // Врачебное дело. - 1986. - № 12. - С. 9-13.

55. Коркушко, О.В. Гериатрия в терапевтической практике / О.В. Коркушко, Д.В. Чеботарев, Е.Г. Калиновская. - Киев: Здоров'я. -1993. - 840 с.

56. Коркушко, О.В. Пинеальная железа. Пути коррекции при старении / О.В. Коркушко, В.Х. Хавинсон, В.Б. Шатало. - СПб.: Наука. -2006. - 204 с.

57. Коркушко, О.В. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения / О.В. Коркушко, В.Х. Хавинсон, Г.М. Бутенко, В.Б. Шатило. - СПб.: Наука, 2002. - 202 с.

58. Коркушко, О.В. Пинеальная железа: пути коррекции при старении/ О.В. Коркушко, В.Х. Хавинсон, В.Б. Шатило. - СПб.: Наука, 2006. - 204 с.

59. Крикштопайтис, М.И. Проблема физиологических основ предупреждения раннего старения человека / М.И. Крикштопайтис // Физиология человека. - 1993.-Т. 19. -№ 5. С. 161-167.

60. Лазебник, Л.Б. Бета-адреноблокаторы в гериатрической практике / Л.Б. Лазебник // Русскйи медицинский журнал. - 1999. - № 16. -

C. 782-287.

61. Лазебник, Л.Б. Полиморбидность у пожилых / Л.Б. Лазебник // Сердце. - 2007. - № 7. - С. 25-27.

62. Лазебник, Л.Б. Полиморбидная бронхолегочная и гастроэнтерологическая патология у пожилых / Л.Б. Лазебник // Тез.докл. межвузовской терапевтической конференции. - М. - 2008. - С. 134.

63. Леонова, М.В. Возрастные аспекты гипотензивного действия антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией / М.В. Леонова, Ю.Б. Белоусов // Кардиология. - 1999. - № 11. - С. 18-21.

64. Максимова, Т.М. Современное состояние, тенденции и перспективные оценки здоровья населения / Т.М. Максимова. - М.: ПЕР СЭ.-2002.-192 с.

65. Мареев, В.Ю. Новый век - эра применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в кардиологии / В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. -2001. - № 4. - С. 149-151.

66. Марков Х.М. Молекулярные механизмы распространения сосудистого эндотелия // Кардиология. - 2005. - № 12. - С. 62-72.

67. Мартынов, А.И. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Е.В. Акатова // Кардиология. - 2005. - №10. - С. 101-104.

68. Международное руководство по сердечной недостаточности / Под ред. С. Дж. Болла, Р.В.Ф.Кемпбелла, Г.С.Френсиса; Пер. с англ. Д.В.Преображенского. - М.: Медиасфера, 1995. - 89 с.

69. Мелентьев, A.C. Гериатрические аспекты внутренних болезней / A.C. Мелентьев. - М.: MediNetlnternationalltd. - 1995. - 394 с.

70. Мировая статистика здравоохранения 2011 года: доклад Всемирной организации здравоохранения [Электронный ресурс]. - Режим доступа: URL:http://iformatsiya.ru/tabl/617-prodolzhitelnost-zhizni-v-stranah-mira-2011.html

71. Моисеев, B.C. АРГУС: Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп / B.C. Моисеев, Ж.Д. Кобалава. - М.: Медицинское информационное агентство. - 2002. - 448 с.

72. Мотынга, И.А. Работа участкового врача в условиях постарения населения / И.А. Мотынга, Н.В. Вержиковская. - М.: ЦОЛИУВ.- 1987.-28 с.

73. Муравьев, A.A. Микрореологические характеристики эритроцитов у лиц с разным уровнем аэробной выносливости / A.A. Муравьев, И.А. Баканова, A.B. Муравьев, Е.В. Круглова // Мат. международн. конф. «Гемореология и микроциркуляция» (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям). -Ярославль, 2007. - С. 154.

74. Муравьев, А. В. Изменение реологического профиля у больных диабетом 1 и 2 типа при лечении Тренталом / A.B. Муравьев, A.B. Замышляев, Ф.А. Чучканов и др. // Клин, фармакол. тер. - 2009. -Т. 18, №2.-С. 87-92.

