Морфофункциональное состояние левого желудочка и цереброваскулярная реактивность у больных с артериальной гипертензией и кальцинозом аортального клапана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Мутьен, Пиллай Елена

• Мутьен, Пиллай Елена
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мутьен, Пиллай Елена

Условные сокращения и обозначения

Введение

1. Морфофункционалыюе состояние левого желудочка и церебро-васкулярная реактивность у больных с артериальной гипертен-зией и кальцинозом аортального клапана (литературный обзор).

1.1. Кальциноз аортального клапана: распространенность и этиология

1.1.1. Факторы риска кальциноза аортального клапана.

1.1.2. Сходства кальциноза аортального клапана с атеросклерозом

1.1.3. Отличие кальциноза аортального клапана от атеросклероза

1.1.4. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и кальциноз аортального клапана

1.1.5. Морфология кальциноза аортального клапана

1.1.6. Патофизиология кальциноза аортального клапана.

1.1.7. Клиника стеноза аортального клапана

1.1.8. Диагностика кальциноза аортального клапана

1.2. Цереброваскулярная реактивность мозговых сосудов у больных с артериальной гипертензией

1.3. Особенности лечения у больных с артериальной гипертензией и стенозом аортального клапана.

2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка материала

3. Морфофункциональное состояние левого желудочка и цереброваскулярная реактивность у больных с артериальной гипертензией без кальциноза клапанов.

3.1. Клиническая характеристика больных.

3.2. Показатели морфометрии, систолической и диастолической функции ЛЖ.

3.3. Плотность аортального клапана, оцененная методом ультразвуковой денситометрии.

3.4. Параметры реактивности мозговых сосудов

3.5. Оценка частоты и тяжести проявлений дисциркуляторной энцефалопатии и когнитивной функции.

4. Морфофункциональное состояние левого желудочка и церебро-васкулярная реактивность у больных с артериальной гипертензией и кальцинозом аортального клапана без стеноза и со стенозом

4.1. Клиническая характеристика больных.

4.2. Показатели морфометрии, систолической и диастолической функции ЛЖ.

4.3. Оценка плотности аортального клапана методом ультразвуковой денситометрии.

4.4. Параметры реактивности мозговых сосудов

4.5. Оценка частоты и тяжести проявлений дисциркуляторной энцефалопатии и когнитивной функции

5. Влияние периндоприла на морфофункциональное состояние левого желудочка и цереброваскулярная реактивность у больных с артериальной гипертензией и кальцинозом аортального клапана без стеноза и со стенозом

5.1. Влияние периндоприла на морфофункциональное состояние

5.2. Влияние периндоприла на плотность аортального клапана, оцененное методом ультразвуковой денситометрии.

5.3. Параметры реактивности мозговых сосудов

5.4. Влияние периндоприла на оценку частоты и тяжести проявлений дисциркуляторной энцефалопатии и когнитивной функции

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональное состояние левого желудочка и цереброваскулярная реактивность у больных с артериальной гипертензией и кальцинозом аортального клапана»

Актуальность проблемы

Кальциноз аортального клапана (КАК) является одной из актуальных проблем современной медицины в связи с его широким распространением в пожилом и старческом возрасте и определяется у 25% больных в возрасте старше 65 лет (Agmon Y. et al., 2001).

По данным J. Е. Cosmi et al. (2002), у 16% больных с КАК примерно через 7 лет формируется аортальный стеноз (АС). Кальцифицирующий АС выявляется у 2—7% населения в возрасте 65 лет (Soler-Soler J., Galve Е., 2000; Lung В. et al., 2003) и является наиболее частой причиной замены аортального клапана (АК) за рубежом (Otto С. М., 2000). Необходимо отметить, что развитие КАК даже без формирования АС сопровождается морфофункциональной перестройкой левого желудочка (ЛЖ) и нарушением диастолической функцией (ДФ) ЛЖ (Горохова С. Г., 2000).

В последние годы доказана ассоциация артериальная гипертензия (АГ) с КАК (Antonini-Canterin F. et al., 2003; Горохова С. Г. и др., 2000). По данным Antonini-Canterin F. et al. (2003), АГ выявляется у 1/3 больных с КАК.

Накопленные данные о КАК доказывают, что в основе этой патологии лежит активный воспалительный процесс. При гистологическом исследовании удаленных клапанов это подтверждается наличием хронических воспалительных инфильтратов (Т лимфоцитов, макрофагов, цитокинов), липидов (липопротеин низкой плотности — ЛПНП, апопротеин аро (а), ароВ, ароЕ), ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и ангиотензина II, медиаторов, стимулирующих кальцификацию (Mohler Е. R. et al., 2001; Freeman R. V. et al., 2004). Большое внимание в настоящее время уделяется взаимосвязи ренин-ан-гиотензин-альдостероновой системы (РААС) и КАК (О Brien К. D. et al., 2002; Helske S. et al., 2004). По мнению K.D O'Brien, выявление АПФ, ангиотензина И, а также рецепторов ангиотензина (ATI, АТ2) с помощью поликло-нальных антител в обследованных аортальных клапанах с КАК может предполагать участие РААС как в морфофункциональной перестройке ЛЖ, так и в патогенезе КАК.

Для раннего выявления и оценки эффективности методов торможения прогрессирования кальцификации необходимы точные методы количественной оценки КАК. Методом выбора является электронная лучевая компьютерная томография (ЭЛКТ), которая не получила широкого распространения из-за высокой стоимости оборудования и потребности в высокопрофессиональном персонале. В связи с этим нами была разработана новая методика количественной оценки степени КАК с помощью ультразвуковой денситометрии (УД) (Мутьен Е. Р., Неласов Н. Ю., Кастанаян А. А., 2007). Для этой цели был использован обычный ультразвуковой сканер со встроенной программой расчетов оптической плотности тканей (20-гистограммы).

Известно, что возникновение цереброваскулярных осложнений у больных с кальцифицирующим АС чаще связано с церебральной эмболией кальцинатами (Oliveira-Filhoa J. et al., 2000). AT является общепризнанным фактором риска цереброваскулярных заболеваний. Можно предположить, что развитие КАК у больных АГ должно способствовать ремоделированию интракраниальных сосудов, однако подобные данные в литературе отсутствуют.

Таким образом, участие КАК в патогенезе осложнений АГ, в частности, в поражении основных органов мишеней, таких как сердце и головной мозг, в настоящее время не принимается во внимание в клинической практике. Для доказательства участия КАК в ремоделировании церебральных сосудов может быть использована оценка цереброваскулярной реактивности, которая является показателем адаптационных возможностей мозговых сосудов к изменяющимся условиям системной гемодинамики. Внедрение в клиническую практику метода транскраниального дуплексного сканирования (ТКД) в сочетании с функциональными пробами (гипер- и гипокапнической) позволяет неинвазивно оценить уровень реактивности (Naveen К. V. et al., 1999; Никитин Ю. М., Труханов А. И., 1998).

По современным представлениям, основной задачей антигипертензивной терапии является достижение целевого уровня артериального давления (АД) для предупреждения поражения органов-мишеней. Тем не менее остается спорным, безопасно ли снижение АД до целевого уровня у больных АГ в сочетании со стенозирующим КАК вследствие повышения риска гипоперфузии головного мозга.

Среди гипотензивных препаратов особый интерес представляют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) в связи с тем, что для них доказана способность вызывать регрессию гипертрофии ЛЖ и восстанавливать функции сердца (Klingbeil A. U., Schneider М. et al., 2003; Ciulla М. М., Paliotti R. et al., 2005), а также предупреждать развитие цереброваскулярных осложнений, как было доказано в исследовании PROGRESS (2001). Показано также, что применение иАПФ может замедлять темп прогрессирования каль-цификации АК (O'Brien К. D., 2005). Теоретически вазодилататоры, в том числе иАПФ, противопоказаны при AC (Carabello В. A. et al., 1998; Routledge Н. С., Townend J. N., 2001). Однако, по статистическим данным, от 30 до 48% больных с кальцифицирующим АС получают иАПФ по поводу АГ без знания о наличии у них клапанного порока (O'Brien К. D. et al., 2004; Rosenhek R. et al., 2004). Существует мнение, что иАПФ могут играть важную роль в лечении АС вследствие способности снижать давления в ЛЖ, а также уменьшать напряжение и натяжение аортальных клапанов (Newby D. Е. et al., 2006; Chambers J., 2006). В то же время остается неизученным влияние иАПФ на цереброваскулярную реактивность у больных с КАК.

Цель и задачи исследования

Исходя из вышеизложенного, была поставлена цель исследования: определить у больных артериальной гипертензией влияние кальциноза аортального клапана на процессы ремоделирования левого желудочка и дезадаптации мозгового кровотока и возможность их коррекции периндоприлом.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Оценить возможность использования УД для количественной оценки выраженности КАК.

2. Оценить характер и степень ремоделирования ЛЖ, а также состояние ДФ ЛЖ у больных АГ с отсутствием и наличием КАК различной степени тяжести при комплексном эхокардиографическом исследовании (ЭХОкг).

3. Оценить реактивность мозговых сосудов у больных АГ с отсутствием и наличием КАК различной степени тяжести с помощью ТКД средних мозговых артерий (СМА) с использованием нагрузочных проб.

4. Доказать влияние стенозирующего и нестенозирующего КАК на процессы ремоделирования ЛЖ и дезадаптации мозгового кровотока на основании анализа корреляционных связей между показателем ультразвуковой плотности АК, градиентом давления между ЛЖ и аортой (Gmax), с одной стороны, и морфофункциональными параметрами ЛЖ и показателями реактивности мозговых сосудов — с другой.

5. Оценить влияние трехмесячного курса лечения периндоприлом на показатели морфометрии и ДФ ЛЖ, а также показатели тяжести кальциноза и стеноза АК у больных АГ.

6. Оценить влияние трехмесячного курса лечения периндоприлом на показатели цереброваскулярной реактивности мозговых сосудов и когнитивной функции у больных с АГ и КАК.

Научная новизна результатов исследования

1. Впервые показано, что УД позволяет количественно оценить тяжесть кальциноза, так как величина показателя средней ультразвуковой плотности М увеличивается прямо пропорционально распространению кальцинатов на клапанах сердца и градиенту давления между ЛЖ и аортой.

2. Впервые доказано, что при прогрессировании КАК у больных АГ отмечается снижение вазомоторной реактивности церебральных сосудов, проявляющееся в ограничении их способности к расширению и повышенной готовности к вазоконстрикции и достигающее наибольшей степени выраженности у больных со стенозом АК.

3. В работе впервые показано, что у всех больных АГ с КАК без стеноза и у большинства больных со стенозом после лечения периндоприлом происходит увеличение резерва вазодилатации и уменьшение констрикции мозговых сосудов, однако при градиенте давления между ЛЖ и аортой более 36 мм рт. ст. и ультразвуковой плотности АК более 18 ед. достижение целевого уровня АД сопровождается снижением цереброваскулярной реактивности.

Практическая значимость исследования

1. Разработан новый метод количественной оценки степени кальциноза клапанов сердца с помощью УД.

2. Показано, что периндоприл в дозе 8 мг приводит к достижению целевого уровня АД у большинства больных с КАК и способствует снижению функционального класса (ФК) стенокардии, обратному развитию ремодели-рования ЛЖ, улучшению ДФ ЛЖ, а также увеличению резерва вазодилатации и уменьшению констрикции мозговых сосудов.

