Морфофункциональные особенности циркулирующего пула тромбоцитов и эритроцитов у курильщиков с хронической обструктивной болезнью легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат медицинских наук Привалова, Елена Владимировна

• Привалова, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Привалова, Елена Владимировна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Хроническая обструктивная болезнь легких: эпидемиология 10 и социально-экономическое значение

1.2 Курение как важнейший фактор риска развития ХОБЛ

1.3 Современное представление о роли эритроцитов в 17 патогенезе ХОБЛ

1.4 Патофизиология нарушения легочного кровообращения при 20 ХОБЛ

1.5 Влияние тромбоцитов на функциональное состояние 24 эндотелия при ХОБЛ

1.6 Методы оценки циркулирующего пула эритроцитов и 33 тромбоцитов

1.7 Влияние антиагрегантов на тромбообразование

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Характеристика обследованных больных

2.2 Методы исследования

2.2.1 Методы инструментального исследования

2.2.2 Методы лабораторного исследования

2.3 Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты собственных исследований 51 3.1 Комплексная клинико-лабораторнаяя оценка обследованных групп

3.2 Сравнительная оценка морфологических характеристик циркулирующего пула эритроцитов и функции гемоглобинообразования у пациентов с ХОБЛ, курильщиков без нарушения бронхиальной проходимости и некурящих лиц без бронхолегочной патологии

3.3 Сравнительная оценка морфологических и функциональных 70 характеристик тромбоцитов пациентов с ХОБЛ, курильщиков без нарушения бронхиальной проходимости и некурящих лиц без бронхолегочной патологии

3.4 Оценка динамики клинико-лабораторных и функциональных 81 показателей у курильщиков с ХОБЛ на фоне базисной терапии

3.5 Влияние препарата ацетилсалициловой кислоты 89 (Кардиомагнила®) на клиникофункциональные показатели больных ХОБЛ; получающих стандартную терапию

Глава 4. Обсуждение результатов

4.1 Анализ эритроцитарных показателей периферической крови 93 и гемоглообинообразования у курильщиков и больных ХОБЛ

4.2 Анализ тромбоцитарных показателей и функциональной 99 активности тромбоцитов у курильщиков и больных ХОБЛ

4.3 Анализ результатов терапии препаратом ацетилсалициловой 110 кислоты (Кардиомагнилом®) у курильщиков с ХОБЛ

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональные особенности циркулирующего пула тромбоцитов и эритроцитов у курильщиков с хронической обструктивной болезнью легких»

Актуальность темы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — единственная из распространённых болезней, смертность от которой продолжает увеличиваться, занимая в настоящее время 4-е место в мире в возрастной группе старше 45 лет (Чучалин А.Г. 2007). Наиболее важным фактором риска развития ХОБЛ является сигаретный дым (Чучалин А.Г. 2008). Несмотря на множество исследований роли фактора табакокурения в формировании ХОБЛ, большинство научных работ посвящено влиянию табачного дыма на хронический воспалительный процесс (Чучалин А.Г. 2008; Игнатьев В.А. Кокосов А.Н. 2007 и др.). Компенсаторные реакции красной крови, развивающиеся в ответ на гипоксию, хорошо известны (Гущин А.Г. 2000; Гриппи М.А.1997), однако воздействие табакокурения на эритроцитарные показатели периферической крови в настоящее время исследовано недостаточно. Остается открытым ряд вопросов, в частности, являются ли курильщики условно здоровыми или нет, и какие патофизиологические изменения происходят в организме курильщиков.