75. Муравьев, A.B. Микрореологические свойства эритроцитов: возрастной аспект / A.B. Муравьев, A.A. Маймистова, И.А. Тихомирова, П.В. Михайлов, С.В. Чепоров, A.A. Муравьев // Практикующий врач.-2011.-№2.- С. 12-17.

76. Нестеров, Ю.И. Длительная терапия препаратами в различных комбинациях больных умеренной и тяжелой артериальной гипертензией: Клиническая эффективность, гемодинамика и морфофункциональные показатели сердца / Ю.И. Нестеров (и др.) // Российский кардиологический журнал. - 2001. - № 1. - С. 38-42.

77. Один, В.И. Сахарный диабет у пожилых: коморбидные характеристики пациентов с различными онтогенетическими формами болезни / В.И. Один // Успехи геронтологии. - 2006. - Вып.18. - С. 90-95.

78. Пальцев, М.А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии / М.А. Пальцев, И.М. Кветной. - М.: Медицина, 2008. - 778 с.

79. Пальцев, М.А. Иммуногенетика человека и биобезопасность / М.А. Пальцев, P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев. - М.: Медицина, 2007. - 144 с.

80. Прощаев, К.И. Введение в семейную гериатрию / К.И. Прощаев ( и др.). - Белгород: ПринтМастер. - 2008. - 56 с.

81. Райхлин, Н.Т. Мелатонин и APUD-система в норме и при патологии / Н.Т. Райхлин ( и др. ) //Актуальные вопросы современной эндокринологии. Нейробиологические аспекты. - М.: Наука. - 1981. -С. 124-140.

82. Резоткина, Л.А. О возможной прооксидантной роли инсулинемии в формировании метаболического синдрома у мужчин и женщин / Л.А. Резоткина, З.Г. Бенхарова, Е.Л. Федорова // Кардиология. -2004.-№9.-С. 9-12.

83. Рубанова, М.П. Влияние фармакологических препаратов с разным механизмом действия на диастолическую функцию левого желудочка у больных гипертонической болезнью в покое и при холодовом воздействии/М.П. Рубанова, Р.П. Вебер//Кардиология.-2001.-№ 4.-С. 53-55.

84. Руководство по геронтологии / Под ред. акад. РАМН, проф. В.Н.Шабалина. - М.: Цитадель-трейд, 2005. - 800 с.

85. Рыжак, Г.А. Геропротекторы в профилактике возрастной патологии/ Г.А. Рыжак, С.С. Коновалов. - СПб.: Прайм-ЕВРОЗНАК, 2004. - 160 с.

86. Ткарь, A.B. Артериальная гипертензия в пожилом и старческом возрасте / A.B. Ткарь, Л.М. Ена. - Киев: Здоров'я, 1989. - 222 с.

87. Сафарова, Г.Л. Демография старения: современное состояние и приоритетные направления исследований / Г.Л. Сафарова // Успехи геронтологии. - 2009. - Т. 22, № 1. - С. 49-59.

88. Сытый, В.П. Сердечно-сосудистые заболевания у пожилых / В.П. Сытый. - Мн.: Press-by. - 2003. - 152 с.

89. Фролькис, B.B. Старение и увеличение продолжительности жизни / В.В. Фролькис. - JL: Наука. - 1988. - 239 с.

90. Фролькис, В.В. Долголетие действительное и возможное / В.В. Фролькис. - Киев, 1989. -245 с.

91. Фролькис, В.В. Геронтология: прогнозы и гипотезы / В.В. Фролькис // Вестник HAH Украины. - 1999. - № 7. - С. 28-40.

92. Хавинсон, В.Х. Пептидная регуляция старения / В.Х. Хавинсон. - СПб.: Наука, 2009. -50 с.

93. Хавинсон, В.Х. Пептидные биорегуляторы и старение / В.Х. Хавинсон, В.Н. Анисимов. - СПб.: Наука, 2003. - 232 с.

94. Хавинсон, В.Х.Пептидная регуляция генома и старение /

B.Х. Хавинсон, C.B. Анисимов, В.В. Малинин, В.Н Анисимов. - М.: Изд-во РАМН, 2005. -208 с.

