Метаболические факторы ускоренного старения организма у больных сахарным диабетом 2-го типа и их коррекция тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Емельянов, Виктор Владимирович

• Емельянов, Виктор Владимирович
• кандидат биологических наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Емельянов, Виктор Владимирович

ОСНОВНЫЕ УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Старение как медико-биологическая проблема

1.1.1. Общая характеристика процесса старения.

1.1.2. Метаболические изменения в стареющем организме.

1.1.3. Теории старения.

1.1.4. Подходы к количественной оценке процесса старения. Биологический возраст.

1.1.5. Подходы к коррекции процесса старения.

1.2. Сахарный диабет и старение организма.

1.2.1. Характеристика сахарного диабета как ассоциированной со старением патологии.

1.2.2. Метаболические нарушения при сахарном диабете, связанные со старением.■.

1.2.2.1. Оксидативный стресс.

1.2.2.2. Неферментативное гликозилирование белков.

1.2.3. Подходы к коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете.

1.2.3.1. Липоевая кислота и ее применение при сахарном диабете.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных пациентов.

2.2. Методы получения и преаналитической подготовки материала для исследований.

2.3. Методы оценки состояния углеводного обмена.

2.4. Методы оценки состояния липидного обмена.

2.5. Методы оценки состояния ПОЛ крови.

2.6. Методы оценки АОА крови.

2.7. Методы определения содержания общего белка плазмы и гемоглобина цельной крови.

2.8. Метод определения биологического возраста пациентов.

2.9. Методика геропрофилактического воздействия на пациентов.

2.10. Методы статистической обработки результатов исследования и математического моделирования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Биологический возраст организма и клинические характеристики заболевания у больных сахарным диабетом 2 типа зрелого и пожилого возраста.

3.2. Показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа зрелого и пожилого возраста с различным темпом старения организма.

3.3. Показатели липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа зрелого и пожилого возраста с различным темпом старения организма.

3.4. Состояние системы ПОЛ - АОА в крови больных сахарным диабетом 2 типа зрелого и пожилого возраста с различным темпом старения организма.

3.5. Темп старения организма и метаболические показатели у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии препаратом а-липоевой кислоты.

3.6. Математическое моделирование процессов старения организма больных сахарным диабетом 2 типа на основании клинико-метаболических параметров.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболические факторы ускоренного старения организма у больных сахарным диабетом 2-го типа и их коррекция»

Актуальность проблемы. Современной геронтологией накоплен обширный фактический материал о механизмах старения организма человека [7, 44, 59, 91]. Выявлен вклад различных метаболических нарушений в указанные процессы. Так, показаны активирующее влияние процессов перекис-ного окисления липидов (ПОЛ) на темп старения организма и геропротек-торные свойства антиоксидантов [8, 81, 119, 185, 187], выявлено увеличение с возрастом доли гликозилированных белков тканей [28, 91, 107, 122, 317]. Однако имеющиеся исследования механизмов старения человека посвящены оценке последних у лиц с полиорганной патологией и не содержат данных о специфическом вкладе различных заболеваний в указанные процессы [103]. Существование возрастных особенностей реактивности здорового и больного организма предполагает наличие взаимосвязи между возрастной патологией и старением как общебиологическим процессом [99]. Выявление таких механизмов позволило бы индивидуализировать и оптимизировать тактику геропрофилактической терапии у пациентов с различной патологией.

Среди многочисленных заболеваний человека в связи с вышеизложенным привлекает внимание сахарный диабет (СД). Известно, что заболеваемость СД имеет четкую тенденцию к увеличению с возрастом за счет больных 2 типом заболевания. По мере общего увеличения продолжительности жизни человека количество больных СД 2 типа растет год от года:, что определяет "социальную значимость проблемы [13]. Также не вызывает сомнения факт патофизиологической гетерогенности СД 2 типа, с преобладанием инсулинорезистентности (ИР) или дефекта секреции инсулина у различных больных. Ранее были отмечены особенности дебюта заболевания у лиц разного возраста [14]. Однако литература не содержит данных о возрастной специфике биохимических нарушений при СД 2 типа. Данное обстоятельство требует уточнения взаимоотношений между характером процессов старения организма и биохимическими механизмами развития заболевания в возрастном аспекте.

СД характеризуется универсальными метаболическими нарушениями, определяющими его течение и прогноз. Инсулиновая недостаточность нарушает ключевые механизмы регуляции и интеграции обмена веществ. У больных СД выявлены активация неферментативного гликозилирования белков, значительное усиление процессов ПОЛ и снижение антиоксидант-ной активности (АОА), формирующие состояние оксидативного стресса, что играет решающую роль в развитии специфических осложнений заболевания [15, 16, 38, 115, 149, 171, 229]. Развитие диабетических ангиопатий в сочетании с ухудшением реологии крови и снижением ее кислородтранспортной функции из-за гликозилирования гемоглобина ведут к развитию сочетанной гипоксии у больных СД [31, 79]. Следует отметить, что даже компенсация расстройств углеводного обмена не всегда ведет к нормализации данных метаболических нарушений, требующих в этом случае специфической терапии [14, 70, 220, 241, 311].

Учитывая указанную выше роль системы ПОЛ - АОА, гликозилирования белков и гипоксии тканей в процессах старения организма человека в целом, представляется целесообразным оценить результат воздействия этих факторов при СД. Отсутствие сведений о связи метаболических изменений при СД с темпом и механизмом старения организма затрудняет выработку патогенетически обоснованных мероприятий, направленных на увеличение продолжительности и повышение качества жизни пациентов.

Таким образом, учитывая отсутствие в доступной нам литературе данных о специфике процессов старения у больных СД и выявленные метаболические предпосылки для его ускорения, представляет интерес оценка взаимодействия этих факторов в специальном исследовании.

Цель: оценить влияние метаболических факторов на темп старения организма больных сахарным диабетом 2 типа зрелого и пожилого возраста и доказать возможность коррекции биологического возраста и биохимических показателей периферической крови у больных сахарным диабетом 2 типа с помощью препаратов метаболического действия. Задачи исследования:

1. Охарактеризовать темп старения организма больных сахарным диабетом 2 типа зрелого и пожилого возраста с различной клинической картиной заболевания по показателю биологического возраста.

2. Изучить состояние углеводного обмена и процессов неферментативного гликозилирования белков крови у больных сахарным диабетом 2 типа зрелого и пожилого возраста с различным темпом старения организма.

3. Оценить состояние липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа зрелого и пожилого возраста с различным темпом старения организма.

4. Определить показатели системы ПОЛ - АОА крови у больных сахарным диабетом 2 типа зрелого и пожилого возраста с различным темпом старения организма.

5. Провести коррекцию биологического возраста организма и биохимических показателей периферической крови у больных сахарным диабетом 2 типа зрелого и пожилого возраста препаратом метаболического действия «Берлитион 300 ораль».

6. Разработать математическую модель и использовать ее для прогнозирования темпа старения организма больного сахарным диабетом 2 типа на основании клинико-метаболических параметров.

Научная новизна. Впервые исследован темп старения организма больных СД 2 типа на основании определения биологического возраста (БВ). Показана ведущая роль метаболических нарушений, а также оценена значимость различных метаболических нарушений в активирующем влиянии данной патологии на процесс старения организма. Установлена преимущественная ассоциация ускоренного темпа старения организма у больных СД 2 типа с несколькими взаимосвязанными феноменами: гипергликемией, активацией процессов неферментативного гликозилирования белков, а также развивающимся на этом фоне оксидативным стрессом.

Впервые разработана и применена математическая модель, позволяющая прогнозировать темп старения организма больного СД 2 типа на основании клинико-метаболических параметров.

Впервые осуществлена попытка влияния на темп старения организма больных СД 2 типа препаратом а-липоевой кислоты (ЛК). Установлена ге-ропрофилактическая эффективность препарата ЛК и раскрыты её метаболические механизмы.

Практическая ценность и пути реализации. Предложен и апробирован способ медикаментозной коррекции метаболических механизмов ускоренного старения организма при СД 2 типа. На основании результатов проведенного исследования можно рекомендовать использование препарата ЛК «Берлитион 300 ораль» («Берлин-Хеми», Германия) в дозе 600 мг/сут. в течение 4 недель для коррекции состояния оксидативного стресса и активации гликозилирования белков, характерных для декомпенсированного СД 2 типа.

Разработана и внедрена в практику математическая модель, позволяющая прогнозировать темп старения организма больного СД 2 типа на основании значений индекса массы тела (ИМТ), коэффициента атерогенно-сти плазмы, перекисной резистентности эритроцитов и активности перокси-дазы крови.