Воздействию курения на гемореологию посвящено малое число работ (ДапсШаууа К. 2006), а тромбоцитарные параметры у курильщиков ранее не исследовались. Существует мнение, что изменение эритроцитарных показателей крови у больных ХОБЛ, развивающееся под воздействием курения и вентиляционных нарушений, влияет на вязкость и агрегатное состояния форменных элементов крови, усугубляя гемодинамические расстройства (Чучалин А.Г. 2007; Тихомирова И.А. 2006). Как известно, основными причинами смерти больных ХОБЛ является дыхательная и легочно-сердечная недостаточность (Илькович ММ. 2009; Чучалин А.Г. 2008). В настоящее время ведущую роль в формировании легочной гипертензии и хронического легочного сердца у больных ХОБЛ отводят ремоделированию сосудистого русла малого круга кровообращения (Черняев А.Л.; Самсонова М.В. 2007; Чучалин А.Г. 2007). Развитие воспалительного процесса в легочной ткани сопровождается нарушением целостности интимы сосудов, замедлением кровотока, дисбалансом свертывающей и противосвертывающей системы крови, которые лежат в основе нарушений функции эндотелия (Чучалин А.Г. 2007). Повреждение эндотелия и развитие эндотелиальной дисфункции с "обнажением" коллагена является одним из главных стимулов агрегации и адгезии тромбоцитов, запуская процессы тромбообразования и репарации капилляров (Петрищев H.H. 1994; Долгов В.В. и др.2005). Однако, несмотря на участие тромбоцитов в развитии вышеперечисленных процессов, нет четкого представления о- их роли в патогенезе ХОБЛ (Tsuji Т.2006; Wygrecka М. 2008).

В настоящее время вся базисная терапия при ХОБЛ направлена на I улучшение бронхиальной проходимости и подавление хронического воспаления, не оказывая непосредственного воздействия на эндотелиальную дисфункцию и, несмотря на дорогостоящее лечение, прогноз заболевания остается неутешительным (Caramori G. 2003).

Современные лабораторные технологии, такие как цитофлуориметрический кондуктометрический метод и импедансная агрегатометрия, дают принципиально новые возможности для оценки

1 I эритроцитарного и тромбоцитарного пула периферической крови, позволяя выявить более ранние морфологические и функциональные нарушения как у больных ХОБЛ, так и у курильщиков без нарушений бронхиальной проходимости. Использование современных лабораторных методик расширит представление о патогенезе заболевания и механизмах формирования нарушений микроциркуляции у больных ХОБЛ (Eichhorn М.Е. 2002). Возможности медикаментозной коррекции изменений функциональной активности тромбоцита, клетки-участника эндотелиальной дисфункции при ХОБЛ исследованы недостаточно (Трапезникова А.И. 2000). Между тем частое сочетание ХОБЛ с кардиоваскулярной патологией (Чучалин АХ. 2007; Nishiyama К. 2009) диктует необходимость оценить перспективы использования антиагрегантов совместно с базисной терапией заболевания.

Цель работы:

Изучить изменения морфологических характеристик и функциональной активности тромбоцитов и эритроцитов у курящих больных с ХОБЛ, их роль в патогенезе заболевания и возможности медикаментозной коррекции. Задачи исследования

1. Провести* сравнительное исследование морфофункциональных характеристик эритроцитов и тромбоцитов у больных ХОБЛ, курильщиков без нарушения бронхиальной проходимости и некурящих, здоровых лиц.

2. Сопоставить эритроцитарные и тромбоцитарные лабораторные показатели с клинико-функциональными характеристиками больных ХОБЛ.

3. Оценить динамику тромбоцитарных и эритроцитарных показателей на фоне базисной терапии ХОБЛ у пациентов с различной тяжестью заболевания.

4. Изучить влияние ацетилсалициловой кислоты (Кардиомагнила®) на I тромбоцитарные и эритроцитарные лабораторные показатели и клиническое течение ХОБЛ.

Научная новизна работы

1. Впервые отмечено влияние табакокурения на усиление процессов гемоглобинообразования.

2. Методом импедансной агрегатометрии выявлено влияние табакокурения на изменение функциональной активности тромбоцитов и замедление ранних этапов формирования тромбоцитарного тромба.

3. Впервые показана взаимосвязь функциональной активности тромбоцитов с клиническими параметрами и вентиляционными нарушениями у больных ХОБЛ.