95. Хавинсон, В.Х. Механизмы геропротекторного действия пептидов / В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин // Бюлл. экспер. биол. и медицины. - 2002. - Т. 133, № 1. - С. 4-10.

96. Хансон, К.П. Роль апоптоза в старении и возрастной патологии / К.П. Хансон // Успехи геронтологии.- 1999.- Т. 3.- С. 103-110.

97. Хмелевская, С.С. Противопоказания и возможные осложнения лекарственной терапии у лиц старших возрастных групп /

C.С. Хмелевская, В.И. Джемайло. - Киев: Здоров'я. - 1987. - 152 с.

98. Холостова, Е. И. Социальная работа с пожилыми людьми / Е.И. Холостова. - М., 2003.- 120 с.

99. Хрисанфова, E.H. Основы геронтологии: Учебник для вузов / E.H. Хрисанфова. - М.: Владос. - 1999. - 160 с.

100. Чеботарев, Д.Ф. Старение и болезни / Под ред. Д.Ф. Чеботарева. -Киев: Институт геронтологии АМН СССР. - 1986. - 96 с.

101. Чеботарев, Д.Ф. Старение: механизмы, патология, образ жизни / Под ред. Д.Ф. Чеботарева. - Киев: Институт геронтологии АМН СССР. -1985.- 155 с.

102. Чеботарев, Д.Ф. Биологический (функциональный) возраст человека / Д.Ф. Чеботарев, А.Я. Минц // Руководство по геронтологии. М.: Медицина, 1978. - С. 363-372.

103. Черносвитов, Е.В. Социальная медицина: Учебник для вузов / Е.В. Черносвитов - М.: Академический проект. - 2003. - 304 с.

104. Шабалин, А.В. Милдронат в лечении пожилых больных ИБС: липидный профиль крови и окислительно-антиоксидантный потенциал липопротеинов низкой плотности / А.В. Шабалин, С.А. Любимцева, Е.В. Каштанова // Клиническая геронтология.- 2005. - №11 - С. 20-25.

105. Шабалин, В.Н. Основные закономерности старения организма человека / В.Н. Шабалин // Здравоохранение Российской Федерации. -2009.-№2.-С. 13-18.

106. Amery, A. Hypertension in the elderly/ A. Amery, J. Staessen. -New York: Elsevier Sci. Publ. - 1989. - 428 p.

107. Artmann, G. M. Microscopic photometric quantifi cation of stiff ness and relaxation time of red blood cells in a flow chamber / G. M. Artmann // Biorheology. - 1995. - Vol. 32, № 5. - P. 553-570.

108. Bashkireva, A.S. Premature ageing prevention and work ability promotion in occupational health /A.S. Bashkireva, V.Kh. Khavinson //Promotion of Work Ability and Employability: The 4th ICOH Conference on Ageing and Work. Abstracts. - Krakow, Poland. - 2002. - P. 17.

109. Bashkireva A.S. The "Biological Age on Physical Work Capacity" model in premature ageing diagnosis and prevention /A.S. Bashkireva //Advances in Gerontology. - 2000. - Vol. 5. - P. 35.

110. Bito, H. Effects of toborinone on systemic circulation in patients under general anesthesia / H. Bito ( and oth. ) // Masui-Japanese J. of Anest. -1997. - Vol.46. - P. 900-909.

111. Blaicher, W. Endocrinological disorders. Focusing on melatonin's interactions / W. Blaicher ( and oth. ) // Gynecol Obstet Invest. - 1999. -Vol.48. -№3.- P. 179-182

112. Bobrowska-Hagerstrand, M. Membrane skeleton and red blood cell vesiculation at low pH / M. Bobrowska-Hagerstrand, H. Hagerstrand, A. Iglic //Biochimica et Biophysica Acta.-1998.-N 1371.-P.123-128.

113. Bottcher, M. Mechanisms of action of ACE inhibitors in hypertension and heart failure / M. Bottcher ( and oth. ) // Drugs. - 1990. -Vol.39/-№1.-P. 16.

114. Cardiovascular risk and risk factors in a randomized trial of treatment based on beta-blocker oxprenolol: the international prospective primary prevention study in hypertension (IPPPSH) / The IPPPSH Collaborative Group // J. Hypertension. - 1985. - Vol.3. - P. 379-392.