Полученные данные помогут разработать методические рекомендации для практических врачей по профилактике и коррекции метаболических механизмов ускоренного старения организма при СД 2 типа.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы использованы для оценки темпа старения организма, коррекции метаболических нарушений и БВ больных СД 2 типа, консультируемых в лаборатории патофизиологии старения Свердловского областного клинического психоневрологического госпиталя для ветеранов войн (г. Екатеринбург).

Результаты исследования использованы в подготовке курсовых работ студентов 2-3 курсов по биохимии, включены в лекционный курс и практикум при освещении следующих разделов: «Биохимия старения», «Патология углеводного обмена», «Свободнорадикальное окисление», «Антиокси-дантная защита», «Витамины» на кафедре биоорганической и биологической химии; «Патофизиология старения», «Роль свободнорадикальных процессов в механизмах старения», «Пути профилактики старения», «Витамины в гериатрии», «Сахарный диабет» - на кафедре геронтологии и гериатрии ФПК и ПП ГОУ ВПО УГМА Росздрава.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на:

1. Областной научно-практической конференции «Геронтология, гериатрия, послевоенная медицина», г. Екатеринбург, 2002 г.

2. 59 межвузовской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения», г. Екатеринбург, 2004 г.

3. XIX съезде физиологического общества имени И.П. Павлова, г. Екатеринбург, 2004 г.

4. IX международной конференции «Пожилой больной. Качество жизни», г. Москва, 2004 г.

5. Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина», г. Санкт-Петербург, 2005 г.

6. 60 межвузовской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения», г. Екатеринбург, 2005 г.

7. Международном симпозиуме «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки», г. Тюмень, 2005 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ.

На защиту выносятся следующие положения:

1. СД 2 типа способствует ускорению темпа старения организма, в процессе которого ведущее значение имеет состояние метаболизма у больных.

2. Среди метаболических факторов, способствующих ускорению темпа старения организма больных СД 2 типа, решающую роль играет гипергликемия, неферментативное гликозилирование белков и оксидативный стресс.

3. Назначение препарата ЛК в дозе 600 мг/сут. в течение 4 недель способно корригировать процессы ускоренного старения организма больных СД 2 типа посредством антиоксидантного и противогликозилирующего действия.

4. Темп старения организма больных СД 2 типа разного возраста, а также его способность к изменению при геропрофилактических воздействиях, определяется различной выраженностью метаболических нарушений в зрелом и пожилом возрасте.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 162 страницах текста, набранного на компьютере, содержит 31 таблицу и 5 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы, содержащего 101 источник на русском, 215 источников на иностранных языках и 2 ссылки на источники из электронных ресурсов.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Емельянов, Виктор Владимирович

ВЫВОДЫ

1. У больных сахарным диабетом 2 типа зрелого возраста достоверно чаще, чем у пожилых, выявляется ускоренный темп старения организма, зависящий от индекса массы тела и длительности заболевания. Пожилые больные сахарным диабетом 2 типа обнаруживают зависимость темпа старения организма от индекса массы тела.

2. Гипергликемия натощак, повышение концентрации фруктозамина и гликозилированного гемоглобина крови в большей мере связаны с ускорением темпа старения организма больных сахарным диабетом 2 типа зрелого возраста, чем пожилого.

3. Концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов, а также коэффициент атерогенности плазмы более отчетливо зависимы от фазы компенсации сахарного диабета 2 типа по показателям углеводного обмена у пожилых пациентов. Связи между концентрацией липидов плазмы и темпом старения организма у больных сахарным диабетом 2 типа обеих возрастных групп не выявлено, однако, среди больных с ускоренным темпом старения организма зрелого возраста концентрация триглицеридов достоверно выше, а холестерина липопротеидов высокой плотности - ниже, чем у пожилых.

4. Дисбаланс в системе «перекисное окисление липидов - антиокси-дантная активность» крови, зависящий от гипергликемии, гликозилирования белков крови и дислипопротеидемии, более характерен для больных сахарным диабетом 2 типа зрелого возраста, чем пожилого. Среди показателей системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная активность» крови наибольшую зависимость от темпа старения организма в обеих возрастных группах обнаруживает активность пероксидазы.

5. Применение препарата а-липоевой кислоты «Берлитион 300 ораль» в суточной дозе 600 мг в течение 4 недель способствует снижению БВ больных сахарным диабетом 2 типа. Более выраженный ге-ропрофилактический эффект, связанный с коррекцией дисбаланса в системе «перекисное окисление липидов - антиоксидантная активность» и гликозилирования белков крови, наблюдается у больных зрелого возраста, имеющих наибольшую выраженность данных нарушений.

6. Созданная на основе метода логистической регрессии математическая модель позволяет рассчитать вероятность ускоренного, замедленного и физиологического темпа старения организма больного сахарным диабетом 2 типа с учетом значений индекса массы тела, коэффициента атерогенности, активности пероксидазы и перекисной резистентности эритроцитов крови.

7. Сахарный диабет 2 типа приводит к ускорению процесса старения организма больных, значительную роль в котором играют метаболические нарушения, что делает возможной их совместную коррекцию препаратами метаболического действия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для коррекции состояния оксидативного стресса, неферментативного гликозилирования белков и связанного с ними ускорения темпа старения организма, характерных для декомпенсированного СД 2 типа, рекомендуется применение препарата а-ЛК «Берлитион 300 ораль» в течение 4 недель в суточной дозе 600 мг.

2. Для оценки вероятности отнесения больного сахарным диабетом 2 типа к группе лиц с ускоренным, замедленным или физиологическим темпом старения организма рекомендуется применение математической модели, созданной на основе метода логистической регрессии, и включающей в качестве независимых переменных значения индекса массы тела, коэффициента атерогенности плазмы, перекисной резистентности эритроцитов и активности пероксидазы крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Емельянов, Виктор Владимирович, 0 год

1. а липоевая кислота: фармакологические свойства и клиническое применение. Обзор литературы Текст. / Сост. Л.В. Стаховская, О.И. Гусева; Российский Государственный Медицинский Университет. — М., 2003 - 63 с.

2. Абрамович С.Г. Биологический возраст человека Текст. / С.Г. Абрамович // Сибирский мед. журнал. 1999. - Т. 19, № 4. - С. 4 - 7.

3. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали Текст. / А.С. Аметов // Пробл. эндокринол. -2002. Т. 48, № 3. - С. 31 - 37.

4. Анисимов В.Е. Биохимия и клиническое применение липоевой кислоты (витамина N) Текст. / В.Е. Анисимов; под научн. ред. И.Г. Са-лихова; Казань: Изд-во Казанского ун-та, 1969. 115 с.

5. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) Текст. / В.Н. Анисимов // Успехи геронтол. 2000. - Вып. 4. - С. 55 - 74.

6. Антиоксидантная активность сыворотки крови Текст. / Г.И. Клебанов, Ю.О. Теселкин, И.В. Бабенкова, О.Б. Любицкий, Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. 1999. - № 2. - С. 15 - 22.

7. Антипролиферативный эффект тиоловых антиоксидантов Текст. / Ю.С. Полозов, Н.Д. Аксенов, К.М. Кирпичникова, Т.Н. Ефремова, И.А. Гамалей // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. - Т. 90, №8.-С. 447-448.

8. Н.Балаболкин М.И. Диабетология Текст. / М.И. Балаболкин. М.: Медицина, 2000. - 672 с.

9. Балаболкин М.И. Лечение сахарного диабета и его осложнений. Руководство для врачей Текст. / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. М.: Медицина, 2005. - 512 с.

10. Балаболкин М.И. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа Текст. / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Кардиология. 2004. - Т. 44, № 7. - С. 90 - 97.

11. Баскаков И.В. Роль электронно-возбужденных состояний в биохимических процессах Текст. / И.В. Баскаков, В.Л. Воейков // Биохимия. -1996.-Т. 61, вып. 7.-С. 1169-1181.

12. Бах А. Н. К вопросу о каталазе Текст. / А.Н. Бах, С.А. Зубкова // Сборник избранных трудов. Ленинград. - 1937. - С. 241 - 245.

13. Белозерова Л.М. Методы определения биологического возраста по умственной й физической работоспособности Текст. / Пермская гос. мед. академия; Л.М. Белозерова. Пермь, 2000. - 58 с.

14. Беляков Н.А. Метаболический синдром X: Часть I. История вопроса и терминология Текст. / Н.А. Беляков, В.И. Мазуров, С.Ю. Чубриева // Эфферентная терапия. 2000. - Т. 6, № 2. - С. 3 - 15.

15. Бондарь И.А. Антиоксиданты в лечении и профилактике сахарного диабета Текст. / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов // Сах. диабет. 2001. -№ 1.-С. 47-51.