3. Разработаны диагностические критерии риска гипоперфузии головного мозга при достижении целевого уровня АД у больных с АГ и кальцифи-цирующим стенозом АК.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Применение УД позволяет обнаружить уплотнение АК при отсутствии его при обычном ЭХОкг исследовании и количественно оценить тяжесть кальциноза, так как величина показателя средней ультразвуковой плотности М увеличивается прямо пропорционально распространению кальцинатов на клапанах сердца и Gmax.

2. У больных АГ развитие и прогрессирование КАК способствует ремо-делированию ЛЖ по типу концентрической гипертрофии и диастолической дисфункции (ДД), дезадаптации мозгового кровотока за счёт снижения резерва вазодилатации и констрикции мозговых сосудов, увеличению степени тяжести дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП) и снижению когнитивной функции.

3. У больных АГ с КАК применение периндоприла способствует достижению целевого уровня АД у большинства больных с КАК и приводит к снижению ФК стенокардии, обратному развитию ремоделирования ЛЖ, улучшению ДФ ЛЖ, увеличению резерва вазодилатации и уменьшению констрикции мозговых сосудов, а также к увеличению объема кратковременной зрительной памяти. Однако при стенозирующем КАК с Gmax 36 мм рт. ст. и ультразвуковой плотности АК более 18 ед. достижение целевого уровня АД может привести к уменьшению перфузии головного мозга.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании кафедры внутренних болезней № 2 РостГМУ, I Съезде врачей ультразвуковой диагностики Уральского Федерального округа (2006), 60-й итоговой научной конференции молодых ученых РостГМУ (2006), 13-й Международной конференции «АНГИОДОП» (Сочи, 2006), 5-м Съезде кардиологов ЮФО (Кисловодск, 2006), III Съезде врачей ультразвуковой диагностики ЮФО (2006), конференции ЕВРОЭХО (Прага, 2006), 24-м Международном конгрессе по радиологии (Кейптаун, 2006), 11-м Всемирном конгрессе по эхокардиографии и ультразвуку сосудов (Родос, 2007), II научно-практической конференции студентов и молодых ученых РостГМУ им. И. В. Завадского с международным участием «Терапия: вчера, сегодня, завтра» (Ростов-на-Дону, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 1 в центральной печати.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанный метод количественной оценки степени кальциноза клапанов сердца с помощью УД используется в отделениях кардиоревматологии и ультразвуковой диагностики клиники Ростовского государственного медицинского университета, в отделении кардиоревматологии Дорожной больницы на станции Ростов-Главный СКЖД, МЛПУЗ «Городская поликлиника № 11» г. Ростова-на-Дону. Результаты исследования включены в лекционный курс и курс практических занятий по кардиологии и ультразвуковой диагностике на кафедрах ФПК и ППС РостГМУ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов (глава 2), изложения результатов собственных исследований (главы 3, 4, 5), обсуждения, выводов, списка литературы, содержащего 219 источников, из них 51 отечественных и 168 иностранных авторов. Работа содержит 23 таблицы и 30 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Мутьен, Пиллай Елена

выводы

1. УД может быть использована для определения количественной оценки тяжести кальциноза, так как величина показателя средней ультразвуковой плотности М увеличивается прямо пропорционально распространению кальцинатов на клапанах сердца.

2. Оценка ВОСД является более чувствительным методом оценки ДФ ЛЖ, чем исследование параметров трансмитрального кровотока, и позволяет выявить дополнительное количество больных с минимальными проявлениями ДД лж.

3. Кальциноз АК можно считать самостоятельным фактором развития ремоделирования ЛЖ при АГ, поскольку с увеличением тяжести КАК происходит прогрессирование гипертрофии и снижение диастолических свойств ЛЖ, что подтверждается наличием тесных корреляционных связей между показателем ультразвуковой плотности АК, градиентом давления между ЛЖ и аортой, с одной стороны, и морфофункциональными параметрами ЛЖ с другой.

4. При прогрессировании КАК у больных АГ отмечается снижение вазомоторной реактивности церебральных сосудов, проявляющееся в ограничении способности к расширению и преобладании вазоконстрикторных реакций и достигающее наибольшей степени выраженности у больных со стенозом АК.

5. По мере нарастания степени кальциноза АК у больных АГ определяется увеличение частоты выявления и степени тяжести ДЭП, а также ухудшение когнитивной функции в виде нарушения зрительной памяти.

6. Лечение периндоприлом приводит к достижению целевого уровня АД у большинства больных с КАК (93,3%) и способствует снижению ФК стенокардии, обратному развитию ремоделирования ЛЖ, улучшению ДФЛЖ, а также тенденции к уменьшению градиента давления между ЛЖ и аортой.

7. У всех больных АГ с КАК без стеноза АК и у большинства больных с кальцифицирующим стенозом АК после лечения периндоприлом происходит увеличение резерва вазодилатации и уменьшение констрикции мозговых сосудов, однако при градиенте давления между ЛЖ и аортой более 36 мм рт. ст. и ультразвуковой плотностью АК более 18 ед. достижение целевого уровня АД сопровождается снижением цереброваскулярной реактивности.

8. Периндоприл способствует уменьшению тяжести проявлений дисциркуляторной энцефалопатии и улучшению когнитивной функции, при этом у больных АГ с КАК без развития стеноза происходит достоверное улучшение, а у больных с кальцифицирующим стенозом АК наблюдается лишь тенденция к улучшению кратковременной зрительной памяти.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Кальциноз аортального клапана является одной из актуальных проблем современной медицины в связи с его широким распространением в пожилом и старческом возрасте и выявляется у 25% больных старше 65 лет с помощью ультразвукового метода (Agmon Y. et al., 2001). Увеличению частоты встречаемости кальциноза способствуют увеличение продолжительности жизни и уменьшение встречаемости ревматической болезни сердца. Доказано, что эта патология поражает АК в начале без порока, а при прогрессировании кальци-фикации -— с развитием стеноза (Горохова С. Г., 2000; Yamamura К. et al., 1999). Кальцифицирующий стеноз АК выявляется у 2—7% пожилых людей старше 65 лет (Soler-Soler J., Galve Е., 2000; Lung В. et al., 2003), что является наиболее частой причиной протезирования АК (Otto С. М., 2000). Необходимо отметить, что развитие КАК, даже без формирования АС, сопровождается морфофункциональной перестройкой (Горохова С. Г., 2000) и ДД ЛЖ.

В последние годы АГ часто ассоциируется с КАК (Antonini-Canterin F. et al., 2003; Горохова С. Г. и др., 2000) и, по данным F. Antonini-Canterin, АГ выявляется у одной трети больных с КАК.

Так как АПФ, ангиотензин II, а также рецепторы ангиотензина (ATI, АТ2) были обнаружены в клапанах аорты с КАК с помощью поликлональных антител (O'Brien К. D. et al., 2002; Helske S. et al., 2004), можно предполагать участие PAAC как в морфофункциональной перестройке ЛЖ, так и в патогенезе КАК.

Методом выбора для точного выявления степени КАК является ЭЛКТ. Однако не все медицинские учреждения оснащены подобной аппаратурой, и методика требует высокопрофессиональной подготовки оператора. В этой связи нами была разработана новая методика количественной оценки степени КАК с помощью УД. При этом была использована встроенная программа расчетов (2Б-гистограммы) с методикой выделения АК с клапанным кольцом по способу эллипса.

АГ является общепризнанным фактором риска цереброваскулярных заболеваний. Однако участие КАК в патогенезе осложнений АГ, в частности поражении таких основных органов-мишеней, как сердце и головной мозг, в клинической практике не принимается во внимание, кроме того влияние иАПФ на цереброваскулярную реактивность у больных с КАК остается не изученным.

Если известно, что возникновение цереброваскулярных осложнений у больных с кальцифицирующим АС чаще связано с церебральной эмболией каль-цинатами (Oliveira-Filhoa J. et al., 2000), то отсутствуют данные о возможных функциональных изменениях в цереброваскулярных сосудах при АС. В этой связи выявление изменений цереброваскулярной реактивности может быть диагностически важным для ранней диагностики и коррекции осложнений.

Антигипертензивная терапия у больных с КАК и АГ должна быть направлена на предупреждение и коррекцию поражения органов-мишеней как сердца, так и сосудов мозга. Тем не менее остается спорным, безопасно ли снижение АД до целевого уровня у больных с АС вследствие повышенного риска гипоперфузии головного мозга.

Среди гипотензивных препаратов особый интерес представляют иАПФ в связи с тем, в рекомендациях ESC/ESH 2007 года по лечению АГ было доказано, что применение этой группы (исследование Прогресса, 2001), снижая АД не оказывает неблагоприятного воздействия на мозговой кровоток и имеет церебропротективный эффект от инсульта. Также они способны уменьшать степень гипертрофии стенок артериол головного мозга и положительно влияют на ремоделирование этих артериол (Баумбах Г., 1999; Лис К., 1999). Даже если иАПФ были противопоказаны при АС, существует наблюдение, что от 30 до 48% больных с АС уже получают иАПФ по поводу АГ без знания о наличии у них клапанного порока (O'Brien K.D., 2004; Rosenhek R., 2004), имея при этом хорошую переносимость.

Показано также, что применение иАПФ может замедлять темп прогрес-сирования кальцификации клапана аорты (O.Brien K.D., 2005).

В связи с этим была поставлена цель исследования: определить у больных артериальной гипертензией влияние кальциноза аортального клапана на процессы ремоделирования левого желудочка и дезадаптации мозгового кровотока и возможность их коррекции периндоприлом.

При этом поставлены следующие задачи: оценить возможность использования УД для количественной оценки выраженности КАК, оценить характер и степень ремоделирования ЛЖ, а также состояние ДФ ЛЖ у больных АГ с отсутствием и наличием КАК различной степени тяжести при комплексном эхокардиографическом исследовании, оценить реактивность мозговых сосудов у больных АГ с отсутствием и наличием КАК различной степени тяжести с помощью ТКД средних мозговых артерий с использованием нагрузочных проб, доказать влияние стенозирующего и нестенозирующего КАК на процессы ремоделирования ЛЖ и дезадаптации мозгового кровотока на основании анализа корреляционных связей между показателем ультразвуковой плотности АК, градиентом давления между ЛЖ и аортой - с одной стороны и морфофункциональными параметрами ЛЖ и показателями реактивности мозговых сосудов - с другой, оценить влияние трехмесячного курса лечения периндоприлом (Престариум, Servie) на показатели морфометрии и ДФ ЛЖ, а также показатели тяжести кальциноза и стеноза АК у больных АГ, оценить влияние трехмесячного курса лечения периндоприлом на показатели цереброваскулярной реактивности мозговых сосудов и когнитивной функции у больных с АГ и КАК.

В соответствии с целью и задачами исследования было обследовано 60 больных: 30 человек с АГ без КАК — I группа (10 мужчин, 20 женщин; средний возраст 63,0±7,0 лет) и 30 человек с АГ и кальцинозом аортального клапана, среди которых 14 человек без порока составили II группу (5 мужчин, 9 женщин; средний возраст 67,5±8,4 лет), а 16 человек с формированием стеноза — III группу (5 мужчин, 11 женщин; средний возраст 64,6±7,9 лет).

В исследование не были включены больные с острыми нарушениями мозгового кровообращения, врожденными аномалиями и значимыми гемодинамическими патологиями брахиоцефальных сосудов, инфарктом миокарда, мерцательной аритмией, врожденными пороками сердца и ревматической болезнью сердца.