4. Впервые отмечено отрицательное воздействие ацетилсалициловой кислоты на клиническое течение и вентиляционные показатели больных ХОБЛ, сопровождавшееся адекватным снижением агрегационной активности тромбоцитов;

Практическая ценность работы

1. На основании полученных данных предложено исключить курильщиков из группы здоровых доноров при? разработке референтных интервалов гематологических показателей периферической крови, характеризующих гемоглобинообразование.

2. Метод импедансной агрегатометрии может быть использован для? оценки? функциональной« активности тромбоцитов у больных ХОБЛ, а также контроля фармакотерапии^

3: Назначение ацетилсалициловой: кислоты может снижать.; эффективность, базисной терапии у больных ХОБЛ; и требует дополнительного; контроля клинических и функциональных показателей. Положения, выносимые на защиту

1. Курение является самостоятельным фактором изменения функциональной активности тромбоцитов и замедления ранних этапов формирования?; тромбоцитарных реакций как; у больных ХОБЛ; так и у курильщиков без нарушения бронхиальной проходимости. ; ; .

2. Курение является самостоятельным; фактором формирования!

• • о ' . компенсаторных реакций красной крови с повышением гемоглобинообразования. Г

3. Нарастание одышки и ухудшение показателей спирометрии у пациентов? сV ХОБЛ сопровождается повышением: интенсивности агрегационной;; . активности томбоцитов.

4. Назначение ацетилсалициловой? кислоты (Кардиомагнила®) у больных ХОБЛ снижает эффективность базисной терапии.

• I

Реализация и апробация работы ,

Материалы работы были представлены в докладах на Четвертой Всероссийской; Конференции с международным участием "Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой; хирургии" (Москва

2009), Научной сессии НИИ пульмонологии СПбГМУ им акад. Павлова, (Санкт-Петербург), ХП, ХШ, XIV Булатовских чтениях (Санкт-Петербург 2008; 2009; 2010), VIII Конгрессе терапевтов Санкт-Петербурга и СЗФО РФ (2009), на постерной сессии XIX Национальнм конгрессе по болезням органов дыхания с международным участием. Постерный доклад занял 2-е место в конкурсе молодых; ученых на XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и был удостоен диплома лауреата (Москва 2009). По результатам исследований опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 статьи в журнале, рекомендованном ВАК.

Личное участие автора в получении результатов; изложенных в диссертации

Автор самостоятельно проводил обследование больных. по теме диссертации. Составление базы данных, все этапы статистической обработки материала, а также агрегатометрия осуществлялись автором диссертации.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, содержит 40 рисунков и 31 таблицу. Указатель литературы включает 55 отечественных и 40; зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Привалова, Елена Владимировна

выводы

1. Усиление гемоглобинообразования является ранней* компенсаторной реакцией развивающейся при длительном курении табака.

2. У курильщиков табака, независимо от наличия обструктивных нарушений; изменена/ активность тромбоцитов? с замедлением! ранних этапов формирования тромбоцитарного тромба, что можно расценить как синдром опустошенных тромбоцитов;

3. Нарастание: одышки» ш ухудшение вентиляционных: показателей у пациентов с г ХОБЛ сопровождается повышением агрегационной активности;

Т0Мб0ЦИТ0В:

41 Базисная терапия ХОБЛ не оказывает воздействия на активность! тромбоцитов и морфологические характеристики тромбоцитов. 5.' Прием; препарата ацетилсалициловой; кислоты (Кардиомагнила®) сопровождается адекватным снижением- агрегационной активности: тромбоцитов; но отрицательно» влияет на клиническое течение и вентиляционные показатели у пациентов с ХОБЛ.

1. При расчете референтных интервалов эритроцитарньш показателей следует исключить табакокурильщиков из числа здоровых доноров.

2. Импедансная агрегатометрия является: адекватным методом? оценки« активности, тромбоцитов у больных ХОБЛ получающих антиагрегантную терапию.