16. Бондарь Т.П. Лабораторно-клиническая диагностика сахарного диабета и его осложнений Текст. / Т.П. Бондарь, Г.И. Козинец. М.: Медицинское информационное агентство. - 2003. - 88 с.

17. Викторова Л.Н. Колориметрический метод определения нефермента-тивно гликозилированного альбумина и гемоглобина Текст. / Л.Н. Викторова, В.К. Городецкий // Лаб. дело. 1990. - № 5. - С. 15-18.

18. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты Текст. / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. 1998. - Т. 5, №7. - С. 43 - 51.

19. Воейков В.Л. Активные формы кислорода патогены или целители? Текст. / В.Л. Воейков // Клин, геронтол. - 2003. - Т.9, № 3. - С. 27 -40.

20. Воейков В.Л. Био-физико-химические аспекты старения и долголетия Текст. / В.Л. Воейков // Успехи геронтол. 2002. - Вып. 9. - С. 54 -66.

21. Возрастные изменения гормональной функции поджелудочной железы и регуляции уровня глюкозы в крови обезьян Текст. / Н.Д. Гончарова, А.А. Венгерин, Т.Э. Оганян, Б.А. Лапин // Бюл. экспер. биол. и мед. 2004. - Т. 137, № 3. - С. 317 - 320.

22. Возрастные изменения окисленности белков и липидов в печени преждевременно стареющих крыс OXYS Текст. / Н.Г. Колосова, А.Ю. Гришанова, Ж.С. Крысанова, Т.В. Зуева, Ю.А. Сидорова, О.И. Синицина // Биомед. химия. 2004. - Т. 50, №1. - С. 73 - 78.

23. Войтенко В. П. Старение и осмотическая резистентность эритроцитов Текст. / В. П. Войтенко, А. М. Полюхов // Системные механизмы развития и старения. Л.: Наука, 1986. - С. 41 - 47.

24. Гацко Г.Г. Старение и инсулин Текст. / Г.Г. Гацко. Минск: Наука и техника, 1975. - 160 с.

25. Генерация активированных кислородных метаболитов митохондриями преждевременно стареющих крыс OXYS Текст. / Е.Б. Меньшикова, И.Г. Шабалина, Н.К. Зенков, Н.Г. Колосова // Бюл. экспер. биол. и мед. 2002. - Т. 133, № 2. - С. 207 - 210.

26. Герасимов И.Г. Возрастная динамика массы тела и продолжительность жизни человека Текст. / И.Г. Герасимов, Д.Ю. Игнатов // Журнал эвол. биохимии и физиол. 2004. - Т. 40, № 3. - С. 279 - 283.

27. Гланц С. Медико-биологическая статистика Текст. / С. Гланц; пер. с англ. Ю.А. Данилова, под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова. -М.: Практика, 1999. 459 с.

28. Гликозилированные протеины: биохимия неферментативного гликозилирования протеинов Текст. / В.А. Галенок, П.Н. Боднар, В.Е. Дик-кер, С.В. Ромашкан. Новосибирск: Наука. Сиб. отделение, 1989. -258 с.

29. Гликопротеины: в 2 т. Текст. / Под ред. А. Готтшалка; пер. с англ. А.Ф. Бочкова, А.И. Усова, О.С. Чижова; под. ред. В.А. Деревицкой. -М.: Мир, 1969.-Т. 1 -304 е., Т. 2-300 с.

30. Горбенко Н.И. Молекулярные механизмы развития диабетических микроангиопатий и их фармакологическая коррекция Текст. / Н.И. Горбенко // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. 2000. — № 1. — С. 17 -22.

31. Громакова И.А. Лизосомальный протеолиз: влияние возраста и инсулина Текст. / И.А. Громакова, О.А. Коноваленко // Биохимия. 2004. - Т. 68, вып. 7. - С. 941 - 945.

32. Гусев В.А. Свободнорадикальная теория старения в парадигме геронтологии Текст. / В.А. Гусев // Успехи геронтол. 2000. - Вып. 4. - С. 41-49.

33. Давыдов В.В. Метаболизм эндогенных альдегидов: участие в реализации повреждающего действия оксидативного стресса и его возрастныеаспекты Текст. / В.В. Давыдов, А.И. Божков // Биомед. химия. 2003. -Т. 49,№4.-С. 374-387.

34. Денисенко Т.В. Гликозилированные липопротеиды как атерогенный фактор при диабете (Обзор) Текст. / Т.В. Денисенко //Вопр. мед. химии. 1990. - Т.36, № 2. - С. 5 - 10.

35. Дильман В.М. Четыре модели медицины Текст. / В.М. Дильман. Л.: Медицина, 1987. - 288 с.

36. Донцов В.И. Фундаментальные механизмы геропрофилактики Текст. / В.И. Донцов, В.Н. Крутько, А.А. Подколзин. М.: Биоинформсервис, 2002.- 464 с.

37. Дубинина Е.Е. Окислительная модификация белков Текст. / Е.Е. Дубинина, И.В. Шугалей // Успехи соврем, биол. 1993. - Т. 113, № 1. -С. 71-81.

38. Емельянов В.В. Клинико-метаболические эффекты а-липоевой кислоты у больных сахарным диабетом Текст. /В.В. Емельянов, В.Н. Мещанинов // Госпитальный вестник. 2005. - № 2. — С. 33 -38.

39. Ефимов А.С. Влияние альфа-липоевой кислоты на течение диабетической нейропатии и процессы гликозилирования белков крови у больных сахарным диабетом I типа Текст. / А.С. Ефимов, С.М. Ткач, Д.А. Ефимов // Эндокринология. 2000. - Т. 5, № 1. - С. 47 - 53.

40. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: в 2 т. Текст. / B.C. Камышников. Минск: Беларусь, 2000. - Т. 1 - 495 е., Т.2 - 463 с.

41. Кислородзависимые процессы в моноцитах и метаболические факторы риска атерогенеза Текст. / Т.Е. Суслова, О.В. Груздева, Т.С. Федорова, Р.С. Карпова // Бюл. экспер. биол. и мед. 2004. - Т. 137, № 5. -С. 495-497.

42. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Руководство для врачей Текст. / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. СПб.: Питер Ком, 1999.-512 с.

43. Кольтовер В.К. Исторические предпосылки и эволюция свободнора-дикальной теории старения Текст. / В.К. Кольтовер // Пробл. старения и долголетия. 2000. - Т. 9, № Г. - С.78 - 89.

44. Королькова Т.Н. Современные теории старения человека Текст. / Т.Н. Королькова // Вестн. дерматол. и венерол. 2001. - № 5. - С. 15 -22.

45. Корпачев В.В. Сахара и сахарозаменители Текст. / В.В. Корпачев. -Киев: Книга плюс, 2004. 320 с.

46. Ланкин В.З. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra Текст. /В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2004. - Т. 44, № 2. - С. 72 - 81.

47. Ли Б.Н. Митохондрии и кислородно-перекисный механизм старения Текст. / Б.Н. Ли // Успехи соврем, биол. 2002. - Т. 122, № 4. - С. 376 -389.

48. Муравская Е.В. Модификация транспортной функции сывороточного альбумина при атеросклерозе и сахарном диабете Текст. / Е.В. Му-равская, А.Г. Лапко, В.А. Муравский // Бюл. экспер. биол. и мед. -2003.-Т. 135, № 5. С. 512 - 514.

49. Нейрозащита а-липоевой кислотой при стрептозотоцин-индуцированном диабете Текст. / Г. Байдас, Е. Дондер, М. Килибоз, Е. Сонкая, М. Тузку, А. Язар, B.C. Недзветский // Биохимия. 2004. -Т. 69, вып. 9.-С. 1233- 1238.

50. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Руководство для врачей Текст. / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: Медицинское информационное агентство, 2006. - 456 с.

51. Особенности патогенеза и возможные пути фармакологической коррекции инсулинзависимого сахарного диабета Текст. / Ю.Н. Чернов, А.Н. Пашков, М.В. Васин, Г.А. Батищева, Д.В. Золотарев // Эксп. и клин, фармакол. 1999. - Т. 62, № 3. - С. 60 - 66.

52. Плавинский С.Л. Липопротеиды высокой плотности и перекисная концепция патогенеза атеросклероза. Часть 2. ЛПВП, антиоксиданты и пероксидация липидов Текст. / С.Л. Плавинский // Эфферентная терапия. 1999. - Т. 5, № 3. - С. 12 - 19.

53. Покровский А. А. К вопросу о перекисной резистентности эритроцитов Текст. / А. А. Покровский, А. А. Абраров // Вопр. питания. -1964.-№6.-С. 44-49.

54. Полушина Н.Д. Инсулин как маркер возраста Текст. / Н.Д. Полушина, В.К. Фролов // Клинич. геронтол. 1997. - № 4. - С. 11-16.