Диагноз артериальной гипертонии ставился на основании международных критериев (ESC/ESH, 2007). У больных I группы, AT I степени тяжести встречалась у 8 (26,7%), II степени —- у 20 (66,7%) и III степени — у 2 человек (6,7%). Среди больных II группы AT I степени имелась у 4 (28,6%), II — у 8 (57,1%), III — у 2 (14,3%). В III группе АГ I степени не выявлена ни у одного больного, II степень АГ — у 5 (31,3%) и III степень — у 11 (68,7%) человек.

Средняя длительность АГ в I группе составила 6,3±4,4 года. Для развития КАК при АГ необходимо длительное существование повышенного АД: без формирования стеноза АК (II группа) — в среднем 15 лет, а со стенозом АК (III группа) — 19 лет. Помимо более длительного течения АГ, в III группе наблюдалось и более тяжелое ее течение по сравнению с I и II группами.

Анализ клинического статуса у больных с АГ с КАК без стеноза выявил достоверное более частое развитие стенокардии по отношению к больным без КАК (30% и 57,1%, соответственно, р<0,05). Формирование кальци-фицирующего стеноза у больных с АГ сопровождается более частым развитием стенокардии по сравнению с больными других групп (75%, р<0,05). Только в этой группе имелись больные с III ФК стенокардии (12,5%).

Впервые в исследовании был использован метод УД для количественной оценки степени тяжести КАК. Сопоставление результатов денситометрии с другими ультразвуковыми классификациями (Sawada Н. et al., 1995) позволило определить диапазоны плотности (М) АК, соответствующие различной степени тяжести КАК. Значения средней ультразвуковой плотности АК (М, ед.) <8,5 свидетельствует об отсутствии КАК (степень 0), в диапазоне >8,5 и < 10 — об уплотнении АК (степень I), при значении М>10 и <13 — о незначительном КАК (степень II), при значении М >13 и <17 — об умеренном КАК (степень III) и при значении М >17 — о значительном КАК (степень IV).

Визуальная оценка АК при обычном ультразвуковом исследовании сердца позволила исключить наличие КАК у всех больных I группы. Однако одновременное применение УД со шкалой количественной оценки степени тяжести КАК у больных I группы позволило обнаружить уплотнение АК, при этом среднее значение показателя М составило 8,55±1,22 ед. Кроме того УД показала, что средняя плотность АК увеличивается по мере прогрессирования КАК. Так, во II группе показатель М был достоверно выше, чем в I группе (12,13±1,06 ед.; р<0,01), а в III группе среднее значение показателя М было наибольшим по сравнению с II и I группами (15,65±2,69 ед.; рш.ц<0,01; рш. 1<0,01, соответственно).

Таким образом, ультразвуковая денситометрия может быть использована для количественной оценки степени кальциноза.

Оценка морфометрических параметров ЛЖ демонстрирует, что КДД ЛЖ и КСД ЛЖ, а также иММ ЛЖ достоверно нарастали от I к III группе (всюду р<0,05), т. е. с увеличением степени тяжести КАК происходило прогрессиро-вание процессов ремоделирования по типу концентрической гипертрофии ЛЖ. В отличие от I группы, во II группе количество больных с отсутствием ремоделирования было достоверно меньше (50 и 14,3%, соответственно, р<0,05), а в III группе не было выявлено ни одного больного с нормальной геометрией ЛЖ. В III группе концентрическая ГЛЖ встречалась чаще всего (68,7%), а эксцентрическая гипертрофия была отмечена только у 1 больного (6,25%). Дилатации ЛП выявлена у 7 больных (43,8%) III группы.

При проведении корреляционного анализа между ультразвуковой плотностью АК и морфометрическими параметрами ЛЖ выявлена высокая положительная достоверная связь между показателем М и толщиной задней стенки ЛЖ (гзс = 0,67; р<0,05), толщиной МЖП (гМЖп = °>72'> Р<0>05Х относительной толщиной стенки ЛЖ (г0тс = 0,51; р<0,05), массой миокарда (гмм = 0,64; р<0,05) и индексом массы миокарда (гИмм = 0,68; р<0,05) ЛЖ и размерами левых камер сердца (гЛп = 0,58; г^др = 0,57; гКср ~ 0,54; всюду р<0,05).

Состояние диастолической функции ЛЖ также существенно зависело от степени КАК. Так, в III группе ДД ЛЖ была выявлена у всех больных, во II группе — у 85,7%, а в I группе — у 53,3% больных. Оценка ВОСД оказалась более чувствительным методом, чем исследование параметров трансмитрального кровотока и позволила выявить дополнительное количество больных с минимальными проявлениями ДД ЛЖ: 3 (10%) случая у больных I группы и 2 (14,3%) случая — во II группе. Показатели трансмитрального кровотока, полученные при спектральной допплерографии у больных III группы, характеризовались наибольшей степенью снижения показателя Е и отношения Е/А по сравнению с II и I группами (68,56±11,47 см/с; рш-ц<0,05; рш. ^0,05), а также наибольшей степенью увеличения времени IVRT и DT.

Нами было установлено наличие корреляционных связей умеренной степени выраженности между показателем ультразвуковой плотностью АК и скоростью раннего диастолического наполнения Е (гЕ = —0,32; р<0,05). Корреляционная связь значительной степени выраженности была выявлена между показателем М и ранним диастолическим компонентом ВОСД Еа (гЕа = — 0,55; р<0,05), а также соотношением Е/А (гЕ/л — —0,56; р<0,05). С прогресси-рованием КАК прямо пропорционально увеличивалась и продолжительность IVRT и DT. Таким образом, прогрессирование КАК и формирование стеноза АК способствовали развитию гипертрофии ЛЖ, которая в свою очередь способствовала нарастанию ригидности миокарда с нарушением расслабления и наполнения ЛЖ. Существуют многочисленные работы, которые доказывают зависимость ДД с увеличением массы миокарда ЛЖ (Jennings G. L. et al., 2007; Лерман О. В. и др., 1997).

У всех больных с АГ, включая и III группу, снижения сократительной способности миокарда ЛЖ не было выявлено. Компенсация сократительной функции ЛЖ у больных со стенозом может быть обусловлена развивающейся концентрической гипертрофией (Кушаковский М. С., 1998). Другими исследователями (Rosenhek R. et al., 2004) также было доказано, что систолическая функция может быть сохранена даже на поздних стадиях АС.

В ходе исследования выявлено, что у больных с АГ и КАК показатели морфофункционального состояния JDK зависят, помимо повышенного АД, от градиента давления между ЛЖ и аортой, что было подтверждено значительной прямой корреляционной связью между Gmax АК и показателями морфометрии и ДД ЛЖ. Кроме того было показано, что ультразвуковая плотность АК также коррелирует с градиентом давления между ЛЖ и аортой. (rGmax = 0,91; р <0,05).

Анализ полученных результатов дает основание считать, что у больных АГ развитие КАК даже без формирования стеноза сопровождается увеличением градиента давления между ЛЖ и аортой, хотя и не достигающим критическим значений. Умеренное увеличение Gmax АК, наряду с повышением АД, увеличивает постнагрузку и способствует развитию гипертрофического ремоделирования и ДД ЛЖ. Эти факты указывают, что КАК, с одной стороны, является следствием АГ, а с другой — дополнительным фактором поражения органов-мишеней. У больных АГ с наличием КАК без формирования стеноза степень ГЛЖ и ДД ЛЖ была значительно выше по сравнению с больными АГ без КАК. Увеличение частоты стенокардии у больных с КАК может быть причиной снижения коронарного кровотока или несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и доставкой его кровью вследствие гипертрофии миокарда левого желудочка. Наши данные согласованы с результатами, полученными в работах Bonow R. О. et al. (1998) и Julius В. К. et al. (1997) о том, что снижение коронарного кровотока является следствием ГЛЖ при отсутствии коронарной болезни сердца.

Стенозирующий КАК за счет перегрузки давлением сопровождается ещё более глубокими структурно-функциональными нарушениями ЛЖ, проявляющимися в прогрессировании гипертрофии и ДД. Эти факты подтверждаются значительными корреляционными связями между Gmax АК и показателями морфометрии и ДД ЛЖ. Формирование стеноза АК сопровождается также более частым развитием стенокардии по сравнению с больными других групп.

Нарушение адаптационных возможностей мозговых сосудов приводит к цереброваскулярным осложнениям и является причиной стойкой утраты трудоспособности и летального исхода. Смертность от цереброваскулярных заболеваний во всем мире занимает второе место, что определяет актуальность проведения профилактических мероприятий для предупреждения сосудистых осложнений.

В изучении компенсаторных механизмов сосудистой системы мозга большое внимание уделяют исследованию реактивности мозговых сосудов (Гераскина Л. А., 2000; Ficzere A. et al., 1998; Maeda Н. et al., 1994).

Для оценки реактивности мозговых сосудов в клинической практике наибольшее значение получили пробы с гиперкапнией и гипокапнией. Проводили определение средней линейной скорости кровотока по СМА, рассчитывали коэффициенты реактивности на гипер- и гипокапнические нагрузки, индекс вазомоторной реактивности и индекс сдвига порога ауторегуляции (Никитин Ю. М., Труханов А. И., 1998).

У больных I и II групп не выявлено асимметрии ЛСКср., ИВМР, КР+, КР~ и ИСПА с обеих средних мозговых артерий. У больных с КАК без порока показатель ЛСКср. был несколько ниже, чем в I группе (р>0,05), но тем не менее находился в пределах нормы. В ходе исследования выявлено, что во II группе показатели КР+ и цереброваскулярной реактивности по сравнению с таковыми в I группе были достоверно снижены. При этом в обеих группах КР~ не отличались между собой и сохранялась способность мозговых сосудов к спазму. Однако нормальное значение ИВМР отмечено у 14,3% больных II группы, тогда как в I группе — у 23,3% (р<0,05). Показатели ИСПА во II группе были достоверно выше, чем в I группе (р<0,05).

Развитие нестенозирующего КАК у больных с АГ сопровождается более выраженным снижением значения цереброваскулярного резерва с увеличением тонуса мозговых сосудов по сравнению с больными без КАК.

В III группе не выявлено асимметрии ЛСКср., ИВМР, КР+, КР—и ИСПА с обеих средних мозговых артерий, а значения ЛСКср. оставались в пределах возрастной нормы.

Величина ИВМР у больных III группы была достоверно меньше по сравнению с I и II группами (на 14,7 и 8,5% соответственно, всюду р<0,05) за счет достоверного уменьшения Кр+ (р<0,05). Обращает на себя внимание, что в III группе нормального физиологического значения ИВМР не было зарегистрировано ни у одного больного. У больных со стенозом величина Кр~ отличалась только от соответствующего показателя I группы, что указывает на усиление спазма мозговых сосудов.

Показатели ИСПА в III группе отличались от больных II и I групп и принимали более положительные значения (всюду р<0,05), что свидетельствовало о преобладании вазоконстрикторных реакций.

Для подтверждения влияния градиента давления между ЛЖ и аортой на реактивность мозговых сосудов был проведен поиск корреляционных связей между Gmax АК и показателями ИВМР и ИСПА. Была выявлена значительная обратная корреляционная связь между Gmax АК и ИВМР (г = —0,58) и значительная положительная корреляционная связь между Gmax АК и значениями ИСПА (г = 0,60).

Таким образом, можно прийти к заключению, что снижение цереброваскулярной реактивности тесно сопряжено с увеличением градиента давления между аортой и ЛЖ и косвенно — с выраженностью ГЛЖ. В связи с этим степень стеноза АК рассматривается как фактор истощения цереброваскуляр-ного резерва.

Артериальная гипертензия приводит к изменениям стенки резистивных сосудов, что лежит в основе хронической ишемии головного мозга с развитием ДЭП (Одинак М. М., 1997).