3. Назначение ацетилсалициловой кислоты больным ХОБЛ; связанное с кардиоваскулярной патологией; требует дополнительного контроля« клинических и; вентиляционных показателей;

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данные исследования свидетельствуют о влиянии табакокурения на морфологические и функциональные характеристики эритроцитов и тромбоцитов как у больных ХОБЛ, так и у курильщиков без нарушения бронхиальной проходимости. Вне зависимости от тяжести течения^ заболевания у курильщиков с "ХОБЛ выраженной гемоконцентрации выявлено не было. Однако всвязи с увеличением числа эритроцитов отмечатся тенденция к повышению гематокрита. У пациентов с крайне тяжелым течением ХОБЛ интенсивность гемоглобинообразования снижается, что обусловлено истощением компенсаторных возможностей организма на терминальных стадиях заболевания. Согласно данным проведенного исследования анемия встречается у курильщиков и больных ХОБЛ редко и не является статистически значимым системным эффектом. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости пересмотра референтных интервалов эритроцитарных показателей с учетом воздействия на них табакокурения.

Использованный впервые у данной группы пациентов метод импедансной агрегатометрии позволил выявить замедление ранних этапов формирования тромбоцитарного тромба в сочетании с повышением агрегации тромбоцитов по мере нарастания вентиляционных нарушений при ХОБЛ. Этот метод наиболее информативен для оценки функциональной активности тромбоцитов у больных ХОБЛ и является методом выбора для осуществления мониторинга антиагрегантной терапии у больных с данной патологией. Выявленные изменения могут способствовать повышению' вязкости крови, усилению микротромбообразования и ухудшению репарации эндотелия капилляров, усугубляя эндотелиальную дисфункцию и способствуя прогрессированию ХОБЛ.

На фоне стандартной базисной терапии в течение года у пациентов с ХОБЛ отмечалось отсутствие положительной динамики клинических и функциональных показателей в сочетании с достоверным нарастанием лейкоцитоза и моноцитоза, что свидетельствует о прогрессировании хронического воспалительного процесса. Изменения эритроцитарных и тромбоцитарных показателей на фоне базисной терапии не отмечалось.

Антиагрегантная терапия больным ХОБЛ назначалась с целью уменьшения доли истощенных тромбоцитов, неспособных к полноценной репарации. Однако, при приеме препарата АСК (Кардиомагнил®) на фоне базисной' терапии у пациентов с ХОБЛ отмечено усиление одышки, и снижение индекса Тиффно, что свидетельствуют об отрицательном воздействии препарата АСК (Кардиомагнил®) на вентиляционную функцию легких. Одной из причин ухудшения состояния при приеме АСК может быть необратимый блок: высвобождения гранул тромбоцитов, содержащих тромбоцитарный фактор роста;, который; резко подавляет репарацию эндотелия.

Коррекция нарушений агрегационной активности тромбоцитов на ранних этапах формирования тромбоцитарного тромба улучшит репарацию эндотелия и позволит затормозить, а возможно и остановить ремоделирование сосудистого русла малого круга кровообращения. Всвязи с этим необходимо продолжить исследование с целью изучения данного вопроса; Современные антиагреганты имеют разную направленность действия ипозволяютпровестиподборпрепарата, снижающего эндогенную индукцию тромбоцитов, но не блокирующего высвобождение тромбоцитарного фактора роста на ранних этапах формирования тромбоцитарного тромба. В настоящее время в качестве таких препаратов могут рассматриваться тиенопиридины (Клопидогрель®, Тиклопидин ®).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Привалова, Елена Владимировна, 2010 год

1. Адашева Т.В. Задиченко B.C. Мациевич М.В. и др. Артериальная* гипертония и ХОБЛ рациональный выбор терапии. // Русский медицинский журнал. 2006. - №10. - С.795-780.

2. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия, нарушений гемостаза, кн. // Москва: Ньюдиамед. 2008. — 289 с.

3. Баркаган З.С., Момот А.П., Тарасенко И.А., Шой Я:Н. Основы пролонгированной« профилактики и терапии тромбоэмболий. Методические указания. // Москва: Ньюдиамед.2003. — 18 с.

4. Берковский А.Л., Васильев, С.А., Жердева Л.В. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов. // Москва: 2000. — 29 с.