55. Попов Т. Метод определения пероксидазной активности крови Текст. / Т. Попов, JI. Нейковска // Гигиена и санитария. 1971. - № 10. - С. 89-91.

56. Процессы модификации липопротеинов, физиологическая и патогенетическая роль модифицированных липопротеинов Текст. / JI.A. Белова, О.Г. Оглоблина, А.А. Белов, В.В. Кухарчук // Вопр. мед. химии. -2000.-Т. 46,№1.-С.8-21.

57. Рогожин В.В. Пероксидаза как компонент антиоксидантной системы живых организмов Текст. / В.В. Рогожин. СПб.: Гиорд, 2004. - 240 с.

58. Салтыков Б.Б. Особенности патогенеза микроангиопатйи и невропатии у пожилых больных сахарным диабетом II типа Текст. /Б.Б. Салтыков, О.Е. Зиновьева // Клинич. геронтол. 2003. - Т. 9, № 10. -С. 29 - 34.

59. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете Текст.: пособие для врачей / Эндокринологический научный центр РАМН; сост. О.М. Смирнова, Т.В. Никонова; под ред. И.И. Дедова. М., 2003. - 40 с.

60. Свободнорадикальное окисление и старение Текст. / В.Х. Хавинсон, В.А. Баринов, А.В. Арутюнян, В.В. Малинин. СПб.: Наука, 2003. -327 с.

61. Стальная И. Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот Текст. / И.Д. Стальная // Современные методы в биохимии; под ред. В. Н. Ореховича. — М., 1977 С. 63 — 64.

62. Стальная И. Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты Текст. / И.Д. Стальная, Т. Г. Гари-швили // Современные методы в биохимии; под ред. В. Н. Ореховича. -М., 1977.-С. 66-68.

63. Структурно-функциональные особенности инсулина и механизма его действия Текст. / В.Н. Прозоровский, П.Г. Лохов, Д.Л. Маслов, О.М. Ипатова // Биомед. химия. 2003. - Т. 49, № 1. - С. 46 - 62.

64. Терехина Н.А. Активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах крыс при аллоксановом диабете Текст. / Н.А. Терехина, О.Ю. Хоробрых, Т.П. Хоробрых // Патол. физиология и экспер. терапия. -1998.-№4.-С. 25-26.

65. Трельская Н.Ю. Состояние структурно-функциональных показателей сердца и метаболические нарушения при сахарном диабете 2 типа Текст. / Н.Ю. Трельская, П.А. Сарапульцев // Вестник урал. мед. акад. науки. 2004. - № 3. - С. 54 - 61.

66. Холестериноз: (Холестерин биомембран. Теоретические и клинические аспекты) Текст. / Ю.М. Лопухин, А.И. Арчаков, Ю.А. Владимиров, Э.М. Коган // М.: Медицина. 1983. - 352 с.

67. Шардин С.А. Пол, возраст и болезни. Введение в инфлогенитологию Текст. / С.А. Шардин. Екатеринбург: Издательство Уральского университета. - 1994. - 174 с.

68. Шестакова М.В. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению Текст. / М.В. Шестакова, О.Ю. Брескина // Consilium medicum. 2002. - Т. 4, № 10. - С. 523 -527.

69. Эндогенные метаболиты как модуляторы транспорта лекарственных веществ сывороточным альбумином Текст. / К.И. Бендер, Н.Ф. Луцевич, А.Н. Луцевич, В.В. Купчиков // Фармакол. и токсикол. 1990. - Т. 53, № 3. - С. 72 - 80.

70. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований Текст. / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. -СПб.: ВМедА, 2002. 266 с.

71. A review on the role of antioxidants in the management of diabetes and its complications Text. / R. Rahimi, S. Nikfar, B. Larijani, M. Abdol-lahi // Biomed. Pharmacother. 2005. - V. 59, № 7. - P. 365 - 373.

72. Activity of antioxidant enzymes during hyperglycemia and hypoglycemia in helthy subjects Text. / J. Koska, D. Syrova, P. Blazicek, M. Marco, D.J. Grna, R. Kvetnansky, M. Vigas // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1997. -V. 827.-P. 575-579.

73. Advanced glycation end product (age) inhibitors and their therapeutic implications in diseases Text. / M. Takeuchi, S. Yamagishi, M. Iwaki, K. Nakamura, T. Imaizumi // Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 2004. - V. 24, № 2.-3.-P. 95-101.

74. Advanced glycation end products and RAGE: a common thread in aging, diabetes, neurodegeneration, and inflammation Text. / R. Ramasa-my, S.J. Vannucci, S.S. Yan, K. Herold, S.F. Yan, A.M. Schmidt // Glyco-biology. 2005. - V. 15, № 7. - P. 16-28.

75. Advanced glycation end-product cross-link breakers: a novel approach to cardiovascular pathologies related to the aging process Text. /

76. G.L. Bakris, A.J. Bank, D.A. Kass, J.M. Neutel, R.A. Preston, S. Oparil // Am. J. Hypertens. 2004. - V. 17, № 12, Pt 2. - P. 23 - 30.

77. Advanced glycation end-products: a review Text. / R. Singh, A. Barden, T. Mori, L. Beilin // Diabetologia. 2001. - V. 44, № 2. - P. 129 -146.

78. Advanced glycoxidation end products in chronic diseases clinical chemistry and genetic background Text. 7 M. Kalousova, T.Zima, V. Te-sar, S. Dusilova-Sulkova, J. Skrha // Mutat. Res. - 2005. - V. 579, № 1 - 2. -P. 37-46.

79. Age associated changes of AGE-receptor expression: RAGE upregu-lation is associated with human heart dysfunction Text. / A. Simm, C. Casselmann, A. Schubert, S. Hofmann, A. Reimann, R.E. Silber// Exp. Gerontol. 2004. - V. 39, № 3. - P. 407 - 413.

80. Aging and oxidative stress Text. / V.B. Junqueira, S.B. Barros, S.S. Chan, L. Rodrigues, L. Giavarotti, R.L. Abud, G.P. Deucher // Mol. Aspects Med. 2004. - V. 25, № 1 - 2. - P. 5 - 16.

81. Aging per se does not influence glucose homeostasis Text. / P. Im-beault, J.B. Princ, M. Stole, A.W. Russel, T. O'Moore-Sullivan, J.-P. Despres, C. Bouchard, A. Tremblay // Diabetes Care. 2003. - V. 26, № 2. -P. 480-484.

82. Alpha-lipoic acid mitigates insulin resistance in Goto-Kakizaki rats Text. / M.S. Bitar, S. Wahid, C.W. Pilcher, E. Al-Saleh, F. Al-Mulla // Horm. Metab. Res. 2004. - V. 36, № 8. - P. 542 - 549.

83. Aminoguanidine prevents age-related deterioration in left ventricular-arterial coupling in Fisher 344 rats Text. / K.C. Chang, K.L. Hsu, T.F. Chou, H.M. Lo, Y.Z. Tseng // Br. J. Pharmacol. 2004. - V. 142, № 7. - P. 1099-1104.

84. Antioxidant therapy potentiates antihypertensive action of insulin in diabetic rats Text. / J.R. Koo, Z. Ni, F. Oviesi, N.D. Vaziri // Clin. Exp. Hypertens. 2002. - V. 24, № 5. - P. 333 -434.

85. Antioxidative treatment prevents activation of death-receptor and mitochondrion-dependent apoptosis in the hearts of diabetic rats Text. / J.

86. Bojunga, D. Nowak, P.S. Mitrou, D. Hoelzer, S. Zeuzem, K.U. Chow I I Di-abetologia. 2004. - V. 47, № 12. - P. 2072 - 2080.

87. Anurag P. Metformin improves lipid metabolism and attenuates lipid peroxidation in high fructose-fed rats Text. / P. Anurag, C.V. Anuradha // Diabetes Obes. Metab. 2002. - V. 4, № 1. - P. 36 - 42.

88. Argirova M.D. Glycated proteins can enhance photooxidative stress in aged and diabetic lenses Text. / M.D. Argirova, W. Breipohl // Free Radic. Res. 2002. - V. 36, № 12. - P. 1251 - 1259.

89. Arivazhagan P. Alpha-lipoic acid increases Na+-K+-ATPase activity and reduces lipofuscin accumulation in discrete brain regions of aged rats Text. / P. Arivazhagan, C. Panneerselvam // Ann. N.- Y. Acad. Sci. -2004.-V. 1019.-P. 350-354.

90. Arivazhagan P. Effect of DL-alpha-lipoic acid on mitochondrial enzymes in aged rats Text. / P. Arivazhagan, K. Ramanathan, C. Panneerselvam // Chem. Biol. Interact. 2001. - V. 138, № 2. - P. 189 - 198.