115. Cas, L.D. Prevention and management of chronic heart failure in patients at risk / L.D. Cas ( and oth.) // American Journal of Cardiology. - 2003. - Vol.91.-№9A.-P. 10F-17F.

116. Chambers, J. Echocardiography in primary care / J. Chambers. -New York: The Parton Publishing group. - 1996. - 200 p.

117. Chalmers, J. Clinical manual on blood pressure & stroke prevention, 2nd ed./ J.Chalmers (and oth.).-London: Science Press.-2000.-78 p.

118. Coirault, C. Oxidative stress of myosin contributes to skeletal muscle dysfunction in rats with chronic heart failure / C. Coirault( and oth. ) // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - №292(2). - P. 1009-1017.

119. Collin, R. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risk of stroke and of coronary heart disease / R. Collin, S. MacMahon // Br. Med. Bull. - 1994. - Vol.50. - P. 272-298.

120. Dahlof, B. Morbidity and mortality in the Swedish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension) / B. Dahlof ( and oth. ) // Lancet. - 1991. - Vol.338. - P. 1281-1285.

121. Dean, W. Biological aging measurement / W. Dean // J. Geronto -geriatrics. - 1998. - Vol. 1. - №1. - P. 64-85.

122. Devereux R.B. Relationship between ambulatory and exercise blood pressure and cardiac structure / R.B. Devereux, T.G. Pickering // Am. Heart. J.- 1988.-Vol. 116.-P. 1124-1135.

123. Devereux, R.B. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man anatomic validation of the method / R.B. Devereux, N.R. Reicheck // Circulation. - 1977. - Vol. 55. - P. 613-618

124. Disher, D.E. Molecular maps of red cell- deformation: hidden elasticity and in situ conectivity / D.E.Disher, N.Mohandas, E.A.Evans et al. // Science. - 1994. - Vol. 266, № 5187.-P. 1032-1035.

125. Doughty, R. Effects of beta-blocker therapy on mortality in patients with heart failure/ R.Doughty(and oth.)// Eur. Heart J.-1997.-Vol.l8.-P.560-565.

126. Effects of an anhiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients / Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study investigators // New England Journal of Medicine. -2000. - Vol. 342. - P. 145-153.

127. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection reactions and congestive heart failure/ The SOLVD Investigators// New England Journal of Medicine.-1991.-Vol.325. - P. 293-302.

128. Effects of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left rentricular ejection fractions / The SOLVD Investigators // New England Journal of Medicine. - 1992. -Vol.327.-P. 685-641.

129. Effects of metoprolol CP/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/CL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF) / MERIT-HF Study Group // Lancet. - 1999. - Vol.353. - P. 2001-2007.

130. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetites mellitus: results of HOPE Study and MICRO-HOPE

substudy / Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study investigators // Lancet. - 2000. - Vol.355. - P. 253-259.

131. Efficacy of atenolol and captopril in redacing risk of macrovascular and mirovascular complications in type & diabetes: UKPDS 39 / UK Prospective Diabetes Study Group // BMJ. - 1998. - Vol.317. - P. 717-720.

132. Epstein, M. Diabetes mellitus and hypertension / M. Epstein, J.R. Sowers // Hypertension. - 1992. - Vol.19. - P. 403^118.

133. Estacio, R.O. Antihypertensive therahy in type 2 diabetes: implications of the Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes(ABCD) trial / R.O. Estacio, R.W. Schier // Am. J. Cardiol. - 1998. - Vol.82. - P. 98-148.

134. Eastman, H.V. New Zealand's ageing drivers / H.V. Eastman // N. Z. Med. J. 2000. -Vol. 113, № 1109.-P. 175-176.

135. Garg, R. Overview of randomized trials of angiotensinconverting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heath failure / R. Garg, S. Yusuf // JAMA. - 1995. - Vol. 273. - P. 1450-1456.

136. Gee, J.R. Modulation of apolipoprotein E and interleukin-lbeta in the aging liver / J.R. Gee, Q. Ding, J.N. Keller // Exp Gerontol. - 2005. -№40 (5). P.409- 415.

137. Gibbons, D.G. Endothelial function and oxidant stress / D.G. Gibbons // Clin. Card. - 1997. - Vol.20, sup. II. - P. 11-17.