5. Гноевых В:В. Математическое моделирование ранних никотинассоциированных дисфункций пульмо-кардиалыюй системы на начальных этапах развития ХОБЛ. Пульмонология. // Москва. 2007. — №2. — С. 63-67.

6. Гриппи М.А. Патофизиология легких, пер. с англ.. Под редакцией Наточина Ю.В. // Philadelphia U.C.А. 1997. 327 с.

7. Гущин А.Г., Муравьев А.В., Шаечкина И.К. Оценка комплекса, гемореологических параметров, при эритроцитозе. // Физиология человека. Москва 2000. №26. - С. 111-114.

8. Дергачев Э.Ф., Миндукшев И.В. Кравченко А.И. Новый метод исследования активации и агрегации тромбоцитов. // Патофизиология и микроциркуляции и гемостаза. Сборник научных работ. Под ред.Петрищева Н.Н.СП6ГМУ им Павлова 1998: С. 297-313.

9. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. Кн. // Москва: Триада. 2005. — 223 с.

10. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Шилова Е.В. и др. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями легких. // Русский медицинский журнал. 2003. №9. - С.535-539.

11. Игнатьев В.А. Кокосов А.Н. Дыхательная недостаточность и хроническая обструктивная болезнь легких. Кн. // Санкт-Петербург : МЕД МАСС МЕДИА 2006.-145 с.

12. КаролиН.А., Ребров А.П. Предикторы риска смерти пациентов с ХОБЛ. Пульмонология // Москва 2007. №3. - С. 77-80.

13. Илькович М.М. Симаненкова В.И. Клинические рекомендации по« диагностике, лечению- и* профилактике заболеваний' органов дыхания.// Санкт-Петербург : Нормедиздат 2007. — 75 с.

14. Каменева* М.Ю. Яковлева Н.Г. Кирюхина Л.Д. Проведение бронхолитических тестов у больных с обструктивными. заболеваниями легких. // Пособие для врачей СПб:: НИИ, пульмлнологии СПбГМУ им. акад. Павлова, 2004. — 22с.

15. Козинец Г.И., Шишканова З.Г., Сарычева Т.Г. Клетки крови и костного мозга.Кн. // Москва: Медицинское информационное агентство, ГНЦ РАМН. 2004.-202 с.

16. Колобов C.B., Верткин А.Л., Зайратьянц О.В., Вовк Е.И: и др. Эффективная и безопасная антиагрегантная терапия в общемедицинской практике. // Методические рекомендаций!— Москва: ММА им И.М.Сеченова, 2006.-31 с.

17. Контарева О.Г. Особенности состояния клеточных мембран и агрегационной активности тромбоцитов у больных хроническим обструктивным бронхитом. // Автореферат. Тюменская государственная медицинская академия 2002. — 24 с.

18. Крылова А.И., Глущенко Г.В., Меншутина М.А., Степанян М.Л. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание. // Пособие под ред. Эмануэля ВЛ!. СпбГМУим. ак.Павлова. 2000. -28 с.

19. Лермонтова НЛО. Клиническая и прогностическая ценность показателей эндотелиальной дисфункции и агрегации тромбоцитов у пациентов, с нестабильной стенокардией- // Автореферат. Новосибирская государственная медицинская академия: Томск; 2005. — 24 с.

20. Лихачев С.А;, Степанова Ю.И., Гончара И; А. Ишемический инсульт: современные методы лабораторного мониторинга антитромботической терапии. // Учебно-методическое пособие. Белорусская МАЛО1 Мин; Здрав; Респ. Беларусь. Минск, 2008. 85 с.

21. Луговская С.А., Почтарь М.Е., Длогов В.В. Гематологические анализаторы. Интерпретация анализа крови. // Методические рекомендации:. Москва: Триада 2007. 110 с.

22. Лупанов В.П. Роль ацетилсалициловой. кислоты при вторичной профилактике атеросклероза и: его сердечно-сосудистых осложнений: // Русский медицинский журнал. 2009. — №14. — С. 898-903.

23. Меньшикова BJB; Клиническая лабораторная аналитика. Том-Ш Частные аналитические технологии в клинической лаборатории. Москва: Лабпресс 2000.-383 с.