91. Aronson D. Cross-linking of glycated collagen in the pathogenesis of arterial and myocardial stiffening of aging and diabetes-Text. / D. Aronson //J. Hypertens. 2003. - V. 21, № 1.-P. 3 - 12.

92. Atmaca G. Antioxidant effects of sulfur-containing amino acids Text. / G. Atmaca // Yonsei Medical Journal. 2004. - V. 45, № 5. - P. 776-788.

93. Avery N.C. Enzymic and non-enzymic cross-linking mechanisms in relation to turnover of collagen: relevance to aging and exercise Text. / N.C. Avery, A.J. Bailey // Scand. J. Med. Sci. Sports. 2005. - V. 15, № 4. -P. 231-240.

94. Baija G. Aging in vertebrates, and the effect of caloric restriction: a mitochondrial free radical production-DNA damage mechanism? Text. / G. Baija // Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. 2004. - V. 79, № 2. - P. 235 -251.

95. Bast A. Lipoic acid: a multifunctional antioxidant Text. / A. Bast, G.R. Haenen // Biofactors. 2003. - V. 17, № 1 - 4. - P. 207 - 213.

96. Baynes J.W. The role of AGEs in aging: causation or correlation Text. / J.W. Baynes // Exp. Gerontol. 2001. - V. 36, № 9. - P. 1527 -1537.

97. Beneficial effects of creatine, CoQ(10), and lipoic acid in mitochondrial disorders Text. / M.C. Rodriguez, J.R. Macdonald, D.J. Mahoney, G. Parise, M.F. Beal, M.A. Tarnopolsky // Muscle Nerve. 2007. - V. 35, № 2.-P. 235-242.

98. Bilska A. Lipoic acid the drug of the future? Text. / A. Bilska, L. Wlodek // Pharmacol. Reports. - 2005. - V. 57, № 5. - P. 570 - 577.

99. Bonnefont-Rousselot D. Antioxidant and anty-AGE therapeutics: evaluation and perspectives Text. / D. Bonnefont-Rousselot // J. Soc. Biol. -2001.-№4.-P. 391 -398.

100. Bonnefont-Rousselot D. Glucose and reactive oxygen species Text. / D. Bonnefont-Rousselot // Curr. Opin. Glin. Nutr. Metab. Care. 2002. -V. 5, № 5.-P. 561 -568.

101. Bourdon E. Glucose and free radicals impair the antioxidant properties of serum albumin Text. / E. Bourdon, N. Loreau, D. Blache // FASEB Journal. 1999.-№ 13. - P. 233 - 244.

102. Brown-Borg H.M. Catalase expression in delayed and premature aging mouse models Text. / H.M. Brown-Borg, S.G. Rakoczy // Exp. Gerontol. 2000. - V. 35, № 2. - P. 199 - 212.

103. Bunik V.I. 2-oxo acid dehydrogenase complex in redox regulation. Role of the lipoate residues and thioredoxin Text. / V.I. Bunik // Eur. J. Biochem. 2003. - V. 270. - P. 1036 - 1042.

104. Catalase/superoxide dismutase (SOD) and catalase/paraoxonase (PON) ratios may implicate poor glycemic control Text. / E.Y. Sozmen, B. Sozmen, Y. Delen, T. Onat // Arch. Med. Res. 2001. - V. 32, № 4. - P. 283-287.

105. Ceriello A. Hyperglycaemia: the bridge between non-enzymatic gly-cation and oxidative stress in the pathogenesis of diabetic complications Text. / A. Ceriello // Diabetes Nutr. Metab. 1999. - V. 12, № 1. - P. 42 -46.

106. Ceriello A. New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead to a «causal» antioxidant therapy Text. / A. Ceriello // Diabetes Care. 2003. - V. 26, № 5. - P. 1589 - 1596.

107. Characterization of oxidative stress in various tissues of diabetic and galactose-fed rats Text. / R.M. Strother, T.G. Thomas, M. Otsyula, R.A. Sanders, J.B. Watkins 3rd. // Int. J. Exp. Diabetes Res. 2001. - V. 2, № 3. -P. 211-216.

108. Chemical modification of proteins during peroxidation of phospholipids Text. / A.S. Januszewski, N.L. Alderson, A.J. Jenkins, S.R. Thorpe, J.W. Baynes // J. Lipid. Res. 2005. - V. 46, № 7. - P. 1440 - 1449.

109. Cheng R. Rate of formation of AGEs during ascorbate glycation and during aging in human lens tissue Text. / R. Cheng, B. Lin, В .J. Ortwerth // Biochim. Biophys. Acta. 2002. - V. 1587, № 1. - P. 65 - 74.

110. Cowell R.M. Nitrosative injury and antioxidant therapy in the management of diabetic neuropathy Text. / R.M. Cowell, J. W. Russell // J. In-vestig. Med. 2004. - V. 52, № 1. - p. 33 - 44.

111. Cuervo A.M. When lysosomes get old Text. / A.M. Cuervo, J. F. Dice//Exp. Gerontol. 2000.-V. 35, № 2. - P. 119-131.

112. Cutler R.G. Oxidative stress and aging: catalase is a longevity determinant enzyme Text. / R.G. Cutler // Rejuvenation Res. 2005. - V. 8, № 3.-P. 138- 140.

113. Czeczot H. Catalase: structure, properties, functions Text. / D. Scibior, H. Czeczot // Postepy Hig. Med. Dosw. 2006. - № 60. - P. 170 -180.

114. Da Ros R. Antioxidant therapy in diabetic complications: what is new? Text. / R. Da Ros, R. Assaloni, Ceriello A. // Curr. Vase. Pharmacol. 2004. - V. 2, № 4. - P. 335 - 341.

115. Davi G. Lipid peroxidation in diabetes mellitus Text. / G. Davi, A. Falco, C. Patrono // Antioxid. Redox Signal. 2005. - V. 7, № 1 - 2. - P. 256 - 268.

116. De Groot J. The AGE of the matrix: chemistry, consequence and cure Text. / De Groot III Curr. Opin. Pharmacol. 2004. - V. 4, № 3. - P. 301 -305.

117. Delaying brain mitochondrial decay and aging with mitochondrial antioxidants and metabolites Text. / J. Liu, H. Atamna, H. Kuratsune, B.N. Ames // Ann. N.- Y. Acad. Sci. 2002. - V. 959. - P. 133 - 166.

118. Deneke S.M. Thiol-based antioxidants Text. / S.M. Deneke // Curr. Top. Cell. Regul. 2000. - № 36. - P. 151 - 180.

119. Dihydrolipoic acid lowers the redox activity of transition metal ions but does not remove them from the active site of enzymes Text. / J.H. Suh, B.Z. Zhu, E. de Szoeke, B. Frei, T.M. Hagen // Redox Rep. 2004. - V. 9, № 1. - P. 57 - 61.

120. Effect of R(+)alpha-lipoic acid on pyruvate metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes Text. / J.L. Walgren, Z. Amani, J.M. McMillan, M. Locher, M.G. Buse // Metabolism. 2004. - V. 53, № 2. - P. 165- 173.

121. Effect of alpha-lipoic acid supplementation on markers of protein oxidation in post-mitotic tissues of ageing rat Text. / R. Kayali, U. Caka-tay, Т. Akcay, T. Altug // Cell. Biochem. Funct. 2006. - V. 24, №1. - P. 79-85.

122. Enhanced catabolism of mitochondrial superoxide/hydrogen peroxide and aging in transgenic Drosophila Text. / A.C. Bayne, R.J. Mockett, W.C. Orr, R.S. Sohal // Biochem J. 2005. - № 391, Pt 2. - P. 277 - 284.

123. Enzyme activity and AGE formation in a model of AST glycoxida-tion by D-fructose in vitro Text. /1. Bousova, D. Vukasovic, D. Juretic, V. Palicka, J. Drsata // Acta Pharm. 2005. - V. 55, № 1. - P. 107 - 114.

124. Evans J.L. The molecular basis for oxidative stress-induced insulin resistances Text. / J.L. Evans, B.A. Maddux, I.D. Goldfine // Antioxid. Redox Signal. 2005. - V. 7, № 7 - 8. - P. 1040 - 1052.

125. Evidence for a non-antioxidant, dose-dependent role of alpha-lipoic acid in caspase-3 and ERK2 activation in endothelial cells Text. / S.A. Marsh, B.K. Pat, G.C. Gobe, J.S. Coombes // Apoptosis. 2005. - V. 10, №3.- P. 657 -665.