ДЭП характеризуется многоочаговыми диффузными изменениями в мозге, обусловленными хронической недостаточностью мозгового кровообращения (Яхно И. И., Дамулин И. В., 1995). Нарушение когнитивной функции, в частности функции памяти, является одним из важных клинических проявлений ДЭП при АГ (Henon Н. et al., 1997; Яхно Н. Н., и др., 2005)

Диагноз ДЭП был поставлен у 7 (50%) пациентов с АГ и КАК без стеноза АК: I стадия — у 57,1% и II стадия — у 42,9%, тогда как в I группе ДЭП была выявлена только у 12 (40%) больных: I стадия у 75% пациентов и II стадия у

25%. При этом развитие ДЭП в обеих группах сопровождалось дополнительным снижением ИВМР и увеличением значения ИСПА.

При исследовании кратковременной зрительной памяти на числа и образы достоверных различий между II и I группами не было (р>0,05).

Таким образом, при развитии нестенозирующего КАК у больных АГ происходит изменение со стороны реактивности мозговых сосудов в виде более выраженного снижения вазодилататорной способности и преобладания сосудов к спазму по сравнению с больными без КАК. При этом ДЭП встречается чаше у больных с КАК, чем без КАК, и сопровождается нарушением когнитивной функции в виде уменьшения объема зрительной памяти без существенных различий между двумя группами.

Частота встречаемости ДЭП у больных III группы по сравнению с II и I группам была выше (62,5, 50 и 40%, соответственно; всюду р<0,05), так же как и степень тяжести, оцененная по частоте встречаемости II стадии ДЭП (60, 42,9 и 25%, соответственно; всюду р<0,05). ДЭП при стенозирующем КАК сопровождается прогрессирующим снижением ИВМР и увеличением ИСПА. В литературе также хорошо известны данные об уменьшении реактивности мозговых сосудов у больных с АГ и гипертонической энцефалопатией (Чечеткин А. О. и др., 2002; Шмырев В. И. и др., 2002; Гераскина JI. А. и др., 2001).

У больных III группы при сопоставлении с II и I группами средний балл по шкале оценки кратковременной зрительной памяти на числа (5,0±0,7) был ниже на 19,7 и 25,4%, соответственно (всюду р<0,05). Средний балл кратковременной зрительной памяти на образы в III группе был равен 4,7±1,3 и достоверно отличался от показателя во II и в I группах.

На основании проведенного теста на кратковременную зрительную память можно сказать, что у больных со стенозом АК определяется ухудшение когнитивной функции в виде нарушения зрительной памяти.

Согласно полученным данным выяснилось, что у больных с кальцифицирующим стенозом АК отмечается наименьшее значение ИВМР в основном за счет ограничения способности к вазодилатации, а показатели ИСПА принимают более высокие положительные значения, что указывает на прогресси-рование ремоделирования сосудов и уменьшение их эластичности за счет перегрузки ЛЖ давлением. У больных со стенозом АК определяется увеличение частоты выявления ДЭП и ее степени тяжести, а также ухудшение когнитивной функции в виде нарушения зрительной памяти.

Эти результаты согласуются с результатами исследования, полученными Преображенским Д. В. (2000), при которых длительное повышение АД приводит к нарушению реактивности и регуляции тонуса сосудов и ухудшению когнитивных функций. Аналогичные данные, продемонстрированные в работе Лебедева П. А. и Максимовой Л. Н. (2000), доказывают, что цере-броваскулярная реактивность снижалась на ранних стадиях АГ и прогрессивно уменьшалась при 2 и 3 стадиях за счет ремоделирования сосудов мозга.

Лечебные мероприятия у больных АГ с КАК должны быть направлены на адекватную гипотензивную терапию, регрессию ГЛЖ, улучшение функции ЛЖ, улучшение реактивность мозговых сосудов, а также на профилактику кальциноза АК.

Среди гипотензивных препаратов особый интерес представляют иАПФ в связи с тем, что доказана их способность вызывать регрессию ГЛЖ и восстанавливать систолическую и диастолическую функции сердца (Klingbeil A. U. et al., 2003; Ciulla М. М. et al., 2005).

Остается спорным вопрос о применении гипотензивных препаратов у больных АГ со стенозом АК в связи с риском гипоперфузии мозга вследствие структурных и функциональных изменений сосудов головного мозга. Доказано, что иАПФ, снижая АД, не оказывают неблагоприятного воздействия на мозговой кровоток (Dyker A. G. et al., 1997), уменьшают степень гипертрофии стенок артериол головного мозга и положительно влияют на ремоделирование этих артериол (Баумбах Г., 1999; Лис К., 1999). Кроме того иАПФ увеличивают цереброваскулярную реактивность (Walters М. et al., 2004).

Также было доказано, что нАПФ снижают нижний порог ауторегуляции в сторону более низкого давления, улучшая переносимость к гипотензии (Dupuis F. et al., 2005; Харахашян А.В., 2003) и гипоперфузии мозга.

Результаты многоцентровых исследований PROGRESS убедительно доказали, что антигипертензивная терапия с применением ингибитора АПФ пе-риндоприла позволили снизить риск инсульта на 28%, инфаркта миокарда и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (PROGRESS Collaborating Group., 2001). Кроме того периндоприл положительно влиял на процессы ремоделирования сосудов и эндотелийзависимую функцию сосудов, вызывая их вазодилатацию. Периндоприл также достоверно снижал относительный риск развития когнитивных нарушений (у пациентов с инсультом в анамнезе на 45%, без инсульта — на 9%).

Тем не менее в литературе нет данных о влиянии периндоприла на реактивность мозговых сосудов у больных с КАК, что обосновывает целесообразность дальнейшего изучения данного вопроса.

Для оценки влияния периндоприла на морфофункциональное состояние ЛЖ и реактивность мозговых сосудов была составлена лечебная группа: без стеноза АК — 14 и со стенозом АК — 16 человек, не достигших целевых значений АД до включения в исследование. Препарат был назначен в дозе 8 мг в сутки, продолжительностью 12 недель.

Проведенное лечение привело к достижению целевого уровня АД у большинства больных с КАК (93,3%) как на монотерапии, так и на комбинированной терапии, обеспечивая при этом хорошую переносимость больными.

После лечения выявлено, что у 50% больных КАК без стеноза и у 43,8% больных со стенозом АК наблюдалось снижение ФК стенокардии, о чем можно было судить по уменьшению числа приступов в течение суток и повышению переносимости физических и эмоциональных нагрузок.

Таким образом, несмотря на короткую продолжительность курса лечения у больных с КАК, периндоприл способствовал нарастанию толерантности к физическим нагрузкам.

Под влиянием периндоприла у больных с КАК без стеноза и в меньшей степени у больных с кальцифицирующим стенозом АК происходит обратное ремоделирование ЛЖ. Так, при наличии в обеих группах уменьшения толщины стенок ЛЖ, иММ (р<0,05) и ОТС, необходимо отметить, что у больных со стенозом АК их степень снижения была несколько меньше по сравнению с больными без стеноза. Происходило достоверное снижение количества пациентов без стеноза и со стенозом АК, имевших концентрическую гипертрофию ЛЖ (всюду р<0,05). У 50% больных без стеноза и 31,2% со стенозом концентрическая гипертрофия перешла в концентрическое ремоделирование ЛЖ, а 14,3% больных без стеноза с исходно концентрическим ремоделиро-ванием к концу лечения имели нормальную геометрию ЛЖ.

В ходе проведенного исследования выявлено, что применение периндоприла сопровождалось положительным влиянием на показатели диастолической функции ЛЖ. У всех больных без стеноза и у большинства пациентов со стенозом был I, гипертрофический, тип ДД, и уменьшение ее проявлений, вероятно, связано со снижением ММ ЛЖ.

Наибольшие изменения под влиянием препарата претерпело соотношение Е/А с увеличением на 8,1% у больных без стеноза и на 6,6% у больных со стенозом за счет увеличения скорости раннего диастолического наполнения Е. Увеличение соотношения Е/А отмечалось у всех больных без стеноза и у 87,5% больных со стенозом. Следует подчеркнуть, что в процессе трехмесячной терапии показатели IVRT и DT также достоверно снижались (всюду р<0,05). Терапия также повлияла на диастолические компоненты ВОСД. Отмечено достоверное увеличение показателя Еа в обеих группах.

Показатели, отражающие систолическую функцию ЛЖ у больных с КАК в процессе терапии периндоприлом остались практически без изменений, что связано с отсутствием систолической дисфункции исходно в анализируемых группах.

Кроме того отмечена тенденция к уменьшению градиента давления между ЛЖ и аортой у больных АГ и КАК (р>0,05), что свидетельствует о снижении постнагрузки за счет уменьшения сосудистого сопротивления артериального русла. Следует особо подчеркнуть, что у 2 больных с кальцифицирующим стенозом АК с Gmax более 36 мм рт. ст. не отмечено снижение градиента давления в аорте после лечения.

Резюмируя вышеизложенное, можно утверждать, что на фоне лечения периндоприлом отмечена положительная динамика параметров, отражающих ремоделирование ЛЖ у большинства больных с КАК: снижение индекса массы миокарда и ОТС, сопровождающееся регрессией гипертрофии ЛЖ. В то же время отмечалось улучшение ДФ ЛЖ. Так, лечение АГ, особенно сопровождающееся регрессом гипертрофии ЛЖ, почти всегда приводит к нормализации наполнения желудочков (Klingbeil A. et al., 2003; Ciulla М. et al., 2005). Также наблюдалась тенденция к уменьшению градиента давления между ЛЖ и аортой в обеих группах, кроме 2 пациентов с исходным Gmax более 36 мм рт. ст.

Исследователи К. D. O'Brien et al. (2005) продемонстрировали, что применение иАПФ у больных с КАК сопровождалось уменьшением темпа каль-цификации АК. Результаты ультразвуковой денситометрии АК после проведенной трехмесячной терапии периндоприлом показывают, что не было выявлено достоверных изменений показателя М (средняя ультразвуковая плотность АК) в обеих группах. Среднее значение М исходно у больных КАК без стеноза составило 12,13±1,06 ед., а после лечения — 12,20+1,13 ед., тогда как у больных со стенозом АК исходно составило — 15,65±2,69 ед., после лечения— 15,69±2Д4 ед.

Таким образом, отсутствие регрессии ультразвуковой плотности АК на фоне лечения указывает на необходимость более длительного лечения, для того чтобы доказать способность иАПФ замедлять темп прогрессирования КАК.

При проведении транскраниального сканирования средних мозговых артерий выявлено, что динамика показателей ЛСКср. в ходе лечения показала достоверное увеличение у больных АГ и КАК (р<0,05). В подавляющем большинстве случаев (93,3%) отмечено возрастание показателя вазомоторной реактивности за счет увеличения вазодилатационного резерва средних мозговых артерий и уменьшение вазоконстрикции. Так, у больных АГ с КАК без стеноза АК увеличивалось значение ИВМР на 11,2%, а со стенозом АК — на 9,1% (всюду р<0,05). Через 3 месяца уменьшилось значение ИСПА у больных без стеноза на 20,8%, а у больных со стенозом на 13,5% (всюду р<0,05).

Результаты нашего исследования были согласованы с данными, полученными при изучении реактивности мозговых сосудов в процессе лечения лизиноприлом у больных АГ (Харахашян А. В., 2003). Сходные данные были отмечены при применении Эналаприл 40 мг в сутки в течение 2 месяцев с увеличением дилататорного резерва и снижением констрикторных реакций на поздних стадиях АГ (Лебедев П. А. и Максимова Л. Н., 2000).