24. Минеев В.Н. Патогенетические и клинические аспекты нарушений мембрано-рецепторного комплекса эритроцитов при бронхиальной астме.

25. Автореферат. Санкт-Петербургский медицинский институт ' имени акад.И.П.Павлова. Санкт-Петербург. 1993 — 31 с.

26. Михайлова И.Е., Перепеч Н.Б. Ацетилсалициловая, кислота: сфера клинического применения и доказательства эффективности. // Русский медицинский журнал 2007. №22. - С. 1602-1609.

27. Назаренко Г.И, Кишкун A.A. Клиническая < оценка результатов лабораторных исследований. // Москва: Медицина; 2002. — 540 с.

28. Насонов Е.Л., Баранов1 A.A., Шилкина Н.П. Маркеры активации эндотелия (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и' ангиотензинпревращаюпщй фермент): клиническое значение: Обзор лит. // Санкт-Петербург. Клинич. Медицина; 1998. Т-76; 11- С. 4-10.

29. Остроумова О.Д. Возможности применения Кардиомагнила у пациентов с сахарным диабетом. // Русский медицинский журнал. 2004. — №5. — С. 3503521

30. Основные показатели демографических процессов в Санкт-Петербурге и Ленинградской области в 2004 году. // Статистический сборник. СПб. Петербург-комстат, 2004. —128 с.

31. Панченко Е.П., Комаров А.Л. Ацетилсалициловая кислота — основа антитромботической терапии у больных атеротромбозом. // Русский медицинский журнал. 2006. — №4. — С. 201-208.

32. Панфилов В.А. Нарушение легочной и центральной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция и их коррекция- у больных ХОБЛ пожилого возраста. Авторефират. Курский государственный медицинский университет. Воронеж 2006. — 23 с.

33. Петрищев Н.Н}. Тромборезистентность сосудов. // Санкт-Петербург: АИТ-М; 1994. -129 с. ■ ,

34. Татарский А Р, Алиева К.М. Тромбоциты. Физиологическая активность. Рож» в патогенезе бронхиальной астмы. // Пульмонология 1991. — №2. — С. 48-52. ' •

35. Тихомирова И. А. Роль экстрацеллюлярных, мембранных и внутриклеточных факторов в процессе, агрегации эритроцитов. Кафедра медико-биологических основ спорта. // Автореферат ГОУ ВПО. Ярославль. 2006.-47 с.

36. Федосеев Г.Б, Петрищев Н.Н, Евсюкова Е.В. Роль тромбоцитов в патогенезе аспириновой бронхиальной астмы. // Пульмонология 1992. —№31. С. 23-29.

37. Чучалин А.Г. Респираторная медицина. // Руководство. Том I. Москва; ГЕОТАР-Медиа. 2007.- 797 с.

38. Г. Чучалин А.Г. Табакокурение и болезни органов дыхания. // Русский медицинскиижурнал. 2008. №22. - С.1477-1482.

39. Чучалин А.Г. Эмфизема легких.*// Русский медицинский журнал. 1999: -№17-С. 811-816.9

40. Чучалин A.F. Хроническая обструктивная болезнь* легких и сопутствующие заболевания. Часть II ХОБЛ и поражения сердечнососудистой системы. // Русский медицинский журнал. 2008. — №2. С.58-65.

41. Черняев^ А.Л.,. Самсонова М.В. Патогенез и патологическая анатомия вторичной легочной гипертензи. // Пульмонология: избранные вопросы: 2007.-№14.-С. 3-7.

42. Шишкова А. С. Тромбоцитарный гемостаз: Кн. // Санкт-Петербург: Издательство СПБГМУ. 2000. -Pill 5-164.

43. Васг М: Athetosclerosis, COPD and chronic inflammation. // COPD 2008. -№4: — P.60-65.

44. Garamori G:, Adcock I. Pharmacology of airway Iinflammation in astma and COPD: Rev // Pulmonary pharmacology and therapeutics.J. 2003. №16. - P.247-277.