126. Fagot-Campagna A. Burden of diabetes in an aging population: prevalence, incidence, mortality, characteristics and quality of care Text. / A. Fagot-Campagna, I. Bourdel-Marchasson, D. Simon // Diabetes Metab. -2005. Spec. No., № 2 - P. 35 - 52.

127. Frisard M. Energy metabolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrome and the aging process Text. / M. Frisard, E. Ravussin // Endocrine. 2006. - V. 29, № 1. - P. 27 - 32.

128. Glycation-induced inactivation of NADP+-dependent isocitrate dehydrogenase: implications for diabetes and aging Text. / I.S. Kil, J.H. Lee, A.H. Shin, J.W. Park// Free Radic. Biol. Med. 2004. - V. 37, № 11. - P. 1765-1778.

129. Glycosylation of hemoglobin and erythrocyte membrane proteins mediated changes in osmotic fragility of erythrocytes Text. / C.P. Ramana Devi, M. Hema Prasad, T. Padmaja Reddy, P.P. Reddy // Indian J. Med. Sci. 1997. - V. 51, № 1. - P. 5 - 9.

130. Golden T.R. Oxidative stress and aging: beyond correlation Text. / T.R. Golden, D.A. Hinerfeld, S. Melov // Aging Cell. 2002. - V. 1, № 2. -P. 117-123.

131. Good glycaemic control reduces oxidation and glycation end-products in collagen of diabetic rats Text. / P. Odetti, N. Traverso, L. Cos-so, G. Noberasco, M.A. Pronzato, U.M. Marinari // Diabetologia. 1996. -V. 39, №12.-P. 1440 -1447.

132. Harman D. Aging and oxidative stress Text. / D. Harman // J. Int. Fed. Clin. Chem. 1998.-V. 10, № 1. - P. 24 - 27.

133. Harman D. Aging: overview Text. / D. Harman // Ann. N.-Y. Acad. Sci. -2001.-V. 928.-P. 1-21.

134. Harman D. Free radical theory of aging: an update: increasing the functional life span Text. / D. Harman // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 2006. -V. 1067.-P. 10-21.

135. Henriksen E.J. Exercise training and the antioxidant alpha-lipoic acid in the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes Text. / E.J. Henriksen // Free Radic. Biol. Med. 2006. - V. 40, № 1. - V. 3 - 12.

136. Houstis N. Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance Text. / N. Houstis, E.D. Rosen, E.S. Lander // Nature. 2006. - V. 440, № 7086. - P. 944 - 948.

137. Huang S. Evaluation and analysis of the vitamin levels in the self-selected diets of senile diabetics Text. / S. Huang, Q. Wang, X. Lin // J. Zhejiang Univ. Sci. 2002. - V. 3, № 2. - P. 247 - 250.

138. Impaired relaxation in aorta from streptozotocin-diabetic rats: effect of aminoguanidine (AMNG) treatment Text. / S. Ozyazgan, Y. Unlucerci, S. Bekpinar, A.G. Akkan // Int. J. Exp. Diabetes Res. 2000. - V. 1, № 2. -P. 145-153.

139. Inal M.E. Antioxidant enzyme activities and malondialdehyde levels related to aging Text. / M.E. Inal, G. Kanbak, E. Sunal // Clin. Chim. Acta.-2001.-V. 305, № 1 2.-P. 75 - 80.

140. Inhibition of gelatinase В (matrix metalloproteinase-9) by dihydroli-poic acid Text. / A.M. Cantin, M. Martel, G. Drouin, B. Paquette // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2005. - V. 83, № 3. - P. 301 - 308.

141. Inhibition of glucose-induced insulin secretion by 4-hydroxy-2-nonenal and other lipid peroxidation products Text. /1. Miwa, N. Ichimu-ra, M. Sugiura, Y. Hamada, S. Taniguchi // Endocrinology. 2000. - V. 141, №8.-P. 2767-2772.

142. Inhibition of nonenzymatic protein glycation and lipid peroxidation by drugs with antioxidant activity Text. / V. Jakus, M. Hrnciarova, J. Carsky, B. Krahulec, N. Rietbrock // Life Sci. 1999. - V. 65, № 18 - 19. -P. 1991 - 1993.

143. Insulin causes endothelial dysfunction in humans: sites and mechanisms Text. / G. Arcaro, A. Cretti, S. Balzano, A. Lechi, M. Muggeo, E. Bonora, R.C. Bonadonna // Circulation. 2002. - V. 105, № 5. - P. 576 -582.

144. Insulin resistance as a predictor of age-related diseases Text. / F.S. Facchini, N. Hua, F. Abbasi, G.M. Reaven // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001. V. 86, № 8. - P. 3574 - 3578.

145. Investigations on the pharmacokinetics of alpha-lipoic acid in healthy volunteers Text. / J. Teichert, J. Kern, H.J. Tritschler, H. Ulrich, R. Preiss // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1998. - V. 36, № 12. - P. 625 - 628.

146. Jay D. Oxidative stress and diabetic cardiovascular complications Text. / D. Jay, H. Hitomi, K.K.Griendling // Free Radic. Biol. Med. -2006. V. 40, № 2. - P. 183 - 192.

147. Kamenova P. Improvement of insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes mellitus after oral administration of alpha-lipoic acid Text. / P. Kamenova // Hormones (Athens). 2006. - V. 5, № 4. - P. 251- 258.

148. Kasapoglu M. Alterations of antioxidant enzymes and oxidative stress markers in aging Text. / M. Kasapoglu, T. Ozben // Exp. Gerontol. -2001. V. 36, № 2. - P. 209 - 220.

149. Kilpatrick E.S. The effects of ageing on glycation and the interpretation of glycaemic control in type 2 diabetes Text. /E.S. Kilpatrick, M.H. Dominiczak, M. Small // QJM. 1996. - V. 89, № 4. - P. 307 - 312.

150. Kloting N. Extended longevity and insulin signaling in adipose tissue Text. / N. Kloting, M. Bluher // Exp. Gerontol. 2005. - V. 40, № 11. - P.878 883.

151. Konova E. Age-related changes in the glycation of human aortic elas-tin Text. / E. Konova, S. Baydanoff, M. Atanasova, A. Velkova // Exp. Gerontol. 2004. - V. 39, № 2. - P. 249 - 254.

152. Konrad D. Utilization of the insulin-signaling network in the metabolic actions of alpha-lipoic acid reduction or oxidation? Text. / D. Konrad // Antioxid. Redox Signal. - 2005. - V. 7, № 7 - 8. - P. 1032 - 1039.

153. Korotchkina L.G. R-lipoic acid inhibits mammalian pyruvate dehydrogenase kinase Text. / L.G. Korotchkina, S. Sidhu, M.S. Patel // Free Radic. Res. 2004. -V. 38, № 10. - P. 1083 - 1092.

154. Kowluru R. A. Effect of long-term administration of a-lipoic acid on retinal capillary cell death and the development of retinopathy in diabetic rats Text. / R. A. Kowluru, S. Odenbach // Diabetes. 2004. - V. 53. - P. 3233 -3238.

155. Kowluru R.A. Effect of advanced glycation end products on accelerated apoptosis of retinal capillary cells under in vitro conditions Text. / R.A. Kowluru // Life Sci. 2005. - V. 76, № 9. - P. 1051 - 1060.

156. Linnane A.W. Cellular redox regulation and prooxidant signaling systems: a new perspective on the free radical theory of aging Text. / A.W. Linnane, H. Eastwood // Ann. N-Y. Acad. Sci. 2006. - № 1067. - P. 47 -55.

157. Lipid peroxidation and antioxidant vitamins prior to, during, and after correction of diabetic ketoacidosis Text. / D.M. Lee, W.H. Hoffman, G.F. Carl, M. Khichi, P.E. Cornwell // J. Diabetes Complications. 2002 -V. 16, №4.-P. 294-300.

158. Lipoic acid as a novel treatment for Alzheimer's disease and related dementias Text. / L. Holmquist, G. Stuchbury, K. Berbaum, S. Muscat, S. Young, K. Hager, J. Engel, G. Munch // Pharmacol. Ther. 2007. - V. 113, №1. -P. 154- 164.

159. Lipoic acid as a potential therapy for chronic diseases associated with oxidative stress Text. / A.R. Smith, S.V. Shenvi, M. Widlansky, J.H. Suh, T.M. Hagen // Curr. Med. Chem. 2004. - V. 11, № 9. - P. 1135 - 1146.

160. Lipoic acid prevents hypertension, hyperglycemia, and the increase in heart mitochondrial superoxide production Text. / A.E. Midaoui, A. Elimadi, L. Wu, P.S. Haddad, J. de Champlain // Am. J. Hypertens. 2003. - V.I6, № 3. - P. 173- 179.