Полученные нами данные о благоприятном влиянии периндоприла на показатели реактивности подтверждают точку зрения, согласно которой иАПФ оказывают благоприятное влияние на ремоделирование мозговых артерий и обладают органопротекторными свойствами, в том числе и по отношению к сосудам головного мозга (Преображенский Д. В., 2000).

Необходимо отметить, что у 2 больных с Gmax более 36 мм рт. ст. и ультразвуковой плотности АК более 18 ед. при достижении целевого уровня АД выявлено уменьшение значения ИВМР. Следовательно, эти изменения можно трактовать как уменьшение перфузии резистивных сосудов головного мозга вследствие нарушения адаптационных возможностей мозговых артерий в виде парадоксальной (вазоконстрикторной) реакции на иАПФ. Предположительно эти факты могут быть связаны с деструктивными изменениями в церебральных сосудах у больных с длительной и тяжелой гипертензией (Bertel О. et al., 1987). Кроме того, по мнению Гераскиной Л. А. и др. (2001), у некоторых групп больных мозговые сосуды не способны реагировать на вазо-дилататорные препараты, становятся ареактивными или имеют парадоксальную (вазоконстрикторную) реакцию.

Полученные результаты указывают на то, что снижение АД, достигнутое с помощью периндоприла через ингибирование пролиферативных и гипертонических эффектов ангиотензина И, не привело к неблагоприятным изменениям показателей линейной скорости кровотока и реактивности у больных АГ с КАК с градиентом давления на АК менее 36 мм рт. ст. Улучшение реактивности мозговых артерий после короткого курса лечения периндоприлом означает, что цереброваскулярные сосуды имеют высокую динамичность и способность к обратимому изменению, что указывает на целесообразность проведения антигипертензивной терапии. Однако у больных АГ с Gmax более 36 мм рт. ст. и ультразвуковой плотностью АК более 18 ед. на фоне достижения целевого уровня АД наблюдалось ухудшение цереброваскулярного резерва мозговых сосудов. Следовательно, не следует достигать нормализации АД у данной категории пациентов в связи с риском гипоперфузии мозга.

Проводимая нами терапия периндоприлом в течение 3 месяцев у больных АГ с КАК без стеноза АК привела-к увеличению объема кратковременной зрительной памяти. Напротив, у больных с кальцифицирующим стенозом АК установлена лишь тенденция к улучшению показателя кратковременной зрительной памяти, чем можно объяснить выраженность сосудистых изменений в головном мозге у больных со стенозом АК.

Положительное влияние препарата периндоприла на когнитивные функции: улучшение слухо-речевой памяти и увеличение точности запоминания и внимания было также получено в Российском многоцентровом исследовании ДОМИНАНТА (Остроумова О. Д., Десницкая И. В., 2005).

Результаты подавляющего большинства выполненных исследований свидетельствуют о безопасности группы иАПФ на мозговой кровоток. В нашем исследовании на фоне лечения периндоприлом, несмотря на снижение АД, показатель цереброваскулярной реактивности остался стабильным pi даже в некоторой степени увеличивался. Вместе с тем назначение периндоприла свидетельствует об улучшении когнитивной функции. Наши данные согласуются с результатами, полученными в исследовании PROGRESS о достоверном снижении относительного риска когнитивных нарушений (у пациентов с инсультом в анамнезе на 45%, без инсульта — на 9%). Очевидно, что периндоприл, кроме антигипертензивного действия имеет и вазопротектив-ные эффекты (исследования PROGRESS и EUROPE).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мутьен, Пиллай Елена, 2008 год

1. Алехин М.Н. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квинаприла на диастолическую функцию левого желудочка у больных гипертонической болезнью / М.Н. Алехин, В.П. Седов, А.Е. Еронова, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 1996. - № 7. - С. 38-41.

2. Андреев А.В. Транскраниальная допплерография и вириационная пульсометрия в диагностике церебральных ангиодистоний у детей / А.В. Андреев, Л.В. Лобанова, И.Е. Ермолин // Журнал невропатологии и психиатрии. 1994. - № 3. - С. 22-23.

3. Бурцев Е.М. Дисциркуляторная энцефалопатия 7 Е.М. Бурцев //. Журнал неврологии и психиатрии. 1998. — № 1. - С. 47-48.

4. Верещагин Н.В. Мозговое кровообращение. Современные методы исследования в клинической неврологии / Н.В. Верещагин, В.В. Борисенко, В.В. Власенко. М., 1993.-208 с.

5. Верещагин Н.В. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии / Н.В. Верещагин, В.А. Моргунов, Т.С. Гулевская. -М.: Медицина, 1997. 287 с.

6. Верещагин Н.В. Антигипертензивная терапия при сосудистой патологии мозга: успехи, спорные и нерешенные вопросы / Н.В. Верещагин, З.А. Суслина, Л.А. Гераскина, А.В. Фонякин // Кремлевская медицина. 2003. — № 2. — С. 7-10.

7. Гаврилина Т.Н. Клиническое значение кальциноза аортального клапана и кольца митрального клапана у больных ишемической болезнью сердца: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.Н. Гаврилина. М., 1991. - 20 с.

8. Гайдар Б.В. Оценка реактивности мозгового кровотока с применением ультразвуковой диагностики / Б.В. Гайдар, В.Е. Парфенов, Д.В. Свистов // Ультразвуковая доплеровская диагностика сосудистых заболеваний. М., 1998.-С. 241-260.

9. Гераскина Л.А. Оптимизация антигипертензивной терапии у больных с ДЭП и остаточными явлениями нарушения мозгового кровообращения:" автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.А. Гераскина М., 2000. - 21 с.

10. Гераскина Л.А. Реактивность сосудов головного мозга у больных с ДЭП на фоне артериальной гипертонии и риск развития гипоперфузии мозга / Л.А. Гераскина, З.А. Суслина, А.В. Фонякин // Тер. арх. 2001. - № 2 — С. 43-48. л

11. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц — М.: Практика, 1999. 459 е.

12. Горохова С.Г. Оценка влияния дегенеративных изменений клапанов сердца на структуру и функцию ЛЖ у больных с сердечной недостаточностью пожилого возраста / С.Г. Горохова // Клиническая геронтология. 2000. — № 1-2-С. 11-12.

13. Горохова С.Г. Дегенеративный кальциноз клапанов сердца / С.Г. Горохова // Клиническая геронтология. 2000. - № 3-4. - С. 39-46.

14. Ефимова И.Ю. Изменения церебральной перфузии и когнитивной функции у больных эссенциальной гипертонией на фоне гипотензивной терапии / И.Ю. Ефимова, Н. Ю. Ефимова, С.В. Трисс, Ю.Б. Лишманов // Кардиология. 2006. - № 1. - С. 50.

15. Денисова Г.А. Состояние кровотока в магистральных артериях головы у больных с гипертонической болезнью и патологией магистральныхартерий головы / Г.А. Денисова, Е.В. Ощепкова, Т.В. Балахонова и др. // Тер. арх. 2000. - № 2. - С. 243-48.

16. Егоров И.В. Клинико-диагностические аспекты сенильного аортального стеноза / И.В. Егоров, Н. Шостак // Врач. 2000. - № 7. - С. 32-34.

17. Егоров И.В. Сенильный кальцинированный стеноз устья аорты: клинико-иммуногенетическая характеристика: автореф. Дис. . канд. мед. наук / И.В. Егоров. М., 2002. - 21 с.

18. Кляшева Ю.М. Клинико-инструментальноая характеристика больных ишемической болезнью сердца с внутриполостным неревматическим сердечным кальцинозом: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.М. Кляшева — Томск, 1993. -21 с.

19. Кухтевич И.И. Церебральная ангиодистония в практике невропатолога и терапевта / И.И. Кухтевич. М.: медицина, 1994. - 160 с.

20. Кушаковский М.С. О дегенеративном (невоспалительном) кальцинированном стенозе устья аорты и его отличиях от ревматического кальцинированного стеноза устья аорты / М.С. Кушаковский, А.А. Балябин // Кардиология. 1991. - № 1.-С. 56-60.

21. Кушаковский М.С. Дегенеративный (идиопатический) внутрисердеч-ный кальциноз / М.С. Кушаковский, А.А. Балябин. СПб.: Фолиант, 1991. - 19 с.

22. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Идиопатические кардиомиопатии / М.С. Кушаковский. СПб.: Фолиант, 1998.-317 с.

23. Лебедев П.А. Комплексная оценка эластических свойств и реактивности интракраниальных и периферических артерий у пациентов с гипертонической болезнью / П.А. Лебедев, Л.Н. Максимова // Системная гипертензия. 2006. - Т. 7. - № 3. - С. 7-10.

24. Лелюк В.Г. Ультразвуковая ангиология / В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк. -М.: Реальное время, 1999. С. 97.

25. Лис К. Влияние периндоприла на артериальное давление и церебральный кровоток у больных, перенесших ишемический инсульт // Материалы сателлитного симпозиума в рамках 9-й европейской конференции по проблемам артериальной гипертензии. Милан, 1999 - С. 7.

26. Мартынов А.И., Верткин А.Л., Николаева Н.В. Влияние гипотензивной терапии на церебральную гемодинамику // Конгресс Ассоциации кардиологов стран СНГ. М, 1997. - С. 213.

27. Мартынова Ю.С. Антагонисты кальция при сосудистой патологии головного мозга / Ю.С. Мартынова, Н.А. Юрина, М.Ф. Ромашова, Н.А. Шувахина // Клин, фармокол. и тер. 1999. - № 4. - С. 38-41.

28. Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / В.В. Митьков. М:. Видар, 1998. Т. 5. - 360 с.

29. Моисеев С.В. Ренитек — новые показания / С.В. Моисеев // Клин, фармокол. и тер. 1995. - № 3. - С. 64-67.

30. Москаленко Ю.Е. Мозговое кровообращение / Ю.Е. Москаленко // Болезни сердца и сосудов / Под ред. Е.И Чазова, М., 1992. - Т. 1. - С. 114-124.

31. Мутьен Е.Р. Пат. 2306104 Рос. Федерация: МПК7 А61 В8/00. Способ дифференциальной диагностики кальциноза аортального клапана / Е.Р. Мутьен, Н.Ю. Неласов, А.А. Кастанаян. 2006127890/14; заявл. 31.07.06; опубл. 20.09.07. Бюл. № 26. - 2 с.

32. Никитин Ю.М. Ультразвуковая допплерографическая диагностика сосудистых заболеваний / Ю.М. Никитин, А.И. Труханов. М.: Видар, 1998. -С. 288.

33. Неласов Н.Ю. Диастолическая дисфункция левого желудочка и методы ее диагностики / Н.Ю. Неласов, О.Л. Ерошенко, А.В. Морозова и др. -Ростов-на-Дону: РостГМУ, 2003. 30 с.

34. Одинак М.М. Сосудистые заболевания головного мозга / М.М. Одинак. СПб.: Гиппократ, 1997. - 157 с.

35. Остроумова О.Д. Подходы к лечению артериальной гипертонии в условиях стационара: коррекция артериального давления и состояние когнитивных функций / О.Д. Остроумова, И.В. Десницкая // Consilium medicum. 2005. - № 2. - С. 14-17.

36. Преображенский Д.В. Головной мозг как орган-мишень у больных гипертонической болезнью и антигипертензивная терапия / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Е.М. Носенко, Ю.В. Прелатова // Кардиология. 2000. - № 1. - С. 83-88.