45. Dachl R., G.Lofdachl C. The economic impact of COPD in North and Europe. // Analysis of the. Confronting COPD 'Survey Respiratoiy Medicine. 2003. -Vol.97.-P: 1-88.

46. Doll R. Peto' RL, Boreham J. Mortaliti in relation to smoking: 50 years observations on male doctors. //Bio.Med. Sutherland. 2004. —№328. P. 1519.4

47. Dyzkiewicz-Korpanty A., Kim A., Burner J. Frenkel E., Sarode R'. Comparison of rapid assay Verify Now Aspirin with wole blood impedance aggregometry for the detection of aspirin resistance. // Thrombosis research. 2007. №120. — P.485-488.

48. Eichhorn M.E., Ney L., Massberg S., Goetz A.E. Platelet kinetics in the pulmonary microcirculation in vivo assessed by intravital microscopy. // J< Vascular Research 2002.-№39. P. 330-339.

49. Gordge M.P., Dodd N. J.Rylance P.B. Weston MJ. An assessment of whole blood impedance aggregometry using blood from normal subjects and haemodialysis patients. // Thrombosis research. 19841 — №36. — P. 17-25.

50. Halbert R:J., Natoli J.L., Gano A. et al. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis. Eur.Respir.J.2006. — №28. -P 523-532.

51. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis and» coronary artery disease. // New English J Medicin 2005. №352 (16). - P. 1685-1695.

52. Harrison P., Frelinger A.L., Furman M., Michelson A. Measuring antiplatelet drug effects in laboratory. Review. Thrombosis research. 2007. -№10. -P: 1-14.

53. Hochholzer W., Trenk D., Frundi D. Whole blood aggregometry for evaluation of the antiplatelet effects of clopidogrel. Thrombosis research. 2007. №119. -P.285-291.

54. Huiart L., Ernst P., Suissa S. Cardiovascular morbility and mortality in COPD. // Chest 2005. - №128 (4). P. - 2640-2646.

55. Izquierdo Alonso J.L., Arroyo-Espliguero R. Chronic Obstructive Pulmonaiy Disease and cardiovascular risk. // J Archive Bronconeumology 2005. — №41 (8). — P:410-412.

56. Joppa P., Petrasova D., Stancak B. Oxidative stress in patients with COPD and pulmonary hypertension. Wiener klinische wochenschrift. // The middle European J. Austria. 2007. №199(13-14). - P.428-434.

57. Kharitonov S.A., Barnes PJ. Nitric oxide, nitrotyrosine and nitric oxide modulators in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // Current allergy and Asthma rerports. London. 2003. — №3.-P:121-129.

58. Malinin A., Atar D., Callahan K., Marcus E. at al. Effect of single dose aspirin on humans with multiple risk factors for coronary artery disease. // European J of Pharmacology 2003. №462. - P.139-143.

59. Menzies D., Nair A., Karen T. at al. Effect of aspirin on airway inflammation and pulmonaiy function in patient with persistent asthma. // J Allergy and clinical immunology. 2008. V 121-№5.-P. 1184-1189.

60. Messinezy M., Pearson T.C.: The classification and diagnostic criteria of the erythrocytoses (polycythaemias). Clinical and, laboratory haematology. J.// University of London. 1999. №21. - P. 309-316.

61. McKenzie M.E., Malinin A.I, Bell C.R:, Dzhanashvili A. et al. Aspirin inhibits surface glycoprotein Iib/IIIa, P-selectin, CD63, and CD107a receptor expression on hyman platelets. // J Blood Coagulation and Fibrinolysis 2003.—№14. — P. 249253.

62. Morrel-Kopp M.C., Aboud M., Tan C.W., Kulathilake C. at al. Whole blood impedance aggregometry detects heparin-induced thrombocytopenia antibodies. // Thrombosis research. 2009. -№12. -P. 001-007.

63. Rahman I., Adcock I.M., Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD. I I Eur. Respir J 2006. №28. P - 219-242.

64. Randhawa K., Mendes E. Acute effect of cigarette smoke and nicotine on airway blood flow-and airflow in healthy smokers. // LungJ.2006. №184. - P. 363-368.