161. Long term effects of oral vitamin E supplement in type II diabetic patients Text. / M. Boshtam, M. Rafieri, I.D. Golshadi, M. Ani, Z. Shirani, M. Rostamshirazi // Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2005. - V. 75, № 5. - P. 341 -346.

162. Long-term safety of alpha-lipoic acid (ALA) consumption: a 2-year study Text. / D.R. Cremer, R. Rabeler,' A. Roberts, B. Lynch // Regul. Toxicol. Pharmacol. 2006. - V. 46, № 3. - P. 193 - 201.

163. Lynch M.A. Lipoic acid confers protection against oxidative injury in non-neuronal and neuronal tissue Text. / M.A. Lynch // Nutr. Neurosci. -2001. V. 4, № 6. - P. 419 - 438.

164. Malondialdehyde: a possible marker of ageing Text. / P. Gil, F. Farinas, A. Casado, E. Lopez-Fernandez // Gerontology. 2002. - V. 48, № 4.-P. 209-214.

165. Maritim A.C. Diabetes, oxidative stress, and antioxidants: a review Text. / A.C. Maritim, R.A. Sanders, J.B. Watkins 3rd. // J. Biochem. Mol. Toxicol.-2003.-V. 17, № 1.-P. 24-38.

166. May J.M. Cellular disulfide-reducing capacity: an integrated measure of cell redox capacity Text. / J.M. May, Z.C. Qu, D.J. Nelson // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. - V. 344, № 4. - P. 1352 - 1359.

167. Mechanisms of antioxidant and pro-oxidant effects of alpha-lipoic acid in the diabetic and nondiabetic kidney Text. / F. Bhatti, R.W. Mank-hey, L. Asico, M.T. Quinn, W.J. Welch, C. Marie // Kidney Int. 2005. -V. 67, №4.-P. 1371 - 1380.

168. Merker K. Proteolysis of oxidised proteins and cellular senescense Text. /K. Merker, T. Grune// Exp. Gerontol. -2000. V. 35, №6-7.-P. 779-786.

169. Merry B.J. Molecular mechanisms linking calorie restriction and longevity Text. / B.J. Merry // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2002. - V. 34, № 11. -P. 1340- 1354.

170. Midaoui A.E. Effects of glucose and insulin on the development of oxidative stress and hypertension in animal models of type 1 and type 2 diabetes Text. / A.E. Midaoui, J. de Champlain // J. Hypertens. 2005. - V. 23, №3.-P. 581 -588.

171. Miyata T. Alterations of non-enzymatic biochemistry in uremia, diabetes, and atherosclerosis ("carbonyl stress") Text. / T. Miyata // Bull. Mem. Acad. R. Med. Belg. 2002. -V. 157, № 3 - 4. - P. 189 - 196.

172. Modification of amino acid residues in human serum albumin by myeloperoxidase Text. / D. Harada, Y. Tsukumo, Y. Takashima, H. Ma-nabe // Free Radic. Biol. Med. 2006. - V. 40, № 3. - P. 516 - 525.

173. Moini H. Antioxidant and prooxidant activities of alpha-lipoic acid and dihydrolipoic acid Text. / H. Moini, L. Packer, N.E. Saris // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2002. - V. 182, № 1. - P. 84-90.

174. Monnier V.M. Prevention and repair of protein damage by the Mail-lard reaction in vivo Text. / V.M. Monnier, D.R. Sell // Rejuvenation Res. 2006. - V. 9, № 2. - P. 264 - 273.

175. Neurovascular disease, antioxidants and glycation in diabetes Text. / P.J. Dickinson, A.L. Carrington, G.S. Frost, A.J. Boulton // Diabetes Metab. Res. Rev. 2002. - V.18, № 4. - P. 260 - 272.

176. Nordberg J. Reactive oxygen species, antioxidants, and the mammalian thioredoxin system Text. / J. Nordberg, E.S. Arner // Free Radic. Biol. Med.-2001.-V. 31, №11.-P. 1287- 1312.

177. O'Brien P.J. Aldehyde sources, metabolism, molecular toxicity mechanisms, and possible effects on human health Text. / P.J. O'Brien, A.G. Siraki, N. Shangari // Crit. Rev. Toxicol. 2005. - V. 35, № 7. - P. 609 -662.

178. Oak J. Synthetically prepared Amadori-glycated phosphatidylethano-laminecan trigger lipid peroxidation via free radical reactions Text. / J. Oak, K. Nakagawa, T. Miyazawa // FEBS Lett. 2000. - V. 481, № 1. - P. 26 -30.

179. Obrenovich M.E. Apoptotic killing of fibroblasts by matrix-bound advanced glycation endproducts Text. / M.E. Obrenovich, V.M. Monnier // Sci. Aging Knowledge Environ. 2005. - № 4. - P. 3.

180. Opara E.C. Role of oxidative stress in the etiology of type 2 diabetes and the effect of antioxidant supplementation on glycemic control Text. / E.C. Opara // J. Investig. Med. 2004. - V. 52, № 1. - P. 19 - 23.

181. Oxidative stress and stress-activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes Text. / J.L. Evans, I.D. Goldfine, B.A. Maddux, G.M. Grodsky // Endocr. Rev. 2002. - V. 23, № 5. - P. 599 - 622.

182. Oxidative stress in diabetes: a mechanistic overview of its effects on atherogenesis and myocardial dysfunction Text. / J.L. Mehta, N. Rasouli, A.K. Sinha, B. Molavi // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2006. - V. 38, № 5 -6.-P. 794-803.

183. Packer L. Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications Text. / L. Packer, K. Kraemer, G. Rimbach // Nutrition. 2001.-V. 17, № 10.-P. 888-895.

184. Pamplona R. Membrane fatty acid unsaturation, protection against oxidative stress, and maximum life span: a homeoviscous-longevity adaptation? Text. / R. Pamplona, G. Baija, M. Portero-Otin // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 2002. - V. 959. - P. 475 - 490.

185. Pharmacokinetics, tolerability, and fructosamine-lowering effect of a novel, controlled-release formulation of alpha-lipoic acid Text. / J.L. Evans, C.J. Heymann, I.D. Goldfine, L.A. Gavin // Endocr. Pract. 2002. -V. 8,№ l.-P. 29- 35.

186. Polymorphisms 1704G/T and 2184A/G in the RAGE gene are associated with antioxidant status Text. / K. Kankova, I. Marova, J. Zahejsky, J. Muzik, A. Stejskalova,V. Znojil, J. Vacha // Metabolism. 2001. - V. 50,№ 10.-P. 1152-1160.

187. Prooxidant activities of alpha-lipoic acid on oxidative protein damage in the aging rat heart muscle Text. / U. Cakatay, R. Kayali, A. Sivas, F. Tekeli // Arch. Gerontol. Geriatr. 2005. - V. 40, № 3. - P. 231 - 240. ■

188. Protection against oxidative stress-indused insulin resistance in rat L6 muscle cells by micromolar concentration of a-lipoic acid Text. / B.A. Maddux, W. See, J.C. Lawrence, A. L. Goldfine, J.L. Evance // Diabetes. -2001. V. 50, № 2. - P. 404 - 410.

189. Protein glycation: creation of catalytic sites for free radical generation Text. / M.B. Yim, H.S. Yim, C. Lee, S.O. Kang, P.B. Chock // Ann. N-Y. Acad. Sci. 2001. - V. 928. - P. 48 - 53.

190. Ramasamy R. Methylglyoxal comes of AGE Text. / R. Ramasamy, S.F. Yan, A.M. Schmidt // Cell. 2006. - V. 124, № 2. - P. 258 - 260.

191. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Banting lecture 1988 Text. / G.M. Reaven // Diabetes. 1988. - V. 37, № 12. - P. 1595- 1607.

192. Refsgaard H.H. Modifications of proteins by polyunsaturated fatty acid peroxidation products Text. / H.H. Refsgaard, L. Tsai, E.R. Stadtman // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2000. - V. 97, № 2. - P. 611 - 616.

193. Relation between insulin resistance and plasma concentrations of lipid hydroperoxides, carotenoids, and tocopherols Text. / F.S. Facchini, M.H. Humphreys, C.A. do Nascimento, F. Abbasi, G.M. Reaven // Am. J.• Clin. Nutr.-2000.-V. 72, №3.- P. 776-779.

194. Ritz P. Mitochondrial function, energy expenditure, aging and insulin resistance Text. / P. Ritz, G. Berrut // Diabetes Metab. 2005. - Spec. No., №2-P. 67-73.

195. Rolo A.P. Diabetes and mitochondrial function: role of hyperglycemia and oxidative stress Text. /А.Р. Rolo, C.M. Palmiera // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2006. - V. 212, № 2. - P. 167 - 178.