37. Сидоренко Б.А. Лозартан — первый представитель нового класса гипотензивных препаратов / Б.А. Сидоренко, В.В. Преображенский, Ю.В. Сополева // Кардиология. 1996. - № 1. - С. 84-89.

38. Сидоренко Б.А. Гипертрофия левого желудочка: патогенез, диагностика и возможность обратного развития под влиянием антигипертензивной терапии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология. 1998. -№ 5. - С. 80-85.

39. Сорокоумов В.А. Особенности антигипертензивной терапии у пациентов с высоким риском нарушений мозгового кровообращения / В.А. Сорокоумов, А.А. Тимофеева, Ю.О. Богатенкова // Артериальная гипертензия. -2003.-Т. 9.-№5.-С. 155.

40. Суслина З.А. Сосудистые заболевания головного мозга / З.А. Суслина, Ю.Я. Варакин, Н.В. Верещагин. М., 2006. - 254 с.

41. Толпыгина С.Н. Мозговой кровоток при артериальной гипертонии / С.Н. Толпыгина, Е.В. Ощепкова, Ю.Я. Варакин // Кардиология. 2001. - № 4. -С. 71-77.

42. Харахашян А.В. Цереброваскулярные эффекты антигипертензивной терапии у женщин в переменопаузальном периоде / А.В. Харахашян, В.П. Терентьев, Н.И. Волкова и др. // Артериальная гипертензия. 2003. - Т. 9, № 5-С. 17-23.

43. Чечеткин А.О. Особенности кровообращения мозга у больных артериальной гипертензией / А.О. Чечеткин, Ю.Я. Варакин, Г.В. Горностаева, О.Ю. Реброва // Инсульт. 2002. - № 5. - С. 32-6.

44. Шиллер Н. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М.А. Осипов.-М.: Мир, 1993.-347 с.

45. Шмырев В.И. Исследование цереброваскулярной реактивности у больных пожилого возраста с эссенциальной артериальной гипертензией / В.И. Шмырев, В.Д. Остроумова, В.Е. Гажонова и др. // Инсульт. 2002. - № 7. -С. 48—51.

46. Яхно Н.Н. Болезни нервной системы / Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин. -М.: Медицина, 1995. 510 с.

47. Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных нарушений при дисцир-куляторной энцефалопатии / Н.Н. Яхно, В.В. Захаров, А.Б. Локшина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005. - Т. 105, № 2. - С. 13-17.

48. Яхно Н.Н. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дис-циркуляторной энцефалопатии / Н.Н. Яхно, А.Б. Локшина, В.В. Захаров // Клиническая геронтология. — 2005. Т. 11, № 9. - С. 38-9.

49. Agmon Y. Aortic valve sclerosis and aortic atherosclerosis: different manifestations of the same disease? Insights from a population-based study / Y. Agmon, B.K. Khandheria, I. Meissner et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - Vol. 38.-P. 827-34.

50. Andropova O.V. Factors facilitating development of degenerative aortic valvular stenosis / O.V. Andropova , E.I. Polubentseva, V.N. Anokhin // Klin. Med. Mosk. 2005. - Vol. 83, N 6. - P. 51-4.

51. Antonini Canterin F. Symptomatic aortic stenosis: does systemic hypertension play an additional role? / F. Antonini - Canterin, G. Huang, E. Cervesato et al. // Hypertension. - 2003. - Vol. 41. - P. 1268-2.

52. Aronow W.S. Prognosis of congestive heart failure in patients aged > 62 years with unoperated severe valvular aortic stenosis / W.S. Aronow, C. Ahn, I. Kronzon, M. Nanna // Am. J. Cardiol. 1993. - Vol. 72. - P. 846-848.

53. Aronow W.S. Comparison of echocardiographic abnormalities in African-American, Hispanic, and white men and women aged > 60 years / W.S. Aronow, C. Ahn, I. Kronzon // Am. J. Cardiol. 2001. - Vol. 87. -P.1131-1133.

54. Bahler R.C. Factors leading to progression of valvular aortic stenosis / R.C. Bahler, D.R. Desser, R.S. Finkelhor, S.J. Brener, M. Youssefi // Am. J. Cardiol. 1999. - Vol. 84. - P. 1044-1048.

55. Baker K.M. Renin-angiotensin system involvement in pressure-overload cardiac hypertrophied rats / K.M Baker, M.I. Chernin, S.K. Wixson, J.F. Aceto // Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 259. - P. 324-32.

56. Bartunek J. Chronic NG-Nitro-L-arginine methyl ester-induced hypertension. Novel molecular adaptation to systolic load in absence of hypertrophy / J. Bartunek, E.O. Weinberg, M. Tajima et al. // Circulation. 2000. -Vol. 101.-P. 423-429.

57. Baumbach G.L. Cerebral circulation in chronic arterial hypertension / G.L. Baumbach, D.D. Heistad // Br. Rev. Hypertens. 1988. - Vol. 12. - P. 89-95.

58. Baumbach G.L. remodeling of cerebral arterioles in chronic hypertension / G.L. Baumbach, D.D. Heistad // Hypertension. 1989. - Vol. 13. - P. 968-972.

59. Baumbach G.L. Mechanics and composition of cerebral arterioles in renal and spontaneously hypertensive rats / G.L. Baumbach, M.A. Hajdu // Hypertension. 1993.-Vol. 21.-P. 816-826.

60. Bella J.N. Genome-Wide Linkage Mapping for Valve Calcification Susceptibility Loci in Hypertensive Sibships / J.N. Bella, W. Tang, A. Kraja et al. // J. Hypertens. 2007. - Vol. 49. - P. 453.

61. Beppu S. Rapidity of progression of aortic stenosis in patients with congenital bicuspid aortic valves / S. Beppu, S. Suzuki, H. Matsuda, F. Ohmori, S. Nagata, K. Miyatake // Am. J. Cardiol. 1993. - Vol. 71. - P. 322-327.

62. Bertel O. Effects of antihypertensive treatment on cerebral perfusion / O. Bertel B.E. Marx, O. Conen // Am. J. Med. 1987. - Vol. 30. - P. 29-36.

63. Boon A. Cardiac valve calcification: characteristics of patients with calcification of the mitral annulus or aortic valve / A. Boon, E. Cheriex, J. Lodder, F. Kessels // Heart. 1997. - Vol. 78. - P. 472-474.

64. Braunwald E. On the natural history of severe aortic stenosis / E. Braunwald // J. Am. Coll. Cardiol. 1990.-Vol. 15.-P. 1018-1020.

65. Brilla C.G. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease / C.G. Brilla, R.C. Funck, H. Rupp // Circulation. 2000. - Vol. 102.-P. 1388-1393.

66. Bruckschlegel G. Blockade of the rennin-angiotensin system in cardiac pressure-overload hypertrophy in rats / G. Bruckschlegel, S.R. Holmer, K. Jandelait et al. // Hypertension. 1995. - Vol. 25. - P. 250-259.

67. Budoff M.J. Reproducibility of electron-beam CT measures of aortic valve calcification / M.J. Budoff, S. Mao, J. Takasu et al. // Acad. Radiol. 2002. -Vol. 9.-P. 1122-1127.

68. Callister T.Q. Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on coronary artery disease as assessed by electron-beam computed tomography / T.Q. Callister, P. Raggi, B. Cooil et al. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 1972-8.

69. Canterin-Antonini F. Symptomatic aortic stenosis. Does systemic hypertension play a role? / F. Canterin-Antonini, G. Huang, E. Cervesato, P.

70. Faggiano, D. Pavan, R. Piazza, G.L. Nicolosi I I Hypertension. 2003. - Vol. 41. -P.1268-1272.

71. Carabello B.A. Aortic valve disease / B.A. Carabello, W.J. Stewart, F.A. Crawford // Textbook of Cardiovascular Medicine. 1998. - P. 533-555.

72. Chambers J. The left ventricle in aortic stenosis: evidence for the use of ACE inhibitors / J. Chambers // Heart. 2006. -Vol. 92, N 3. - P. 420-3.

73. Chillon J.M. Effects of an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor and a 13-Blocker on Cerebral Arterioles in Rats / J.M. Chillon, G.L. Baumbach // Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P. 856-861.

74. Cisar J.O. An alternative interpretation of nanobacteria-induced biomineralization / J.O. Cisar, D.Q. Xu, J. Thompson et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97- P. 11511-11515.

75. Collins R. Blood Pressure, stroke and coronary heart disease / R. Collins, R. Peto, S. Mac Mahon et al. // Lancet. 1990. - Vol. 335. - P. 827-838.

76. Connolly H.M. Aortic valve replacement for aortic stenosis with severe left ventricular dysfunction. Prognostic indicators / H.M. Connolly, J.K. Oh, T.A. Orszulak et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 2395-2400.

77. Cosmi J.E. The risk of the development of aortic stenosis in patients with 'benign' aortic valve thickening / J.E. Cosmi, S. Kort, P.A. Tunick et al. // Arch. Intern. Med. 2002. - Vol. 162. - P. 2345-2347.

78. Cutler N.R. Effect of the ACE inhibitor cernapril on cerebral blood flow in hypertensive patients / N.R. Cutler, J.J. Sramek, A. Luna et al. // Ann. Phamacother. 1996. - Vol. 30, N 6. - P. 578-82.

79. Davies M.J. Pathology of cardiac valves / M.J. Davies. London, 1980. -180 p.

80. Davutoglu V. Mitral annular calcification is associated with osteoporosis in women / V. Davutoglu, M. Yilmaz, S. Soydinc et al. // Am. Heart. J. 2004. -Vol. 147.-P. 1113-1116.

81. Diet F. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease / F. Diet, R.E. Pratt, G.J. Berry et al. // Circulation. 1996. -Vol. 94.-P. 2756-2767.

82. Dupuis F. Captopril improves cerebrovascular structure and function in old hypertensive rats / F. Dupuis, J. Atkinson, P. Liminana, J.M. Chillon // British Journal of Pharmacology. 2005. - Vol. 144 - P. 349—356.

83. Dyker A.G. Perindopril reduces blood pressure but not cerebral blood flow in patients with recent ischemic stroke / A.G. Dyker, D.G. Grosser, K. Lees // Stroke. 1997. - Vol. 28. - P. 580-3.

84. ESC/ESH 2007. Guidelines for the management of arterial hypertension // European Heart Journal. 2007. - Vol. 28. - P. 146-1536.

85. Ficzere A. Cerebrovascular reactivity in hypertensive patients: A transcranial doppler study / A. Ficzere, A. Valikovics, B. Fulesdi et al. // Journal of clinical Ultrasound. 1998. - Vol. 25, N 7. - P. 383-389.

86. Forrete F. Prevention of dementia in randomized double blind placebo controlled Systolic hypertension in Europe (Syst-Eur trial) / F. Forrete, M. Seux, J. Staessen et al.//Lancet. 1998.-Vol. 352.-P. 1347-1351.

87. Freeman R.V. Acquired aortic stenosis / R.V. Freeman, G. Crittenden, C. Otto // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2004. - Vol. 2, N 1. - P. 107-16.

88. Galante A. C-reactive protein is increased in patients with degenerative aortic valvular stenosis / A. Galante, A. Pietroiusti, M. Vellini et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - Vol. 38, N 4. - P. 1078-82.

89. Ganau A. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension / A. Ganau, R.B. Devereux, M.I. Roman et al. //J.Am. Coll. Cardiol.- 1992.-Vol. 19.-P. 1550-1559.