65. Rolin S., Masereel B., Dogne J.M. Prostanoides as pharmacological targets in COPD and asthma. // European J of Pharmacology 2006. №533. - P. 89-100.

66. Sathiropas P., Marbet G., Sahaphong S. Detection of small inhibitory effects of acetylsalicylic acid by platelet impedance aggregometry in whole blood. // Thrombosis research 1988. -№51. -P.55-62.

67. Siedlinski M., Postma D.S., Diemen C.C. et al. Lung function loss, smoking, vitamin- G intake, and polymorphisms of the glutamate-cysteine ligase genes. American J Respir. // Cell. MolecularBiology. 2008. №39: - P. 1-7

68. Stokmann C., Fandrey J.: Hypoxia induced erythropoietin production: a paradigm for oxygen-regulated" gene expression. // Clinical and experimental pharmacology and physiology. J. Germany.2006. №33. - P. 968-979.

69. Similowski T., Agusti A.G., MacNee W., Schonhofer B. The potential impact of anaemia of chronic disease in COPD. // Eur. Respir. J. 2006. — №2. — P. 390396.

70. Svenstrup Poulsen T., Kristensen S.R., Korsholm L. Variation and importance of aspirin resistance in patient with know cardiovascular disease. // Thrombosis reseach. J 2006. -№10. 022-29.

71. Tabuchi A., Kuebler W.M. Endothelium — platelet interaction in inflammatory lung disease. // J'Vascular Pharmacology 2008. №49. - P. 141-150.

72. Tamagawa-Mineoka R., Katoh N., Kishimoto S. Platelet pley important roles in the late phase of the immediate hypersensitivty reaction. // J Allergy and clinical immunology. 2009. -V 124-№3. -P. 581-587.

73. Tsuji T., Aoshiba K., Nagai A. Alveolar cell senescence in patients with pulmonary emphysema.//American J Respir. Crit. Care Med. 2006. — №174. -P.886-893.

74. Wardle E.N. Guide to signal patheways in immune cells. // Netherlands.: Humana press. 2009. Chapter 3.203 p.

75. Wygrecka M., Jablonska E., Guenther A. Preissner K., Markart P. Current view on alveolar coagulation and fibrinolysis in acute inflammatory and chronic interstitial lung diseases. // From molecules to medicine. J. Germany. 2008. №2. P. 494-499.

76. Yoshida T., Tunder R.M. Pathobiology of cigarette smoke-induced COPD. // Physiolog. Rev 2007. №87. - P. 1047-1082.

77. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

78. Привалова Е.В., Вавилова Т.В, Кузубова H.A. Ефимова Н.В. Влияние табакокурения на морфофункционапьные характеристики эритроцитов — оценка с помощью автоматического гематологического анализа. // Клинико-лабораторный консилиум — 2008 №6(25) - С. 16-20.

79. Привалова Е.В., Вавилова T.Bi, Кузубова- H.A. Морфологические-характеристики эритроцитов у курильщиков с хронической обструктивной болезнью легких. // Пульмонология. 2008. — №6 — С. 48-52:

80. Привалова Е.В:, Вавилова Т.В., Кузубова H.A. Лабораторная оценка циркулирующего пула эритроцитов у больных хронической* обструктивной болезнью легких и курильщиков. // Болезни органов дыхания. — 2009. — №1 — С. 46-53.

81. Привалова Е.В., Вавилова Т.В., Кузубова H.A. Компенсаторные реакции красной крови у курильщиков с ХОБЛ. // XIX Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: Тезисы докладов. — М., 2009. — С.417-418.

82. Привалова Е.В., Вавилова Т.В., Кузубова H.A. Импедансная агрегатометрия как метод оценки функциональной активности "тромбоцитову курильщиков с ХОБЛ. // XIX Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: Тезисы докладов. М., 2009. - С. 418.

83. Привалова Е.В., Вавилова Т.В., Кузубова H.A. Тромбоцитарная дисфункция у длительно курящих пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. // Пульмонология. — 2010. — №2 — С. 40-45.