138. Ghosh, G. Melatonin protects against oxidative damage and restores expression of GLUT4 gene in the hyperthyroid rat heart / G. Ghosh( and oth.) // J. Pineal. Res. - 2007. - №42(1). - P. 71-82.

139. Goedhard, W.J.A. Experiences with the Work Ability Index in The Netherlands. In: Aging and Work 4 / Ed. by W.J.A.Goedhard. The Hague, The Netherlands: Pasmans, 2000. - P. 62-67.

140. Goedhard, W.J.A. WAI scores and its different items in relation to age: a study in two industrial companies in the Netherlands / W.J.A. Goedhard

// People and Work Research Reports. № 65. - Finnish Institute of Occupational Health, Helsinki, 2004.-P. 26-32.

141. Hansson, L. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients cardiovascular mortality and morbidity the Swedesh Trial in old Patients with Hypertension / L. Hansson, L.H. Lindholm, T. Ekborn et al. // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 1751-1956.

142. Hartmann, A. Mortality and causes of death after first ischemic stroke: the Northern Manhattan Stroke Study / A. Hartmann, T. Rundek, H. Mast // Neurology. 2001. - Vol. 57(11). - P. 2000 - 2005.

143. Hoes, A. Diuretics, beta-blockers, and the risk of sudden cardiac death in hypertensive patients / A.Hoes, D.Crobbee, J.Lubsen et al. // Ann. Intern. Med.- 1995.-Vol. 123. - P. 481-487.

144. Huang, H. The immune system in aging: roles of cytokines, T cells and NK cells / H. Huang, D.D. Patel, K.G. Manton // Front Biosci. - 2005. -№ 10. - P.192-215.

145. Iida, K. Membrane vesiculation protects erythrocytes from destruction by complement / K. Iida, M.B. Whitlow, V. Nussenweig // J. Immunol. -1991.-№147 (8).- p.2638-2642.

146. Ilmarinen, J. Aging workers / J. Ilmarinen // Occupational & Environmental Medicine. -2001.- Vol. 58, № 8. - P. 546-552.

147. Ilmarinen, J. Past, present and future of work ability / J. Ilmarinen, K. Tuomi // People and Work Research Reports. № 65. - Finnish Institute of Occupational Health, Helsinki, 2004.-P. 1-25.

148. Jenkinson, M.L. New Zealand's ageing drivers / M.L. Jenkinson // N. Z. Med. J. 2000. -Vol. 113, № 1109.-P. 175-176.

149. Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI) / Arch. Intern. Med. - 1997. - Vol.157. - P. 2413-2446.

150. Jones, S.A. C-reactive protein: a phisiological activator of interleukin 6 receptor shedding / S.A. Jones, D. Novick, S. Horiuchi // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 189, № 3. -P. 599-604.

151. Juszczak, M. The hypothalamo-neurohypophysial response to melatonin/ M. Juszczak// Neuroendocrinol. Lett.-2001.-Vol.22.-№3.-P. 169-174

152. Kaur, K. Interplay of TNF-alpha and IL-10 in regulating oxidative stress in isolated adult cardiac myocytes / K. Kaur ( and oth. ) // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2006. - №41 (6). - P. 1023-1030.

153. Khavinson, V.Kh. Gerontological aspects of genome peptide regulation / V.Kh. Khavinson, V.V. Malinin. - Basel (Switzerland): Karger AG, 2005. - 104 p.

154. Komatina, S. Dominant thoughts about aging / S. Komatina // Stanov nostvo. - 2003. - Vol. 1. № 4. - P. 147-160.

155. Kozina, L.S. The role of pineal gland peptides in regulation of free radical rocesses in aging/ L.S.Kozina, V.Kh. Khavinson, A.V. Arutjunyan //Abstr. of the 8th ECNP regional Meeting Moscow, Russia, April 14-16, 2005//European Neuropsychopharmacology - 2005.- Vol. 15. Supplement 2 -2005. - S. 208-209.

156. Kubesova, H. Akutni stavy v geriatrii / H. Kubesova, P. Weber et al. - Praha : Galen, 2009. - 233 s.

157. Leier, C.V. The problem of ventricular desrhythmias and sudden death mortality in heart failure: the impact of current therapy / C.V. Leier, R.J. Alvazez, P.F. Binkley // Cardiology. - 2000. - Vol. 93, N 1-2. - P. 56-69.