90. Gerber I.L. Effect of aortic valve replacement on С reactive protein in nonrheumatic aortic stenosis / I.L. Gerber, R.A. Steward, C.J. Hammett et al. // Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 92. - P. 1129-32.

91. Glader C.A. Lipoprotein (a), Chlamydia pneumoniae, Leptin and tissue plasminigen activator as risk marker for valvular aortic stenosis / C.A. Glader, L.S. Birgander, S. Soderberg et al. // Eur. Heart. J. 2003. - Vol. 24. - P. 198-208.

92. Golomb J. Clinician's manual on mild cognitive impairment / J. Golomb, A. Kluger, P. Garrard, S. Ferris. London.: Science Press, 2001. - 56 p.

93. Gotoh T. Correlation between lipoprotein (a) and aortic valve sclerosis assessed by echocardiography (the JMS cardiac echo and cohort study) / T. Gotoh, T. Kuroda, M. Yamasawa et al. // Am. J. Cardiol. 1995. - Vol. 76. - P. 928-32.

94. Gunduz H. Can serum lipid and CRP levels predict the "severity" of aortic valve stenosis? / H. Gunduz, R. Akdemir, E. Binak et al. // Acta. Cardiol. -2003.-Vol. 58.-P. 321-6.

95. Ham A.W. Heart Valves Histology. J.B. Lippincott Company / A.W. Ham, D.H. Cormack. N.Y., 1991. - P. 507-509.

96. Edwards J.E. Calcific aortic aortic stenosis / J.E. Edwards // circulation. 1963. - Vol. 8. - P. 817-823.

97. Hammond I.W. Relation of blood pressure and body to left ventricular mass in normotensive and hypertensive employed adults / I.W. Hammond, R.B. Devereux M.H. Alderman et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1988. - Vol. 12. -P. 996-1004.

98. Hannson L. Stop Hypertension - 2 and best practice for the future / L. Hannson // Heart. - 2000. - Vol. 84, N 1. - P. 12-14.

99. Helske S. Induction of local angiotensin II-producing systems in stenotic aortic valves / S. Helske, K.A. Lindstedt, M. Laine et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. - Vol. 44. - P. 1859-66.

100. Henon H. Preexisting dementia in stroke patients. Baseline frequency, associated factos, and outcome / H. Henon, F. Pasquier, I. Durie et al. // Stroke. -1997. Vol. 28. - P. 2429-2436.

101. Hill J.A. Cardiac hypertrophy is not a required compensatory response to short-term pressure overload / J.A. Hill, M. Karimi, W. Kutscke et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 2863-2869.

102. Hirota S. Expression of osteopontin messenger RNA by macrophagues in atherosclerotic plaques / S. Hirota, M. Imakita, K. Kohri et al. // Am. J. Pathol. -1993.-Vol. 143-P. 1003 -1008.

103. Hosoni N. Induced hypertension treatment to improve cerebral ischemic injury after transient forebrain ischemia / N. Hosoni, K. Mitzushige, M. Kitadai et al. // Brain Res. 1999. - Vol. 24, N 835. - P. 188-196.

104. Jennings G.L Excessive increase in left ventricular mass identifies hypertensive subjects with clustered geometric and functional abnormalities / G.L. Jennings, J.R. Mc Mullen, M. Chinali et al. // J. hypertens. 2007. - Vol. 25, N 5. -P. 1073-8.

105. Jimenez-Candil J. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors in hypertensive patients with aortic valve stenosis: a drug withdrawal study / J. Jimenez-Candil, J. Bermejo, R. Yotti et al. // heart. 2005. - Vol. 91, N 10. - P. 1311-1318.

106. Julius B.K. Angina pectoris in patients with aortic stenosis and normal coronary arteries. Mechanics and pathophysiological concepts / B.K. Julius, M. Spillmann, G. Vassali et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 892-8.

107. Juuonen J. Can degenerative aortic valve disease be related to persistent chlamydia pneumoniae infection / J. Juuonen, T. Juuonen, A. Laurilia et al. // Ann. Intern. Med. 1998. - Vol. 128. - P. 741.

108. Kajander E. Nanobacteria: an alternative mechanism for pathogenic intra- and extracellular calcification and stone formation / E. Kajander, N. iftcoiglu // Proc. Natl. Acad. Sci. 1998. - Vol. 95. - P. 8274-8279.

109. Kajbaf S. Comparison of surgically removed cardiac valves of patients with ESRD with those of the general population / S. Kajbaf, J.P. Veinot, A. Ha, D. Zimmerman // Am. J. Kidney Dis. 2005. - Vol. 46. - P. 86-93.

110. Kennedy K.D. Natural history of moderate aortic stenosis / K.D. Kennedy, R.A. Nishimura, D.R. Holmes et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1991. -Vol. 17, N2.-P. 313-319.

111. Kitazono T. Angiotensin 2 receptor antagonists as the agents to treat cerebrovascular disease / T. Kitazono, M. Fijishima // Nippon Rinsho. 1999. -Vol. 57, N5.-P. 1168-1175.

112. Kizer J.R. Electron beam computed tomography fort he quantification of aortic valvular calcification / J.R. Kizer, W.B. Gefter, A.S. de Lemos et al. // J. Heart Valve Dos. 2001. - Vol. 10. - P. 361-366.

113. Klingbeil A.U. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension / A.U. Klingbeil, M. Schneider, P. Martus et al. // Am. J. Med. 2003. - Vol. 115. - P. 41-46.

114. Kupari M. Left ventricular hypertrophy in aortic valve stenosis: preventive or promotive of systolic dysfunction and heart failure? / M. Kupari, H. Turto, J. Lommi. // European Heart Journal. 2005. - Vol. 26. - P. 1790-1796.

115. Levy D. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study / D. Levy, R.J. Garrison, D.D. Savage //N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 322. - P. 1561-1565.

116. Levy D. Clinical significance of left ventricular hypertrophy: insights from the Framangham Study / D. Levy // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. - Vol. 17, N2-P. 1-6.

117. Lindroos M. Factors associated with calcific aortic valve degeneration in the elderly / M. Lindroos, M. Kupari, J. Valvanne et al. // European Heart Journal. 1994. - Vol. 15, N 7. - P. 865-870.

118. Lippert J.A. Calcification of aortic valve detected incidentally on CT scans: prevalence and clinical significance / J.A. Lippert, C.S. White, A.C. Mason, G.D. Plotnick // Amer. J. of Roentgenology. 1995. - Vol. 164, N 1. - P. 73-77.

119. Logeais Y. Aortic valve replacement for aortic stenosis in 200 consecutive octogenarians / Y. Logeais, R. Roussin, T. Langanay et al. // J. Heart Valve Dis.- 1995.-Vol. 4, N l.-P. 64-71.

120. Lung B. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: the euro Heart survey on valvular heart disease / B. Lung, G. Baron, E.G. Butchart et al. // European Heart Journal. 2003. - Vol. 24. - P. 1231-1243.

121. Maeda H. Reactivity of cerebral blood flow to carbon dioxide in hypertensive patients: evaluation by transcranial Doppler method / H. Maeda, M. Matsumoto, N. Handa et al. // J. Hypertens. 1994. - Vol. 12, N 2. - P. 191-197.

122. Messika-Zeitoun D. Evaluation and clinical implications of aortic valve calcification measured by electron-beam computed tomography / D. Messika-Zeitoun, M.C. Aubry, D. Detaint et al.// Circulation.- 2004. Vol. 110. -P. 356—362.

123. Miller V.M. Introduction to pathologic calcification: crystallization, infection, or cellular transdifferentiation / V.M. Miller, J.C. Lieske, A.K. Salahudeen // J. Investig. Med. 2006. - Vol. 54. - P. 365-366.

124. Mohler E.R. Detection of osteopontin in calcified human aortic valves / E.R. Mohler, L.P. Adam, P. McClelland et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1997. Vol. 17. - P. 547-552.

125. Mohler E.R. Bone formation and inflammation in cardiac valves / E.R. Mohler, F. Gannon, C. Reynolds et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103. -P. 1522-8.

126. Monckeberg J.G. Der normale histology ische Bau und die Sklerose der Aortenklappen / J.G. Monckeberg // Virchows Arch. Pathol. Anat. Physiol. 1904. -Vol. 176.-P. 472-514.

127. Mori S. Decrease in cerebral blood flow with blood pressure reductions in patients with chronic / S. Mori, S. Sadoshima, K. Fugii et al. // stroke. 1993. -Vol. 24.-P. 1376-1381.

128. Moura L. Effects of statin therapy in Aortic Stenosis Progression / L. Moura, J. Zamorano, A. Ferreira et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. - Vol. 45, N 3.-P. 358.

129. Movilli E. A high calcium-phosphate product is associated with high C-reactive protein concentrations in hemodialysis patients / E. Movilli, A. Feliciani, C. Camerini et al. // Nephron. Clin. Pract. 2005. - Vol. 101. - P. 161-7.*

130. Nassimiha D. Association of coronary risk factors with progression of valvular aortic stenosis in older persons / D. Nassimiha, W.S. Aronow, C. Ahn, M.E. Goldman//Am. J. Cardiol.-2001.-Vol. 87.-P. 1313-1314.

131. Naveen K.V. Transcranial Doppler studies of middle cereral artery blood flow following test conditions / K.V. Naveen, H.R. Nagendra, S. Telles, C. Garner //Neurol. India. 1999. - Vol. 47. - P. 249-249.

132. Newby D.E. Emerging medical treatments for aortic stenosis: statins, angiotensin converting enzyme inhibitors, or both? / D.E. Newby, S.J. Cowell, N.A. Boon // Heart. 2006. - Vol. 92. N 6. - P. 729-34.

133. Newell D.W. Transcranial Doppler / D.W. Newell, R. Aaslid. N.Y.: Raven Press, 1992. - 259 p.

134. Nistal J.F. Age-dependent dystrophic calcification of the aortic valve leaflets in normal subjects / J.F. Nistal, V. Garcia-Martinez, M.D. Fernandez et al. // J. of Heart Valve Disease. 1994. - Vol. 3, N 1. - P. 37-40.

135. Ngo M.V. Smoking and obesity and associated with the progression of aortic stenosis / M.V. Ngo, J.S. Gottdiener, R.D. Fletcher et al. // Am. J. Geriatr. Cardiol. 2001. - Vol. 10. - P. 86-90.

136. Nobili F. Regional cerebral blood flow in chronic hypertension. A correlative study / F. Nobili, G. Rodriguez, S. Marenco et al. // Stroke. 1994. — Vol. 24.-P. 1148-1153.

137. Novaro G.M. Effect of hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on the progression of calcific aortic stenosis / G.M. Novaro, I.Y. Tiong, G.L. Pearce et al. // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 2205-2209.

138. O'Brien K.D. Osteopontin is expressed in human aortic valvular lesions / K.D. O'Brien, J. Kuusisto, D.D. Reichenbach et al. // Circulation. 1995. - Vol. 92.-P. 2163-2168.

139. O'Brien K.D. Association of angiotensin-converting enzyme with lowdensity lipoprotein in aortic valvular lesions and in human plasma / K.D. O'Brien, D.M. Shavelle, M.T. Caulfield et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106. -P. 224-2230.

140. O'Brien K.D. ACE inhibitors use may slow calcium build-up in aortic valve / K.D. O'Brien, J.L. Probstfield, M.T. Caulfield et al. // Arch. Intern. Med. -2005 Vol. 165, N 8. - P. 858-62.

141. Oliveira-Filhoa J. Stroke as the First Manifestation of Calcific Aortic Stenosis / J. Oliveira-Filhoa, A.R. Massaroa, F. Yamamotoa et al. // Cerebrovascular diseases. 2000. - Vol. 10.-P. 413^116.