196. Sastre J. Mitochondrial oxidative stress plays a key role in aging and apoptosis Text. / J. Sastre, F.V. Pallardo, J. Vina // IUBMB Life. 2000.- V. 49, Л" 5. P. 427 - 435.

197. Savitha S. Mitigation of age-dependent oxidative damage to DNA in rat heart by carnitine and lipoic acid Text. / S. Savitha, C. Panneerselvam // Mech. Ageing Dev. 2007. - V. 128, № 2. - P. 206 - 212.

198. Scheen A.J. Diabetes mellitus in the elderly: insulin resistance and/or impaired insulin secretion? Text. / A.J. Scheen // Diabetes Metab. 2005.- Spec. No., №2 P. 27 - 34.

199. Schleicher E.D. Increased accumulation of the glycoxidation product N(epsilon)-(carboxymethyl)lysine in human tissues in diabetes and aging Text. / E.D. Schleicher, E. Wagner, A G. Nerlich // J. Clin. Invest. 1997. -V. 99,№3. -P. 457-468.

200. Scott J.A. Oxidative stress and antioxidant treatment in diabetes Text./J. A. Scott, G.L. King//Ann. N.-Y. Acad. Sci. 2004. - V. 1031.-P. 204-213.

201. Sell D.R. Conversion of arginine into ornithine by advanced glycation in senescent human collagen and lens crystallins Text. / D.R. Sell, V.M. Monnier. // J. Biol. Chem. 2004. - V. 279, № 52. - P. 54173 -54184.

202. Selvaraj N. Effect of lipid peroxides and antioxidants on glycation of hemoglobin: an in vitro study on human erythrocytes Text. / N. Selvaraj, Z. Bobby, V. Sathiyapriya // Clin. Chim. Acta. 2006. - V. 366, №1 - 2. -P. 190-195.

203. Sen C.K. Thiol homeostasis and supplements in physical exercise Text. / C.K. Sen, L. Packer // Am. J. Clin. Nutr. 2000. - V. 72, № 2. - P. 653 - 669.

204. Short-term hyperglycemia produces oxidative damage and apoptosis • in neurons Text. / A.M. Vincent, L.L. McLean, C. Backus, E.L. Feldman

205. FASEB J. 2005. - V. 19, № 6. - P. 638 - 640.

206. Sies H. Nutritional, dietary and postprandial oxidative stress Text. / H. Sies, W. Stahl, A. Sevanian // J. Nutr. 2005. - V. 135, № 5. - P. 969 -972.

207. Spiteller G. Lipid peroxidation in aging and age-dependent diseases Text. / G. Spiteller I I Exp. Gerontol. 2001. - V. 36, № 9. - P. 1425 -1457.

208. Stadtman E.R. Protein oxidation in aging and age-related diseases Text. / E.R. Stadtman // Ann. N-Y. Acad. Sci. 2001. - V. 928. - P. 22 -38.

209. Suji G. Glucose, glycation and aging Text. / G. Suji, S. Sivakami // Biogerontology. 2004. - V. 5, № 6. - P. 365 - 373.

210. The induction of human superoxide dismutase and catalase in vivo: a fundamentally new approach to antioxidant therapy Text. / S.K. Nelson, S.K. Bose, G.K. Grunwald, P. Myhill, J.M. McCord // Free Radic. Biol. Med. 2006. - V. 40, № 2. - P. 341 - 347.

211. The lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal inhibits neurite outgrowth, dispurts neuronal microtubules, and modifies cellular tubulin Text. / M.D. Neely, K.R. Sidell, D.G. Graham, T.J. Montine // J. Neuro-chem. 1999. - V.72, № 6. - P. 2323 - 2333.

212. Thirunavukkarasu V. Influence of alpha-lipoic acid on lipid peroxidation and antioxidant defence system in blood of insulin-resistant rats Text. / V. Thirunavukkarasu, C.V. Anuradha // Diabetes Obes. Metab. -2004. V. 6, № 3. - P. 200 - 207.

213. Thirunavukkarasu V. Lipoic acid improves glucose utilisation and prevents protein glycation and AGE formation Text. / V. Thirunavukkarasu, A.T. Anitha Nandini, C.V. Anuradha // Pharmazie. 2005. - V. 60, № 10.-P. 772-775.

214. Thirunavukkarasu V. Lipoic acid prevents collagen abnormalities in tail tendon of high-fructose-fed rats Text. / V. Thirunavukkarasu, A.T. Nandhini, C.V. Anuradha // Diabetes Obes. Metab. 2005. - V. 7, № 3. -P. 294-297.

215. Thornalley P.J. Glycation in diabetic neuropathy: characteristics, consequences, causes and therapeutic options Text. / P J. Thornalley // Int. Rev. Neurobiol. 2002. - № 50. - P. 37 - 57.

216. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis Text. / D. Ziegler, H. Nowak, P.

217. Kempler, P. Vargha, P.A. Low // Diabet. Med. 2004. - V. 21, № 2. - P. 114-121.

218. Use of antioxidant vitamins for the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of randomised trials Text. / D.P. Vivekananthan, M.S. Penn, S.K. Sapp, A. Hsu, E J. Topol // Lancet. 2003. - V. 361. - P. 2017 -2023.

219. Van Dam P.S. Oxidative stress and diabetic neuropathy: pathophysiological mechanisms and treatment perspectives Text. /P.S. van Dam // Diabetes Metab. Res. Rev. 2002. - V. 18, № 3. - P. 176 - 184.

220. Van den Brandt J. Metabolic syndrome and aging in Wistar Ottawa Karlsburg W rats Text. / J. van den Brandt, P. Kovacs, I. Kloting // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2002. - V. 26, № 4. - P. 573 - 576.

221. Vega-Lopez S. Oxidative stress and antioxidant supplementation in the management of diabetic cardiovascular disease Text. / S. Vega-Lopez, S. Devaraj, I. Jialal // J. Investig. Med. 2004. - V. 52, № 1. - P. 24 - 32.

222. Wassmann S. Modulation of oxidant and antioxidant enzyme expression and function in vascular cells Text. / S. Wassmann, K. Wassmann, G. Nickenig // Hypertension. 2004. - V. 44, № 4. - P. 381 -386.

223. Wautier J.L. Protein glycation: a firm link to endothelial cell dysfunction Text. / J.L. Wautier, A.M. Schmidt// Girc. Res. -2004. V. 95, №3,-P. 233-238.

224. Wenzel U. Alpha-Lipoic acid induces apoptosis in human colon cancer cells by increasing mitochondrial respiration with a concomitant 02 ~ generation Text. / U. Wenzel, A. Nickel, H. Daniel // Apoptosis. 2005. -V. 10,№2.-P. 359-368.

225. Whole-body metabolic rate appears to determine the rate of DNA oxidative damage and glycation involved in aging Text. / J.A. Greenberg, H. Wei, K. Ward, C.N. Boozer // Mech. Ageing Dev. 2000. - V. 115, № 1-2. -P. 107-117.

226. Wickens АР. Ageing and the free radical theory Text. / A.P. Wick-ens // Respir. Physiol. 2001. - V. 128, № 3. - P. 379 - 391.

227. Wiernsperger N.F. Oxidative stress as a therapeutic target in diabetes: revisiting the controversy Text. / N.F. Wiernsperger // Diabetes Metab. 2003. - V. 29, № 6. - P. 579 - 585.

228. Wold L.E. Oxidative stress and stress signaling: menace of diabetic cardiomyopathy. Text. / L.E. Wold, A.F. Ceylan-Isik, J. Ren // Acta Pharmacol. Sin. 2005. - V. 26, № 8. - P. 908 - 917.

229. Yan H. Glycation-induced inactivation and loss of antigenicity of catalase and superoxide dismutase Text. / H. Yan, J.J. Harding // Nuffield Biochem. J. 1997. - V. 328, Pt 2. - P. 599 - 605.

230. Yi X. Endogenous production of lipoic acid is essential for mouse development Text. / X. Yi, N. Maeda // Mol. Cell. Biol. 2005. - V. 25, № 18.-P. 8387-8392.

231. Yim S. Antioxidants and CVD in diabetes: where do we stand now Text. / S. Yim, A. Malhotra, A. Veves // Curr. Diab. Rep. 2007. - V. 7, №1.- P. 8-13.

232. Yin D. The essential mechanisms of aging: irreparable damage accumulation of biochemical side-reactions Text. / D. Yin, K. Chen // Exp. Gerontol. 2005. - V. 40, № 6. - P. 455 - 465.

233. Zhang J. Glycation amplifies lipoprotein(a)-induced alterations in the generation of fibrinolytic regulators from human vascular endothelial cells Text. / J. Zhang, S. Ren, G.X. Shen // Atherosclerosis. 2000. - V. 150, № 2. - P. 299 - 308.