158. Levy, D. Echocardiographically detected left ventricular hypertrophy: prevalence and risk factor. The Framingham Heart Study/ D. Levy, K. Anderson, D. Savage// Ann. Intern. Med. - 1988. - Vol. 108. - P. 7-13.

159. Leonetti, G. Is systolic pressure a better targer for antihypertensive treatment than diastolic pressure / G. Leonetti ( and oth. ) // J. Hypertens. -2000. - Vol.18, suppl.3. - P. 13-21.

160. Lovell, M. Caring for the elderly: Changing perceptions and attitudes / M. Lovell // J. Vase. Nurs. - 2006. - Vol.24(l). - P. 22-26.

161. Maliukova, N.G. Interrelation between lipid peroxidation and indices of hemocoagulation in patients with chronic heart failure resulted from ischemic heart disease/ N.G. Maliukova// Lik. Sprava. - 2007. - № 1-2. -P. 32-35.

162. Manco, M. Effect of massive weight loss on inflammatory adipocytokines and the innate immune system in morbidly obese women / M. Manco, J.M. Fernandez-Real, F. Equitani // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2006. - № 44. - P. 68-76.

163. Mauk, K.L. Financial gerontology and the rehabilitation nurse / K.L. Mauk, J.M. Mauk // Rehabil. Nurs. - Vol.31(2). - P. 58-62.

164. Maron, B.J. Relation of left ventricular thickness to age and gender in hypertrophic cardiomyopathy / B.J. Maron ( and oth. ) // American Journal of Cardiology. - 2003. - Vol.91. - P. 1195-1198.

165. Marottoli, R.A. The physician's role in the assessment of older drivers / R.A. Marottoli // Am. Fam. Phys. - 2000. - Vol. 61, № 1.- P. 39-42.

166. Meiselman, H.J. Red blood cell role in RBC aggregation: 19631993 and beyond / H.J. Meiselman // Clin. Hemorheol. and Microcirc. -1993. -Vol. 13.-P. 575-592.

167. Menard, J. Cardiovascular management in elderly/ J.Menard, I.Colombed, G.Chatellier, EJougla //Europ. Heart J. - 2000. - 1-2 (Suppl. D). -P. D11-D12.

168. Monteiro M.S., Gomes J.R., Ilmarinen J., Korhonen O. Aging and work ability among Brazilian workers. In: Aging and Work 4 / Ed. by W.J.A.Goedhard. -The Hague, The Netherlands: Pasmans, 2000. P. 68-71.

169. Morgan, W.W. Application of exogenously regulatable promoter systems to transgenic models for the study of aging / W.W. Morgan,

A. Richardson, Z.D. Sharp, C.A. Walter 11 J. Gerontol.: Biol. Sci.-1999.-Vol.54A.-P. B30-B-40.

170. Muravyov, A.V. Extra-and intracellular signaling pathways under red blood cell aggregation and deformability changes/ A.V. Muravyov, S.V. Bulaeva, A.A. Maimistova, I.A. Tikhomirova// Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2009. - Vol. 44. - P. 66-72.

171. Muravyov, A. V. Crosstalk between adenylyl cyclase signaling pathway and Ca2+ regulatory mechanism under red blood cell microrheological changes / A. V. Muravyov, A. A. Maimistova, I. A. Tikhomirova et al. // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2010. - Vol. 45. - P. 337-345.

172. Nash, G.B. Effect of dehydration on the viscoelastic behavior of red cells/ G.B. Nash, H.J. Meiselman// Blood Cells.-1991.-Vol. 17, N 3.-P. 517-522.

173. Nojiri, H. Oxidative stress causes heart failure with impaired mitochondrial respiration/ H. Nojiri (and oth.) // J. Biol. Chem. - 2006. - №3. -P. 789-801.

174. Nordam, A. Integrity in the care of elderly people, as narrated by female physicians / A. Nordam, V. Sorlie, R. Forde // Nurs. Ethics. - 2003. -Vol. 10(4).- P. 388-403.