142. Olsson M. Accumulation of T lymphocytes and expression of interleukin-2 receptors in nonrheumatic stenotic aortic valves / M. Olsson, C.J., Dalsgaard, A. Haegerstrand et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1994 - Vol. 23. - P. 1162-1170.

143. Olsson M. Expression of HLA-DR antigen and smooth muscle cell differentiation markers by valvular fibroblasts in degenerative aortic stenosis / M. Olsson, M. Rosenqvist, J. Nilsson // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24. - P. 1664-1671.

144. Olsson M. Presence of oxidized low density lipoprotein in nonrheumatic stenotic aortic valves / M. Olsson, J. Thyberg, J. Nilsson // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1999.-Vol. 19.-P. 1218-1222.

145. Ortlepp J.R. Lack of association among five genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system and cardiac hypertrophy in patients with aortic stenosis / J.R. Ortlepp, O. Breithardt, F. Ohme et al. II Am. Heart. J. 2001. - Vol. 141.-P. 471-483.

146. Otto C.M. Characterization of the early lesion of 'degenerative' valvular aortic stenosis: histological and immunohistochemical studies / C.M. Otto, J. Kuusisto, D.D. Reichenbach et al. // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 844-853.

147. Otto C.M. Association of aortic-valve sclerosis with cardiovascular mortality and morbidity in the elderly / C.M. Otto, B.K. Lind, D.W. Kitzman et al. //N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341. - P. 142-7.

148. Otto C.M. Timing of aortic valve surgery / C.M. Otto // Heart. 2000. -Vol. 84-P. 211-218.

149. Otto C.M. Aortic stenosis: listen to the patient, look at the valve / C.M. Otto // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 652-654.

150. Pachulski R.T. Progression of aortic valve dysfunction in 51 adult patients with congenital bicuspid aortic valve: assessment and follow-up by Doppler echocardiography / R.T. Pachulski, K.L. Chan // Br. Heart J. 1993. -Vol. 69.-P. 237-240.

151. Palta S. New insights into the progression of aortic stenosis: implications for secondary prevention / S. Palta, A.M. Pai, K.S. Gill, R.G. Pai // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 2497-2502.

152. Pasipoularides A. Clinical assessment of ventricular ejection dynamics with and without outflow obstruction / A. Pasipoularides // J. Am. Coll. Cardiol. -1990.-Vol. 15.-P. 859-82.

153. Paulson O.B. Cerebral autoregulation / O.B. Paulson, S. Strandgaard, L. Edvinsson // Cerebrovasc. Brain. Metab. Rev. 1990. - Vol. 2, N 2. - P. 161-192.

154. Patel R.V. Effects of ramipril and enalapril on cerebral blood flow in elderly patients with asymptomatic carotid artery occlusive disease / R.V. Patel, N.M. Ramadan, S.R. Levine et al. // J. cardiovasc. Pharmacol. 1996. - Vol. 28, N l.-P. 180-4.

155. Peter M. Progression of aortic stenosis: role of age and concomittant coronary artery disease / M. Peter, S.A. Hoffmann, C. Parjer et al. // Chest. 1993. -Vol. 103.-P. 1715-1719.

156. Peltier M. Relation between cardiovascular risk factors and non-rheumatic severe calcific aortic stenosis among patients with a three-cuspid aortic valve / M. Peltier, F. Trojette, M.E. Sarano et al. // Am. J. Cardiol. 2003. - Vol. 91 - P. 97-9.

157. Peters P. Middle cerebral artery blood flow velocity studied during quiet breathing, reflects hypercapnic breathing in man / P. Peters, K. Datta In // Modelling and control of ventilation. N.Y.: Plenum Press, 1995. - P. 293-295.

158. Petersen R.S. Current concepts in mild cognitive impairment / R.S. Petersen // Arch. Neurol. Vol. 58. - P. 1985-1992.

159. Pohle K. Progression of aortic valve calcification: association with coronary atherosclerosis and cardiovascular risk factors / K. Pohle, R. Maffert, D. Ropers et al. // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 1927-1932.

160. Pohle K. Association of cardiovascular risk factors to aortic valve calcification as quantified by electron beam computed tomography / K. Pohle, M. Otte, R. Maffert et al. // Mayo Clin. Proc. 2004. - Vol. 79. - P. 1242-1246.

161. Post W.S. Impact of left ventricular structure on the incidence of hypertension: the Framingham Heart Study /W.S. Post, M.G. Larson, D. Levy // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 79-185.

162. Potter D.D. Evidence that macrophages in atherosclerotic lesions contain angiotensin II / D.D. Potter, C.G. Sobey, P.K. Tompkins et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 800-07.

163. PROGRESS Collaborating Group: Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. 2001. - Vol. 358, N 9287. — P. 1033-1041.

164. Rajamannan N.M. Atorvastatin inhibits hypercholesterolemia-induced cellular proliferation and bone matrix production in the rabbit aortic valve / N.M. Rajamannan, M. Subramaniam, M. Springett et al. // Circulation. 2002. - Vol. 105.-P. 2660-2665.

165. Rajamannan N.M. Hypercholesterolemic aortic valve disease / N.M. Rajamannan, W.D. Edwards, T.C. Spelsberg // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 349, N7.-P. 717-8.

166. Rajamannan N.M. Atorvastatin inhibits hypercholesterolemia-induced calcification in the aortic valves via the Lrp5 receptor pathway / N.M. Rajamannan, M. Subramaniam, F. Caira et al. // Circulation. 2005. - Vol. 112. - P. 1229-34.

167. Rapp A.H. Prevalence of coronary artery disease in patients with aortic stenosis with and without angina pectoris / A.H. Rapp, L.D. Hillis, R.A. Lange, J.E. Cigarroa // Am. J. Cardiol. 2001. - Vol. 87. - P. 1216-1217.

168. Rosenhek R. Statins but not angiotensin-converting enzyme inhibitors delay progression of aortic stenosis / R. Rosenhek, F. Rader, N. Loho et al. // Circulation. 2004. - Vol. 110,N 10.-P. 1291-1295.

169. Rosenhek R. Mild and moderate aortic stenosis; Natural history and risk stratification by echocardiography / R. Rosenhek, U. Klaar, M. Schemper et al. // European Heart Journal. 2004. - Vol. 25, N 3. - P. 199-205.

170. Rossebo A. Design of the Simvastatin and Szetimide in aortic Stenosis (SEAS) Study / A. Rossebo, T. Pederson, T. Skjaerpe // Atherosclerosis. 2003. -Vol. 170, N4.-P. 253. :

171. Echocardiographic prediction of clinical outcome in medically treated patients with aortic stenosis / A. Rossi, M. Tomaino, G. Golia et al. // Am. Heart J. 2000. - Vol. 140. - P.766-771.

172. Routledge H.C. ACE inhibition in aortic stenosis: dangerous medicine or golden opportunity / H.C. Routledge, J.N. Townend // Journal of Human Hypertensive. 2001. - Vol.15. - P.656-667

173. Sanchez P.L. C-reactive protein in aortic valve disease / P.L. Sanchez A.M. Mazzone // Cardiovascular Ultrasound. 2006. - Vol. 4. - P. 37.

174. Progression of senile aortic valve calcification: echocardiographic and clinical assessment / H. Sawada, N. Takeuchi, K. Aoki et al. // J. of Cardiology. -1995. Vol. 25, N 3. - P. 133-137.

175. Schunkert H. Distribution and functional significance of cardiac angiotensin converting enzyme in hypertrophied rat hearts / H. Schunkert, В., Jackson, S.S. Tang // Circulation. 1993. - Vol. 87. - P. 1328-1339.

176. Seiler C. Severe aortic stenosis without left ventricular hypertrophy: prevalence, predictors and short-term follow-up after aortic valve replacement / C. Seiler, R. Jenni // Heart. 1996. - Vol. 76. - P. 250-255.

177. Selzer A. Changing aspects of the natural history of valvular aortic stenosis//N. Engl. J. Med. 1987. -Vol. 317.-P. 91-98.

178. Sierra C. Cerebral hemodynamics and silent cerebral white matter lesions in middle-aged essential hypertensive patients / C. Sierra, A. De La Sierra, A. Chamorro et al. // Blood Press. 2004. - Vol. 13, N 5. - P. 304-309.

179. Soler-Soler J. Worldwide perspective of valve disease / J. Soler-Soler, E. Galve // Heart. 2000. - Vol. 83 - P. 721-725.

180. Srandgaard S. Cerebral blood flow in the elderly: impact of hypertension and antihypertensive treatment / S. Srandgaard // Cardiovac. Drugs Ther.- 1991. -Vol. 4, N6.-P. 1217-1221.

181. Stewart B.F. Clinical factors associated with calcific aortic valve disease. Cardiovascular Health Study / B.F. Stewart, D. Siscovick, B.K. Lind et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 630-634.

182. Studer R. Increased angiotensin 1 converting enzyme gene expression in the failing human heart. Quantification by competitive RNA polymerase chainreaction / R. Studer, H. Reinecke, B. Muller et al. // J.Clin. Invest. 1994. - Vol. 94. -P.301-310.

183. Sugihara N. The relation between bone calcium metabolism and senile aortic valve calcification / N. Sugihara, M. Matsuzaki, Y. Kato // Japanese J. of Geriatrics. 1992. - Vol. 29, N 5. - P. 403-410.

184. Sugihara N. The influence of severe bone loss on mitral annular calcification in postmenopausal osteoporosis of elderly Japanese women / N. Sugihara, M. Matsuzaki // Jpn. Circ. J. 1993 - Vol. 57. - P. 14-26.

185. Sugiura M. A clinicopathologic study of valvular heart diseases in 1,000 consecutive autopsy of the aged / M. Sugiura, S. Ohkawa, K. Hiroka et al. // Jpn. Heart J.-1981.-Vol. 22.-P. 1-15.

186. Teichholz L.E, Problems in echocardiography volume determination: echocardiographic correlation / L.E. Teichholz, T.N. Kreulen, M.V. Herman et al. // Circulation. 1972. - Vol. 46. - P. 120-220.

187. Trenkwalder P. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) major CV events and stroke in subgroups of patients / P. Trenkwalder, D. Elmfeldt, A. Hofman et al. // Blood Pressure. - 2005. - Vol. 14. - P. 31-37.

188. Troisi E. Cerebral hemodynamics in young hypertensive subjects and effects of atenolol treatment / E. Troisi, A. Attanasio, M. Matteis et al. // J. Neurol. Sci. 1998. - Vol. 15, N 1. - P. 115-119.

189. UKTIA study group // J. Neurosurg. Psychiatry. 1991. - Vol. 54. -P. 1044-1054.

190. Villari В. Heart function in chronic pressure overload caused by aortic stenosis: the role of collagen tissue / B. Villari, O.M. Hess, F. Piscione et al. // Cardiologia. 1994. - Vol. 39, N 6. - P. 411-420.

191. Walters M. Effects of perindopril on cerebral vasomotor reactivity in patients with lacunar infarction / M. Walters, S. Muir, I. Shah et al. // Stroke. -2004.-Vol. 35.-P. 1899-1902.

192. Warren B.A. Calcification of the aortic valve: its progression and grading / B.A. Warren, J.L.C. Yong // Pathology. 1997. - Vol. 29. - P. 360-368.

193. Wu B. Statins inhibit calcification of aortic valve interstitial cells / B. Wu, S. Elmariah, E.R. Mohler // Am. J. Cardiol. 2003. - Vol. 41. - P. 296.