175. Odin, V.I. Dehydroepiandrosterone sulfate and macroangiopathy in elderly patients with type 2 diabetes / V.I. Odin, E.S. Pushkova, T.V. Belikova, N.S. Katisheva, V.L. Bondarenko, V.L. Emanuel // "Advances in gerontology" Saint-Petersburg. - 2000. - Vol.5. - P.71.

176. Ohkybot, A. Reference values for 24-hour ambulatory blood pressure monitoring based on a prognostic criterion: Ohasama study / Ohkybot, Y.Imai, J.Tsuji et al. // Hypertension. - 1998. - Vol. 32. - P. 255-259.

177. Oparil, S. Fenoldopam: a new parenteral antihypertensive: consensus round-table on the management at perioperative hypertension and hypertensive crises / S.Oparil (and oth.)// Am. J. Hypertents.-1999.-Vol.12.-N 7. -P. 653-664.

178. Paraskevaidis, I.A. Doppler-derived left ventricular end-diastolic pressure prediction model using the combined analysis of mitral and pulmonary a wave in patients with coronary artery disease and preserved left ventricular systolic function / I.A.Paraskevaidis, D.P.Tsiarpas, G.K.Karavolias et al. // American Journal of Cadiology. - 2002. - Vol. 90. - P. 720-724.

179. Parker, B.A. Flow-mediated dilation / B.A. Parker, D.N. Proctor // J. Appl. Physiol. - 2005. - Vol. 99, N 4. - P. 1620.

180. Pearlman, A.S. Reimbursement for new diagnostic imaging technologies: prosess, progress and problems / A.S. Pearlman // American Journal of Cardiology. - 2002. - Vol.90. - №10A. - P. 177-207.

181. Prys-Roberts, C. Baroreflex activity in hypertensive patients / C. Prys-Roberts // Anesthesiology. - 2000. - Vol.92. - №3. - P. 901-902.

182. Randomized placebo-controlled trial of effect of ramiprilon decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, nondiabetic, nephropathy/The GISEN group//Lancet.-1997.-Vol. 349.-P.1857-1863.

183. Redon, J. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in refractory hypertension: a prospective study / J. Redon ( and oth.) // Hypertension. - 1998. - Vol.31. - P. 712-718.

184. Rodgers, A. The effects of blood pressure lowering in individuals with cerebrovascular disease: an overview of randomized controlled trials/ A. Rodgers, B.Neal, S. MacMahon// Neurol. Rev. Int. - 1997. - Vol. 2. - №1-P. 12-15.

185. Rohr, U.D. Melatonin deficiencies in women / U.D. Rohr, J. Herold // Maturitas. - 2002. - Suppl.l. - Vol.15. - №41. - P. 85-104.

186. Ross, D. Ascorbate-6-palmitate protects human erythrocytes from oxidative damage / D. Ross, S. Mendiratta, Z-C. Qu et al. //Free Radie. Biology & Medicine.-1999,-Vol.26, N 1/2.-P. 81-89.

187. Ruilope, L.M. How far should blood pressure reduced in diabetic hypertensive patients? / L.M. Ruilope, P. Garcia-Robles // J. Hypertension. -1997. - Vol.15, suppl.2. - P. 863-865.

188. Rush, J.W. Oxidative stress and nitric oxide synthase in skeletal muscles of rats with post-infarction, compensated chronic heart failure / J.W. Rush, H.J. Green, D.A. Maclean, L.M. Code // Acta Physiol. Scand. -2005. - №185(3). - P. 211-218.

189. Sayar, N. Exercise-Induced Increase in Lipid Peroxidation in Patients with Chronic Heart Failure: Relation to Exercise Intolerance / N. Sayar ( and oth.) // Cardiology. - 2007. - № 108 (4). - P. 307 - 313.

190. SHEP Cooperation Research Croup. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // JAMA. - 1991. - Vol.265. - P. 3255-3264.

191. Sherwin, B.B. Hormones, mood, and cognitive functioning in postmenopausal women/B.B.Sherwin// Obstet. Gynecol.-1996.-№87.-P.20-26

192. Shin, S. Rheological characteristics of erythrocytes incubated in glucose medium / S. Shin, Y-H. Ku, J-S. Suh, M. Singh // Clinical Hemorheology and Microcirculation. - 2008. - № 38. - P. 153-161.

193. Sevo, G. Needs assessment of the «oldest old» (80+ years) Citizens of Belgrade/ G. Sevo, S. Jankelic, M. Tasic et al.// Zdravstvena Zastita. - 2008. -№1.-P. 31-39

194. Sidorenko, A. United Nations leads research agenda on ageing for the XXI century/ A. Sidorenko, G. Andrews // Успехи геронтологии. - 2000. Вып. 4.-С. 7-13.

195. Singh, К. The role of prophylactic iron supplementation in pregnancy / K. Singh, Y.F. Fong, S. Arulkumaran // Int J Food Sci Nutr. - 1998. - Vol.49. - №5. - P. 38-39.

196. Siscovick, D. Diuretic therapy for hypertension and the risk of primary cardiac arrest / D.Siscovick, T.Raghunathan, B.Psaty et al. // New England Journal of Medicine. - 1994. - Vol. 330. - P. 1852-1857.

197. Sprague R. Deformation-induced ATP release from red blood cells requires CFTR activity / R. Sprague, M. Ellsworth, A. Stephenson, M. Kleinhenz // American Physio-logical Society. - 2010. - H1726-P1732.

198. Staessen, J. A. Randomized double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension / J.A.Staessen, R.Fagard, L.Thys et al. // Lancet. - 1997. - Vol. 350. -P. 757-764.

199. Tingberg, E. Lipid peroxidation is not increased in heart failure patients on modern pharmacological therapy / E. Tingberg, A.K. Ohlin, A. Gottsater, H. Ohlin // Int. J. Cardiol.- 2006.- № 112 (3).- P. 275 - 281.

200. Traxler, S.A. Alterations in peripheral blood lymphocyte cytokine expression in obesity / S.A. Traxler, C.W. Deveney, B.A. Jobe // Clin. Exp. Immunol. - 2006. - №146(1). - P. 39-46.

201. Vaupel,J.W. Biodemographic trajectories of longevity/ J.W.Vaupel, J.R. Carey, K.Christensen et al. // Science.- 1998.- Vol. 280.- P. 855- 860.

202. Wakatsuki, A. Effects of short-term melatonin administration on lipoprotein metabolism in normolipidemic postmenopausal women / A. Wakatsuki ( and oth.) // Maturitas. - 2001. - Vol.20. - №2. - P. 171-177.

203. Wassink, A.M. The metabolic syndrome: metabolic changes with vascular consequences / A.M. Wassink, J.K. Olijhoek, F.L. Visseren // Eur. J. Clin. Invest. - 2007. - №37(1). - P. 8-17.

204. Whelton, A. Effects of Celecoxib and Rofecoxibon blood pressure and Edema in patients > 65 years of age with systemic hypertension and osteoarthritis/ A.Whelton ( and oth.)// American Journal of Cardiology. - 2002. -Vol.90.-P. 720-724.

205. Wichers, M.C. Interferon-alpha-induced depressive symptoms are related to changes in the cytokine network but not to Cortisol / M.C. Wichers (and oth.) // J. Psychosom. Res. - 2007. - №62(2). - P. 207-214.

206. Whitehead, J.P. Adiponectin~a key adipokine in the metabolic syndrome/ J.P.Whitehead, A.A.Richards, I.J. Hickman// Diabetes Obes. Metab.

- 2006. - №8(3). - P. 264-280.

207. World Health Organization International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension / J. Hypertension. - 1999. -Vol.17.-P. 151-183.

208. Yaturu, S. Resistin and adiponectin levels in subjects with coronary artery disease and type 2 diabetes / S. Yaturu, R.P. Daberry, J. Rains // Cytokine. - 2006. - №34(3-4). - P. 219-223.

209. Zhang, P. Inducible nitric oxide synthase deficiency protects the heart from systolic overload-induced ventricular hypertrophy and congestive heart failure / P. Zhang ( and oth.) // Circ. Res. - 2007. - № 13. - P. 1089-1098.

210. Zhang, Z. Inhibition of TNF-alpha processing and TACE-mediated ectodomain shedding by ethanol / Z. Zhang ( and oth. ) // J. Leucosyte Biology.

- 2000. - №67(6). - P. 856-862.